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CN101039577A - 经取代的二芳基喹啉－4－基胺类似物 - Google Patents

经取代的二芳基喹啉－4－基胺类似物 Download PDF

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CN101039577A
CN101039577A CNA2005800347942A CN200580034794A CN101039577A CN 101039577 A CN101039577 A CN 101039577A CN A2005800347942 A CNA2005800347942 A CN A2005800347942A CN 200580034794 A CN200580034794 A CN 200580034794A CN 101039577 A CN101039577 A CN 101039577A
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CN
China
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alkyl
group
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Pending
Application number
CNA2005800347942A
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English (en)
Inventor
R·鲍他瓦特沙兰
T·M·考德威尔
B·L·谢纳尔
K·J·霍杰茨
S·M·卡皮托斯基
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neurogen Corp
Original Assignee
Neurogen Corp
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Abstract

本发明提供式I的经取代的二芳基喹啉－4－基胺类似物。式I此等化合物为可用于活体外或活体内调节专一性受体活性的配位体，且特别适用于治疗人类、宠物与家畜的与病理性受体活化作用相关的病症。并提供治疗此等病症的医药组合物与其使用方法，及使用此等配位体进行受体定位研究的方法。

Description

经取代的二芳基喹啉-4-基胺类似物
【发明所属的技术领域】
一般而言，本发明系有关具有适用的医药性质的经取代的二芳基喹啉-4-基胺类似物。本发明并有关使用此等化合物治疗与辣椒素受体活化作用有关的病症之用途，以此等化合物检测其它会与辣椒素受体结合的制剂之用途，及作为辣椒素受体的检测与定位的探针之用途。
【背景技术】
疼痛知觉，或伤害感觉，系受一种称为″伤害感受器(nociceptor)″的特殊性感觉神经元的周边末端调节。有多种物理与化学刺激会诱发哺乳动物的此等神经元活化，引起可能有害刺激的辨识。然而，当伤害感受器的活化作用不当或过度时，可能造成耗弱的急性或慢性疼痛。
神经病变性疼痛涉及没有刺激时的疼痛信号传递，典型地是由神经系统受损所致。大多数情况下，此等疼痛系因周边系统受到初次伤害后(例如：经由直接伤害或全身性疾病)造成周边与中枢神经系统敏化所致。神经病变性疼痛典型为灼热、剧痛且其强度不温和，有时候可能使诱发该疼痛的初次伤害或疾病更恶化。
目前对神经病变性疼痛之处理法大多无效。鸦片(如：吗啡)为强力的止痛剂，但其适用性常受限于其不良副作用，如：生理性上瘾与戒断性质，及呼吸困难、情绪变化与并发便秘的肠蠕动下降、恶心、呕吐、及内分泌与自主神经系统改变。此外，神经病变性疼痛经常对一般类鸦片止痛剂疗法没有反应或仅有部份反应。使用N-甲基-D-天冬胺酸拮抗剂克他命(ketamine)或α(2)-肾上腺素激导性促效剂氯压定(clonidine)可减轻急性或慢性疼痛，并可减少类鸦片剂之用量，但此等制剂经常因副作用而无法耐受。
过去曾使用辣椒素局部治疗慢性与急性疼痛，包括神经病变性疼痛。辣椒素为一种衍生自茄科(Solanaceae)植物(包括辣椒)的辛辣物质，似乎可选择性作用在咸信可媒介疼痛的小直径的传入神经纤维(A-δ与C纤维)。对辣椒素的反应特征为在周边组织中持续活化伤害感受器，最后使得周边伤害感受器对一种或多种刺激即没有敏感性。由动物研究可见，辣椒素似乎通过打开钙与钠的阳离子选择性信道而激活C纤维膜去极化。
同样具有类香草醇(vanilloid)部份基团的辣椒素结构类似物亦会引发类似反应。其中一种类似物为树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)，系大戟科(Euphorbia)植物的天然产物。类香草醇受体(VR)系用于说明辣椒素与此等相关刺激性化合物的神经元膜辨识位置。辣椒素反应受到另一种辣椒素类似物(辣椒素受体阻断剂(capsazepine))的竞争性抑制(进而撷抗)，亦受非选择性阳离子信道阻断剂钌红抑制，此等拮抗剂与VR结合不超过中等亲和性(典型Ki值不低于140μM)。
已有人自大老鼠与人类的背根神经节细胞(dorsal root ganglioncells)克隆出类香草醇受体。所判别出的第一种类香草醇受体称为1型类香草醇受体(VR1)，术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中可交换使用，系指此型的大老鼠与/或人类受体，及哺乳动物同源物。VR1于疼痛感受中的角色已采用缺乏此受体的小白鼠确认，此种小白鼠不会被类香草醇诱发疼痛行为，且对热与发炎的反应已受损。VR1为一种非选择性阳离子信道，当受到高温、低pH与辣椒素受体促效剂时，其开放阈值即下降。此辣椒素受体信道开放后，通常即自表现该受体的神经元与其它附近神经元中释出发炎性肽，增加疼痛反应。受到辣椒素初次活化作用后，辣椒素受体即经由依赖cAMP的蛋白质激酶的磷酸化反应，迅速脱除敏化反应。
由于其有能力在周边组织中脱除伤害感受器的敏化反应，因此VR1促效剂类香草醇化合物即已用为局部麻醉剂。然而，投与促效剂本身可能造成灼热疼痛，而限制其医疗用途。近来已有报告指出VR1拮抗剂(包括某些非类香草醇化合物)亦适用于治疗疼痛(参见例如：PCT国际申请案公告案号WO 02/08221、WO 03/062209、WO 04/054582、WO04/055003、WO 04/055004、WO 04/056774、WO 05/007646、WO 05/007648、WO 05/007652、WO 05/009977、WO 05/009980与WO 05/009982)。
因此，需要一种会与VR1交互作用，但不会诱发VR1促效剂类香草醇化合物的初期疼痛感受的化合物来治疗慢性与急性疼痛，包括神经病变性疼痛，及其它对辣椒素受体调节作用有反应的病症。本发明可符合此需求，并提供进一步的优点。
【发明内容】
本发明提供一种式I的经取代的二芳基喹啉-4-基胺类似物：
式I
及此等化合物的医药上可接受的盐类。式I中：
Y与Z独立为氮或可视需要经取代的碳(例如：CR1)；某些具体实施例中，Y与Z独立为N或CH；另一项具体实施例中，Y与Z中至少一个为N(亦即Y为N，Z为N或Y与Z均为N)；
R1每次出现时，独立选自：氢、卤素、氰基、胺基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基与单-与二-(C1-C4烷基)胺基；
R2为：(i)氢、卤素或氰基；
(ii)如式-Rc-M-Rd-Ry基团，其中：
Rc为C0-C3亚烷基或与Ry或Rz共同形成4至10元碳环或杂环，其可视需要经取代，且较佳为经0至2个分别独立选自Rb的取代基取代；
M不存在，或为单一共价键、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、O-C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝O)O、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)；较佳者，若Rc为单一共价键(亦即″C0亚烷基″)时，则M不为N(Rz)C(＝O)O；
Rd不存在，或为单一共价键或C1-C8亚烷基，其可视需要经取代，且较佳为经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代-；及Ry与Rz若存在时：
(a)独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc共同形成4至10元碳环或杂环，其中各非氢的Ry与Rz可视需要经取代，且较佳为经0至6个独立选自Rb的取代基取代；
(b)共同形成4至10元碳环或杂环，其可视需要经取代，且较佳为经0至6个独立选自Rb的取代基取代；或
(iii)与R7共同形成稠合的5至7元环，其可视需要经取代，且较佳为经0至3个独立选自：酮基-(oxo)与C1-C4烷基的取代基取代；
R7为氢、卤素、COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或与R2共同形成可视需要经取代的稠合环；
Ar1为苯基或6元杂芳基，其分别为(i)于附接点之间位或对位环碳原子上经取代(较佳为经选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团的取代基取代)，与(ii)可视需要于任一个其它环碳原子(群)上经取代，较佳为经0至3个独立选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团的取代基取代；
Ar2为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其分别可视需要经取代，且较佳为各经0至6个独立选自：酮基、卤素、氰基、硝基与式LRa基团的取代基取代-；
L每次出现时，各独立选自：单一共价键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRw]S(O)m；其中m每次出现时，各独立选自：
0、1与2；Rx每次出现时，各独立选自：氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基与C1-C6烷基磺酰基；与Rw为C1-C6烷基；
Ra每次出现时，各独立选自：：
(i)氢，若L为单一共价键时，则Ra不为氢；与
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8环烷基)C0-C6烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-与二-(C1-C8烷基)胺基与(3至10元杂环)C0-C6烷基，其分别可视需要经取代，且较佳为分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；及
Rb每次出现时，各独立选自：羟基、卤素、胺基、胺基羰基、胺基磺酰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰基氧基、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基磺酰基、(3至7元碳环)C0-C8烷基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
某些此等化合物中，若Y与Z均为N时，则R2不为NH2。
某些方面中，本文所提供经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物为VR1调节剂，且其于辣椒素受体结合性分析法中的Ki不超过1微莫耳(micromolar)浓度、500奈莫耳(nanomolar)浓度、100奈摩尔、50奈摩尔、10奈摩尔或1奈摩尔及/或在活体外分析法中测定辣椒素受体促效剂或拮抗剂活性时的EC50或IC50值不超过1微摩尔、500奈摩尔、100奈摩尔、50奈摩尔、10奈摩尔或1奈摩尔。某些具体实施例中，此等VR1调节剂为VR1拮抗剂，且于辣椒素受体活化作用活体外分析法中(例如：本文实例6所提供的分析法)，在等于IC50的浓度、IC50的10倍浓度及IC50的100倍浓度下没有可检测到的促效剂活性。
某些方面中，本文提供的化合物系经标记可检测的标记物(例如：放射性标记或与萤光素共轭物)。
本发明进一步在其它态样提供医药组合物，其包含至少一种本文所提供经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物与生理上可接受的载剂或赋形剂组合。
其它态样中，提供一种降低细胞辣椒素受体的钙传导的方法，其包括由表现辣椒素受体的细胞(例如：神经元，如：中枢神经系统与/或周边神经节、膀胱上皮或肺部的细胞)与本文说明的至少一种VR1调节剂接触。此等接触可于活体内或于活体外进行，且通常所采用的VR1调节剂浓度应足以于活体外改变类香草醇配位体对VR1(采用实例5所提供的分析法)与/或对VR1-媒介的信号转导(采用实例6所提供的分析法)的结合性。
进一步提供抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法。某些此等态样中，抑制作用系于活体外进行。此等方法包括将本文所说明的至少一种VR1调节剂，于足以检测到抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的条件与用量或浓度下，与辣椒素受体接触。其它此等态样中，辣椒素受体系在患者体内。此等方法包括使至少一种本文所说明的VR1调节剂，于足以检测到抑制类香草醇配位体于活体外，与表现经克隆的辣椒素受体的细胞结合之用量或浓度下，与患者体内表现辣椒素受体的细胞接触。
本发明尚提供一种治疗患者体内对辣椒素受体调节作用有反应的病症的方法，其包括对患者投与医疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
其它态样中，提供一种为患者治疗疼痛的方法，其包括对罹患(或有风险罹患)疼痛的患者投与医疗有效量的至少一种本文所说法明的VR1调节剂。
尚提出一种治疗患者的搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽与/或呃逆的方法，其包括对罹患(或有风险罹患)上述一种或多种病症的患者投与医疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
本发明尚提供一种促进肥胖患者减轻体重的方法，其包括对肥胖患者投与医疗有效量的至少一种本文所说明的VR1调节剂。
并提供一种判别可与辣椒素受体结合的制剂的方法，其包括：(a)将辣椒素受体与本文所说明有标记的化合物，于可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触，藉以产生已结合的有标记的化合物；(b)在没有试验制剂存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的信号；(c)将已结合的有标记化合物与试验制剂接触；(d)在试验制剂的存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的信号；及(e)与步骤(b)所检测到的信号比较，测定步骤(d)的信号降低程度。
其它态样中，本发明提供一种决定样本中是否含有辣椒素受体的方法，其包括：(a)将样本与本文所说明化合物于可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；与(b)检测与辣椒素受体结合的化合物量。
本发明亦提供一种包装的医药制剂，其包含：(a)含于容器中的本文所说明医药组合物；与(b)使用该组合物治疗对辣椒素受体调节作用有反应之一种或多种病症的说明书，如：疼痛、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、咳嗽、呃逆与/或肥胖。
另一态样中，本发明提供一种制备本文所揭示化合物(包括中间物)的方法。
本发明此等与其它方面将可参考下列详细说明而了解。
【实施方式】
如上述，本发明提供经取代的二芳基-喹啉-4-基胺类似物。某些态样中，此等化合物可用于活体外或活体内，依多种方式调节辣椒素受体活性。
术语说明
本文中通常采用标准命名法说明化合物。咸了解，具有不对称中心的化合物(除非另有说明，否则)包括所有光学异构物与其混合物。此外，具有碳-碳双键的化合物可能出现Z-与E-型，除非另有说明化合物的所有异构型均包括在本发明中。若化合物呈多种互变异构型时，所出示的化合物并不限于任一种特定互变异构物，而希望包括所有互变异构型。本文中某些化合物系以包括代号的通式说明(例如：Z、R1、Ar1)。除非另有说明，否则此等化学式中各代号的定义分别与其它代号独立，化学式中任何出现一次以上的代号每次出现时的定义亦分别独立。
术语″经取代的二芳基喹啉-4-基胺类似物″用于本文中指所有式I化合物，及本文所提供其它化学式的化合物(包括任何对映异构物、消旋物与立体异构物)及此等化合物的所有医药上可接受的盐类。例如：喹啉-4-基胺类、[1，8]
Figure A20058003479400241
啶-4-基胺类、[1，5]
Figure A20058003479400242
啶-4-基胺类与吡啶并[2，3-b]吡-8-基胺类等化合物均包括在经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物的定义反范围内。
本文所出示化合物的″医药上可接受的盐类″为相关技艺现有适用于与人类或动物的组织接触，不会引起过度毒性或致癌性，最好没有刺激性、过敏反应或其它问题或并发症的酸或碱盐类。此等盐类包括如：胺的碱性残基的无机酸与有机酸盐类，及如：羧酸的酸性残基的碱金属或有机盐类。明确的医药用盐类包括(但不限于)酸如：盐酸、磷酸、氢溴酸、苹果酸、乙醇酸、富马酸、硫酸、胺磺酸、磺胺酸、甲酸、甲苯磺酸、甲磺酸、苯磺酸、乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、硝酸、苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、硬脂酸、水杨酸、麸胺酸、抗坏血酸、双羟萘酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、丙酸、羟基马来酸、氢碘酸、苯基乙酸、烷酸类如：乙酸、HOOC-(CH2)n-COOH，其中n为0-4，等等的盐类。同样地，医药上可接受的阳离子包括(但不限于)钠、钾、钙、铝、锂与铵。习此相关技艺的人士咸了解本文所提供化合物的其它医药上可接受的型式，包括彼等列于Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA(2005)中的盐类。一般而言，医药上可接受的酸或碱盐可由包含碱性或酸性部份基团的母化合物依任何现有的化学方法制得。简言之，此等盐类的制法可将此等化合物的游离的酸或碱的型式与化学计量的适当碱或酸，于水或有机溶剂中，或于此二者的混合物中反应而制备；通常使用非水性介质，如：醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈较佳。
咸了解，各式I化合物不一定需配方为水合物、溶剂合物或非共价错化物。此外，多种不同结晶型及多态异构物(polymorph)均在本发明范围内。本文亦提供式I化合物之前药。″前药″为一种不一定完全符合本文所提供化合物结构式要求的化合物，但可在投与患者后，于活体内修饰，产生式I或本文所提供其它化学式的化合物。例如：前药可为本文所提供化合物的酰化衍生物。前药包括其中羟基、胺或氢硫基键结在任何基团上的化合物，当投与哺乳动物个体后，会分别裂解形成游离羟基、胺基或氢硫基。前药实例包括(但不限于)：本文所提供化合物中醇与胺官能基的乙酸酯、甲酸酯与苯甲酸酯衍生物。本文所提供化合物之前药制法可修饰化合物中的官能基，使之可裂解形成母化合物。
本文所采用术语″烷基″指直链或分支链的饱和脂系烃。烷基包括具有1至8个碳原子(C1-C8烷基)、1至6个碳原子(C1-C6烷基)与1至4个碳原子(C1-C4烷基)的基团，如：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基与3-甲基戊基。″C0-C4烷基″指单一共价键或C1-C4烷基；″C0-C6烷基″指单一共价键或C1-C6烷基；″C0-C8烷基″指单一共价键或C1-C8烷基。术语″羟基烷基″指经至少一个羟基取代基取代的烷基。同样地，C1-C3羧基烷基指具有1至3个碳原子的烷基，其中至少一个碳原子经-COOH取代。较佳者，此等基团中仅一个碳原子经-COOH取代。
″亚烷基″指如上述定义的二价烷基。C0-C3亚烷基为单一共价键或具有1、2或3个碳原子的亚烷基；及C1-C6亚烷基为具有1至6个碳原子的亚烷基。
″烯基″指直链或分支链烯基，其中含有至少一个不饱和碳-碳双键。烯基包括C2-C8烯基、C2-C6烯基与C2-C4烯基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子，如：乙烯基、烯丙基或异丙烯基。″炔基″指直链或分支链炔基，其包含一个或多个不饱和碳-碳键，其中至少一个为参键。炔基包括C2-C8炔基、C2-C6炔基与C2-C4炔基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。
″环烷基″为包含一个或多个饱和与/或部份饱和环的基团，其中所有环组元均为碳，如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、金刚烷基、十氢萘基、八氢茚基，及如上述的部份饱和基团，如：环己烯基。环烷基不包括芳香环或杂环。某些环烷基为C3-C8环烷基，其中该基团包含具有3至8个均为碳的环组元的单环。″(C3-C8环烷基)C0-C6烷基″为利用单一共价键或C1-C6亚烷基连结的C3-C8环烷基。
本文所采用″烷氧基″指如上述烷基利用氧桥连基附接。烷氧基包括C1-C6烷氧基与C1-C4烷氧基，其分别含有1至6个或1至4个碳原子。代表性烷氧基为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、己氧基、2-己氧基、3-己氧基与3-甲基戊氧基。
同样地，″烷硫基″指如上述的烷基经由硫桥连基附接。
术语″酮基″用于本文中指酮(keto)基(C＝O)。于非芳香系碳原子上作为取代基的酮基可使-CH2-转化成-C(＝O)-。于芳香系碳原子上作为取代基的酮基可使-CH-转化成-C(＝O)-，并流失芳香性。
术语″烷酰基″指其中碳原子呈直链或分支排列的酰基(例如：-(C＝O)-烷基)，其中利用酮基的碳附接。烷酰基具有指定的碳原子数，碳原子数则包括酮基中的碳原子。C2烷酰基为如式-(C＝O)CH3的乙酰基。烷酰基包括例如：C2-C8烷酰基、C2-C6烷酰基与C2-C4烷酰基，其分别含有2至8个、2至6个或2至4个碳原子。″C1烷酰基″指-(C＝O)-H，其(与C2-C8烷酰基)均包括在术语″C1-C8烷酰基″的范围内。
″烷酮″为其中碳原子呈直链或分支烷基排列的酮基。″C3-C8烷酮″、”C3-C6烷酮″与″C3-C4烷酮″分别指具有3至8、至6或至4个碳原子的烷酮。例如：C3烷酮基的结构式为-CH2-(C＝O)-CH3。
同样地，″烷基醚″指直链或分支醚取代基(亦即经烷氧基取代的烷基)。烷基醚基团包括C2-C8烷基醚、C2-C-6烷基醚与C2-C4烷基醚，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。C2烷基醚的结构式为-CH2-O-CH3。
术语″烷氧羰基″指利用酮基桥连基(-C(＝O)-)附接的烷氧基(亦即通式结构为-C(＝O)-O-烷基的基团)。烷氧羰基包括C1-C8、C1-C-6与C1-C4烷氧羰基，其烷基部份分别具有1至8、至6或至4个碳原子(亦即酮桥连基的碳不包括在所指定的碳原子数中)。″C1烷氧基羰基″指-C(＝O)-O-CH3；C3烷氧基羰基指-C(＝O)-O-(CH2)2CH3或-C(＝O)-O-(CH)(CH3)2。
本文所采用″烷酰氧基″指利用氧桥连基连结的烷酰基(亦即通式结构为-O-C(＝O)-烷基的基团)。烷酰氧基包括C2-C8、C2-C-6与C2-C4烷酰氧基，其分别具有2至8、至6或至4个碳原子。例如：″C2烷酰基氧″指-O-C(＝O)-CH3。
同样地，″烷酰基胺基″用于本文中指利用氮桥连基附接的烷酰基(亦即通式结构为-N(R)-C(＝O)-烷基的基团)，其中R为氢或C1-C6烷基。烷酰基胺基包括C2-C8、C2-C6与C2-C4烷酰基胺基，其烷酰基分别具有2至8、至6或至4个碳原子。
″烷基磺酰基″指式-(SO2)-烷基的基团，其中附接点为硫原子。烷基磺酰基包括C1-C6烷基磺酰基与C1-C4烷基磺酰基，其分别具有1至6个或1至4个碳原子。″C1-C4卤烷基磺酰基″为具有1至4个碳原子且经至少一个卤素取代的烷基磺酰基(例如：三氟甲基磺酰基)。
″烷基胺基″指通式结构为NH-烷基或-N(烷基)(烷基)的二级或三级胺，其中各烷基分别独立选自：烷基、环烷基与(环烷基)烷基。此等基团包括例如：单-与二-(C1-C8烷基)胺基(其中各C1-C8烷基可相同或相异)及单-与二-(C1-C6烷基)胺基与单-与二-(C1-C4烷基)胺基。
″烷基胺基烷基″指利用亚烷基连结的烷基胺基(亦即具有通式结构为-亚烷基-NH-烷基或-亚烷基-N(烷基)(烷基)的基团)，其中各烷基分别独立选自：烷基、环烷基与(环烷基)烷基。烷基胺基烷基包括例如：单-与二-(C1-C8烷基)胺基C1-C8烷基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基C1-C6烷基与单-与二-(C1-C6烷基)胺基C1-C4烷基。″单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C6烷基″指利用单一共价键或C1-C6亚烷基连结的单-或二-(C1-C6烷基)胺基。代表性烷基胺基烷基如下：
Figure A20058003479400271
咸了解，术语″烷基胺基″与″烷基胺基烷基″的定义中所采用″烷基″的定义不同于环烷基与(环烷基)烷基(例如：(C3-C7环烷基)C0-C6烷基)中所包含所有其它含烷基基团所采用的″烷基″定义。
