[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1306533A - 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1306533A
CN1306533A CN99807799A CN99807799A CN1306533A CN 1306533 A CN1306533 A CN 1306533A CN 99807799 A CN99807799 A CN 99807799A CN 99807799 A CN99807799 A CN 99807799A CN 1306533 A CN1306533 A CN 1306533A
Authority
CN
China
Prior art keywords
alkyl
compound
formula
ethyl
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99807799A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1174980C (zh
Inventor
K·阿明
M·达尔斯特伦
P·诺尔贝里
I·斯塔克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1306533A publication Critical patent/CN1306533A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1174980C publication Critical patent/CN1174980C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式(Ⅰ)的咪唑并吡啶衍生物,其中所述苯基部分被取代的和其中所述咪唑并吡啶部分在6－位由甲酰胺基取代,该衍生物可抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌,因此可用于预防和治疗胃肠炎性疾病。

Description

抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及新的化合物和其药学上可接受的盐，其可抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌，因此可用于预防和治疗胃肠的炎性疾病。另一方面，本发明涉及本发明化合物在治疗中的用途；制备这些新化合物的方法；含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物；和该活性化合物在制备用于上述医疗用途的药物中的用途。本发明还涉及用于制备所述新化合物中的新的中间体。
背景技术
用于治疗消化性溃疡疾病的取代的咪唑并[1,2-a]吡啶为本领域内已知的化合物，例如可从EP-B-0033094和US4,450,164(ScheringCorporation)中；从EP-B-0204285和US4,725,601(FujisawaPharmaceuticalCo.)中；和从J.J.Kaminski等在药物化学杂志(28卷，876-892,1985；30卷，2031-2046,1987；30卷，2047-2051,1987；32卷，1686-1700,1989和34卷，533-541,1991)中所发表的内容得知。
关于胃酸泵(H+,K+-ATP酶)的药理学的述评，参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35:277-305。
本发明的公开
已惊奇地发现，为咪唑并吡啶衍生物(其中苯基部分被取代和其中咪唑并吡啶部分在6-位被甲酰胺基取代)的式Ⅰ化合物为特别有效的胃肠H+,K+-ATP酶抑制剂，因此可作为胃酸分泌的抑制剂。在6-位上的甲酰胺基可任意选择以便提供≤600的分子量的式Ⅰ化合物。
因此，在一方面本发明涉及通式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A9980779900161
其中R1是
(a)H，
(b)CH3，或
(c)CH2OH；R2是
(a)CH3，或
(b)CH2CH3；R3是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或
(d)卤素；R4是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或
(d)卤素；R5是
(a)H，或
(b)卤素；R6和R7是可独立选择的取代基，包含C、H、N、O、S、Se、P和卤原子，它提供≤600的分子量的式Ⅰ化合物，前提为R6和R7中至少一个不能是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基，和X是
(a)NH，或
(b)O。
这里所用术语“C1-C6烷基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-C6烷基实例包括甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、仲-丁基、t-丁基和直-和支链戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
取代基R6和R7定义为独立选择的取代基，包含C、H、N、O、S、Se、P或卤原子，它们提供≤600的分子量的式Ⅰ化合物，此定义本领域技术人员很容易理解。
在该定义的范围内的取代基实例包括，但不限于：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基，
(e)C2-C6链烯基，
(f)C2-C6链炔基，
(g)卤代的C1-C6烷基，
(h)C3-C8环烷基，
(i)环烷基-取代的C1-C6烷基，
(j)芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN或NH2SO2，
(k)C1-C6烷基取代的芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-、CN或NH2SO2，
(l)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8是NH2C=O-、C1-C6烷基-NHC=O-、(C1-C6烷基)2NC=O-、C1-C6烷基-OOC-、NH2SO2-、C1-C6烷基-SO2NH-、ArSO2NH-、氰基、C1-C6烷基-CO-NH-、C1-C6烷基-OOCNH-、C1-C6烷基-O-、C7-C12烷基-O-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-C=O-、NH2-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、ArCONH-、Ar(C1-C6烷基)CONH、ArNHSO2-、(Ar)2-N-SO2-、C1-C6烷基-NHSO2-、ArS-、ArSO-、ArSO2-、ArC=O-、NH2CONH-、C1-C6烷基-NHCONH-、(C1-C6烷基)2-NCONH-、ArNHCONH-、Ar-O-、Ar-NH-、Ar(C1-C6烷基)N-、(C1-C6烷基)2NSO2-、羟基化的C1-C6烷基-O-或吗啉基；其中Ar代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、CN、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-或(C1-C6烷基)2N-，
(m)C7-C12，
(n)OH、O-C1-C6烷基或O-羟基化的C1-C6烷基，(o)
Figure A9980779900181
其中R9和R10各独立为H或C1-C6烷基，
(p)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-，其中R11是HOOC、C1-C6烷基-OOC-或具有下式的氨基羰基：
其中R12、R13为相同或不同的H或C1-C6烷基，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个另外的杂原子的饱和或不饱和环(例如吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶)，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-、CN、NH2SO2、苯基、NH2CO-、C1-C6烷基-CO-，所述环可与芳环稠合(例如四氢喹啉)。
纯的对映异构体、外消旋混合物和两种对映异构体的不等量混合物都在本发明范围内。应该知道，所有可能的非对映形式(纯的对映异构体、外消旋混合物和两种对映异构体的不等量混合物)都在本发明范围内。具有式Ⅰ化合物的生物功能的式Ⅰ化合物的衍生物(例如前体药物)也包括在本发明中。
本领域技术人员也将理解，虽然式Ⅰ化合物的衍生物可能不具有如此的药理活性，但它们经肠胃外或口服给药，经体内代谢后形成具有药理活性的本发明的化合物。因此，这些衍生物可称作“前体药物”。所有式Ⅰ化合物的前体药物都包括在本发明范围内。
根据工艺条件，式Ⅰ的最终产物可以中性或盐的形式获得。这些终产物的游离碱和盐都在本发明的范围内。
新化合物的酸加成盐，可用本身已知的方法，用碱试剂如碱或通过离子交换法转换成游离碱。获得的游离碱也可与有机或无机酸形成盐。
在酸加成盐的制备中，优选使用适合形成药学上可接受的盐的酸。这些酸的实例是氢卤酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族、脂环族、芳族或杂环羧基或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、P-羟基苯甲酸、扑酸(embonic)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
根据本发明优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3或CH2CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F；R6和R7独立是(前提为R6和R7中至少一个不能是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基)：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基，
(e)C2-C6链烯基，
(f)C2-C6链炔基，
(g)卤代的C1-C6烷基，
(h)C3-C8环烷基，
(i)环烷基-取代的C1-C6烷基，
(j)芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN或NH2SO2，
(k)C1-C6烷基取代的芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-、CN或NH2SO2，
(l)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8是NH2C=O-、C1-C6烷基-NHC=O-、(C1-C6烷基)2NC=O-、C1-C6烷基-OOC-、NH2SO2-、C1-C6烷基-SO2NH-、ArSO2NH-、氰基、C1-C6烷基-CO-NH-、C1-C6烷基-OOCNH-、C1-C6烷基-O-、C7-C12烷基-O-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-C=O-、NH2-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、ArCONH-、Ar(C1-C6烷基)CONH、ArNHSO2-、(Ar)2-N-SO2-、C1-C6烷基-NHSO2-、ArS-、ArSO-、ArSO2-、ArC=O-、NH2CONH-、C1-C6烷基-NHCONH-、(C1-C6烷基)2-NCONH-、ArNHCONH-、(C1-C6烷基)2-N-SO2-、Ar-O-、Ar-NH-、Ar(C1-C6烷基)N-、(C1-C6烷基)2NSO2-、羟基化的C1-C6烷基-O-或吗啉基；其中Ar代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、CN、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-或(C1-C6烷基)2N-，
