DE1158507B

DE1158507B - Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-16-methylen-steroiden

Info

Publication number: DE1158507B
Application number: DEM46980A
Authority: DE
Inventors: Dipl-Chem Dr Karl-Heinz Bork
Original assignee: E Merck AG
Current assignee: Merck KGaA
Priority date: 1960-10-29
Filing date: 1960-10-29
Publication date: 1963-12-05
Also published as: US3157679A; FR1566M; DK119156B; SE307129B; GB987064A; CH412875A

Description

DEUTSCHES

PATENTAMT

M 46980 IVb/12 ο

ANMELDETAG: 29. OKTOBER 1960

BEKANNTMACHUNG DER ANMELDUNG UNDAUSGABE DER AUSLEGESCHRIFT:

5. DEZEMBER 1963

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-16-methylensteroiden der allgemeinen Formel I

Ri

CH₂R₂

Verfahren zur Herstellung von
βα-Methyl-16-methylen-steroiden

Anmelder:

E. Merck Aktiengesellschaft,
Darmstadt, Frankfurter Str. 250

Dipl.-Chem. Dr. Karl-Heinz Bork,

Griesheim bei Darmstadt,
ist als Erfinder genannt worden

worin Ri H, H; aH, /3OH oder=O; R₂ H, OH oder OAcyl; R₃ H oder Acyl und Y H, F, Cl oder Br bedeutet, welches darin besteht, daß man ein Steroid der allgemeinen Formel II

CH₂R₂

II

CX₂

worin Ri, R₂, R3 und Y die angegebene Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeutet, mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators, zweckmäßig in Gegenwart eines Protonenakzeptors, in an sich bekannter Weise hydriert.

Nach den erfindungsgemäßen Verfahren wird das erhaltene 6a-Methyl-16-methylen-steroid gegebenenfalls in 17- oder 21-Stellung nach an sich bekannten Methoden verestert (falls man von einer Verbindung der Formel II, worin R₂ eine Hydroxylgruppe bzw. R3 Wasserstoff bedeutet, ausgeht) oder verseift (falls man als Ausgangsmaterial eine Verbindung der Formel II verwendet, worin R₂ eine Acyloxygruppe bzw. R3 eine Acylgruppe bedeutet).

Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Verbindungen besitzen, soweit sie der Progesteronreihe angehören, eine ausgezeichnete gestagene Wirkung und sind insbesondere für orale Applikation geeignet. Endprodukte, die der Corticoidreihe angehören, besitzen eine wesentlich gesteigerte Corticoidwirkung.

Die Hydrierung einer Verbindung der allgemeinen Formel II wird verfahrensgemäß unter den üblichen Bedingungen durchgeführt. Als Katalysator verwendet man einen Edelmetallkatalysator, z. B. Palladium, gegebenenfalls auf einer Trägersubstanz, wie Calciumcarbonat, Kohle, Strontiumcarbonat oder Bariumsulfat. Die Hydrierung wird vorteilhaft in Lösung durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen die üblichen, für derartige Hydrierungen verwendeten Lösungsmittel, z. B. Essigester, Dioxan, der Monomethyläther des Äthylenglykols oder Alkohole, wie Methanol oder Äthanol; in Frage. Es hat sich ferner als vorteilhaft erwiesen, in Gegenwart eines Protonenakzeptors zu arbeiten, da das Halogen bei dieser Reaktion in Form von Halogenwasserstoff eliminiert wird. Als Protonenakzeptor können organische Basen, insbesondere tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triäthylamin oder N-Methylpiperidin, verwendet werden.

Nach dem Verfahren der Erfindung können als Ausgangsmaterial auch Verbindungen der allgemeinen Formel II verwendet werden, worin R₂ OAcyl bzw. R3 Acyl bedeutet. Verfahrensgemäß kann eine Acylierung nach der Hydrierung durchgeführt werden. Als Acylreste kommen alle Säurereste in Frage, die physiologisch verträglich sind. So kann Acyl im Ausgangs- bzw. Endprodukt die Säurereste z. B. der folgenden Säuren bedeuten: Essigsäure, Buttersäure, Capronsäure, Caprinsäure, Propionsäure, Palmitinsäure oder Undecylensäure.

Die Hydrierung wird vorteilhaft unter Normaldruck und bei Raumtemperatur durchgeführt.

