CN103694168B - 一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成；6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成；6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成；6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成。本发明产率高，反应步骤短，操作简单，高效易行。
Description
技术领域
本发明属于化学技术领域，具体来说涉及一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法。
背景技术
6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶是药物合成中重要的中间体，可应用于治疗前列腺癌的药物合成（参见郭创幸等.生物有机与药物化学快报,2012，22（2）：1230-1236，）；高效手性内酰胺的合成（参见奥尼拉斯等.四面体快报，2011，52（37）：4760-4763,）；以及治疗免疫和肿瘤的药物合成（参见专利PCT Int Appl.，2009152133，2009）。目前6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成路线有关专利文献报道如下：
PCT Int Appl.，2009152133，2009，Wishart(威沙特)等报道了6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成路线，具体合成路线如下：
上述制备6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的工艺采用6-氯-4-三氟甲基-3-吡啶羧酸作为原料，该物质成品较少，需经其它路线合成。
《四面体快报》（2004,60（51），科特特（Cottet））公开的6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成路线如下所示：
上述制备6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的工艺步骤较长，操作较为复杂，此路线中插羰反应过程需在-78℃低温下反应，操作条件较为苛刻。
发明内容
本发明的目的在于克服上述缺点而提供一种产率高，反应步骤短，操作简单，高效易行的6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法。
本发明为一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90质量份溶于甲醇450～700质量份中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶质量3.1～4.9倍量的甲醇钠，常温反应180～240分钟，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入蒸馏水400～550质量份，用乙酸乙酯200～300质量份提取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得油状物2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（2）6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80质量份溶于甲醇400～700质量份中，加入催化剂8质量份,控制压强为1.5MPa～2.0 MPa，置换氢气五次，常温反应20～24小时，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入350～480质量份蒸馏水，用300～400质量份乙酸乙酯萃取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2.5小时，过滤，旋干得黄色液体6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（3）6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶70质量份加入到反应瓶中，加入体积比为3：1的溴化氢和冰醋酸的混合液350～700体积份，升温到100℃～110℃，反应120～180分钟, 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调节PH=7～9，用380～600质量份乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干得浅黄色液体6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（4）6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80质量份加入到反应瓶中，加入6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶质量0.58～1.17倍量的四甲基氯化铵、加入三氯氧磷550～750质量份，升温到70℃～130℃，反应120分钟～180分钟, 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰中，用饱和碳酸氢钠调节PH=7～10，用400～650质量份乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得白色固体6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶。
其中：步骤（2）中的催化剂为钯碳或氧化铂（PtO2）。
本发明与现有技术相比，具有明显的有益效果，从以上技术方案可知：本发明以2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶为原料制得产物6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶，化学反应式如下：
Ⅲ Ⅱ
Ⅰ
6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）由6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）发生取代反应制备而得，反应温度为70℃～130℃，该反应副反应少，产率高；
反应中间体6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）是由6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）发生水解反应制备而得，反应温度为100℃～110℃；
反应中间体6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）是由2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（）在催化剂的作用下通入氢气发生还原反应制备而得，反应条件为1.5MPa～2.0 MPa，反应温度为常温；
反应中间体2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（）是由原料2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶与甲醇钠发生取代反应制备而得，反应条件为常温常压，操作简单；
由上可知，本发明反应步骤短，不涉及低温反应并且操作简便，反应成本低等，可广泛应用于工业化生产过程中。
本发明的具体实施方式由以下实施例详细给出。
具体实施方式
下面结合实例对本发明进行详细描述，进一步解释和说明本发明的技术方案特点。
实施例1
一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（）的合成
将2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g溶于甲醇450g中，加入279g甲醇钠，常温反应220分钟，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入蒸馏水400g，用200g乙酸乙酯提取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得油状物2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(78.3g)，产率为88.6%。
（2）6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
将所得的2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g溶于甲醇400g中，加入钯碳8g，控制压强为1.5MPa，置换氢气五次，常温反应20小时，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入350g蒸馏水，用300g乙酸乙酯萃取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2.5小时，过滤，旋干得黄色液体6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(60.76g)，产率为88.9%。
（3）6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶70g加入到反应瓶中，加入溴化氢体积为262.5ml和冰醋酸87.5ml的混合液，升温到100℃，反应180分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调节PH=7，用380g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干减压蒸馏得浅黄色液体6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(56.81g)，产率为87.2%。
（4）6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g加入到反应瓶中，加入46.4g四甲基氯化铵、加入三氯氧磷550g，升温到70℃，反应180分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰中，用饱和碳酸氢钠调节PH=7，用400g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得白色固体6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(77.56g)，产率为88.3%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.496(s,1H),8.914(s,1H);
Mass spec 207(M+).
