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CN107383026B - 一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法 - Google Patents

一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法 Download PDF

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赵红双
高明飞
于智宇
姚宝元
卢荣昌
白有银
孙春
刘雨雷
韩华欣
付新雨
卢仔倚
李旭东
于凌波
马汝建
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Chengdu yaomingkant new drug development Co., Ltd
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Wuxi Apptec Wuhan Co Ltd
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Abstract

本发明涉及化合物7‑羟甲基‑2,5‑二氮杂螺[3,4]辛烷‑2‑甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明由化合物1和亚磷酸三乙酯为原料经八步合成获得最终化合物，反应式如下：

Description

一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合 成方法
技术领域
本发明涉及化合物7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法。
背景技术
化合物7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯(MDL Number：MFCD28992161&CAS:1936549-36-8)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
发明内容
本发明的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。
本发明的技术方案：一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，本发明分八步，第一步，首先由化合物1和亚磷酸三乙酯在溶剂四氢呋喃中反应得到化合物2；第二步，化合物2与苄胺在四氢呋喃中反应得到化合物3；第三步，化合物3在碱中与溴乙酸乙酯烷基化得到化合物4；第四步，化合物4环合得到化合物5和化合物6，第五步，化合物5和化合物6脱羧得到化合物7；第六步，化合物7与溴代甲基三苯基磷在碱和甲苯溶剂中得到化合物8； 第七步，化合物8发生硼氢化氧化反应得到化合物9； 第八步，化合物9氢化还原得到最终化合物10；反应式如下：
。
第一步反应温度0℃，反应时间为1小时，反应溶剂四氢呋喃为无水四氢呋喃；第二步为80℃反应12小时，反应溶剂四氢呋喃为无水四氢呋喃；第三步的碱为碳酸氢钠，反应温度为50℃；第四步加料的温度为0℃，反应温度为25℃，反应时间2小时； 第五步130℃反应0.5小时；第六步反应所用的碱为叔丁醇钾，反应温度为50℃；第七步反应为两次投料，反应温度为25℃；第八步反应温度为50℃，反应压力为50Psi。
本发明缩写的中文释义：THF：四氢呋喃，DMF：N,N-二甲基甲酰胺，EtOH：乙醇，DMSO：二甲基亚砜，Ph3PmeBr：溴代甲基三苯基磷， MeOH：甲醇，Toluene： 甲苯，BMS：硼烷二甲硫醚，TLC：薄层色谱硅胶板。
本发明的有益效果：本发明反应工艺设计合理，其原料，过程易得，通过8步合成7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯，该方法路线短，8步总收率可高达 16% ，反应易于放大，操作方便。
具体实施方式
本发明反应式如下：
实施例：
第一步： 氢化钠（89.7 g，2.24 mol，纯度：60%）溶于无水四氢呋喃（3.5 L）里，0℃条件下滴加化合物1 的四氢呋喃溶液（503 g化合物1溶于3.5L无水四氢呋喃中），0 ℃反应1小时，反应液由浑浊变澄清；TLC监测反应完毕，加入1.2 L饱和氯化铵溶液，再加入1.2L乙酸乙酯， 搅拌5分钟，分出有机相，水相再用乙酸乙酯萃取3次（400mL/次）；有机相用饱和食盐水洗2次（500mL/次），无水硫酸钠干燥，浓缩得到671g黄色油状粗产品（2批）；粗产品直接进入下一步反应。
第二步：将粗品化合物2（750.0 g，3.1 mol，）和苄胺（333 g，3.1 mol）溶于 6 L的乙醇中，搅拌下80℃反应12小时，TLC监测反应完毕，浓缩得到粗品，石油醚（3L）打浆过滤得到1.4kg白色固体化合物3（2批），两步收率65% 。
