DE938729C - Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-trionen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen-21-acyloxy-17-oxypregnan-3, 11, 20-trionen

  Die Erfindung bezieht sich auf ein neues Verfahren

  zur Herstellung von q.-Halogen-2i-acyloxy-i7-oxy-

  pregnan-3, ii, 2o-trionen durch gleichzeitige Oxy-

  dation und Halogenierung von 2i-Acyloxy-3, i7-dioxy-

  pregnan-ii,2o-dionen.

  Nach dem Verfahren gemäß der Erfindung wird ein

  2i-Acyloxy-3, 17-dioxy-pregnan-ii, 2o-dion mit einem

  Oxydations- und Halogenierungsmittel behandelt und

  auf diese Weise in einem einzigen Arbeitsgang die

  3 ständige Hydroxylgruppe zu einer Ketogruppe oxy-

  diert und das 4ständige Kohlenstoffatom halogeniert.

  Die Acyloxygruppe der 2i Acyloxy-3, i7-dioxy-

  pregnan-ii, 2o-dione enthält i bis 8 Kohlenstoffatome

  und kann auch Substituenten, wie Halogen-, Alkoxy-

  oder Alkylgruppen, tragen. Sie kann z. B. eine

  Formoxy-, Acetoxy-, Propionoxy-, Isopropionoxy-,

  Butanoyloxy-, Isobutanoyloxy-, Valeroyloxy-, Hexanoyloxy-, Heptanoyloxy- oder Octanoyloxygruppe sein. Die als Ausgangsprodukt verwendeten 2i-Acyloxypregnane werden aus 2i-Brom-3, 17-diöxypregnan-ii,2o-dion durch Ersatz des eiständigen Bromatoms durch Umsetzung mit dein Natriumsalz der entsprechenden organischen Carbonsäure öder durch Acylierung des entsprechenden 9,i-Oxypregnans hergestellt.
• Die Oxydation eines 3-Oxysteroides zum 3-Ketosteroid und die nachfolgende Bromierüng in der 4-Stellung zu einem q.-Brom-3-ketosteroid wurde gemäß den Angaben in journ. Amer. Chem. Soc" Bd. .73, I, 1951, S. 185, in zwei Stufen durchgeführt. Das erfindungsgemäße Verfahren unterscheidet sich von dieser bekannten Arbeitsweise wesentlich dadurch, daß danach die Oxydation und - die halogenierung zusammen in einer einzigen S-tufe,-durchgeführt werden.' Es wurde gefunden, daß Verbindungen, die oxydierend und halogenierend wirken, nämlich N-Bromacetamid-, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, 3-Brom-5, 5-dimethylhydantoin und i, 3-Dibrom-5, 5-dimetliylhydantoin gleichzeitig die 3ständige Hydroxylgruppe der Ausgangsverbindung oxydieren und das 4ständige Kohlenstoffatom halogenieren: Um hohe Ausbeuten zu erzielen, soll wenigstens .die theoretisch berechnete Menge des Oxydations-Halogenierungsmittels verwendet werden: Je nachdem, ob. das Oxydations-Halogenierungsmittel i öder 2-Halo= genatome enthält, sind 2 bzw. i 1M1 dieses Mittels je Mol Ausgangssteroid zur Umsetzung erforderlich. Zweckmäßig verwendet man einen über die theoretisch erforderliche Menge hinausgehenden Überschuß an Oxydations-Halogenierungsmittel, -z. B. 2 bis 5 Mol für i Mol Steroid; man kann aber auch einen, noch größeren Überschuß oder einen Unterschuß verwenden; im zuletzt genannten Fall werden aber geringere Ausbeuten erhalten.
• Man arbeitet zweckmäßig in tertiärem Butylalkohol; es können jedoch auch andere jeweils geeignete Lösungsmittel verwendet werden, z. B. - Dioxan-oder -tertiäre Alkanole.
• Zur Durchführung , des Verfahrens gemäß der Erfindung setzt man in beliebiger Reihenfolge einen Molanteil eines gi-Acyloxy-3, 17-dioxypregnan-ii, 2o-dions mit wenigstens der theoretischen Menge des Oxydations-Halogenierungsmittels in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei etwa 50°, vorzugsweise zwiscber- etwa 15 und etwa 4o°, um. Pyridin und andere säurebindende Mittel sollen nicht als Lösungsmittel verwendet werden, ebenso sollen andere basische Stoffe, wie Kaliumacetat, nicht in wesentlicb en Mengen zugesetzt werden bzw . nicht -i n der -Reaktionsmischung enthalten sein, weil . sonst die Halogenierung gehemmt, vermindert oder verhindert werden kann. Die Reaktionsdauer ist nicht wesentlich; sie hängt bis zu einem gewissen Grad vom Ausgangsmaterial und den Reaktionsbedingungen ab und verändert sich z. B. bis zu einem gewissen Grad im umgekehrten. Verhältnis- zur -angewendeten Temperatur. Reaktionszeiten von ungefähr i bis io Tagen ergaben z. B. bei Raumtemperatur zufriedenstellende Er= gebnisse.
