CN116496223A - 5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶的一种制备方法 - Google Patents
5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶的一种制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种5‑溴‑4‑甲基‑2‑三氟甲基嘧啶的制备方法，属于药物中间体制备技术领域。本发明以2‑三氟甲基‑4，6‑二氯嘧啶为原料，通过与格氏试剂甲基氯化镁的反应得到4‑氯‑6‑甲基‑2‑三氟甲基嘧啶，再通过催化加氢得到4‑甲基‑2‑三氟甲基嘧啶，最后与溴化试剂反应得到5‑溴‑4‑甲基‑2‑三氟甲基嘧啶。该方法为5‑溴‑4‑甲基‑2‑三氟甲基嘧啶的合成提供了一种新的合成路线，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料成本低，原料简单易得，操作和后处理方便，总收率高，不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物中间体制备技术领域，具体涉及一种5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶的制备方法。
背景技术
5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶是一种重要的医药中间体，在预防或减少支气管收缩、炎症、呼吸道炎症和血管收缩的治疗药物方面有着很重要的应用。专利WO2009/007418公开了一类用于支气管舒张的化合物，其中5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶作为修饰基团能有效的改善药物的选择性和生物活性。然而关于5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶的制备方法却很少有披露。
发明内容
本发明公开了一种化合物Ⅰ的制备方法，通过价格低廉、易购的三氟乙酸乙酯与丙二酰胺为原料制备。该方法没有使用到昂贵的物料，反应条件温和，设备简单，产物收率高。
化合物Ⅰ的制备方法，包括以下步骤：
进一步地，化合物Ⅴ制备化合物Ⅵ的步骤中，所用的格式试剂为甲基氯化镁。
进一步地，化合物Ⅴ与甲基氯化镁的摩尔比范围为1:1.1～1.3。
进一步地，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳。
进一步地，催化剂为10％钯含量的钯/碳。
进一步地，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，化合物VI与催化剂的质量比为1:0.1。
进一步地，化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，反应压力为0.3～0.7MPa；反应温度为25～35℃；反应时间为1.5～2.5小时。
进一步地，化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ的步骤中，溴化试剂选自N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、5,5-二溴巴比妥酸中的一种。
进一步地，化合物Ⅶ与溴化试剂的摩尔比为1:1～1.8。
进一步地，合物Ⅶ制备化合物Ⅰ的步骤中，反应温度为75～85℃。
反应原料化合物Ⅴ的制备方法，包括以下步骤：
进一步地，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，缩合剂为甲醇钠或氢化钠。
进一步地，化合物Ⅱ与甲醇钠的摩尔比为1:2～3。
进一步地，化合物Ⅱ与氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.8。
本发明取得的有益效果：
本发明以2-三氟甲基-4,6-二氯嘧啶(化合物V)为原料，通过与格氏试剂甲基氯化镁的反应得到4-氯-6-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物VI)，再通过催化加氢得到4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅶ)，最后与溴化试剂反应得到5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅰ)。该方法为5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶(化合物Ⅰ)的合成提供了一种新的合成路线，该合成路线简洁，工艺选择合理，原料简单易得，成本低，操作和后处理方便，总收率高，合成过程中不使用剧毒试剂，易于放大，可进行大规模生产。
具体实施方式
以下对本申请的具体实施方式进行详细说明。显然，所描述的实施例仅仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1
(1)化合物Ⅳ的制备
向5L的三颈烧瓶中加入化合物Ⅱ(204.4g,2.0mol)和化合物Ⅲ(312.4g,2.2mol)，甲苯(1000mL)，氢化钠(72g,3.0mol)。加热到100℃，反应2小时，中控反应结束。加入饱和食盐水淬灭。分出有机层，并用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到化合物Ⅳ(324g,产率90.0％)。
(2)化合物Ⅴ的制备
向5L三颈烧瓶中加入化合物Ⅳ(180g,1.0mol)和三氯氧磷(250mL)，加热回流反应3小时，中控反应原料消失，浓缩蒸出三氯氧磷，加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩，乙醇重结晶得到化合物Ⅴ(205.2g,产率95％)。
(3)化合物Ⅵ的制备
向5L的三颈烧瓶中加入化合物Ⅴ(108.5g,0.5mol)，四氢呋喃(200mL)，冰水冷却的条件下，加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.6mol)，室温反应3个小时，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯，氯化铵水溶液水洗，干燥浓缩，得到产品化合物Ⅵ(88.5g,产率90％)。
(4)化合物Ⅶ的制备
向5L的高压釜中加入化合物Ⅵ(59.0g,0.3mol)，甲醇(200mL)，再加入10％的钯碳(5.9g)，氮气置换，通入氢气并维持压力在0.5MPa，30℃搅拌反应2小时，反应完全，过滤钯碳，浓缩得到化合物Ⅶ(48.3g,产率99％)。
