CN1047935C - 直接压制的考来烯胺片及其无溶剂包衣和制备方法 - Google Patents

Abstract

具有无溶剂包衣的直接压制的考来烯胺药片的制备方法。芯片由考来烯胺附聚物制成。附聚物是由许多细小的、形状不规则的、边缘参差不齐的碎片组成。碎片的含水量范围为8-14%(重量)左右，相对说来几乎没有光滑或平坦的表面。本发明也涉及考来烯附聚物的制备方法。无溶剂包衣含约60-95%(重量)的硬脂酸和约5-40%(重量)的聚乙二醇。

Description

直接压制的考来烯胺片及其无溶剂包衣和制备方法

考来烯胺(消胆胺)树脂粉末是碱性阴离子交换树脂的盐酸盐，可作为口服的降胆固醇剂。虽然考来烯胺的亲水性较强，但它在水中是不溶的，也不能由消化道吸收。考来烯胺是由Bristol-Myers公司用商品名QUESTRAN以粉末状提供市场的。该粉末在摄取前并非是其干态形式而是与或其他液体混合的。考来烯胺的推荐成人剂量为4克，每日一至六次。QUESTRAN的供应是以9克粉末包装的，其中4克是相对无水的考来烯胺树脂，其余5克包括如蔗粉、增味剂以及其他组分的添加剂，以使其适口。

显然，如能把考来烯胺制成片剂，就不需要在摄取前将粉末在水中混合和加入使产品适口的添加物，这会是大受欢迎的。如果考来烯胺树脂能够直接压片，将会更受欢迎，因为与湿粒和干粒法比较，直接压片是至今所盼望的制片方法。然而，只有极其有限的药物具有足够的内聚强度和流动性以直接压片而不进行事前的成粒处理。据估计，在所有用于药物领域制片的材料中仅有约20％可被用于直接压片。为了扩大此方法的应用，有许多材料在制备前以特殊方法进行处理或者加入直接压片的赋形剂与活性成分混合形成可流动的易于压制的混合物使材料改性。当然，希望能够不加直接压片赋形剂而将组成物直接压片。因此，希望能将考来烯胺树脂直接压制成片，最好无须借助于直接压片赋形剂。

既使考来烯胺的直接压片是成功的，但还有一个问题仍然需待解决。考来烯胺的吸湿性极强，使考来烯胺片的吞咽非常困难。考来烯胺片在口中由于迅速吸收水份而迅速地膨胀，引起口干，并且药片粘附在舌面，使吞咽发生困难。所以，需要将药片包衣以便药片容易吞咽。

但是，由于包衣材料常含水或有机溶剂，使考来烯胺片的包衣问题产生了困难。用水基包衣材料制备考来烯胺包衣片是不可能的，因为在包衣过程中此吸湿性的药片会发生膨胀。用溶剂基包衣材料制备考来烯胺包衣片是不困难的，但是考来烯胺对溶剂有亲和力，甚致在干燥程序之后，溶剂仍然存留在药片中。考来烯胺树脂将溶剂保留在药片基质中的水平一般被认为是不可接受的。这样的溶剂常包括醇(如乙醇)和二氯甲烷。残存的醇或可被接受，残存的二氯甲烷是不可接受的。因此有必要使用既非水基又非溶剂基的包衣材料，这种材料还须赋予考来烯胺或其他药片以吞咽性。

Tuerck的美国专利3,383,237公开了一种在60-130℃于熔融状态下使用的无溶剂包衣材料，这种包衣材料组合物包括60-90％(重量)的平均分子量为1000-9000的聚乙二醇(PEG)和10-40％(重量)的一种或多种合成或天然树脂，以及在45-200℃下能溶合于PEG溶液中的树胶。其应用方法包括在旋转的包衣锅中鼓转药片，预热，并将药片保持在30-40℃。将熔融的组合物在60-130℃的温度下连续加在药片上，直至得到所需要的厚度为止，然后将药片鼓转/冷却，使包衣凝固。

在另一报告(Formula Modifications in a Solvent-Free TabletFilm Coat，J.Pharm.Sci.，Vol.62，1534-37(1973))中，Tuerck等叙述了17种材料的筛选研究结果，包括用以使碱性热熔组合物(含10％紫胶和90％PEG或含20％紫胶和80％PEG)变性的硬脂酸。将这些材料分别加入这两种碱性热熔组合物，其量为总组合物的10％，其他量未做评定。然后用Tuerck专利所叙述的设备和方法将变性组合物施加于药片上。添加剂经评定后，Tuerck等发现只有蓖麻油、可可脂和肉豆蔻异丙酯改进了碱性配方。

