CN102665721B

CN102665721B - 用于治疗压力和焦虑的多糖类的用途

Info

Publication number: CN102665721B
Application number: CN201080059403.3A
Authority: CN
Inventors: L·格兰-德勒莫; D·威尔斯
Original assignee: Roquette Freres SA
Current assignee: Roquette Freres SA
Priority date: 2009-12-24
Filing date: 2010-12-23
Publication date: 2016-10-05
Anticipated expiration: 2030-12-23
Also published as: US8871740B2; RU2559590C2; CA2784845C; JP5808337B2; ES2442922T3; KR101765355B1; BR112012015600A2; US20120283212A1; BR112012015600B1; EP2515910B1; KR20120109518A; CN102665721A; WO2011077063A1; CA2784845A1; RU2012131484A; JP2013515708A; EP2515910A1; FR2954700B1; FR2954700A1

Abstract

本发明涉及一种组合物，它包括具有以下成分的一种多糖混合物：15％至50％的1‑6糖苷键；小于20％的还原糖含量；小于5的多分散性指数；小于4500g/mol的数均分子量Mn，以及至少一种用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的活性剂。本发明还涉及所述用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的多糖的用途。

Description

用于治疗压力和焦虑的多糖类的用途

本发明涉及用于减少人类或动物的压力和焦虑的多糖的用途。

本发明还涉及含有至少一种多糖以及至少一种用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的活性剂的一种组合物。

抗抑郁药物一般被用来治疗压力、焦虑或抑郁或甚至自杀性行为、睡眠障碍、强迫性障碍和食欲过盛，并且用于慢性疼痛或癫痫的治疗性处理。抗抑郁药物被分为四个主要种类：选择性血清素再吸收抑制剂类(SSRI)、三环的和四环的抗抑郁药类、单胺氧化酶抑制剂类(MAOI)以及非典型抗抑郁药类。

这些分子一般因为它们的多种副作用而为人所知，而这些副作用在多数情况下造成了治疗的中断。在这些副作用中，可以特别提到身体的和胃肠的综合征、睡眠障碍、反常运动和行为失调、精神错乱、肢端震颤或引起癫痫发作的风险。此外，这些分子主要因为它们引起的成瘾性而为人所知。

为了减少服用这些精神药物、或者在最不严重的病例中用不包括依赖性或副作用的主要风险的更天然的成分来完全替代服用它们，本发明涉及包括至少一种多糖和至少一种活性剂的一种组合物，它可以用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫。

本发明还是针对所述组合物用于制备一种药物的用途，该药物是旨在用于预防或治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫。

广义术语“多糖类”意在是指从特定数目的单糖形成的聚合物。在这些多糖中，在由相同的单糖组成的同多糖与由不同的单糖形成的杂多糖之间要进行区别。

根据本发明所使用的多糖具有：

在15％和50％之间、优先地在22％和45％之间、更优先地在20％和40％之间、并且甚至更优先地在25％和35％之间的1-6糖苷键，

少于20％、优先地在2％和20％之间、更优先地在2.5％和15％之间、并且甚至更优先地在3.5％和10％之间的还原糖含量，

小于5、优先地在1和4之间、更优先地在1.5和3之间的多分散性指数，以及

小于4500g/mol、优先地在400和4500g/mol之间、更优先地在500和3000g/mol、优选地在700和2800g/mol之间、并且甚至更优先地在1000和2600g/mol之间的数均分子量。

根据本发明使用的多糖是水溶性的。

它可以根据在专利EP 1 006 128中说明的方法进行制备。该专利说明了一种分支的麦芽糊精的生产，它不同于标准麦芽糊精，特别是就其1-＞6糖苷键的丰富性而言。

优先地，根据本发明的多糖是一种改性淀粉，它是通过酸或酶水解任选地随后进行热处理来获得的。典型地，这种多糖是一种分支糊精或一种分支麦芽糊精。

为了本发明的目的，术语“分支麦芽糊精”意在是指以下的麦芽糊精，其1-＞6糖苷键的含量是大于标准麦芽糊精的含量。因此，标准麦芽糊精被定义为葡萄糖的以及葡萄糖聚合物的纯化的和浓缩的混合物，它们本质上是1-＞4键接而仅有从4％至5％的1-＞6糖苷键，它们具有极度变化的分子量，它们完全溶于水并且它们具有低的还原力。

