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Verfahren zur Herstellung von gesättigten und ungesättigten 17-Oxy-20-ketonen
der Pregnanreihe Es ist bereits bekannt, 16-Brom-d#4-pregnen-17, 2i-dio1-3, 2o-dion-Zi-acetat
durch Anlagerung von Bromwasserstoff an die entsprechende 16, 17-Oxydöverbindung
herzustellen und das Bromhydrin durch Reduktion in d4-Pregnen-17, 2 i-diol-3, 2o-dion-2
i-acetat (Acetat von Reichsteins Verbindung S) überzuführen (J u 1 i a n und Mitarb.,
Journal of the American Chemical Society, Bd. 72, 1950, S. 5145).
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Dieses Verfahren besitzt jedoch verschiedene Nachteile, so daß es
nicht allgemein angewandt werden kann. So läßt sich beispielsweise die Reaktion
nicht auf solche Steroide übertragen, die Doppelbindungen enthalten, an die sich
Halogenwasserstoff anlagern kann. Es wurde festgestellt, daß z. B. aus 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-onacetat
bei der Einwirkung von Bromwasserstoff in glatter Reaktion eine Dibromverbindung
vom Schmelzpunkt 158 bis 161° (unter Zersetzung) gemäß folgendem Formelschema entsteht:
Auch beim Vorhandensein freier Hydroxplgruppen finden bei der Einwirkung von Bromwasserstoff
in Eisessig unter den an anderem Ort genannten Bedingungen Nebenreaktionen, wie
teilweise Acetylierung, statt, so daß man Gemische von Verbindungen erhält, die
erst getrennt werden müssen.
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Ferner gelingt der Austausch des Broms in der 16-Stellung durch Wasserstoff
nur mit mäßigen Ausbeuten. Außerdem werden bei dieser Reaktion große Anforderungen
an die Art und Qualität des Reduktionsmittels gestellt.
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Es wurde nun gefunden, daß man in guten Ausbeuten zu gesättigten und
ungesättigten 17-Oxy-2o-ketonen der Pregnanreihe gelangt, die in 21-Stellung auch
acylierte oder freie Oxygruppen enthalten können, wenn man die entsprechenden 16,
17-Oxydo-2o-ketone mit solchen Salzen des Jodwasserstoffs, die in den verwendeten
Lösungsmitteln genügend -löslich sind, und solchen organischen Säuren,-die-Jodwasserstoff
aus seinen Salzen in Freiheit setzen, erforderlichenfalls in Anwesenheit von Lösungsmitteln,
umsetzt und die erhaltenen Jodhydrine in Gegenwart von Schwermetallkatalysatoren
der B. Gruppe des Periodischen Systems in bekannter Weise hydriert.
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Dies ist insofern überraschend, als es aus der Literatur bekannt ist,
daß bei der Einwirkung von Jodwasserstoff auf a, ß-Oxydolcetone nicht die entsprechenden
Jodhydrine erhalten werden, sondern daß sich unter Entfernung des Oxydosauerstoffatoms
ungesättigte Ketone bilden:
(B o d f o r s s , Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.4g, r926,
S.2795; Weitz und S chef f er, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.54,
1924 S.2335; vgl. auch Darzens, Comptes rendus hebd. de 1'Academie des Sciences,
Bd. 150, 1910, S. 12q.3, und H o u b e n-Weyl, Die Methoden der organischen Chemie,
Bd. 2, S. 199, Leipzig 1922).
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Die Reaktion gemäß der vorliegenden Erfindung ist allgemeiner Anwendung
zugänglich. Man kann sie auf Steroide anwenden, die an anderen Stellen des Moleküls
geschützte oder ungeschützte Hydroxylgruppen oder andere Substituenten, z. B. Keto-
oder Aldehydgruppen, tragen Als 16, 17-Oxydo-2o-ketosteroide kommen beispielsweise
in Betracht: 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-on-acetat, 16, 17-Oxydo-tl5-pregnen-3ß-ol-2o-on,
16, 17-Oxydo-d4-pregnen-21-o1-3, 2o-dionacetat oder 16, 17-Oxydoprogesteron.