聚乙二醇多少有些不愉快的烧焦味，同时也发现，在药片包衣材料中的聚乙二醇含量高时所得到的药片表观粗糙，质地不好。而且聚乙二醇的量超过一定的百分数时，似乎会降低其耐久性，在处理过程中已证明有片裂产生。由于PEG有使人感到不愉快的气味，它是不宜用作药片的包衣材料的。因而需要有去掉了高含量聚乙二醇所带来的缺点的无溶剂包衣材料。

因此，本发明的目的之一是提供用考来烯胺直接压片的生产方法。

本发明的另一目的是提供可以直接压成药片的附聚考来烯胺颗粒，而药片基片上不含赋形剂或添加物。

本发明的又一目的是提供低含量PEG的平滑的无溶剂包衣材料，并能用于进行诸如考来烯胺之类的药片的包衣。

本发明提供了可直接压缩的考来烯胺附聚颗粒(附聚物)，该附聚物是由许多细小的，形状不规则的、边缘参差不齐的碎粒组成，相对说来，碎粒几乎没有平滑或平坦的表面，其水分含量自8％左右至14％左右(重量)。本发明的药片主要由上述的考来烯胺附聚颗粒组成，同时也提供了直接压制考来烯胺附聚物的方法。

本发明也提供了无溶剂包衣材料，该材料包括60％左右至95％左右(重量)的硬脂酸、5％左右至40％左右(重量)的聚乙二醇。此无溶剂包衣材料可用于药片的包衣，包括按本发明方法制备的考来烯胺片的包衣。

图1-4为按本发明方法制备的考来烯胺片的水分含量、压力和平均硬度之间的关系图。

图5所示为按本发明方法制备的考来烯胺附聚物(Z0620)制成的考来烯胺片和不用本发明方法的考来烯胺粉末颗粒(R1734)制成的考来烯胺片的压力和平均硬度之间的关系。

图6是三种直接压制的考来烯胺片的压力与平均硬度的关系图。三种考来烯胺片是按本发明方法由考来烯胺附聚物(Z0620)和AMBERLITE附聚物(分别由DOWEX 1-X2和AMBERLITE XE-268P微球制得)，以及用AMBERLITE XE-268P粉末树脂颗粒(R1734)制备的。

图7是可按本发明方法加工以提供可按本发明方法直接压片的考来烯胺附聚物(图9)的DOWEX 1-X2考来烯胺微球的扫描电镜照片。

图8是可按本发明方法加工以提供可按本发明方法直接压片的考来烯胺附聚物(图10)的AMBERLITE 1-X2考来烯胺微球的扫描电镜照片。

图9是可按本发明方法直接压片的由DOWEX 1-X2考来烯胺树脂微球制成的考来烯胺附聚物的扫描电镜照片。

图10是可按本发明方法直接压片的由AMBERLITE XE-268P树脂微球制成的考来烯胺附聚物的扫描电镜照片。

图11是不能直接压片的考来烯胺AMBERLITE XE-268P粉末树脂颗粒(R 1734)的扫描电镜照片。

上已述及，考来烯胺的吸湿性很强，因此需要加以保护不使其与口腔的粘膜接触。所以按本发明方法制备的药片是一个直接压制的考来烯胺“芯片”，包裹在无溶剂包衣材料(如下所述)之中，无溶剂包衣材料使药片容易吞咽。

I.直接压制的考来烯胺芯片

业已发现，特定形状和含水量的考来烯胺附聚颗粒是可直接压成具有可接受硬度的药片的，特别是由许多细小的有不规则形状和边缘参差不齐的、几乎没有平滑或平坦表面、含水量在8-14％(重量)左右的碎粒形成的附聚颗粒，这样的考来烯胺颗粒是可直接压片的。这种附聚颗粒的堆密度为0.35-0.37g/ml左右(松散状，以Sargent-Welch体积计测定)和0.45-0.5g/ml左右(弹实状，以Tap-Pak体积计测定)。

