[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

CN1165535C - 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 - Google Patents

抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 Download PDF

Info

Publication number
CN1165535C
CN1165535C CNB998078026A CN99807802A CN1165535C CN 1165535 C CN1165535 C CN 1165535C CN B998078026 A CNB998078026 A CN B998078026A CN 99807802 A CN99807802 A CN 99807802A CN 1165535 C CN1165535 C CN 1165535C
Authority
CN
China
Prior art keywords
compound
pyridine
dimethyl
methane amide
imidazo
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB998078026A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1307577A (zh
Inventor
K
K·阿明
M·达尔斯特伦
±���
P·诺尔德贝里
I·斯塔克
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
AstraZeneca AB
Original Assignee
AstraZeneca AB
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by AstraZeneca AB filed Critical AstraZeneca AB
Publication of CN1307577A publication Critical patent/CN1307577A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1165535C publication Critical patent/CN1165535C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的咪唑并吡啶衍生物，其中所述苯基部分被取代，其中所述咪唑并吡啶部分在6-位上由甲酰胺基取代，该衍生物可抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌，因此可用于预防和治疗胃肠炎性疾病。

Description

抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
技术领域
本发明涉及新的化合物和其治疗学上可接受的盐，其可抑制外源性或内源性刺激的胃酸分泌，因此可用于预防和治疗胃肠的炎性疾病。另一方面，本发明涉及本发明化合物在治疗中的用途；制备这些新化合物的方法；含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其治疗上可接受的盐的药用组合物；和该活性化合物在制备用于上述医疗用途的药物中的用途。本发明还涉及用于制备所述新化合物中的新的中间体。
背景技术
用于治疗消化性溃疡疾病的取代的咪唑并[1，2-a]吡啶为本领域内已知的化合物，例如可从EP-B-0033094和US 4,450,164(ScheringCorporation)中；从EP-B-0204285和US 4,725,601(FujisawaPharmaceutical Co.)中；和从J.J.Kaminski等在药物化学杂志(28卷，876-892，1985；30卷，2031-2046，1987；30卷，2047-2051，1987；32卷，1686-1700，1989和34卷，533-541，1991)中所发表的内容得知。
关于胃酸泵(H+，K+-ATP酶)的药理学的述评，参见Sachs等(1995)Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.35：277-305。
发明内容
已惊奇地发现，为咪唑并吡啶衍生物(其中苯基部分被取代和其中咪唑并吡啶部分在6-位被甲酰胺基取代)的式I化合物为特别有效的胃肠H+，K+-ATP酶抑制剂，因此可作为胃酸分泌的抑制剂。
因此，一方面，本发明涉及通式I的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是
(a)H，
(b)CH3，或
(c)CH2OH；
R2是
(a)CH3，
(b)CH2CH3；
R3是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)卤素；
R4是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或
(d)卤素；
R5是
(a)H，或
(b)卤素；
R6、R7为相同或不同的
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基取代的C1-C6烷基；
X是
(a)NH，或
(b)O。
这里所用术语“C1-C6烷基”意指具有1-6个碳原子的直链或支链烷基。所述C1-C6烷基的实例包括甲基、乙基、n-丙基、异-丙基、n-丁基、异-丁基、仲-丁基、t-丁基和直-和支链戊基和己基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
纯的对映异构体、外消旋混合物和两种对映异构体的不等量混合物都在本发明范围内。应该知道，所有可能的非对映形式(纯的对映异构体、外消旋混合物和两种对映异构体的不等量混合物)都在本发明范围内。具有式I化合物的生物功能的式I化合物的衍生物(例如前体药物)也包括在本发明中。
本领域技术人员也将理解，虽然式I化合物的衍生物可能不具有如此的药理活性，但它们经肠胃外或口服给药，经体内代谢后形成具有药理活性的本发明的化合物。因此，这些衍生物可称作“前体药物”。所有式I化合物的前体药物都包括在本发明范围内。
根据工艺条件，式I的最终产物可以中性或盐的形式获得。这些终产物的游离碱和盐都在本发明的范围内。
新化合物的酸加成盐，可用本身已知的方法，用碱试剂如碱或通过离子交换法转换成游离碱。获得的游离碱也可与有机或无机酸形成盐。
在酸加成盐的制备中，优选使用适合形成治疗上可接受的盐的酸。这些酸的实例是氢卤酸例如盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族、脂环族、芳族或杂环羧基或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、P-羟基苯甲酸、扑酸(embonic)、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙磺酸、卤代苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸。
根据本发明优选化合物是式I化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2是CH3或CH2CH3；R3是CH3或CH2CH3；R4是CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F。
根据本发明特别优选的化合物是：
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐
2，3-二甲基-8-(2-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐
2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-异丙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐
2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
N-(2，3-二羟基丙基)-2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-溴代-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-(2-羟乙基)-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，N-双(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-羟乙基)-N-2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺。
根据本发明最优选的化合物是：
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺。
制备
本发明也提供下列用于制备通式I化合物的方法A、B和C。
方法A
方法A用于制备通式I化合物，其中X是NH，该方法包括以下步骤：
a)通式II化合物
Figure C9980780200181
可与通式III的氨基化合物反应，
Figure C9980780200182
其中R6和R7如式I所定义，得到相应的式IV酰胺。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。
b)通式IV化合物可与氨反应，得到通式V化合物
其中R6和R7如通式I所定义。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。
c)式V化合物可通过例如用氢和催化剂如Pd/C还原得到式VI化合物
Figure C9980780200193
其中R6和R7如式I所定义。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。
d)式VIII的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，可通过使通式VI化合物与通式VII化合物反应制备
Figure C9980780200194
其中R2如式I所定义和Z是离去基团如卤素、甲磺酰基、甲苯磺酰基和R9代表H、CH3或酯基团如COOCH3、COOC2H5等。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂如丙酮、乙腈、醇、二甲基甲酰胺等中，在有碱或没有碱存在下进行。
e)式XIII化合物可与式IX化合物反应
其中R3、R4和R5如式I所定义，Y是离去基团，例如卤素、甲苯磺酰基或甲磺酰基，得到式X化合物。
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如式I所定义，R9是H、CH3或酯基团如COOCH3、COOC2H5等。可方便地在惰性溶剂(例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺)中，在有碱或没有碱存在下进行该反应。所述碱例如是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠或有机胺例如三乙胺。
f)例如通过利用溶于惰性溶剂如四氢呋喃或乙醚中的硼氢化锂还原通式X化合物，其中R9是酯基团得到通式I化合物，其中R1是CH2OH。
方法B
方法B用于制备通式I的化合物，其中R1是H或CH3和X是NH，该方法包括以下步骤：
a)通式II化合物
Figure C9980780200211
可与通式R10-OH的醇化合物反应，其中R10是烷基如甲基、乙基等，得到相应的式XI酯。
该反应可在标准条件下进行。
b)通式XI化合物可与氨反应得到通式XII化合物
其中R10是烷基例如甲基或乙基等。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。
c)式XII化合物可例如通过用氢和催化剂如Pd/C还原得到式XIII化合物
其中R10是烷基例如甲基、乙基等。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。
d)式XV的咪唑并[1，2-a]吡啶化合物，其中R10是烷基例如甲基、乙基等，可通过使通式XIII化合物与通式XIV化合物反应制备
其中R2如式I所定义，Z是离去基团例如卤素、甲磺酰基或甲苯磺酰基和R11代表H或CH3。该反应在标准条件下，在惰性溶剂例如丙酮、乙腈、醇、二甲基甲酰胺等中，在有碱或没有碱存在下进行。
Figure C9980780200223
e)式XV化合物可与式IX化合物反应
Figure C9980780200224
其中R3、R4和R5如式I所定义和Y是离去基团例如卤素、甲苯磺酰基或甲磺酰基，得到式XVI化合物。
其中R2、R3、R4和R5如式I所定义，R10是烷基例如甲基、乙基等，R11是H或CH3。可方便地在惰性溶剂(例如丙酮、乙腈、二甲氧基乙烷、甲醇、乙醇或二甲基甲酰胺)中，在有碱或没有碱存在下进行该反应。所述碱例如是碱金属氢氧化物如氢氧化钠和氢氧化钾、碱金属碳酸盐如碳酸钾和碳酸钠或有机胺例如三乙胺。
f)式XVI化合物可与通式III氨基化合物反应
Figure C9980780200232
其中R6、R7如在式I中所定义，得到相应的式I的酰胺，其中R1是H或CH3，X是NH。该反应可通过在单纯的氨基化合物中或在标准条件下，在惰性溶剂中加热所述反应物进行。
方法C
方法C用于制备通式I的化合物，该方法包括以下步骤：
a)在标准条件下用酸或碱处理式XVII化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如在式I中所定义，R10是烷基如甲基、乙基等，可以水解所述化合物得到相应的式XVIII的羧酸化合物。
b)式XVIII化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如在式I中所定义，在偶合剂的存在下，可与式III的氨基化合物反应得到相应的式I的酰胺化合物。该反应可在标准条件下，在惰性溶剂中进行。医疗用途
另一方面，本发明涉及式I化合物在治疗中的用途，尤其用于治疗胃肠炎性疾病。本发明也提供式I化合物在制备用于抑制胃酸分泌或用于治疗胃肠炎性疾病的药物中的用途。
因此，根据本发明的化合物可用于预防和治疗哺乳动物包括人的胃肠炎性疾病和与胃酸有关的疾病例如胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡、回流性食管炎和佐林格-埃利森综合征。另外，该化合物也可用于治疗其它需要胃的抗分泌作用的胃肠疾病，例如胃泌素瘤的病人和急性上胃肠道出血的病人。该化合物也可用于加强护理下的病人，以及用于手术前和手术后防止胃酸吸入和应激溃疡形成。
该活性物质一般日剂量变动的范围很大并取决于许多因素例如每个病人的个体需求、给药途径和疾病本身。一般来说，口服和肠胃外的剂量为每天5-1000mg活性物质。
