CN104478877A - 制备雷迪帕韦中间体的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸(式V)的方法，
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸的制备方法。
背景技术
丙型病毒性肝炎，简称丙型肝炎，是一种有丙型肝炎病毒(HCV)引起的病毒性肝炎。根据世界卫生组织估计，全球丙肝感染率约为3％，估计约有1亿7千万人携带丙肝病毒。丙型肝炎可导致肝脏慢性炎症坏死和纤维化，部分患者可能发展为肝硬化甚至肝癌，对患者的健康和生命带来极大的威胁。
慢性丙型肝炎的治疗目标是清除病毒，从而可限制或防止并发症的发生，而成功治疗的标准定义为停止治疗后的24周，患者血清中检测不到丙肝病毒的RNA。而目前丙型肝炎的标准疗法为聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合方案，但该方法可能导致贫血，变态反应和抑郁样精神症等副作用，因此研究新型抗慢性丙型肝炎病毒药物一直是研究热门领域。
吉利德科学(Gilead Siences)近日(2012年11月14日)公布了II期ELECTRON研究的积极中期数据,该项研究在初治(treatment-naive)I型慢性乙型肝炎患者中开展,调查了为期12周无干扰素组合疗法(索非布韦+雷迪帕韦+利巴韦林(ribavirin))的疗效。研究结果表明,在完成治疗后的4周内(SVR4),100％的患者(n＝25/25)体内HCV RNA水平无法检测到。研究结果表明,将GS-5885添加至基于sofosbuvir的治疗方案,可提高SVR率,有望为I型HCV患者提供一个方便的为期12周的口服疗法。2014年10月10日，索非布韦+雷迪帕韦复方片剂已经被美国FDA批准，成为世界第一个治疗基因1型成人丙型肝炎的全口服，不含干扰素和利巴韦林的治疗方案，雷迪帕韦的化学结构如式(1)所示：
雷迪帕韦的合成路线主要有：
其中关键中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸(即式(Ⅴ)所示化合物)的合成方法主要由乙醛酸乙酯和(R)-苯乙胺为起始原料，经过多步反应制备。其中亚胺Ⅰ与环戊二烯发生Diels-Alder反应生成化合物Ⅱ，主要是采用三氟化硼和三氟乙酸为添加剂，在-78℃条件下进行，该方法条件苛刻，不宜大规模生产，
后来陆续有相应的专利和文献报道了Diels-Alder反应，如：PCT申请WO 2011091532和PCT申请WO 20120923报道了在三氟乙酸作用下，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，该反应可以在室温进行；Organic Process Research & Development 2005,9,105-109报道了以甲醇和甲苯为溶剂三甲基氯硅烷为添加剂，该反应可在-10～0℃进行。PCT申请WO 2011091532改变了合成路线，其先水解化合物Ⅲ，再与Boc酸酐 反应制备化合物(Ⅴ)，但这些报道都是经过多步反应合成关键中间体(Ⅴ)，生产周期长，后处理繁琐，甚至需要通过柱层析分离提纯产品，这些方案都无法体现原子经济性。
发明内容
一种制备(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸(式V)的方法，
其包括：将乙醛酸酯溶于溶剂中，冷却至-10～0℃，加入脱水剂和(R)-苯乙胺，再在间隔单位时间内依次加入醇类溶剂和添加剂、环戊二烯、钯碳、无机碱水溶液、Boc酸酐进行反应。
在一些实施例中，所述脱水剂为分子筛、无水硫酸钠、无色硫酸镁或其组合。
在一些实施例中，所述溶剂为甲苯或二氯甲烷、或其组合。
在一些实施例中，所述添加剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷等三烷基氯硅烷或其组合，相对于1摩尔的乙醛酸酯，所述三烷基氯硅烷的量大约为1.0摩尔至1.5摩尔。
在一些实施例中，相对于1摩尔的乙醛酸酯，环戊二烯的量大约为1.1至2.5摩尔，在一些实施例中，大约为1.5至2.0摩尔。
在一些实施例中，所述醇类溶剂为C1-C5的醇，选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇中的一种或几种。
在一些实施例中，所述钯碳的量为5至10％wt的乙醛酸酯。
在一些实施例中，所述无机碱水溶液中的溶质无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的一种或几种；在一些实施例中，所述无机碱水溶液的浓度为1-2mol/L。
在一些实施例中，所述乙醛酸酯为乙醛酸甲酯、乙醛酸乙酯或乙醛酸异丙酯。
在一些实施例中，所述的单位时间为30分钟至48小时，优选1小时至24，更优选2小时至6小时。