(m)C7-C12，
(n)OH、O-C1-C6烷基或O-羟基化的C1-C6烷基，(o)
Figure A9980779900211
其中R9和R10各独立为H或C1-C6烷基，
(p)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-，其中R11是HOOC-、C1-C6烷基-OOC-或具有下式的氨基羰基：
Figure A9980779900212
其中R12、R13为相同或不同的H或C1-C6烷基，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个另外的杂原子的饱和或不饱和环(例如吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶)，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-、CN、NH2SO2、苯基、NH2CO-、C1-C6烷基-CO-，所述环可与芳环稠合(例如四氢喹啉)。
根据本发明更优选的化合物是式Ⅰ化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F；R6和R7独立是(前提为R6和R7中至少一个不能是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基)：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基，
(e)卤代的C2-C6烷基，
(f)芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN，
(g)C1-C6烷基取代的芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3或OH，
(h)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8是NH2C=O-、C1-C6烷基-NHC=O-、(C1-C6-烷基)2NC=O-、C1-C6烷基-OOC-、氰基、C1-C6烷基-CO-NH-、C1-C6烷基-OOCNH-、C1-C6烷基-O-、C7-C12烷基-O-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C=O-、-ArCONH-、Ar(C1-C6烷基)CONH、ArC=O-、NH2CONH-、C1-C6烷基-NHCONH-、(C1-C6烷基)2-NCONH-、ArNHCONH-、羟基化的C1-C6烷基-O-或吗啉基；其中Ar代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、CN，
(i)C7-C12烷基，
(j)OH，
(k)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-，其中R11是HOOC-或C1-C6烷基-OOC，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个另外的杂原子的饱和或不饱和环(例如吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶)，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、CN、NH2SO2、苯基、NH2CO-、C1-C6烷基-CO-，所述环可与芳环稠合(例如四氢喹啉)。
根据本发明最优选的化合物是：2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-6-(吗啉代羰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶N-(4-乙氧基苯基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N,2,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-基)(4-甲基哌嗪基)甲酮1-((8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)-2-(s)-吡咯烷甲酰胺8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-(2-羟乙氧基)乙基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(3-羟基-1-吡咯烷基)甲酮N-(3,4-二羟基苯乙基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺8-(2-乙基-6-甲基苄氨基-3-(羟甲基)-2-甲基-6-(吗啉代羰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶N-((8-(2-乙基-6-甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)胍4-(2-(((8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)氨基)乙氧基)-4-氧代丁酸。制备
本发明也提供下列制备通式Ⅰ化合物的方法。用于制备通式Ⅰ化合物的方法包括以下步骤：a)式Ⅱ化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和X如在式Ⅰ中所定义，在标准条件下可被水解得到相应的羧酸得到相应的式Ⅲ羧酸化合物，
b)式Ⅲ化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如在式Ⅰ中所定义，可与式Ⅳ氨基化合物其中R6和R7如在式Ⅰ中所定义，在偶合试剂存在下反应得到相应的式Ⅰ酰胺化合物。该反应可在惰性溶剂中，在标准条件下进行。
本发明也提供以下制备通式Ⅱ的中间体化合物的方法。
制备通式Ⅱ化合物的方法，其中X是NH，包括以下步骤：
(a)使通式Ⅴ化合物与通式Ⅳ的氨基化合物反应
Figure A9980779900252
其中R6和R7都是氢，得到相应的式Ⅵ酰胺。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行，
Figure A9980779900253
b)通式Ⅵ化合物可与氨反应得到通式Ⅶ化合物其中R6和R7都是氢。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。
c)通过使用氢和催化剂如Pd/c，可以将式Ⅶ化合物还原为式Ⅷ化合物其中R6和R7都是氢。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。
d)式Ⅹ化合物咪唑并[1,2-a]吡啶可通过式Ⅷ化合物与式Ⅸ化合物反应制备
其中R2如在式Ⅰ中所定义，Z是离去基团，例如卤素、甲磺酰基、甲苯磺酰基，R9代表H、CH3或酯基例如COOCH3、COOC2H5等。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂如丙酮、乙腈、醇、二甲基甲酰胺等中，在有碱或没有碱存在下进行，e)式Ⅹ化合物可与式Ⅺ化合物反应
Figure A9980779900263
其中R3、R4和R5如式Ⅰ中所定义，Y是离去基团例如卤素、甲苯磺酰基或甲磺酰基，得到式Ⅻ化合物
Figure A9980779900264
其中R2、R3、R4和R5如式Ⅰ中所定义，R6和R7都是氢，R9是H、CH3或酯基如COOCH3、COOC2H5等。可方便地在惰性溶剂(例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺)中，在有或没有碱存在下进行反应。该碱例如是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠；或有机胺例如三乙胺。
f)例如通过使用硼氢化锂在惰性溶剂例如四氢呋喃或乙醚中，还原通式Ⅻ化合物，其中R9是酯基，得到为通式Ⅰ的化合物，其中R是CH2OH,R6和R7都是氢。医疗用途
另一方面，本发明涉及式Ⅰ化合物在治疗中的用途，尤其用于治疗胃肠炎性疾病。本发明也提供式Ⅰ化合物在制备用于抑制胃酸分泌或用于治疗胃肠炎性疾病的药物中的用途。
因此，根据本发明的化合物可用于预防和治疗哺乳动物包括人的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、回流性食管炎和佐林格-埃利森综合征。另外，该化合物也可用于治疗其它需要胃的抗分泌作用的胃肠疾病，例如胃泌素瘤的病人和急性上胃肠道出血的病人。该化合物也可用于加强护理下的病人，以及用于手术前和手术后防止胃酸吸入和应激溃疡形成。
该活性物质一般日剂量变动的范围很大并取决于许多因素例如每个病人的个体需求、给药途径和疾病本身。一般来说，口服和肠胃外的剂量为每天5-1000mg活性物质。药用制剂
再一方面，本发明涉及含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其药学上可接受的盐的药用组合物。
本发明化合物也与其它活性成分例如抗生素如阿莫西林一起在制剂中使用。
对于临床应用而言，将本发明化合物配制成供口腔、直肠、肠胃外或其它给药方式的药用制剂。该药用制剂含有至少一种与一种或多种药学上可接受的成分组合的本发明化合物。所述载体可以是固体、半固体或液体稀释剂或胶囊形式。这些药用制剂是本发明的另一个目的。通常活性化合物的量占所述制剂重量的0.1-95％，对于肠胃外给药，优选占所述制剂重量的0.1-20％，对于口服给药，优选占所述制剂重量的0.1-50％。
在制备以供口服给药的剂量单位形式的含有本发明化合物的药用制剂中，可将所选择的化合物与固体、粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或与其它合适的成分以及崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将该混合物加工成颗粒状或压制成片剂。
软的明胶胶囊可用含有活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪或其它对于软明胶胶囊合适的溶媒的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可含有与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
用于直肠给药的剂量单位可制备为(ⅰ)含有与中性月脂肪基混合的活性物质的栓剂形式；(ⅱ)含有与植物油、石蜡油或其它对明胶直肠胶囊合适的溶媒混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式；(ⅲ)预制的微量灌肠剂形式；或(ⅳ)可在给药前，在合适的溶剂中复制的干燥的微量灌肠剂形式。
可以糖浆或悬浮液形式制备供口服给药的液体制剂，例如含有0.1％-20％(重量)的活性成分和由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的其余部分的溶液或悬浮液。如果需要，该液体制剂可含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。供口服给药的液体制剂也可配制成在服用前与合适的溶剂重新复制的干粉形式。