药用制剂
再一方面，本发明涉及含有至少一种作为活性组分的本发明化合物或其治疗上可接受的盐的药用组合物。
本发明化合物也与其它活性成分例如抗生素如阿莫西林一起在制剂中使用。
对于临床应用而言，将本发明化合物配制成供口腔、直肠、肠胃外或其它给药方式的药用制剂。该药用制剂含有至少一种与一种或多种药学上可接受的成分组合的本发明化合物。所述载体可是固体、半固体或液体稀释剂或胶囊形式。这些药用制剂是本发明的另一个目的。通常活性化合物的量占所述制剂重量的0.1-95％，对于肠胃外给药，优选占所述制剂重量的0.1-20％，对于口服给药，优选占所述制剂重量的0.1-50％。
在制备以供口服给药的剂量单位形式的含有本发明化合物的药用制剂中，可将所选择的化合物与固体、粉末成分例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或与其它合适的成分以及崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。然后将该混合物加工成颗粒状或压制成片剂。
软的明胶胶囊可用含有活性化合物或本发明化合物、植物油、脂肪或其它对于软明胶胶囊合适的溶媒的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可含有活性化合物的颗粒。硬明胶胶囊也可含有在与固体粉末状成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露糖醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶混合的活性化合物。
用于直肠给药的剂量单位可制备为(i)含有与中性脂肪基混合的活性物质的栓剂形式；(ii)含有与植物油、石蜡油或其它对明胶直肠胶囊合适的溶媒混合的活性物质的明胶直肠胶囊形式；(iii)预制的微量灌肠剂形式；或(iv)可在给药前，在合适的溶剂中复制的干燥的微量灌肠剂形式。
可以糖浆或悬浮液形式制备供口服给药的液体制剂，例如含有0.1％-20％(重量)的活性成分和由糖或糖醇和乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的其余部分的溶液或悬浮液。如果需要，该液体制剂可含有着色剂、调味剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。供口服给药的液体制剂也可配制成在服用前与合适的溶剂重新复制的干粉形式。
供肠胃外给药的溶液，可制备成溶于药学上可接受的溶剂中，优选浓度为0.1-10％(重量)的本发明化合物的溶液。该溶液也可含有稳定成分和/或缓冲成分并以安瓿或管形瓶形式分散成单位剂量。供肠胃外给药的溶液也可制备成干制剂以便在使用前用合适的溶剂重新复制。
根据本发明的化合物可用于制剂中，并与其它活性成分一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用，例如用于治疗或预防人胃粘膜幽门螺旋菌(Helicobater pylori)感染引起的疾病。其它活性成分可以是抗菌素，尤其是：
β-内甲酰胺抗生素例如阿莫西林、氨苄西林、头孢噻吩、头孢克洛或头孢克肟；
大环内酯类例如红霉素或克拉霉素；
四环素类例如四环素或多西环素；
氨基糖甙类例如庆大霉素、卡那霉素或阿米卡星；
喹诺酮类例如诺氟沙星、环丙沙星或依诺沙星；
其它例如甲硝唑、呋喃妥因或氯霉素；或
含有铋盐例如碱式柠檬酸铋、碱式水杨酸铋、碱式碳酸铋、硝酸氧铋或碱式没食子酸铋的制剂。
根据本发明的化合物可与解酸药例如氢氧化铝、碳酸镁和氢氧化镁或藻酸一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用，或者与抑制胃酸分泌的药物例如H2-受体阻断剂(例如西米替丁、雷尼替丁)、H+/K+-ATP酶抑制剂(例如奥美拉唑、泮托拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑)一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用，或者与胃动力药(gastroprokinetics)(例如西沙必利、莫沙必利)一起或以组合的形式同时、分别或按顺序使用。
中间体
本发明的另一方面是用于合成本发明化合物的新的中间体化合物。
因此，本发明包括：
(a)式VIII化合物
Figure C9980780200271
其中R2、R6和R7如式I所定义，R9是H、CH3或酯基团例如COOCH3、COOC2H5等；
(b)式X化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如式I所定义，R9是酯基团例如COOCH3、COOC2H5等；
(c)式XV化合物
Figure C9980780200282
其中R2如式I所定义，R10是烷基和R11是H或CH3；
(d)式XVI化合物
其中R2、R3、R4和R5如式I所定义，R10是烷基和R11是H或CH3；
(e)式XVIII化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如式I所定义。
具体实施方式
1.本发明化合物的制备
实施例1.1
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200292
将2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(0.12g，0.33mmol)、丙胺(1.0g，17mmol)和催化量的氰化钠在甲醇(20ml)中回流24小时。加入额外量的丙胺(1.0g，17mmol)并将该反应混合物回流24小时。在减压下蒸发溶剂并用乙醚为洗脱剂，在硅胶上用柱层析纯化该残余物。从乙醚中结晶得到0.053g(42％)的标题化合
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.0(t，3H)，1.2(t，3H)，1.65-1.75(m，2H)，2.3(s，3H，)，2.35(s，3H)，2.38(s，3H)，2.7(q，2H)，3.4-3.5(m，2H)，4.35(d，2H)，4.9(bs，1H)，6.2(bs，1H)，6.35(s，1H)，7.0-7.2(m，4H)，7.85(s，1H)。
实施例1.2
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将6-(氨基羰基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(280mg，0.71mmol)和硼氢化锂(16mg，0.71mmol)加入到四氢呋喃(10ml)中并将该反应混合物回流70分钟。加入额外量的硼氢化锂(16mg)和甲醇(45mg，1.42mmol)并回流该混合物80分钟。加入额外量的硼氢化锂(16mg)和甲醇(22mg，71mmol)并回流该混合物4小时。将该反应混合物达到室温，在室温下，将该混合物和水(1ml)、甲醇(5ml)搅拌40分钟。在减压下蒸发溶剂并将残余物加入到水中并搅拌80分钟。滤除催化剂并用水、乙酸乙酯/乙醇和乙醚洗涤，得到所需的产物(115mg，46％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.15(t，3H)，2.25(s，3H，)，2.35(s，3H)，2.7(q，2H)，4.35(d，2H)，4.75(d，2H)，4.85(t，1H)，5.1(t，1H)，6.8(s，1H)，7.1-7.25(m，3H)，7.4(bs，1H)，8.05(bs，1H)，8.3(s，1H)。
实施例1.3
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-N-羟基乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.12g，0.33mmol)、乙醇胺(0.2g，3.3mmol)和氰化钠(10mg，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(2ml)中回流20小时。在减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷∶甲醇(92∶8)作为洗脱剂，在硅胶上用柱层析纯化该残余物得到产物，用乙醚洗涤该产物得到103mg(79％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.3(s，6H，)，2.35(s，6H)，3.5-3.6(m，2H)，3.75-3.8(m，2H)，4.3(d，2H)，4.95(t，1H)，6.4(s，1H)，6.85(t，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.75(s，1H)。
实施例1.4
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(3.3g，16.2mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯(2.73g，16.2mmol)、碳酸钾(8.0g，58mmol)和碘化钾(1.1g，6.6mmol)加入到丙酮(150ml)中并回流20小时。加入额外量的2-乙基-6-甲基苄基氯(1.0g，5.9mmol)并回流该反应混合物7小时。加入二氯甲烷(60ml)和甲醇(30ml)。过滤该反应混合物并在减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷∶甲醇(100∶7)作为洗脱剂，在硅胶上用柱层析纯化该残余物。从乙酸乙酯中结晶得到2.8g(50％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.34(s，3H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，2.7(q，2H)，4.4(d，2H)，4.9(bs，1H)，6.0(bs，2H)，6.45(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.9(s，1H)。
实施例1.5
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200321
将2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g，0.44mmol)和o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓(uronium)四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g，0.44mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中并在室温下搅拌该反应混合物15分钟。加入甲基胺(0.1g，3.2mmol)，在室温下搅搅拌该反应混合物1.5小时。在减压下蒸发溶剂并用乙酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物。经乙醚处理该产物得到40mg(26％)所需产物。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.38(s，3H)，2.7(q，2H)，3.05(d，3H)，4.35(d，2H)，4.9(t，1H)，6.3(bs，1H)，6.4(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.85(s，1H)。
实施例1.6
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200331
将2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g，0.44mmol)和o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g，0.44mmol)加入到二氯甲烷(10ml)中。加入二甲基胺(0.063g，1.4mmol)并在室温下搅拌该反应混合物4小时。加入额外量的二甲胺(0.1ml)并在室温下搅拌该混合物20小时。在减压下蒸发溶剂并用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂通过柱层析纯化该残余物。经庚烷处理该油性产物并过滤形成的固体得到0.1g(62％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，2.7(q，2H)，3.15(s，6H)，4.4(d，2H)，4.9(t，1H)，6.25(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.45(s，1H)。
实施例1.7
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200341
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.6g，2.9mmol)、2，6-二甲基苄基氯(0.45g，2.9mmol)、碳酸钠(1.0g，9.4mmol)和碘化钾(0.2g，1.3mmol)加入到丙酮(25ml)中并回流19小时。加入二氯甲烷并滤出无机盐。用碳酸氢钠洗涤该溶液，分离有机层、干燥并在减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷∶甲醇(100∶5)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物。经乙醚洗涤该产物得到0.78g(82％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.33(s，3H)，2.4(s，6H)，2.42(s，3H)，4.4(d，2H)，2.95(bs，1H)，6.45(s，1H)，7.05-7.15(m，3H)，7.95(s，1H)。
实施例1.8
2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐的合成
Figure C9980780200351
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(0.7g，1.9mmol)、2-乙基-4-氟代-6-甲基苄基氯(0.26g，1.9mmol)和二异丙基乙胺(0.54，4.2mmol)加入到二甲基甲酰胺(5ml)中并在室温下搅拌1小时。将二氯甲烷和水加入到该反应混合物中，分离有机层、干燥并在减压下蒸发溶剂。将该残余物溶于乙酸乙酯中并加入乙醇和甲磺酸(0.2g，2mmol)。滤出产物并溶于二氯甲烷∶甲醇(2∶1)和过量的碳酸钾中。滤出固体并在减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物。将该残余物溶于乙酸乙酯中并加入甲磺酸(0.04g，0.4mmol)。滤出盐得到0.2g(23％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.15(t，3H)，2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，2.6(q，2H)，4.35(d，2H)，6.15(bs，1H)，6.95-7.05(m，2H)，7.4(s，1H)，7.8(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.45(s，1H)。