在一些实施例中，制备(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸(式V)的方法包括以下过程：①将乙醛酸乙酯溶于甲苯冷却至-10～0℃，加入分子筛和(R)-苯乙胺搅拌3小时；②于-10～0℃，加入甲醇和三甲基氯硅烷，搅拌2小时，加入环戊二烯搅拌3小时；③于-10～0℃，加入钯碳，常压氢化3小时；④加入氢氧化钠水溶液，升温至50℃搅拌2小时；⑤于0℃，加入Boc酸酐搅拌4小时得反应液。
反应结束后的后处理包括：过滤反应液、除去固体，滤液加入2mol/L盐酸调至酸性，浓缩，重结晶，得到纯的(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸。
更具体的反应结束后的后处理包括：过滤除去固体，滤液静置分层，分液得醇类溶剂，减压蒸馏除去 溶剂，残液加入2mol/L盐酸溶液调节pH值至3-4，加入乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无色硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得淡黄色固体，再加入丙酮，然后在27-29℃搅拌1至3小时，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到纯的(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸。
本发明所述的反应，采用高效液相(HPLC)监控反应终点，反应原料或期间产生的每个中间体所示化合物的HPLC峰面积小于或等于0.5％时即视为反应结束，得到终产物前不需要任何分离过程，反应结束后，即加入下一个反应物料。
本发明以乙醛酸乙酯和(R)-苯乙胺为原料，环戊二烯和Boc酸酐为主反应物，分子筛为脱水剂，三甲基氯硅烷(TMSCl)和钯碳(Pd/C)为催化剂，且得到终产物前不需要任何分离过程，实现了“一锅法”。
本发明与现有技术相比具有的明显优点是：反应操作简单，将多步反应改进为“一锅法”，生产周期缩短，且分离纯化简单，只需在重结晶就可以得到单一构型的目标产物；产率高，反应高效，体现了原子经济性，且摈弃了-78℃等苛刻的反应条件，有利于大规模生产。
本发明采用“一锅法”，多步串联反应不对称合成雷迪帕韦关键中间体(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸，通过打浆得到单一构型的化合物，纯度达99.7％，ee>99％，总收率为40％，反应经高效液相HPLC检测，没有发现其他三个构型的异构体(Ⅷ至Ⅹ)；该方法后处理简单，减少了溶剂的使用，并且实验条件温和、操作简单，可大规模生产，
具体实施方式
为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例对本发明作进一步的详细说明。
本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。
本发明中，Boc表示叔丁氧羰基，g表示克，mL表示毫升。
实施例1 (1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸的制备
-10℃到0℃条件下，将(R)-苯乙胺(47.5g)缓慢滴加到含有乙醛酸乙酯(80g)，分子筛(30g)的甲苯(80g)中,滴毕，-10℃到0℃反应3小时，加入甲醇(63.3g)，然后缓慢滴加三甲基氯硅烷(85.02g)，滴毕，-10℃到0℃反应2小时，再缓慢滴加新制备的环戊二烯(50.0g)，滴毕，-10℃到0℃反应3小时，然后加入10％钯碳(5.3g)，向反应瓶中通入氢气，室温约27℃下反应3小时，再加入氢氧化钠溶液(0.8mL，2mol/L)，滴毕，室温反应2小时，将反应体系降至-5℃至0℃，加入Boc酸酐(102g)， 加毕，-10℃至0℃条件下反应4小时，反应结束，过滤除去滤渣，滤液加入2mol/L盐酸溶液pH值调至2-3，乙酸乙酯(300mL×4)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏得淡黄色固体(47g)，加入丙酮(35mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸，白色固体，收率为40％，纯度为97.5％，ee>99％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ4.13(s,0.56H),4.05(d,J＝8.6Hz,0.48H),3.61(d,J＝4.2Hz,1H),2.59(s,1H),1.78–1.45(m,5H),1.39(s,4H),1.32(s,5H),1.24(t,J＝9.3Hz,1H)。
实施例2 (1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸的制备