• . Nach Beendigung der Reaktion wird das 4-Halogen-2i-acyloxy-i@=oxypregpän-3, ii, 2p-trion, - gewöhnlich als-',kristalline Masse-von-den übrigen Reaktionsprodukten abgetrennt; zur Reinigung mit Lösungsmittel gewaschen, anschließend filtriert und getrocknet: Durch Zusatz von Wasser zum Filtrat können noch weitere Mengen. des Reaktionsproduktes gewonnen werden. - -Die Ausbeute beträgt im allgemeinen etwa 5o bis 75 0/0. Bei Anwendung günstigster Reaktionsbedingungen werden stets Ausbeuten von 65 % erhalten. Die Ausbeuten können jedoch auf 85 bis go 0, 1, gesteigert werden, wenn man durch Extraktion der Mutterlauge noch weitere Mengen des Reaktionsproduktes geringen Reinheitsgrades abtrennt, dieses mit Zink in Essigsäure zu - 2i-Acyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o-trion entbromiert und durch Umsetzung mit dem geeigneten Häiogen zu dem entsprechenden 4-Halogensteroid umsetzt.
• Man arbeitet zweckmäßig unter Zusatz von Wasser, das in Mengen von o, i bis etwa 18 Volumprozent (bezogen auf die Menge des angewandten Lösungsmittels) zugegen -ist, da die Reaktion in Abwesenheit von Wasser oder bei Anwesenheit einer größeren Wassermenge verhältnismäßig langsam abläuft. Die Reaktion verläuft mit zufriedenstellender Geschwindigkeit und liefert hohe Ausbeuten des gewünschten Produktes. Der Zusatz einer anorganischen Säure, z. B. von-Halogenwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, zur Reaktionsmischung, beschleunigt die Reaktionsgeschwindigkeit beträchtlich.
• Die folgenden Beispiele dienen zur Erläuterung des Verfahrens. , - - ' Beispiel i 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Das als Ausgangsprodukt angewandte zi-Acetoxy-3 a, 17 a-dioxypregnan-ii, 2o-dion wird aus 3 a, 17 a-Dioxypregnan-ii, 2o-dion (S a r e t t, Journ. Auer. Chem. Soc., Bd. 7o, 1948, S. 454) durch Bromierung in 2i-Stellung mit Brom in Chloroform bei Raumtemperatur und anschließendem Ersatz des eiständigen Bromatoms durch Umsetzung mit Kaliumacetat in kochendem Aceton dargestellt.
• i g (2,46 Millimol) des Ausgangsproduktes wird in 48 cma 'tert. Butylalkohol gelöst und mit 1,5 em3 Wasser und 695 mg (5,o4 Millimol) N-Bromacetamid versetzt: Die Mischung wird 21/z Tage bei Raumtemperatur stehengelässen; danach ist alles-N-Bromaceta,mid verbraucht.. Die entstandenen Kristalle werden abfiltriert und mit tert. Butylallkohol gewaschen. Die Ausbeute beträgt 505 mg (42,5 %) 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion, welches sich bei 203 bis 2o4° zersetzt. Die spezifische Drehung beträgt +iog° (Chloroform). Analyse: Berechnet als C23H306Br: Br = 16,6. Gefunden: Br = 15,36. ' Eine zusätzliche Menge von 405 mg (34,o 0/0) wird durch Verdünnung der Mutterlauge mit dem dreifachen Volumen Wasser - und durch Abkühlung erhalten. Die spezifische Drehung [a] D beträgt -f- g7° (Chloroform). Eine weitere Menge 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion, die durch Reduktion mit- Zink und Essigsäure in das Dioxyacetat umgewandelt werden-kann, wird durch. Extraktion: des, wäßrigen tert. Butylalkoholfiltrats mit Methylenchlorid erhalten. -Auf diese Weise beträgt die Ausbeute an 4-Brom-2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trxon 85 bis go o/ö.
• Beispiel 2 4-Chlor-2i-acetoxy-l7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion Zu einer Lösung aus 2 g (4,g2 Millimol) 2i-Acetoxy-3a, 17a-dioxypregnan-ii, 2o-dion in 96 cm3 tert. Butylalkohol und 3 em3 Wasser gibt man 1,64 g (12,3 Millimol) N-Chlorsuccinimid. Nach il/2tägigem Stehen bei Raumtemperatur wird das kriställine Reaktionsprodukt abfiltriert, mit tert. Butylalkohol