术语″胺基羰基″指酰胺基(亦即-(C＝O)NH2)。术语″单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基″指式-(C＝O)-N(R)2基团，其中附接点为羰基，其中一个R为C1-C6烷基，另一个R为氢或分别独立选出的C1-C6烷基。
术语″单-或二-(C1-C8烷基)胺基磺酰基″指如式-(SO2)-N(R)2基团，其中附接点为硫原子，其中一个R为C1-C8烷基，另一个R为氢或分别独立选出的C1-C8烷基。
术语″卤素″指氟、氯、溴或碘。
″卤烷基″为经一个或多个分别独立选出的卤素取代的烷基(例如：″C1-C8卤烷基″具有1至8个碳原子；″C1-C6卤烷基″具有1至6个碳原子)。卤烷基实例包括(但不限于)：单-、二-或三-氟甲基；单-、二-或三-氯甲基；单-、二-、三-、四-或五-氟乙基；单-、二-、三-、四-或-五氯乙基；与1，2，2，2-四氟-1-三氟甲基-乙基。典型卤烷基为三氟甲基与二氟甲基。术语″卤烷氧基″指利用氧桥连基附接的如上述卤烷基。″C1-C8卤烷氧基″具有1至8个碳原子。
位于两个字母或代号之间的短折线(″-″)系用于表示取代基的附接点。例如：-CONH2系利用碳原子附接。
″碳环″或″碳环基″包括至少一个完全由碳-碳键形成的环(在本文中称为碳环)且不含杂环。除非另有说明，否则碳环中的各碳环可为饱和、部份饱和或芳香系，且可视需要经取代。碳环通常具有1至3个稠合、侧接或螺的环；某些具体实施例中的碳环可具有一个环或两个稠合环。典型地，各环包含3至8个环组元(亦即C3-C8)；C5-C7环则出现在某些具体实施例中。碳环包括稠合、侧接或螺的环；典型地包含9至14个环组元。某些代表性碳环为如上述环烷基。其它碳环为芳基(亦即包含至少一个芳香系碳环，并另包含或不包含一个或多个芳香环与/或环烷基环)。此等芳基碳环包括例如：苯基、萘基(例如：1-萘基与2-萘基)、芴基、茚满基与1，2，3，4-四氢-萘基。
本文所出示的某些碳环为C6-C10芳基C0-C8烷基(亦即其中碳环包含至少一个利用单一共价键或C1-C-8亚烷基连结的芳香环的6至10元碳环基)。此等基团包括例如：苯基与茚满基，及如上述任一利用C1-C6亚烷基(较佳为利用C1-C4亚烷基)连结的基团。利用单一共价键或C1-C4亚烷基连结的苯基称为苯基C0-C4烷基(例如：苯甲基、1-苯基-乙基、1-苯基-丙基与2-苯基-乙基)。
″杂环″或″杂环基″具有1至3个稠合、侧接或螺的环；其中至少一个为杂环(亦即一个或多个环原子为分别独立选自O、S与N的杂原子，其余环原子为碳原子)。若出现其它环时，其可为杂环或碳环。典型地，杂环包含1、2、3或4个杂原子；某些具体实施例中，各杂环中每个环具有1或2个杂原子。各杂环通常包含3至8个环组元(某些具体实施例中出示具有4或5至7个环组元的环)与典型含有9至14个环组元的包含稠合、侧接或螺的环的杂环。某些杂环包含硫原子作为环组元；某些具体实施例中，硫原子经氧化成SO或SO2。杂环可视需要经多种指定的取代基取代。除非另有说明，否则杂环可为杂环烷基(亦即各环为饱和或部份饱和)或杂芳基(亦即基团中至少一个环为芳香系)，如：5至10元杂芳基(其可为单环或双环)或6元杂芳基(例如：吡啶基或嘧啶基)。N-连结的杂环基系利用组成份氮原子连结。
杂环基包括例如：吖啶基(acridinyl)、全氢吖呯基(azepanyl)、吖 基(azocinyl)、苯并咪唑基、苯并咪唑啉基、苯并异噻唑基、苯并异
Figure A20058003479400292
唑基、苯并呋喃基、苯并硫基呋喃基、苯并噻吩基、苯并唑
Figure A20058003479400293
基、苯并噻唑基、苯并三唑基咔唑基、苯并四唑基、NH-咔唑基、咔啉基、色满基、色烯基、噌啉基、十氢喹啉基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃基、二氢异喹啉基、二氢四氢呋喃基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、二噻基、呋喃基、呋咱基、咪唑啉基、咪唑啶基、咪唑基、吲唑基、吲哚烯基、吲哚啉基、吲哚基、吲哚基、异苯并呋喃基、异色满基、异吲唑基、异吲哚啉基、异吲哚基、异噻唑基、异 唑基、异喹啉基、吗啉基、嘹啶基、八氢异喹啉基、
Figure A20058003479400295
二唑基、
Figure A20058003479400296
唑啶基、
Figure A20058003479400297
唑基、菲啶基(phenauthridinyl)、菲绕啉基、菲基、啡噻基、啡
Figure A20058003479400298
噻基(phenoxathiinyl)、吩 基、呔基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、蝶啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并咪唑基、吡啶并
Figure A200580034794002910
唑基、吡啶并噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯啶基、吡咯啶酮基、吡咯啉基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹
Figure A20058003479400301
啉基、奎宁环基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、噻二基、噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩并噻唑基、噻吩并
Figure A20058003479400302
唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、硫代吗啉基(与其中硫原子经氧化的变化基团)、三基、呫吨基与如本文所说明经取代之上述任何基团。
″杂环C0-C8烷基″为利用单一共价键或C1-C8亚烷基连结的杂环。某些此等基团包括：(3至10元杂环)C0-C6烷基，其为具有3至10个环组元且利用单一共价键或具有1至6个碳原子的亚烷基连结的杂环基(例如：单环或双环基)；(4至7元杂环)C0-C8烷基；(5至10元杂环)C0-C8烷基；与(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基。
″(4至7元杂环烷基)C1烷酰基″为利用羰基连结的4至7元杂环烷基。其中一种基团如下式：
某些杂环基为包含1个杂环或2个稠合、侧接或螺的环的4至10元、5至10元、4至7元或5至7元基团，其可视需要经取代。代表性杂环烷基包括例如：哌啶基、哌嗪基、吡咯啶基、全氢吖呯基、1，4-二氧杂-8-氮杂-螺[4.5]癸-8-基、吗啉基、硫代吗啉基与1，1-二酮基-硫代吗啉-4-基，此等各基团可经指定的基团取代。代表性芳香系杂环为吡啶基、嘧啶基、咪唑基、四唑基与3，4-二氢-1H-异喹啉-2-基。
本文所采用″取代基″指共价键结所需分子中原子的分子部份基团。例如：”环取代基”可为如：卤素、烷基、卤烷基的部份基团，或如本文所讨论与作为环组元的原子(较佳为碳或氮原子)共价键结的其它基团。术语″取代″指使用如上述取代基置换分子结构中氢原子，但不可超过所指定原子上的价数，并可由此取代法得到化学上安定的化合物(亦即可以单离、判定其特性及测试其生物活性)。
″可视需要经取代″的基团为未经取代或经氢以外之一个或多个合适基团(其可相同或相异)取代在一个或多个可利用的位置，典型为1、2、3、4或5个位置。可视需要的取代法亦以″经0至X个取代基取代″的语法表示，其中X为可使用的取代基最大数目。某些可视需要经取代的基团系经0至2、至3或至4个分别独立选出的取代基取代(亦即未经取代或经至多达所出示的最大取代基数目取代)。其它可视需要经取代的基团为经至少一个取代基取代(例如：经1至2、至3或至4个分别独立选出的取代基取代)。
术语″VR1″与″辣椒素受体″在本文中交换使用，系指1型类香草醇受体。除非另有说明，否则此等术语包括大老鼠与人类VR1受体(例如：GenBank登录号AF327067、AJ277028与NM 018727；某些人类VR1 cDNAs与其编码的胺基酸序列示于美国专利案No.6,482,611)，及在其它物种中发现的其同系物。
″VR1调节剂″亦在本文中称为″调节剂″，为一种调节VR1活化作用与/或VR1-媒介的信号转导作用的化合物。本文所明确提供的VR1调节剂为式I化合物与式I化合物的医药上可接受的盐类。某些较佳VR1调节剂不为类香草醇。VR1调节剂可为VR1促效剂或拮抗剂。某些调节剂与VR1结合的Ki小于1微摩尔，较佳者，小于500奈摩尔、100奈摩尔、10奈摩尔或1奈摩尔。于VR1测定Ki的代表性分析法示于本文的实例5中。
若调节剂显著抑制类香草醇配位体与VR1与/或VR1-媒介的信号转导结合时(采用例如：实例6所示的代表性分析法)，则视该调节剂为″拮抗剂″；通常此等拮抗剂在实例6所提供的分析法中抑制VR1活化作用的IC50值小于1微摩尔，较佳为小于500奈摩尔，更佳为小于100奈摩尔、10奈摩尔或1奈摩尔。VR1拮抗剂包括中性拮抗剂与反促效剂。
VR1的″反促效剂″为当不添加类香草醇配位体时，使VR1的活性降至其基础活性以下的化合物。VR1的反促效剂亦可抑制类香草醇配位体在VR1的活性，与/或亦可抑制类香草醇配位体与VR1结合。VR1的基础活性及因VR1拮抗剂的存在而降低的VR1活性，可采用钙固定化分析法测定，如：实例6的分析法。
VR1的″中性拮抗剂″为一种抑制类香草醇配位体在VR1上的活性，但不会显著改变受体基础活性的化合物(亦即在实例6所述的钙固化分析法中，没有类香草醇配位体存在时，VR1活性降低程度不超过10％，更佳为不超过5％，甚至更佳为不超过2％；最佳为其活性没有显著下降)。VR1之中性拮抗剂可抑制类香草醇配位体与VR1结合。
本文所采用″辣椒素受体促效剂″或″VR1促效剂″为一种提高受体的活性超过受体的基础活性的化合物(亦即加强VR1活化作用与/或VR1所媒介的信号转导)。辣椒素受体促效剂活性可采用实例6所提供的代表性分析法判别。一般而言，此等促效剂在实例6所提供的分析法中，EC50值小于1微摩尔，较佳为小于500奈摩尔，更佳为小于100奈摩尔或10奈摩尔。
″类香草醇″为包含苯基环，利用两个氧原子与相邻环碳原子键结(其中一个碳原子与苯环上所键结的第三个部份基团的附接点呈对位)的任何化合物。代表性类香草醇为辣椒素。″类香草醇配位体″为一种与VR1结合的Ki(依本文所说明方法测定)不超过10μm之类香草醇。类香草醇配位体促效剂包括辣椒素、欧凡尼(olvanil)、N-花生四烯酰基-多巴胺与树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)。类香草醇配位体拮抗剂包括辣椒素氮呯(capsazepine)与碘代树脂毒素。
″医疗有效量″(或剂量)为当投予患者时，可以使患者产生显著有效效果(例如：使至少一种接受治疗的病症显著减轻)时之用量。此等减轻程度可采用任何适当标准检测，包括缓和一种或多种症状，如：疼痛。医疗有效量或剂量通常可使体液(如：血液、血浆、血清、CSF、滑液、淋巴液、细胞间质液、眼泪或尿液)中化合物浓度足以改变类香草醇配位体与VR1的活体外结合性(采用实例5所提供的分析法)与/或VR1所媒介的信号转导(采用实例6所提供的分析法)。咸了解，患者可能在接受单一剂量后即出现效益，或可能在依据预定的疗程重复投与医疗有效量之后出现效益，端赖所投与化合物的适应症而定。
″统计上显著″用于本文中指其结果采用统计显著性的标准参数分析法(如：student’s T test)测定其与对照组的差异性在p＜0.1显著水准。
″患者″为接受本文所提供化合物治疗的任何个体。患者包括人类，及其它动物如：宠物(例如：狗与猫)与家畜。患者可能罹换一种或多种对辣椒素受体调节作用有反应的病症(例如：疼痛、曝露到类香草醇配位体、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、呼吸病变、咳嗽与/或呃逆)，或可能没有此等症状(亦即可对有发展出此等症状的风险的患者进行预防性处理)。
经取代的二芳基-喹啉-4-基胺类类似物
如上述，本发明提供经取代的二芳基-喹啉-4-基胺类类似物。某些方面中，此化合物为VR1调节剂，其可用于多个方面，包括治疗疼痛(例如：神经病变性或周边神经所媒介的疼痛)；曝露到辣椒素；曝露到酸、热、光、催泪气体、空气污染物(如，例如：香烟)、传染性制剂(包括病毒、细菌与酵素)、胡椒喷雾或相关制剂；呼吸病症如：哮喘或慢性阻塞性肺病；搔痒；尿失禁或膀胱过动症；咳嗽或呃逆；与/或肥胖。此等化合物亦可用于活体外分析法(例如：分析受体活性)，作为检测与定位VR1的探针，及作为配位体结合性与VR1所媒介信号转导分析法的标准物。
某些式I化合物中，各R1分别独立为氢、C1-C4烷基或C1-C4卤烷基，以氢较佳。代表性具体实施例中，Z为N与Y为CH；Y为N与Z为CH；Y与Z均为N或Y与Z均为CH。
某些化合物中，R7为氢。
Ar1如上述为经取代苯基或6元杂芳基。Ar1之一个取代基位于附接点之间位或对位(例如：若Ar1为苯基时，在3-、4-或5-位置，或若Ar1为吡啶-2-基时，位于4-、5-或6-位置)。某些具体实施例中，Ar1经单取代；其它具体实施例中，含有一个或多个(例如：1、2或3个)其它取代基。此等其它取代基可位于任何其它环碳原子(群)上；且所有取代基最好选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团。代表性Ar1基团包括例如：
其中R8与R9分别独立为选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团。某些具体实施例中，R8为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；及/或R9为选自：羟基、卤素、氰基、COOH、胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基醚、单-与二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷基磺酰基与C1-C6烷酰基胺基。其它具体实施例中，R9为：
(a)单-或二-(C1-C6烷基)胺基或C1-C6烷氧基，其分别经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、氰基、胺基羰基、COOH、C1-C4卤烷基、C1-C6烷氧基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C6烷氧基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、或4至7元杂环(其系经0至2个C1-C4烷基取代)；
(b)N-连结的4至7元杂环，其系经0至2个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、C1-C6烷基、C1-C6烯基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、或(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基杂环(其系经0至2个C1-C4烷基取代)；或
(c)式-NRs-Cy基团，其中Rs为氢或C1-C6烷基，Cy为5至7元杂环烷基(其系经0至2个C1-C4烷基取代)。
某些式I化合物中，Ar2为苯基或6元杂芳基(例如：吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基)，其分别可经0至3个(较佳为0、1或2个)分别独立选自下列的取代基取代：(a)卤素、氰基、硝基与式LRa基团(较佳为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤烷基磺酰基、胺基或单-或二-(C1-C6烷基)胺基)与(b)共同形成稠合的5至7元杂环，其系经0至3个分分别独立选自Rb的取代基取代。此等Ar2代表性基团为未经取代或经1或2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺酰基与C1-C4卤烷基磺酰基。
本文提供某些如式II化合物：
Figure A20058003479400351
式II
及其医药上可接受的盐类。式II中，A为CH或N；B、D与E分别独立为CH、CR9或N，以使B、D与E中至少一个为CR9；R8为卤素(例如：氯)、氰基、C1-C6烷基(例如：甲基)、C1-C6卤烷基(例如：三氟甲基)、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；R9每次出现时，分别独立选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团。某些此等化合物中，B与E为CH，D为CR9。其它此等化合物中，D与E为CH，B为CR9。代表性R9基团包括例如：卤素、氰基、COOH、胺基羰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基醚、单-与二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷基磺酰基与C1-C6烷酰基胺基。其它代表性R9基团如上述说明。
某些具体实施例中，提供式IIa或式IIb化合物，其中Q与K分别独立为CH或N；J与G分别独立为CR11或N；R10为选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团；各R11为分别独立选自：氢、卤素、氰基、硝基与式LRa基团；与其余代号如式II：
Figure A20058003479400352
     式IIa                                                                       式IIb
某些此等化合物如式IIc、IId或IIe，其中R9如上述说明；某些具体实施例中，R9为：
(i)卤素、氰基、COOH或胺基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基、(4至7元杂环烷基)C1烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷基磺酰基或C1-C6烷酰基胺基，其分别经0至2个分别独立选自：
羟基、卤素、C1-C4烷基、氰基与COOH的取代基取代；
R10为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4卤烷基磺酰基；
及Q、K、J与G中至少一个且不超过两个为N。
Figure A20058003479400361
  式IIc                                                                   式Iid
Figure A20058003479400362
式IIe
某些化合物中，R2为：(i)氢、羟基或卤素；或(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4至7元杂环)C0-C4烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、胺基、酮基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷基。代表性R2基团包括例如：氢、C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、氮呾基(azetidinyl)C0-C2烷基、吡咯啶基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基与吡啶基C0-C2烷基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、羟基、胺基、酮基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基。某些具体实施例中，R2为氢。
某些R2基团在本文中以式-Rc-M-Rd-Ry说明，其中各术语分别独立选出。M不存在，或为单一共价键或包含至少一个杂原子的连结基部份基团。合适的M基团包括O、S、SO(亦即
Figure A20058003479400371
)、SO2(亦即
Figure A20058003479400372
)、C(＝O)(亦即
Figure A20058003479400373
)、OC(＝O)(亦即
Figure A20058003479400374
)、C(＝O)O(亦即
Figure A20058003479400375
)、O-C(＝O)O(亦即)、C(＝O)N(Rz)(亦即
Figure A20058003479400377
)、OC(＝O)N(Rz)(亦即
Figure A20058003479400378
)、N(Rz)C(＝O)(亦即
Figure A20058003479400379
)、N(Rz)C(＝O)O(亦即
Figure A200580034794003710
)、N(Rz)(亦即
Figure A200580034794003711
)、SO2N(Rz)(亦即
Figure A200580034794003712
)或N(Rz)SO2(亦即
Figure A200580034794003713
)。通常，若Rc为单一共价键时，M不为N(Rz)C(＝O)O。某些具体实施例中，M不存在，或为单一共价键、O、OC(＝O)、C(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)或N(Rz)。某些此等具体实施例中，Rz与Ry共同形成5至7元碳环或杂环，其可经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代。咸了解，式Rc-M-Rd-Ry基团中，若Rc为C0亚烷基且M与Rd不存在时，则R2为-Ry。
式II的代表性具体实施例与其副式中，Z为N与Y为CH；Y为N与Z为CH；Y与Z均为N或Y与Z均为CH。
某些式I化合物亦如式III：
Figure A200580034794003714
式III
或其医药上可接受的盐类。式III中：
Ar2为苯基或6元杂芳基，其分别可经0至3个独立选自下列的取代基取代(a)卤素、氰基、硝基与式LRa基团与(b)共同形成稠合的5至7元杂环，其系经0至3个独立选自Rb的取代基取代；
R3与R4为：
(i)分别独立选自：
(a)氢；
(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基与C1-C8烷基磺酰基，其分别可经0至6个分独立选自Rb的取代基取代；及
(c)与R5共同形成4至10元杂环，其系经0至6个分独立选自Rb的取代基取代；或
(ii)与其所附接的N共同结合形成4至10元杂环，其系经0至6个独立选自Rb的取代基取代；
R5与R6每次出现时系分别独立
(i)分别独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基及与R3或R4共同形成的可视需要经取代的杂环；或
(ii)共同形成酮基；及
n为1、2或3。
某些此等化合物如式IIIa：
Figure A20058003479400381
式IIIa
或此等化合物的医药上可接受的盐类，其中：
Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤烷基磺酰基、胺基或单-与二-(C1-C6烷基)胺基；
A为CH或N；
B，D与E分别独立为CH、CR9或N，使B、D与E中至少一个为CR9；
R8为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；与
R9每次出现时，分别独立选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团，或如上述说明。
某些式III与IIIa化合物中，R3与R4分别独立为：(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷基磺酰基，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷氧基。其它式III与IIIa化合物中，R3与R4共同形成氮呾、吡咯啶、吗啉、哌啶或哌嗪，其分别经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基与C1-C6卤烷氧基。代表性R5与R6基团包括氢与C1-C2烷基。某些化合物中，n为1。
式III与IIIa的代表性具体实施例中，Z为N与Y为CH；Y为N与Z为CH；Y与Z均为N或Y与Z均为CH。
某些式I化合物亦如式IV：
Figure A20058003479400391
式IV
或为其医药上可接受的盐类。式IV中：
Ar2为苯基或6元杂芳基，其分别可经0至3个分别独立选自下列的取代基取代：(a)卤素、氰基、硝基与式LRa基团与(b)共同形成稠合的5至7元杂环，其系经0至3个分别独立选自Rb的取代基取代；
R3为选自：
(i)氢；
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基与(5至10元杂环)C0-C8烷基，其分别经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；及
(iii)与R5共同形成4至10元杂环，其系经0至6个分别独立选自Rb的取代基取代；
R5与R6每次出现时分别独立：
(i)分别独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基及与R3共同形成可视需要经取代的杂环；或
(ii)共同形成酮基；及
n为1、2或3。
某些此等化合物亦如式IVa：
Figure A20058003479400401
式IVa
或为此等化合物的医药上可接受的盐类，其中：
Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其分别经0、1或2个分别独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤烷基磺酰基、胺基、或单-与二-(C1-C6烷基)胺基；
A为CH或N；
B、D与E分别独立为CH、CR9或N，使B、D与E中至少一个为CR9；
