CN1077954A - 新的苯并吡喃衍生物 - Google Patents
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Abstract
公开了式(I)代表的苯并吡喃衍生物：
其中X代表＝O，＝S，＝N—Z，等(Z代表低级烷基
等)；Y代表取代的氨基，烷氧基，烷硫基等，以及R1，
R2，R3，R4和R5各自代表氢原子，低级烷基等。这
些苯并吡喃衍生物显示具有K+通道开张活性，广泛
地用作抗哮喘剂，抗癫痫剂等等。
Description
本发明涉及新的作药用的苯并吡喃衍生物。
业已知道，苯并吡喃衍生物具有众多的药理作用。例如，在苯并吡喃环4-位碳原子上直接被氮原子连接的许多苯并吡喃衍生物公开于日本公开专利No.97974/1985，No.47416/1986，No.165317/1988，No.196581/1988，No.201182/1988，No.303977/1988，No.26578/1989，No.38087/1989，No.129184/1990以及日本药物化学会志，Vol.33，No.6，pp，1529-1541，1990。在上述文献中，公开了所述的化合物具有抗高血压作用和可用来治疗心脏病。
在上述文献中公开的苯并吡喃衍生物中，下式代表的Cromakalim最近被认为是一种新的高血压药，它与Nicorandil和Pinacidil一起（使用），对K+通道有作用。
此外，苯并吡喃环4-位碳原子上直接连接非氮原子的衍生物亦公开于日本公开专利No.303977/1988和No.38087/1989，国际专利公报WO.90/14346，杂环化学杂志，Vol，11（5），pp.797-802，1974和药物化学会志，Vol.33.No.6，pp.1529-1541，1990.特别地，在国际专利公报WO.90/14346中公开的那些化合物与本发明中的苯并吡喃环4-位上含有酰胺基或硫代酰胺基的那些化合物类似。
本发明人已精心研究了一种苯并吡喃衍生物的合成，它具有上述化合物和Cromakalim相当或更好的K+通道开张活性，但在其苯并吡喃环4-位碳原子上并非直接连有氮原子而仍对K+通道有作用。其结果是，下面描述的新的苯并吡喃衍生物未在文献中公开过，却有如此的药用活性，本发明正基于此而完成。
本发明的化合物是，具有极好K+通道开张活性的下列通式（Ⅰ）代表的新化合物：
其中
R1代表氢原子或羟基。
R2和R3共同或独立地代表低级烷基，以卤原子或低级烷氧基为取代基的取代的低级烷基，或，结合起来为，代表含有氧原子或碳原子为杂原子的杂环;但R2和R3不同时代表低级烷基，
R4和R5两者合在一起或独立地代表，氢原子、低级烷基、低级卤代烷基、卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氨基、酰氨基硝基、氰基、酯基、低级烷基磺酰基或芳基磺酰基，
X代表＝O、＝S或＝N-Z，其中Z代表氢原子、低级烷基、芳基、羟基、低级烷氧基、氰基、氨基甲酰基或氨磺酰基，和
Y代表-NR6R7、-OR8或-SR9，其中R6和R7两者共同或独立地代表氢原子、羟基、低级烷氧基、氰基、任意含有取代基的氨基，任意含有取代基的饱和或不饱和的低级烷基，任意含有取代基的芳基，任意含有取代基的环烷基，任意含有取代基的杂芳基，或R6和R7，合在一起代表与氮原子一起形成任意含取代基的杂环，以及R8和R9代表氢原子低级烷基或芳基。
在通式（Ⅰ）代表的化合物的定义中，低级烷基代表含1-6个碳原子的烷基，优选地为1到4个碳原子。这样的低级烷基的例子包括甲基，乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基，以及叔丁基。
低级烷氧基意指含1到6个碳原子的烷氧基。此类低级烷氧基的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基;异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
卤原子意指氯、氟、溴和碘，优选地是氯和氟。
含有卤原子或低级烷氧基作取代基的取代的低级烷基中，值得提及的例子有甲氧基甲基和氟甲基。
含有氧原子或硫原子作杂原子的杂环中，需提及的例子有四氢吡喃基和四氢噻喃基。
需提及的酰氨基的例子有：低级羧酸氨基如乙酰氨基、丙酸氨基、丁酸氨基和戊酸氨基。
需提及的酯基的例子有：低级烷基酯如甲酯基、乙酯基、丙酯基和丁酯基。
需提及的低级烷基磺酰基的例子有：甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基和丁磺酰基。
需提及的芳基磺酰基的例子有：苯磺酰基、萘磺酰基、甲苯磺酰基、二甲苯磺酰基和联苯磺酰基。
需提及的任意含取代基的环烷基的例子有：被卤原子或低级烷基取代的环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
需提及的任意含取代基的杂芳基的例子有：含杂原子的芳基如吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吡嗪基、噻唑基、噁唑基、咪唑基，噻二唑基和四唑基。
通式（Ⅰ）代表的化合物，例如可由通式（Ⅲ）代表的化合物：
其中
R2、R3、R4和R5定义同上，与通式（Ⅳ）代表的化合物：
其中
X和Y定义同上，和
L代表卤原子，或消去基团如-OR10或-SOnR11，其中R10和R11代表氢原子、低级烷基或芳基，n代表0或整数1或2，在非活性溶剂中，碱存在下反应得到。
需提及的在此用作碱的例子有：氢化钠、醇钠、醇钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾或氢氧化钠。
此外，上述通式（Ⅰ）代表的本发明化合物也可以通过以上述通式（Ⅲ）代表的化合物与通式（Ⅴ）代表的化合物反应得到。
其中
X的定义同上，和
W代表氧原子、、硫原子或N-R12，其中R12与R6或R7的定义相同。通式（Ⅴ）代表的化合物需提及的例子有异硫氰酸甲酯。
上面通式（Ⅰ）代表的化合物也可以将通式（Ⅶ）代表的化合物脱水提到
其中
X、Y、R2、R3、R4和R5的定义同上。
所述的通式（Ⅶ）代表的化合物可通过还原通式（Ⅵ）代表的化合物而得：
其中
X、Y、R2、R3、R4和R5的定义同上。
还原反应可以在非活性溶剂中，用还原剂来进行，其例有，氢化硼如NaBH4、KBH4、LiBH4、NaBH3CN和LiAlH或金属氢化物，或钯碳或阮内镍进行催化还原。
脱水反应可在非活性溶剂中，用酸如对甲苯磺酸和盐酸进行，或在碱存在下用酰卤如对甲苯磺酰氯和乙酰氯或酐如乙酐进行。这里可作碱使用的有：有机碱如吡啶和三乙胺，或氢氧化钠、醇钠、醇钾、烷基锂、碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钾和氢氧化钠。
上面通式（Ⅰ）代表的化合物也可以用通式（Ⅷ）代表的化合物：
其中
R2、R3、R4和R5的定义同上，与HNR6R7（其中R6和R7的定义同上），在非活性溶剂中，用适宜的缩合剂进行反应而得到。
这里使用的缩合剂需提及的例子有，酰氨基试剂如羰基二咪唑、三苯基膦和2，2′-联吡啶二硫化物。
此外，通式（Ⅰ）代表的本发明化合物也可用实施例中描述的具体方法制备。
本发明通式（Ⅰ）代表的化合物显示（在后面所描述的实例中可见）具有极好的K+通道开张作用，可用作松弛平滑肌药，亦即，作为K+通道活化药物的活性成分，这些活化药物如抗哮喘药、高血压药、抗心绞痛药和医治大小便失禁药。通式（Ⅰ）代表的化合物的给药剂量取决于疾病的类型和程度。通常为约0.0001～1mg/Kg/天，优选地为0.001～0.1mg/Kg/天。给药途径可以选择，如需要，可以口服给药、肠胃外给药、局部给药等等。K+通道活化药的载体可以使用常用的载体。
本发明通式（Ⅰ）代表的化合物中，苯并吡喃环4-位上连接硝基包括由通式（Ⅱ）代表的化合物显示极好的K+通道活化作用（参考试验实施例）：
其中
X′代表＝O、＝S或＝N-CN，和
Y′代表-NR10R11，其中R10和R11共同或独立地代表，氢原子、低级烷基或被氰基取代的低级烷基;R1、R2和R3的定义同上。特别地，其中R6或R7（R10或R11）的氢原子的化合物具有很强的活性。本发明需提及的的具体实施例如下：
表1
实施
例号 R1R2R3R4R5X Y
1(1) OH Me CH2OMe NO2H S NHMe
1(2) H Me CH2OMe NO2H O NHMe
2 H Me CH2OMe NO2H S NHMe
3 H Me CH2OMe NO2H N-CN NHMe
4 H Me CH2OMe NO2H N-CN NMe2
5(1) OH CH2OMe CH2OMe NO2H S NHMe
5(2) H CH2OMe CH2OMe NO2H O NHMe
6 H CH2OMe CH2OMe NO2H S NHMe
7 H CH2F CH2F NO2H O NHMe
8 H CH2F CH2F NO2H S NHMe
9 H CH2F CH2F NO2H N-CN NHMe
10 H CH2F CH2F NO2H O NHCH2CH2CN
11(1) OH -CH2CH2OCH2CH2- NO2H S NHMe
11(2) H -CH2CH2OCH2CH2- NO2H O NHMe
12 H -CH2CH2OCH2CH2- NO2H S NHMe
13 H -CH2CH2OCH2CH2- NO2H N-CN NHMe