实施例1.9
2，3-二甲基-8-(2-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200361
将溶于二甲基甲磺酰(7ml)中的8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(1.0g，2.7mmol)、α-氯代-邻-二甲苯(0.38g，2.7mmol)和二异丙基乙胺(0.76g，5.9mmol)的溶液在50℃下搅拌7小时并在室温下搅拌72小时。蒸发溶剂并用二氯甲烷、水和少量二异丙基乙胺的混合物处理该残余物。经过滤分离所形成的固体并用乙酸乙酯洗涤得到0.11g(13％)标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，4.45(d，2H)，6.3-6.4(m，2H)，7.1-7.25(m，4H)，7.3(bs，1H)，7.85(bs，1H)，8.05(s，1H)。
实施例1.10
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代-苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐的合成
Figure C9980780200371
将溶于二甲基甲酰胺(20ml)中的8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(5.0g，13.4mmol)、2，6-二甲基-4-氟代苄基溴(2.91g，13.4mmol)、二异丙基乙胺(3.8g，29.5mmol)和催化量的碘化钾的溶液在室温下搅拌过夜。将水(70ml)和二氯甲烷(2×50ml)加入到该反应混合物中并分离有机层、干燥并在减压下蒸发。用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物，将该产物溶于异丙醇中并加入甲磺酸(0.3g)。经过滤分离所形成的盐并用异丙醇和乙醚洗涤得到1.4g(24％)标题化合物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，2.35(s，6H)，2.4(s，3H)，2.5(s，3H)，4.4(d，2H)，6.1(bs，1H)，7.0(d，2H)，7.35(s，1H)，7.8(bs，1H)，8.3(bs，1H)，8.45(s，1H)。
实施例1.11
2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-异丙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐的合成
溶于二甲基甲酰胺(15ml)中的8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(3.0g，8.0mmol)、2-甲基-6-异丙基苄基氯(1.47g，8.0mmol)、二异丙基乙胺(2.4g，18.6mmol)和催化量的碘化钾的溶液。根据实施例1.10制备标题化合物(得量：1.3g，36％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.2(d，6H)，2.25(s，3H)，2.4(s，3H)，2.45(s，3H)，2.5(s，3H)，3.2(m，1H)，4.45(d，2H)，6.15(bs，1H)，7.15-7.3(m，3H)，7.4(s，1H)，7.85(bs，1H)，8.35(bs，1H)，8.45(s，1H)。
实施例1.12
2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200382
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(4.0g，10.7mmol)、2，6-二乙基苄基氯(1.8g，9.9mmol)、二异丙基乙胺(3.0g，23.3mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中的溶液在50℃下搅拌过夜并在70℃下搅拌3小时。加入水(60ml)和二氯甲烷并分离有机层、干燥并在减压下蒸发。用乙醚处理该残余物并滤出产物得到1.7g(45％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，6H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(q，4H)，4.4(d，2H)，4.95(bs，1H)，6.15(bs，1H)，6.5(s，1H)，7.05-7.25(m，3H)，7.95(s，1H)。
实施例1.13
2，3-二甲基-8-(2-乙基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
溶于二甲基甲酰胺(20ml)中的8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(4.0g，10.7mmol)、2-乙基苄基氯(1.65g，10.7mmol)、二异丙基乙胺(3.0g，23.3mmol)。
根据实施例112制备标题化合物(得量：1.15g，26％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2.75(q，2H)，4.5(d，2H)，6.3(t，1H)，6.4(s，1H)，7.05-7.25(m，4H)，7.3(bs，1H)，7.85(bs，1H)，8.05(s，1H)。
实施例1.14
2，3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(0.3g，0.88mmol)和o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.29g，0.90mmol)加入到二氯甲烷(15ml)中并将该混合物搅拌5分钟。加入乙醇胺(0.11g，1.8mmol)并在室温下搅拌该反应混合物2小时。在减压下蒸发溶剂并用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，在硅胶上通过柱层析纯化该残余物。从乙醚中结晶得到0.2g(59％)所需产物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.3(s，6H)，2.35(s，3H)，2.7(q，2H)，3.55-3.6(m，2H)，3.8-3.85(m，2H)，4.35(d，2H)，4.9(t，1H)，6.4(s，1H)，6.85(t，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.75(s，1H)。
实施例1.15
N-(2，3-二羟基丙基)-2，3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200411
溶于二甲基甲酰胺(10ml)中的2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(0.3g，0.88mmol)、o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.29g，0.90mmol)和3-氨基-1，2-丙二醇(0.16g，1.81mmol)。
根据实施例1.14制备标题化合物(得量：0.2g，54％)。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，1.82-1.85(m，1H)，2.32(s，3H)，2.33(s，3H)，2.36(s，3H)，2.7(q，2H)，3.5-3.65(m，4H)，3.72-3.77(m，1H)，3.85-3.91(m，1H)，4.34(d，2H)，5.04(t，1H)，6.4(t，1H)，6.89(t，1H)，7.04-7.12(m，2H)，7.18(t，1H)，7.78(d，1H)。
实施例1.16
2，3二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200421
溶于二氯甲烷(10ml)中的2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(0.15g，0.44mmol)、o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.14g，0.44mmol)和2-甲氧基乙胺(0.11g，1.4mmol)。
根据实施例1.14制备标题化合物
从己烷∶乙酸乙酯中结晶。(得量：0.09g，53％)
1H-NRM(400MHz，CDCl3)：δ1.22(t，3H)，2.34(s，3H)，2.38(s，3H)，2.39(s，3H)，2.71(q，2H)，3.42(s，3H)，3.6-3.72(m，4H)，4.38(d，2H)，4.91(t，1H)，6.42(s，1H)，6.58(t，1H)，7.04-7.2(m，3H)，7.88(s，1H)。
实施例1.17
2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200431
将8-氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(3.8g，20mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯(2.8g，17mmol)、碳酸钾(5.5g，40mmol)和碘化钠(0.1g，0.6mmol)加入到二甲基甲酰胺(75ml)中并将该混合物在50℃下搅拌4小时，在室温下搅拌48小时。通过硅胶过滤该反应混合物并用二氯甲烷洗涤该硅胶。在减压下蒸发溶剂并用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物。从二氯甲烷和己烷的混合物中结晶得到0.13g(2％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.31(s，6H)，2.64(q，2H)，4.32(d，2H)，4.89(bs，1H)，6.36(s，1H)，7.0-7.15(m，3H)，7.23(s，3H)8.03(s，1H)。
实施例1.18
2，3-二甲基-8-(2-溴代-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200441
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(1.0g，5.0mmol)、2-溴代-6-甲基苄基氯(45％)(3.0g，5.0mmol)和二异丙基乙胺(2.2g，17mmol)加入到二甲基甲酰胺(50ml)中并在50℃下搅拌48小时。将二氯甲烷和水加入到该反应混合物中，分离有机层，用饱和的氯化钠洗涤，干燥(Na2SO4)并在减压下蒸发。用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)和乙酸乙酯作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物两次，得到0.18g(1％)的所需产物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.28(s，3H)，2.30(s，3H)，2.36(s，3H)，4.48(d，2H)，5.0(bs，1H)，6.05(bs，2H)，6.41(d，1H)，6.95-7.1(m，2H)，7.37(d，1H)，7.87(d，1H)。
实施例1.19
2，3-二甲基-8-(2-(2-羟乙基)-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将2，3-二甲基-8-(2-(2-苄氧基)乙基)-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺(0.13g，0.29mmol)、环己烯(1ml)、Pd(OH)2催化剂(25mg)加入到乙醇(5ml)中并将该混合物回流过夜。加入额外量的环己烯(1ml)和催化量的Pd(OH)2(25mg)并将该混合物回流4小时。减压下蒸发溶剂并用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物。用氯仿处理该残余物并过滤得到0.1 g(99％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CD3OD)：δ2.29(s，3H)，2.40(s，3H)，2.42(s，3H)，2.94(t，2H)，3.74(t，2H)，4.47(s，2H)，6.83(d，1H)，7.11-7.20(m，3H)，8.12(d，1H)。
实施例1.20
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N，N-双(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200461
溶于二氯甲烷(10ml)中的2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(0.3g，0.88mmol)、o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.3g，0.94mmol)和二乙醇胺(0.2g，1.9mmol)。
根据实施例1.14制备标题化合物(得量：0.19g，50％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.3(s，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.7(q，2H)，3.65(bs，4H)，3.9(bs，4H)，4.35(d，2H)，4.95(bs，1H)，6.35(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.7(s，1H)。
实施例1.21
8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-N-(2-羟乙基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