R8为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；与
R9每次出现时，分别独立选自：卤素、氰基、硝基与式LRa基团或如上述说明。
某些式IV与IVa化合物中，R3为：(i)氢；或(ii)C1-C8烷基，其系经0至4个分别独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、胺基、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基与单-与二-(C1-C6烷基)胺基。代表性R5与R6基团包括氢与C1-C2烷基。某些化合物中，n为1。
式IV与IVa的代表性具体实施例中，Z为N与Y为CH；Y为N与Z为CH；Y与Z均为N或Y与Z均为CH。
本文所提供代表性化合物包括(但不限于)彼等明确说明于实例1至3中者。咸了解，本文中明确说明的化合物仅为代表性化合物，并无意限制本发明的范围。此外，如上述，所有本发明化合物均可呈游离酸或碱或其医药上可接受的盐。此外，其它如：此等化合物的水合物与前药型式均包括在本发明明确范围。
本发明某些方面所提供的经取代的二芳基喹啉-4-基胺类似物可显著改变(调节)VR1活性，其系采用活体外VR1功能性分析法测定，如：钙固定化分析法。可采用VR1配位体结合性分析法初步筛选此等活性。本文所提及的″VR1配位体结合性分析法″系指标准活体外受体结合性分析法，如：实例5所提供者，及″钙固定化分析法″(本文中亦称为″信号转导分析法″)可依实例6所述进行。简言之，可采用竞争性分析法分析与VR1的结合性，其中由VR1制剂与会结合VR1的有标记(例如：125I或3H)化合物(例如：辣椒素受体促效剂如：RTX)及无标记的试验化合物桔养。本文所提供的分析法中，所使用的VR1最好为哺乳动物VR1，更佳为人类或大老鼠VR1。受体可经重组表现或自然表现。VR1制剂可为例如：来自重组表现人类VR1的HEK293或CHO细胞的膜制剂。与显著调节类香草醇配位体与VR1结合性的化合物桔养时，与VR1制剂结合的标记物量会相对于没有化合物的标记物结合量下降或提高。此下降或提高可依本文所说明，用于决定对VR1的Ki。一般而言，可在此等分析法中使与VR1制剂结合的标记物量降低的化合物较佳。
本文所提供某些VR1调节剂可在奈摩尔(亦即微摩尔以下)、奈摩尔以下的浓度或在低于100微微摩尔(picomolar)、20微微摩尔、10微微摩尔或5微微摩尔的浓度显著调节VR1活性。
如上述，作为VR1拮抗剂的化合物较适用于某些具体实施例。此等化合物的IC50值可采用标准活体外VR1-所媒介的钙固定化分析法(如实例6所示)决定。简言之，由表现辣椒素受体的细胞与所需化合物及可指示细胞内钙浓度的指示剂(例如：膜可通透的钙敏感性染料如：Fluo-3或Fura-2(二者均可得自例如：Molecular Probes，Eugene，OR)，当与Ca++结合时，分别会产生萤光信号)接触。此等接触最好在包含化合物及指示剂中一者或两者的缓冲液或桔养基的溶液中，与细胞桔养一次或多次下进行。接触应维持足以使染料进入细胞中(例如：1至2小时)之时间量。细胞经洗涤或过滤排除过量染料后，与类香草醇受体促效剂(例如：辣椒素、RTX或欧凡尼(olvanil))，典型于等于EC50浓度下接触，测定萤光反应。当接触过促效剂的细胞与作为VR1拮抗剂的化合物接触时，相比于在没有试验化合物下与促效剂接触的细胞，该萤光反应会下降至少20％，较佳为至少50％，更佳为至少80％。本文所提供VR1拮抗剂的IC50较佳为小于1微摩尔，小于100nM，小于10nM或小于1nM。某些具体实施例中，本文所提供VR1拮抗剂在等于IC50的化合物浓度下，于活体外辣椒素受体促效作用分析法中没有显著促效剂活性。某些此等拮抗剂在高于IC50100倍的化合物浓度下，于活体外辣椒素受体促效作用分析法中没有显著促效剂活性。
其它具体实施例中，以作为辣椒素受体促效剂的化合物较佳。辣椒素受体促效剂活性通常依实例6所述测定。当细胞与1微摩尔作为VR1促效剂的化合物接触时，该萤光反应信号量通常比与100nM辣椒素接触的细胞所观察到的萤光反应信号量提高至少30％。本文所提供VR1促效剂的EC50较佳为小于1微摩尔，小于100nM或小于10nM。
VR1调节活性亦或者可采用桔养的背根神经节分析法(如实例7所述)与/或活体内疼痛解除分析法(如实例8所述)分析。本文所提供VR1调节剂在本文所提供一种或多种功能性分析法中对VR1活性具有统计上显著的明确效应较佳。
某些具体实施例中，本文所提供VR1调节剂实质上不会调节配位体与如EGF受体酪胺酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体的其它细表胞表面受体的结合。换言之，此等调节剂实质上不会抑制如人类上皮生长因子(EGF)受体酪胺酸激酶或烟碱乙酰胆碱受体的细胞表面受体的活性(例如：对此等受体的IC50或IC40较佳为大于1微摩尔，最佳为大于10微摩尔)。较佳者，调节剂不会在0.5微摩尔、1微摩尔或更佳为10微摩尔下显著抑制EGF受体活性或烟碱乙酰胆碱受体活性。测定细胞表面受体活性的分析法可自商品取得，包括可得自Panvera(Madison，WI)药厂的酪胺酸激酶分析套组。
某些具体实施例中，较佳的VR1调节剂不为镇定剂。换言之，在测定疼痛解除的动物模式中(如：本文实例8所提供的模式)，VR1调节剂之用量达充分止痛的最低剂量的两倍剂量时，仅会暂时镇定(亦即持续时间不超过解除疼痛所维持时间的1/2)或最好在镇定的动物模式分析法中没有统计上显著的镇定作用(采用Fitzgerald等人说明于(1988)Toxicology 49(2-3)：433-9的方法)。较佳者，其剂量达充分止痛的最低剂量的5倍剂量时，不会产生统计上显著的镇定作用。更佳者，本文所提供VR1调节剂在小于25mg/kg(较佳为小于10mg/kg)的静脉内剂量下或小于140mg/kg(较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg)的口服剂量下，不会产生镇定作用。
若需要时，可分析本文所提供化合物的某些医药性质，包括(但不限于)口服生体可用率(较佳化合物的口服生体可用率程度应可使口服剂量小于140mg/kg，较佳为小于50mg/kg，更佳为小于30mg/kg，甚至更佳为小于10mg/kg，亦更佳为小于1mg/kg与最佳为小于0.1mg/kg的化合物达医疗有效浓度)、毒性(较佳化合物当以医疗有效量投药给个体时，应无毒性)、副作用(较佳化合物当以医疗有效量投药给个体时所产生的副作用应相当于安慰剂)、血清蛋白质结合性及活体外与活体内半衰期(较佳化合物的活体内半衰期应容许进行Q.I.D.投药法，较佳为T.I.D.投药法，更佳为B.I.D.投药法及最佳为一天一次投药法)。此外，用于经由调节CNS VR1活性而治疗疼痛的VR1调节剂可能需要对血脑障壁有不同渗透性，因此当提供上述每日口服总剂量时，可使此等调节作用达医疗有效程度，同时降低脑中用于治疗周边神经所媒介的疼痛的VR1调节剂浓度为较佳的作法(亦即此等剂量在脑中(例如：CSF)所产生的化合物浓度应不足以显著调节VR1活性)。可采用相关技艺现有的例行分析法来分析此等性质及判别特别用途的优良化合物。例如：用于预估生体可用率的分析法包括转运通过人类肠单层细胞，包括Caco-2单层细胞。化合物在人体中渗透血脑障壁的性质可采用接受化合物投药(例如：经静脉内)的实验室动物脑中化合物浓度来评估。血清蛋白质结合性可由白蛋白结合性分析法预估。化合物半衰期系与化合物剂量频率成反比。化合物的活体外半衰期可由例如：已公开的美国申请案2005/0070547中实例7所述的微粒体半衰期预估。
如上述，本文所提供化合物较佳为无毒性。一般而言，本文所采用术语″无毒性″咸了解，系一种相对定义，意指任何经美国食品与药物检验局(″FDA″)核准用于投与哺乳动物(较佳为人类)或符合所制定的标准，可被FDA核准投与哺乳动物(较佳为人类)的物质。此外，极佳的无毒性化合物通常会符合下列一项或多项标准：(1)不会实质上抑制细胞ATP产生；(2)不会显著延长心脏QT间隔；(3)不会造成显著的肝扩大，与(4)不会造成肝酵素实质释出。
本文所采用不会实质上抑制细胞ATP产生的化合物为一种符合已公告的美国申请案2005/0070547中实例8所示标准的化合物。换言之，经过100μM此等化合物处理的细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少50％。极更佳具体实施例中，此等细胞中ATP含量为未处理细胞中所检测到ATP含量的至少80％。
不会显著延长心脏QT间隔的化合物为一种使天竺鼠、迷你猪或狗在接受使血清中化合物浓度等于EC50或IC50的剂量投药后，不会在统计上显著延长心脏QT间隔的化合物(由心电图测定)。某些较佳具体实施例中，非经肠式或口服投与0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg的剂量不会在统计上显著延长心脏QT间隔。
若实验室囓齿类动物(例如：小白鼠或大老鼠)每天接受使血清中化合物浓度等于EC50或IC50的剂量投药5至10天后，所导致的肝对体重比例的增加不超过配对对照组的100％时，该化合物即不会造成显著的肝扩大。极更佳的具体实施例中，此等剂量不会使肝扩大程度超过配对对照组的75％或50％。若采用非囓齿类动物(例如：狗)时，此等剂量不会增加肝对体重比例超过配对未处理对照组的50％，较佳不超过25％，更佳为不超过10％。此等分析法中，较佳投药剂量包括非经肠式或口服投与0.01、0.05、0.1、0.5、1、5、10、40或50mg/kg。
同样地，若实验室动物(例如囓齿类)在接受可使血清中化合物浓度等于VR1对化合物的EC50或IC50的最低剂量两倍浓度后，不会使血清中ALT、LDH或AST浓度提高程度超过配对伪处理对照组的100％时，则该化合物不会促进肝酵素实质释出。极更佳的具体实施例中，此等剂量不会使此等血清浓度超过配对对照组的75％或50％。或者，若活体外肝细胞分析法中，(于活体外与肝细胞接触及桔养的桔养基中或其它此等溶液中)，在等于化合物的EC50或IC50的浓度下，不会使任何此等肝酵素释出至桔养基中的量高于配对伪处理的对照组细胞桔养基中所观察到的基底值达可检测的程度，则该化合物不会促进肝酵素实质释出。极更佳的具体实施例中，当化合物在化合物的EC50或IC50的5倍浓度(较佳为10倍浓度)时，不会使任何此等肝酵素释出至桔养基中的量高于基底值达可检测的程度。
其它具体实施例中，某些较佳化合物不会在等于化合物对VR1的EC50或IC50浓度时，抑制或诱发微粒体细胞色素P450酵素活性，如：CYP1A2活性、CYP2A6活性、CYP2C9活性、CYP2C19活性、CYP2D6活性、CYP2E1活性或CYP3A4活性。
某些较佳化合物在等于化合物的EC50或IC50浓度时，不会使细胞裂解(clastogenic)(例如：采用小白鼠红血球前体细胞小核分析法、Ames小核分析法、螺旋小核分析法，等等测定)。其它具体实施例中，某些较佳化合物在此等浓度下不会诱发姐妹染色单体交换(例如：中国仓鼠卵巢细胞)。
如下文所讨论，为了检测目的，本文所提供的VR1调节剂可标记同位素或放射性。例如：化合物中可能有一个或多个原子被原子量或质量数不同于通常天然存在的原子量或质量数的相同元素置换。本文所提供化合物中可出现的同位素实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟与氯的同位素，如：2H、3H、11C、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F与36Cl。此外，经重同位素如：氘(亦即2H)取代时，可因代谢安定性较高而产生某些医疗优势，例如：增加活体内半衰期或降低所需剂量，因此有时候较有利。
经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物制法
经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物通常采用标准合成法制备。起始物可自如：Sigma-Aldrich Corp.(St.Louis，MO)供货商所提供的商品取得，或可由自商品取得之前体，采用已建立的方法制备。例如：可采用类似下列反应图所示的合成途径，及合成有机化学相关技艺已知的合成法制备。下列反应图中各代号系配合本文所提供化合物的说明的任何基团。
下列反应图与本文中其它各处所采用的缩写为：
Ac2O   乙酸酐
AcOH    乙酸
CDCl3  氘化氯仿
δ      化学迁移
DCM     二氯甲烷
DME     乙二醇二甲醚
DMF     二甲基甲酰胺
DMSO    甲亚碱
DPPF    1，1’-双(二苯基膦基)二茂络铁
DPPP    1，3-双(二苯基-膦基)丙烷
EDCI        1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐
Et          乙基
EtOH        乙醇
1H NMR    质子核磁共振
HPLC        高效液相层析法
Hz          赫兹
iPr         异丙基
iPrOH       异丙烷醇
LCMS        液相层析法/质谱
KHMDS       双(三甲基硅烷基)胺化钾
MeOH        甲醇
MS          质谱
(M+1)       质量+1
NaOAc       乙酸钠
Pd(OAc)2  乙酸钯
Pd2(dba)3 参[二亚苯甲基丙酮]二-钯
Pd(PPh3)4 肆(三苯基膦)钯(0)
t-BuOK    第三丁醇钾
TFA       三氟乙酸
THF       四氢呋喃
TLC       薄层层析法
双膦配体(xantphos)4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫吨
反应图1
Figure A20058003479400471
反应图2
Figure A20058003479400472
反应图3
Figure A20058003479400481
反应图4
Figure A20058003479400482
反应图5
Figure A20058003479400483
反应图6
Figure A20058003479400491
反应图7
Figure A20058003479400492
反应图8
Figure A20058003479400501
反应图9
Figure A20058003479400502
反应图10
Figure A20058003479400511
反应图11
Figure A20058003479400512
反应图12
Figure A20058003479400521
反应图13
Figure A20058003479400531
反应图14
Figure A20058003479400532
反应图15
Figure A20058003479400541
某些具体实施例中，本文所提供化合物可包含一个或多个不对称碳原子，因此化合物可出现不同立体异构型。此等型式可为例如：消旋物或光学活性型。如上述，所有立体异构型均包括在本发明范围内。尽管如此，仍可能需要得到单一对映异构物(enantiomer)(亦即光学活性型)。制备单一对映异构物的标准方法包括不对称合成法与消旋物解析法。消旋物解析法可例如：依一般方法进行如：于解析剂的存在下结晶或使用例如：对掌性HPLC管柱层析。
化合物可在其合成法中使用包含至少一个放射性同位素原子之前体进行放射性标记。各放射性同位素较佳为碳(例如：14C)、氢(例如：3H)、硫(例如：35S)或碘(例如：125I)。标记氚的化合物制法亦可于氚化的乙酸中，使用铂催化的交换反应；于氚化的三氟乙酸中，使用酸催化的交换反应；或使用化合物作为受质，与氚气体进行不均相的催化交换反应。此外，某些前体可依需要使用氚气体进行氚-卤素交换反应，使用氚气体还原不饱和键或使用氚硼化钠还原。标记放射性的化合物制法宜由专为合成标记放射性的探针化合物的放射性同位素供货商进行。
医药组合物
本发明亦提供一种医药组合物，其包含一种或多种本文所提供化合物，及至少一种生理上可接受的载剂或赋形剂。医药组合物可包含例如：下列一项或多项：水、缓冲液(例如：中性的缓冲生理食盐水或磷酸盐缓冲生理食盐水)、乙醇、矿物油、植物油、二甲亚碱、碳水化合物(例如：葡萄糖、甘露糖、蔗糖或葡聚糖)、甘露糖醇、蛋白质、辅剂、多肽或胺基酸(如：甘胺酸)、抗氧化剂、螯合剂如：EDTA或谷胱甘肽与/或防腐剂。此外，本文所提供的医药组合物中亦可(但不一定)包括其它活性成分。
医药组合物可调配供任何适当投药方式使用，包括例如：局部、口服、经鼻、经直肠或非经肠式投药。本文所采用术语非经肠式包括经皮下、皮内、血管内(例如：静脉内)、肌内、脊髓内、颅内、鞘内、与腹膜内注射，及任何类似的注射或输液技术。某些具体实施例中，以适合口服的组合物较佳。此等组合物包括例如：锭剂、糖衣锭、口含锭、水性或油性悬浮液、可匀散的粉剂或粒剂、乳液、硬性或软性胶囊或糖浆或酏剂。其它具体实施例中，本发明医药组合物可呈冷冻干燥物调配。局部投药用调配物可能较适于某些病症(例如：用于治疗皮肤病如：烧伤或搔痒)。直接投药至膀胱的调配物(膀胱内投药)可能较适于治疗尿失禁与膀胱过动症。
口服用组合物尚可包含一种或多种成分，如：甜味剂、调味剂、着色剂与/或防腐剂，以提供吸引人且适口的制剂。锭剂包含活性成分与适合制造锭剂的生理上可接受的赋形剂混合。此等赋形剂包括例如：惰性稀释剂(例如：碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠)、制粒剂与崩解剂(例如：玉米淀粉或藻酸)、结合剂(例如：淀粉、明胶或阿拉伯胶)及润滑剂(例如：硬脂酸镁、硬脂酸或滑石)。锭剂可以没有包衣或可依已知技术包覆包衣，以延缓于胃肠道中崩解与吸收，藉以提供较长期的持续作用。例如：可使用定时释放物质如：单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。
口服用调配物亦可呈硬明胶囊，其中由活性成分与惰性固体稀释剂混合(例如：碳酸钙、磷酸钙或高岭土)，或呈软明胶囊，其中活性成分与水或油介质(例如：花生油、液态石蜡或橄榄油)混合。
水性悬浮液包含活性成分(群)与合适赋形剂混合，如：悬浮剂(例如：羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯啶酮、黄耆胶与阿拉伯胶)；与匀散剂或湿化剂(例如：天然磷脂如：卵磷脂、亚烷基氧化物与脂肪酸的缩合产物如：聚氧亚乙基硬脂酸酯、环氧乙烷与长链脂系醇的缩合产物如：十七碳亚乙基氧鲸蜡醇、环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯的缩合产物如：聚氧亚乙基山梨糖醇单油酸酯、或环氧乙烷与衍生自脂肪酸及己糖醇酐的部份酯的缩合产物如：聚氧亚乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。水性悬浮液亦可包含一种或多种防腐剂例如：对羟基苯甲酸的乙酯或正丙酯、一种或多种着色剂、一种或多种调味剂与/或一种或多种甜味剂，如：蔗糖或糖精。
油性悬浮液的调配法可将活性成分(群)悬浮于植物油中(例如：花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油如：液态石蜡。油性悬浮液可包含稠化剂如：蜂蜡、硬性石蜡或鲸蜡醇。可添加如上述的甜味剂与/或调味剂，以提供适口的口服制剂。此等悬浮液可添加如抗坏血酸的抗氧化剂进行防腐。
适合制备水性悬浮液的可匀散性粉剂与粒剂可加水，使活性成分与匀散剂或湿化剂、悬浮剂与一种或多种防腐剂混合。合适的匀散剂或湿化剂及悬浮剂实例已如上述。亦可包含其它赋形剂如：甜味剂、调味剂与着色剂。
医药组合物亦可调配成水包油性(oil-in-water)乳液。油相可为植物油(例如：橄榄油或花生油)、矿物油(例如：液态石蜡)或其混合物。合适的乳化剂包括天然胶质(例如：阿拉伯胶或黄耆胶)、天然磷脂(例如：大豆卵磷脂、与衍生自脂肪酸及己糖醇的酯或部份酯)、酸酐(例如：山梨糖醇单油酸酯)及衍生自脂肪酸及己糖醇的部份酯与环氧乙烷的缩合产物(例如：聚氧亚乙基山梨糖醇酐单油酸酯)。乳液亦可包含一种或多种甜味剂与/或一种或多种调味剂。
糖浆与酏剂可使用甜味剂调配，如：甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖。此等调配物亦可包含一种或多种缓和剂、防腐剂、调味剂与/或着色剂。
局部投药用调配物典型地包含局部用媒剂与活性成分(群)组合，可添加或不添加其它可视需要选用的成分。合适的局部用媒剂与其它成分系相关技艺已知者，且咸了解，其可依特定的物理形式与传送模式选择媒剂。局部用媒剂包括水；有机溶剂如：醇类(例如：乙醇或异丙醇)或甘油；二醇类(例如：丁二醇、异戊间二烯二醇或丙二醇)；脂系醇(例如：羊毛脂)；水与有机溶剂的混合物，及有机溶剂的混合物如：醇与甘油混合物；以脂质为主的物质如：脂肪酸、酰基甘油(包括油类如：矿物油，与天然或合成的脂肪)、磷酸甘油酯、神经鞘脂质与蜡类；以蛋白质为主的物质如：胶原与明胶；以聚硅氧为主的物质(包括非挥发性及挥发性)；与以烃为主的物质如：小海绵与聚合物母质。组合物可另包括一种或多种适合改善所施用调配物的安定性或有效性的成分，如：安定剂、悬浮剂、乳化剂、黏度调整剂、胶凝剂、防腐剂、抗氧化剂、皮肤渗透加强剂、湿化剂与持续释放性材料。此等成分实例说明于Martindale的The ExtraPharmacopoeia(Pharmaceutical Press，London 1993)与Remington：The Science and Practice of Pharmacy，第21版，LippincottWilliams & Wilkins，Philadelphia，PA(2005)。调配物可包括微胶囊，如：羟甲基纤维素或明胶微胶囊、微脂粒、白蛋白微小球、微乳液、纳米粒子或纳米胶囊。
局部用调配物可制成多种物理型式，包括例如：固体、糊剂、乳霜、泡沫物、洗液、凝胶、粉剂、水性液体(例如：眼药水)与乳液。此等型式的物理外观与黏度可使用调配物中所含乳化剂与黏度调整剂之用量来控制。固体通常坚实，无法倾倒，经常调配成棒状或杆状或粒状；固体可不透明或透明，其可视需要包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。乳霜与洗液通常类似，其差异主要在其黏度；洗液与乳霜二者均可能不透明、半透明或澄清，经常包含乳化剂、溶剂与黏度调整剂，及湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。凝胶可制成多种不同黏度，由浓稠或高黏度至稀薄或低黏度。此等调配物如同洗液与乳霜，亦可包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。液体比乳霜、洗液或凝胶稀薄，通常不包含乳化剂。液态局部产品经常包含溶剂、乳化剂、湿化剂、软化剂、香料、染料/着色剂、防腐剂与其它可提高或加强最终产物效力的活性成分。
适用于局部用调配物的乳化剂包括(但不限于)：离子性乳化剂、鲸蜡醇、非离子性乳化剂如：聚氧亚乙基油基醚、PEG-40硬脂酸酯、鲸蜡硬脂醇醚(ceteareth)-12、鲸蜡硬脂醇醚-20、鲸蜡硬脂醇醚-30、鲸蜡硬脂醇(ceteareth alcohol)、PEG-100硬脂酸酯与硬脂酸甘油酯。合适的黏度调整剂包括(但不限于)：保护性胶体或非离子性胶质如：羟乙基纤维素、黄耆胶、硅酸镁铝、硅石、微晶蜡、蜂蜡、石蜡与棕榈酸鲸蜡酯。凝胶组合物的形成法可添加胶凝剂如：甲壳素(chitosan)、甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚四元盐、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚羧基制剂(carbomer)或胺化甘草酸盐。合适的界面活性剂包括(但不限于)：非离子性、两性、离子性与阴离子性界面活性剂。局部用调配物中可使用例如：下列一种或多种：二甲硅酮共多元醇(dimethicone copolyol)、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯80、月桂酰胺DEA、椰子酰胺DEA与椰子酰胺MEA、油基甜菜碱、椰子酰胺丙基磷脂酰基PG-二铵化氯、与月桂基醚硫酸铵。合适的防腐剂包括(但不限于)：抗微生物剂如：对氧苯甲酸甲酯(methylparaben)、对氧苯甲酸丙酯、山梨酸、苯甲酸与甲醛，及物理性安定剂与抗氧化剂如：维生素E、抗坏血酸钠/抗坏血酸与桔酸丙酯。合适的湿化剂包括(但不限于)：乳酸与其它羟基酸与其盐类、甘油、丙二醇与丁二醇。合适的软化剂包括羊毛脂醇、羊毛脂、羊毛脂衍生物、胆固醇、凡士林、新戊酸异硬脂基酯与矿物油。合适的香料与色素包括(但不限于)：FD&C红色40号与FD&C黄色5号。局部用调配物中可包含的其它成分包括(但不限于)研磨剂、吸收剂、抗结块剂、消泡剂、抗静电剂、收敛剂(例如：美洲金缕梅、酒精与药草萃液如：甘菊萃液)、结合剂/赋形剂、缓冲剂、螯合剂、膜形成剂、调理剂、推进剂、不透明剂、pH调整剂与保护剂。
调配凝胶的合适局部用媒剂实例为：羟丙基纤维素(2.1％)；70/30异丙醇/水(90.9％)；丙二醇(5.1％)；与聚山梨酸酯80(1.9％)。调配泡沫物的合适局部用媒剂实例为：鲸蜡醇(1.1％)；硬脂醇(0.5％；季铵盐(Quaternium)52(1.0％)；丙二醇(2.0％)；乙醇95PGF3(61.05％)；去离子水(30.05％)；P75烃推进剂(4.30％)。所有百分比均以重量计。
传送局部用组合物的典型方式包括使用手指涂抹；使用物理性涂抹器施用如：布、卫生纸、棉花、小棒或刷子；喷洒(包括雾化、气雾或泡沫喷洒)；滴药法；倾注；浸泡；及润洗。
医药组合物亦可制成无菌的注射用水性或油性悬浮液。依所使用的媒剂与浓度而定，本文所提供的化合物(群)可以悬浮或溶解于媒剂中。此等组合物可依据相关技艺已知的方式，使用如上述的合适匀散剂、湿化剂与/或悬浮剂调配。可接受的媒剂与溶剂中，可使用水、1，3-丁二醇、林格氏溶液与等张性氯化钠溶液。此外，可使用无菌的固定油类作为溶剂或悬浮介质。因此任何厂牌的固定油均可使用，包括合成的单-或二酸甘油酯。此外，用于制备注射用组合物的如油酸的脂肪酸如局部麻醉剂、防腐剂与/或缓冲剂的辅剂可溶于媒剂中。
医药组合物亦可调配成栓剂(例如：经直肠投药用)。此等组合物的制法可由药物与常温下呈固体但在直肠温度下却呈液体的无刺激性赋形剂混合，因此可于直肠中融化释出药物。合适的赋形剂包括例如：可可奶油与聚乙二醇。