供肠胃外给药的溶液，可制备成溶于药学上可接受的溶剂中，优选浓度为O.1-10％(重量)的本发明化合物的溶液。该溶液也可含有稳定成分和/或缓冲成分并以安瓿或管形瓶形式分散成单位剂量。供肠胃外给药的溶液也可制备成干制剂以便在使用前用合适的溶剂重新复制。
根据本发明的化合物可用于制剂中，并与其它活性成分一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用，例如用于治疗或预防人胃粘膜幽门螺旋菌(Helicobaterpylori)感染所引起的疾病。其它活性成分可以是抗菌剂，尤其是：β-内甲酰胺抗生素例如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢克肟；大环内酯类例如红霉素或克拉霉素；四环素类例如四环素或多西环素；氨基糖甙类例如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；喹诺酮类例如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；其它例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或含有铋盐例如碱式柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、硝酸氧铋或碱式没食子酸铋的制剂。
根据本发明的化合物可与解酸药例如氢氧化铝、碳酸镁和氢氧化镁或藻酸一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用，或者与抑制胃酸分泌的药物例如H2-受体阻断剂(例如西米替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制剂(例如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用，或者与胃动力药(gastroprokinetics)(例如西沙必利、莫沙必利)一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用。中间体
本发明的另一方面是用于合成根据本发明的化合物中的新的中间体化合物。
因此，本发明包括：
(a)式ⅩⅧ化合物其中R1、R2、R3、R4、R5和X如式Ⅰ所定义；
(b)式Ⅷ化合物其中R2、R6和R7如式Ⅰ所定义，R9是H、CH3或酯基例如COOCH3、COOC2H5等；
(c)式Ⅹ化合物
Figure A9980779900303
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如式Ⅰ所定义，R9是酯基例如COOCH3、COOC2H5等。
实施例
1．本发明化合物的制备实施例1.1
2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-6-(吗啉代羰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
Figure A9980779900311
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g,0.44mmol)和o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g,0.44mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中。加入吗啉(0.12g,1.4mmol)并在室温下搅拌该反应混合物1.5小时。将该反应混合物与硅胶一起加入到柱中，用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)作为洗脱剂，经层析纯化得到0.12g(66％)所需产物。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),2.32(s,3H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.7(q,2H),3.7(s,8H),4.35(d,2H),4.95(bs,1H),6.15(s,1H),7.0-7.2(m,3H),7.4(s,1H)。
实施例1.2
N-(4-乙氧基苯基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g,0.44mmol)和o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g,0.44mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中。加入4-乙氧基苯胺(0.19g,1.4mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌72小时。在减压下蒸发溶剂并将残余物与硅胶一起加入到柱中，用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)为洗脱剂，经层析纯化。用热的己烷∶乙酸乙酯(2∶1)的混合物处理该残余物，滤出产物并干燥得到0.14g(74％)所需的产物，为白色结晶。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),1.4(s,3H,),2.35(s,9H),2.65(q,2H),4.0(q,2H),4.35(d,2H),4.9(t,1H),6.55(s,1H),6.85(d,2H),7.0-7.2(m,3H),7.5(d,2H),7.9(s,1H),8.15(s,1H)。
实施例1.3
N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N,2,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.13g,0.38mmol)和o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.12g,0.38mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中。加入N,N-二甲基-2-甲基氨基-乙酰胺(0.088g,0.38mmol)并将该反应混合物在室温下搅拌1小时。在减压下蒸发溶剂并用二氯甲烷∶甲醇(95∶5)为洗脱剂，经柱层析纯化该残余物得到80mg(48％)的标题产物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.2(t,3H),2.3(s,6H),2.35(s,3H),2.65(q,2H),2.75(s,6H),2.95(s,3H),3.15(s,2H),4.35(bs,2H),4.85(bs,1H),6.25(s,1H),7.0-7.2(m,3H),7.45(s,1H)。
实施例1.4
(8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-基)(4-甲基哌嗪基)甲酮的合成
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.5g,1.48mmol)和o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.48g,0.15mmol)加入到二氯甲烷(20ml)中并将该混合物搅拌5分钟。加入N-甲基哌嗪(0.16g,1.6mmol)并在室温下搅拌该反应混合物过夜。在减压下蒸发溶剂,用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)为洗脱剂在硅胶上用柱层析纯化该残余物得到0.46g(74％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.22(t,3H),2.34(s,3H),2.36(s,3H),2.38(s,3H),2.47(bs,4H),2.71(q,2H),2.80(s,3H),3.65(bs,4H),4.36(d,2H),4.94(t,1H),6.19(s,1H),7.04-7.18(m,3H),7.42(s,1H)。
实施例1.5
1-((8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)-2-(s)-吡咯烷甲酰胺的合成
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g,0.44mmol)、o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g,0.45mmol)和三乙胺(0.05g,0.5mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中并将该混合物搅拌10分钟。加入(s)-脯氨酰胺(0.016g,0.45mmol)并在室温下搅拌该反应混合物1小时。在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)为洗脱剂在硅胶上用柱层析纯化该残余物并从乙醚中结晶得到0.07g(36％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.21(t,3H),2.1-2.2(m,4H),2.33(s,3H),2.35(s,3H),2.37(s,3H),2.70(q,2H),3.65-3.75(m,2H),4.36(d,2H),4.80(bs,1H),4.94(bs,1H),5.88(s,1H),6.33(s,1H),6.98(s,1H),7.04-7.19(m,3H),7.54(s,1H)。
实施例1.6
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure A9980779900341
溶于二甲基甲酰胺(5ml)中的2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g,0.45mmol)、o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g,0.45mmol)、三乙胺(0.1g,0.99mmol)和盐酸羟胺(0.031g,0.46mmol)。
根据实施例1.5制备标题化合物(产率：0.016g,10％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.15(bs,3H),2.25(bs,9H),2.6(bs,2H),4.25(bs,2H),4.95(bs,1H),6.45(bs,1H),6.9-7.1(m,3H),7.75(bs,1H)。实施例1.7
(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure A9980779900351
溶于二氯甲烷(10ml)中的2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.3g,0.88mmol)、o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.29g,0.90mmol)和2-(2-氨基乙氧基)乙醇(0.2g,1.9mmol)。
根据实施例1.5制备标题化合物(产率：0.24g,80％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.25(t,3H),2.25(s,3H),2.3(s,3H),2.35(s,3H),2.75(q,2H),3.4-3.45(m,2H),3.55-3.7(m,6H),4.35(d,2H),5.05(t,1H),6.45(s,1H),7.0-7.2(m,4H),7.5(s,1H)。
实施例1.8
(8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(3-羟基-1-吡咯烷基)甲酮的合成