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Der glatte Verlauf des Verfahrens nach der Erfindung war selbst vom Fachmann nicht ohne weiteres vorauszusehen. Da nämlich das Ausgangsmaterial in 16-Stellung eine Methylengruppe enthält, mußte angenommen werden, daß unter den Bedingungen einer katalytischen Hydrierung die 16-Methylengruppe in eine 16-Methylgruppe umgewandelt wird; das um so mehr, als in der belgischen Patentschrift 579 417 die Umwandlung von 16-Methylen-17a-hymethylen -16 - methylen - 17a - acetoxy - progesteron wird abgesaugt, getrocknet und aus Methanol unter Zusatz von wenig Aktivkohle umkristallisiert. Schmp. 187 bis 189°C; k_max 250 ηΐμ (ε = 10000) und 284 πΐμ (_ε = 6100); [a]_D +90,6° (Chloroform).

Alternativ werden zur Herstellung der Ausgangsverbindung 2,4 g roher 3-Äthylenoläther des 16-Methylen-17a-acetoxy-progesterons und 5,8 g Tetrabrommethan in 40 ml Kollidin 2 Stunden auf dem

droxy- bzw. -Ha-acyloxy-steroiden zu 16-Methyl- ίο Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in 17a-hydroxy-bzw.-Ha-acyloxy-steroiden durch kata- überschüssige verdünnte Salzsäure eingegossen und lytische Hydrierung beschrieben wird. Die dort angegebenen Reaktionsbedingungen entsprechen den für

mit Chloroform ausgeschüttelt. Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige

bedingungen. Insbesondere werden dabei auch die- 15 Rückstand wird in wenig Benzol gelöst und auf eine selben Katalysatoren wie bei dem vorliegenden Ver- Chromatographiersäule aus 300 g Magnesiumsilikat,

das vorliegende Verfahren angewendeten Reaktions-

fahren benutzt. Es war daher überraschend, daß bei dem Verfahren nach der Erfindung die 16-Methylengruppe nicht angegriffen wird. Ferner war überraschend, daß die Hydrierung nicht nach Aufnahme der berechneten Wasserstoffmenge abgebrochen werden muß, sondern von selbst zum Stillstand kommt, ohne daß die 16-Methylengruppe angegriffen wird. Dieser überraschende Reaktionsverlauf ist auf dem Gebiet der Steroide ohne Analogie.

Die als Ausgangsmaterial benötigten Verbindungen der Formel II können z. B. hergestellt werden nach dem von S. Liisberg et al. in Tetrahedron, Bd. 9, S. 149 (1960), beschriebenen Verfahren. Dabei geht man vorteilhaft z. B. von einem 3-Enoläther des 16-Methylen-17a-hydroxy-progesterons aus. Für die Herstellung der verfahrensgemäß verwendeten Ausgangsverbindungen wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.

Die nach dem Verfahren der Erfindung erhaltenen Steroide lassen sich, gegebenenfalls unter Zuhilfenahme der üblichen Hilfsstoffe, zu allen pharmazeutischen Zubereitungsformen, wie Tabletten, Pillen, Dragees, Emulsionen, Lösungen, Injektionslösungen oder Sprays verarbeiten.

Beispiel 1
6a-Methyl-16-methylen-17a-acetoxy-progesteron

2,5 g ö^-Dibrommethylen-lo-methylen-na-acetoxy-progesteron werden in 50 ml Dioxan, die 1,25 ml Triäthylamin enthalten, unter Verwendung von 3 g eines 2%igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators bei Atmosphärendruck unter Wasserstoffgeschüttelt. Nach Aufnahme von 340 ml Wasserstoff — entsprechend 3 Äquivalenten — innerhalb von 50 Minuten kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator getrennt, mit 5 ml normaler Salzsäure 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann unter Reiben bis zur Abscheidung des kristallinen 6a-Methyl -16 - methylen - 17a - acetoxy - progesterone mit Wasser versetzt. Der Niederschlag wird nach dem Trocknen aus wenig Methanol umkristallisiert. Schmp. 205 bis 207° C; l_max 240 πΐμ, ε = 17 200; [a]_D -66,6° (Chloroform).

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden 5,9 g o.o-Dibrommethylen-lo-methylen-na-hydroxyprogesteron und 5,9 g p-Toluolsulfonsäure in einem Gemisch aus 90 ml Eisessig und 23 ml Essigsäureanhydrid gelöst. Nach 24stündigem Stehen bei Raumtemperatur wird die dunkle Lösung in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene rohe 6,6-Dibrombekannt unter dem Handelsnamen Florisil, gegeben.