现将用于生产上述考来烯胺的方法叙述如下：将湿(约含70％的水分)考来烯胺微球在锤式研磨机中研磨。特别优选的考来烯胺微球原料是Dow Chemical CO.的DOWEX 1-X2树脂(下称DOWEX微球)，这些微球一般为球形，有少量的表面部分崩裂，如图7之照片(300X)所示；也可使用AMBERLITE XE-268P考来烯胺微球(下称AMBERLITE微球)(由Rohm and Haas提供，Mozzanica，Italy)，但按本方法由这种微球制得的考来烯胺颗粒需要有明显的较大压力才能提供有耐久性的药片。AMBERLITE微球一般也是球形的，如图8之照片(300X)所示，但与DOWEX微球(图7)有下述的区别：AMBERLITE微球有断裂产生，其结果是在断裂区形成了有相对大的和光滑平坦表面的接近半球的微球；DOWEX微球没有看得见的断裂，但有少数微球具有部分崩裂的表面。将微球通过2-DH或1-SH微型粉磨机(PulverizingMachinery，Summit，NJ)。此粉磨机备有6.35毫米(1/4″)的跳隙筛，研磨腔上有6个进口。其他类型的研磨设备经适当调节后也可使用。

将经锤式研磨机研磨的微球在流化床或其他干燥设备中干燥至要求的含水分量(8-14％(重量)左右)，优先选择的是9-13％(重量)，最好是12-13％(重量)左右。干燥时将研磨过的材料置于如Aeromatic或Procedyne干燥机之类的流化床中，最好把入口温度设定在48-58℃，设定在53℃更好。但是在优选的温度范围以外进行干燥也是可以的。例如，在干燥周期开始时可使用超过58℃的温度，但当含水量接近8-14％时，温度必须降至48-58℃的范围。如果没有降低温度，将导致树脂的分解，产生三甲基胺。也可使用低于48℃的温度，但将拖长干燥时间，因而是不经济的。研磨过的材料在干燥时有结块的趋向，可用备有#000板的Model D Fitzmill冲击锤设定在高速将其分级以得到要求寸尺的考来烯胺附聚颗粒。也可采用其他常规研磨机来将颗粒进行分级。

对于提供有适合的耐久性的药片来说，干燥是很关键的过程。例如，如果上述的研磨过的材料的含水量为9％左右，施加3000kg的压力，所得到的药片的硬度约为5Strong Cobb单位(SCU)，如图1所示。如果含水量为12.5％左右，以相同的压力得到的药片的硬度约为14SCU。压力增加4000-6000kg时，所得到的药片硬度为18-22SCU左右，是在所要求的大规模生产的范围18-26SCU之内。含水量增至12.5％以上、压力为6000kg或更高时，得到的产品的硬度只有(如果有的话)很小的明显差别。含水量大于14％左右，在压片时可能会产生润滑的问题。

已经干燥至含水量低于优选范围的考来烯胺颗粒能够简便地重新加湿到优选的范围以提供类似于图2和4所示的没有超过含水量范围的颗粒的可压性。

添加润滑剂(如硬脂酸镁之类)对冲压后药片的脱模和防止药片粘附于冲表面是有利的。加入3％(重量)的润滑剂已提供了可接受的效果，加入量较高时趋于减低药片硬度。

在直接压制的考来烯胺颗粒中还可加入其他的稀释剂，但这些稀释剂是不必需的，因为具有上述含水量的芯片混合物有足够的可压性以提供可接受的芯片，再者其他稀释剂的存在会对其硬度、崩解性能和/或稳定性起着有害的作用。其他稀释剂包括预凝玉蜀黍淀粉、一水合乳糖、微晶纤维素、磷酸钙、未胶凝的玉蜀黍淀粉和右旋糖。芯片配方中也可以含有崩解剂，崩解剂是在有水或生理液体存在下促使药片崩解的物质，药片崩解后会加速活性成分的释放。芯片混合物也可含有助流剂，它是用来增进芯片混合物流动并能最大限度地减低片重变化的化合物。这种附加组分对于本领域的技术人员是很显然的，这种组分的最佳含量的测定是在进行常规实验者的普通技术范围内的。