吸入用组合物典型可呈溶液、悬浮液或乳液，其可呈干粉型式投药或使用现有的推进剂(例如：二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)呈气雾剂型式投药。
医药组合物可调配成持续释放或控制释放调配物(亦即如胶囊的投药后可缓慢释出活性成分的调配物)。此等调配物通常依相关技艺已知的方式制备及经例如：口、直肠或皮下植入物投药，或植入所需目标位置。此等调配物中使用的载剂为生物可兼容性，亦可为生物可降解；较佳调配物可释放相当恒定浓度的调节剂。持续释放调配物中的调节剂含量依例如：植入位置、释放的速度与所期望持续时间与所治疗或预防病症的性质而定。
外加或并用上述投药法外，本文所提供化合物亦可加至食物或饮水中(例如：供投药给非人类动物，包括宠物(如：狗与猫)与家畜)。动物饲料与饮水组合物的调配可使动物在进食时，同时摄取适量组合物。亦适合使组合物形成可加至饲料或饮水中的预混合物。
化合物通常投与医疗有效量。较佳的全身剂量不超过每天每公斤体重50毫克(例如：每天每公斤体重约0.001毫克至约50毫克)，口服剂量通常高于静脉内投药剂量的约5至20倍(例如：每天每公斤体重0.01至40毫克)。
可与载剂材料组合使用形成单一剂量单位的活性成分用量将依例如：所治疗患者、特定的投药模式及其它同时投与之药物加以变化。剂量单位通常包含约10微克至约500毫克活性成分。最佳剂量可采用相关技艺已知的例行试验与方法决定。
医药组合物可包装用于治疗对VR1调节作用有反应的病症(例如：治疗曝露到类香草醇配位体或其它刺激物、疼痛、搔痒、肥胖或尿失禁)。包装的医药组合物可包括(i)容器，内装包含至少一种本文所说明的VR1调节剂的医药组合物，及(ii)说明书(例如：卷标或包装插页)，指示其中所包含的组合物系用于治疗患者对VR1调节作用有反应的病症。
使用方法
本文所提供VR1调节剂可于活体外与活体内，用以改变多方面辣椒素受体的活性与/或活化作用。某些态样中，VR1拮抗剂可用于活体外或活体内抑制类香草醇配位体促效剂(如：辣椒素与/或RTX)与辣椒素受体结合。一般而言，此等方法包括的步骤为由辣椒素受体与本文所提供一种或多种VR1调节剂，于类香草醇配位体的存在下，于水溶液中及其它适合配位体与辣椒素受体结合的条件下接触。VR1调节剂的浓度通常足以改变类香草醇配位体与VR1于活体外的结合性(采用实例5的分析法测定)与/或VR1所媒介信号转导作用(采用实例6的分析法测定)。辣椒素受体可呈溶液或悬浮液(例如：含于单离的膜或细胞制剂中)，或含于桔养或单离的细胞中。某些具体实施例中，辣椒素受体是由患者的神经细胞表现，且该水溶液为体液。较佳者，可对动物投与一种或多种VR1调节剂，其投药量应使动物体内至少一种体液所含VR1调节剂的医疗有效浓度为1微摩尔或以下；较佳为500奈摩尔或以下；更佳为100奈摩尔或以下，50奈摩尔或以下，20奈摩尔或以下，或10奈摩尔或以下。例如：此等化合物的投药剂量可小于20毫克/公斤体重，较佳为小于5毫克/公斤，有时候小于1毫克/公斤。
本文亦提供一种调节(较佳为降低)细胞辣椒素受体的信号转导活性(亦即钙传导)的方法。此等调节法是由辣椒素受体(活体外或活体内)与一种或多种本文所提供VR1调节剂，于适合调节剂(群)与受体结合的条件下接触而达成。VR1调节剂(群)的浓度通常足以改变本文所说明之类香草醇配位体与VR1于活体外的结合性与/或VR1所媒介信号转导作用。受体可呈溶液或悬浮液，含于桔养或单离的细胞制剂或在患者的细胞内。例如：细胞可为于动物活体内接触的神经细胞。或者，细胞可为于动物活体内接触之上皮细胞，如：尿道膀胱上皮细胞(urothelial cell)或呼吸道上皮细胞。信号转导活性的调节作用可通过检测其对钙离子传导性的影响来分析(亦称为钙固定化或流量)。信号转导活性的调节作用亦可通过检测接受本文所提供一种或多种VR1调节剂治疗的患者症状的改变来分析(例如：疼痛、烧伤感觉、支气管收缩、发炎、咳嗽、呃逆、搔痒、尿失禁或膀胱过动症)。
本文所提供VR1调节剂(群)较佳为经口或局部投与患者(例如：人类)，且当调节VR1信号转导活性时，存在于动物的至少一种体液中。用于此方法于活体外调节VR1信号转导活性的较佳VR1调节剂浓度为1奈摩尔或以下，较佳为100微微摩尔或以下，更佳为20微微摩尔或以下，及于活体内体液如：血液中的浓度为1微摩尔或以下，500奈摩尔或以下，或100奈摩尔或以下。
本发明并提供一种治疗对VR1调节作用有反应的病症的方法。本发明中，术语″治疗″包括改造疾病的治疗法及症状处理，其可为预防性(亦即在症状出现之前处理，以预防、延缓或降低症状的严重性)或医疗性(亦即在症状出现后处理，以降低症状的严重性与/或持续时间)。不论类香草醇配位体的局部含量，若病症的特征为辣椒素受体活性不当，与/或若辣椒素受体活性的调节作用造成病症或其症状减轻时，则称该病症″对VR1调节作用有反应″。此等病症包括例如：因暴露到VR1活化刺激所造成的症状、疼痛、呼吸病变如：咳嗽、哮喘，慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、囊性纤维变性与鼻炎(包括过敏性鼻炎，如：季节性与常年性鼻炎，及非过敏性鼻炎)、抑郁症、搔痒、尿失禁、膀胱过动症、呃逆与肥胖，其更详细说明于下文中。此等病症可采用相关技艺已知的标准诊断及追踪。患者可包括人类、家庭宠物与家畜，其剂量如上述。
疗程可能随所使用的化合物与所治疗的特定病症而定。然而，治疗大多数病变时，以每天投药4次或以下的频率较佳。通常，以每天投药2次的剂量疗程更佳，以每天投药1次特别佳。治疗急性疼痛时，需要可迅速达到有效浓度的单一剂量。然而咸了解，对任何特定患者的明确剂量与疗程将依多项因素决定，包括所使用特定化合物的活性、年龄、体重、一般健康情形、性别、饮食、投药时间、投药途径与排泄速度、药物组合与治疗期间特定疾病的严重性。通常，以足以提供有效疗法的最低剂量较佳。可采用适合所治疗或预防病症的医学或兽医学标准追踪患者。
因曝露到辣椒素受体活化刺激而产生症状的患者包括因热、光、催泪气体或酸而引起灼伤的个体及黏膜曝露到(例如：因食入、吸入或眼睛接触)辣椒素(例如：辣椒或胡椒喷雾)或相关刺激物如：酸、催泪气体、传染性制剂或空气污染的个体。所产生的症状(可使用本文所提供VR1调节剂，尤指拮抗剂治疗的症状)可包括例如：疼痛、支气管收缩与发炎。
可使用本文所提供VR1调节剂治疗的疼痛可为慢性或急性疼痛，包括(但不限于)：周边神经所媒介的疼痛(尤指神经病变性疼痛)。本文所提供化合物可用于治疗例如：乳房切除手术后疼痛症候群、残肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙痛(牙齿疼痛)、全口齿疼痛、疱疹后神经痛、糖尿病神经病变、化疗引发神经病变、反射交感神经营养障碍、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群及/或与神经及根伤害有关的疼痛，包括与周边神经病患有关的疼痛(例如：神经压迫及臂丛神经撕脱、截肢、周边神经病变(包括：两侧周边神经病变)、三叉神经痛、非典型颜面疼痛、神经根受损及蜘蛛膜炎)。其它神经病变性疼痛病症包括灼痛(反射交感神经营养障碍-RSD、周边神经损伤后续发)、神经炎(包括例如：坐骨神经炎、周边神经炎、多发神经炎、眼神经炎、发热后神经炎、游走性神经炎、节段神经炎与贡博氏(Gombault’s)神经炎)、神经元炎、神经痛(例如：如上述、颈臂神经痛、颅侧神经痛、膝状神经痛、舌咽神经痛、偏头痛神经痛、自发性神经痛、肋间神经痛、乳房神经痛、下颌关节神经痛、莫顿氏(Morton’s)神经痛、鼻睫状神经痛、枕骨神经痛、红色神经痛、斯卢德氏(Sluder’s)神经痛、脾颚神经痛、眶上神经痛与翼管神经痛)、与手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、颜面肌肉疼痛、AIDS相关神经病变、MS的相关神经病变、中枢神经系统疼痛(例如：因脑干伤害造成的疼痛、坐骨神经痛与僵直性脊椎炎)及脊柱疼痛，包括脊椎伤害的相关疼痛。头痛，包括涉及周边神经活性的疼痛，亦可依本文的说明治疗。此等疼痛包括例如，如：窦、簇集(亦即偏头痛神经痛)与紧张性头痛、偏头痛、颞耳疼痛及上颌骨疼痛。例如：当患者出现偏头痛前的先兆时，即可投与本文所提供的化合物预防偏头痛。其它可依本文所说明治疗的疼痛病症包括沙尔科氏(Charcot’s)疼痛、肠胀气疼痛、耳朵疼痛、心脏疼痛、肌肉疼痛、眼睛疼痛、口部颜面疼痛(例如：牙痛)、上腹部疼痛、妇科疼痛(例如：月经疼痛、痛经、与膀胱炎有关的疼痛、分娩疼痛、慢性骨盆腔疼痛、慢性前列腺炎与子宫内膜炎)、急性与慢性背痛(例如：下背疼痛)、痛风、结疤疼痛、痔疮疼痛、消化不良疼痛、绞痛、神经根疼痛、“非疼痛性”的神经病变、并发局部疼痛症候群、等位疼痛与异位疼痛-包括癌瘤的相关疼痛，通常称为癌痛(例如：骨癌患者)、与曝露到毒液有关的疼痛(与发炎)(例如：因蛇咬伤、蜘蛛咬伤、或昆虫叮咬)及创伤的相关疼痛(例如：手术后疼痛、会阴切除术疼痛、割伤疼痛、肌肉骨骼疼痛、挫伤与断骨，与烧烫伤疼痛，尤指其相关的原发性痛觉过敏)。其它可依本文所述治疗的疼痛病症包括与如上述呼吸疾病、自体免疫疾病、免疫缺乏症疾病、热潮红、发炎性肠部疾病、胃食道回流疾病(GERD)、应激性肠部症候群与/或发炎性肠部疾病相关的疼痛。
某些态样中，本文所提供VR1调节剂可用于治疗机械性疼痛。本文所采用术语″机械性疼痛″指头痛以外的疼痛，其不为神经病变性或因暴露到热、冷或外来化学刺激所致。机械性疼痛包括物理性创伤(不为热或化学烧烫伤或其它曝露到有害化学物质的刺激与/或疼痛)如：手术后疼痛及因割伤、挫伤与断骨引起的疼痛；牙痛、全口齿疼痛；神经根疼痛；骨关节炎；类风湿关节炎；纤维肌痛；感觉异常性股痛；背痛；癌症的相关疼痛；绞痛；腕管症候群；及因骨折、分娩、痔疮、肠部胀气、消化不良及月经引起的疼痛。
可治疗的搔痒病症包括干癣性搔痒、因血液透析引起的搔痒、疟疾造成的(aguagenic)搔痒，及与外阴前庭炎有关的搔痒、接触性皮肤、昆虫叮咬与皮肤过敏。可依本文的说明治疗的尿道疾病包括尿失禁(包括溢尿性失禁、急性尿失禁及压力性尿失禁)，与过动性或不稳定性膀胱疾病(包括膀胱迫肌过度反射、因脊柱造成迫肌过度反射与膀胱过度敏感)。某些此等治疗法中，VR1调节剂系经由导管或类似装置投药，可直接注射VR1调节剂至膀胱中。本文所提供化合物亦可用为止咳剂(预防、缓解或压抑咳嗽)及治疗呃逆，及促进肥胖患者减轻体重。
其它态样中，本文所提供VR1调节剂可用于组合疗法中，供治疗涉及疼痛与/或发炎成分的病症。此等病症包括例如：自体免疫病变与已知具有发炎成分的病理性自体免疫反应，包括(但不限于)：关节炎(尤指类风湿关节炎)、干癣、克隆氏症(Crohn’s disease)、红斑性狼疮、应激性肠部症候群、组织移植物排斥与移植器官的过急性排斥。其它此等病症包括创伤(例如：头部或脊柱受伤)、心脏-与脑-血管疾病与某些传染性疾病。
此等组合疗法中，VR1调节剂系与止痛药及/或消炎剂一起投与患者。VR1调节剂与止痛药及/或消炎剂可含在同一医药组合物中，或可分开依任一顺序投药。消炎剂包括例如：非类固醇消炎药(NSAIDs)、非专一性与环氧化酶-2(COX-2)专一性环氧化酶酵素抑制剂、金化合物、皮质类固醇、胺甲蝶呤、肿瘤坏死因子(TNF)受体拮抗剂、抗-TNFα抗体、抗-C5抗体与介白素-1(IL-1)受体拮抗剂。NSAID实例包括(但不限于)布洛芬(ibuprofen)(例如：ADVILTM、MOTRINTM)、氟布洛芬(flurbiprofen)(ANSAIDTM)、萘普生(naproxen)或萘普生钠(例如：NAPROSYN、ANAPROX、ALEVETM)、双氯芬酸(diclofenac)(例如：CATAFLAMTM、VOLTARENTM)、双氯芬酸钠与米索前列醇(misoprostol)的组合(例如：ARTHROTECTM)、速灵达(sulindac)(CLINORILTM)、
Figure A20058003479400641
丙(oxaprozin)(DAYPROTM)、二氟尼柳(diflunisal)(DOLOBIDTM)、炎痛喜康(piroxicam)(FELDENETM)、吲哚美辛(indomethacin)(INDOCINTM)、乙哚乙酸盐(etodolac)(LODINETM)、非诺洛芬钙(fenoprofencalcium)(NALFONTM)、酮洛芬(ketoprofen)(例如：ORUDISTM、ORUVILTM)、萘丁美酮钠(sodium nabumetone)(RELAFENTM)、柳氮磺胺嘧啶(sulfasalazine)(AZULFIDINETM)、托美汀钠(tolmetin sodium)(TOLECTINTM)、及羟氯喹(hydroxychloroquine)(PLAQUENILTM)。一种特别的NSAID包括抑制环氧化酶(COX)酵素的化合物。NSAID尚包括水杨酸盐如：乙酰基水杨酸或阿司匹林、水杨酸钠、胆碱与水杨酸镁(TRILISATETM)与水杨酰水杨酸(DTSALCIDTM)及皮质类固醇如：可体松(CORTONETM乙酸盐)、地塞美松(dexamethasone)(例如：DECADRONTM)、甲基氢化泼尼松(methylpredni solone)(MEDROLTM)、氢化泼尼松(PRELONETM)、氢化泼尼松磷酸钠(PEDIAPREDTM)与泼尼松(例如：PREDNICEN-MTM、DELTASONETM、STERAPREDTM)。其它消炎剂包括美克辛(meloxicam)、洛克补(rofecoxib)、西克补(celecoxib)、抑克补(etoricoxib)、巴克补(parecoxib)、瓦克补(valdecoxib)与特克补(tilicoxib.)。
此等组合疗法中，VR1调节剂的合适剂量通常如上述。消炎剂的剂量与投药方法可参见例如：制造商于”Physician’s Desk Reference”中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与消炎剂的组合投药结果可降低消炎剂要产生医疗效果时所需剂量，亦即降低最低医疗有效量。因此，本发明组合或组合投药法中，消炎剂的剂量最好低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高消炎剂剂量。此剂量低于不与VR1拮抗剂组合投药时，制造商所建议的最高消炎剂剂量的3/4时更佳，甚至更佳为低于1/2，极佳为低于1/4，最佳剂量为低于最高剂量的10％。咸了解，组合中VR1拮抗剂成分要达到所需效果时所需剂量同样会受组合中消炎剂成分剂量与效力影响。
某些较佳具体实施例中，VR1调节剂与消炎剂的组合投药法系将一种或多种VR1调节剂与一种或多种消炎剂包装在同一包装中，在同一包装中分装在不同容器中、或为含有一种或多种VR1拮抗剂与一种或多种消炎剂的混合物装在同一容器中。较佳混合物系调配成口服投药用(例如：呈丸剂、胶囊、锭剂，等等)。某些具体实施例中，包装中包含卷标，指示该一种或多种VR1调节剂与一种或多种消炎剂系用于共同治疗发炎疼痛病症。
其它态样中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种其它解除疼痛的医药组合。某些此等医药亦为上列的消炎剂。其它此等医药为止痛剂，包括典型作用在一种或多种类鸦片受体亚型(例如：μ、κ与/或δ)的麻醉剂，较佳为作为促效剂或部份促效剂。此等药剂包括鸦片制剂、鸦片制剂衍生物与类鸦片剂，及其医药上可接受的盐与水合物。较佳具体实施例中，麻醉-止痛剂的明确实例包括阿芬他泥(alfentanyl)、安依痛(alphaprodine)、阿尼利定(anileridine)、贝齐酰胺(bezitramide)、丁丙诺菲(buprenorphine)、丁啡喃(butorphanol)、可待因(codeine)、二乙酰基二氢吗啡、二乙酰基吗啡、二氢可待因、地芬诺酯(diphenoxylate)、乙基吗啡、芬坦尼(fentanyl)、海若英、氢可酮(hydrocodone)、氢化吗啡酮(hydromorphone)、异美沙酮(isomethadone)、左旋甲吗凡(levomethorphan)、左旋凡(levorphane)、左吗喃(levorphanol)、麦啶(meperidine)、美索辛(metazocine)、美沙酮(methadone)、甲吗凡(methorphan)、甲基二氢吗啡酮(metopon)、吗啡、纳布啡(nalbuphine)、鸦片萃出物、鸦片液体萃出物、鸦片粉末、鸦片粒剂、生鸦片、鸦片酊剂、羟考酮(oxycodone)、羟氢吗啡酮(oxymorphone)、帕格利(paregoric)、喷他左辛(pentazocine)、哌替啶(pethidine)、安唑辛(phenazocine)、去痛定(piminodine)、丙氧吩(propoxyphene)、消旋甲吗喃(racemethorphan)、消旋吗喃(racemorphan)、素芬定(sulfentanyl)、蒂巴因(thebaine)与上述制剂的医药上可接受的盐类与水合物。
麻醉止痛剂的其它明确实例包括例如：乙酰吩(acetorphine)、乙酰基二氢可待因、乙酰美沙醇(acetylmethadol)、烯丙基普洛定(allylprodine)、α-乙酰美沙醇(alphracetylmethadol)、α-美普定(alphameprodine)、α-美沙醇(alphamethadol)、苯塞定(benzethidine)、苯甲基吗啡、β-乙酰美沙醇(betacetylmethadol)、β-美普定(betameprodine)、β-美沙醇(betamethadol)、β-普洛定(betaprodine)、克尼辛(clonitazene)、可待因甲基溴化物、可待因-N-氧化物、希普吗啡(cyprenorphine)、二氢脱氧吗啡(desomorphine)、右旋莫酰胺(dextromoramide)、二普酰胺(diampromide)、二乙基噻丁烯(diethylthiambutene)、二氢吗啡(dihydromorphine)、二孟赛哚(dimenoxadol)、二甲庚醇(dimepheptanol)、二甲基噻丁烯(dimethylthiamubutene)、二
Figure A20058003479400661
菲定丁酸盐(dioxaphetyl butyrate)、地匹哌酮(dipipanone)、羟蒂巴酚(drotebanol)、乙醇、乙基甲基噻丁烯(ethylmethylthiambutene)、依托嗒辛(etonitazene)、依托芬(etorphine)、依托利定(etoxeridine)、夫特定(furethidine)、氢化吗啡醇(hydromorphinol)、羟基普地定(hydroxypethidine)、酮基贝米酮(ketobemidone)、左旋莫酰胺(levomoramide)、左旋酚酰基吗喃(levophenacylmorphan)、甲基脱氧吗啡(methyldesorphine)、甲基二氢吗啡、吗啡啶(morpheridine)、吗啡、甲基普酰胺(methylpromide)、吗啡甲基磺酸酯、吗啡-N-氧化物、吗咯吩(myrophin)、纳洛酮(naloxone)、纳曲酮(naltyhexone)、烟可待因(nicocodeine)、烟吗啡(nicomorphine)、去甲基酰基美沙醇(noracymethadol)、去甲基左吗喃(norlevorphanol)、去甲基美沙酮(normethadone)、去甲基吗啡、去甲基比喃酮(norpipanone)、苯他索咔因(pentazocaine)、吩哚散(phenadoxone)、酚安普酰胺(phenampromide)、酚吗喃(phenomorphan)、酚普啶(phenoperidine)、吡咯他酰胺(piritramide)、福尔可定(pholcodine)、普庚索辛(proheptazoine)、备解素(properidine)、丙吡胺(propiran)、消旋莫酰胺(racemoramide)、蒂巴康(thebacon)、三甲普定(trimeperidine)与其医药上可接受的盐类与水合物。
其它明确的代表性止痛剂包括例如：乙酰胺酚(paracetamol)；阿司匹林与其它如上述NSAID；NR2B拮抗剂；舒缓激肽拮抗剂；抗偏头痛剂；抗痉挛剂如：欧凯赛平(oxcarbazepine)与咔麻赛平(carmazepine)；抗抑郁剂(如：TCA、SSRI、SNRI、P物质拮抗剂，等等)；脊椎阻断剂；加保汀(gabapentin)；哮喘治疗剂，如：θ2-肾上腺激导性受体促效剂；白三烯D4拮抗剂(例如：蒙特利克(montelukast)；TALWINNx与DEMEROL(均来自温莎药厂(SanofiWinthrop Pharmaceuticals；New York，NY))；LEVO-DROMORAN；BUPRENEX(Reckitt&Coleman药厂；Richmond，VA)；MSIR(PurduePharma L.P.药厂；Norwalk，CT)；DILAUDID(Knoll药厂；Mount Olive，NJ)；SUBLIMAZE；SUFENTA(Janssen药厂；Titusville，NJ)；PERCOCET、NUBAIN与NUMORPHAN(均来自Endo药厂；Chadds Ford，PA)；HYDROSTATIR、MS/S与MS/L(均来自Ri chwood药厂；Florence，KY)、ORAMORPHSR与ROXICODONE(均来自Roxanne Laboratories实验室；Columbus OH)及STADOL(Bristol-Myers Squibb药厂；NewYork，NY)。其它止痛剂包括CB2-受体促效剂，如：AM1241，及与α2δ亚单位结合的化合物，如：尼克定(Neurontin(Gabapentin))与普加灵(pregabalin)。
用于与本文所提供VR1调节剂组合投药的代表性抗偏头痛剂包括CGRP拮抗剂、麦角胺与5-HT1促效剂，如：速麻奇本(sumatripan)、纳奇本(naratriptan)、赛麻奇本(zolmatriptan)与利奇本(rizatriptan)。
其它态样中，本文所提供VR1调节剂可与一种或多种白三烯受体拮抗剂(例如：抑制半胱胺酰基白三烯CysLT1受体的药剂)组合使用。CysLT1拮抗剂包括蒙特利克(Montelukast)(SINGULAIR；Merck&Co.，Inc.)。此等组合可用于治疗肺部疾病，如：哮喘。
治疗或预防咳嗽时，本文所提供的VR1调节剂可与其它设计用于此病症的药物组合使用，如：抗生素、消炎剂、胱胺酰基白三烯、组织胺拮抗剂、皮质类固醇、类鸦片剂、NMDA拮抗剂、质子帮浦抑制剂、诺赛平(nociceptin)、神经激肽(NK1、NK2与NK3)与舒缓激肽(BK1与BK2)受体拮抗剂、类大麻酚、Na+依赖性信道与大型传导Ca+2-依赖性K+-信道活化剂。明确药剂包括右溴苯那敏(dexbrompheniramine)加假麻黄碱、洛达定(loratadine)、欧美齐灵(oxymetazoline)、抑普平(ipratropium)、阿布特洛(albuterol)、贝克美松(beclomethasone)、吗啡、可待因、福尔可定(pholcodeine)与美沙芬(dextromethorphan)。
本发明亦提供治疗尿失禁的组合疗法。此方面中，本文所提供的VR1调节剂可与其它设计用于治疗此等疾病的药物组合使用，如：雌激素替代疗法、黄体酮同系物、电刺激剂、钙信道阻断剂、抗痉挛剂、胆碱激导性拮抗剂、抗蕈毒碱药物、三环素抗抑郁剂、SNRIs、贝他-肾上腺素能受体促效剂、磷酸二酯酶抑制剂、钾信道开放剂、诺赛平(nociceptin)/欧芬尼(orphanin)FQ(OP4)促效剂、神经激肽(NK1与NK2)拮抗剂、P2X3拮抗剂、肌营养性药物与骶骨神经调节剂。明确药剂包括欧比汀(oxybutinin)、抑普宁(emepronium)、特洛定(tolterodine)、弗瓦赛(flavoxate)、氟必芬(flurbiprofen)、特洛定(tolterodine)、二环胺(dicyclomine)、普菲灵(propiverine)、普赛灵(propantheline)、二环胺(dicyclomine)、抑普胺(imipramine)、得赛平(doxepin)、得乐汀(duloxetine)、1-去胺基-8-D-精胺酸血管收缩素、蕈毒碱受体拮抗剂，如：特洛定(Tolterodine)(DETROL；Pharmacia Corporation药厂)与抗胆碱激导性剂，如：欧比汀(oxybutynin)(DITROPAN；Ortho-McNeil Pharmaceutical，Inc.，Raritan，NJ)。
此等组合疗法中合适的VR1调节剂剂量通常如上述。其它解除疼痛的医药剂量与投药方法可参见例如：制造商于”Physician’s DeskReference”中的说明。某些具体实施例中，VR1调节剂与一种或多种其它解除疼痛的医药的组合投药结果可降低要产生医疗效果时所需各医疗剂的剂量(例如：其中一种或两种药剂的剂量可小于上述或制造商所建议的最高剂量的3/4、小于1/2、小于1/4、或小于10％)。
如上述医药组合物用于组合疗法时，可再包含一种或多种如上述其它药剂。某些此等组合物中，其它药剂为止痛药。本发明亦提供一种包装的医药制剂，其在同一包装中包含一种或多种VR1调节剂与一种或多种其它药剂(例如：止痛剂)。此等包装的医药制剂通常包括：(i)容纳包含本文所说明至少一种VR1调节剂的医药组合物的容器；(i)容纳包含如上述至少一种其它药剂(如：缓解疼痛与/或消炎的药剂)的医药组合物的容器与(iii)指示如何同时、分开或依序使用所述组合物治疗或预防患者对VR1调节作用有反应的病症(如：出现疼痛与/或发炎的病症)的说明书(如：卷标或包装插页)。
作为VR1促效剂的化合物亦可用在例如：群体控制(替代催泪气体)或个人保护(例如：呈喷雾调配物)或经由辣椒素受体去敏化作用，作为治疗疼痛、搔痒、尿失禁或膀胱过动症的医疗剂。通常，用于群体控制或个人保护的化合物系依据现有催泪气体或胡椒喷雾技术调配及使用。