14 H -CH2CH2OCH2CH2- NO2H N-CN NMe2
15 H -CH2CH2SCH2CH2- NO2H O NHMe
16 H CH2F CH2F NO2H S NHCH2CH2CN
17(2) H CH2F CH2F Cl Cl O OH
17(3) H CH2F CH2F Cl Cl O NHMe
18 H CH2F CH2F Cl Cl S NHMe
19 H CH2F CH2F Cl Cl O NHCH2CH2CN
20 H CH2F CH2F Cl Cl S NHCH2CH2CN
21(3) H CH2F CH2F Br H O OH
21(4) H CH2F CH2F Br H O NHCH2CH2CN
22 H CH2F CH2F Br H O NHMe
23(1) H CH2F CH2F NO2H O OEt
23(2) H CH2F CH2F NH2H O OEt
23(3) H CH2F CH2F I H O OEt
23(4) H CH2F CH2F CF3H O OEt
23(5) H CH2F CH2F CF3H O OH
23(6) H CH2F CH2F CF3H O NHMe
24 H CH2F CH2F CF3H S NHMe
25 H CH2F CH2F CF3H O NHCH2CH2CN
表（续）
实施
例号 R1R2R3R4R5X Y
26(1) H CH2F CH2F C2F5H O OEt
26(2) H CH2F CH2F C2F5H O OH
26(3) H CH2F CH2F C2F5H O NHMe
27 H CH2F CH2F C2F5H S NHMe
28 H CH2F CH2F C2F5H N-CN NHMe
29 41 H CH2F CH2F C2F5H O NHCH2CH2CN
30(1) H CH2F CH2F n-C3F7H O OEt
H CH2F CH2F H H O OEt
30(2) H CH2F CH2F n-C3F7H O OH
30(3) H CH2F CH2F n-C3F7H O NHMe
31 H CH2F CH2F n-C3F7H S NHMe
32 H CH2F CH2F n-C3F7H O NHCH2CH2CN
33(1) H CH2F CH2F H H O OH
33(2) H CH2F CH2F H H O NHMe
34 H CH2F CH2F H H O NHCH2CH2CN
35(1) H CH2F CH2F CN H O OEt
35(2) H CH2F CH2F CN H O OH
35(3) H CH2F CH2F CN H O NHMe
36 H CH2F CH2F CN H O NHCH2CH2CN
37 H CH2F CH2F NO2H O NHCH2CH2CN
(3,4-dihydro
38 H CH2F CH2F NO2H S NHCH2CH2CN
(3,4-dihydro
39(2) H CH2F CH2F NH2·HCl H O NHCH2CH2CN
40 H CH2F CH2F I H O NHCH2CH2CN
42(3) H CH2F Me NO2H O OH
42(4) H CH2F Me NO2H O NHMe
43 H CH2F Me NO2H S NHMe
44 H CH2F Me NO2H O NHCH2CH2CN
45 H CH2F Me NO2H S NHCH2CH2CN
46(3) H CF3Me NO2H O OH
46(4) H CF3Me NO2H O NHMe
47 H CF3Me NO2H S NHMe
48 H CF3Me NO2H O NHCH2CH2CN
49 H CF3Me NO2H S NHCH2CH2CN
50(1) H CH2F CH2F n-C4F9H O OEt
50(2) H CH2F CH2F n-C4F9H O OH
50(3) H CH2F CH2F n-C4F9H O NHMe
51 H CH2F CH2F n-C4F9H O NHCH2CH2CN
52(1) H CH2F CH2F Cl H O OEt
52(2) H CH2F CH2F Cl H O OH
52(3) H CH2F CH2F Cl H O NHMe
53 H CH2F CH2F Cl H O NHCH2CH2CN
（实施例）
下文中，根据实施例，对本发明化合物的制备进行详细地说明。但本发明不被这些实施例所限制。
实施例1
2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）向5g3，4-二氢-2-甲氧基甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-酮和60ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中，在冰冷下，氮气流中，搅拌加入2.5g叔丁醇钾，所得混合物搅拌5分钟，其后，向混合物中加入含1.7ml异硫氰酸甲酯的3ml N，N-二甲基甲酰胺，将其于5℃下搅拌18小时。向混合物中加入冰水，以乙醚洗涤。水层以盐酸酸化，以乙醚提取。将有机层用水洗涤，干燥后，蒸馏（去）溶剂。所得的残物经硅胶柱色谱纯化（展开溶液，己烷∶AcOFt＝3∶1）得到5 lg3 羟基-2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点：139-141℃。
NMR（CDCl3）δ：1.40（3H，s），3.28（3H，d），3.31（3H，s），3.65（2H，s），6.98（1H，d），7.95（1H，dd），7.98（1H，d）.
MS m/z：324（M+）
（2）向5.1g3-羟基-2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，75ml四氢呋喃和125ml甲醇的混合物中加入3.0g硼氢化钠（NaBH4）混合物于冰冷下搅拌2小时，接着于室温搅拌24小时。反应溶液进行真空蒸馏，加入水，所得溶液以二氯甲烷提取。有机层以水洗涤和干燥后，蒸馏（去）溶剂，得2g的N-甲基-3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-2-甲基-6-硝基-2H-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺。然后，向1g的上述获得的苯并吡喃衍生物中加入1.17g以甲苯磺酰氯和25ml吡啶。所得的混合物加热回流1小时，蒸馏（去）溶剂。向残物中加入冰水，用盐酸酸化，以二氯甲烷提取。有机层以水洗、干燥，蒸馏（去）溶剂。所得残物于硅胶柱色谱上纯化（展开溶液，己烷∶AcOEt＝1∶1）得到680mg的2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：128-130℃。
NMR（CDCl3）δ：1.40（3H，s），2.88（3H，d），3.30（3H，s），3.49（2H，s），6.06（1H，s），6.81（1H，d），7.18（1H，brs），7.91（1H，dd），8.38（1H，d）.
MS m/z：292（M+）
实施例2
2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
将0.9g3，4-二氢-3-羟基-2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，0.12g对甲苯磺酸-水合物和25ml甲苯的混合物加热回流2小时。将乙酸乙酯加入到混合物中。用水洗涤、干燥后，蒸去溶剂。所得残物于硅胶柱色谱上纯化（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）得到600mg的2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点：146-148℃。
NMR（CDCl3）δ：1.47（3H，s），3.23（3H，d），3.31（3H，s），3.49（2H，s），5.80（1H，s），6.78（1H，d），7.92（1H，dd），7.93（1H，brs），8.25（1H，d）.
MS m/z：308（M+）
实施例3
N-氰基-2-甲氧基甲基-N′，2-二甲基-6-硝基-2H-苯并吡喃-4-脒
将158mg2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，157mg2-氯-1-甲基吡啶鎓碘化物，172μl三乙胺和4ml干燥的四氢呋喃的混合物加热回流3小时。混合物冷至室温，向其中加入34mg的氨基腈和25mg的氢化钠（60%），所得混合物加热回流4小时。将冰水加到反应物中，以乙酸乙酯提取。有机层以水洗涤、干燥，蒸去溶剂。所得残物于硅胶柱色谱上纯化（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）得到20mgN-氰基-2-甲氧基甲基-N′，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脒，熔点：121-125℃。（从乙酸乙酯中重结晶）。
NMR（CDCl3）δ：1.28（3H，s），3.02（3H，d），3.40（3H，s），3.58（2H，s），6.01（1H，s），6.90（1H，d），7.51（1H，brs），7.88（1H，d），8.01（1H，dd）.