如上所述，自考来烯胺微球制备能够直接压片的考来烯胺附聚物的方法包括：

(a)将湿的微球通入锤式微型粉磨机进行研磨；

(b)于48-58℃的温度下将研磨后的微球干燥至含湿水平为8-14％(重量)；

(c)将干材粉分级以提供能直接压片的考来烯胺附聚物，这种附聚物的形状不规则、边缘参差不齐，相对说来几乎没有平坦的表面。

将考来烯胺附聚物与任何附加组分一起混合，用本领域技术人员熟习的常规制片方法制片。

II.无溶剂包衣

如上所述，考来烯胺是吸湿性的，因此必须包衣使其容易吞咽。但是因为此树脂对溶剂有较高的亲合力，常规的包衣技术(水和有机溶剂)是不能用于考来烯胺的包衣的。据此，已发现了一种新型包衣材料，这种包衣材料可以热熔体形式使用，冷却后即可提供一蜡状的包衣，药片的崩解有所延迟，容易进行吞咽。这种包衣材料的熔融温度约为55-60℃。

新型包衣材料含有约60-95％(重量)的硬脂酸和约5-40％(重量)的聚乙二醇(可提供与水的溶混性)。优先选择的是80-95％(重量)的硬脂酸和5-20％(重量)的聚乙二醇。包衣材料还可含约10-20％(重量)的部分氢化的植物油(如豆油、棉籽油等)。加入后一组分可给包衣药片提供较好的限定形状和边缘。适宜的部分氢化的豆油是Durkee Foods提供的商品名为DURKEE 17的部分氢化豆油。特别好的包衣材料含约80％的硬脂酸、约15％的部分氢化豆油和约5％的聚乙二醇。

当然，包衣材料也可含其他添加剂，如着色剂、增味剂和操作剂。这样的添加剂是本领域技术人员显而易见的。

包衣的方法叙述于Tuerck的美国专利3,383,237中，在此举出以作参考。其方法包括包衣组分的熔融、混合、片子的预热以及用喷雾装置将熔融的包衣材料加于片子上直至得到足够的包衣量以提供所需要的崩解时间。一般说来，每克片子约有50-150毫克的包衣材料便能得到满意的结果，优先选择的平均包衣重为80-100毫克。该方法的基本设备包括一包衣锅(最好是有档板的)，该锅具有加热的加工空气源、熔融并泵抽/循环包衣材料加热了的设备以及利用加热雾化以加入包衣材料的喷雾体系。

实例1和2说明按本发明的考来烯胺附聚物的含水量对于可压性的奇效。

实例1

水分对湿法研磨的DOWEX微球所得到的者来烯胺附聚物制成的药片的作用

本实验是测定水分含量对本发明的考来烯胺附聚物压片特性的影响。按上述方法用DOWEX微球制备研磨和干燥的考来烯胺，用干燥时(16小时，70℃，真空炉)的失重测定的水分含量为8.8％。将部分原料保持原状，另一部分使达到约5.0％、7.5％、12.0％或15.0％的欲定含水量。其法是将原料在空气循环炉(53℃，22小时，然后65°，8小时)干燥或于真空炉中在70℃下干燥5.5小时或加计算量的水分。加水后将原料在1.90×10^-2立方米(0.67立方英尺)的Lodige混合器中混合，转速210rpm，关闭切碎装置。然后将湿原料用手工过30目筛，再混合5分钟。经真空干燥的原料加入计算量的水分使其达到原有的含水量，按上述方法进行混合。使用前所有的样品均置于封密的玻璃容器中保持24小时。

将非活性的赋形剂普通混合物与各部分考来烯胺在Lodige混合器中混合15分钟，转速210rpm，关闭切碎装置。然后用21.2毫米×9.14毫米(0.835″×0.360″)的囊状冲模在装有仪器的ManestryD3B压床上以不同的压力进行压片，记录下所用的压力。用Pharmatest Hardness Tester(Model HT-300)测定片子硬度。

结果和讨论

图1为比较每种片混合物压力和片硬度的压缩剖析。这些结果证明考来烯胺的含水量影响片混合物的可压性，即欲得到相当的片硬度，当含水量增加时，能生产较硬的片并要求较小的压力。但是这种效果在含水量超过12.6％便会减小，含水量为12.6％和14.1％的考来烯胺混合物是没有明显的区别的。

在压制含有最高含水量(14.1％)的考来烯胺混合物时出现的唯一问题是此混合物将片冲粘于模中。将硬脂酸镁的浓度增加至每片7mg，解决了粘附问题，但又相反地影响了压片。片子可达的最大硬度是10.5 SCU。