溶于二氯甲烷(10ml)中的2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g,0.44mmol)、o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g,0.44mmol)和3-吡咯烷醇(0.12g,1.4mmol)。
根据实施例1.4制备标题化合物。从乙酸乙酯∶己烷(2∶1)中结晶(产率：0.24g,80％)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3):δ1.23(t,3H),1.93(bs,2H),2.33(s,3H),2.34(s,3H),2.41(s,3H),2.70(q,2H),3.51-3.89(m,4H),4.35(d,2H),4.38-4.55(m,1H),5.04(bs,1H),6.35(s,1H),7.01-7.16(m,3H),7.51(s,1H)。
实施例1.9
N-(3,4-二羟基苯乙基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure A9980779900361
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g,0.44mmol)和o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g,0.45mmol)加入到二甲基甲酰胺(10ml)中并将该混合物搅拌5分钟。加入3,4-二羟基苯乙胺(0.27g,1.4mmol)和三乙胺(0.28g,1.4mmol)并在室温下搅拌该反应混合物72小时。在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)为洗脱剂在硅胶上用柱层析纯化该残余物并从乙腈中结晶得到0.059g(28％)标题化合物。1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.15(t,1H),2.22(s,3H),2.33(s,3H),2.37(s,3H),2.65-2.74(m,4H),3.41(q,2H),4.37(d,2H),4.85(t,1H),6.48(dd,1H),6.63-6.66(m,2H),6.70(d,1H),7.07-7.21(m,3H)8.04(d,1H),8.49(t,1H),8.63(s,1H),8.75(s,1H)。实施例1.10
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基-3-(羟基甲基)-2-甲基-6-(吗啉代羰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶的合成
溶于二氯甲烷(1ml)中的8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.012g,0.034mmol)、o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.011g,0.034mmol)和吗啉(0.009g,0.1mmol)。
根据实施例1.1制备标题化合物(产率：0.008g,56％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.23(t,3H),2.33(s,3H),2.39(s,3H),2.72(q,2H),3.74(bs,8H),4.37(d,2H),4.85(s,2H),5.02(t,1H),6.27(d,1H),7.06-7.22(m,3H),7.75(d,1H)。
实施例1.86
N-((8-(2-乙基-6-甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)胍的合成
将2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸(0.5g,1.5mmol)、二异丙基乙基胺(0.57g,1.5mmol)和碳酸胍(0.53g,2.9mmol)加入到二甲基甲酰胺(10ml)中。加入o-苯并三唑-1-基-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.48g,1.5mmol)并将该反应混合物在50℃下搅拌3小时。在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷∶甲醇(100∶15)为洗脱剂在硅胶上用柱层析纯化该残余物并从乙醚中结晶得到0.12g(21％)标题化合物。1H-NMR(500MHz,CDCl3):δ1.1(t,3H),2.25(s,3H),2.3(s,3H),2.35(s,3H),2.7(q,2H),4.35(d,2H),4.8(bs,1H),6.9(s,1H),7.05-7.2(m,3H)8.25(s,1H)。
实施例1.87
4-(2-(((8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)羰基)氨基)乙氧基)-4-氧代丁酸的合成
将2,3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(250mg,0.263mmol)和琥珀酸酐(100mg,1.00mmol)加入到7ml丙酮中。将该混合物回流48小时。滤出沉淀的产物并用丙酮和乙醚洗涤得到288mg(91％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO):δ1.16(t,3H),2.24(s,3H),2.35(s,3H),2.39(s,3H),2.48-2.58(m,4H),2.70(q,2H),3.54(q,2H),4.19(t,2H),4.39(d,2H),4.90(t,1H),6.72(s,1H),7.09-7.22(m,3H),8.08(s,1H),8.59(t,1H),12.25(s,1H)。
实施例11-85用以下方法经平行合成制备：
Figure A9980779900391
溶液A:0.149mmol溶于1ml二甲基甲酰胺中
溶液B(TBTU):0.297mmol溶于1ml二甲基甲酰胺中
溶液C+D:胺(C)(0.297mmol溶于1ml二甲基甲酰中)+TEA(D)(0.594mmol溶于1ml二甲基胺中)。
向溶液A(300μl)中加入溶液B(150μl)和溶液C+D(150μl)。在室温下经振动搅拌该反应物过夜。在减压下蒸发溶剂。将残余物溶于二氯甲烷/甲醇(9/l)(600μl)中并通过硅胶(100mg)塞柱过滤，用二氯甲烷/甲醇(9/l)(0.5-1.0ml)洗涤该硅胶。在减压下蒸发滤液得到所需化合物。(如果需要，可通过制备性HPLC纯化该化合物)。
用HPLC制备分析样品，用LC-质谱鉴定所述化合物。在实施例11-85中制备的所有化合物显示确证所提出结构的质谱。
作为所述反应中的起始化合物A，使用以下化合物。
Figure A9980779900401
作为反应中的起始化合物C，使用以下胺。
Figure A9980779900411
根据方案1制备实施例11-85。伯或仲氨基氮为在反应中涉及的氮。例如Al+C5→实施例27
Figure A9980779900421
An+Cn→实施例11-85
    A1     A2     A3     A4     A5
   C1  实施例11  实施例12  实施例13  实施例14  实施例15
   C2  实施例16  实施例17  实施例18  实施例19  实施例20
   C3     -     -     -     -  实施例21
   C4  实施例22  实施例23  实施例24  实施例25  实施例26
   C5  实施例27  实施例28  实施例29  实施例30  实施例31
   C6  实施例32  实施例33  实施例34  实施例35  实施例36
   C8  实施例37  实施例38  实施例39  实施例40  实施例41
   C9  实施例42  实施例43  实施例44  实施例45  实施例46
  C10  实施例47  实施例48  实施例49  实施例50  实施例51
  C11     -  实施例52  实施例53  实施例54  实施例55
  C12     -  实施例56  实施例57  实施例58  实施例59
  C13     -  实施例60  实施例61  实施例62  实施例63
  C14     -     -  实施例64  实施例65  实施例66
  C15  实施例67  实施例68  实施例69  实施例70  实施例71
  C16     -  实施例72  实施例73  实施例74  实施例75
  C17  实施例76  实施例77  实施例78  实施例79  实施例80
  C18  实施例81  实施例82  实施例83  实施例84  实施例85
2．中间体的制备
实施例2.1
8-(2-乙基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将8-(2-乙基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(1.0g,0.0031mol)和氢氧化钠(1.2g,0.031mol)溶于乙醇(95％)(30ml)中并回流过夜。在减压下蒸发溶剂并向该残余物中加入水。通过加入浓HCl(2.6ml)将pH调到7，经过滤分离出沉淀的固体，用水洗涤并干燥得到1.0g(99％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.2(t,3H),2.25(s,3H),2.35(s,3H),2.7(q,2H),4.45(d,2H),6.3(s,1H),6.45(t,1H),7.05-7.25(m,4H),7.95(s,1H)。
实施例2.2
8-(2,6-二乙基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将8-(2,6-二乙基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(1.5g,0.0043mol)和氢氧化钠(1.7g,0.043mol)溶于乙醇(95％)(30ml)中。
根据实施例1.4制备标题化合物(产率：1.5g,99％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ1.14(t,6H),2.22(s,3H),2.37(s,3H),2.67(q,4H),4.37(d,2H),4.89(t,1H),6.68(s,1H),7.11(d,2H),7.23(t,1H),8.09(s,1H)。
实施例2.3
8-(2,6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将8-(2,6-二甲基-4-氟代苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(1.47g,0.0034mol)和氢氧化钠(1.7g,0.034mol)溶于乙醇(95％)(30ml)中。
根据实施例2.1制备标题化合物(产率：1.1g,95％)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6):δ2.23(s,3H),2.34(s,6H),2.36(s,3H),4.31(d,2H),5.04(bs,1H),6.70(s,1H),6.90(d,2H),8.02(s,1H)。
实施例2.4
8-(2-异丙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将8-(2-异丙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(1.2g,0.0027mol)和氢氧化钠(1.1g,0.027mol)溶于乙醇(95％)(25ml)中。