MS m/z：316（M+）
实施例4
N-氰基-2-甲氧基甲基-N′，N′，2-三甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脒
冰冷搅拌下，向130mg2-甲氧基甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，83μl碘甲烷和5ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入21mg氢化钠（60%），室温搅拌15小时。向反应溶液中加入冰水，以乙醚提取。有机层以水洗、干燥，蒸去溶剂。所得残物于硅胶柱色谱上纯化（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）得130mg2-甲氧基甲基-N，N，2-三甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。接着，向上述产物中加入103mg Lawesson′试剂和8ml苯，所得混合物加热回流1小时。反应溶液真空浓缩后，残物于硅胶柱色谱上纯化（展开溶液，己烷∶AcOEt＝3∶1）得到140mg2-甲氧基甲基-N，N，2-三甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺。接着，向上述产物中加入290μl碘甲烷，104mg氰胺和8ml干燥的四氢呋喃，冰冷却搅拌下加入96mg氢化钠（60%）所得的混合物室温搅拌15小时。向反应物中加入冰水，以乙酸乙酯提取。有机层以水洗涤、干燥，蒸去溶剂。所得残物于硅胶柱色谱上纯化（展开溶液己烷∶AcOEt＝2∶3）得到125mg N-氰基-2-甲氧基甲基-N′，N′，2-三甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脒。熔点143-146℃。
NMR（CDCl3）δ：1.51（3H，s），3.03（3H，s），3.21（3H，s），3.32（3H，s），3.54（2H，brs），5.88（1H，s），6.85（1H，d），7.55（1H，d），8.02（1H，dd）.
MS m/z：330（M+）
实施例5
2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。
（1）在氮气流保护下，冰冷却搅拌下，向5.1g的3，4-二氢-2，2-双甲氧基甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-3-酮和60ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.35ml异硫氰酸甲酯。接着，向其中加入2.2g叔丁醇钾，所得混合物搅拌15分钟，进而在5℃下搅拌11小时。向其中加入冰水，所得的反应溶液用乙醚洗涤。水层以盐酸酸化，以乙醚提取。有机层用水洗，干燥，蒸去溶剂。所得的残物经硅胶柱色谱纯化（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝2∶98）得到2.8g的3-羟基-2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点：97-101℃。
NMR（CDCl3）δ：3.28（3H，d），3.35（6H，s），3.70（4H，s），6.98（1H，d），7.43（1H，dd），8.04（1H，d）.
MS m/z：354（M+）
（2）在冰冷却搅拌下，向2.7g3-羟基-2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，12ml四氢呋喃和46ml甲醇的混合物中加入1.1g硼氢化钠（NaBH4），在冰冷下搅拌2小时，然后再在室温搅拌24小时。反应溶液真空蒸馏，向其中加入水，所得的混合物以二氯甲烷提取。有机层以水洗、干燥。蒸去溶剂，得1.0g3，4-二氢-3-羟基-2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺。随后，向上述获得的700mg苯并吡喃衍生物中加入0.75mg对甲苯磺酰氯和11ml吡啶。所得的混合物加热回流30分钟，蒸去溶剂。向残物中加入冰水，用盐酸酸化，二氯甲烷提取。有机层以水洗、干燥。蒸去溶剂。所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝5∶95）纯化得500mg 2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：147-149℃。
NMR（CDCl3）δ：2.94（3H，d），3.37（6H，s），3.60（4H，s），6.08（1H，s），6.35（1H，brs），6.88（1H，d），8.01（1H，dd），8.48（1H，d）.
MS m/z：322（M+）
实施例6
2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
将550mg3，4-二氢-3-羟基-2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，0.16g对甲苯磺酸-水合物和8ml甲苯的混合物加热回流1.5小时。向混合物中加入甲苯。其后以水洗、干燥，蒸去溶剂。所得残物于硅胶柱色谱上（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）纯化得到110mg油状2，2-双甲氧基甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺。
NMR（CDCl3）δ：3.25（3H，d），3.35（6H，s），3.58（4H，s），5.82（1H，s），6.85（1H，d），7.97（1H，dd），8.02（1H，brs），8.34（1H，d）.
MS m/z：338（M+）
实施例7
2，2-双氟甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）在冰冷搅拌下，向4.05g2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-酮和10ml干燥的苯的混合物中加入2.52ml三甲基甲硅烷氰化物。向其中加入0.82g，碘化锌，所得混合物室温搅拌12小时。进而，向其中加入8ml吡啶和4.41ml磷酰氯，所得的混合物加热回流6小时。向残物中加入冰水，以盐酸酸化用二氯甲烷提取。有机层以水洗涤，干燥，蒸去溶剂。所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液，CH2Cl2∶己烷＝7∶3）纯化得到0.99g4-氰基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，熔点136-137℃，
NMR（CDCl3）δ：4.57（4H，d），6.50（1H，s），6.97（2H，dd），8.14（2H，dd），8.23（1H，s）.
MS m/z：266（M+）
（2）将0.93g的4-氰基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，20ml乙酸，10ml水和10ml浓硫酸的混合物加热回流4.5小时。反应混合物倾入冰水中时，析出结晶。所述结晶溶于碳酸氢钠溶液中，以二氯甲烷洗涤。水层以盐酸酸化，二氯甲烷提取。有机层用水洗，干燥，蒸去溶剂得0.83g2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，熔点171-172℃。
IR（KBr）cm-1：1698（C＝0）
MS m/z：285（M+）
（3）在冰冷却搅拌下，向0.78g2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸和5ml四氢呋喃的混合物中加入0.67g1，1′-羰基二咪唑，所得混合物搅拌1小时。然后，然后其中加入6.3ml40%的甲胺（甲醇溶液）。所得的混合物于冰冷下搅拌1小时，然后于室温下搅拌14小时。向其中加入碳酸钾水溶液，此混合物以乙醚提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂，所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）纯化得到0.13g2，2-双氟甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点178-179℃。
NMR（CDCl3）δ：2.80（3H，d），4.68（4H，d），6.21（1H，s），7.08（1H，d），8.10（1H，dd），8.43（1H，brs），8.48（1H，d）.
MS m/z：298（M+）
实施例8
2，2-双氟甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
（1）将0.08g2，2-双氟甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，0.06g Lawesson试剂和2ml苯的混合物加热回流1小时，蒸去溶剂。所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液，CH2Cl2）纯化，进而以乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶，得71mg2，2-双氟甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点134-135℃。
NMR（CDCl3）δ：3.30（3H，d），4.60（4H，d），5.85（1H，s），6.98（1H，d），7.97（1H，brs），8.07（1H，dd），8.37（1H，d）.
MS m/z：314（M+）
实施例9
N-氰基-2，2-双氟甲基-N′-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脒
将84mg2，2-双氟甲基-N-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，140mg碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，0.06ml三乙胺和2ml干燥的四氢呋喃的混合物加热回流2小时。反应溶液冷至室温后，42g氨基氰和38mg氢化钠（60%）加入其中，所得混合物加热回流4小时。将冰水加入其中，混合物以二氯甲烷提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂。所得殊残物于硅胶柱色谱上纯化（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）。以乙酸乙酯和己烷混合溶剂重结晶所得产物，得到21.5mgN-氰基-2，2-双氟甲基-N′-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-脒，熔点259-261℃，
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：2.96（3H，d），4.77（4H，d），6.20（1H，s），7.17（1H，d），7.81（1H，d），8.12（1H，dd）.
MS m/z：322（M+）
实施例10
N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
在冰冷却搅拌下，向30mg2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸和2ml四氢呋喃的混合物中加入28mg1，1′-羰基二咪唑，所得混合物搅拌1小时。然后，向其中加入0.10ml 2-氰基乙胺，所得的混合物冰冷下搅拌1小时，接着于室温下搅拌12小时。向其中加入碳酸钾水溶液，反应溶液以二氯甲烷提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂。所得残物以乙酸乙酯和己烷的混合溶剂重结晶得26.6mg的N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点173-174℃。
NMR（CDCl3-CF3COOD）δ：2.89（2H，t），3.81（2H，t），4.61（4H，d），6.24（1H，s），7.05（1H，d），8.15（1H，dd），8.29（1H，d）.