当最干的考来烯胺的含水量(5.2％)恢复到接近原含水量(9.9％)时，所得到的混合物的压片剖视与用原考来烯胺制成的混合物几乎相同。此现象可用图2加以说明，并指出过干的考来烯胺可加入适量的水而得到可压性。过干(5.2％)的考来烯胺能检测出三甲胺(TMA)气味。5.2％原料中的TMA含量为41ppm，在原原料中为17ppm。因此，过干的考来烯胺将有较高的TMA浓度。

总结起来说，此实例说明了本发明的考来烯胺附聚物的含水量如何影响所制药片的压缩特性。片混合物的压缩特性会因含水量的增加至12.6％而有所改进。过干的考来烯胺可加适量水来补救其可压性。

实例2

在湿法研磨DOWEX微球制成的过干考来烯胺附聚物中增加湿度对片硬度的作用。

用不同批的DOWEX微球重复实例1的方法测定结果的重覆性。含水量测定用干燥(16小时，70℃，真空炉)失重法，为9.1％。将部分原料保持原状。将其余部分的转变成约5.0％，7.5％，12.0％或15.0％的含水量，其法是将原料在70℃真空炉中干燥2.5小时和5.5小时，或者加入计算量的水，加水后将原料在1.90×10^-2立方米(0.67立方英尺)的Lodige混合器中混合5分钟，转速210rpm，关闭切碎装置。将湿原料手工过30目筛，再混合5分钟。另外，加入计算量的水将真空干燥的原料恢复其原有的含水量并按前述方法混合。使用前将所有样品置于密封玻璃容器中至少24小时。

片混合物的制备是将非活性的赋形剂普通混合物与各部分考来烯胺在Lodige混合器中混合5分钟，转速210rpm，关闭切碎装置。用21.2毫米×9.14毫米(0.835×0.360英寸)的囊状冲模以不同的压力在装有仪器的Manestry D3B压床上压片。记录下各次压片的压力。用Pharmatest Hardness Tester(Model HT-300)测定片硬度。

结果和讨论

图3是每种片混合物比较压力和片硬度的压缩剖析，剖析类似于实例1(图1)，并清楚地证明了考来烯胺的含水量能影响本发明的考来烯胺附聚物的可压性。即欲达到相当的片硬度，当含水量增加时，能生产较硬的药片并要求较小的压力。但此效果在含水量超过12.0％时就会减小，含水量为12.0％和14.9％的考来烯胺混合物是没有显著的区别的。含水量最高(14.9％)时的考来烯胺混合压片时出现的唯一问题是混合物使片冲粘附于模中，将硬脂酸镁含量增至每片6mg也未能消除粘冲现象。而且硬脂酸镁的增加反过来影响了压缩，即可达到的最高硬度为12.5SCU。在实例1中指出，每片含7mg硬脂酸镁可消除粘冲现象，但影响压缩的程度较大，因而只能得到10.5SCU的硬度。

把最干的考来烯胺含水量(5.8％)恢复到接近其原含水量(8.8％)，其混合物的压缩剖析几乎与原考来烯胺制成的混合物相同。其剖析示于图4中说明，与实例1(图2)者一致，图2指出，可以加入适量的水分就能给予过干的考来烯胺以可压性。过干的(5.8％)考来烯胺也检测到有TMA气味。含水量为5.8％的考来烯胺的TMA含量为48ppm，原料含量为10ppm。因此，如在实例1中所观测到的，过干的考来烯胺将导致较高的TMA浓度。

总结起来说，实例2说明本发明的经研磨过的干考来烯胺颗粒的含水量能影响所制成的片的压缩特性。片混合物的压缩特性将随含水量增加到约12.0％而有改进。过干的考来烯胺可加入适量水分以补救其可压性。此研究结果是可与实例1的结果相比拟的。

实例3、4和5说明本发明的考来烯胺附聚物是可直接压片的，未按本发明方法制成的考来烯胺颗粒不具有相类似性质。

在这些实例中，将AMBERLITE树脂粉与按本发明的方法制成的考来烯胺附聚物进行了比较。如表I所示，DOWEX附聚物(Z0620)、AMBERLITE附聚物和AMBERLITE树脂粉(R1734)的颗粒大小大致相同。