根据实施例2.1制备标题化合物(产率：1.1g,95％)。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.69(d,6H),2.74(s,3H),2.85(s,3H),2.89(s,3H),3.73(m,1H),4.90(d,2H),5.48(t,1H),7.19(s,1H),7.55-7.61(m,1H),7.70-7.76(m,2H),8.60(s,1H)。
实施例2.5
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(11.0g,0.025mol)和氢氧化钠(7.0g,0.17mol)溶于乙醇(95％)(120ml)中并回流20小时。在减压下蒸发溶剂并向该残余物中加入水(150ml)。通过加入浓HCl和乙酸将pH调到5，经过滤分离出沉淀的固体，用水和丙酮洗涤，干燥得到7.6g(88％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6):δ1.15(t,3H),2.26(s,3H),2.34(s,3H),2.39(s,3H),2.69(q,2H),4.38(d,2H),5.2(bs,1H),6.73(s,1H),7.07-7.2(m,3H),8.12(s,1H)。
实施例2.6
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.02g,0.057mmol)和氢氧化钠(0.02g,0.29mmol)溶于乙醇(95％)(1ml)中并回流20小时。在减压下蒸发溶剂并向该残余物中加入水(1ml)。通过加入乙酸将pH调到5，经过滤分离出沉淀的固体，用水洗涤，干燥得到0.012g(60％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz,DMSO-d6):δ1.14(t,3H),2.22(s,3H),2.33(s,3H),2.67(q,2H),4.33(d,2H),4.55(bs,1H),4.67(s,2H),6.83(s,1H),7.06-7.24(m,3H),8.15(s,1H)。生物试验1．体外实验在离体的兔胃腺中抑制酸分泌
对体外离体的兔胃腺酸分泌的抑制作用的测定如Berglindh等(1976)Acta Physiol.Scand.97,401-414中所叙述进行。H+,K+-ATP酶活性的测定
在37℃下，在含有2mM MgCl2、10mM KCl和2mM ATP的18mM Pipes/Tris的缓冲剂(pH7.4)中，将膜囊泡(2.5-5μg)孵育15分钟。如LeBel等(1978)Anal.Biochem.85,86-89中所述，以从ATP中无机磷酸盐的释放来估计ATP酶的活性，2．体内实验对雌性大鼠酸分泌的抑制作用
使用Sprague-Dawly品系的雌性大鼠。在大鼠的胃(腔)和十二指肠上部安插套管瘘管，以便分别用于收集胃分泌物和给予试验物质。试验开始前，术后14天为恢复期。
在分泌试验前，使动物禁食但不禁水20小时。通过胃插管用自来水(+37℃)反复洗胃，经皮下给予6ml的林格葡萄糖液。在2.5-4小时内，经皮下1.2ml/小时输注五肽胃泌素和氨甲酰胆碱(分别为20和110nmol/kg.h)以刺激酸分泌，在此期间，以30分钟一份收集胃的分泌物。在刺激(静脉内和十二指肠内给药，1ml/kg)开始后60分钟，或在刺激(口服，5ml/kg，关闭胃插管)开始以前2小时给予试验物质或溶媒。给药和刺激之间的时间间隔可以延长以便研究作用持续时间。用0.1M NaOH滴定胃液样品至pH为7.0，根据产物滴定的体积和浓度计算酸的产量。
进一步的计算基于从4-6只大鼠的组平均反应。在刺激期间给药的情况下，在给予试验物质或溶媒后这段时间内的酸产量被表示为分数响应(fractional responses)，设定在30分钟的上一给药期间内的酸产量为1.0。从试验化合物和溶媒引起的分数响应计算百分抑制率。在刺激前给药的情况下，抑制百分率直接从给予试验化合物和溶媒后所记录的酸产量来计算。在大鼠体内的生物利用率
使用成年Sprague-Dawley品系大鼠。在实验前1-3天，所有大鼠都在全麻下左颈动脉插管。用于静脉实验的大鼠也在颈静脉插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15,727-728)。插管外置在颈部背面。
给药后，按间隔直到5.5小时从颈动脉多次抽取血样(0.1-0.4g)。冷冻该血样直到分析试验化合物。
计算分别在大鼠或狗(ⅰ)十二指肠内(ⅰ.d.)或口服(p.o.)给药和(ⅱ)静脉内(ⅰ.ⅴ.)给药后，血/血浆浓度曲线下面积(AUC)之间的商数来评估其生物利用率。
通过log/线性梯形规则测定血浓度与时间曲线下面积AUC并通过用在最后阶段中的清除速率常数除最终测得的血浓度将AUC外推到无穷大。在十二指肠内或口服给药后的系统的生物利用率(F％)如下计算：F(％)=(AUC(p.o.或ⅰ.d.)/AUC(ⅰ.v.)x100。有意识的狗体内胃酸分泌的抑制和生物利用率
使用任意性别的Labrador猎犬或Harrier狗。给它们十二指肠造瘘管以给予试验化合物或溶媒，制造胃瘘管或Heidenhaim-陷窝以便收集胃的分泌物。
在分泌试验前，将这些动物禁食约18小时，但可自由饮水。以产生约80％的个体最大分泌反应的剂量输入二盐酸组胺(12ml/h)来刺激胃酸分泌达6.5小时，以30分钟一份连续收集胃液。在开始输入组胺后1或1.5小时，以0.5ml/kg体重的体积口服、ⅰ.d.或ⅰ.v.给予试验物质或溶媒。应该指出的是，在口服的情况下，将所述试验化合物给到主要分泌酸的狗胃的Heidenham-陷窝。
经滴定至pH为7.0来测定胃液样品的酸度并计算酸产量。在给予试验物质或溶媒后，在收集期间的酸产量表示为分数响应，设定在上一份给药期间内的酸产量为1.0。从试验化合物和溶媒引起的分数响应计算百分抑制率。
在给药后，按间隔直到4小时采集血样用于分析血浆中试验化合物的浓度。在采集后30分钟内分离血浆并冷冻，然后分析。如上所述，计算大鼠模型口服或ⅰ.d.给药后的系统的生物利用率(F％)。

Claims (24)

1．式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐，
Figure A9980779900021
其中R1是
(a)H，
(b)CH3，或
(c)CH2OH；R2是
(a)CH3，或
(b)CH2CH3；R3是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或
(d)卤素；R4是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或
(d)卤素；R5是
(a)H，或
(b)卤素；R6和R7是可独立选择的取代基，包含C、H、N、O、S、Se、P或卤原子，其提供≤600的分子量的式Ⅰ化合物，前提为R6和R7中至少一个不能是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基，和X是
(a)NH，或
(b)O。
2．根据式Ⅰ的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3或CH2CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3,R5是H、Br、Cl或F；R6和R7独立是(前提为R6和R7中至少一个不能是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基)：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基，
(e)C2-C6链烯基，
(f)C2-C6链炔基，
(g)卤代的C1-C6烷基，
(h)C3-C8环烷基，
(i)环烷基-取代的C1-C6烷基，
(j)芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN或NH2SO2，
(k)芳基取代的C1-C6烷基，其中芳基代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-、CN或NH2SO2，
(l)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8是NH2C=O-、C1-C6烷基-NHC=O-、(C1-C6烷基)2NC=O-、C1-C6烷基-OOC-、NH2SO2-、C1-C6烷基-SO2NH-、ArSO2NH-、氰基、C1-C6烷基-CO-NH-、C1-C6烷基OOCNH-、C1-C6烷基-O-、C7-C12烷基-O-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6-烷基-S-、C1-C6烷基-SO2-、C1-C6烷基-C=O-、NH2-、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2N-、ArCONH-、Ar(C1-C6烷基)CONH、ArNHSO2-、(Ar)2-N-SO2-、C1-C6烷基-NHSO2-、ArS-、ArSO-、ArSO2-、ArC=O-、NH2CONH-、C1-C6烷基-NHCONH-、(C1-C6烷基)2-NCONH-、ArNHCONH-、(C1-C6烷基)2-N-SO2-、Ar-O-、ArNH-、Ar(C1-C6烷基)N-、羟基化的C1-C6烷基-O-或吗啉基；其中Ar代表苯基、吡啶基、噻吩基、咪唑基、吲哚基、萘基或呋喃基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、CN、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-或(C1-C6烷基)2N-，
(m)C7-C12，
(n)OH、O-C1-C6烷基或O-羟基化的C1-C6烷基，(o)
Figure A9980779900041
其中R9和R10独立为H或C1-C6烷基，
(p)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基-，其中R11是HOOC-、C1-C6烷基-OOC-或具有下式的氨基羰基：
Figure A9980779900042
其中R12、R13为相同或不同的H或C1-C6烷基，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个另外的杂原子的饱和或不饱和环(例如吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶)，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、C1-C6烷基-NH-、(C1-C6烷基)2-N-、CN、NH2SO2、苯基、NH2CO-、C1-C6烷基-CO-，所述环可与芳环稠合(例如四氢喹啉)。
3．根据权利要求1或2的化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、CI或F；R6和R7独立是(前提为R6和R7中至少一个不能是H、C1-C6烷基、羟基化的C1-C6烷基或C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基)：
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基，
(e)卤代的C1-C6烷基，
(f)芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、C1-C6烷基-MH-、(C1-C6烷基)2-N-或CN，
(g)C1-C6烷基取代的芳基，其中芳基代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3或OH，