  gewaschen und in einem Vakuumtrockenschrank

  getrocknet. Die Ausbeute beträgt 1,1259 (52J04)

  4-Chlor-2i-acetoxy-i7 a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion

  mit einem Schmelzpunkt von 239 bis 243°. Die

  spezifische Drehung [a] D beträgt + ioo° (Aceton).

  Analyse: Berechnet als C"H3106CI: C 62,8; H 7,ii;

  Cl 8,07. Gefunden: C 62,86; H 7,36; Cl 9,32.

  Diese Verbindung und andere 4-Chlor-2i-Acyloxy-

  17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trione sind wertvolle

  Zwischenstufen für die Herstellung von Cortisonacetat.

  Beispiel 3

  4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion

  Zu einer Lösung aus 0,75 g (1,845 Millimol) 2i-Acet-

  oxy-3a, 17a-dioxypregnan-ii, 2o-dion in 48 cm3

  tert. Butylalkohol und -1,5 cm3 Wasser gibt man

  1,19 g (5,73 Millimol) 3-Brom-5, 5-dimethylhydantoin.

  Nach 7tägigem Stehen bei Raumtemperatur werden

  die ausgeschiedenen Kristalle abfiltriert, mit 2o "/"igem

  wäßrigem Alkohol gewaschen und in einem Vakuum-

  trockenschrank getrocknet. Die Ausbeute beträgt

  61,7"/" 4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-

  trion; die spezifische Drehung beträgt -E- ioo° bei

  24°C (Aceton). Eine zusätzliche Menge 4-Brom-

  2i-acetoxy-17a-oxypregnan-3, i1, 2o-trion (2"5%

  Ausbeute) wird bei der Verdünnung des Filtrats mit

  Wasser erhalten.

  Beispiel 4

  4-Brom-21-acetoxy-17a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion

  Auf die im Beispiel i beschriebene Art wird 4-Brom-

  2i-Acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion unter Ver-

  wendung von 1, 3-Dibrom-5, 5-dimethylhydantoin

  an Stelle von N-Bromacetamid gewonnen.

  Beispiel 5

  4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion-

  In der gleichen Weise, wie im Beispiel i beschrieben

  ist, wird auch 4-Brom-2i-acetOxy-l7a-oxypregnan-

  3, 11, 2o-trion dargestellt unter Verwendung von

  N-Bromsuccinimid statt N-Bromacetamid als Oxy-

  dations- und Halogenierungsmittel.

  Beispiel 6

  4-Brom-2i-acetoxy-i7a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion

  Das als Ausgangsmaterial verwendete 2i-Acetoxy-

  3ß, i7a-dioxypregnan-ii, 2o-dion wird in folgender

  Weise dargestellt: Pregnan-3, 1i, 2o-trion (Reich-

  stein und Fuchs, Helv. Chiin. Acta, Bd. 26, 1943

  S.721) wird mit einem Raney-Nickelkatalysator in

  Methanol zu 3ß-Oxypregnan-ii, 2o-dion reduziert.