MS m/z：337（M+）
实施例11
N-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-甲酰胺
（1）氮气保护下，向4.8g3，4-二氢-6-硝基螺[2H-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-3-酮和60ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入1.65g异硫氰酸甲酯。然后，于冰冷搅拌下向其中加入2.39叔丁醇钾，混合物搅拌1小时，然后于5℃搅拌17小时。向反应溶液中加入冰水，用乙醚洗涤。水层以盐酸酸化，以乙醚提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂。所得残物以乙酸乙酯和乙烷混合溶剂重结晶得3.8g3-羟基-N-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-硫代甲酰胺，熔点217-218℃。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：1.47-2.50（4H，m），3.17（3H，brs），3.81（4H，dd），7.07（1H，dd），7.96（1H，dd），8.03（1H，brs），9.70（1H，brs）.
MS m/z：336（M+）
（2）在冰冷搅拌下，向3.7g3-羟基-N-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-硫代甲酰胺，100ml四氢呋喃和100ml甲醇的混合物中加入2.8g硼氢化钠（NaBH4），所得混合物于冰冷下搅拌30分钟，然后于室温下搅拌24小时。真空蒸馏反应溶液，向其中加入水，所得混合物以二氯甲烷提取。有机层以水洗涤，干燥。蒸去溶剂得1.7g3，4-二氢-3-羟基-N-甲基-6-硝基螺[2H-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-硫代甲酰胺。接着，向1.5g的上述产物中加入2.1g对甲苯磺酰氯和60ml吡啶。混合物回流加热1小时，蒸去溶剂。将冰水加入所得残物中，反应溶液以盐酸酸化，用二氯甲烷提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂。残物经硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）纯化得1.2gN-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-甲酰胺，熔点183-184℃。
NMR（CDCl3）δ：1.55-2.10（4H，m），2.90（3H，d），3.80（4H，dd），6.00（1H，s），6.50（1H，brd），6.89（1H，d），7.97（1H，dd），8.37（1H，d）.
MS m/z：304（M+）
实施例12
N-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-硫代甲酰胺
将1.66g3，4-二氢-3-羟基-N-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-硫代甲酰胺，1.0g对甲苯磺酸-水合物和100ml甲苯的混合物加热回流1.5小时。向其中加入水，混合物以二氯甲烷提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂。所得的残物于硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）上纯化得到0.93gN-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-硫代甲酰胺，熔点223-225℃。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：1.75-2.10（4H，m），3.22（3H，d），3.83（4H，dd），5.83（1H，s），6.95（1H，d），8.02（1H，dd），8.36（1H，d），9.65（1H，brs）.
MS m/z：320（M+）
实施例13
N-氰基-N′-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-脒
将200mg N-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-硫代甲酰胺，192mg碘化2-氯-1-甲基吡啶鎓，209μl三乙胺和5ml干燥的四氢呋喃的混物加热回流2小时，进而冷至室温。向其中再加入42mg氨基和30mg氢化钠（60%），所得反应混合物加热回流2小时。向其中加入冰水，所得混合物以二氯甲烷提取。有杨层以水洗，干燥，蒸去溶剂。所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液CH2Cl2）纯化，以及用乙酸乙酯和己烷混合溶剂重结晶得14mgN-氰基-N′甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-脒，熔点293-294℃。
NMR（CDCl3-CD3OD）δ：1.80-2.10（4H，m），3.10（3H，s），3.70-4.00（4H，m），6.02（1H，s），7.02（1H，d），7.90（1H，d），8.15（1H，dd）.
MS m/z：328（M+）
实施例14
N-氰基-N′N′-二甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-脒
在冰冷搅拌下，向0.64gN-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-甲酰胺，1.05g碘甲烷和40ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺的混合物中加入0.13g氢化钠（60%），混合物室温搅拌17小时。向其中加入冰水，所得的混合物以乙醚提取。有机层用水洗，干燥。蒸去溶剂得0.65gN，N-二甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-甲酰胺。继而，向其中加入0.63g lawesson试剂和30ml苯，所得混合物加热回流1.5小时。反应溶液真空浓缩后，所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）纯化得0.43gN，N-二甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃]-4-硫代甲酰胺。接着，向上述产物中加入1.80g碘甲烷，0.28g氨基氰和20ml四氢呋喃。冷却搅拌下加入0.29g氢化钠（60%），所得混合物室温搅拌17小时。向其中加入冰水，以二氯甲烷提取所得反应混合物。有机层用水洗，干燥后，蒸去溶剂。所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）纯化得到0.28gN-氰基-N′，N′-二甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢吡喃]-4-脒，熔点202-203℃。
NMR（CDCl3）δ：1.80-2.21（4H，m），3.01（3H，s），3.24（3H，s），3.55-4.10（4H，m），5.94（1H，s），7.01（1H，d），7.65（1H，d），8.06（1H，dd）.
MS m/z：342（M+）
实施例15
N-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢噻喃]-4-甲酰胺。
（1）冰冷却搅拌下，向3.08g3，4-二氢-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢呋喃]-4-酮和40ml干燥和苯的混合物中加入1.8ml氰化三甲基甲酰烷，再向其中加进1.22g碘化锌，所得的混合物于室温搅拌1.9小时。向其中加入6ml吡啶和3.1ml磷酸氯，混合物回流5.5小时。向其中加入冰水，所得残物以盐酸酸化，二氯甲烷提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂。所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液∶CH2Cl2）纯化。得0.28g6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃2，4′-四氢噻喃]-4-腈，熔点175-176℃。
NMR（CDCl3）δ：1.60-3.40（8H，m），6.42（1H，s），6.96（1H，d），8.11（1H，dd），8.20（1H，s）.
MS m/z：288（M+）
（2）将0.13g6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢噻喃]-4-腈，10ml乙酸，5ml水和5ml浓流酸的混合物回流2小时。将反应混合物倾入冰水后，分离出结晶。将所得晶体溶于碳酸氢钠溶液中，以二氯甲烷洗涤。水层以盐酸酸化，以二氯甲烷提取。有机层用水洗，干燥后，蒸去溶剂。所得残物以乙酸乙酯和甲醇的混合溶剂重结晶得55mg6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢噻喃]-4-羧酸，熔点259-261℃
IR（KBr）cm-1：1696（C＝O）
MS m/z：307（M+）
（3）冰冷搅拌下，向80mg6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢噻喃]-4-羧酸和7ml四氢呋喃的唯物中加入80mg的1，1′-羰基二咪唑，所得混合物搅拌1小时。向其中加入0.7ml40%甲胺（甲醇溶液），所得混合物于冰冷下搅拌1小时，然后于室温下搅拌20小时。向上述所应物中加入碳酸钾水溶液，反应混合物以二氯甲烷提取。有机层以水洗，干燥，蒸去溶剂。残物于硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）上纯化，进而以乙酸乙酯和乙烷的混合溶剂重结晶得28mgN-甲基-6-硝基螺[2H-1-苯并吡喃-2，4′-四氢噻喃]-4-甲酰胺，熔点208-209℃，
NMR（CDCl3）δ：1.62-3.34（8H，m），2.94（3H，d），5.98（1H，s），6.22（1H，brs），6.94（1H，d），8.09（1H，dd），8.44（1H，d）.
MS m/z：320（M+）
实施例16
N-（2-氰基乙基）2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
将0.11gN-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺和0.17g的Lawesson试剂和10ml苯的混合物加热回流2小时。蒸去溶剂，所得残物经硅胶柱色谱（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）纯化，进而以乙酸乙酯和己烷混合溶剂重结晶得到42mgN-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点114-116℃。
NMR（CDCl3）δ：2.91（2H，t），4.02（2H，dt），4.56（2H，d），4.59（2H，d），5.86（1H，s），6.95（1H，d），8.04（1H，dd），8.32（1H，d），8.37（1H，brs）.
MS m/z：353（M+）
实施例17
6，7-二氯-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）根据实施例7（1）同样的方法，使用6，7-二氯-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-酮作原料，制得6，7-二氯-4-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃，熔点97-98℃。
NMR（CDCl3）δ：4.49（2H，d），4.50（2H，d），6.36（1H，s），6.95（1H，s），7.35（1H，s）.