(h)R8-(C1-C6)烷基-，其中R8是NH2C=O-、C1-C6烷基-NHC=O-、(C1-C6-烷基)2NC=O-、C1-C6烷基-OOC-、氰基、C1-C6烷基-CO-NH-、C1-C6烷基-OOCNH-、C1-C6烷基-O-、C7-C12烷基-O-、C1-C6烷基-SO-、C1-C6烷基-S-、C1-C6烷基-C=O-、ArCONH-、Ar(C1-C6烷基)CONH、ArC=O-、NH2CONH-、C1-C6烷基-NHCONH-、(C1-C6烷基)2-NCONH-、ArNHCONH-、羟基化的C1-C6烷基-O-或吗啉基；其中Ar代表苯基、吡啶基、咪唑基、吲哚基或萘基，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、CN，
(i)C7-C12烷基，
(j)OH，
(k)R11-(C1-C6)烷基-COO-(C1-C6)烷基，其中R11是HOOC或C1-C6烷基-OOC，R6和R7与它们所连接的氮原子一起形成任选含有一个或多个另外的杂原子的饱和或不饱和环(例如吗啉、哌嗪、吡咯烷、哌啶)，任选由选自以下的一个或多个取代基取代：卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、CF3、OH、硝基、氨基、CN、NH2SO2、苯基、NH2CO-、C1-C6烷基-CO-，所述环可与芳环稠合(例如四氢喹啉)。
4．根据权利要求1-3的化合物或其药学上可接受的盐是：2,3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-6-(吗啉代羰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，N-(4-乙氧基苯基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，N-[2-(二甲基胺)-2-氧代乙基]-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N,2,3-三甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，(8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-基)(4-甲基哌嗪基)甲酮，1-((8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)-2-(s)-吡咯烷甲酰胺，8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟基-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-(2-羟基乙氧基)乙基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，(8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)(3-羟基-1-吡咯烷基)甲酮，N-(3,4-二羟基苯乙基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺，8-(2-乙基-6-甲基苄基)氨基-3-(羟甲基)-2-甲基-6-(吗啉基羰基)-咪唑并[1,2-a]吡啶，N-((8-(2-乙基-6-甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)胍，4-(2-(((8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)羰基)氨基)乙氧基)-4-氧代丁酸。
5．根据权利要求1-4中任一项的化合物为盐酸盐或甲磺酸盐。
6．含有根据权利要求1-5中任一项的化合物和至少一种抗菌剂作为同时、分别或顺序用于预防或治疗胃肠炎性疾病的组合制剂的产物。
7．含有根据权利要求1-5中任一项的化合物和至少一种质子泵抑制剂作为同时、分别或顺序用于预防或治疗胃肠炎性疾病的组合制剂的产物。
8．制备根据权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中X是NH，包括：
(a)使式Ⅱ化合物
Figure A9980779900071
与式Ⅲ化合物
Figure A9980779900072
其中R6和R7如式Ⅰ所定义，在惰性溶剂中反应得到通式Ⅳ化合物，
(b)使式Ⅳ化合物，其中R6和R7如权利要求1中所定义，在惰性溶剂中与氨反应得到式Ⅴ化合物，
Figure A9980779900082
(c)将式Ⅴ化合物，其中R6和R7如权利要求1中所定义，在惰性溶剂中，在标准条件下还原得到式Ⅵ化合物，
(d)使式Ⅵ化合物，其中R6和R7如权利要求1中所定义，与式Ⅶ化合物
Figure A9980779900084
其中R2如权利要求1中所定义，Z是离去基团和R9代表H、CH3或酯基，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应得到式Ⅷ化合物，(e)使式ⅩⅢ化合物，其中R6、R7和R2如权利要求1中所定义和R9是H、CH3或酯基，与式Ⅸ化合物其中R3、R4和R5如权利要求1中所定义，Y是离去基团，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应得到式Ⅹ化合物，
Figure A9980779900092
(f)将式Ⅹ化合物，其中R9是酯基，在惰性溶剂中还原得到式Ⅰ化合物，其中R1是CH2OH和X是NH。
9．制备根据权利要求1-5中任一项的化合物的方法，其中X是NH和R1是H或CH3，包括：
(a)使式Ⅱ化合物
Figure A9980779900093
与通式R10-OH的醇化合物，其中R10是烷基，在标准条件下反应得到式Ⅺ化合物，
Figure A9980779900101
(b)使式Ⅺ化合物，其中R10是烷基，在惰性溶剂中，在标准条件下与氨反应，得到式Ⅻ化合物，
(c)将式Ⅻ化合物，其中R10是烷基，在惰性溶剂中，在标准条件下还原，得到式ⅩⅢ化合物，(d)使式ⅩⅢ化合物，其中R10是烷基，与式ⅩⅣ化合物
Figure A9980779900104
其中R2如权利要求1中所定义，Z是离去基团和R11代表H或CH3，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应，得到式ⅩⅤ化合物，
Figure A9980779900105
(e)使式ⅩⅤ化合物，其中R10是烷基，R2如权利要求1中所定义和R11是H或CH3，与式Ⅸ化合物
Figure A9980779900111
其中R3、R4和R5如权利要求1中所定义，Y是离去基团，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应，得到式ⅩⅥ化合物，
Figure A9980779900112
(f)使式ⅩⅥ化合物，其中R2、R3、R4和R5如权利要求Ⅰ中所定义，R10是烷基和R11是H或CH3，与式Ⅲ化合物
Figure A9980779900113
其中R6和R7如权利要求1中所定义，在标准条件下反应，得到式1化合物，其中R1是H或CH3和X是NH。
10．制备根据权利要求1-5任一项的化合物的方法，包括：
(a)用酸或碱，在标准条件下处理式ⅩⅦ化合物
Figure A9980779900114
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如权利要求1中所定义，R10是烷基，得到式ⅩⅧ化合物，
Figure A9980779900121
(b)使式ⅩⅧ化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如权利要求1中所定义，与式Ⅲ化合物
Figure A9980779900122
其中R6和R7如权利要求1中所定义，在偶合试剂存在下，在惰性溶剂中，在标准条件下反应，得到式Ⅰ化合物。
11．根据权利要求1-5中任一项的化合物用于治疗。
12．含有作为活性组分的根据权利要求1-5中任一项的化合物并结合药学上可接受的稀释剂或载体的药用制剂。
13．根据权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于抑制胃酸分泌的药物中的用途。
14．根据权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗胃肠炎性疾病的药物中的用途。
15．根据权利要求1-5中任一项的化合物在制备用于治疗或预防由人胃粘膜幽门螺旋菌(Helicobacter pylori)感染所引起的疾病的药物中的用途，其中所述盐与至少一种抗菌剂组合给药。
16．抑制胃酸分泌的方法，该方法包括给予需要此抑制作用的哺乳动物包括人有效量的根据权利要求1-5中任一项的化合物。
17．治疗胃肠炎性疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗作用的哺乳动物包括人有效量的根据权利要求1-5中任一项的化合物。
18．治疗或预防由人胃粘膜幽门螺旋菌感染所引起的疾病的方法，该方法包括给予需要此治疗作用的哺乳动物包括人有效量的根据权利要求1-5中任一项的化合物，其中所述盐与至少一种抗菌剂组合给药。
19．用于抑制胃酸分泌的药用制剂，其中所述活性组分是根据权利要求1-5中任一项的化合物。
20．用于治疗胃肠炎性疾病的药用制剂，其中所述活性组分是根据权利要求1-5中任一项的化合物。
21．用于治疗或预防由人胃粘膜幽门螺旋菌感染所引起的疾病的药用制剂，其中所述活性组分是根据权利要求1-5中任一项的化合物并与至少一种抗菌剂组合以同时、分别或顺序或者一起使用。
22．式Ⅷ化合物其中R2、R6和R7如权利要求1中所定义，R9是H、CH3或酯基。
23．式Ⅹ化合物其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如权利要求1中所定义，和R9是酯基。
24．下式化合物
Figure A9980779900141
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如权利要求1中所定义。
CNB998077992A 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN1174980C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9801526A SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 New compounds
SE98015266 1998-04-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1306533A true CN1306533A (zh) 2001-08-01
CN1174980C CN1174980C (zh) 2004-11-10

Family

ID=20411154

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998077992A Expired - Fee Related CN1174980C (zh) 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CNB998078026A Expired - Fee Related CN1165535C (zh) 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998078026A Expired - Fee Related CN1165535C (zh) 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6313136B1 (zh)
EP (4) EP1073656B1 (zh)
JP (2) JP3883383B2 (zh)
KR (3) KR100650472B1 (zh)
CN (2) CN1174980C (zh)
AR (2) AR015769A1 (zh)
AT (4) ATE312101T1 (zh)
AU (2) AU769108B2 (zh)
BR (2) BR9909995B1 (zh)
CA (2) CA2329922C (zh)