另一态样，本发明提供多种本文所提供化合物的非医药活体外与活体内用途。例如：此等化合物可加以标记，(于如：细胞制剂或组织切片、制剂或其部份中)用为检测与定位辣椒素受体的探针。此外，本文所提供包含合适反应基(如：芳基、羰基、硝基或叠氮基)的化合物可用于受体结合位置的光亲和性标记试验。此外，本文所提供化合物亦可用为受体活性分析法中的阳性对照组，作为决定候选试剂与辣椒素受体结合的能力的标准物，或作为正子放射断层扫瞄摄影(PET)放射追踪剂或单光子放射计算机断层扫瞄摄影(SPECT)的显影。此等方法可用于判别活体中辣椒素受体。例如：VR1调节剂可采用多种现有技术标记(例如：放射性标记如本文中说明的放射性核种如：氚)，与样本桔养一段合适之时间(例如：先分析一段结合时间决定)。桔养后，排除未结合的化合物(例如：经由洗涤)，采用任何适合所采用标记物的方法检测已结合的化合物(例如：自动放射照相术或闪烁计数法，测定标记放射性的化合物；可采用分光镜分析法检测冷光基团与萤光基团)。依相同方式处理含有有标记的化合物与较高量(例如：超过10倍以上)无标记的化合物的配对样本作为对照组。试验样本中残留可检测的标记物含量高于对照组时，表示样本中含有辣椒素受体。检测分析法(包括桔养细胞或组织样本中辣椒素受体的受体自动放射照相术(受体图谱分析))可依Kuhar述于”Current Protocols in Pharmacology(1998)John Wiley & Sons，New York”中第8.1.1至8.1.9.节中的方法进行。
本文所提供的化合物亦可用于多种现有的细胞分离法。例如：调节剂可连结组织桔养板或其它担体之内表面，用为固定亲和性配位体，藉以于活体外单离辣椒素受体(例如：单离表现受体的细胞)。一项较佳具体实施例中，调节剂系连结萤光标记物，如：萤光素，与细胞接触后，使用萤光活化的细胞筛选法(FACS)分析(或单离)。
本文所提供VR1调节剂可进一步用于判别其它结合辣椒素受体的制剂的分析法。一般而言，此等分析法为标准竞争结合分析法，其中已结合的有标记VR1调节剂经以试验化合物置换。简言之，进行此等分析法的方式为：(a)由辣椒素受体与本文所说明有标记放射性的化合物，于可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触，藉以产生已结合的有标记的化合物；(b)在没有试验制剂存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的信号；(c)由已结合的有标记化合物与试验制剂接触；(d)在试验制剂的存在下检测与已结合的有标记化合物含量相应的信号；及(e)与步骤(b)所检测到的信号比较，测定步骤(d)的信号降低程度。
下列实例系供说明用，并未加以限制。除非另有说明，否则所有试剂与溶剂均为标准商品级，未再进一步纯化即使用。采用例行修饰法可以变化起始物与其它所采用的步骤，以制成本文所提供的其它化合物。
实例
                    实例1
代表性经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物的制法
本实例说明代表性经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物的制法。此实例及下列实例的质谱数据为电喷洒MS，系依阳离子模式，采用仪器Micromass Time-of-Flight LCT(Micromass，Beverly MA)，配备Waters600帮浦(Waters Corp.；Milford，MA)，Waters 996光二极排列检测器，Gilson 215自动取样器(Gilson，Inc.；Middleton，WI)与Gilson841微注射器测定。采用MassLynx(Advanced Chemistry Development，Inc；Toronto，Canada)4.0版软件，使用OpenLynx处理器收集数据及分析。MS条件如下：毛细管电压＝3.5kV；锥管电压＝30V，去溶剂与源头温度分别为350℃与120℃；质量范围＝181-750，扫瞄时间0.22秒，扫瞄间隔时间0.05分钟。
取样体积1微升注射至50×4.6mm Chromolith SpeedROD RP-18e管柱(德国Darmstadt市Merck KGaA公司)，使用2-相线性梯度，流速6毫升/分钟。样本于220-340nm UV范围内测定总吸光度。溶离条件为：移动相A-95/5/0.05水/MeOH/TFA；移动相B-5/95/0.025水/MeOH/TFA。采用下列梯度：
梯度：        时间(分钟)         ％B
              0                  10
              0.5                100
                                 1.2     100
                                 1.21    10
每次注射之间循环2.2分钟。
A.7-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，8-
Figure A20058003479400721
啶-4-胺(化合物1)
1. 2-乙酰基-5-氟-3-甲基吡啶
Figure A20058003479400722
于室温下，取2-氯-5-氟-3-甲基吡啶(1.45克，0.01莫耳)溶于MeOH(30毫升)中。添加丁基乙烯基醚(3.0毫升)与NaHCO3(3.0克)至反应混合物中，使用氮气脱气5分钟。添加触媒Pd(OAc)2(120毫克)与1，3-双(二苯基膦基)丙烷(360毫克)至混合物中后，于130℃下在加压瓶中搅拌加热20小时。冷却反应混合物至室温。过滤排除不可溶物。固体经MeOH(25毫升)洗涤后，添加5.0毫升6.0N HCl水溶液至滤液中。于室温下搅拌混合物20小时。反应混合物真空浓缩，以EtOAc(100毫升)稀释，有机层经Na2CO3水溶液(2×50毫升)洗涤及脱水(MgSO4)。脱水的萃液过滤，真空浓缩，产生粗产物的粉红色油状物。粗产物经管柱层析法纯化，产生纯产物的无色油状物。
2. 5-氯-2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-1，8-
Figure A20058003479400723
啶
Figure A20058003479400724
取2-胺基-4-氯烟碱醛(312毫克，2.0毫莫耳)与2-乙酰基-5-氟-3-甲基吡啶(306毫克，2.0毫莫耳)溶于无水THF(10.0毫升)中，于氮蒙气下冷却至-20℃。分批添加t-BuOK(448毫克，4.0毫莫耳)至反应混合物中，于10℃下搅拌混合物l小时。反应混合物真空浓缩，残质以水(20毫升)稀释，过滤固体，以水洗涤固体及于高度真空下干燥，产生标题产物的白色固体。
3. 7-(5-氟-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-1，8-
Figure A20058003479400731
啶-4-胺
取含5-氯-2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-1，8-
Figure A20058003479400733
啶(81毫克，0.3毫莫耳)、2-胺基-5-三氟甲基嘧啶(96毫克，0.6毫莫耳)、双膦配体(xantphos)(16.9毫克)、Pd2(dba)3(27.9毫克)与Cs2CO3(193毫克)的二 烷(2.0毫升)混合物于100℃下加热4小时。冷却混合物，真空浓缩，以EtOAc/水(各5.0毫升)稀释，经硅藻土过滤，硅藻土经EtOAc(2×5毫升)洗涤，合并的有机层经MgSO4脱水。脱水后的萃液过滤与真空浓缩，产生粗产物。经制备性HPLC纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.92(s，1H)，9.0(s，2H)，8.92(d，1H，J＝2.2Hz)，8.58(s，1H)，8.17(d，1H，J＝1.1Hz)，8.09(m，1H)，7.8(d，1H，J＝2.4Hz)，2.69(s，3H)。MS＝401.31(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
B.7-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-
Figure A20058003479400735
啶-4-胺(化合物2)
Figure A20058003479400736
取含5-氯-2-(5-氟-3-甲基吡啶-2-基)-1，8- 啶(81毫克，0.3毫莫耳)与2-胺基-5-三氟甲基吡啶(97.2毫克，0.6毫莫耳)的混合物于160℃下加热2.0小时。冷却混合物，以EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各5.0毫升)稀释，分离有机层。水层经EtOAc(3×5毫升)萃取，合并的有机层经MgSO4脱水。脱水后的萃液过滤与真空浓缩，产生粗产物。添加2.0毫升CH2Cl2，滤出黄色固体，产生标题化合物。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.12(s，1H)，9.02(d，1H，J＝2.1Hz)，8.90(m，1H)，8.67(s，1H)，8.59(s，1H)，8.44(s，1H)，8.12(d，1H，J＝2.2Hz)，8.07(dd，1H)，7.80(dd，1H)，7.46(d，1H，J＝2.2Hz)，2.69(s，3H)。MS＝400.33(M+H)。IC50即系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
C.7-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-
Figure A20058003479400741
啶-4-胺(化合物3)
1. 6-(5-氯-1，8-
Figure A20058003479400742
啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺
取2-胺基-4-氯烟碱醛(78毫克，0.5毫莫耳)与2-乙酰基-5-胺基-3-三氟甲基吡啶(102毫克，0.5毫莫耳)溶于无水THF(5.0毫升)中，于N2环境下冷却至-40℃。分批添加t-BuOK(112毫克，1.0毫莫耳)至反应混合物中，混合物于-10℃下搅拌2小时。反应混合物真空浓缩，于室温下以水(20毫升)稀释，以CH2Cl2(3×30毫升)萃取与脱水(MgSO4)。过滤，真空浓缩，粗产物经管柱层析法纯化，产生标题化合物产物的黄色固体。
2. 7-(5-胺基-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8-
Figure A20058003479400744
啶-4-胺
Figure A20058003479400745
取含6-(5-氯-1，8-
Figure A20058003479400746
啶-2-基)-5-(三氟甲基)吡啶-3-胺(64.8毫克，0.2毫莫耳)与2-胺基-5-三氟甲基吡啶(64毫克，0.4毫莫耳)的混合物于180℃下加热2.0小时。冷却混合物，以EtOAc/1.0N NaOH水溶液(各5.0毫升)稀释，分离有机层。水层经EtOAc(3×5毫升)萃取，合并的有机层经MgSO4脱水。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生粗产物。粗产物经HPLC纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHZ，DMSO-D6)δ10.15(s，1H)，8.96(d，1H，J＝2.2Hz)，8.89(m，1H)，8.67(s，1H)，8.41(m，1H)，8.29(s，1H)，8.25(d，1H，J＝0.7Hz)，8.07(dd，1H)，7.94(d，1H，J＝2.2Hz)，7.41(d，1H，J＝0.6Hz)，6.17(s，2H)。MS＝451.36(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
                    实例2
其它代表性经取代二芳基喹啉-4-基胺类似物的合成
A.5-三氟甲基-6-[8-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶并[2，3-b]吡-3-基]-烟酰胺(化合物4)
1. 2-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶
Figure A20058003479400751
取含2-氯-3-三氟甲基-吡啶(1.8克，10毫莫耳)与甲醇钠(4M，5毫升，20毫莫耳)的MeOH(20毫升)混合物回流加热18小时。冷却混合物，采用旋转蒸发器排除挥发性物质。残质溶于EtOAc(50毫升)，以水(50毫升)、饱和NaHCO3(水溶液)(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。萃液经MgSO4-脱水，减压蒸发排除溶剂，产生标题化合物。
2. 3-三氟甲基-吡啶-2-醇
Figure A20058003479400752
取含2-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶(1.0克，5.6毫莫耳)与30％HBr的乙酸(5毫升)混合物回流加热1小时。冷却混合物，采用旋转蒸发器排除挥发性物质。添加醚，过滤收集沉淀物。风干，产生标题化合物的氢溴酸盐。
3. 5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-醇
Figure A20058003479400753
于0℃下，在含3-三氟甲基-吡啶-2-醇(1.63克，10毫莫耳)的浓硫酸中滴加发烟硝酸(2毫升)。于室温下搅拌混合物3小时，倒至冰上。过滤收集沉淀，风干，最后于真空烘箱中干燥-夜，产生标题化合物的白色固体。
4. 2-氯-5-硝基-3-三氟甲基-吡啶
Figure A20058003479400761
取含5-硝基-3-三氟甲基-吡啶-2-醇(416毫克，2.0毫莫耳)与磷酰氯(1毫升)的混合物，于85℃下加热18小时。冷却混合物，采用旋转蒸发器排除挥发性物质。残质溶于EtOAc(15毫升)中，以水(10毫升)、饱和NaHCO3(水溶液)(10毫升)与盐水(10毫升)洗涤。有机萃液经MgSO4-脱水，减压排除溶剂，产生标题化合物。
5. 6-氯-5-三氟甲基-吡啶-3-基胺
Figure A20058003479400762
取含2-氯-5-硝基-3-三氟甲基-吡啶(2.27克，10毫莫耳)、氯化钙(1.1克，10毫莫耳)与铁粉(4.5克)的乙醇(30毫升)与水(5毫升)混合物回流加热1小时。冷却混合物与经硅藻土过滤。蒸发滤液，残质溶于EtOAc(200毫升)，以饱和NaHCO3(水溶液)(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。有机萃液经MgSO4脱水，减压排除溶剂，产生标题化合物。
6. 1-(5-胺基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮
Figure A20058003479400763
取含6-氯-5-三氟甲基-吡啶-3-基胺(985毫克，5.0毫莫耳)、乙酸钯(20毫克)、DPPP(60毫克)、丁基乙烯基醚(1.5克，15毫莫耳)与NaHCO3(840毫克，10毫莫耳)的MeOH(10毫升)混合物于130℃下加热18小时。冷却，过滤，固体经MeOH洗涤。添加6M盐酸(5毫升)，搅拌1小时，蒸发挥发性物质。残质溶于EtOAc(50毫升)，以饱和NaHCO3(水溶液)(50毫升)与盐水(50毫升)洗涤。有机萃液经MgSO4脱水，减压排除溶剂，产生标题化合物。
7. 1-(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮
Figure A20058003479400771
于0℃下，在含1-(5-胺基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(408毫克，2.0毫莫耳)的75％硫酸(6毫升)溶液中添加含亚硝酸钠(152毫克，2.2毫莫耳)的水(1毫升)。搅拌混合物30分钟，添加CuBr(343毫克，2.4毫莫耳)与48％HBr(2毫升)。混合物于60℃下加热30分钟，冷却至0℃，滴加10M氢氧化钠碱化。混合物经乙酸乙酯(3×20毫升)萃取，合并的有机层经盐水(50毫升)洗涤。有机萃液经MgSO-4脱水，减压排除溶剂，产生标题化合物。
8. 6-乙酰基-5-三氟甲基-烟腈
Figure A20058003479400772
取含1-(5-溴-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(268毫克，1.0毫莫耳)、氰化锌(75毫克，0.63毫莫耳)、pd2(dba)3(30毫克)与DPPF(35毫克)的DMF(3毫升)与水(0.03毫升)溶液，于N2环境下，于120℃下加热1小时。冷却反应至0℃，添加含饱和氯化铵溶液(2毫升)、水(2毫升)与浓氢氧化铵(0.5毫升)的溶液，搅拌1小时。混合物经乙酸乙酯(3×20毫升)萃取，合并的有机相经盐水(50毫升)洗涤。有机萃液经MgSO4脱水，减压排除溶剂。残质经急骤层析法纯化，以9∶1己烷∶醚混合物溶离，产生标题化合物。
9. 6-(2-溴-乙酰基-5-三氟甲基)-烟酰胺
Figure A20058003479400773
取6-乙酰基-5-三氟甲基-烟腈(1.7克，8毫莫耳)溶于HBr(30重量％AcOH溶液)(12毫升)。冷却混合物至0℃，滴加溴(0.45毫升)。使所得溶液回升至室温并搅拌-夜。减压浓缩反应，产生标题化合物的HBr盐。
10. 6-(8-胺基-吡啶并[23-b]吡-3-基)-5-三氟甲基-烟酰胺
Figure A20058003479400781
取2，3，4-三胺基吡啶(8毫莫耳)溶于水(20毫升)中。添加NaHCO3(2.1克，25毫莫耳)、二
Figure A20058003479400782
烷(25毫升)与6-(2-溴-乙酰基-5-三氟甲基)-烟酰胺(8毫莫耳)，于100℃下搅拌4小时。冷却混合物，以EtOAc(4×10毫升)萃取。合并的有机萃液经盐水洗涤，经Na2SO4脱水。残质经制备性HPLC纯化，产生标题化合物。
11. 5-三氟甲基-6-[8-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-吡啶并[2，3-b]吡-3-基]-烟酰胺
Figure A20058003479400783
于氮气下，在含6-(8-胺基-吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-三氟甲基-烟酰胺(51毫克，0.15毫莫耳)、碳酸铯(98毫克，0.3毫莫耳)、2-氯-5-三氟甲基吡啶(27毫克，0.15毫莫耳)的二
Figure A20058003479400784
烷(5毫升)脱气混合物中添加Pd2dba3(9毫克)与双膦配体(7毫克)。混合物于100℃搅拌3小时，冷却，添加水(10毫升)，以EtOAc萃取。合并的萃液经Na2SO4脱水，真空浓缩。经层析法纯化，以DCM/MeOH/氢氧化铵混合物溶离，产生标题化合物。MS 480.15(M+1).1H NMRδ(CDCl3)9.82(1H，s)，9.30-9.32(2H，m)，8.98(1H，d)，8.71(1H，d)，8.62(1H，s)，8.49(1H，d)，7.98(1H，dd)，7.50(1H，d).IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
B.[7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8] 啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺(化合物5)
1. 6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈
Figure A20058003479400786
取含2-氯-6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶(211毫克，1.0毫莫耳)、氰化锌(64毫克，0.55毫莫耳)、pd2(dba)3(45毫克)、DPPF(55毫克)的DMF(3毫升)与水(0.03毫升)混合物，于氮气环境下，在120℃下加热5小时。冷却反应至0℃，添加含饱和氯化铵溶液(2毫升)、水(2毫升)与浓缩氢氧化铵(0.5毫升)的溶液，搅拌1小时。混合物经乙酸乙酯(3×20毫升)萃取，合并的有机相经盐水(50毫升)洗涤。有机萃液经MgSO4脱水，减压排除溶剂。残质经急骤层析法纯化，以25∶1己烷∶醚混合物溶离，产生标题化合物。
2. 1-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮
Figure A20058003479400791
于0℃下，添加甲基镁碘化物(3M，0.66毫升，2毫莫耳)，至含6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-甲腈(140毫克，0.69毫莫耳)溶液中。混合物于室温下搅拌4小时后，添加2M盐酸至pH达2至3止。搅拌混合物0.5小时后，以10M NaOH中和。以乙酸乙酯(3×10毫升)萃取，合并的萃液经水与盐水洗涤，经MgSO4脱水。采用旋转蒸发器排除溶剂，经制备性TLC纯化，以20％醚的己烷溶液溶离，产生标题化合物。
3. 5-氯-2-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]
Figure A20058003479400792
啶
Figure A20058003479400793
取2-胺基-4-氯烟碱醛(156毫克，1.0毫莫耳)与1-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-乙酮(219毫克，1.0毫莫耳)溶于无水THF(5毫升)中，于N2环境下冷却至-40℃。分批添加t-BuOK(168毫克，1.5毫莫耳)至反应混合物中，混合物于-10℃下搅拌2小时。反应混合物采用旋转蒸发器浓缩，过滤收集固体与风干，产生标题化合物。
4.[7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]
Figure A20058003479400794
啶-4-基]-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺
Figure A20058003479400801
于氮蒙气下，在含5-氯-2-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]
Figure A20058003479400802
啶(68毫克，0.2毫莫耳)、碳酸铯(98毫克，0.3毫莫耳)、2-胺基-5-三氟甲基吡啶(37毫克，0.22毫莫耳)的二
Figure A20058003479400803
烷(5毫升)脱气混合物中添加Pd2dba3(12毫克)与双膦配体(8毫克)。混合物于100℃下搅拌14小时，冷却。添加水(20毫升)，以EtOAc萃取。合并的萃液经Na2SO4脱水，真空浓缩。经层析法纯化，以DCM/MeOH/氢氧化铵混合物溶离，产生标题化合物。1H NMRδ(CDCl3)9.01(1H，brs)，8.59-8.62(2H，m)，7.98-8.01(2H，m)，7.91-7.84(2H，m)，7.23-7.26(2H，m)，6.90(1H，d)，3.99(3H，s).IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
C.[7-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8] 啶-4-基]-(5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-胺(化合物6)
Figure A20058003479400805
于氮气下，在含5-氯-2-(6-甲氧基-3-三氟甲基-吡啶-2-基)-[1，8]啶(68毫克，0.2毫莫耳)、碳酸铯(98毫克，0.3毫莫耳)、2-胺基-5-三氟甲基嘧啶(37毫克，0.22毫莫耳)的二
Figure A20058003479400807
烷(5毫升)脱气混合物中添加Pd2dba3(12毫克)与双膦配体(8毫克)。混合物于100℃下搅拌14小时，冷却，添加水(20毫升)，以EtOAc萃取。合并的萃液经Na2SO4脱水，真空浓缩。经层析法纯化，以DCM/MeOH/氢氧化铵混合物溶离，产生标题化合物。1H NMRδ(CDCl3)9.14(1H，d)，8.81(2H，s)，8.56(2H，d)，8.40(1H，brs)，7.99(2H，dd)，7.26(1H，s)，6.92(1H，d)，4.01(3H，s).IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
D.5-三氟甲基-6-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-[1，8] 啶-2-基]-烟腈(化合物7)
Figure A20058003479400812
类似上述制造方法，制备标题化合物。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
E.5-三氟甲基-6-[5-(5-三氟甲基-吡啶-2-基胺基)-[1，8]
Figure A20058003479400813
啶-2-基]-烟酰胺(化合物8)
Figure A20058003479400814
类似上述制造方法，制备标题化合物。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
F.6-(8-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(化合物9)
Figure A20058003479400815
1. 2-氯-5-三氟甲基吡啶-N-氧化物