MS m/z：289（M+）
（2）用实施例7（2）同样的方法，使用6，7-二氯-4-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃制得6，7-二氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羰酸，熔点192-193℃。
NMR（CDCl3-CD3OD）δ：4.50（2H，d），4.54（2H，d），6.67（1H，s），6.97（1H，s），8.15（1H，s）.
MS m/z：308（M+）
（3）以实施例7（3）同样的方法，以6，7-二氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸制得6，7-二氯-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点141-142℃。
NMR（CDCl3）δ：2.87（3H，d），4.45（2H，d），4.48（2H，d），5.88（1H，s），6.26（1H，brs），6.91（1H，s），7.55（1H，s）.
MS m/z：321（M+）
实施例18
6，7-二氯-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例8中的同一方法，用6，7-二氯-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到熔点为142-143℃的6，7-二氯-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
NMR（CDCl3）δ：3.22（3H，d），4.49（2H，d），4.52（2H，d），5.74（1H，s），6.96（1H，s），7.46（1H，s），7.67（1H，brs）.
MS m/z：337（M+）
实施例19
6，7-二氯-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
将0.09g6，7-二氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸和3ml亚硫酰氯的混合物加热回流3小时。馏出溶剂。将所得残留物溶于5ml二氯甲烷中。将所得溶液滴入0.07g2-氰基乙胺，0.10g三乙基胺和2ml二氯甲烷的混合溶液中，同时用冰冷却。接着，将反应溶液于室温搅拌1.5小时。将溶液用盐酸酸化并用甲醇-二氯甲烷的混合溶剂萃取。用水洗涤有机层并干燥，馏出溶剂。将所得残留物用硅胶柱色谱法纯化（展开溶液，MeOH∶CH2Cl2＝1∶99）得到0.09g6，7-二氯-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点135-136℃。
NMR（CDCl3）δ：2.68（2H，t），3.59（2H，dt），4.48（2H，d），4.51（2H，d），5.99（1H，s），6.70-7.08（1H，m），6.97（1H，s），7.61（1H，s）.
MS m/z：360（M+）
实施例20
6，7-二氯-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例16中的同一方法，用6，7-二氯-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到6，7-二氯-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点154-155℃。
NMR（CDCl3）δ：2.87（2H，t），3.97（2H，dt），4.49（2H，d），4.52（2H，d），5.77（1H，s），6.98（1H，s），7.45（1H，s），8.25（1H，brs）.
MS m/z：376（M+）
实施例21
6-溴-N-（2-氰乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）将4.2g4-氰基-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，9.6g氯化亚锡和140ml乙醇的混合物加热至80℃搅拌2小时。混合物冷却后，加入2N氢氧化钠水溶液，使其呈碱性并将所得溶液用二氯甲烷萃取。用2N盐酸水溶液萃取有机层。用2N氢氧化钠水溶液使呈碱性后，用二氯甲烷萃取。干燥有机层，馏出溶剂，得到2.4g6-氨基-4-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃粗产品。
NMR（CDCl3）δ：4.57（4H，d），6.38（1H，s），6.28-6.94（3H，m）.
MS m/z：236（M+）
（2）将10ml浓硫酸加热至40℃，向其中加入760mg亚硝酸钠。然后将反应溶液冷至室温并将2.0g6-氨基-4-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃的20ml乙酸溶液加入其中。将反应溶液滴入12ml溴化亚铜的氢溴酸水溶液中，溴化亚铜予先从4.2g硫酸铜（Ⅱ）五水合物，2.6g溴化钠和1.1亚硫酸钠于冰冷却下制备。将所得混合物热至室温并搅拌1小时。将水加入其中并作二氯甲烷萃取混合物。用2N盐酸水溶液和1N氢氧化钠水溶液洗涤有机层并干燥。蒸馏出溶剂。所得残留物用硅胶柱色谱法纯化（展开溶液，AcOH∶己烷＝1∶5）并从乙酯乙酯和己烷的混合溶剂中重结晶，得到690mg6-溴-4-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃，熔点：105-107℃。
NMR（CDCl3）δ：4.55（4H，d），6.41（1H，s），6.75（1H，d），7.13-7.83（2H，m）.
MS m/z：299（M+）
（3）按照实施例7（2）中的同一方法，用6-溴-4-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃得到6-溴-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，熔点：165-166℃。
NMR（CDCl3）δ：4.58（4H，d），6.58（1H，d），7.29（1H，dd），8.14（1H，d），9.81（1H，brs）.
MS m/z：318（M+）
（4）按照实施例10中的同一方法，使用6-溴-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到6-溴-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点140-142℃。
NMR（CDCl3-CD3OD）δ：2.75（2H，t），3.63（2H，t），4.61（4H，d），6.04（1H，s），6.81（1H，d），7.36（1H，dd），7.69（1H，d）.
MS m/z：370（M+）
实施例22
6-溴-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例7（3）中的同一方法，使用6-溴-4-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到6-溴-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点187-188℃。
NMR（CDCl3-CD3OD）δ：3.68（3H，s），4.56（4H，d），5.94（1H，s），6.77（1H，d），7.31（1H，dd），7.63（1H，d）.
MS m/z：331（M+）
实施例23
2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）将41.7g2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，20ml硫酸，300ml乙醇加热回流6小时。1将反应混合物倾入冰水中，过滤析出的结晶，得到42.7g2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，熔点：96-98℃
NMR（CDCl3）δ：1.42（3H，t），4.38（2H，q），4.58（4H，d），6.69（1H，s），6.94（1H，d），8.07（1H，dd），8.92（1H，d）.
MS m/z：313（M+）
（2）按照与实施例21（1）中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，得到油状产物6-溴-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯。
NMR（CDCl3）δ：1.31（3H，t），3.0-4.0（2H，m），4.36（2H，q），4.55（4H，d），6.2-6.9（3H，m），7.26（1H，d）.
MS m/z：283（M+）
（3）冰冷却下，向4.0g6-氨基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯。1.66g硫酸和40ml水和混合物中加入1.09g亚硝酸钠，10ml二氯甲烷和10ml水的混合物。冰冷却下，将混合物搅拌10分钟。进一步向反应混合物中加入2.85g碘化钾和5ml水的混合物，将混合物于室温搅拌1.5小时。向反应混合溶液中加入水，用二氯甲烷萃取所得溶液。用20%亚硫酸钠水溶液和饱和食盐水洗涤有机层，以硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶柱色谱分离（展开溶液，乙酸乙酯∶己烷＝10∶1），得到3.67g2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，熔点：89-90℃。
NMR（CDCl3）δ：1.39（3H，t），4.33（2H，q），4.58（4H，d），6.60（1H，s），6.67（1H，d），7.02（1H，dd），8.30（1H，d）.
MS m/z：394（M+）
（4）于氮气氛下加热搅拌1.00g2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，0.84g三氟乙酸钾，1.18碘化亚铜，4ml甲苯和10mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物，并于150℃除去甲苯5.5小时。向反应混合物中加入2N盐酸和乙酸乙酯的混合溶液，用硅藻土滤去不溶物。从滤液中分离有机层，用乙酸乙酯萃取水层，与所得有机层共同用饱和食盐水溶液洗涤，以硫酸钠干燥并减压浓缩。将所得残留物用硅胶柱色谱法分离（展开溶液，乙酸乙酯∶己烷＝10∶1）得到0.51g油状产物2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯
NMR（CDCl3）δ：1.36（3H，t），4.31（2H，q），4.53（4H，d），6.63（1H，s），6.94（1H，d），7.47（1H，dd），8.31（1H，d）.
MS m/z：336（M+）
（5）将0.51g2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，0.13g氢氧化钾和10ml乙醇于室温搅拌2小时。向反应混合物中加入冰水和盐酸，过滤析出的结晶，得到0.43g2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸。
MS m/z：308（M+）
（6）按照实施例7（3）中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。熔点：162-164℃。
NMR（CDCl3）δ：2.88（3H，d），4.53（4H，d），5.99（1H，s），6.48（1H，brs），6.95（1H，d），7.48（1H，dd），7.82（1H，d）.