实施例2
一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（）的合成
将2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g溶于甲醇500g中，加入360g甲醇钠，常温反应200分钟，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入蒸馏水450g，用乙酸乙酯250g提取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得油状物2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(78.9g)，产率为89.3%。
（2）6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
将所得的2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g溶于甲醇620g中，加入氧化铂8g，控制压强为1.8MPa，置换氢气五次，常温反应22小时，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入450g蒸馏水，用350g乙酸乙酯萃取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2.5小时，过滤，旋干得黄色液体6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(62.47g)，产率为91.4%。
（3）6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶70g加入到反应瓶中，加入溴化氢体积为375ml和冰醋酸125ml的混合液，升温到105℃，反应150分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调节PH=8，用500g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干得浅黄色液体6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(59.09g)，产率为90.7%。
（4）6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g加入到反应瓶中，加入72.8g四甲基氯化铵、加入三氯氧磷600g，升温到110℃，反应150分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰中，用饱和碳酸氢钠调节PH=8，用600g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得白色固体6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(79.41g)，产率为90.4%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.496(s,1H),8.914(s,1H);
Mass spec 207(M+).
实施例3
一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（）的合成
将2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g溶于甲醇600g中，加入405g甲醇钠，常温反应240分钟，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入蒸馏水500g，用乙酸乙酯250g提取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得油状物2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(80.57g)，产率为91.2%。
（2）6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
将所得的2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g溶于甲醇620g中，加入钯碳8g，控制压强为1.8MPa，置换氢气五次，常温反应22小时，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入450g蒸馏水，用350g乙酸乙酯萃取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2.5小时，过滤，旋干得黄色液体6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(64.11g)，产率为93.8%。
（3）6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶70g加入到反应瓶中，加入溴化氢体积为450ml和冰醋酸150ml的混合液，升温到105℃，反应150分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调节PH=8，用500g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干得浅黄色液体6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(59.61g)，产率为91.5%。
（4）6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g加入到反应瓶中，加入84g四甲基氯化铵、加入三氯氧磷600g，升温到110℃，反应150分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰中，用饱和碳酸氢钠调节PH=8，用600g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得白色固体6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(82.22g)，产率为93.6%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.496(s,1H),8.914(s,1H);
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实施例4
一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（）的合成
将2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90g溶于甲醇700g中，加入441g甲醇钠，常温反应180分钟，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入蒸馏水550g，用乙酸乙酯300g提取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得油状物2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(83.31g)，产率为94.3%。
（2）6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅲ）的合成
将所得的2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g溶于甲醇700g中，加入钯碳8g，控制压强为2.0MPa，置换氢气五次，常温反应24小时，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入480g蒸馏水，用400g乙酸乙酯萃取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2.5小时，过滤，旋干得黄色液体6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(64.32g)，产率为94.1%。
（3）6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅱ）的合成
将所得的6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶70g加入到反应瓶中，加入溴化氢体积为525ml和冰醋酸175ml的混合液，升温到110℃，反应120分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调节PH=9，用600g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干得浅黄色液体6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(60.45g)，产率为92.8%。
（4）6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶（Ⅰ）的合成
将所得的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80g加入到反应瓶中，加入93.6g四甲基氯化铵、加入三氯氧磷750g，升温到130℃，反应120分钟，经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰水中，用饱和碳酸氢钠调节PH=10，用650g乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得白色固体6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶(83.54g)，产率为95.1%。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.496(s,1H),8.914(s,1H);
Mass spec 207(M+).
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明作任何形式上的限制，任何未脱离本发明技术方案内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均仍属于本发明技术方案的范围内。
Claims (1)
1.一种6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的制备方法，包括如下步骤：
（1）2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶90质量份溶于甲醇450～700质量份中，加入2,6-二氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶质量3.1～4.9倍量的甲醇钠，常温反应180～240分钟，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入蒸馏水400～550质量份，用乙酸乙酯200～300质量份提取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得油状物2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（2）6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的2-氯-6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80质量份溶于甲醇400～700质量份中，加入催化剂8质量份,控制压强为1.5MPa～2.0 MPa，置换氢气五次，常温反应20～24小时，经薄层色谱检测反应完全，旋干甲醇，加入350～480质量份蒸馏水，用300～400质量份乙酸乙酯萃取两次，取有机相，用无水Na2SO4干燥2.5小时，过滤，旋干得黄色液体6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（3）6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的6-甲氧基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶70质量份加入到反应瓶中，加入体积比为3：1的溴化氢和冰醋酸的混合液350～700体积份，升温到100℃～110℃，反应120～180分钟, 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠调节PH=7～9，用380～600质量份乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥3小时，过滤，旋干得浅黄色液体6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；
（4）6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶的合成
将所得的6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶80质量份加入到反应瓶中，加入6-羟基-4-三氟甲基-3-氰基吡啶质量0.58～1.17倍量的四甲基氯化铵、加入三氯氧磷550～750质量份，升温到70℃～130℃，反应120分钟～180分钟, 经薄层色谱检测反应完全，冷却至室温，用干燥过的旋转蒸发仪旋干三氯氧磷，将反应物倒入冰中，用饱和碳酸氢钠调节PH=7～10，用400～650质量份乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水Na2SO4干燥2小时，过滤，旋干得白色固体6-氯-4-三氟甲基-3-氰基吡啶；其中：步骤（2）中的催化剂为钯碳或氧化铂。
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Date of cancellation: 20230704 Granted publication date: 20150819 Pledgee: Guiyang Jinyang sub branch of China Construction Bank Co.,Ltd. Pledgor: GUIZHOU WYLTON JINGLIN ELECTRONIC MATERIAL CO.,LTD. Registration number: Y2021520000016 |