取含2-氯-5-三氟甲基吡啶(96克，529毫莫耳)的DCM(500毫升)溶液于冰浴中冷却至0℃。添加尿素过氧化氢(105克，1111毫莫耳)后，滴加三氟乙酸酐(147毫升，1058毫莫耳)，使反应混合物达室温。22小时后，TLC(50％EtOAc/己烷)显示仅含微量起始物。以饱和Na2S2O3水溶液中止反应，搅拌15分钟以破坏任何残留的过氧化物。然后取混合物倒至0.5M HCl(300毫升)中，以CH2Cl2(2×200毫升)萃取。合并的有机萃液经饱和NaHCO3(3×100毫升)萃取，经Na2SO4-脱水，过滤与真空浓缩，产生标题产物的淡黄色固体，其未再纯化即用于下一个反应。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.60(s，1H)，7.64(d，1H，J＝8.4Hz)，7.38(d，1H，J＝8.0Hz)。质谱(481.11，M+H)。
2. 2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶
取含2-氯-5-三氟甲基吡啶-N-氧化物(40克，202.5毫莫耳)与POCl3(200毫升)的混合物加热至80℃，搅拌16小时。冷却至室温后，真空排除过量POCl3。残质倒至冰水中，混合物经NaHCO3固体中和至pH＝7。所得混合物经乙醚萃取(3×80毫升)，合并的醚萃液脱水(Na2SO4)，过滤与蒸发，产生褐色油状物。经管柱层析法纯化，产生标题产物的淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.97(d，1H)，7.41(d，1H)。
3.双(4-甲氧基苯甲基)胺
取含4-甲氧基苯甲基胺(25克，182毫莫耳)与4-甲氧基苯甲醛(22毫升，182毫莫耳)的200毫升EtOH溶液回流3小时。减压蒸发溶剂，产生亚胺中间物的淡褐色油状物。立即取亚胺中间物溶于无水MeOH中，冷却至0℃，以30分时间分批添加NaBH4(6.9克，182毫莫耳)。离开冰浴，于40℃下搅拌反应混合物40分钟，并回流2小时。于室温下搅拌一夜后，真空排除溶剂，残留的油状物溶于CH2Cl2(200毫升)，以5％NaHCO3(10毫升)洗涤。CH2Cl2层脱水(Na2SO4)，过滤与浓缩，产生标题产物的黄色油状物，于冷藏下静置时会固化。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25(m，4H)，6.87(m，4H)，3.8(s，6H)，3.75(d，4H，J＝8.8Hz)，1.54(bs，1H)。
4.N，N-双-(4-甲氧基苯甲基)-(6-氯-5-三氟甲基吡啶-2-基)胺
添加含双(4-甲氧基苯甲基)胺(35.7克，138.9毫莫耳)的20毫升N-甲基吡咯啶酮至含2，6-二氯-3-三氟甲基吡啶(20克，92.6毫莫耳)与三乙基胺(19.4毫升，138.9毫莫耳)的100毫升N-甲基吡咯啶酮溶液中。提高温度至120℃，搅拌反应14小时。反应混合物经添加水(80毫升)中止反应后，以EtOAc(3×70毫升)萃取。合并的有机萃液经水(2×70毫升)与盐水(70毫升)洗涤，经无水硫酸钠脱水。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生粗产物，经管柱层析法纯化，产生黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，1H，J＝8.4Hz)，7.15(m，4H)，6.85(m，4H)，6.31(d，1H，J＝8.8Hz)，4.70(s，4H)，3.80(s，6H)。质谱(436.99，M+H)。
5.N，N-双-(4-甲氧基苯甲基)-(6-乙氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基)胺
滴加新鲜制备的乙醇钠[其制法为添加钠(1.26克，54.9毫莫耳)至25毫升无水EtOH中，搅拌至所有钠均溶解为止]至含N，N-双-(4-甲氧基苯甲基)-(6-氯-5-三氟甲基-吡啶-2-基)胺(8.0克，18.3毫莫耳)的150毫升THF溶液中。加热反应混合物至回流45小时。回流期间，反应混合物转呈褐色。冷却至室温后，真空排除溶剂。残质溶于CH2Cl2(150毫升)中，以水(100毫升)洗涤。水层再经100毫升CH2Cl2洗涤一次。合并的CH2Cl2萃液经盐水(100毫升)洗涤，脱水(Na2SO4)，过滤与蒸发，产生褐色油状物/固体混合物。经管柱层析法纯化，产生标题产物的白色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.51(d，1H，J＝8.8Hz)，7.13(m，4H)，6.86(m，4H)，6.0(d，1H，J＝8.8Hz)，4.67(s，4H)，4.37(q，2H，J＝6.8与7.6Hz)，3.80(s，6H)，1.32(t，3H，J＝6.8Hz)。质谱(447.34，M+H)。
6. 6-胺基-2-乙氧基-3-三氟甲基吡啶
取含N，N-双-(4-甲氧基苯甲基)-(6-乙氧基-5-三氟甲基吡啶-2-基)胺(630毫克，1.41毫莫耳)与TFA(5毫升)的混合物于60℃下搅拌18小时。此时的TLC(80％己烷/EtOAc)显示没有残留的起始物。冷却反应混合物至室温，真空排除过量TFA，产生绿褐色油状物。添加EtOAc(20毫升)与饱和NaHCO3水溶液(20毫升)，搅拌混合物至所有固体均溶解。分层，水层再经10毫升EtOAc萃取。合并的EtOAc萃液脱水(Na2SO4)，过滤与蒸发，产生褐色油状物。经管柱层析法纯化，产生标题产物的淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.54(d，1H，J＝8.4Hz)，6.0(d，1H，J＝8.4Hz)，4.56(bs，2H)，4.37(q，2H，J＝6.8与7.2Hz)，1.36(t，3H，J＝7.2与6.8Hz)。质谱(207.13，M+H)。
7.N-4-[6-乙氧基-5-(三基氟甲基)吡啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，4-二胺
取含6-胺基-2-乙氧基-3-三氟甲基吡啶(2.0克，9.7毫莫耳)与2-胺基-4-氯-3-硝基吡啶(1.68克，9.7毫莫耳)的50毫升乙腈混合物加热至60℃，搅拌17小时。冷却至室温后，反应混合物经CHCl3(200毫升)稀释，添加饱和NaHCO3(75毫升)。分层，水层经每份50至100毫升CHCl3萃取2次。合并的CHCl3萃液脱水(Na2SO4)，过滤与真空蒸发，产生橙/褐色固体。经硅胶管柱层析法纯化，产生标题产物的黄色/橙色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.2(bs，1H)，8.0(d，1H，J＝6Hz)，7.91(d，1H，J＝6Hz)，7.82(d，1H，J＝8.4Hz)，7.0(bs，2H)，6.6(d，1H，J＝8.4Hz)，4.48(q，2H，J＝7.2，6.8Hz)，1.47(t，3H，J＝7.2Hz)。质谱(343.99，M+H)。
8.N-4-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2，3，4三胺
取含N-4-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-3-硝基吡啶-2，4-二胺(2.47克，7.20毫莫耳)与10％Pd/C(400毫克)的150毫升MeOH混合物于室温及30至40psi H2(气体)下氢化。15小时后，TLC(EtOAc)与LC/MS显示没有起始物残留。混合物经硅藻土过滤，硅藻土经MeOH彻底洗涤。滤液真空浓缩，产生标题产物的褐色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.58(bs，1H)，7.71(d，1H，J＝8.4Hz)，7.28(d，1H，J＝6Hz)，6.89(d，1H，J＝6Hz)，6.36(d，1H，J＝8.4Hz)，5.53(bs，2H)，4.47(bs，2H)，4.32(q，2H，J＝6.8，7.2Hz)，1.27(t，3H，J＝7.2Hz)。质谱(314.01，M+H)。
9. 1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
取2-乙酰基-3-三氟甲基吡啶(76克，0.4021莫耳)溶于无水MeOH(1100毫升)中，所得溶液于-10℃与N2环境下冷却。以45分钟时间分小份添加NaBH4(16.0克，0.4238莫耳)，于-10℃下再搅拌45分钟。反应混合物加水(100毫升)中止反应，回升至室温。反应混合物真空浓缩，加水(500毫升)稀释，以EtOAc(3×250毫升)萃取，脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤及真空浓缩，产生标题产物的黄色油状物。
10. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇
取1-(3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(8.8克，0.046莫耳)溶于无水MeOH(80毫升)中，于室温下滴加溴(2.35毫升)。混合物于N2环境下回流3周，并每天添加溴(1.0毫升)。反应混合物真空浓缩，以水(100毫升)稀释，以NaHCO3中和，以EtOAc(3×100毫升)萃取与脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，真空浓缩，产生黄色油状物。粗产物经管柱层析法纯化，产生标题化合物的淡黄色油状物。
11. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮
取1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙醇(3.75克，0.01394莫耳)溶于无水THF(75毫升)中，于室温下添加MnO2(12.1至24.2克，10至20当量)。混合物于N2环境下回流3天。冷却反应混合物，经硅藻土过滤，硅藻土经THF(3×50毫升)洗涤后，真空浓缩，产生标题化合物的无色黄色油状物。
12. 6-乙酰基-5-(三氟甲基)烟腈
取1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(2.67克，0.01莫耳)溶于无水DMF/H2O(30.0∶0.3毫升)中，所得溶液经N2脱气10分钟。添加Zn(CN)2(1.17克，0.01莫耳)、Pd2(dba)3(229毫克，2.5莫耳％)与DPPF(270毫克，5莫耳％)。再以N2冲刷混合物10分钟，于120℃与N2环境下加热45分钟。冷却反应混合物至室温，加水稀释，以EtOAc(3×75毫升)萃取，脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生粗产物，经管柱层析法纯化，产生标题产物的黄色固体。
13. 6-(2-溴乙酰基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
取6-乙酰基-5-(三氟甲基)烟腈(3.65克，0.0170莫耳)溶于含33％HBr的AcOH(40毫升)中，于N2环境下，在冰浴中冷却。滴加溴(0.87毫升)至反应混合物中，慢慢回升至室温。于室温下搅拌反应混合物一夜后，真空浓缩。残质经冰中止反应，以NaHCO3中和，以EtOAc(3×100毫升)萃取与脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生标题产物的白色固体。
14. 2-乙酰基-5-(三氟甲基)烟酰胺的硝酸酯衍生物
于室温与N2环境下，取6-(2-溴乙酰基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(5.28克，0.0170莫耳)溶于CH3CN(100毫升)中。添加AgNO3(3.5克)至反应混合物中，于室温下搅拌2至3天。过滤反应混合物后，真空浓缩。残质加水(200毫升)稀释，以EtOAc(3×100毫升)萃取与脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生硝酸酯衍生物的黄色粘稠油状物。
15. 6-(2，2二羟基乙酰基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
于室温与N2环境下，取步骤14的硝酸酯衍生物(0.23克)溶于DMSO(5.0毫升)中。添加NaOAc·3H2O(11毫克)至反应混合物中，于室温下搅拌20小时。反应混合物经添加冰(50克)中止反应，以EtOAc(3×30毫升)萃取，脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生标题产物的黄色粘稠油状物。
16. 6-(8-(6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
取步骤15的粗产物(260毫克)溶于5.0毫升EtOH中后，添加N-4-[6-乙氧基-5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡啶-2，3，4-三胺(50毫克，步骤8)后，添加NaHCO3(131毫克)。于室温与N2环境下搅拌反应20小时。反应混合物真空浓缩，加水(50毫升)中止反应，以EtOAc(3×30毫升)萃取与脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩。经管柱层析法纯化，产生标题产物的黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.6(s，1H)，9.45(s，1H)，9.44(s，1H)，9.05(d，1H，J＝1.3Hz)，8.83(s，1H)，8.77(d，1H，J＝1.3Hz)，8.55(s，1H)，7.98(d，2H，J＝2.0Hz)，7.28(d，1H，J＝2.1Hz)，4.56(t，2H)，1.4(t，3H)。MS＝524.35(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
G. 3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-b]吡-8-胺(化合物10)
Figure A20058003479400861
1. 2-溴-1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2基)乙酮
于室温与N2环境下，取1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(0.7克，0.0026莫耳)溶于无水THF中。添加苯基三甲基铵三溴化物(1.47克，0.0039莫耳，1.5当量)至反应混合物中，回流一夜。冷却反应混合物至室温，滤出不可溶固体，滤液真空浓缩。经管柱层析法纯化，产生标题化合物的黄色油状物。
2. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2-羟基乙酮的硝酸酯衍生物
于室温与N2环境下，取2-溴-1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙酮(0.9克，0.00259莫耳)溶于CH3CN(10毫升)中。添加AgNO3(0.573克，0.00337莫耳)至反应混合物中，于室温下搅拌一夜。过滤反应混合物后，真空浓缩。残质加水(50毫升)稀释，以EtOAc(3×30毫升)萃取与脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生硝酸酯衍生物的黄色粘稠油状物。
3. 1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，2-二羟基乙酮
于室温与N2环境下，取步骤2产物(0.76克，0.00231莫耳)溶于DMSO(15.0毫升)中。添加NaOAc·3H2O(31毫克)至反应混合物中，于室温下搅拌30分钟。反应混合物经添加冰(50克)中止反应，以Et2OAc(3×30毫升)萃取与脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生标题化合物的黄色油状物。
4. 3-硝基-N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，4-二胺
取含2-胺基-5-三氟甲基吡啶盐酸盐(2.7克，0.0135莫耳)与2-胺基-4-氯-3-硝基吡啶(2.6克，0.015莫耳)的70毫升乙腈混合物于密封管中，于80℃下加热7至10天。冷却至室温后，滤出自反应混合物中分离出的黄色固体，固体经饱和碳酸氢钠溶液洗涤与干燥，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ10.46(bs，1H)，8.57(s，1H)，8.035(dd，1H，J＝0.7Hz)，8.0(d，1H，J＝1.5Hz)，7.478(bs，2H)，7.337(d，1H，J＝1.4Hz)，7.256(d，1H，J＝2.2。质谱(300.29，M+H)。
5.N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，3，4三胺
取含3-硝基-N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，4-二胺(1.1克，0.00368莫耳)与10％Pd/C(150毫克)的50毫升MeOH混合物于室温下，于50psi H2(气体)下氢化。17小时后，混合物经硅藻土过滤，硅藻土经MeOH彻底洗涤。滤液真空浓缩，产生标题化合物的褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ8.81(s，1H)，8.41(s，1H)，7.819(d，1H，J＝2.2Hz)，7.273(d，1H，J＝1.9Hz)，6.885(d，2H，J＝1.9Hz)，5.685(bs，2H)，4.575(bs，2H)。质谱(270.04，M+H)。
6. 3-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶并[2，3-b]吡-8-胺
取粗产物1-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-2，2-二羟基乙酮(800毫克，步骤3)溶于16.0毫升EtOH中后，依序添加N4-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)吡啶-2，3，4-三胺(162毫克，步骤5)与NaHCO3(336毫克)。于室温与N2环境下搅拌反应18小时。反应混合物真空浓缩，经管柱层析法纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ9.405(s，1H)，9.287(s，lH)，9.127(s，1H)，9.109(d，1H，J＝1.8Hz)，8.905(d，1H，J＝1.8Hz)，8.728(s，1H)，8.380(s，1H)，7.883(dd，1H，J＝0.7Hz)，7.126(d，1H，J＝2.8Hz)。MS＝516.85(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
H. 5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)烟腈(化合物11)
Figure A20058003479400881
取7-(5-溴-3-(三氟甲基)吡啶-2-基)-N-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-1，8- 啶-4-胺(125毫克，0.243毫莫耳)溶于无水DMF(5.0毫升)中，所得溶液经N2脱气10分钟。添加Zn(CN)2(17.1毫克，0.146毫莫耳，0.6当量)与Pd[(PPh3)4](14毫克，5莫耳％)至混合物中。所得混合物再使用N2冲刷10分钟，于120℃与N2环境下加热。以TLC(1∶1EtOAc/己烷)与LC/MS追踪反应中起始物消耗程度。再添加触媒(14毫克)与Zn(CN)2(17.1毫克)至反应混合物中，共反应24至36小时。反应混合物真空浓缩，以盐水(10毫升)稀释，以EtOAc(3×10毫升)萃取与脱水(MgSO4)。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩，产生黄色粘稠油状物。经HPLC纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.42(s，1H)，9.37(s，1H)，9.21(s，1H)，9.15(d，1H，J＝1.3Hz)，8.97(d，1H，J＝1.2Hz)，8.74(s，1H)，8.53(s，1H)，7.91(dd，1H)，7.15(d，1H，J＝2.2Hz)。质谱(461.99，M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
I.5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)烟酰胺(化合物12)
Figure A20058003479400891
取5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)烟腈(25毫克，0.0542毫莫耳)溶于1毫升浓H2SO4中，于25℃与N2环境下搅拌20小时。以TLC(1％MeOH/EtOAc)与LC/MS追踪反应中起始物消耗程度。反应混合物经添加冰(5克)中止反应，使用10.0N NaOH水溶液调至pH 9.0，水层经EtOAc(3×5.0毫升)萃取，合并的有机层经MgSO4脱水。脱水后的萃液过滤，与真空浓缩。经管柱层析法纯化，使用1％MeOH/EtOAc为溶离液，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.4(s，1H)，9.36(d，1H，J＝0.6Hz)，9.18(s，1H)，9.09(d，1H，J＝1.4Hz)，8.95(d，1H，J＝1.3Hz)，8.73(s，1H)，8.70(d，1H，J＝0.5Hz)，7.89(dd，1H)，7.13(d，1H，J＝2.2Hz)。MS＝480.01(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
J.5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)烟酸(化合物13)
Figure A20058003479400892
取5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)烟腈(30毫克)溶于1毫升浓HCl中，于100℃与N2环境下搅拌2.0小时。冷却反应混合物至室温，滤出粗产物固体。粗产物经HPLC纯化，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ10.746(s，1H)，9.428(s，1H)，9.413(s，1H)，9.031(d，1H，J＝1.9Hz)，8.961(d，1H，J＝1.7Hz)，8.768(s，1H)，8.712(s，1H)，8.121(d，1H，J＝2.4Hz)，7.99(d，1H，J＝3.0Hz)。MS＝481.08(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
K.6-(8-(喹
Figure A20058003479400901
啉-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(化合物14)
Figure A20058003479400902
1. 6-(8-氯吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
取6-(2，2-二羟基乙酰基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(8.0克)溶于100.0毫升EtOH中后，依序添加4-氯-2，3-二胺基吡啶(800毫克)与NaHCO3(3.6克)。于室温与N2环境下搅拌反应18小时。反应混合物真空浓缩，经管柱层析法纯化，产生标题产物的黄色固体。
2. 6-(8-(喹
Figure A20058003479400903
啉-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺
取含6-(8-氯吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(70.6毫克，0.2毫莫耳)与2-胺基喹
Figure A20058003479400904
啉(85.8毫克，0.6毫莫耳)的混合物于附旋转盖的小瓶中，于140℃与N2环境下加热20小时。反应混合物经管柱层析法纯化，使用1至2％MeOH/EtOAc为溶离液，产生标题化合物的黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.017(s，1H)，9.461(s，2H)，9.335(d，1H，J＝1.1Hz)，9.307(s，lH)，9.129(d，1H，J＝1.3Hz)，8.836(s，1H)，8.557(s，1H)，7.975(m，3H)，7.789(t，1H)，7.647(t，1H)。MS＝463.12(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
L.5-(三氟甲基)-6-(8-(5-(三氟甲基)吡-2-基胺基)吡啶并[2，3-b]吡-3-基)烟酰胺(化合物15)
Figure A20058003479400911
取含6-(8-氯吡啶并[2，3-b]吡-3-基)-5-(三氟甲基)烟酰胺(70.6毫克，0.2毫莫耳)与2-胺基-5-三氟甲基-吡(98.4毫克，0.6毫莫耳)混合物于附旋转盖的小瓶中，于140℃与N2环境下加热20小时。反应混合物经管柱层析法纯化，使用EtOAc至1％MeOH/EtOAc为溶离液，产生标题化合物的淡黄色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.182(s，1H)，9.456(s，lH)，9.44(s，1H)，9.074(d，1H，J＝1.3Hz)，9.052(s，1H)，8.87(d，1H，J＝1.3Hz)，8.828(d，1H，J＝2.6Hz)，8.542(s，1H)，7.974(1，1H)。MS＝481.42(M+H)。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