MS m/z：321（M+）
实施例24
2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例8中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺。熔点：145-147℃。
NMR（CDCl3）δ：3.25（3H，d），4.54（4H，d），5.77（1H，s），6.93（1H，d），7.44（1H，dd），7.54（1H，brs），7.66（1H，d）.
MS m/z：337（M+）
实施例25
N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例10中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-三氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：135-136℃。
NMR（CDCl3）δ：2.70（2H，t），3.63（2H，q），4.57（4H，d），6.08（1H，s），6.96（1H，brs），8.98（1H，d），7.50（1H，dd），7.84（1H，d）.
MS m/z：360（M+）
实施例26
6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）按照实施例23（4）中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯和五氟丙酸钾，得到油状产物
NMR（CDCl3）δ：1.40（3H，t），4.38（2H，q），4.60（4H，d），6.69（1H，s），7.00（1H，d），7.45（1H，dd），8.30（1H，d）.
MS m/z：386（M+）
（2）按照实施例23（5）中的同一方法，使用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，得到6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸。
MS m/z：358（M+）
（3）按照实施例7（3）中的同一方法，使用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。熔点：127-128℃。
NMR（CDCl3）δ：2.82（3H，d），4.46（4H，d），5.93（1H，s），6.82（1H，brs），6.92（1H，d），7.40（1H，dd），7.72（1H，d）.
MS m/z：371（M+）
实施例27
6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例8中的同一方法，使用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点：148-149℃。
NMR（CDCl3）δ：3.27（3H，d），4.53（2H，d），4.56（2H，d），5.80（1H，s），6.97（1H，d），7.40（1H，dd），7.55（1H，brs），7.63（1H，d）.
MS m/z：387（M+）
实施例28
N-氰基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N′-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-脒
将0.14g6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，0.31g乙基碘、0.017g氢化钠和5ml四氢呋喃的混合物，加热回流45分钟。向反应混合物中加入0.081g氨基氰和0.017g氢化钠，将所得混合物加热回流2小时。向反应混合物中加入小量盐酸并减压浓缩混合物。使所得残留物进行硅胶柱色谱法分离（展开溶液，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1）得到0.07g N-氰基-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-N′-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-脒，熔点：178-179℃。
NMR（CDCl3）δ：2.88（3H，d），4.56（4H，d），5.88（1H，s），6.98（1H，d），7.12（1H，d），7.46（1H，dd），7.72（1H，brs）.
MS m/z：395（M+）
实施例29
N-（2-氰基乙基）-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-6-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例10中的同一方法，使用6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到N-（2-氰基乙基）-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：144-145℃。
NMR（CDCl3）δ：2.72（2H，t），3.65（2H，q），4.60（4H，d），6.09（1H，s），6.80（1H，brs），7.02（1H，d），7.52（1H，dd），7.83（1H，d）
MS m/z：410（M+）
实施例30
2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）按照实施例23（4）中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯和七氟丁酸钾，得到油状产物2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯和油状产物2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯：
NMR（CDCl3）δ：1.36（3H，t），4.32（2H，q），4.57（4H，d），6.69（1H，2），7.02（1H，d），7.46（1H，dd），8.29（1H，d）.
MS m/z：436（M+）
2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯：
NMR（CDCl3）δ：1.38（3H，t），4.34（2H，q），4.58（4H，d），6.58（1H，s），6.8-7.5（3H，m），7.94（1H，dd）.
MS m/z：268（M+）
（2）按照实施例23（5）中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，得到2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸
MS m/z：408（M+）
（3）如实施例7（3），使用2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到油状产物2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。
NMR（CDCl3）δ：2.94（3H，d），4.59（4H，d），6.02（1H，s），6.39（1H，brs），7.01（1H，d），7.47（1H，dd），7.82（1H，d）.
MS m/z：421（M+）
实施例31
2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰基
按照实施例8中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰基，熔点：125-126℃。
NMR（CDCl3）δ：3.24（3H，d），4.55（4H，d），5.82（1H，s），6.98（1H，d），7.42（1H，dd），7.55（1H，brs），7.62（1H，d）.
MS m/z：437（M+）
实施例32
N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例10中的同一方法，使用2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-七氟丙基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：135-136℃
NMR（CDCl3）δ：2.70（2H，t），3.62（2H，q），4.58（4H，d），6.05（1H，s），6.80（1H，brs），6.98（1H，d），7.43（1H，dd），7.78（1H，d）.
MS m/z：460（M+）
实施例33
2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）按照实施例23（5）中的同一方法，用2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，得到2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸。
MS m/z：240（M+）
（2）按照实施例7（3）中的同一方法，用2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：138-139℃
NMR（CDCl3）δ：2.85（3H，d），4.49（4H，d），5.86（1H，s），6.11（1H，brs），6.7-7.5（4H，m）.
MS m/z：253（M+）
实施例34
N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例10中的同一方法，用2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到油状产物N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。
NMR（CDCl3）δ：2.71（2H，t），3.62（2H，q），4.57（4H，d），5.99（1H，s），6.2-7.6（5H，m）.
MS m/z：292（M+）
实施例35
6-氰基2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。
（1）将0.40g2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，0.11g氰化亚铜和3mlN，N-二甲基甲酰的混合物加热在150℃搅拌2小时。向反应混合物中加入2N盐酸溶液。用乙酸乙酯萃取所得混合物，用饱和食盐水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥，减压浓缩。将所得残留物进行硅胶柱色谱法分离（展开溶液，乙酸乙酯∶己烷＝3∶1）得到0.22g6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4羧酯乙酯，熔点：115-117℃。
NMR（CDCl3）δ：1.34（3H，t），4.31（2H，q），4.54（4H，d），6.68（1H，s），6.90（1H，d），7.45（1H，dd），8.33（1H，d）.
MS m/z：293（M+）
（2）按照实施例23（5）中的同一方法，使用6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4羧酯乙酯，得到
MS m/z：265（M+）
（3）按照实施例7（3）中的同一方法，使用6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酯，得到6-氰基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：206-207℃
NMR（DMSO-d6）δ：2.73（3H，d），4.66（4H，d），6.13（1H，s），7.07（1H，d），7.68（1H，dd），7.86（1H，d），8.4-8.6（1H，m）.
MS m/z：278（M+）
实施例36
6-氰基-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例10中的同一方法，使用6-氰基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到6-氰基-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：170-172℃。
NMR（DMSO-d6）δ：2.78（2H，t），3.47（2H，q），4.66（4H，d），6.14（1H，s），7.09（1H，d），7.72（1H，dd），7.87（1H，d），8.8-9.0（1H，m）.
MS m/z：317（M+）
实施例37
N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
将0.33gN-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，0.20g硼氢化钠，20ml四氢呋喃和10ml甲醇的混合物于室温搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物，加入2N盐酸于其中。用乙酸乙酯萃取所得混合物，以硫酸镁干燥并减压浓缩。将所得残留物进行硅胶柱色谱分离（展开溶液，乙酸乙酯∶己烷＝1∶1），得到0.17gN-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：137-138℃。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：
2.35（2H，dd），2.67（2H，t），3.54（2H，q），3.6-4.2（1H，m），4.55（4H，d），6.97（1H，d），7.9-8.2（2H，m），8.64（1H，brs）.
MS m/z：339（M+）
实施例38
N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例37中的同一方法，用N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，得到N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-3，4-二氢-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点：183-184℃。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：2.2-3.3（4H，m），2.8-4.7（3H，m），4.62（4H，d），7.04（1H，d），8.03（1H，d），8.10（1H，dd），10.73（1H，brs）.
MS m/z：355（M+）
实施例39
6-氨基-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺盐酸化物
（1）按照实施例21（1）中的同一方法，用N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到0.34g6-氨基-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
NMR（CDCl3）δ：2.59（2H，t），3.1-3.9（4H，m），4.48（4H，d），5.90（1H，s），6.4-7.0（3H，m），7.30（1H，brs）.
MS m/z：307（M+）
（2）向0.34g6-氨基-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺中加入甲醇和小量浓盐酸。将混合物减压缩合，得到0.35g6-氨基-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺盐酸化物，熔点：202-205℃。
NMR（DMSO-d6）δ：2.77（2H，t），3.45（2H，q），4.64（4H，d），6.11（1H，s），7.00（1H，d），7.18（1H，dd），7.51（1H，d），9.3-10.2（1H，m）.