Mit einem Gemisch aus gleichen Teilen Benzol und Chloroform wird das o^-Dibrommethylen-lo-methylen-17a-acetoxy-progesteron eluiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methanol bei 187

bis 189° C.
Zur Herstellung der Ausgangsverbindung können auch das 3-Enolacetat des lo-Methylen-na-acetoxyprogesterons [Schmp. 172 bis 175°C; [a]_ö —144°

(Chloroform)] oder das entsprechende 3-Äthylenketal (Schmp. 218 bis 220⁰C) verwendet werden.

Analog werden 2,8 g 6,6-Dibrommethylen-9a-fluor-16 - methylen -11 - keto -17α - acetoxy - progesteron zu

oxy-progesteron umgesetzt. A_maz238 ηΐμ, e= 14200. Beispiel 2

Die Lösung von 10,2 g 6,6-Dibrommethylen-16-methylen-17a-hydroxyprogesteron in 250 ml Dioxan wird nach Zugabe von 2,8 ml Triäthylamin und 12 g 2%igem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator bei Normalbedingungen unter Wasserstoff geschüttelt. Nach 80 Minuten ist die für 3 Äquivalente Wasserstoff berechnete Menge (1,481) aufgenommen, und die Hydriergeschwindigkeit sinkt stark ab. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator getrennt, mit 25 ml normaler Salzsäure versetzt und nach einer Stunde in 41 Wasser eingerührt. Der kristalline Niederschlag wird abgesaugt, getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Das reine 6a-Methyl -16 - methylen -17a - hydroxyprogesteron schmilzt bei 204 bis 206°C. lm_ax 240,5 πΐμ, e= 16 500; [α]χ> -26,6° (Chloroform).

4,3 g der so erhaltenen Verbindung werden mit 4,3 g p-Toluolsulfonsäure, 80 ml Eisessig und 20 ml Essigsäureanhydrid acetyliert. Das isolierte Reaktionsprodukt ist identisch mit dem im Beispiel 1 beschriebenen 6a - Methyl -16 - methylen -17a - acetoxy - progesteron.

Zur Herstellung der Ausgangsverbindung werden aus 10,8 g 3-Äthylenoläther des 16-Methylen-17a-hydroxy-progesterons [Schmp. 172 bis 174° C; [o]d -229,3° (Chloroform)] und 21 g Tetrabrommethan in 120 ml Kollidin 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in überschüssige verdünnte Salzsäure eingegossen und mit Äther extrahiert. Die Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert beim Anreiben mit Methanol. Das reine 6,6 - Dibrommethylen -16 - methylen -17 - α - hydroxy-progesteron schmilzt nach dem Umkristalli-

1 10b OU /

sieren aus Methanol bei 234° (Zersetzung). X_max 251 πΐμ (ε = 10 700) und 283 πΐμ (ε = 7100); [a]_D + 130,6° (Chloroform).

Analog werden 8,7 g 6,6-Dibrommethylen-9a-fluor-16 - methylen -11 - keto -17α - hydroxy - progesteron zu 90^^0^60^6^1-16^60^16^ 11-keto-17a-hydroxy-progesteron umgesetzt. l_max 237mμ, e = 14900.

Beispiel 3

oa-MethyWa-fluor-lo-methylen^-pregnen-11 ß, 17a-diol-3,20-dion-17a-acetat

Analog Beispiel 1 wird aus 6,6-Dibrommethylen-9a-fluor-l 6-methylen-4-pregnen-l 1/3,17a-diol-3,20-dion-17-acetat das 6a-Methyl-9a-fluor-16-methylen-4-pregnen-1 Ij3,17a-diol-3,20-dion-17a-acetat hergestellt. Schmp. 261 bis 262°C; [a]_D -73,6° (Chloroform); λτηαχ 238 bis 239 ΐημ, ε = 13 500.

Die Ausgangsverbindung wird aus dem 3-Äthylenoläther des 9a-Fluor-16-methylen-4-pregnen-ll^, 17a-diol-3,20-dion-17-acetat hergestellt analog der Ausgangsverbindung von Beispiel 1.