                   表I

               颗粒大小分布

          (Alpine Sieve Apparatus)

筛  目    Z0620    AMBERLITE附聚物    R1734

   60      5             0             0

   80      2             6             0

  100      6             2             3

  200      37            36            30

  325      33            46            34

过325      17            10            33

但是扫描电子显微照片(放大250倍)(图9、10和11)显示，附聚物和R1734树脂粉在颗粒的外观上是十分不同的。如图9所示，Z0620颗粒的通体尺寸是类似于或略大于AMBERLITE附聚物或R1734树脂粉的。图10说明AMBERLITE附聚物由较小颗粒附于较大的核心颗粒上组成的。从图11可见，R1734树脂粉以带有很少的附聚的物质的较大的颗粒为主。显微照片也显示了它们在形状上的不同。Z0620颗粒(图9)象其他两种粉未的颗粒一样，外形是不规则的。但Z0620颗粒的边缘参差不齐，相对说来几乎不具较大的光滑/平坦表面。AMBERLITE颗粒(图10)对于Z0620附聚物和R1734树脂粉末来说比较更象Z0620附聚物，但有迹象表明，一些颗粒是有光滑/平坦的表面的。R1734树脂粉(图11)主要是由相对说来具有大的光滑/平坦表面的颗粒所组成。因此，很明显，适合于直接压片的颗粒是应由许多小的形状不规则的、边缘参差不齐的颗粒组成的附聚物，这种颗粒是较有粘合力的并因有附聚倾向，而且在压缩时容易结合在一起，以生产低压缩力的耐久性好的药片。

现测定了DOWEX和AMBERLITE附聚物、ABERLITE树脂粉的堆密度，以资比较。

表II中的有代表性的结果显示Z0620的密度最小，AMBELITE附聚物较大，而R1734树脂粉有最大的(弹实)密度。

              表  II

              堆密度

                        密度(g/ml)

 树 脂            松散密度^*   弹实密度^**

Z0620               0.363        0.478

AMBERLITE附聚物     0.370        0.485

R1734               0.382        0.525

*SargentWelch体积计

**Tap-Pak体积计

因此，适于直接压片的考来烯胺附聚物具有的松散堆密度为0.35-0.37g/ml；弹实堆密度为0.45-0.5g/ml，优先选择的弹实堆密度为0.47-0.49g/mL。

实例3

AMBERLITE R 1734树脂粉与本发明的考来烯胺附聚物的可压性比较

用两份不同的AMBERLITE R 1734树脂粉制备两批1g的考来烯胺片。第一份含水量为9.2％左右；第二份含水量为8.4％左右。两批考来烯胺片可达的最大硬度为7.0 SCU和7.5 SCU。所生产的药片的耐久性不好，未通过100次下落的易碎性试验。与之对照，使用本发明的颗粒，按相同的组成，可达到的药片硬度为21 SCU，硬度在18 SCU至26 SCU加工范围内压制成的片子通过了易碎性试验。

另一份AMBERLITE R 1734树脂粉，平均含水量为9.0％(重量)，用于制备1g的考来烯胺芯片，未获成功。压力为约7-9kg时可达到的最大片硬度仅为10 SCU，而且片子没有耐久性。与之对照，用含水量为7.6-10.5％(重量)的本发明的考来烯胺附聚物制成的几批芯片获得了成功。片子可压至硬度达22 SCU(被认为是最佳硬度)，有足够的耐久性以通过易碎性试验，并能经受包衣加工。

本研究证明，选择本发明的考来烯胺附聚物对于提供具有适当硬度的直接压缩的片子是很关键的。

实例4

湿度对AMBERLITE R 1734树脂粉和本发明的考来烯胺颗粒制成的片子的可压性的影响对比

本实验进行了得自本发明的考来烯胺附聚物(含水量12.5％)与得自3份AMBERLITE R 1734树脂粉的片子的可压性质的比较，AMBERLITER 1734的含水量分别为10％、12.5％和15％(重量)。其结果示于图5。

本实验证明，AMBERLITE R 1734树脂粉的可压性质是不能接受的，不论其含水量如何。仅在超高压力下才能达到可达到的最大硬度为12-13SCU。与之对照，本发明的以来自DOWEX微球的考来烯胺附聚物(指DOWEX Z 0620)直接压制的片子是容易达到压缩标准18-26 SCU的，实际上是不需有超高压力就可压缩到这一硬度范围。