这些标准麦芽糊精常规上是通过淀粉的酸或酶水解来生产的。这些标准麦芽糊精的分类主要是基于它们的还原力的测量，常规上是用葡萄糖当量(DE)的概念来表示。关于这一特定要点，在食品化学法典的规范说明中的麦芽糊精的定义具体限定D.E.值不应当超过20。

D.E.测量事实上只给出了标准麦芽糊精的组分葡萄糖和葡萄糖聚合物的混合物的平均聚合度(D.P.)的、以及因此它们的数均分子量(Mn)的一种大致想法。为了完成标准麦芽糊精的分子量分布的表征，另一参数的确定是重要的，即重均分子量(Mw)。

实践中，Mn和Mw是通过不同的技术来测量的。例如，使用了一种适合葡萄糖聚合物的测量方法，它是基于在使用已知分子量的支链淀粉来校准的色谱柱上的凝胶渗透色谱法。

Mw/Mn之比被称为多分散性指数(P.I.)，并且它能够进行一个聚合物类混合物的分子量分布的总体表征。作为一个通则，标准麦芽糊精的分子量分布产生了在5和10之间的I.P.值。

专利EP 1 006 128说明了通过进行以下步骤获得的根据本发明的一种分支的麦芽糊精：

a.制备一种脱水酸化的淀粉，它呈现的水分含量是低于5％、优选低于或等于4％，

b.将如此脱水的酸化淀粉在一个薄层型反应器中，在120℃和300℃之间的、优选在150℃和200℃之间的温度下进行处理，

c.对如此获得的分支淀粉衍生物进行收集、纯化并优选进行浓缩，

d.令所述分支淀粉的衍生物根据它们的数均分子量经受分子分级，其方式为以此获得这些分支的麦芽糊精。

根据一种变体，所述多糖具有的分子量Mw是在1000和6000g/mol之间的、优先在1500和5000g/mol之间的、并且更优先在3000和5000g/mol之间。

根据本发明的一个特殊之处，所述活性剂是一种抗抑郁药。有利地，这种抗抑郁药是选自选择性血清素再吸收抑制剂类(SSRI)、三环的和四环的抗抑郁药类、单胺氧化酶抑制剂类(MAOI)、非典型抗抑郁药类、以及它们的混合物。

在适合的活性剂中，苯并二氮杂卓或血清素再吸收抑制剂类的抗抑郁药是优选的。

这些组合物可以被配制为用于对哺乳动物，包括人类给药。剂量根据治疗并且根据所关心的病情而变化。制备这些组合物的方式为要使之能够通过消化道给药，特别是用于舌下的、口腔的或直肠的给药。该混合物能够以单元给药形式作为与常规药物支持物的一种混合物对动物或人类给药。

适合的单元给药形式包括口腔给药形式，如片剂、软胶囊、粉末、颗粒以及口腔溶液或悬浮液、或糖浆，或直肠给药形式，如栓剂。

一种糖浆或酏剂形式的制品可以含有与该活性剂相结合的至少一种多糖，连同增甜剂、防腐剂、以及还有调味品和适当的着色剂。

水可分散的粉末或颗粒可以含有根据本发明的至少一种多糖作为与活性成分的混合物。此外，它们可以含有不同的药剂(单独的或者作为混合物)，如分散剂类、湿润剂类、悬浮剂类、增味剂类或增甜剂类。可以通过雾化或研磨来获得这些粉末，并且通过根据本发明的混合物的干法或湿法制粒或共雾化获得这些颗粒。