M.7-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-
Figure A20058003479400912
啶-4-胺(化合物16)
1.2，2-二溴-1-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮
Figure A20058003479400913
取2，2，6，6-四甲基哌啶(19.3克，136毫莫耳)溶于无水THF(300毫升)中。冷却溶液至0℃。慢慢添加n-BuLi(2.5M己烷溶液；50毫升，125毫莫耳)。混合物于0℃下搅拌10分钟后，冷却至-78℃。于-78℃下，经由导管添加此溶液至含6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-羧酸乙酯(15.0克，56.8毫莫耳；基本上依Guillaume et al.(1995)Synthesis8：920-922说明的方法制备)与二溴甲烷(23.6克，136毫莫耳)于无水THF(300毫升)的混合物中。混合物于-78℃下搅拌30分钟。加水(200毫升)中止反应，使之回升至室温。添加盐水(100毫升)与3N HCl(100毫升)。以EtOAc(3×300毫升)萃取。合并的有机萃液经硫酸钠脱水，与蒸发。经硅胶层析法，依序以己烷与己烷/EtOAc(95/5)溶离，产生标题化合物。LC/MS(MH+)392.87。
2. 3-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡啶并[2，3-b]吡-8-胺
Figure A20058003479400921
取2，2-二溴-1-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]乙酮(5.45克，13.9毫莫耳)、吡啶-2，3，4-三胺二盐酸盐(3.42克，17.4毫莫耳；基本上依Kogl et al.(1948)Recueil des Travaux Chimiques desPays-Bas et de la Belgique 67：29-44说明的方法制备)与K2CO3(19.2克，139毫莫耳)溶于H2O(80毫升)与二
Figure A20058003479400922
烷(40毫升)中。混合物于100℃下加热3小时。冷却，添加盐水(50毫升)。以EtOAc(3×50毫升)萃取，有机萃液合并、脱水与蒸发。经硅胶管柱层析法，以CH2Cl2/MeOH(97/3)溶离，产生两种不同位置异构物(2∶1)混合物，以标题化合物为主要的较高极性异构物。LC/MS(MH+)337.04。
3. 7-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-
Figure A20058003479400923
啶-4-胺
Figure A20058003479400924
在密封管中添加含3-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]吡啶并[2，3-b]吡-8-胺(290毫克，0.862毫莫耳)、2-氯-5-三氟甲基-吡啶(172毫克，0.948毫莫耳)与Cs2CO3(842毫克，2.58毫莫耳)的无水二
Figure A20058003479400925
烷(8毫升)。使氩气冒泡通过溶液5分钟。添加Pd2dba3(79毫克，0.0862毫莫耳)与双膦配体(50毫克，0.0862毫莫耳)。再使氩气冒泡通过溶液5分钟。密封反应管，混合物于110℃下加热一夜。冷却混合物至室温，以丙酮(10毫升)稀释。混合物经硅藻土过滤，以丙酮洗涤。减压蒸发溶剂。粗产物残质经硅胶层析法纯化，以己烷/EtOAc(3/1)溶离纯化，产生标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.52(s，1H)，9.43(br s，1H)，9.12(d，1H)，8.92(d，1H)，8.73(br s，1H)，7.91(dd，1H)，7.48(s，1H)，7.15(d，1H)，4.78(q，2H)，1.55(t，3H)。
LC/MS(MH+)482.10.IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
N.5-(三氟甲基)-6-(5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基)-1，8-
Figure A20058003479400931
啶-2-基)哒嗪-3-醇(化合物17)
Figure A20058003479400932
取7-[6-乙氧基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8- 啶-4-胺(560毫克，1.16毫莫耳)溶于HBr/AcOH(33重量％；10毫升)中，于室温下搅拌4小时。减压排除溶剂。添加甲苯(25毫升)，减压排除溶剂。真空干燥后，产生标题化合物的HBr盐(618毫克，100％)。LC/MS(MH+)453.97。
O.7-[6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-
Figure A20058003479400934
啶-4-胺(化合物18)
Figure A20058003479400935
取5-(三氟甲基)-6-(5-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]胺基)-1，8-
Figure A20058003479400936
啶-2-基)哒嗪-3-醇氢溴酸盐溶于纯POCl3(20毫升)中。混合物回流加热4小时。冷却与蒸发至干。添加甲苯(25毫升)，减压排除溶剂。残质溶于CH2Cl2(30毫升)与饱和NaHCO3(水溶液)(30毫升)中。水相经CH2Cl2(3×30毫升)萃取。有机萃液合并，脱水与蒸发，产生标题化合物。LC/MS(MH+)472.04。
P.7-[6-吗啉-4-基-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-
Figure A20058003479400941
啶-4-胺(化合物19)
Figure A20058003479400942
取CsF(50毫克，0.33毫莫耳)置入空烧瓶中。取7-[6-氯-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8-
Figure A20058003479400943
啶-4-胺(19毫克，0.04毫莫耳)溶于N，N-二甲基乙酰胺(0.2毫升)中，加至CsF中。随后添加吗啉(0.2M甲苯溶液，0.24毫升)与DMSO(0.2毫升)溶液。混合物于80℃下加热一夜。冷却至室温，添加EtOAc(1毫升)与饱和NaHCO3(水溶液)(1毫升)。萃取有机层，直接置入SCX离子交换管柱上。先以EtOAc/MeOH(90/10)洗涤管柱。弃置此溶液。以EtOAc/MeOH/N(Et)3(90/10/5)洗涤管柱。收集与蒸发洗液，产生标题化合物。1H NMR(CDCl3)δ9.59(s，1H)，9.43(br s，1H)，9.10(d，1H)，8.90(d，1H)，8.72(br s，1H)，7.90(dd，1H)，7.30(s，1H)，7.15(d，1H)，3.93(m，2H)，3.89(m，2H)。LC/MS(MH+)523.01.IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
Q.7-{6-[(吡啶-3-基甲基)胺基]-4-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1，8- 啶-4-胺(化合物20)
Figure A20058003479400945
此化合物系依实例2.0的说明制备，但其中改用3-胺基甲基-吡啶溶液(0.2M甲苯溶液)作为胺。LC/MS(MH+)544.11。IC50系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
                      实例3
        其它代表性经取代 二芳基喹啉-4-基胺类似物
采用例行修饰法，改变起始物，及采用其它步骤，可产生本文提供的其它化合物。表I与II所示化合物系采用此等方法制备。表I中，″IC50″栏中的″*″代表其系依实例6的方法测定，且小于1微摩尔。
表I
Figure A20058003479400951
Figure A20058003479400971
Figure A20058003479400991
Figure A20058003479401001
Figure A20058003479401011
Figure A20058003479401021
Figure A20058003479401031
Figure A20058003479401041
Figure A20058003479401051
Figure A20058003479401061
Figure A20058003479401071
Figure A20058003479401081
Figure A20058003479401091
Figure A20058003479401101
Figure A20058003479401111
Figure A20058003479401131
Figure A20058003479401141
Figure A20058003479401151
Figure A20058003479401161
Figure A20058003479401171
Figure A20058003479401191
Figure A20058003479401201
Figure A20058003479401211
Figure A20058003479401221
Figure A20058003479401231
Figure A20058003479401241
Figure A20058003479401251
Figure A20058003479401261
Figure A20058003479401271
Figure A20058003479401281
Figure A20058003479401291
表II
  化合物     名称
Figure A20058003479401301
Figure A20058003479401311
Figure A20058003479401321
Figure A20058003479401331
Figure A20058003479401341
Figure A20058003479401361
Figure A20058003479401371
Figure A20058003479401391
Figure A20058003479401401
Figure A20058003479401411
Figure A20058003479401431
Figure A20058003479401441
Figure A20058003479401451
Figure A20058003479401471
Figure A20058003479401481
Figure A20058003479401491
Figure A20058003479401511
Figure A20058003479401531
Figure A20058003479401551
Figure A20058003479401561
Figure A20058003479401571
Figure A20058003479401581
Figure A20058003479401611
Figure A20058003479401621
Figure A20058003479401631
实例4
VR1-转感染的细胞与膜制剂
此实例说明用于辣椒素结合性分析法(实例5)的VR1-转感染的细胞与含VR1的膜制剂的制法。
取编码全长度人类椒素受体的cDNA(美国专利案No.6,482,611的SEQ ID NO：1、2或3)次克隆至质体pBK-CMV(Stratagene，La Jolla，CA)，供于哺乳动物细胞中重组表现。
采用标准方法，使人类胚胎肾脏(HEK293)细胞经编码全长度人类辣椒素受体的pBK-CMV表现构筑体进行转感染。在含G418(400μg/ml)的桔养基中选取转感染的细胞两周，得到一群安定转感染的细胞。经由限制稀释法，自此群细胞中单离出独立纯系，得到纯系的安定细胞株，供下一个试验使用。
进行放射性配位体结合性试验时，接种细胞至T175细胞桔养烧瓶内不含抗生素的桔养基中，生长至约90％融合度。烧瓶随后经PBS洗涤，于含5mM EDTA的PBS中收集细胞。细胞经温和离心集结成块，保存在-80℃下，至分析为止。
取先前冷冻的细胞利用组织均质器的助匀散于冰冷HEPES均质缓冲液中(5mM KCl、5.8mM NaCl、0.75mM CaCl2、2mM MgCl、320mM蔗糖与10mM HEPES pH 7.4)。组织均质液先于1000×g(4℃)下离心10分钟，然后排除核部份及细胞碎片，然后取第一次离心之上澄液再于35,000×g(4℃)下离心30分钟，得到部份纯化的膜部份。膜先再悬浮于HEPES均质缓冲中后才进行分析。取一份膜均质液，利用Bradford方法(BIO-RAD蛋白质分析套组，#500-0001，BIO-RAD，Hercules，CA)测定蛋白质浓度。
实例5
辣椒素受体结合性分析法
本实例说明辣椒素受体结合性的代表性分析法，其可用于测定化合物对辣椒素(VR1)受体的结合亲和性。
与[3H]树脂毒素(resiniferatoxin)(RTX)的结合性试验基本上系依Szallasi与Blumberg(1992)J.Pharmacol.Exp.Ter.262：883-888中说明的方法进行。此方法中，当结合反应结束后，非专一性RTX结合性会因添加牛α1酸醣蛋白(每支试管100微克)而下降。
[3H]RTX(37Ci/毫莫耳)是由国家癌症研究所-费得利克癌症研究与发展中心的化学合成与分析实验室(the Chemical Synthesis andAnalysis Laboratory，National Cancer Institute-Frederick CancerResearch and Development Center，Frederick，MD)合成得到。[3H]RTX亦可得自商品(例如：药厂Amersham Pharmacia Biotech，Inc.；Piscataway，NJ)。
取实例4的膜均质液依上述离心及再悬浮于均质缓冲液中，达蛋白质浓度333μg/ml。于冰上制备结合性分析法混合物，其中包含[3H]RTX(比活性2200mCi/ml)、2μl非放射活性试验化合物、0.25mg/ml牛血清白蛋白(Cohn部份V)、与5×104至1×105VR1-转感染细胞。使用上述冰-冷HEPES均质缓冲液(pH 7.4)调整最终体积至500μl(用于竞争结合性分析法)或1,000μl(用于饱和结合性分析法)。非专一结合性的定义为在1μM非放射活性RTX(Alexis Corp.；San Diego，CA)的存在下的结合性。分析饱和结合性时，[3H]RTX的添加浓度范围为7至1,000pM，稀释1至2次。典型作法为每条饱和结合性曲线收集11个浓度点。
竞争结合性分析法系于60pM[3H]RTX及不同浓度的试验化合物的存在下进行。将分析混合物移至37℃水浴中，开始进行结合性反应，桔养60分钟后，试管于冰上冷却，中止反应。于WALLA玻璃纤维滤纸(PERKIN-ELMER，Gaithersburg，MD)(使用前先浸泡1.0％PEI(聚乙烯亚胺)2小时)上过滤分离与膜结合的RTX及游离的RTX，及任何与α1酸醣蛋白结合的RTX。使滤纸干燥一夜后，添加WALLAC BETA SCINT闪烁计数液，于WALLAC 1205 BETA PLATE计数器上计数。
平衡结合性参数的决定法系代入变构性希尔公式(the allostericHill equation)，通过计算机程序FIT P(Biosoft，Ferguson，MO)的助(说明于Szallasi等人的(1993)J.Pharmacol.Exp.Ther.266：678-683)计算数据。本文所提供化合物于此分析法中对辣椒素受体的Ki值小于1μM、100nM、50nM、25nM、10nM或1nM。
实例6
钙固定化分析法
本实例说明用于分析试验化合物的促效剂与拮抗剂活性的代表性钙固定化分析法。
经表现质体转感染(依实例4所述)藉以表现人类辣椒素受体的细胞接种至FALCON黑边，透明底板的96孔板中(#3904，BECTON-DICKINSON，Franklin Lakes，NJ)，生长至融合度70至90％。排空96孔板中的桔养基，在各孔中添加FLUO-3AM钙敏感性染料(Molecular Probes，Eugene，OR)(染料溶液：1毫克FLUO-3AM、440μL DMSO与440μl 20％普罗尼克酸(pluronic acid)的DMSO溶液，于克氏-林格氏(Krebs-Ringer)HEPES(KRH)缓冲液(25mM HEPES、5mMKCl、0.96mM NaH2PO4、1mM MgSO4、2mM CaCl2、5mM葡萄糖、1mM羧苯磺胺(probenecid)，pH 7.4)中稀释1∶250，每孔50μl稀释溶液)。以铝箔盖上分析板，于37℃的含5％CO2环境下桔养1至2小时。桔养后，排空分析板中的染料，以KRH缓冲液洗涤细胞一次，再悬浮于KRH缓冲液中。
辣椒素EC50的测定法
为了测定试验化合物于表现辣椒素受体的细胞中对辣椒素或其它类香草醇促效剂促效或撷抗钙固定化反应的能力，因此先测定促效剂辣椒素的EC50。在各孔细胞中添加依上述制备的20μl KRH缓冲与1μ1DMSO。采用FLIPR仪器，自动取出100μl含辣椒素的KRH缓冲液加至各孔中。采用萤光扫瞄器(FLUOROSKAN ASCENT)(Labsystems；Franklin，MA)或FLIPR(萤光测定仪显影板读数系统；MolecularDevices，Sunnyvale，CA)仪器追踪辣椒素诱发的钙固定化作用。以施用促效剂后30至60秒之间的数据制成8个点的浓度效应曲线，最终辣椒素浓度为1nM至3μM。采用KALEIDAGRAPH软件(SynergySoftware，Reading，PA)将数据代入公式：
            y＝a*(l/(l+(b/x)c))
以测定反应的50％激发浓度(excitatory concentration；EC50)。此公式中，y为最高萤光信号，x为促效剂或拮抗剂(此时指辣椒素)浓度，a为Emax；b相当于EC50值，且c为希尔系数(Hill coefficient)。促效剂活性测定法
取试验化合物溶于DMSO中，于KRH缓冲液中稀释，立即加至依上述制备的细胞中。亦添加100nM辣椒素(约EC90浓度)至相同96孔分析板中作为阳性对照组。分析孔中试验化合物的最终浓度为0.1nM至5μM之间。
试验化合物作为辣椒素受体的促效剂的能力系测定表现辣椒素受体的细胞被化合物诱发的萤光反应随化合物浓度的变化来决定。依上述代入此数据，得到EC50，结果通常小于1微摩尔，较佳为小于100nM，更佳为小于10nM。亦由指定试验化合物浓度(典型为1μM)诱发的反应相对于由100nM辣椒素诱发的反应计算各试验化合物的效力程度。此数值称为信号百分比(POS)，由下列公式计算：
POS＝100*试验化合物反应/100nM辣椒素反应
此分析法提供一种同时分析试验化合物作为人类辣椒素受体促效剂的强度与效力的定量法。人类辣椒素受体的促效剂通常在小于100μM浓度下诱发可检测的反应，或较佳为小于1μM的浓度，或最佳为小于10nM的浓度。其在1μM浓度时，对人类辣椒素受体的效力程度较佳为大于30POS，更佳为大于80POS。某些促效剂在下文说明的分析法中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的拮抗剂活性，即证实其基本上没有拮抗剂活性，更佳为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
拮抗剂活性测定法
取试验化合物溶于DMSO中，以20μl KRH缓冲液稀释，使分析孔中最终试验化合物浓度为1μM至5μM之间，加至如上述制备的细胞中。取含已制备的细胞与试验化合物的96孔板于黑暗中与室温下桔养0.5至6小时。应注意，桔养时间不可持续超过6小时。即将测定萤光反应之前，方利用FLIPR仪器自动添加100μl含辣椒素的KRH缓冲液至96孔板各孔中，其浓度为如上述测得的EC50的两倍浓度，最终样本体积为200μl，最终辣椒素浓度等于EC50。分析孔中试验化合物的最终浓度为1μM至5μM之间。辣椒素受体的拮抗剂在10微摩尔或以下浓度，较佳为1微摩尔或以下浓度，使此反应相对于配对对照组(亦即在没有试验化合物的存在下，使用两倍EC50浓度的辣椒素处理的细胞)降低至少约20％，较佳为至少约50％，最佳为至少80％。取相对于在辣椒素的存在下及没有拮抗剂下所观察到的反应降低50％时所需拮抗剂浓度，为拮抗剂的IC50，较佳为低于1微摩尔、100奈摩尔、10奈摩尔或1奈摩尔。
某些较佳VR1调节剂为于上述分析法中，于低于4nM的化合物浓度下没有可检测的促效剂活性时，即证实其基本上没有促效剂活性，更佳为低于10μM的浓度，及最佳为低于或等于100μM的浓度。
实例7
背根神经节细胞分析法
此实例说明用于分析化合物的VR1拮抗剂或促效剂活性的代表性背根神经节细胞分析法。
依标准方法，自新生老鼠中切下DRG，解离及桔养(Aguayo与White(1992)Brain Research 570：61-61)。桔养48小时后，洗涤细胞一次，与钙敏感性染料Fluo 4AM(2.5至10μg/ml；TefLabs，Austin，TX)桔养30至60分钟。然后再洗涤细胞一次。采用萤光计测定Fluo 4萤光的变化，追踪细胞内钙浓度因添加辣椒素至细胞中而随VR1增加的变化。收集60至180秒的数据，测定最高萤光信号。
拮抗剂分析法中，添加不同浓度的化合物至细胞，然后以化合物浓度为函数画出萤光信号曲线，以判别达到抑制50％辣椒素活化反应时所需的浓度，或IC50。辣椒素受体的拮抗剂的较佳IC50低于1微摩尔、100奈摩尔、10奈摩尔或1奈摩尔。促效剂分析法中，添加不同浓度的化合物至没有添加辣椒素的细胞中。作为辣椒素受体促效剂的化合物采用萤光计追踪Fluo-4萤光变化时，细胞内钙浓度会随VR1增加。达到辣椒素活化反应最高信号的50％时所需浓度为EC50，其较佳为低于1微摩尔、低于100奈摩尔或低于10奈摩尔。
实例8
测定疼痛解除的动物模式
此实例说明分析化合物解除疼痛程度的代表性方法。
A.疼痛解除试验
下列方法系用于分析疼痛解除程度。
机械性异常疼痛
基本上依Chaplan等人的(1994)J.Neurosci.Methods 53：55-63及Tal与Eliav的(1998)Pain 64(3)：511-518中说明的方法分析机械性异常疼痛(对无害刺激产生的异常反应)。取一系列不同刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线(典型为一系列8至14种丝线)施加在后脚足底表面上，其力量恰足使丝线弯曲。丝线保持此位置不超过3秒钟或直到大老鼠出现阳性异常疼痛反应为止。阳性异常疼痛反应包括举起处理的后脚，立即舔或摇动脚部。采用狄克森上下分析法(Dixon up-downmethod)决定各丝线的施加顺序与频率。使用此系列中之中等丝线开始试验，随后依向上或向下顺序连续施用，分别依开始时所使用丝线是否出现阴性或阳性反应而定。
若接受此等化合物处理的大老鼠相比于未处理对照组或媒剂处理组大老鼠需要使用较高刚度的凡弗瑞(von Frey)丝线方可引起阳性异常疼痛反应时，表示该化合物可有效逆转或预防类似机械性异常疼痛的症状。或者，或此外，可在投与化合物之前及之后测试动物的慢性疼痛。此等分析法中，相比于处理前诱发反应时所需丝线或未经处理或经媒剂处理且亦具慢性疼痛的动物所需丝线，有效化合物可使处理后诱发反应所需丝线刚度提高。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
机械性痛觉过敏
基本上依Koch等人的(1996)Analgesia 2(3)：157-164说明的方法测定机械性痛觉过敏(对疼痛刺激的反应过度)。取大老鼠置于有温热多孔金属地板的个别笼内。在任一只后脚足底表面上温和针刺后，测定后脚抽回之时间期(亦即动物将其后脚放回地板上之前保持之时间)。
若化合物使后脚抽回之时间期缩短达统计显著性时，则该化合物可降低机械性痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
热痛觉过敏
基本上依Hargreaves等人说明于(1988)Pain.32(1)：77-88中方法测定热痛觉过敏(对有害热刺激的反应过度)。简言之，在动物任一只后脚的足底表面施加恒定的辐射热源。抽回后脚之时间(亦即动物移动后脚之前的加热时间期)，或称为热阈值或潜伏期，即可决定动物后脚对热的敏感性。
若化合物使后脚抽回之时间期加长达统计显著性时(亦即出现反应的热阈值或潜伏期加长)，则该化合物可降低热痛觉过敏。试验化合物系于疼痛发作之前或之后投药。当试验化合物在疼痛发作之后投药时，在投药后进行试验10分钟至3小时。
B.疼痛模式
可采用下列任一种方法诱发疼痛，以测定化合物的止痛效力。一般而言，采用雄性SD大老鼠及下列至少一种模式时，本文所提供化合物可在上述至少一种试验法中使疼痛在统计上显著降低。
急性发炎疼痛模式
急性发炎疼痛系基本上依Field等人说明于(1997)Br.J.Pharmacol.121(8)：1513-1522中的角叉菜胶模式中诱发急性疼痛。取100至200μl的1至2％角叉菜胶溶液注射大老鼠后脚中。注射后3至4小时，依上述方法测定动物对热及与机械性刺激的敏感性。在试验前或注射角叉菜胶之前，对动物投与试验化合物(0.01至50mg/kg)。化合物可经口或任何非经肠式、或局部投药至脚部。在此模式中解除疼痛的化合物可使机械性异常疼痛与/或热痛觉过敏在统计上显著降低。
慢性发炎疼痛模式
采用下列一种方法诱发慢性发炎疼痛：
1.基本上依Bertorelli等人说明于(1999)Br.J.Pharmacol.