实施例40
N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例23（3）中的同一方法，用6-氨基-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺盐酸化物，得到N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：130-132℃。
NMR（CDCl3）δ：2.87（2H，t），3.75（2H，q），4.68（4H，d），6.09（1H，s），6.78（1H，d），6.87（1H，brs），7.64（1H，dd），7.92（1H，d）.
MS m/z：394（M+）
实施例41
N-（2-氰基乙基）-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例26（1）中的同一方法，用N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到实施例29中表示的N-（2-氰基乙基）-6-五氟乙基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。
实施例42
2-氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺
（1）水冷却搅拌下，向溶于100ml氯仿中的8.24g2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃中滴加2.7ml溴，于室温下搅拌混合物20小时。除去溶剂后，向残留物中加入100ml二噁烷和2N NaOH溶液并于室温搅拌16小时，当冰水加入反应混合物时，析出结晶。过滤收集结晶，用水洗涤并溶于二氯甲烷，用水洗涤并干燥。蒸出溶剂，得到11.01g4-溴-2-氟甲基-2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，熔点：116-117℃。
NMR（CDCl3）δ：1.48（3H，d），4.32（2H，d），6.06（1H，s），6.81（1H，d），8.00（1H，dd），8.25（1H，d）.
MS m/z：301（M+）
（2）于氮气氛下，将5.6g4-溴-2-氟甲基-2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，1.84g氰化亚铜和50mlN，N-二甲基甲酰胺的混合物加热回流5小时。当于冰冷却下，将HCl溶液加入混合物时，析出结晶。过滤收集结晶，用水洗涤并溶于二氯甲烷。此后用水洗涤并干燥，蒸发溶剂。将所得残留物作硅胶柱色谱法纯化（展开溶液，CH2Cl2），得到3.27g4-氰基-2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，熔点：169-171℃。
NMR（CDCl3）δ：1.54（3H，d），4.44（2H，d），6.47（1H，s），6.93（1H，dd），8.08（1H，dd），8.17（1H，brs）.
MS m/z：248（M+）
（3）按照实施例7（2）中的同一方法，用4-氰基-2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，得到2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，熔点：195-198℃
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：
1.48（3H，d），4.45（2H，d），6.78（1H，s），6.88（1H，d），8.00（1H，dd），8.72（1H，brs），8.98（1H，d）.
MS m/z：267（M+）
（4）按照实施例7（3）中的同一方法，用2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到2-氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：171-173℃。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：
1.46（3H，d），2.82（3H，d），4.37（2H，d），6.00（1H，s），6.80（1H，d），7.65-8.14（1H，m），7.92（1H，dd），40（1H，d）.
MS m/z：280（M+）
实施例43
2-氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，
按照实施例8中的同一方法，用2-氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到2-氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点：141-144℃。
NMR（CDCl3）δ：1.43（3H，d），3.15（3H，d），4.30（2H，d），5.67（1H，s），6.72（1H，d），7.82（1H，dd），8.14（1H，d），8.24（1H，brs）.
MS m/z：296（M+）
实施例44
N-（2-氰基乙基）-2-氟甲基-2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，
按照实施例19中的同一方法，用2-氟甲基-2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到N-（2-氰基乙基）-2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：165-167℃。
NMR（CDCl3-DMSO-d6）δ：
1.48（3H，d），2.72（2H，t），3.58（2H，dt），4.41（2H，d），6.14（1H，s），6.87（1H，d），7.99（1H，dd），8.48（1H，d），8.58（1H，brs）.
MS m/z：319（M+）
实施例45
N-（2-氰基乙基）-2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例16中所述的同一方法，用N-（2-氰基乙基）-2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到油状N-（2-氰基乙基）-2-氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺。
NMR（CDCl3）δ：1.47（3H，d），2.88（2H，t），3.98（2H，dt），4.36（2H，d），5.80（1H，s），6.81（1H，d），7.92（1H，dd），8.23（1H，d），8.51（1H，brt）.
MS m/z：335（M+）
实施例46
2-三氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-6-甲酰胺
（1）按照实施例42（1）中的同一方法，用2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，得到油状4-溴-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃
NMR（CDCl3）δ：1.68（3H，s），6.13（1H，s），6.93（1H，d），8.28（1H，dd），8.34（1H，d）.
MS m/z：337（M+）
（2）按照实施例42（2）中的同一方法，用4-溴-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，得到4-氰基-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，熔点：105-107℃。
NMR（CDCl3）δ：1.77（3H，s），6.48（1H，s），7.05（1H，d），8.24（1H，dd），8.31（1H，d）.
MS m/z：284（M+）
（3）按照实施例7（2）中的同一方法，用4-氰基-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃，得到2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，熔点：172-174℃。
NMR（CDCl3）δ：1.73（3H，s），6.81（1H，s），6.90（1H，d），8.04（1H，dd），8.93（1H，d），9.49（1H，brs）.
MS m/z：303（M+）
（4）按照实施例7（3）中的同一方法，用2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到2-三氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：196-197℃。
NMR（CDCl3）δ：1.68（3H，s），2.99（3H，d），5.99（1H，s），5.78-6.47（1H，m），6.97（1H，d），8.11（1H，dd），8.45（1H，d）.
MS m/z：316（M+）
实施例47
2-三氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例8中的同一方法，用2-三氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到2-三氟甲基-N，2-二甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺，熔点：158-160℃。
NMR（CDCl3）δ：1.68（3H，s），3.27（3H，d），5.82（1H，d），6.92（1H，d），8.00（1H，dd），8.28（1H，d），8.03-8.48（1H，m）.
MS m/z：332（M+）
实施例48
N-（2-氰基乙基）-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例10中的同一方法，用2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到N-（2-氰基乙基）-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点：191-193℃。
NMR（DMSO-d6）δ：1.72（3H，s），2.80（2H，t），3.50（2H，q），6.32（1H，s），7.20（1H，d），8.18（1H，dd），8.49（1H，d），9.07（1H，brt）.
MS m/z：355（M+）
实施例49
N-（2-氰基乙基）-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺
按照实施例16中的同一方法，用N-（2-氰基乙基）-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，得到油状N-（2-氰基乙基）-2-三氟甲基-2-甲基-6-硝基-2H-1-苯并吡喃-4-硫代甲酰胺。
NMR（CDCl3）δ：1.69（3H，s），2.93（2H，t），4.07（2H，q），5.83（1H，s），6.83（1H，d），8.05（1H，dd），8.38（1H，d），8.78（1H，brt）.
MS m/z：371（M+）
实施例50
6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
将0.30g2，2-双氟甲基-6-碘-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，3.50g九氟丁基碘，0.30g铜粉，0.32g碘化亚铜和3ml六甲基磷酰三胺的混合物于70℃加热搅拌22小时，加入另一份1.75g九氟丁基碘，并于150℃加热搅拌5小时。向反应混合物中加入2N HCl和乙酸乙酯的混合物，用硅藻土分离出不溶物。取出有机层，用乙酸乙酯萃取水层。合并有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，以硫酸钠干燥，并真空浓缩。所得残留物用硅胶柱色谱纯化（展开溶液，二氯甲烷∶乙烷＝5∶1），得到油状0.19g6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯。
NMR（CDCl3）δ：1.38（3H，t），4.36（2H，q），4.59（4H，d），6.68（1H，s），7.01（1H，d），7.48（1H，dd），8.30（1H，d）.
MS m/z：486（M+）
（2）0.19g6-九氟丁基-2，2-二氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，0.03gKOH和3ml乙醇的混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水和HCl，过滤收集沉淀出的结晶，得到0.15g6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，熔点180-181℃。
MS m/z：458（M+）
（3）按照实施例7（3）中的同一方法，用6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到油状6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。
NMR（CDCl3）δ：2.94（3H，d），4.56（4H，d），5.92（1H，brs），5.98（1H，s），6.99（1H，d），7.45（1H，dd），7.78（1H，d）.
MS m/z：471（M+）
实施例51
N-（2-氰基乙基）6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺。
按照实施例10中的同一方法，用6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到N-（2-氰基乙基）-6-九氟丁基-2，2-双氟甲基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点85-86℃。
NMR（CDCl3）δ：2.69（2H，t），3.60（2H，q），4.55（4H，d），6.08（1H，s），6.83（1H，brs），6.99（1H，d），7.47（1H，dd），7.81（1H，d）.