一种片剂形式的制品可以任选地跟随有一个用于控制根据本发明的混合物的释放的包覆步骤。

根据本发明使用的多糖可以在治疗中单独使用，或者与至少一种其他的活性剂结合使用。这种其他的活性剂具体是选自适合治疗焦虑、睡眠障碍和癫痫的活性剂，或用于改进根据本发明的混合物的活性的辅助剂，或另外的因为它们在治疗所述病情中的用途而为人所知的其他活性剂。此类活性剂对于本领域的那些普通技术人员而言是熟知的，并且是可商购的或另外在参考著作中做了说明的。

本发明还涉及具有以下成分的多糖：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，

小于4500g/mol的数均分子量Mn，

用于制备一种药物的用途，该药物旨在用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫。

在治疗焦虑或压力中使用多糖允许使用天然来源而没有副作用(例如成瘾)的一种分子。

本发明是针对一种用于生产药物的方法，该药物是旨在用于治疗和/或预防人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛个癫痫，其特征在于，一种具有以下成分的多糖：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，以及

小于4500g/mol的数均分子量Mn，

被单独使用或作为与至少一种活性剂的混合物来使用，来用于治疗人或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫。

这种多糖一般是以从1至100g、优先地从5至50g并且甚至更优先地从8至40g的每日份量来给药的。

本发明还涉及多种药用组合物，这些组合物含有用于治疗人或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的一个有效量的至少一种活性剂以及至少一种以下定义的多糖，而多糖/活性剂之比是在500和104之间、优选在300和105之间和甚至更优先地在200和106之间。

活性剂与所述多糖的组合允许使更小量的活性剂，然而却不减小该混合物对压力或焦虑症状的作用。在其中的治疗是逐渐地被停止的一种过程期间、或者在与患者趋向成瘾的风险相比药物治疗的益处会变得太小的情况下，可以考虑该混合物。

本发明的一个实施方案涉及一种用于人类或动物身体的治疗性或预防性处理的药剂盒，该药剂盒包括：

a)一种第一组合物，它包括如以上定义的一种多糖；以及

b)一种第二组合物，它包括用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的一种活性剂。

本发明的一个主题还在于一种药物，该药物包括一个有效量的具有以下成分的多糖：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，

小于4500g/mol的数均分子量Mn，

以及一种药学上可接受的载体，用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫。

有利地，根据本发明的药物组合物还包括一种适合的药物载体。

典型地，本发明是针对一种用于治疗和/或预防人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的方法，该方法包括将一个药学上有效量的多糖给予需要它的患者的步骤，该多糖具有以下成分：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，以及

小于4500g/mol的数均分子量Mn，

所述多糖被单独给药或作为与至少一种用于治疗人或动物的压力、焦虑、抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的活性剂的混合物来给药。

根据本发明的另一个方面，本发明还涉及适合用于增补特别是易于焦虑、睡眠障碍和癫痫的个体的膳食的食品增补剂，它包含有效量的根据本发明的多糖与具有蛋白或碳水化合物性质的食品级支持物的组合。

现在将基于威斯达(Wistar)大鼠的药学行为学研究在以下实例中更详细地说明本发明。

在雄性威斯达(Wistar)大鼠中，在功能性观察试验组合(FOB)中评估了按0.7和1.4g/kg的剂量口腔给予寡糖持续14天的效应。这个FOB测试的目的是评估根据测试产品在大鼠的行为性、神经学性和生理学性参数中的变化。

为此，持续14天通过食管填喂法以这两个剂量每天给予如在表1中定义的多糖(PS1)(每组6个大鼠)。类似地，在这些条件下给予由泉水组成的载体对照。参比阳性对照是地西泮：从D0至D13，将甲基纤维素给予这些大鼠，并且在D14，还按3mg/kg的体重给予地西泮。

	PS1
		Mn(g/mol)	2640
Mw(g/mol)	4941
		Mn/Mw	1.9
1-6键(％)	29-32
		还原糖(％)	3.9

表1

在D0的处理以前以及在D14的研究的末尾，这些动物经受功能性观察试验组合。

每一测试包括三个观察阶段：

一个直接观察阶段，在此期间动物不受干扰，

一个活性观察阶段，在此期间动物接受处理，

一个致力于评估这些动物对反应性测试的反应的阶段。

记录了若干变量：

行为效应：自发运动活动、运动行为障碍、情绪性(发声频率)、触摸逃避反应、易激性、激起的进攻性和僵固行为、睡眠/觉醒、排尿和排便、感觉运动反应(视觉置位的、足趾捏夹的和声音刺激的反应)。