128(6)：1252-1258的方法及Stein等人说明于(1998)Pharmacol.Biochem.Behav.31(2)：455-51的方法，取200μl完全弗洛伊德氏辅剂(Complete Freund’s Adjuvant)(0.1毫克的热杀死与干燥的结核菌(M.Tuberculosis))注射至大老鼠后脚中：100μl注入足背，100μl注入足底表面。
2.基本上依Abbadie等人说明于(1994).J Neurosci.14(10)：5865-5871的方法，在大老鼠的胫骨跗骨关节上注射150μlCFA(1.5mg)。
其任一方法中，在注射CFA之前，先取得各试验动物后脚对机械及热刺激的个别敏感度底线。
注射CFA后，依上述测试大老鼠的热痛觉过敏、机械性异常疼痛与机械性痛觉过敏。为了确使其发展出症状，在注射CFA后第5、6与7天时才开始进行大老鼠试验。第7天时，以试验化合物、吗啡或媒剂处理动物。以口服剂量为1至5mg/kg的吗啡作为合适的阳性对照组。典型采用的试验化合物剂量为0.01至50mg/kg。化合物可在试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天。药物可经口或任何非经肠式途径、或局部投药给动物。
其结果以最高可能效力百分比(MPE)表示。0％MPE的定义为媒剂的止痛效力，100％MPE的定义为动物恢复注射CFA前的底线敏感度。在此模式中解除疼痛的化合物所得到的MPE为至少30％。
慢性神经病变性疼痛模式
慢性神经病变性疼痛系基本上依Bennett与Xie说明于(1988)Pain 33：87-107中的方法，采用慢性收缩伤害(CCI)处理大老鼠坐骨神经而诱发。麻醉大老鼠(例如：经腹膜内使用剂量50至65mg/kg的戊巴比妥及依需要再增加剂量)。将后脚侧面刮干净及消毒。采用无菌技术，切开后脚侧面中股。将股二头肌切成钝端，曝露出坐骨神经。在每只动物的其中一只后脚上，依约1至2毫米之间隔，将四条结扎线松弛结扎坐骨神经。另一只脚的坐骨神经则没有结扎且不处理。随后盖上肌肉，使用伤口夹或缝合线缝合皮肤。依上述分析大老鼠的机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与热痛觉过敏。
当化合物在此模式中，在即将试验前呈单一大丸剂投药或在试验前，每天投药1、2或3次，进行数天(0.01至50mg/kg，经口、非经肠式或局部投药)时，该化合物可在统计上显著降低机械性异常疼痛、机械性痛觉过敏与/或热痛觉过敏。

Claims (74)

1.一种如下式化合物：
Figure A2005800347940002C1
或其医药上可接受的盐，其中：
Y与Z独立为N或CR1；
各R1独立为氢、卤素、氰基、胺基、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4卤烷氧基或单-或二-(C1-C4烷基)胺基；
R2为：(i)氢、卤素或氰基；
      (ii)如式-Rc-M-Rd-Ry的基团，其中：
Rc为C0-C3亚烷基或与Ry或Rz共同形成4至10元碳环或杂环，其系经0至2个独立选自Rb的取代基取代；
M或不存在，或为单一共价键、O、S、SO、SO2、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、C(＝O)N(Rz)、OC(＝O)N(Rz)、N(Rz)C(＝O)、N(Rz)C(＝O)O、N(Rz)SO2、SO2N(Rz)或N(Rz)，若Rc为单一共价键，则M不为N(Rz)C(＝O)O；
Rd或不存在，或为单一共价键或由0至3个独立选自Rb的取代基取代的C1-C8亚烷基；及
Ry与Rz若存在是：
(a)各独立为氢、C1-C8烷基、C2-C8烷基醚、C2-C8烯基、4至10元碳环或杂环，或与Rc共同形成4至10元碳环或杂环，其中各非氢的Ry与Rz由0至6个独立选自Rb的取代基取代；
(b)共同形成由0至6个独立选自Rb的取代基取代的4至10元碳环或杂环；若Y与Z均为N，则R2不为NH2；或
(iii)与R7共同形成经0至3个独立选自酮基或C1-C4烷基的取代基取代的5至7元稠合环；
R7为氢、卤素、COOH、C1-C4烷基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基或与R2共同形成视需要可经取代的稠合环；
Ar1为苯基或6元杂芳基，其分别为
(i)与附接点间位或对位的环碳原子上由一个选自卤素、氰基、硝基或式LRa基团的取代基取代，与
(ii)视需要可在任一个其它环碳原子上再由1至3个独立选自：
卤素、氰基、硝基或式LRa基团的取代基取代；
Ar2为6至10元芳基或5至10元杂芳基，其各由0至6个独立选自酮基与式LRa基团的取代基取代-；
L在每一情况下独立选自单一共价键、O、C(＝O)、OC(＝O)、C(＝O)O、OC(＝O)O、S(O)m、N(Rx)、C(＝O)N(Rx)、N(Rx)C(＝O)、N(Rx)S(O)m、S(O)mN(Rx)与N[S(O)mRw]S(O)m；其中m在每一情况下独立选自0、1或2；Rx在每一情况下独立选自氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基与C1-C6烷基磺酰基；与Rw为C1-C6烷基；
Ra在每一情况下独立选自：
(i)氢，若L为键时，则Ra不为氢；与
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、(C3-C8环烷基)C0-C6烷基、C1-C8卤烷基、C2-C8烷基醚、单-与二-(C1-C8烷基)胺基与(3至10元杂环)C0-C6烷基，其每一个均由0至6个独立选自Rb的取代基取代；及
Rb在每一情况下独立选自羟基、卤素、胺基、胺基羰基、胺基磺酰基、氰基、硝基、酮基、COOH、C1-C8烷基、C1-C8烯基、C1-C8炔基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷硫基、C1-C8烷酰基、C2-C8烷酰基氧、C1-C8烷氧基羰基、C1-C8烷基醚、C1-C8羟基烷基、C1-C8卤烷基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、C1-C8烷基磺酰基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基磺酰基、(3至7元碳环)C0-C8烷基与(4至7元杂环)C0-C8烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，Z为N。
3.根据权利要求1或2所述的化合物或盐，其中，Y为N。
4.根据权利要求2所述的化合物或盐，其中，Y为CH。
5.根据权利要求1所述的化合物或盐，其中，Y与Z为CH。
6.根据权利要求1至5项中任一所述的化合物或盐，其中，Ar2为苯基或6元杂芳基，其各由0至3个独立选自下列的取代基取代：(a)卤素、氰基与式LRa基团与(b)共同形成由0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至7元稠合杂环的基团。
7.根据权利要求6所述的化合物或盐，其中，Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其每一个由0、1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤烷基磺酰基、胺基与单-与二-(C1-C6烷基)胺基。
8.根据权利要求7所述的化合物或盐，其中，Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其每一个未被取代或由卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4卤烷基磺酰基取代。
9.根据权利要求1至8项中任一所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940004C1
其中：
A为CH或N；
B、D与E独立为CH、CR9或N，且B、D与E中的至少一个为CR9；
R8为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；与
R9在每一情况下独立选自卤素、氰基或式LRa基团。
10.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中，B与E为CH，D为CR9。
11.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中，D与E为CH，B为CR9。
12.根据权利要求9所述的化合物或盐，其中，A与B为N，D为CR9。
13.根据权利要求9至12项中任一所述的化合物或盐，其中，R9为：
(i)卤素、氰基、COOH或胺基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基、(4至7元杂环烷基)C1烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷基磺酰基或C1-C6烷酰基胺基，其每一个由0至2个独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、氰基与COOH的取代基取代。
14.根据权利要求9至13项中任一所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940005C1
其中Q与K独立为CH或N；
J与G独立为CR11或N；
R10为选自卤素、氰基或式LRa基团；及
各R11为独立选自氢、卤素、氰基或式LRa基团。
15.根据权利要求14所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
且其中：
Q、K、J与G中至少一个且不超过两个为N；
R9为：
(i)卤素、氰基、COOH或胺基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基、(4至7元杂环烷基)C1烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷基磺酰基或C1-C6烷酰基胺基，其每一个由0至2个独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、氰基或COOH的取代基取代；及
R10为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4卤烷基磺酰基。
16.根据权利要求9至13项中任一所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940006C2
其中Q与K独立为CH或N；
J与G独立为CR11或N；
R10为选自卤素、氰基或式LRa基团；及
各R11为独立选自氢、卤素、氰基或式LRa基团。
17.根据权利要求16所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940007C1
且其中：
Q、K、J与G中的至少一个且不超过两个为N；
R9为：
(i)卤素、氰基、COOH或胺基羰基；或
(ii)C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C3羧基烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基、C1-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、单-或二-(C1-C6烷基)胺基羰基、(4至7元杂环烷基)C0-C4烷基、(4至7元杂环烷基)C1烷酰基、C1-C4烷基磺酰基、C1-C4卤烷基磺酰基或C1-C6烷酰基胺基，其每一个均由0至2个独立选自羟基、卤素、C1-C4烷基、氰基或COOH的取代基取代；及
R10为卤素、氰基、C1-C4烷基、C1-C4羟基烷基、C1-C4氰基烷基、C1-C4烷酰基、C1-C4卤烷基、C1-C4烷基磺酰基或C1-C4卤烷基磺酰基。
18.根据权利要求1至17项中任一所述的化合物或盐，其中，R2为：
(i)氢、羟基或卤素；或
(ii)C1-C6烷基、(C3-C7环烷基)C0-C4烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6胺基烷基、C1-C6羟基烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基C0-C4烷基、苯基C0-C4烷基或(4至7元杂环)C0-C4烷基，其每一个均由0至4个独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、酮基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷基的取代基取代。
19.根据权利要求18所述的化合物或盐，其中，R2为氢、C1-C6烷基、C4-C7环烷基、C2-C6烷基醚、单-或二-(C1-C6烷基)胺基、吗啉基C0-C2烷基、哌嗪基C0-C2烷基、哌啶基C0-C2烷基、吖丁啶C0-C2烷基、吡咯烷基C0-C2烷基、苯基C0-C2烷基或吡啶基C0-C2烷基，其每一个均由0至4个独立选自卤素、氰基、羟基、胺基、酮基、单-与二-(C1-C6烷基)胺基、C1-C6烷基与C1-C6卤烷基的取代基取代。
20.根据权利要求1至17项中任一所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940008C1
其中：
Ar2为苯基或6元杂芳基，其每一个均由0至3个独立选自下列的取代基取代：(a)卤素、氰基或式LRa基团，及(b)共同形成经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至7元稠合杂环的基团；
R3与R4为：
(i)各独立选自：
(a)氢；
(b)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C1-C8烷氧基、C3-C8烷酮、C2-C8烷酰基、C2-C8烷基醚、C6-C10芳基C0-C8烷基、(5至10元杂环)C0-C8烷基或C1-C8烷基磺酰基，其每一个均由0至6个独立选自Rb的取代基取代；及
(c)与R5共同形成经0至6个独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环的基团；或
(ii)与其所附接的N共同形成经0至6个独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；
R5与R6在每一情况下独立为
(i)各独立选自氢、羟基、C1-C6烷基、或与R3或R4共同形成任选取代的杂环的基团；或
(ii)共同形成酮基；及
n为1、2或3。
21.根据权利要求20所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940009C1
其中：
Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其每一个均由0、1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤烷基磺酰基、胺基或单-与二-(C1-C6烷基)胺基；
A为CH或N；
B、D与E独立为CH、CR9或N，且B、D与E中的至少一个为CR9；
R8为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；与
R9在每一情况下分别独立选自：卤素、氰基或式LRa基团。
22.根据权利要求20或21所述的化合物或盐，其中，R3与R4独立为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基或C1-C8烷基磺酰基，其每一个均由0至4个独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
23.根据权利要求20或21所述的化合物或盐，其中，R3与R4共同形成吖丁啶、吡咯烷、吗啉基、哌嗪基或哌啶基，其每一个均由0至4个独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、胺基、酮基、COOH、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基。
24.根据权利要求20至23项中任一所述的化合物或盐，其中，各R5与R6独立选自氢或C1-C2烷基。
25.根据权利要求20至24项中任一所述的化合物或盐，其中，n为1。
26.根据权利要求1至17项中任一所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940010C1
其中：
Ar2为苯基或6元杂芳基，其每一个均由0至3个独立选自下列的取代基取代：(a)卤素、氰基或式LRa基团，及(b)共同形成经0至3个独立选自Rb的取代基取代的5至7元稠合杂环的基团；
R3选自：
(i)氢；
(ii)C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、C6-C10芳基C0-C8烷基与(5至10元杂环)C0-C8烷基，其每一个均由0至6个独立选自Rb的取代基取代；及
(iii)与R5共同形成经0至6个独立选自Rb的取代基取代的4至10元杂环；
R5与R6在每一情况下独立为：
(i)独立选自：氢、羟基、C1-C6烷基、或与R3共同形成视需要可经取代的杂环的基团；或
(ii)共同形成酮基；及
n为1、2或3。
27.根据权利要求26所述的化合物或盐，其中，该化合物如下式：
Figure A2005800347940011C1
其中：
Ar2为苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基，其每一个均由0、1或2个独立选自下列的取代基取代：卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6羟基烷基、C1-C6氰基烷基、C1-C6烷基醚、C1-C6烷酰基、C1-C6烷基磺酰基、C1-C6卤烷基磺酰基、胺基或单-与二-(C1-C6烷基)胺基；
A为CH或N；
B、D与E独立为CH、CR9或N，且B、D与E中的至少一个为CR9；
R8为卤素、氰基、C1-C6烷基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6卤烷氧基；与
R9在每一情况下独立选自：卤素、氰基或式LRa基团。
28.根据权利要求26或27所述的化合物或盐，其中，R3为：
(i)氢；或
(ii)C1-C8烷基，其由0至4个独立选自下列的取代基取代：羟基、卤素、胺基、酮基、C1-C6卤烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤烷氧基或单-与二-(C1-C6烷基)胺基。
29.根据权利要求26至28项中任一所述的化合物或盐，其中，各R5与R6分别独立选自氢或C1-C2烷基。
30.根据权利要求26至29项中任一所述的化合物或盐，其中，n为1。
31.根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，其中，该化合物在辣椒素受体促效作用的活体外分析法中显现未有可检测到的促效剂活性。
32.根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，其中，该化合物在辣椒素受体钙固定化分析法中的IC50值为1微摩尔或以下。
33.一种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，与生理上可接受的载体或赋形剂。
34.一种医药组合物，其包含至少一种根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐和至少一种COX-2抑制剂，与生理上可接受的载体或赋形剂。
35.一种医药组合物，其中COX-2抑制剂是VIOXX。
36.一种降低细胞辣椒素受体的钙传导性的方法，其包括由表现辣椒素受体的细胞与至少一种根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐接触，从而降低辣椒素受体的钙传导性。
37.根据权利要求36所述的方法，其中，该细胞在动物体进行活体内接触。
38.根据权利要求36所述的方法，其中，该细胞为神经细胞。
39.根据权利要求36所述的方法，其中，该细胞为尿路上皮(urothelial)细胞。
40.根据权利要求36所述的方法，其中，该细胞为肺脏细胞。
41.根据权利要求37所述的方法，其中，在接触期间，该化合物或盐存在于动物体液中。
42.根据权利要求41所述的方法，其中，该化合物或盐在动物血液中的浓度为5微摩尔或以下。
43.根据权利要求42所述的方法，其中，该化合物或盐在动物血液中的浓度为1微摩尔或以下。
44.根据权利要求37所述的方法，其中，该动物为人类。
45.根据权利要求37所述的方法，其中，该化合物或盐经口给药。
46.一种于活体外抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法，该方法包括将至少一种根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，以足以检测到抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的用量下，与辣椒素受体接触。
47.一种在患者体内抑制类香草醇配位体与辣椒素受体结合的方法，其包括细胞与将至少一种根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，以足以在活体外检测到抑制类香草醇配位体与表现克隆的辣椒素受体的细胞结合的用量下，与表现辣椒素受体的细胞接触，从而抑制患者体内类香草醇配位体与辣椒素受体结合。
48.根据权利要求47所述的方法，其中，该化合物在患者血液中的浓度为5微摩尔或以下。
49.根据权利要求48所述的方法，其中，该化合物在患者血液中的浓度为1微摩尔或以下。
50.一种为患者治疗对辣椒素受体调节作用有反应的病症的方法，其包括对患者给药医疗有效量的根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，从而减轻患者的病症。
51.根据权利要求50所述的方法，其中，该患者患有(i)暴露于辣椒素，(ii)因暴露于热所引起的灼伤或刺激，(iii)因暴露于光所引起的灼伤或刺激，(iv)因暴露于催泪气体、传染物、空气污染物或胡椒喷雾所引起的灼伤、支气管收缩或刺激，或(v)因暴露于酸所引起的灼伤或刺激。
52.根据权利要求51所述的方法，其中，该病症为哮喘或慢性阻塞性肺病。
53.一种治疗患者疼痛的方法，其包括对患有疼痛的患者给药医药有效量的根据权利要求1至30项中任一所述的至少一种化合物或盐，从而减轻患者的疼痛。
54.根据权利要求53所述的方法，其中，该化合物在患者血液中的浓度为5微摩尔或以下。
55.根据权利要求54所述的方法，其中，该化合物在患者血液中的浓度为1微摩尔或以下。
56.根据权利要求53所述的方法，其中，该患者患有神经病变性疼痛。
57.根据权利要求53所述的方法，其中，该患者患有的病症选自：乳房切除手术后的疼痛症候群、残肢疼痛、幻想肢疼痛、口腔神经病变性疼痛、牙痛、疹后神经痛、糖尿病性神经病变、反射性交感神经营养障碍、三叉神经痛、骨关节炎、类风湿关节炎、纤维肌痛、吉兰-拜瑞(Guillain-Barre)症候群、感觉异常性股痛、口腔灼热症候群、两侧周边神经病变、灼痛、神经炎、神经元炎、神经痛、AIDS相关神经病变、MS相关神经病变、脊髓伤害的相关疼痛、手术相关的疼痛、肌肉骨骼疼痛、背痛、头痛、偏头痛、心绞痛、分娩、痔疮、消化不良、沙尔科氏(Charcot′s)疼痛、肠胀气、月经痛、癌症、暴露到毒液、应激性肠部症候群、发炎性肠部疾病与创伤。
58.根据权利要求57所述的方法，其中，该患者为人类。
59.一种治疗患者搔痒的方法，其包括向患者给药医疗有效量的根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，从而减轻患者搔痒。
60.一种治疗患者咳嗽或呃逆的方法，其包括向患者给药医疗有效量的根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，从而减轻患者咳嗽或呃逆。
61.一种治疗患者尿失禁或膀胱过动症的方法，其包括向患者给药医疗有效量的根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，从而减轻患者尿失禁或膀胱过动症。
62.一种促进肥胖患者减轻体重的方法，其包括向患者给药医疗有效量的根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，从而促进患者减轻体重。
63.一种治疗病人疼痛的方法，所述方法包括向患者给予医疗有效量的包括根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐的医药组合物和至少一种COX-2抑制剂，从而缓解病人疼痛。
64.根据权利要求63所述的方法，其中所述COX-2抑制剂为VIOXX。
65.根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐，其中该化合物或盐系经放射性标记的。
66.一种决定样本中辣椒素受体是否存在的方法，其包括的步骤为：
(a)将样本与根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐在可使化合物与辣椒素受体结合的条件下接触；及
(b)检测化合物与辣椒素受体的结合量，从而测定样本中是否含有辣椒素受体。
67.根据权利要求66所述的方法，其中，该化合物为根据权利要求61所述的经放射性标记的化合物，且其中检测步骤包括：
(i)将未结合的化合物与已结合的化合物分离；及
(ii)检测样本中是否存在已结合的化合物。
68.一种鉴定可与辣椒素受体结合的物质的方法，其包括：
(a)将辣椒素受体与经放射性标记的根据权利要求61所述的化合物或盐在可使VR1调节剂与辣椒素受体结合的条件下接触，从而产生结合的经标记的VR1调节剂；
(b)在没有受试物质存在下检测与已结合的经标记VR1调节剂含量相应的信号；
(c)使已结合的经标记VR1调节剂与受试物质接触；
(d)在受试物质的存在下检测与已结合的经标记VR1调节剂的量相应的信号；及
(e)与步骤(b)所检测到的信号比较，测定步骤(d)的信号降低，从而鉴定与辣椒素受体结合的物质。
69.一种包装的医药制剂，其包括：
(a)装在容器中的根据权利要求33-35所述的医药组合物；及
(b)指示该组合物于治疗疼痛上用法的说明书。
70.一种包装的医药制剂，其包括：
(a)装在容器中的根据权利要求33-35所述的医药组合物；及
(b)指示该组合物用于治疗咳嗽或呃逆的说明书。
71.一种包装的医药制剂，其包括：
(a)装在容器中的根据权利要求33-35所述的医药组合物；及
(b)指示该组合物用于治疗肥胖上的说明书。
72.一种包装的医药制剂，其包括：
(a)装在容器中的根据权利要求33-35所述的医药组合物；及
(b)指示该组合物用于治疗尿失禁或膀胱过动症的说明书。
73.根据权利要求1至30项中任一所述的化合物或盐在制备对辣椒素受体调节作用有反应的疾病的药物中的用途。
74.根据权利要求73所述的用途，其中，所述疾病为疼痛、哮喘、慢性阻塞性肺病、咳嗽、呃逆、肥胖、尿失禁或膀胱过动症、暴露于辣椒素、因暴露于热造成的灼伤或刺激、因暴露于光造成的灼伤或刺激、因暴露于催泪气体、空气污染物或胡椒喷液造成的支气管收缩或刺激或因暴露于酸造成的灼伤或刺激。
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