溶于二氯甲烷(10ml)中的2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸(0.3g，0.88mmol)、o-苯并三唑-1-基-N，N，N’，N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)(0.3g，0.94mmol)和2-(甲基氨基)乙醇(0.2g，2.66mmol)。
根据实施例1.14制备标题化合物(得量：0.25g，71％)。
1H-NMR(600MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，2.25(s，6H)，2.35(s，3H)，2.7(q，2H)，3.15(s，3H)，3.65(bs，2H)，3.9(bs，2H)，4.35(d，2H)，5.0(bs，1H)，6.25(bs，1H)，7.0-7.25(m，3H)，7.45(bs，1H)。
实施例1.22
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
Figure C9980780200471
将6-氨基-5-(2-乙基-6-甲基苄氧基)烟酰胺(0.14g，0.49mmol)、3-溴代-2-丁酮(0.075g，0.49mmol)和碳酸氢钠(0.1g，1.2mmol)加入到乙腈(3ml)中并回流20小时。减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物。从乙腈中结晶得到0.058g(35％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ1.14(t，3H)，2.24(s，3H)，2.33(s，3H)，2.40(s，3H)，2.69(q，2H)，5.25(s，2H)，7.1-7.3(m，4H)，7.51(bs，1H)，8.08(bs，1H)，8.42(s，1H)。
2.中间体的制备
实施例2.1
6-氨基-5-硝基烟酸甲酯的合成
将6-氯代-5-硝基烟酰氯(22.0g，0.1mol)冷却至+5℃。在30分钟内滴加入甲醇并将该反应混合物搅拌60分钟。温度不可高于+10℃。将氢氧化铵(25％，400ml)滴加入该反应混合物中并在室温下搅拌该混合物20小时。滤出产物，用水洗涤并干燥得到9.0g(45.9％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ3.95(s，3H)，6.3(bs，1H)，8.0(bs，1H)，8.95(s，1H)，9.05(s，1H)。
实施例2.2
5，6-二氨基烟酸甲酯的合成
将6-氨基-5-硝基烟酸甲酯(9.0g，46mmol)和少量Pd/C催化剂加入到甲醇(200ml)中并在室温和大气压下氢化该混合物直到停止摄取氢气。然后通过硅藻土过滤，在减压下蒸发甲醇得到7.0g(92％)的标题化合物。
1H-MR(300MHz，CDCl3)：δ3.3(s，2H)，3.9(s，3H)，4.75(s，2H)，7.45(s，1H)，8.35(s，1H)。
实施例2.3
8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
将5，6-二氨基烟酸甲酯(0.9g，5.4mmol)和3-溴代-2-丁酮(0.9g，6.0mmol)加入到乙腈(30ml)中并回流24小时。冷却后，滤出部分为氢溴酸盐的产物。在减压下蒸发20ml的滤液并加入乙醚。又滤出为氢溴酸盐的产物。将该盐溶于二氯甲烷中并用碳酸氢盐溶液洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发得到0.7g(59％)的所需化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.4(s，6H)，3.9(s，3H)，4.5(s，2H)，6.85(s，1H)，8.1(s，1H)。
实施例2.4
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯的合成
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.7g，3.2mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯(0.54g，3.2mmol)、碳酸钾(0.9g，6.4mmol)和催化量的碘化钾加入到乙腈(20ml)中并回流6小时。然后过滤，在减压下蒸发乙腈得到一种油。将该油状残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层，经Na2SO4干燥并在减压下蒸发得到一种固体。用二氯甲烷∶乙酸乙酯(10∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化得到0.42g(38％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.15(t，3H)，2.35(s，3H)，2.4(s，3H)，2.43(s，3H)，2.75(q，2H)，4.0(s，3H)，4.25(d，2H)，4.9(bs，1H)，6.8(s，1H)，7.05-7.2(m，3H)，8.1(s，1H)。
实施例2.5
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸的合成
将2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸甲酯(0.4g，1.1mmol)加入到1，4-二噁烷(6ml)和2M NaOH(6ml)的混合物中并回流30分钟。在减压下蒸发二噁烷，通过加入经2M HCl使该水溶液显酸性。通过加入饱和的碳酸氢盐溶液使酸性的水溶液碱化并经过滤分离形成的固体得到0.35g(91％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ1.15(t，3H)，2.2(s，3H)，2.35(s，6H)，2.7(q，2H)，4.35(d，2H)，4.65(t，1H)，6.8(s，1H)，7.05-7.2(m，3H)，7.95(s，1H)。
实施例2.6
8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯的合成
将5，6-二氨基烟酸乙酯(1.4g，7.7mmol)和3-溴代-2-丁酮(1.16g，7.2mmol)加入到1，2-二甲氧基乙烷(50ml)中并回流20小时。在减压下蒸发溶剂并将该残余物溶于二氯甲烷中。用饱和的碳酸氢钠洗涤该二氯甲烷溶液并经Na2SO4干燥。在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷∶甲醇(10∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化得到0.3g(17％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.4(t，3H)，2.4(s，6H)，4.35(q，2H)，4.6(s，2H)，6.75(s，1H)，8.2(s，1H)。
实施例2.7
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯的合成
将8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酸乙酯(0.7g，3.0mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯(0.5g，3.0mmol)、碳酸钠(0.64g，6.0mmol)和催化量的碘化钾加入到丙酮(50ml)中并回流20小时。然后过滤，在减压下蒸发丙酮得到一种油。用乙醚∶石油酯(1∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该油性产物得到0.12g(9％)的标题产物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，1.5(t，3H)，2.35(s，3H)，2.42(s，3H)，2.44(s，3H)，2.75(q，2H)，4.45-4.5(m，4H)，4.9(bs，1H)，6.8(s，1H)，7.05-7.2(m，3H)，8.1(s，1H)。
实施例2.8
6-氨基-5-硝基烟酰胺的合成
将溶于四氢呋喃(500ml)中的6-氯代-5-硝基烟酰氯(38g，0.2mol)溶液在+5℃下搅拌并将氨气起泡通入该溶液。1小时后，将该反应混合物加热至室温并将氨气再起泡通入该溶液2.5小时。在室温下搅拌该反应混合物20小时。过滤滤出固体，用水充分洗涤并在减压下干燥得到18.5g(51％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.4(s，1H)，8.05(s，1H)，8.3(s，2H)，8.8(s，2H)。
实施例2.9
5，6-二氨基烟酰胺的合成
将溶于甲醇(600ml)中的6-氨基-5-硝基烟酰胺(18g，99mmol)和催化量的Pd/C的悬浮液在室温下和大气压下氢化直到停止摄取氢气。然后经硅藻土过滤，在减压下蒸发甲醇得到14.5g(96％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ5.0(bs，2H)，6.1(bs，2H)，6.9(bs，1H)，7.15(s，1H)，7.55(bs，1H)，7.9(s，1H)。
实施例2.10
8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
将5，6-二氨基烟酰胺(12.5g，82mmol)、3-溴代-2-丁酮(13.6g，90mmol)和乙腈(150ml)回流20小时。加入额外量的3-溴代-2-丁酮(4.0g，26.5mmol)并回流该反应混合物5小时。冷却后过滤出固体。将该固体加入到二氯甲烷(150ml)、甲醇(150ml)和碳酸钾(22g，160mmol)中并搅拌30分钟。过滤除去固体并在减压下蒸发溶剂，得到油状残余物。用二氯甲烷∶甲醇(5∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化得到3.3g(20％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ2.25(s，3H)，2.35(s，3H)，5.6(s，2H)，6.65(s，1H)，7.15(bs，1H)，7.85(bs，1H)，8.05(s，1H)。
实施例2.11
8-氨基-6-(氨基羰基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将5，6-二氨基烟酰胺(2.0g，13.4mmol)、2-氯代乙酰乙酸乙酯(2.38g，14.4mmol)和乙醇(40ml)回流20小时。经过滤分离该沉淀物并用乙醇和乙醚洗涤。将该固体悬浮在水中，用氢氧化钠溶液碱化并过滤分离。用水和乙醚洗涤该固体得到0.42g(12％)的所需产物。
1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ1.4(t，3H)，2.6(s，3H)，4.35(q，2H)，5.95(bs，2H)，6.9(s，1H)，7.35(bs，1H)，8.0(bs，1H)，9.0(s，1H)。
实施例2.12
6-(氨基羰基)-8-(2-乙基-6-甲基苄氨基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯的合成
将8-氨基-6-(氨基羰基)-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-甲酸乙酯(0.41g，1.6mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯、碳酸钠(0.7g，6.6mmol)、碘化钠(0.15g，1.0mmol)和丙酮(20ml)回流44小时。加入二氯甲烷并经过滤除去固体。在减压下蒸发滤液并用二氯甲烷∶甲醇(100∶4)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物得到0.35g(56％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.25(t，3H)，1.45(t，3H)，2.35(s，3H)，3.65(s，3H)，2.7(q，2H)，4.4-4.45(m，4H)，5.0(t，1H)，6.95(s，1H)，7.0-7.2(m，3H)，9.2(s，1H)。
实施例2.13
8-氨基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐的合成
将5，6-二氨基烟酰胺(10g，66mmol)、氯代丙酮(6.1g，66mmol)和碳酸氢钠(11.2g，132mmol)加入到二甲基甲酰胺(200ml)中并在室温下将该混合物搅拌72小时。在减压下蒸发大部分溶剂并加入甲磺酸(6g，63mmol)。在真空下蒸发大部分溶剂并将乙醇加入到该残余物中。将该混合物加热到60℃后，产物以盐的形式结晶，过滤得到6g(32％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.3(s，6H)，7.25(s，1H)，7.4(s，1H)，7.6(s，1H)，7.75(s，1H)，7.85(s，1H)，7.9(s，1H)，8.15(s，1H)，8.6(s，1H)。
实施例2.14
1-溴代-2-异丙基-6-甲基苯的合成
将2-异丙基-6-甲基苯胺(14.9g，0.1mol)溶于浓氢溴酸(40ml)中并将该混合物冷却至5℃。加入溶于水(15ml)中的亚硝酸钠(7.0g，0.1mol)以致温度在10℃以下。将溶于浓氢溴酸(10ml)中的溴化铜(I)溶液加入到该反应混合物中，使温度升至室温。将该混合物在室温下搅拌1小时并在40℃下搅拌30分钟。加入己烷，分离有机层并在减压下蒸发。用己烷作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化得到6.9g(32％)的标题化合物，为一种油。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.23(d，6H)，2.43(s，3H)，3.4-3.55(m，1H)，7.05-7.2(m，3H)。
实施例2.15
2-异丙基-6-甲基苯甲醛的合成
向溶于乙醚(50ml)中的1-溴代-2-异丙基-6-甲基苯(6.9g，32.4mmol)的溶液中加入镁屑(0.9g，37mmol)并在氮气氛下回流该混合物直到反应开始，然后在室温下搅拌过夜。在10分钟内滴加二甲基甲酰胺(4ml)并搅拌该混合物30分钟。加入饱和的氯化铵溶液(30ml)并将该混合物搅拌1小时。分离有机层，过滤并在减压下蒸发。用己烷∶二氯甲烷(3∶2)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化得到1.75g(33％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.25(d，6H)，2.55(s，3H)，3.7-3.8(m，1H)，7.1-7.4(m，3H)，10.65(s，1H)。