第三步：将化合物 3（530 g，1.5 mol)，溴乙酸乙酯（1.02 kg，6.0 mol），碳酸氢钠（383.4 g，4.5 mol），依次加入5 L DMF中，搅拌下，50℃ 反应 24小时，TLC监测反应完毕，反应液过滤，滤液浓缩后加入5L水，用乙酸乙酯萃取3次（2L*1次），有机相用饱和食盐水洗2次（500mL/次），无水硫酸钠干燥，浓缩得到黄色油状粗产品，层析硅胶柱（石油醚：乙酸乙酯体积比=100/1-30/1)纯化得到黄色化合油状化合物 4（786 g，1.8 mol，2批），收率60% 。
第四步：将氢化钠（27.6 g，0.7 mmol）溶于 2 L无水乙醇中，控温0～10℃，滴加化合物4 的乙醇溶液（200 g 化合物4溶于2L无水四氢呋喃），加毕，升至25℃，反应2小时，TLC监测反应完毕，浓缩溶液至1L，加入到3L 0.5N的盐酸淬灭0.5小时，乙酸乙酯萃取（1L*3遍），有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后粗品用甲基叔丁基醚（500mL）打浆，过滤，得到白色固体化合物5和化合物6的混合物（500 g，5批）， 收率56% 。
第五步：将化合物5和6的混合物50 g，氯化钠75 g，水 23 g依次加入1 L的DMSO中，搅拌下，130℃反应0.5小时，TLC监测反应完毕，将反应液倒入5L的水中，乙酸乙酯萃取3次（1.5L/次），合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗产品，硅胶层析柱(石油醚/乙酸乙酯体积比=20/1-5/1)纯化得到726g（8批）黄色油状化合物7，收率70.6% 。
第六步：将化合物 Ph3PMeBr 169 g 溶于2 L 甲苯中，25℃下，分批加入叔丁醇钾共53.2 g，加毕，25℃反应2小时后，滴加化合物7 的甲苯溶液（100 g溶于2 L甲苯，加毕，25℃反应2小时。TLC监测反应完毕，用1 L 饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品，硅胶层析柱（石油醚/乙酸乙酯体积比=50/1-30/1）纯化得到117g白色固体产品化合物8，收率58.8%.
第七步: 将29 g 化合物8 溶于900 mL四氢呋喃中， 0℃滴加21 g BMS溶液滴加完毕，25°C 反应5 小时，降至0 ℃，缓慢滴加30 mL 氢氧化钠溶液（3.69 g 溶于30 mL水）淬灭后，滴加94 g双氧水，25℃反应15小时， TLC监测反应完毕， 将反应液倒入1.7 L的10%质量百分浓度 的亚硫酸钠冰水中 搅拌4 个小时，乙酸乙酯萃取3 次（500mL/次），有机相合并浓缩，硅胶层析柱（石油醚/乙酸乙酯体积比=30/1-5/1）纯化得到70 g无色油状化合物9，收率57%。
第八步: 在2000 mL的氢化瓶中 将33 g 化合物9 溶于1L 甲醇中， 然后向其中加入 10 g 10%钯碳（含水量50%）， 体系用氢气置换三次，然后反应在50℃50Psi的条件下搅拌10 小时。 TLC监测反应完毕，通过硅藻土过滤，滤饼用1 L 甲醇洗，滤液浓缩后得到24g 化合物10， 收率99%。
1H NMR (400 MHz, CHLOROFORM-d) δ1.41 (s, 9 H) 1.74 (dd, J=13.01,6.39 Hz, 1 H) 2.11 (dd, J=13.01, 8.60 Hz, 1 H) 2.19 (br. s., 2 H) 2.31 - 2.40(m, 1 H) 2.81 (dd, J=10.14, 5.73 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J=10.14, 7.94 Hz, 1 H)3.47 - 3.62 (m, 2 H) 3.75 (d, J=8.82 Hz, 1 H) 3.84 (dd, J=19.63, 8.60 Hz, 2H) 3.93 (d, J=8.82 Hz, 1 H)。

Claims (1)

1.一种7-羟甲基-2,5-二氮杂螺[3,4]辛烷-2-甲酸叔丁酯的合成方法，其特征在于，分八步，第一步，首先由化合物1和亚磷酸三乙酯在溶剂无水四氢呋喃中反应得到化合物2，反应温度为0℃，反应时间为1小时；第二步，化合物2与苄胺在无水四氢呋喃中80℃反应12小时得到化合物3；第三步，化合物3与溴乙酸乙酯烷基化得到化合物4，反应所用的碱为碳酸氢钠，反应温度为50℃；第四步，化合物4环合得到化合物5和化合物6，加料的温度为0℃，反应温度为25℃；第五步，化合物5和化合物6脱羧得到化合物7，反应温度为130℃，反应时间为0.5小时；第六步，化合物7与溴代甲基三苯基磷在甲苯溶剂中得到化合物8； 第七步，化合物8发生硼氢化氧化反应得到化合物9，反应为两次投料，反应温度为25℃； 第八步，化合物9氢化还原得到最终化合物10，反应温度为50℃，反应压力为50Psi；其反应式如下 ：
。
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