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Als organische Säuren kommen solche in Betracht, die Jodwasserstoff
aus seinen Salzen in Freiheit setzen, wenn auch nur in geringer Konzentration oder
in Spuren, wie beispielsweise Carbonsäuren oder Sulfonsäuren. Insbesondere eignen
sich niedermolekulare aliphatische Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure oder
Propionsäure. Als Sulfonsäure sei beispielsweise die p-Toluolsulfonsäure genannt.
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Als Salze des Jodwasserstoffs kommen die in Betracht, die in den verwendeten
Lösungsmitteln genügend löslich sind. Dies sind in erster Linie die Alkali- und
Erdalkalijodide, wie Natriumjodid, Kaliumjodid oder Calciumjodid.
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Als Lösungsmittel können die verwendeten Säuren selbst dienen oder
organische Lösungsmittel, wie niedermolekulare Alkohole, Dioxan oder Ketone, wie
Aceton, auch im Gemisch mit Wasser. Voraussetzung ist jedoch, daß sie imstande sind,
die verwendeten Jodide, wenn auch in geringem Maße, zu lösen.
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Der Ersatz des Jods in dem entstandenen Jodhydrin durch Wasserstoff
erfolgt in an sich bekannter Weise, zweckmäßig durch katalytische Reduktion (Busch,
Stöve, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, Bd.49, 1g16, S. 1o63; V i
s c h e r , R e i c h s t e i n , Helvetica Chimica Acta, Bd. 27, 1944, S. 1335;
J u 1 i a n und Mitärb., Journal of the American Chemical Society, Bd.72, 1950,
S.5146; Kendall und Mitarb., Journal of Biological Chemistry, Bd. 19q., 1952, S.
244).
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Die nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung gewonnenen Verbindungen
sind Nebennierenrindenhormone
oder können als Zwischenprodukte
zur Herstellung derselben Verwendung finden.
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Beispiel i i g 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3ß-01-2o-on-acetat, i5 ccm
Eisessig und 5 g Natriumjodid werden I1/2 Stunden auf ioo° erwärmt. Die Mischung
wird in Zoo ccm Wasser gegossen und ausgeäthert, die Ätherlösung zur Entfärbung
des Jods mit Thiosulfatlösung, dann mit Sodalösung und Wasser gewaschen und mit
Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand
aus wäßrigem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 1,17g i6-Jod-d5-pregnen-3 ß, 17
a-diol-2o-on-3 ß-acetat vom Schmelzpunkt 184°.
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2 g 16-Jod-d5-pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat werden in 8o ccm Äthanol
mit 8 g Raney-Nickel 2 Stunden unter Rückfluß und Rühren gekocht. Nach dem Abkühlen
werden ioo ccm Methylenchlorid zugesetzt, und die Lösung wird vom Katalysator abfiltriert.
Beim Einengen auf wenige ccm werden 1,4 g d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat
erhalten, das nach dem Umkristallisieren aus Äthanol-Aceton bei 2320 (auf der Kofler-Heizbank)
schmilzt.
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Statt mit Raney-Nickel kann die Reduktion auch in folgender Weise
durchgeführt werden: 0,25 g 16-Jod-d5-pregnen-3 ß-ol-2o-on-acetat werden
in 25 ccm reinem Äthanol mit 750 mg 2o/oigem vorhydriertem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator
unter Atmosphärendruck mit Wasserstoff geschüttelt. Innerhalb i Stunde wird die
theoretische Menge Wasserstoff aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert und
die Lösung auf wenige ccm eingeengt. Nach Anspritzen mit Wasser kristallisieren
I80 mg d5-Pregnen-3 ß, 17 a-diol-2o-on-3 ß-acetat aus.
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Beispiel e i g 16, i7-Oxydo-d5-pregnen-3ß-ol-2o-on wird mit 4 g Natriumjodid
in io ccm Eisessig i Stunde auf ioo° erwärmt. Nach Eingießen des Reaktionsgemisches
in Wasser wird der Niederschlag abgesaugt und mit einer verdünnten Thiosulfatlösung
nachgewaschen. Das im Exsikkator getrocknete Rohprodukt wird dann in Methylenchlorid
gelöst, die Lösung auf 2 ccm eingeengt und 5 ccm Äther zugegeben. Es kristallisieren
i, i i g 16-Jod-d5-pregtien-3 ß, 17 a-diol-2o-on vom Schmelzpunkt 226 bis 230° (auf
der Kofler-Heizbank) aus.