MS m/z：510（M+）
实施例52
6-氯-2，2-九氟丁基-N-甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
（1）于冰冷却下，将0.41g6-氨基-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯盐酸化物，0.13g硫酸，0.10g亚硝酸钠和12mlH2O的混合物搅拌1小时。于冰冷却下将反应混合物滴加到0.30g氯化亚铜和10ml浓盐酸的混合物中。然后于室温将混合物搅拌3小时，然后于70℃加热3小时。将2N HCl加入反应混合物中并用乙酸乙酯萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤所得有机层，以硫酸钠干燥并真空浓缩。向这样得到的残留物中加入50ml乙醇和2ml硫酸的混合物并加热回流2小时。将反应混合物于真空浓缩至体积的半，将水加入残留物并用二氯甲烷萃取。用饱和氯化钠溶液洗涤所得有机层，硫酸钠干燥并真空浓缩。将这样得到的残留物用硅胶柱色谱法纯化（展开溶液，乙酸乙酯∶己烷＝1∶10），得到0.07g6-氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-6-羧酸乙酯，熔点76-78℃。
NMR（CDCl3）δ：1.37（3H，t），4.31（2H，q），4.54（4H，d），6.62（1H，s），6.81（1H，d），7.18（1H，dd），7.98（1H，d）.
MS m/z：302（M+）
（2）将0.07g6-氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸乙酯，0.05gKOH和3ml乙醇的混合物于室温搅拌1小时。向反应混合物中加入冰水和浓HCl并过滤收集沉淀出的结晶，得到0.05g6-氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，熔点151-152℃
MS m/z：274（M+）
（3）按照实施例7（3）的同一方法，用6-氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到6-氯-2，2-双氟甲基-N-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点175-176℃。
NMR（CDCl3）δ：2.93（3H，d），4.56（4H，d），5.88（1H，brs），5.96（1H，s），6.82（1H，d），7.21（1H，dd），7.54（1H，d）.
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实施例53
6-氯-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺
按照实施例10中的同一方法，用6-氯-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-羧酸，得到6-氯-N-（2-氰基乙基）-2，2-双氟甲基-2H-1-苯并吡喃-4-甲酰胺，熔点134-136℃。
NMR（CDCl3）δ：2.72（2H，t），3.64（2H，q），4.54（4H，d），6.01（1H，s），6.57（1H，brs），6.82（1H，d），7.18（1H，dd），7.51（1H，d）.
MS m/z：326（M+）
本发明化合物的优良K+通道活性，现用试验实施例在下面证明。
试验实施例1
切开鼠动脉试验
从Spraqua Dawley雄鼠（450至600g）切出脑主动脉并切成2mm宽的环制品。各环制品悬于10ml器官浴中，该器官浴含有克-汉二氏溶液（NaCl，119;KCl，4.8;CaCl2·2H2O，2.53;KH2PO4，1.2;MgSO4·7H2O，1.2;;NaHCO3，24.8;葡萄糖，10（mM）;37℃），张力为2g，将95%O2和5%CO2的混合气呈气泡鼓入通过。制品的等长收缩通过FD传感器记录下来。在平衡达到1至1.5小时内，加入30mM KCl以引起组织收缩。试验化合物活性松弛加入KCl后的持久收缩活性，由得到50%抑制浓度（IC50）来评价。
上面实施例中所得本发明化合物和用于对比的Cromakalim用作试验化合物。所得结果列于下表2中。
试验实施例2
豚鼠气管肌试验
从雄Hartley豚鼠（450至550g）切出气管做成链制品。将该制品悬于浴中，该浴含如实施例1中的同样的克-汉二氏溶液（37℃），将95%O2和5%CO2的混合气体呈气泡鼓入。该制品的等长收缩于张力1克下记录。将1mM氨茶碱于自生张力下的松弛活性取作100%，得到表现出50%松弛活性（IC50）的试验化合物浓度。
使用试验实施例1中所使用的同样的试验化合物。所得结果列于表2中。
表2
Gu豚鼠
鼠动脉 Tr
气管肌
实施例号 IC50IC50
(M) (M)
1(2) 5.9×10-88.6×10-8
2 1.7×10-82.9×10-8
3 9.7×10-82.6×10-7
7 6.0×10-91.0×10-8
8 2.8×10-103.0×10-9
9 1.4×10-84.1×10-8
10 2.1×10-95.0×10-9
Cromakalim 1.8×10-77.9×10-7
试验实施例3
抗气喘活性研究
用戊巴比妥麻醉（40mg/Kg，i.p.）下，在雄性hartley豚鼠）600至800g，CRJ）颈部作中线切口。气管，左颈静脉，和左颈动脉暴露出，将插管分别插入其中，测量呼吸器道内压，同时通过气管插管进行人工呼吸。通过动脉插管测量血压，通过脉冲测完心率。麻醉间隙连续通过静脉插管施用戊巴比妥。在腹部作中线节口以暴露十二指肠，将十二指肠内给药的插管插入其中。手术后恢复30至60分钟后，每十分钟进行静脉内施用组胺（5至10Mg/Kg）。此后，当确认获得稳定的呼吸道内压升高反应，试验化合物以0.3%CMC悬浮液形式十二指肠内给药。这样选择组胺剂量，以使各新间期给药后呼吸道内压升高20至40cmH2O。施用试验化合物后，于10分钟期间内继续静脉施用组胺。施用试验化合物后组胺诱发的呼吸道内压增加与施用前进行比较。
试验化合物活性，表达为需要抑制50%组胺引起的呼吸器道内压增加的“剂量”，列于下表3中。
表3
Ex.No. ED50(mg/kg)
1(2) 0.1
7 0.01
Cromakalim 1.0-3.0
本发明新化合物具有优良的K+通道开张活性，从而可期望对现有技术做出重大贡献，如利用K+通道活化的药物组合物（如抗气喘剂）。
Claims (5)
1、下列通式(Ⅰ)代表的苯并吡喃衍生物；
其中
R1代表氢原子或羟基。
R2和R3共同或独立地代表，低级烷基，以卤原子或低级烷氧基作取代基的取代的低级烷基，或，结合起来，代表含氧原子或硫原子作杂原子的杂环；但R2和R3不同时代表低级烷基，
R4和R5共同或独立地代表，氢原子，低级烷基，低级卤代烷基，卤原子，低级烷氧基，低级卤代烷氧基，氨基，酰氨基，硝基，氰基，酯基，低级烷磺酰基或芳磺酰基，
X代表=O，=S或=N-Z，其中Z代表氢原子，低级烷基，芳基，羟基，低级烷氧基，氰基，氨基甲酰基或氨磺酰基，和
Y代表-NR6R7，-OR8或-SR9，其中R6和R7共同或独立地代表，氢原子，羟基，低级烷氧基，氰基，任意含取代基的氨基，任意含取代基的饱和或不饱和低级烷基，任意含取代基的芳基，任意含取代基的环烷基，任意含取代基的杂芳基，或R6和R7结合代表与氮原子一起形成任意含取代基的杂环基，以及R8和R9代表氢原子，低级烷基或芳基。
2、根据权利要求1的吡喃衍生物，其中：
R1代表氢原子羟基，
R2和R3共同或独立地代表，低级烷基，以卤原子或低级烷氧基为取代基的取代的低级烷基，或，结合在一起为，含氧原子作为杂原子的杂环;但R2和R3不同时代表低级烷基，
R4和R5共同或独立地代表，氢原子，低级卤代烷基，卤原子，氨基，硝基或氰基，
X代表＝O，＝S，或＝N-CN，以及
Y代表-NR6R7或OR8，其中R6和R7共同或独立地代表，氢原子，任意含取代基的饱和的低级烷基，R8代表氢原子或低级烷基。
3、根据权利要求1的苯并吡喃衍生物，其中R4或R5代表6-位上的硝基。
4、根据权利要求3的苯并吡喃衍生物，其中R4或R5代表6-位上的硝基，X代表＝O，＝S，或＝N-CN，以及Y代表-NR6R7其中R6和R7共同或独立地代表氢原子，低级烷基或被氰基取代的低级烷基。
5、一种K+通道活化剂，包括权利要求1的苯并吡喃衍生物以及药学上可接受的载体。
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