Beispiel 4

Analog Beispiel 2 wird 6,6-Dibrommethylen-16-methylen-4-pregnen-1 \ß,\la,2\ -triol-3,20-dion-21-acetat zu oa-Methyl-lö-methylen-hydrocortison-21-acetat hydriert. Schmp. 255 bis 26O⁰C, [a]_D + 10° (Dioxan), A_max 237,5 πΐμ, e = 14 600.

Das erhaltene 21-Acetat kann zu 6a-Methyl-16-methylen-hydrocortison verseift werden. Schmp. 218°C, [a]o +50° (Dioxan), X_max 241 πΐμ, e= 16400.

Analog werden 8,6 g 6,6-Dibrommethylen-9a-fluor-16-methylen-hydrocortison zu 9a-Fluor-6a-methyl-16-methylen-hydrocortison umgesetzt. X_ma» 240 mμ, ε = 14 800.

Beispiel 5

Analog Beispiel 2 wird aus 6,6-Dibrommethylen-16-methylen-4-pregnen-17a,21 -diol-SJl^O-trion-21-acetat das oa-Methyl-lo-methylen-cortison-21-acetat hergestellt. Schmp. 223°C, [a]_D + 142° (Dioxan), X_max 237 ΐημ, ε = 15 500.

Das erhaltene 21-Acetat kann zu 6a-Methyl-16-methylen-cortison verseift werden. Schmp. 223 bis 23O⁰C, [a]_D +132° (Dioxan), l_max 237 ηαμ, e = 14 600.

Analog werden 10,2 g 6,6-Dibrommethylen-9a-fluor-16-methylen-cortison zu 9a-Fluor-6a-methyl-16-methylen-cortison umgesetzt. X_max 237 πΐμ, ε = 15 100.

Beispiel 6

1,9 g 6,6 - Dichlormethylen -16 - methylen -17a - hydroxy-progesteron werden in einem Gemisch aus 70 ml wasserfreiem Dioxan und 1,0 ml Triäthylamin gelöst. Die Lösung wird nach Zugabe von 4 g eines 2%igen Palladium-Calciumcarbonat-Katalysators bei Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt. Nach Aufnahme von 320 ml Wasserstoff — entsprechend 3 Äquivalenten — kommt die Hydrierung zum Stillstand. Die vom Katalysator getrennte Hydrierlösung wird mit 5 ml 1 η-Salzsäure I Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen und dann zur Abscheidung von oa-Methyl-lo-tnethylen-na-hydroxy-progesteron mit Wasser versetzt. Der getrocknete Niederschlag wird aus Methanol umkristallisiert. F. 204 bis 207⁰C; λΒΐο*240 πΐμ, ε = 17 000; [α]ζ> -23° (Chloroform).

Das Ausgangsmaterial wird wie folgt hergestellt: 5 g 3-Äthylenoläther des lo-Methylen-Ha-hydroxyprogesterons und 10 g Trichlorbr-ommethan werden in 60 ml Kollidin 2 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird in eiskalte Salzsäure eingegossen und mit Äther extrahiert. Der durch Eindampfen erhaltene ölige Rückstand an 6,6 - Dichlormethylen -16 - methylen - 17a - hydroxyprogesteron zeigt im UV-Licht Maxima bei 245 und 278 m/i und wird ohne weitere Reinigung zur Hydrierung eingesetzt.

Analog wird das o^-Dichlormethylen-lo-methylenll|8,17a-dihydroxyprogesteron, das aus 3,2 g des 3 - Äthylenoläthers des 16 - Methylen - 11/S, 17a - dihydroxyprogesterons hergestellt worden ist, zu 6a - Methyl - 16 - methylen - ΙΙβ,Πα - dihydroxyprogesteron hydriert.

Claims

PATENTANSPRUCH:

Verfahren zur Herstellung von 6a-Methyl-16-methylen-steroiden der allgemeinen Formel I

CH₂R₂

R:

worin R_x H, H; oH, ßOH oder = O; R₂ H, OH oder OAcyl; R₃ H oder Acyl und Y H, F, Cl oder Br bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man nach an sich bekannten Methoden ein Steroid der allgemeinen Formel II

CH2R2

R:

CX₂

worin Ri, R₂, R3 und Y die angegebene Bedeutung haben und X Chlor oder Brom bedeutet, mit Hilfe eines Edelmetallkatalysators, zweckmäßig in Gegenwart eines Protonenakzeptors, hydriert und gegebenenfalls das erhaltene 6a-Methyl-16-methylen-steroid in 17- oder 21-Stellung acyliert oder verseift.