实施例2.16
2-异丙基-6-甲基苄醇的合成
向溶于甲醇(15ml)中的2-异丙基-6-甲基苯甲醛(1.75g，10.8mmol)的溶液中加入硼氢化钠(0.35g，9.5mmol)并在室温下搅拌该混合物1小时。在减压下蒸发溶剂并向该残余物中加入己烷和水。分离有机层并在减压下蒸发得到1.73g(98％)的标题化合物，为一种油。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.25(d，6H)，2.45(s，3H)，3.3-3.4(m，1H)，4.8(s，2H)，7.05-7.2(m，3H)。
实施例2.17
2-异丙基-6-甲基苄基氯的合成
向溶于二氯甲烷(20ml)中的2-异丙基-6-甲基苄醇(1.7g，10.4mmol)的溶液中加入亚硫酰氯(1.7g，14mmol)并在室温下搅拌该反应物1小时。在减压下蒸发溶剂，用二氯甲烷作为洗脱剂，通过硅胶过滤该残余物。在减压下蒸发溶剂得到1.83g(96％)的标题化合物，为一种油。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.25(d，6H)，2.45(s，3H)，3.25-3.35(m，1H)，4.75(s，2H)，7.05-7.25(m，3H)。
实施例2.18
2-溴代-6-甲基苄基溴的合成
将3-溴代-邻-二甲苯(15g，81mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(15.1g，85.1mmol)、过氧化二苯甲酰(0.65g)和四氯化碳(150ml)的混合物回流5小时。过滤后，用亚硫酸氢钠和水洗涤滤液。用硫酸钠干燥有机层并在真空中蒸发。层析(SiO2)(石油醚∶乙酸乙酯，100∶4)得到16.8g含有45％标题化合物的混合物部分。该混合物没有进一步纯化而使用。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.5(s，3H)，4.65(s，2H)，7.05-7.45(m，3H)。
实施例2.19
2-(2-溴代-3-甲基苯基)乙腈的合成
将2-溴代-1-(溴代甲基)-3-甲基苯(15g，0.057mmol)和氰化钾(9.6g，0.148mol)加入到二甲基甲酰胺(75ml)中并在90℃下搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂并将该残余物分配在水(150ml)和二氯甲烷之间。用二氯甲烷萃取该含水层两次，分离有机萃取液，用水洗两次并在减压下蒸发。用庚烷∶二氯甲烷(3∶7)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物得到8.0g(67％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ2.44(s，3H)，3.86(s，2H)，7.22-7.37(m，3H)。
实施例2.20
2-(2-溴代-3-甲基苯基)乙酸的合成
将2-(2-溴代-3-甲基苯基)乙腈(8.0g，0.038mol)加入到水(60ml)和硫酸(50ml)的混合物中并将该混合物回流过夜。冷却至室温后，加入水(200ml)并用二氯甲烷萃取该混合物两次。合并二氯甲烷萃取液，用水洗涤两次，干燥并在减压下蒸发得到7.9g(90.8％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.42(s，3H)，3.86(s，2H)，7.09-7.18(m，3H)。
实施例2.21
2-(2-溴代-3-甲基苯基)乙酸乙酯的合成
将2-(2-溴代-3-甲基苯基)乙酸(7.9g，0.034mol)和硫酸(0.1ml)加入到乙醇(25ml)中并将该混合物回流过夜。蒸发溶剂并将饱和的碳酸钠加入该残余物中。用乙醚萃取该含水溶液两次，合并有机萃取液，用水洗涤两次，干燥并在减压下蒸发得到所需产物，为一种油。(8.5g，97.7％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ1.24(t，3H)，2.40(s，3H)，3.78(s，3H)，4.16(q，2H)，7.06-7.14(m，3H)。
实施例2.22
2-(2-溴代-3-甲基苯基)-1-乙醇的合成
在氩气氛中，将LiAIH4(3.1g，0.083mol)悬浮在干燥的四氢呋喃(100ml)中。加入溶于干燥的四氢呋喃(50ml)中的2-(2-溴代-3-甲基苯基)乙酸乙酯(8.5g，0.033mol)并将该混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物在冰上冷却并滴加3.1ml的水，然后加入3.1ml的15％氢氧化钠，然后加入9.3ml水。15小时后，过滤出固体并用四氢呋喃充分洗涤。在减压下除去滤液。用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，通过硅胶过滤纯化该残余物得到7.0g(98.6％)的标题化合物，为一种油。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.39(s，3H)，3.00(t，2H)，3.81(t，2H)，7.04-7.10(m，3H)。
实施例2.23
苄基2-溴代-3-甲基苯乙基醚的合成
在氩气氛中，将氢化钠(50％在油中)(1.7g，0.036mol)悬浮在干燥的四氢呋喃(75ml)中。在室温下，在30分钟内滴加溶于四氢呋喃(25ml)中的2-(2-溴代-3-甲基苯基)-1-乙醇(7.0g，0.033mol)。加入苄基溴(6.2g，0.036mol)并将该混合物在室温下搅拌过夜。小心地加入水(1.0ml)并在减压下蒸发溶剂。将该残余物分配于水和乙醚之间并用乙醚萃取该水层两次。并合该醚萃取液，用水洗涤两次，在减压下蒸发。用庚烷∶二氯甲烷(7∶3)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物得到7.5g(74.3％)的标题化合物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)：δ2.38(s，3H)，3.10(t，2H)，3.69(t，2H)，4.51(s，2H)，7.04-7.08(m，3H)，7.21-7.30(m，5H)。
实施例2.24
2-[2-(苄氧基)乙基]-6-甲基苯甲醛的合成
在氮气氛中，在-65℃下，向溶于干燥的四氢呋喃中的苄基2-溴代-3-甲基苯乙基醚(3.2g，0.0105mol)的溶液中加入叔-丁基锂(1.7M，在戊烷中)(10.5ml，0.018mol)，在-20℃下搅拌该混合物30分钟。在-65℃下滴加二甲基甲酰胺(1.5g，0.021mol)，在-20℃下搅拌该混合物30分钟并在室温下搅拌1小时。向该溶液中小心地加入水和2M HCl使其酸化并搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加入乙醚(50ml)，分离有机层，用饱和的碳酸钠和水洗涤。分离有机层、干燥并在减压下蒸发。用庚烷∶二氯甲烷(2∶8)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物得到1.0g(38.5％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.55(s，3H)，3.23(t，2H)，3.66(t，2H)，4.46(s，2H)，7.05-7.31(s，8H)，10.54(s，1H)。
实施例2.25
8-((2-[2-(苄氧基)乙基]-6-甲基苄基)氨基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺的合成
在氮气氛中，向溶于甲醇(20ml)中的8-氨基-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐(1.4g，0.0038mol)的溶液中加入溶于甲醇(10ml)中的氯化锌(1.0g，0.0039mol)并搅拌该混合物30分钟。向该混合物中加入2-[2-(苄氧基)乙基]-6-甲基苯甲醛(1.0g，0.0039mol)和氰基硼氢化钠(0.48g，0.0076mol)并将该混合物回流过夜。将该反应混合物冷却至室温，加入三乙胺(4ml)，将该混合物搅拌30分钟并在减压下蒸发溶剂。用二氯甲烷∶甲醇(9∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物。将该残余物溶于乙醚中，用乙醚/HCl处理，滤出为HCl盐的沉淀产物。将该盐溶于二氯甲烷中并用饱和的碳酸钠洗涤。分离有机层，用水洗涤，干燥并在减压下蒸发得到0.13g(7.7g)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ2.31(s，3H)，2.33(s，3H)，2.34(s，3H)，2.98(t，2H)，3.66(t，2H)，4.37(d，2H)，4.46(s，2H)，5.02(bs，1H)，6.29(bs，2H)，6.47(s，1H)，7.03-7.26(m，8H)，7.91(s，1H)。
实施例2.26
2-乙基-6-甲基苄基-5-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-6-硝基烟酸酯的合成
将5-羟基-6-硝基烟酸(1g，5mmol)、2-乙基-6-甲基苄基氯(1.85g，11mmol)、N，N-二异丙胺(1.75g，14mmol)和碘化四丁基铵(0.1g)加入到乙腈(10ml)中并回流3小时。在减压下蒸发溶剂并将该残余物溶于二氯甲烷中并用水洗涤。分离有机层、干燥和减压下蒸发。用己烷∶二氯甲烷(1∶1)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物得到0.7g(29％)的标题化合物。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.2(t，3H)，1.25(t，3H)，2.35(s，3H)，2.45(s，3H)，2.7(q，2H)，2.8(q，2H)，5.25(s，2H)，5.55(s，2H)，7.05-7.3(m，6H)，8.2(s，1H)，8.65(s，1H)。
实施例2.27
6-氨基-5-(2-乙基-6-甲基苄氧基)烟酰胺的合成
将2-乙基-6-甲基苄基5-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-6-硝基烟酸酯(0.7g，2mmol)加入到5-10％的氨的甲醇溶液(40ml)中，并在35℃下搅拌该混合物96小时。在减压下蒸发溶剂。用己酸乙酯∶二氯甲烷(1∶1)和甲醇∶二氯甲烷(1∶9)作为洗脱剂，在硅胶上经柱层析纯化该残余物两次得到0.14g(31％)的标题化合物。
1H-NMR(500MHz，CDCl3)：δ1.21(t，3H)，1.87(s，2H)，2.37(s，3H)，2.72(q，2H)，5.11(s，2H)，5.99(bs，2H)，7.1-7.3(m，3H)，7.67(d，1H)，8.09(d，1H)。
生物试验
1.体外实验
在离体的兔胃腺中抑制酸分泌
对体外离体的兔胃腺酸分泌的抑制作用的测定如Berglindh等(1976)Acta Physiol.Scand.97，401-414中所叙述进行。H+，K+-ATP酶活性的测定
在37℃下，在含有2mM MgCl2、10mM KCl和2mM ATP的18mM Pipes/Tris的缓冲剂(pH7.4)中，将膜囊泡(2.5-5μg)孵育15分钟。如LeBel等(1978)Anal.Biochem.85，86-89中所述，以从ATP中无机磷酸盐的释放来估计ATP酶的活性，
2.体内实验
对雌性大鼠酸分泌的抑制作用
使用Sprague-Dawly品系的雌性大鼠。在大鼠的胃(腔)和十二指肠上部安插套管瘘管，以便分别用于收集胃分泌物和给予试验物质。试验开始前，术后14天为恢复期。
在分泌试验前，使动物禁食但不禁水20小时。通过胃插管用自来水(+37℃)反复洗胃，经皮下给予6ml的林格-葡萄糖液。在2.5-4小时内，经皮下1.2ml/小时输注五肽胃泌素和氨甲酰胆碱(分别为20和110nmol/kg.h)以刺激酸分泌，在此期间，以30分钟一份收集胃的分泌物。在刺激(静脉内和十二指肠内给药，1ml/kg)开始后60分钟，或在刺激(口服，5ml/kg，关闭胃插管)开始以前2小时给予试验物质或溶媒。给药和刺激之间的时间间隔可以延长以便研究作用持续时间。用0.1M NaOH滴定胃液样品至pH为7.0，根据产物的滴定体积和浓度计算酸的产量。
进一步的计算基于从4-6只大鼠的组平均反应。在刺激期间给药的情况下，在给予试验物质或溶媒后这段时间内的酸产量被表示为分数响应(fractional responses)，设定在30分钟的上一给药期间内的酸产量为1.0。从试验化合物和溶媒引起的分数响应(fractiona responses)计算百分抑制率。在刺激前给药的情况下，抑制百分率直接从给予试验化合物和溶媒后所记录的酸产量来计算。
在大鼠体内的生物利用率
使用成年Sprague-Dawley品系大鼠。在实验前1-3天，所有大鼠都在全麻下左颈动脉插管。用于静脉实验的大鼠也在颈静脉插管(Popovic(1960)J.Appl.Physiol.15，727-728)。插管外置在颈部背面。
给药后，按间隔直到5.5小时从颈动脉多次抽取血样(0.1-0.4g)。冷冻该血样直到分析试验化合物。
计算分别在大鼠或狗(i)十二指肠内(i.d.)或口服(p.o.)给药和(ii)静脉内(i.v.)给药后，血/血浆浓度曲线下面积(AUC)之间的商数来评估其生物利用率。
通过log/线性梯形规则测定血浓度与时间曲线下面积AUC并通过用在最后阶段中的清除速率常数除最终测得的血浓度将AUC外推到无穷大。在十二指肠内或口服给药后的系统的生物利用率(F％)如下计算：F(％)＝(AUC(p.o.或i.d.)/AUC(i.v.)×100。
有意识的狗体内胃酸分泌的抑制和生物利用率
使用任意性别的Labrador猎犬或Harrier狗。给它们十二指肠造瘘管以给予试验化合物或溶媒，制造胃瘘管或Heidenhaim-陷窝以便收集胃的分泌物。
在分泌试验前，将这些动物禁食约18小时，但可自由饮水。以产生约80％的个体最大分泌反应的剂量输入二盐酸组胺(12ml/h)来刺激胃酸分泌达6.5小时，以30分钟一份连续收集胃液。在开始输入组胺后1或1.5小时，以0.5ml/kg体重的体积口服、i.d.或i.v.给予试验物质或溶媒。应该指出的是，在口服的情况下，将所述试验化合物给到主要分泌酸的狗胃的Heidenham-陷窝。
经滴定至pH为7.0来测定胃液样品的酸度并计算酸产量。在给予试验物质或溶媒后，在收集期间的酸产量表示为分数响应，设定在上一份给药期间内的酸产量为1.0。从试验化合物和溶媒引起的分数响应计算百分抑制率。
在给药后，按间隔直到4小时采集血样用于分析血浆中试验化合物的浓度。在采集后30分钟内分离血浆并冷冻，然后分析。如上所述，计算大鼠模型口服或i.d.给药后的系统的生物利用率(F％)。