神经学效应：瞳孔反应，眼睑反射，骨盆升起，尾部位置、四肢和腹部肌肉张力，扶正测试，握力测试，悬吊测试，震颤和立毛。

生理效应：分泌唾液、流泪、腹泻、直肠温度、心跳和呼吸频率。

这些结果示出，在第一处理以前，在第一FOB期间，没有表现出显著性差异。

在给予这些产品14天以后，在不同组的大鼠之间观察到显著性差异。

分数的定义：

自发性活动0＝兴奋；1至3＝中度迅速运动；4：无活动。

指接近反应：0＝无；1至3＝轻微至强烈的逃避。

呼吸频率：0＝缓慢；1＝正常；2＝迅速。

声音刺激惊吓反应0＝轻微；1＝＜1cm；2＝＞1cm。

与在D14的载体比较：

自发性活动：曼-惠特尼检验示出，参比组的大鼠倾向于显著地更不活跃，而PS10.7g/kg组的和PS1 1.4g/kg组的大鼠倾向于显著地更活跃。对于PS1组，这些大鼠示出对于它们的环境的更大兴趣。

指接近反应：曼-惠特尼检验示出，参比组的和0.7g/kg的PS1组的以及1.4g/kg的PS1组的大鼠对于指接近更不反应。此外，这些大鼠更平静，更不焦虑。

呼吸频率：曼-惠特尼检验示出，参比组的和1.4g/kg的PS1组的大鼠表现出显著更慢的呼吸频率、而且还有心率。对于PS1组，这些大鼠更平静。

声音刺激惊吓反应：曼-惠特尼检验示出，所有组的大鼠表现为一个显著更低程度的惊吓。PS1组的大鼠更平静。

与在D14的参比的比较：

自发性活动：曼-惠特尼检验示出，0.7g/kg的PS1组的和1.4g/kg的PS1组的大鼠显著更活跃。

指接近反应：曼-惠特尼检验并未示出任何差异。

呼吸频率：曼-惠特尼检验并未示出任何差异。

声音刺激惊吓反应：曼-惠特尼检验并未示出任何差异。

总之，该组研究参数示出，用两个剂量的PS1处理的组的大鼠更不焦虑，并且在14天的处理以后更好奇。

此外，对于某一数目的指标，用PS1多糖类处理示出与用地西泮处理相同的效应。

在雄性威斯达大鼠中，在扶正测试中评估持续十一天口腔给予PS1多糖的抗压力效应。

为此，通过食管填喂法以每天0.7、1.4和2.8g/kg的体重的剂量持续十一天给予PS1(每组16个大鼠)。类似地，在这些条件下给予由泉水代表的载体对照。

这些大鼠经历从D1至D11的每天的扶正测试。该测试在于将大鼠以其背部放在手掌上，并且评估它扶正自己的速度。对于从D1至D11的处理时段，在已经归结一个分数(0＝迅速扶正或1＝缓慢扶正)以后，每组大鼠计算出一个缓慢扶正的百分数。

得到的结果在下表中给出。它们表示为在D1和D11之间，大鼠更缓慢地扶正自己的％数。

存在的一个现象是这些动物随时间养成了习惯：对于载体对照批次(水)，大鼠缓慢地扶正自己的百分数从0％增长至17％。另一方面，对于0.7g的PS1和1.4g的PS1的批次，这一百分数增加了一倍，并且达到约36％至41％。因此，这些动物发现自己处于这一位置时是压力更小了。