(5)化合物Ⅰ的制备
向2L的玻璃瓶中加入化合物Ⅶ(32.4g,0.2mol)，乙腈(150mL)，分批加入N-溴代丁二酰亚胺(53.4g,0.3mol)，回流反应5小时，中控反应完全，停止反应，浓缩，水洗，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩，过硅胶柱得到化合物Ⅰ(38.5g,产率80％)。核磁：1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:8.412(s,1H),2.598(s,3H)。
实施例2
(1)化合物Ⅳ的制备
向反应瓶中加入甲醇(1000mL)，降温至0～5℃，加入甲醇钠(237.6g,4.4mol)，搅拌至基本澄清，加入化合物Ⅱ(204.4g,2.0mol)搅拌，升温至35℃，加入化合物Ⅲ(312.4g,2.2mol)，加完后，搅拌30分钟，升温至65～70℃回流15小时。反应完后，降温至25～35℃，滴加甲叔醚(200mL)，滴完降温至5～10℃，搅拌后过滤，用甲叔醚淋洗滤饼，过滤完毕后，将固体转移至单口瓶，减压浓缩。加入水，搅拌至溶清，加入浓盐酸调节PH＝1～2，过滤，得滤饼190g。滤饼加入乙酸乙酯(500mL)，加热至回流，搅拌，过滤，减压浓缩至恒重，得化合物IV的灰白色固体(233.9g，收率65％)。
(2)化合物Ⅴ的制备
向5L三颈烧瓶中加入化合物Ⅳ(180g,1.0mol)和三氯氧磷(250mL)，加热回流反应3小时，中控反应原料消失，浓缩蒸出三氯氧磷，加入饱和食盐水淬灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，浓缩，乙醇重结晶得到化合物Ⅴ(205.2g,产率95％)。
(3)化合物Ⅵ的制备
向5L的三颈烧瓶中加入化合物Ⅴ(108.5g,0.5mol)，四氢呋喃(200mL)，冰水冷却的条件下，加入甲基氯化镁的四氢呋喃溶液(0.6mol)，室温反应3个小时，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯，氯化铵水溶液水洗，干燥浓缩，得到产品化合物Ⅵ(88.5g,产率90％)。
(4)化合物Ⅶ的制备
向5L的高压釜中加入化合物Ⅵ(59.0g,0.3mol)，甲醇(200mL)，再加入氢氧化钯/碳(5.9g)，氮气置换，通入氢气并维持压力在0.5MPa，30℃搅拌反应2小时，反应完全，过滤钯碳，浓缩得到化合物Ⅶ(48.3g,产率99％)。
(5)化合物Ⅰ的制备
向2L的玻璃瓶中加入化合物Ⅶ(32.4g,0.2mol)，乙腈(150mL)，分批加入二溴海因(57.2g,0.2mol)，回流反应5小时，中控反应完全，停止反应，浓缩，水洗，二氯甲烷萃取，合并有机相，浓缩，过硅胶柱得到化合物Ⅰ(40.9g,产率85％)。核磁：1H NMR(400MHz,CDCl3),δ:8.412(s,1H),2.598(s,3H)。
Claims (10)
1.一种式Ⅰ化合物的制备方法，
其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，所述的催化剂为钯/碳或氢氧化钯/碳。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ的步骤中，溴化试剂为N-溴代丁二酰亚胺、二溴海因或5,5-二溴巴比妥酸。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述化合物V制备化合物VI的步骤中，将化合物V与甲基氯化镁的四氢呋喃溶液混合，搅拌，室温反应3小时，反应完全后，浓缩，加入乙酸乙酯，氯化铵水溶液水洗，干燥浓缩，得到化合物VI。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物Ⅵ制备化合物Ⅶ的步骤中，催化剂为10％钯含量的钯/碳；反应压力为0.3～0.7MPa；反应温度为25～35℃；反应时间为1.5～2.5小时。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物Ⅶ制备化合物Ⅰ的步骤中，化合物Ⅶ与溴化试剂的摩尔比范围为1:1～1.8，反应温度为75～85℃。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：化合物Ⅴ通过下述方法制得：
其中：缩合剂为甲醇钠或氢化钠。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，所述缩合剂为甲醇钠，化合物II与甲醇钠的摩尔比为1:2～3。
9.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物II和化合物III制备化合物IV的步骤中，所述缩合剂为氢化钠，化合物II与氢化钠的摩尔比为1:1.2～1.8。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，化合物IV制备化合物V的步骤中，将化合物IV与三氯氧磷混合加热，反应后，蒸馏多余的三氯氧磷，水洗，乙酸乙酯萃取，减压浓缩，用乙醇重结晶得到化合物V。
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| CN202310460377.4A CN116496223A (zh) | 2023-04-26 | 2023-04-26 | 5-溴-4-甲基-2-三氟甲基嘧啶的一种制备方法 |
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN117069662A (zh) * | 2023-10-17 | 2023-11-17 | 峰成医药科技(天津)有限公司 | 一种4,6-二氯-2-（二氟甲基）嘧啶的合成方法 |
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2023
- 2023-04-26 CN CN202310460377.4A patent/CN116496223A/zh active Pending
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| CN117069662A (zh) * | 2023-10-17 | 2023-11-17 | 峰成医药科技(天津)有限公司 | 一种4,6-二氯-2-（二氟甲基）嘧啶的合成方法 |
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