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0,4 g des erhaltenen Jodhydrins werden in 5o ccm 95o/oigem Äthanol
mit i g Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator hydriert. Es werden o,26 g d5-Pregnen-3
ß, 17 a-diol-2o-on erhalten. F. = 268 bis 2710 (auf der Kofler-Heizbank). Beispiel
3 130 mg 16, i7-Oxydo-d4-pregnen-21-o1-3, 2o-dion-acetat werden mit
65o mg Natriumjodid in 2 ccm Eisessig 11/2 Stunden auf ioo° erwärmt. Nach der Aufarbeitung
wie im Beispie12 werden i45 mg 16-Jod-d4-pregnen-i7a, 2i-diol-3, 2o-dion-2i-acetat
vom F. = 185 bis I87° (auf der Kofler-Heizbank) erhalten. Dieselbe Verbindung erhält
man auch beim Erwärmen von o, I g 16, 17-Oxydod4-pregnen-2I-o1-3, 2o-dion-acetat
mit 0,49 Natriumjodid in 2 ccm Ameisensäure. Bei einer Reaktionszeit von I1/2 Stunden
bei ioo° und Aufarbeitung wie im Beispiel 2 beträgt die Ausbeute 92 mg.
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goo mg i6-Jod-d4-pregnen-17 a, 21-diol-3, 2o-dion-2i-acetat werden
mit 3 g 2o/oigem Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator, wie in den Beispielen i
und 2,'hydriert. Nach Umkristallisieren aus 15 ccm Aceton werden 44o mg d4-Pregnen-17
a, 2 i-diol-3, 2o-dion-2 i-aceat vom F. = 237 bis 238° (auf der Kofler-Heizbank)
und aus der Mutterlauge weitere 16o mg vom F. = 234 bis 235° erhalten. Beispiel
4 o,8 g 16, 17-Oxydoprogesteron werden mit 49 Natriumjodid in io ccm Eisessig 1l/2
Stunden auf 1000 erwärmt. Das Reaktionsgemisch wird in Zoo ccm Wasser gegossen
und der Niederschlag abgesaugt. Der Niederschlag wird in wenig Methylenchlorid aufgenommen
und die Lösung nach dem Trocknen mit Natriumsulfat bis auf 2 ccm eingeengt. Nach
Hinzufügen von io ccm Äther kristallisieren 0,97 g 16-Jod-I7 a-oxyprogesteron
vom F. = 1880 (auf der Kofler-Heizbank) aus. Es wird durch Reduktion mit Raney-N
ickel wie im Beispiel i in 17 a-Oxyprogesteron übergeführt. Beispiel s Eine Lösung
aus 300 mg 16, 17-Oxydo-d5-pregnen-3 ß, 2i-diol-2o-on in 3 ccm Eisessig wird
nach Zugabe von 1,2 g Natriumjodid unter gelegentlichem Schütteln i Stunde in einer
Stickstoffatmosphäre auf ioo° gehalten. Nach dem Abkühlen werden io ccm Wasser langsam
zugegeben, und der Kristallbrei wird abgenutscht. Man erhält 33o mg eines Rohproduktes,
das nach dreimaligem Umkristallisieren bei 18o bis igo° unter Zersetzung schmilzt.
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12o mg dieses 16-Jod-d5-pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-tri-01-2o-ons
werden, ebenso wie in den Beispielen i bis 3, mit 0,5 g 2o/oigem vorhydriertem
Palladium-Calciumcarbonat-Katalysator in 50 ccm 95o/oigem Äthanol bei Zimmertemperatur
hydriert. Nach dem Abfiltrieren des Katalysators wird das Lösungsmittel im Vakuum
abdestilliert, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mit Wasser ausgeschüttelt.
Der Trockenrückstand der Methylenchloridlösung wird aus wenig Aceton umkristallisiert.
Ausbeute: 8o mg d5-Pregnen-3 ß, 17 a, 2 i-triol-2o-on, Schmelzpunkt 204 bis
205' (unkorr.).