CZ (2) CZ293977B6 (zh)
DE (4) DE69928792T2 (zh)
DK (2) DK1073657T3 (zh)
EE (2) EE04676B1 (zh)
ES (2) ES2252975T3 (zh)
HK (5) HK1033457A1 (zh)
HU (2) HUP0102313A3 (zh)
ID (2) ID27530A (zh)
IL (4) IL139297A0 (zh)
IS (2) IS5684A (zh)
MY (2) MY121389A (zh)
NO (2) NO317262B1 (zh)
NZ (2) NZ507638A (zh)
PL (2) PL343797A1 (zh)
RU (2) RU2235725C2 (zh)
SA (2) SA99200064B1 (zh)
SE (1) SE9801526D0 (zh)
SI (1) SI1073656T1 (zh)
SK (2) SK14912000A3 (zh)
TR (4) TR200003149T2 (zh)
TW (2) TWI250159B (zh)
UA (2) UA67769C2 (zh)
WO (2) WO1999055706A1 (zh)
ZA (2) ZA200005796B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101218238B (zh) * 2005-03-21 2011-10-26 S*Bio私人有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物：制备及药学应用
CN106279151A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法
CN109415362A (zh) * 2016-07-05 2019-03-01 第药品株式会社 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途

Families Citing this family (58)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE0003186D0 (sv) 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
SE0100295D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100297D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100296D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
JP2004518709A (ja) * 2001-02-13 2004-06-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 新規放出修飾製剤
EE05234B1 (et) * 2001-03-08 2009-12-15 Astrazeneca Ab 6-karboksamidoimidaso[1,2-a] pridiinihendite kasutamine ravimi p?hjustatud maohaavandi v„ltimiseks
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SE0201939D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination
SE0201940D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
CA2499639C (en) 2002-09-19 2011-11-08 Schering Corporation Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
US7326718B2 (en) 2002-11-19 2008-02-05 Altana Pharma Ag 8-Substituted imidazopyridines
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
JP4695588B2 (ja) * 2003-02-26 2011-06-08 スージェン， インク． プロテインキナーゼ阻害剤としてのアミノヘテロアリール化合物
US7470791B2 (en) 2003-03-10 2008-12-30 Nycomed Gmbh Process for the preparation of roflumilast
SE525349C2 (sv) * 2003-06-23 2005-02-08 Volvo Penta Ab Utombordsdrev för båtar
SE0301905D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
SE0301903D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CN1874772A (zh) * 2003-11-03 2006-12-06 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2－a]吡啶衍生物
SE0303451D0 (sv) * 2003-12-18 2003-12-18 Astrazeneca Ab New compounds
EP1711498A2 (en) * 2004-01-26 2006-10-18 Altana Pharma AG 1,2,4-triazolo¬1,5-a|pyridines as gastric acid secretion inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2006064339A1 (en) * 2004-12-17 2006-06-22 Pfizer Japan Inc. Chromane derivatives useful as acid pump antagonists
CA2601250C (en) 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
US20080255358A1 (en) * 2005-03-24 2008-10-16 Mark James Bamford Derivatives of Imidazo [1,2-A] Pyridine Useful as Medicaments For Treating Gastrointestinal Diseases
GB0513423D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CN101326175B (zh) 2005-12-05 2012-07-18 辉瑞产品公司 C-met/hgfr抑制剂的多晶型物
BRPI0619424B1 (pt) 2005-12-05 2022-02-08 Pfizer Products Inc Uso de inibidores c-met/hgfrs para a fabricação de medicamentos
RU2008137145A (ru) * 2006-03-17 2010-03-27 Раквалиа Фарма Инк. (Jp) Производные хромана
WO2008013785A2 (en) 2006-07-24 2008-01-31 Singh-Broemer And Company, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
WO2008059373A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
EP1974729A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
US8513226B2 (en) * 2008-03-31 2013-08-20 Council Of Scientific And Industrial Research Simultaneous method for the preparation of a mixture of 3-acetoxy-17-acetamido-16-formyl-androst-5,17-diene and 3-acetoxy-2'-chloro-5-androsteno[17,16-b]pyridine
AU2014201644B2 (en) * 2008-12-03 2015-05-21 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid
FI20086158A0 (fi) * 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
RU2586276C2 (ru) 2009-07-09 2016-06-10 Раквалиа Фарма Инк. Антагонист кислотного насоса для лечения заболеваний, связанных с патологическим нарушением моторики желудочно-кишечного тракта
CN105358151B (zh) * 2013-06-25 2019-04-12 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗脊髓性肌萎缩的化合物
US9944637B2 (en) 2013-12-16 2018-04-17 Asana Biosciences, Llc P2X3 and/or P2X2/3 compounds and methods
JP6578298B2 (ja) * 2014-03-24 2019-09-18 アークル インコーポレイテッド ３−（３−（４−（１−アミノシクロブチル）フェニル）−５−フェニル−３ｈ−イミダゾ［４，５−ｂ］ピリジン−２−イル）ピリジン−２−アミンを調製する方法
KR20190057569A (ko) 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
CN111683976B (zh) 2018-02-05 2022-11-18 生物辐射实验室股份有限公司 具有阴离子交换-疏水混合模式配体的色谱树脂
BR112020019277B1 (pt) 2018-04-10 2024-01-16 Bayer Aktiengesellschaft Processo para produção de ácidos 2,6-dialquilfenil acéticos, e seus intermediários
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
WO2021089580A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Cinclus Pharma Ag Oral formulation of x842
WO2023079093A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the mesylate salt of linaprazan glurate
EP4426694A1 (en) 2021-11-05 2024-09-11 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrochloride salt of linaprazan glurate