在雄性威斯达大鼠中，在条件型电极包埋(CDB)测试中评估持续14天口腔给予PS1多糖的抗压力效应。

为此，通过食管填喂法以每天0.7、1.4和2.8g/kg的体重的剂量持续14天给予PS1(每组8个大鼠)。类似地，在相同条件下给予由泉水代表的载体对照。参比阳性对照是地西泮：从D0至D13，对这些大鼠给予甲基纤维素，并且在D14，按1mg/kg体重或3mg/kg体重对这些大鼠给予地西泮。还研究了PS1和地西泮的混合物：持续14天单独给予PS1，并且在D14，按1mg/kg添加地西泮到食管填喂法的PS1中。

在D14，这些大鼠经受条件型电极包埋(CDB)测试。为此，在开始测试前，将一个电探针插入笼中。将实验装置中的每一大鼠放置在探针的相对侧，并且在它第一次把它的前爪放在探针上的时刻，对这种动物递送弱强度(2mA)的单电击。在电击以后，持续五分钟记录大鼠的行为，并且对每一大鼠归结一个总体压力分数。压力越大，分数就越高。

得到的结果在下表中给出。

统计结果显示，3mg/kg地西泮组的和2.8g/kg PS1+1mg/kg地西泮组的大鼠的总体压力分数显著低于载体组的分数。

1.4g/kg的PS1组的和1mg/kg地西泮组的分数倾向于低于载体组的分数。

0.7g/kg的PS1组的和2.8g/kg的PS1组的分数显著不同于载体组，虽然对于这两个批次这些分数是更低的。

可能得出结论是：

关于压力分数，1.4g/kg的PS1的中间剂量给出一个有趣的结果；

观察到的PS1和地西泮批次的效应显著地是相同的；

单独地，1mg/kg的地西泮组的和2.8g/kg的PS1组的分数分别为92和107。在将这两种产品相结合时，总体分数减少至75。PS1增强了地西泮的效应。这种协同性使之有可能限制给予的地西泮的剂量并且限制它的副作用。PS1的消耗趋向于使药物效应优化。

Claims

1.一种组合物，包括至少一种多糖以及至少一种用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的活性剂，所述多糖具有：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，以及

小于4500g/mol的数均分子量Mn。

2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，所述多糖具有：

在20％和40％之间的1-6糖苷键，

在2％和20％之间的还原糖含量，

在1和4之间的多分散性指数，以及

在500与3000g/mol之间的数均分子量Mn。

3.如权利要求1和2中任何一项所述的组合物，其特征在于，该多糖具有在1000和6000g/mol之间的分子量Mw。

4.如权利要求1和2中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述多糖具有在1500和5000g/mol之间的分子量Mw。

5.如权利要求1和2中任何一项所述的组合物，其特征在于，所述多糖具有在3000和5000g/mol之间的分子量Mw。

6.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，至少一种活性剂是抗抑郁药。

7.如权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述活性剂选自：选择性血清素再吸收抑制剂类(SSRI)、三环的和四环的抗抑郁药类、单胺氧化酶抑制剂类(MAOI)、非典型抗抑郁药类、以及它们的混合物。

8.如权利要求1所述的组合物，其特征在于，它是处于舌下的、口腔的或直肠的给药形式。

9.如权利要求8所述的组合物，其特征在于，它是处于片剂、软胶囊、粉末、颗粒、口腔溶液或悬浮液、乳液、糖浆或栓剂的形式。

10.至少一种多糖用于制备一种药物的用途，其中所述多糖具有以下成分：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，以及

小于4500g/mol的数均分子量Mn，

该药物旨在用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫。

11.至少一种多糖以及至少一种用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的活性剂用于制备一种药物的用途，其中所述多糖具有以下成分：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，以及

小于4500g/mol的数均分子量Mn，

12.一种用于治疗性或预防性处理人类或动物的身体的药剂盒，该药剂盒包括：

a)一种第一组合物，该第一组合物包括具有以下成分的一种多糖：

在15％和50％之间的1-6糖苷键，

小于20％的还原糖含量，

小于5的多分散性指数，

小于4500g/mol的数均分子量Mn；以及

b)一种第二组合物，该第二组合物包括一种用于治疗人类或动物的压力、焦虑或抑郁行为、睡眠障碍、强迫性障碍、食欲过盛和癫痫的活性剂。