-10℃到0℃条件下，将(R)-苯乙胺(47.5g)缓慢滴加到含有乙醛酸甲酯(80g)，无水硫酸钠(40g)的二氯甲烷(80g)中,滴毕，-10℃到0℃反应3小时，加入甲醇(63.3g)，然后缓慢滴加三甲基氯硅烷(85.02g)，滴毕，-10℃到0℃反应2小时，再缓慢滴加新制备的环戊二烯(50.0g)，滴毕，-10℃到0℃反应3小时，然后加入5％钯碳(10.6g)，向反应瓶中通入氢气，室温约27℃下反应3小时，再加入氢氧化钠溶液(0.8L，2mol/L)，滴毕，室温反应2小时，将反应体系降至-5℃至0℃，加入Boc酸酐(102g)，加毕，-10℃至0℃条件下反应4小时，反应结束，过滤除去滤渣，滤液加入2mol/L盐酸溶液pH值调至2-3，乙酸乙酯(300mL×4)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏得淡黄色固体(47g)，加入丙酮(35mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸，白色固体，收率为37％，纯度为97.2％,ee>99％。
实施例3 (1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸的制备
-10℃到0℃条件下，将(R)-苯乙胺(47.5g)缓慢滴加到含有乙醛酸乙酯(80g)，无水硫酸钠(40g)的甲苯(80g)中，滴毕，-10℃到0℃反应3小时，加入甲醇(63.3g)，然后缓慢滴加三甲基氯硅烷(85.02g)，滴毕，-10℃到0℃反应2小时，再缓慢滴加新制备的环戊二烯(50.0g)，滴毕，-10℃到0℃反应3小时，然后加入5％钯碳(10.6g)，向反应瓶中通入氢气，室温约27℃下反应3小时，再加入氢氧化钾溶液(0.8L，2mol/L)，滴毕，室温反应2小时，将反应体系降至-5℃至0℃，加入Boc酸酐(102g)，加毕，-10℃至0℃条件下反应4小时，反应结束，过滤除去滤渣，滤液加入2mol/L盐酸溶液pH值调至2-3，乙酸乙酯(300mL×4)萃取，合并有机相，干燥，减压蒸馏得淡黄色固体(47g)，加入丙酮(35mL)，搅拌30分钟，过滤，滤饼用丙酮洗涤，得到(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸，白色固体，收率为38％，纯度为97.0％,ee>99％。
本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。
Claims (10)
1.一种制备(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸(式V)的方法，
其包括：将乙醛酸酯溶于溶剂中，冷却至-10～0℃，加入脱水剂和(R)-苯乙胺，再在间隔单位时间内依次加入醇类溶剂和添加剂、环戊二烯、钯碳、无机碱水溶液、Boc酸酐进行反应。
2.根据权利要求1所述的方法，所述脱水剂为分子筛、无水硫酸钠、无色硫酸镁或其组合。
3.根据权利要求1所述的方法，所述溶剂为甲苯或二氯甲烷、或其组合。
4.根据权利要求1所述的方法，所述添加剂为三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、三丙基氯硅烷等三烷基氯硅烷或其组合，相对于1摩尔的乙醛酸酯，所述三烷基氯硅烷的量大约为1.0摩尔至1.5摩尔。
5.根据权利要求1所述的方法，相对于1摩尔的乙醛酸酯，所述环戊二烯的量为1.5至2.0摩尔。
6.根据权利要求1所述的方法，所述醇类溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或仲丁醇的一种或几种。
7.根据权利要求1所述的方法，所述无机碱水溶液中的溶质无机碱为氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂中的一种或几种；所述无机碱水溶液的浓度为1-2mol/L。
8.根据权利要求1所述的方法，所述的单位时间为1小时至24小时。
9.根据权利要求1所述的制备(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸的方法，其包括以下过程：①将乙醛酸乙酯溶于甲苯冷却至-10～0℃，加入分子筛和(R)-苯乙胺搅拌3小时；②于-10～0℃，加入甲醇和三甲基氯硅烷，搅拌2小时，加入环戊二烯搅拌3小时；③于-10～0℃，加入钯碳，常压氢化3小时；④加入氢氧化钠水溶液，升温至50℃搅拌2小时；⑤于0℃，加入Boc酸酐搅拌4小时，得反应液。
10.一种后处理权利要求9所得的反应液的方法，其包括：过滤反应液、除去固体，滤液静置分层，分液得下层醇类溶剂，减压蒸馏除去溶剂，残液加入2mol/L盐酸溶液调节pH值至3-4，加入乙酸乙酯萃取4次，合并有机相，无色硫酸钠干燥，过滤，滤液减压蒸馏得淡黄色固体，再加入丙酮，然后在27-29℃搅拌1至3小时，析出固体，过滤，滤饼用丙酮洗涤，干燥，得到纯的(1R,3S,4S)-N-叔丁氧羰基-2-氮杂双环[2,2,1]庚烷-3-羧酸。
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