Claims (14)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐，
Figure C998078020002C1
其中
R1是
(a)H，
(b)CH3，或
(c)CH2OH；
R2是
(a)CH3，
(b)CH2CH3，
R3是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)卤素；
R4是
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，或
(d)卤素；
R5是
(a)H，或
(b)卤素；
R6，R7是相同或不同的
(a)H，
(b)C1-C6烷基，
(c)羟基化的C1-C6烷基，
(d)C1-C6烷氧基-取代的C1-C6烷基；
X是
(a)NH，或
(b)O。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1是CH3或CH2OH；R2、R3和R4独立为CH3或CH2CH3；R5是H、Br、Cl或F。
3.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐是2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-丙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N，N，2，3-四甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐，
2，3-二甲基-8-(2-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐，
2，3-二甲基-8-(2-甲基-6-异丙基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺甲磺酸盐，
2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
N-(2，3-二羟基丙基)-2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基-苄基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2-甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-溴代-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-(2-羟乙基)-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N，N-双(2-羟乙基)-2，3-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-(2-羟乙基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄氧基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺。
4.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐是：
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-3-羟基甲基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N，2，3-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-4-氟代-6-甲基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2，6-二甲基-4-氟代-苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2，6-二乙基苄基氨基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-羟乙基-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺，
2，3-二甲基-8-(2-乙基-6-甲基苄基氨基)-N-(2-甲氧基乙基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲酰胺。
5.根据权利要求1-4中任一项的化合物为盐酸盐或甲磺酸盐。
6.根据权利要求1所述化合物的制备方法，其中所述化合物中的X是NH，该方法包括：
(a)使式II化合物与式III化合物
Figure C998078020006C1
其中R6和R7如权利要求1中所定义，在惰性溶剂中反应得到式IV化合物，
b)使式IV化合物，其中R6和R7如权利要求1中所定义，在惰性溶剂中与氨反应得到式V化合物，
Figure C998078020006C3
c)将式V化合物，其中R6和R7如权利要求1中所定义，在惰性溶剂中，在标准条件下还原，得到式VI化合物，
(d)使式VI化合物，其中R6和R7如权利要求1中所定义，与式VII化合物
Figure C998078020007C2
其中R2如权利要求1所定义，Z是离去基团和R9代表H、CH3或酯基团，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应，得到式VIII化合物，
(e)使式VIII化合物，其中R6、R7和R2如权利要求1中所定义和R9是H、CH3或酯基团，与式IX化合物
其中R3、R4和R5如权利要求1中所定义，Y是离去基团，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应，得到式X化合物，
(f)将式X化合物，其中R9是酯基团，在惰性溶剂中还原得到式I化合物，其中R1是CH2OH和X是NH。
7.用于制备根据权利要求1所述化合物的方法，其中所述化合物中的X是NH和R1是H或CH3，该方法包括：
(a)使式II化合物
Figure C998078020008C2
与通式R10-OH的醇化合物，其中R10是烷基，在标准条件下反应，得到式XI化合物，
Figure C998078020008C3
(b)使式XI化合物，其中R10是烷基，在惰性溶剂中，在标准条件下，与氢反应得到式XII化合物，
(c)将式XII化合物，其中R10是烷基，在惰性溶剂中，在标准条件下还原，得到式XIII化合物，
Figure C998078020009C2
(d)使式XIII化合物，其中R10是烷基，与式XIV化合物
Figure C998078020009C3
其中R2如权利要求1中所定义，Z是离去基团和R11代表H或CH3，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应，得到式XV化合物，
(e)使式XV化合物，其中R10是烷基，R2如在权利要求1中所定义和R11是H或CH3，与式IX化合物
Figure C998078020010C1
其中R3、R4和R5如权利要求1中所定义，Y是离去基团，在惰性溶剂中，在有碱或没有碱存在下反应，得到式XVI化合物，
Figure C998078020010C2
(f)使式XVI化合物，其中R2、R3、R4和R5如在权利要求1中所定义，R10是烷基和R11是H或CH3，与式III化合物
Figure C998078020010C3
其中R6和R7如在权利要求1中所定义，在标准条件下反应，得到式I化合物，其中R1是H或CH3和X是NH。
8.用于制备根据权利要求1所述化合物的方法，包括：
(a)在标准条件下，用酸或碱处理式XVII化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如在权利要求1中所定义，R10是烷基，得到式XVIII化合物，
Figure C998078020011C2
(b)使式XVIII化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和X如在权利要求1中所定义，与式III化合物
其中R6和R7如在权利要求1中所定义，在偶合试剂存在下，在惰性溶剂中，在标准条件下反应，得到式I化合物。
9.一种药用组合物，包含作为活性组分的权利要求1所述化合物和药学上可接受的稀释剂或载体。
10.根据权利要求1所述化合物在制备用于抑制胃酸分泌的药物中的用途。
11.根据权利要求1所述化合物在制备用于治疗胃肠炎性疾病的药物中的用途。
12.根据权利要求1所述化合物在制备用于治疗或预防由人胃粘膜幽门螺旋菌感染所引起的疾病的药物中的用途，其中所述盐与至少一种抗菌剂组合给药。
13.式X化合物
其中R2、R3、R4、R5、R6和R7如在权利要求1中所定义，R9是酯基团。
14.下式化合物
Figure C998078020012C2
其中R1、R2、R3、R4、R5和X如在权利要求1中所定义。
CNB998078026A 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物 Expired - Fee Related CN1165535C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE98015266 1998-04-29
SE9801526A SE9801526D0 (sv) 1998-04-29 1998-04-29 New compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1307577A CN1307577A (zh) 2001-08-08
CN1165535C true CN1165535C (zh) 2004-09-08