KR102496869B1 (ko) * 2022-07-29 2023-02-07 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법
WO2024149833A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate
WO2024149834A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrobromide salt of linaprazan glurate
WO2024161317A1 (ko) * 2023-02-01 2024-08-08 제일약품주식회사 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
DE3269604D1 (en) 1981-06-26 1986-04-10 Schering Corp Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725601A (en) 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) * 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101218238B (zh) * 2005-03-21 2011-10-26 S*Bio私人有限公司 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物：制备及药学应用
CN106279151A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法
CN109415362A (zh) * 2016-07-05 2019-03-01 第药品株式会社 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途
CN109415362B (zh) * 2016-07-05 2021-07-30 第一药品株式会社 咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物，其制备方法及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
EP1073656B1 (en) 2005-10-19
BR9909996B1 (pt) 2010-08-24
ATE372339T1 (de) 2007-09-15
AU769190B2 (en) 2004-01-22
EP1491542A2 (en) 2004-12-29
SK14922000A3 (sk) 2001-06-11
DE69927803T2 (de) 2006-07-06
HUP0102425A2 (hu) 2001-11-28
CZ293977B6 (cs) 2004-09-15
KR100595805B1 (ko) 2006-07-03
IS5683A (is) 2000-10-25
CZ20003981A3 (cs) 2001-03-14
EP1491543B1 (en) 2007-09-05
DK1073656T3 (da) 2006-01-16
EP1073656A1 (en) 2001-02-07
HK1071139A1 (en) 2005-07-08
EP1491543A1 (en) 2004-12-29
SI1073656T1 (sl) 2006-02-28
AR015768A1 (es) 2001-05-16
UA67769C2 (uk) 2004-07-15
JP3692034B2 (ja) 2005-09-07
IL139297A (en) 2007-06-03
SA99200065B1 (ar) 2006-11-07
ES2249913T3 (es) 2006-04-01
MY121379A (en) 2006-01-28
PL195000B1 (pl) 2007-07-31
DE69937077D1 (de) 2007-10-18
SK14912000A3 (sk) 2001-06-11
JP2002513025A (ja) 2002-05-08
KR100595806B1 (ko) 2006-07-03
DE69927803D1 (de) 2006-03-02
ID26819A (id) 2001-02-15
CZ20003982A3 (cs) 2001-02-14
WO1999055706A9 (en) 2000-03-16
US6313137B1 (en) 2001-11-06
NO317262B1 (no) 2004-09-27
HUP0102425A3 (en) 2002-12-28
AU4300799A (en) 1999-11-16
HK1033317A1 (en) 2001-08-24
WO1999055705A1 (en) 1999-11-04
DE69928792T2 (de) 2006-07-20
TW490466B (en) 2002-06-11
EE200000626A (et) 2002-04-15
IS5684A (is) 2000-10-25
DE69937076T2 (de) 2008-05-29
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29
SK285768B6 (sk) 2007-07-06
AU769108B2 (en) 2004-01-15
HUP0102313A2 (hu) 2001-12-28
EP1491542A3 (en) 2005-01-05
DE69928792D1 (de) 2006-01-12
NO20005450L (no) 2000-12-22
NO318203B1 (no) 2005-02-14
CA2329922C (en) 2006-04-11
CN1307577A (zh) 2001-08-08
EE04676B1 (et) 2006-08-15
AR015769A1 (es) 2001-05-16
TWI250159B (en) 2006-03-01
BR9909995B1 (pt) 2010-07-13
NO20005450D0 (no) 2000-10-27
KR20050121760A (ko) 2005-12-27
RU2238271C2 (ru) 2004-10-20
RU2235725C2 (ru) 2004-09-10
ZA200005796B (en) 2002-01-18
EP1073657B1 (en) 2005-12-07
EE200000664A (et) 2002-04-15
IL139200A (en) 2010-04-29
KR20010043133A (ko) 2001-05-25
EP1491542B1 (en) 2007-09-05
MY121389A (en) 2006-01-28
SA99200064B1 (ar) 2006-10-11
CA2329922A1 (en) 1999-11-04
PL343801A1 (en) 2001-09-10
JP3883383B2 (ja) 2007-02-21
NZ507639A (en) 2004-01-30
WO1999055706A1 (en) 1999-11-04
TR200102728T2 (tr) 2002-06-21
TR200003149T2 (tr) 2001-03-21
NO20005451L (no) 2000-12-27
HK1033457A1 (en) 2001-08-31
DE69937076D1 (de) 2007-10-18
DK1073657T3 (da) 2006-03-13
US6313136B1 (en) 2001-11-06
ID27530A (id) 2001-04-12
EE04916B1 (et) 2007-10-15
SA99200065A (ar) 2005-12-03
DE69937077T2 (de) 2008-05-29
KR100650472B1 (ko) 2006-11-28
UA66846C2 (uk) 2004-06-15
ES2252975T3 (es) 2006-05-16
CN1174980C (zh) 2004-11-10
TR200102612T2 (tr) 2002-06-21
IL139297A0 (en) 2001-11-25
IL139200A0 (en) 2001-11-25
JP2002513024A (ja) 2002-05-08
AU4300699A (en) 1999-11-16
EP1073657A1 (en) 2001-02-07
HUP0102313A3 (en) 2002-10-28
KR20010043134A (ko) 2001-05-25
BR9909996A (pt) 2000-12-26
ATE372340T1 (de) 2007-09-15
NZ507638A (en) 2003-10-31
ATE307130T1 (de) 2005-11-15
CN1165535C (zh) 2004-09-08
ZA200005797B (en) 2002-01-18
NO20005451D0 (no) 2000-10-27
BR9909995A (pt) 2000-12-26
HK1036984A1 (en) 2002-01-25
ATE312101T1 (de) 2005-12-15
HK1036981A1 (en) 2002-01-25
CA2329921A1 (en) 1999-11-04
CZ292567B6 (cs) 2003-10-15
PL343797A1 (en) 2001-09-10
TR200003176T2 (tr) 2001-03-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1306533A (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1148183C (zh) 具有抗肿瘤作用的吲哚基-3-乙醛酸衍生物
CN1100056C (zh) 抑制胃酸分泌的化合物
CN1121714A (zh) 新的5-吡咯基-2-吡啶基甲基亚磺酰基苯并咪唑衍生物
CN1094490C (zh) 作为血清素拮抗剂的喹诺－2(1h)－酮衍生物
CN1331693A (zh) 1,2－稠合的喹啉衍生物
CN86106385A (zh) 取代的桥式重氮二环烷基喹诺酮羧酸
CN100335054C (zh) 喹诺酮羧酸和萘啶酮羧酸衍生物在治疗幽门螺杆菌感染和其相关的胃十二指肠疾病中的应用
CN1093707A (zh) 亚乙烯基氮杂吲哚衍生物及其制备方法
CN1259951A (zh) 新化合物
CN1068114A (zh) 7-氮杂异二氢吲哚基-喹诺酮和二氮杂萘酮羧酸衍生物
CN1195741C (zh) 嘧啶酮化合物,包含该化合物的药物组合物以及制备该化合物的方法
CN1051176A (zh) 喹诺酮化合物及其制备方法
CN1092422A (zh) 药物
CN1218472A (zh) 药学上有用的化合物
CN1344257A (zh) cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶并哒嗪抑制剂
CN1175252A (zh) 作为蛋白激酶特别是egf－r酪氨酸激酶的抑制剂的咪唑衍生物
CN100343252C (zh) 具有治疗作用的新咪唑并吡啶化合物
CN1161355C (zh) 新的化合物
CN1169149A (zh) 止痛组合物
CN1610683A (zh) 作为磷酸酶抑制剂的嘧啶并三嗪
CN1329613A (zh) 新的化合物
CN1771234A (zh) 吡咯并三嗪激酶抑制剂的制备方法
CN1030753A (zh) 制备新的取代n-(3-羟基-4-哌啶基)苯甲酰胺的方法
CN1259952A (zh) 喹诺酮羧酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20041110

Termination date: 20130423