  Dieses wird durch Umsetzung mit Essigsäureanhydrid

  oder einem anderen Anhydrid in Gegenwart von

  Paratoluolsulfonsäure in das 3ß, 2o-Diacetoxy-

  i7-(2o)-pregnen-ii-on übergeführt, welches mit Per-

  essigsäure in Chloroform oxydiert und mit verdünntem

  Alkali zu 3ß, i7a-Dioxypregnan-ii, 2o-dion verseift

  wird. Nach der Bromierung dieser Verbindung mit

  Brom in Chloroform bei etwa Raumtemperatur in

  der 2i-Stellung wird das eiständige Bromatom durch

  Umsetzung mit Kaliumacetat in siedendem Aceton

  ausgetauscht und so das 3a, i7a-Dioxy-2i-acetoxy-

  pregnan-ii, 2o-dion (Sarett, Journ.Amer.Chem.Soc.,

  Bd. 7o, 1948, S. 1454) erhalten.

  In der im Beispiel i beschriebenen Weise wird

  das 4-Brom-2i-acetoxy-i7 a-oxypregnan-3, ii, 2o-trion

  unter Verwendung von 2i-Acetoxy-3ß, i7a-dioxy-

  pregnan-ii,2o-dion an Stelle von 2i-Acetoxy-

  3a, 17a-dioxypregnan-ii, 2o-dion erhalten.

  Dem Verfahren nach Beispiel i entsprechend können

  andere 4-Brom- oder 4-Chlor-21-acyloxy-l7-oxy-

  pregnan-3, 1i, 2o-trione unter Verwendung der ent-

  sprechenden 2i-Acyloxy-3ß, 17a-dioxypregnan-i1, 20-

  dione und des erforderlichen Oxydations-Haloge-

  nierungsmittels, z. B. Bromacetamid, N-Brom-

  succinimid, N-Chlorsuccinimid, 3-Brom-5, 5-d.imethyl-

  hydantoin oder i, 3-Dibrom-5, 5-dimethylhydantoin,

  hergestellt werden.

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE: 1. Verfahren zur Herstellung von 4-Halogen- 2i-acyloxy-i7-oxypregnan-3, ii, 2o-trionen durch Oxydation und Halogenierung von 2i-Acyloxy- 3, i7-dioxypregnan-ii, 2o-dionen, dadurch gekenn- zeichnet, daß man die Oxydation und die Haloge- nierung in einer Stufe mit N-Bromacetamid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid, 3-Brom- 5, 5-dimethylhydantoin oder 1, 3-Dibrom-5, 5-di- methylhydantoin als Reagenz in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels bei Tempera- turen unterhalb 50°, vorzugsweise zwischen 15 und 40°, durchführt und als Ausgangsstoffe solche 2i-Acyloxy-3, i7-dioxypregnan-ii, 2o-dione, deren Acyloxygruppe i bis höchstens 8 Kohlenstoff- atome enthält, verwendet. 2. Verfahren nach Anspruch i, dadurch gekenn- zeichnet, daß bei Verwendung von N-Bromacet- amid, N-Bromsuccinimid, N-Chlorsuccinimid oder 3-Brom-5, 5-dimethylhydantoin wenigstens 2 Mol und bei Verwendung von 1, 3-Dibrom- 5, 5-dimethylhydantoin wenigstens i Mol des Oxy- dations-Halogenierungsmittels verwendet werden. 3. Verfahren nach Anspruch i und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel bis zu 18 "/" Wasser enthaltenden tert. Butylalkohol ver- wendet. 4. Verfahren nach Anspruch i bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man 2i-Acetoxy-3a, i7a-di- oxypregnan-ii, 2o-dion als Ausgangsverbindung verwendet. Angezogene Druckschriften Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.71, 1949, S.3938 Fieser und Fieser, Natural Products related to Phenanthrene, 1949, S. 262.