Family

ID=20411154

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998077992A Expired - Fee Related CN1174980C (zh) 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CNB998078026A Expired - Fee Related CN1165535C (zh) 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB998077992A Expired - Fee Related CN1174980C (zh) 1998-04-29 1999-04-23 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物

Country Status (34)

Country Link
US (2) US6313137B1 (zh)
EP (4) EP1073657B1 (zh)
JP (2) JP3692034B2 (zh)
KR (3) KR100650472B1 (zh)
CN (2) CN1174980C (zh)
AR (2) AR015769A1 (zh)
AT (4) ATE372340T1 (zh)
AU (2) AU769190B2 (zh)
BR (2) BR9909995B1 (zh)
CA (2) CA2329922C (zh)
CZ (2) CZ293977B6 (zh)
DE (4) DE69937077T2 (zh)
DK (2) DK1073657T3 (zh)
EE (2) EE04676B1 (zh)
ES (2) ES2249913T3 (zh)
HK (5) HK1033457A1 (zh)
HU (2) HUP0102425A3 (zh)
ID (2) ID26819A (zh)
IL (4) IL139297A0 (zh)
IS (2) IS5683A (zh)
MY (2) MY121389A (zh)
NO (2) NO318203B1 (zh)
NZ (2) NZ507639A (zh)
PL (2) PL343797A1 (zh)
RU (2) RU2235725C2 (zh)
SA (2) SA99200065B1 (zh)
SE (1) SE9801526D0 (zh)
SI (1) SI1073656T1 (zh)
SK (2) SK285768B6 (zh)
TR (4) TR200102728T2 (zh)
TW (2) TWI250159B (zh)
UA (2) UA66846C2 (zh)
WO (2) WO1999055705A1 (zh)
ZA (2) ZA200005797B (zh)

Families Citing this family (61)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9802794D0 (sv) * 1998-08-21 1998-08-21 Astra Ab New compounds
SE0003186D0 (sv) 2000-09-07 2000-09-07 Astrazeneca Ab New process
US6900324B2 (en) 2000-09-07 2005-05-31 Astrazeneca Ab Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
UA80393C2 (uk) 2000-12-07 2007-09-25 Алтана Фарма Аг Фармацевтична композиція, яка містить інгібітор фде 4, диспергований в матриці
SE0100295D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100297D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
SE0100296D0 (sv) * 2001-02-01 2001-02-01 Astrazeneca Ab New compounds
JP2004518708A (ja) * 2001-02-13 2004-06-24 アストラゼネカ・アクチエボラーグ 放出性が改良された新規な処方物
IL157461A0 (en) * 2001-03-08 2004-03-28 Astrazeneca Ab Astrazeneca Ab Use of carboxamido imidazo [1,2] pyridine deivatives in the preparation of medicaments for treating or preventing gastric ulcer
SE0102808D0 (sv) * 2001-08-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab New compounds
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
SE0201939D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination
SE0201940D0 (sv) * 2002-06-20 2002-06-20 Astrazeneca Ab New combination II
NZ538566A (en) 2002-09-19 2008-02-29 Schering Corp Imidazopyridines as cyclin dependent kinase inhibitors
EA008304B1 (ru) 2002-11-19 2007-04-27 Алтана Фарма Аг 8-замещённые имидазопиридины
AR043002A1 (es) * 2003-02-18 2005-07-13 Altana Pharma Ag Imidazopirazinas 6-substituidos
MEP52808A (en) * 2003-02-26 2011-05-10 Sugen Inc Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
CA2503290C (en) 2003-03-10 2012-12-04 Altana Pharma Ag Novel process for the preparation of roflumilast
SE525349C2 (sv) * 2003-06-23 2005-02-08 Volvo Penta Ab Utombordsdrev för båtar
SE0301903D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound III with therapeutic effect
SE0301904D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound II with therapeutic effect
SE0301905D0 (sv) * 2003-06-26 2003-06-26 Astrazeneca Ab Novel imidazopyridine compound I with therapeutic effect
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
CN101361738A (zh) * 2003-11-03 2009-02-11 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗隐匿性胃食管反流的咪唑并[1,2-a]吡啶衍生物
SE0303451D0 (sv) 2003-12-18 2003-12-18 Astrazeneca Ab New compounds
EP1711498A2 (en) * 2004-01-26 2006-10-18 Altana Pharma AG 1,2,4-triazolo¬1,5-a|pyridines as gastric acid secretion inhibitors
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
EP1838309B1 (en) * 2004-12-17 2008-08-20 Pfizer, Inc. Chromane derivatives useful as acid pump antagonists
EP2258350B1 (en) 2005-03-16 2014-12-24 Takeda GmbH Taste masked dosage form containing roflumilast
US7666880B2 (en) 2005-03-21 2010-02-23 S*Bio Pte Ltd. Imidazo[1,2-A]pyridine derivatives: preparation and pharmaceutical applications
AR056187A1 (es) * 2005-03-21 2007-09-26 S Bio Pte Ltd Derivados de imidazo[1,2-a)piridina: preparacion, composiciones farmaceuticas y uso para preparar medicamentos
WO2006100119A1 (en) * 2005-03-24 2006-09-28 Glaxo Group Limited Derivatives of imidazo (1,2-a) pyridine useful as medicaments for treating gastrointestinal diseases
GB0513423D0 (en) * 2005-06-30 2005-08-03 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8217057B2 (en) 2005-12-05 2012-07-10 Pfizer Inc. Polymorphs of a c-MET/HGFR inhibitor
US7825137B2 (en) * 2005-12-05 2010-11-02 Pfizer Inc. Method of treating abnormal cell growth
KR20080108129A (ko) * 2006-03-17 2008-12-11 라퀄리아 파마 인코포레이티드 크로메인 유도체
EP2054036B1 (en) 2006-07-24 2019-12-18 Singh-Broemer and Company, Inc. Solid nanoparticle formulation of water insoluble pharmaceutical substances with reduced ostwald ripening
WO2008059373A1 (en) * 2006-11-17 2008-05-22 Raqualia Pharma Inc. Imidazo [1, 2-a] pyrazine derivatives and their use as acid pump antagonists
EP1974729A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-01 Santhera Pharmaceuticals (Schweiz) AG Substituted imidazopyridine derivates as melanocortin- 4 receptor antagonists
CN102066396B (zh) * 2008-03-31 2014-03-12 科学与工业研究委员会 用作抗胃液分泌或抗溃疡剂的药物组合物
AU2014201644B2 (en) * 2008-12-03 2015-05-21 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Imidazopyridine derivatives which inhibit the secretion of gastric acid
FI20086158A0 (fi) 2008-12-03 2008-12-03 Mikael Dahlstroem Imidatsopyridiinijohdannaiset
CN102470126A (zh) * 2009-07-09 2012-05-23 拉夸里亚创药株式会社 用于治疗与异常肠胃运动有关的疾病的酸泵拮抗剂
US20160145270A1 (en) * 2013-06-25 2016-05-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Compounds for treating spinal muscular atrophy
WO2015095128A1 (en) 2013-12-16 2015-06-25 Asana Biosciences, Llc P2x3 and/or p2x2/3 compounds and methods
US9464083B2 (en) * 2014-03-24 2016-10-11 Arqule Inc. Process of preparing 3-(3-(4-(1-aminocyclobutyl)phenyl)-5-phenyl-3H-imidazo[4,5-B]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine
CN106279151A (zh) * 2015-06-26 2017-01-04 江苏太瑞生诺生物医药科技有限公司 5-(2-(8-((2,6-二甲基苄基)氨基)-2,3-二甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-甲酰胺基)乙氧基)-5-氧代戊酸的固体形式及其制备方法
KR101777971B1 (ko) * 2016-07-05 2017-09-12 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 유도체, 이의 제조방법 및 이의 용도
KR20190057569A (ko) 2017-11-20 2019-05-29 제일약품주식회사 7-아미노-1h-인돌-5-카르복사미드 유도체 및 이의 용도
EP3749697A4 (en) 2018-02-05 2021-11-03 Bio-Rad Laboratories, Inc. CHROMATOGRAPHIC RESIN WITH A LIGAND WITH ANION EXCHANGE-HYDROPHOBIC MIXED MODE
TWI796463B (zh) * 2018-04-10 2023-03-21 德商拜耳廠股份有限公司 製備2,6-二烷基苯基乙酸之方法
RU2732297C2 (ru) * 2018-11-14 2020-09-15 Общество с ограниченной ответственностью "Гурус БиоФарм" Производные нестероидных противовоспалительных средств
AU2020377451A1 (en) 2019-11-04 2022-05-26 Cinclus Pharma Holding AB Oral formulation of X842
KR20240093542A (ko) 2021-11-05 2024-06-24 싱클루스 파마 홀딩 에이비 (피유비엘) 리나프라잔 글루레이트의 염산염의 다형체
EP4426693A1 (en) 2021-11-05 2024-09-11 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the mesylate salt of linaprazan glurate
KR102496869B1 (ko) * 2022-07-29 2023-02-07 제일약품주식회사 이미다조[1,2-a]피리딘 화합물의 신규 염, 이의 결정형 및 제조방법
WO2024149833A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the maleic acid salt of linaprazan glurate
WO2024149834A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Cinclus Pharma Holding AB (publ) Polymorphs of the hydrobromide salt of linaprazan glurate
WO2024161317A1 (ko) * 2023-02-01 2024-08-08 제일약품주식회사 약학적 제제, 이의 제조 방법, 및 정제용 조성물