实例5

本发明的得自DOWEX和AMBERLITE微球的考来烯胺附聚物与AMBERLITE R 1734树脂粉的可压性比较

本实验进行本发明的考来烯胺附聚物与AMBERLITE R 1734树脂粉的可压性质比较。二者的含水量均为9-10％。

大规模生产时，片子的平均硬度必须达18-26 SCU的值，最好是20-24，特别是22-23，以经受包衣和包装处理。

图6所示为此项研究的结果。很明显，在可接受的硬度范围内，只有按本发明方法得到的DOWEX附聚物(Z0620)和AMBERLITE附聚物可以被用来直接压缩以提供具有所需硬度的药片。图6也说明了用DOWEX颗粒能得到相对较硬的片子；作为原料来说，DOWEX微球优于AMBERLITE微球。

此对比研究清楚地证明，就片硬度和耐久性进行比较，以AMBERLITE R 1734树脂粉直接压制的片子明显次于以本发明的考来烯胺附聚物制成的片子。

实例6

1克直接压制和包衣的考来烯胺片的制备

将考来烯胺(99.7％)和硬脂酸镁(0.3％)的混合物压制成9.14毫米×21.2毫米(0.360英寸×0.835英寸)的囊状药片，每片重约1120mg。

将硬脂酸(80％)、部分氢化的豆油(15％)和5％的聚乙二醇3350(分子量范围3015-3685)在一容器中混合，加热至温度为90-100℃，同时搅拌，制成均匀的熔融混合物，此乃为熔融的包衣组合物。

将大约6000片药片(6.7kg)置于一609.6毫米(24英寸)的Accela-Cota锅中，在锅中导入热空气，使温度升至40-45℃，然后鼓转(转速10rpm)加热了的药片，锅中不断通入热空气，药片则以熔融的包衣材料所包覆。

将包衣加于药片上的设备由热泵/输送线系统组成，该系统连接于一四喷嘴喷雾系统。以110-120℃的热空气供给喷雾系统以加热喷咀并使熔融包衣材料雾化，进行包衣，直至包衣重约为130mg/片为止。包衣过程需时40-45分钟。然后将包衣片鼓转冷却约10分钟。

Claims (7)

1.一种制备考来烯胺药片的方法，该药片包括：

(i)直接压制的考来烯胺附聚物芯片，该附聚物的弹实堆密度为0.45-0.50g/ml，含水量为8-14％(重量)，由许多细小的、形状不规则的、边缘参差不齐的颗粒形成，几乎没有大的光滑或平坦的表面；该附聚物直接压缩时可提供硬度为18-26 SCU的芯片；和

(ii)含60-95％(重量)硬脂酸和5-40％(重量)聚乙二醇的无溶剂包衣外层，该方法包括：

(a)将湿考来烯胺微球用锤式微型粉磨机研磨；

(b)于48-58℃下干燥研磨后的微球至含水量水平达8-14％(重量)；

(c)将干物质分级以提供考来烯胺附聚物；

(d)直接压制考来烯胺附聚物芯片，该附聚物的弹实堆密度为0.45-0.50g/ml，含水量为8-14％，由许多细小的、形状不规则的、边缘参差不齐的颗粒形成，几乎没有较大的光滑或平坦的表面；该附聚物直接压缩时可提供硬度为18-26 SCU的芯片；

(e)将含约60-95％(重量)的硬脂酸和约5-40％(重量)的聚乙二醇的无溶剂组合物加在所说的考来烯胺附聚物芯片上形成无溶剂包衣外层。

2.权利要求1的方法，其中考来烯胺微球一般是球状的，少量微球有部分崩裂的表面。

3.权利要求1的方法，其中考来烯胺附聚物的含水量为8-14％。

4.权利要求1的方法，其中考来烯胺附聚物的含水量为12-13％。

5.权利要求1的方法，其中无溶剂包衣外层含约80-95％(重量)的硬脂酸和5-20％(重量)的聚乙二醇。

6.权利要求1的方法，其中无溶剂包衣外层含约10-20％(重量)的部分氢化的植物油。

7.权利要求1的方法，其中无溶剂包衣外层含约80％的硬脂酸、约15％(重量)的部分氢化的豆油和约5％(重量)的聚乙二醇。

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