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA81219B (en) * 1980-01-23 1982-01-27 Schering Corp Imidazo (1,2-a) pyridines ,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP0068378B1 (en) * 1981-06-26 1986-03-05 Schering Corporation Novel imidazo(1,2-a)pyridines and pyrazines, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US4725601A (en) * 1985-06-04 1988-02-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Certain imidazo[1,2-a]pyridines useful in the treatment of ulcers
EP0228006A1 (en) 1985-12-16 1987-07-08 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine compounds and processes for preparation thereof
GB8722488D0 (en) * 1987-09-24 1987-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co Imidazopyridine compound

Also Published As

Publication number Publication date
KR20010043133A (ko) 2001-05-25
CA2329922C (en) 2006-04-11
PL195000B1 (pl) 2007-07-31
MY121389A (en) 2006-01-28
CZ293977B6 (cs) 2004-09-15
CA2329922A1 (en) 1999-11-04
TR200102612T2 (tr) 2002-06-21
DE69937076D1 (de) 2007-10-18
TR200102728T2 (tr) 2002-06-21
ID26819A (id) 2001-02-15
EE200000626A (et) 2002-04-15
NZ507638A (en) 2003-10-31
ATE307130T1 (de) 2005-11-15
CN1307577A (zh) 2001-08-08
IL139200A (en) 2010-04-29
HUP0102313A2 (hu) 2001-12-28
DE69928792D1 (de) 2006-01-12
EP1073656B1 (en) 2005-10-19
IL139200A0 (en) 2001-11-25
KR20050121760A (ko) 2005-12-27
DE69937077D1 (de) 2007-10-18
AR015768A1 (es) 2001-05-16
BR9909995B1 (pt) 2010-07-13
UA66846C2 (uk) 2004-06-15
NO20005450D0 (no) 2000-10-27
JP3883383B2 (ja) 2007-02-21
PL343801A1 (en) 2001-09-10
JP3692034B2 (ja) 2005-09-07
JP2002513024A (ja) 2002-05-08
KR100595805B1 (ko) 2006-07-03
EP1491542A3 (en) 2005-01-05
EE04916B1 (et) 2007-10-15
TW490466B (en) 2002-06-11
JP2002513025A (ja) 2002-05-08
WO1999055705A1 (en) 1999-11-04
CA2329921A1 (en) 1999-11-04
IL139297A (en) 2007-06-03
AU4300799A (en) 1999-11-16
HK1033317A1 (en) 2001-08-24
BR9909996A (pt) 2000-12-26
SK14912000A3 (sk) 2001-06-11
ZA200005797B (en) 2002-01-18
TWI250159B (en) 2006-03-01
RU2238271C2 (ru) 2004-10-20
ES2249913T3 (es) 2006-04-01
KR100650472B1 (ko) 2006-11-28
NO20005451D0 (no) 2000-10-27
DK1073657T3 (da) 2006-03-13
IL139297A0 (en) 2001-11-25
CZ292567B6 (cs) 2003-10-15
SE9801526D0 (sv) 1998-04-29
SK285768B6 (sk) 2007-07-06
EE200000664A (et) 2002-04-15
EP1491542B1 (en) 2007-09-05
WO1999055706A9 (en) 2000-03-16
TR200003149T2 (tr) 2001-03-21
EP1073657A1 (en) 2001-02-07
HUP0102425A2 (hu) 2001-11-28
CN1306533A (zh) 2001-08-01
ES2252975T3 (es) 2006-05-16
DK1073656T3 (da) 2006-01-16
NO318203B1 (no) 2005-02-14
HUP0102313A3 (en) 2002-10-28
AU769190B2 (en) 2004-01-22
HK1033457A1 (en) 2001-08-31
RU2235725C2 (ru) 2004-09-10
DE69937077T2 (de) 2008-05-29
IS5683A (is) 2000-10-25
BR9909996B1 (pt) 2010-08-24
BR9909995A (pt) 2000-12-26
HK1036984A1 (en) 2002-01-25
NO317262B1 (no) 2004-09-27
DE69937076T2 (de) 2008-05-29
IS5684A (is) 2000-10-25
HK1071139A1 (en) 2005-07-08
TR200003176T2 (tr) 2001-03-21
EE04676B1 (et) 2006-08-15
SI1073656T1 (sl) 2006-02-28
WO1999055706A1 (en) 1999-11-04
NZ507639A (en) 2004-01-30
UA67769C2 (uk) 2004-07-15
KR20010043134A (ko) 2001-05-25
ATE372340T1 (de) 2007-09-15
CZ20003981A3 (cs) 2001-03-14
NO20005451L (no) 2000-12-27
EP1073657B1 (en) 2005-12-07
US6313136B1 (en) 2001-11-06
PL343797A1 (en) 2001-09-10
SA99200064B1 (ar) 2006-10-11
SA99200065A (ar) 2005-12-03
AU4300699A (en) 1999-11-16
SA99200065B1 (ar) 2006-11-07
HUP0102425A3 (en) 2002-12-28
SK14922000A3 (sk) 2001-06-11
CZ20003982A3 (cs) 2001-02-14
DE69927803D1 (de) 2006-03-02
DE69927803T2 (de) 2006-07-06
DE69928792T2 (de) 2006-07-20
ID27530A (id) 2001-04-12
KR100595806B1 (ko) 2006-07-03
US6313137B1 (en) 2001-11-06
NO20005450L (no) 2000-12-22
HK1036981A1 (en) 2002-01-25
EP1491543A1 (en) 2004-12-29
ATE312101T1 (de) 2005-12-15
EP1491543B1 (en) 2007-09-05
ZA200005796B (en) 2002-01-18
ATE372339T1 (de) 2007-09-15
AR015769A1 (es) 2001-05-16
MY121379A (en) 2006-01-28
AU769108B2 (en) 2004-01-15
CN1174980C (zh) 2004-11-10
EP1491542A2 (en) 2004-12-29
EP1073656A1 (en) 2001-02-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1165535C (zh) 抑制胃酸分泌的咪唑并吡啶衍生物
CN1178938C (zh) 1,2-稠合的喹啉衍生物
CN1247568C (zh) 可作为香草素受体拮抗剂用于治疗疼痛的脲类化合物
CN1148189C (zh) 作为tnf抑制剂和pdc-iv抑制剂的喹啉甲酰胺类化合物
CN1067071C (zh) 咔啉衍生物
CN1043639C (zh) 新的哌啶化合物、其制备方法和含有它们的药用组合物
CN1020608C (zh) 制备5-(6-咪唑并[1，2-a]吡啶基)吡啶衍生物
CN1161341C (zh) cGMP磷酸二酯酶的稠合吡啶并哒嗪抑制剂
CN1805748A (zh) 作为raf激酶抑制剂的2－氨基嘧啶衍生物
CN1656082A (zh) 蛋白激酶抑制剂
CN1055182A (zh) N-(吡咯并《2，3-d》嘧啶-3-基酰基)-谷氨酸衍生物
CN1671696A (zh) 激酶抑制剂
CN1058213A (zh) 二烷氧基-吡啶基-苯并咪唑衍生物、其制备方法及其药物应用
CN1033380A (zh) 化合物
CN1046162A (zh) 5-烷基喹诺酮羧酸
CN1675189A (zh) 苯并噻唑衍生物的新用途
CN1250542C (zh) 具有抗肿瘤活性的2－(1h－吲哚－3－基)－2－氧代－乙酰胺
CN1845915A (zh) 作为亲代谢谷氨酸受体－5的调节剂的联吡啶胺和醚类化合物
CN1039323C (zh) 咪唑并吡啶衍生物的制备方法
CN101052640A (zh) 吡啶亚甲基唑烷酮类及其作为磷酸肌醇抑制剂的用途
CN1224624C (zh) 1,8－二氮杂萘－2(1h)－酮衍生物
CN1100414A (zh) 含有新型喹啉衍生物的药用复合物的制备方法
CN1105720C (zh) 咪唑并哒嗪类化合物
CN87108111A (zh) 一种新颖的咪唑衍生物及其制备方法
CN1098103A (zh) 新型吡啶酮羧酸衍生物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: GR

Ref document number: 1036984

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20040908

Termination date: 20140423