JP4306965B2 - 増量及び分解組成物、その達成方法及びその使用 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明の目的は、増量及び分解組成物（diluent and disintegrating composition）である。本発明はまた、この組成物を得るための方法並びに固形物の製造のためのその工業的使用をも網羅する。
【０００２】
【従来の技術】
“固形物”なる表現は、錠剤、ペレット、カプセル、ミクロスフィアまたは粒剤の形態を呈する全ての粉末を意味する。固形物は、主として、一以上の活性な薬剤、化粧剤、染料、化学または農化学物質、例えば風味剤、香料、洗剤、農薬、抗生物質、酵素、ビタミンに対する捕捉剤として賦形剤なる用語で包括される不活性な物質からなる。これらの賦形剤は、一般的にその主たる機能によって分類されるが、すなわちこうして増量剤または充填剤、成分の凝集を保証する結合剤、適当な液体中において固形物の物理的保全性の破壊を可能にする分解剤が区別されるのである。他の賦形剤も同様に追加することができ、特に粉末のフロー特性を向上させる滑剤が挙げられる。優れた粉末増量剤は、下記の特性を有さねばならない。
【０００３】
・活性物質との化学適合性、
・現行の高速成形機におけるマトリックスの均等な充填を可能にするフリーフロー、
・一定の供与量を保証する、活性物質に適応させたグラニュロメトリー、
・ダストを含まず、取り扱いが容易で閉塞を回避し、爆発の危険性を回避できること、
・フローを促進し、最終固形物のサイズを制限するための高密度、
・固形物の物理的安定性を保証する凝集。
【０００４】
優れた分解剤は、十分なレオロジー特性を有する一方で、活性物質が迅速に有効となることを保証せねばならない。
【０００５】
製剤者は、最適な特性を有する第一の賦形剤を望むが、最適な特性は一以上の第二の賦形剤と共に製造しようとする固形物の特性の機能として製造者が規定するであろう。前述の全ての特性を有する普遍的な賦形剤は存在しない。
【０００６】
デンプン及びその誘導体は、望ましい賦形剤の一部を成し、固形物の製剤のための広範囲に渡る性能を呈する。
【０００７】
天然の状態では、デンプンは１から１００μmの範囲の直径の粒子の形態で得られる。
その有用性及びその低コスト、並びにその天然産であることが、その使用が好ましい主たる要因である。市販のデンプンの大半はトウモロコシを原料とするが、小麦及びジャガイモもまた重要な供給源である。他の供給源、米、キャッサバ、エンドウ豆もまた既知である。デンプンは二つのタイプのα-Ｄ-グルコースポリマー、アミロース及びアミロペクチンからなるが、これらは異なる構造を有し、アミロースは直鎖状ポリマーである一方でアミロペクチンは分枝状の構造を有する。
【０００８】
トウモロコシ、小麦、またはジャガイモを原料とするデンプンの大半が１８から２８％のアミロースを含有する。
【０００９】
固形物の製造において、デンプンは増量剤、結合剤または分解剤として使用される。
【００１０】
天然のデンプンは、其れ自体で供する応用の数が限られている。実際、これを直接圧縮増量剤として使用すると、その圧縮性は十分な硬度をもつ錠剤の製造を可能にするには不十分である。
【００１１】
実際に、特定の圧縮の場合、粒子は変形されるが、これはその性質によって様々なタイプのものとなり得、弾性または塑性の変形がある。
・弾性変形の際、力を加えることを止めると、変形は消失する。この変形では、圧縮の最後に粒子が最初の状態を回復するため、錠剤の製造には好ましくない。これは特に、天然のデンプンの場合である。
・一方、塑性変形の際には、力を加えることを止めても変形は維持され、これは錠剤の製造には全く好ましい。
【００１２】
さらにまた、天然のデンプンはフロー特定に乏しく、このため直接圧縮に供する製剤中には望ましくない。これはその粒子の径が小さいこと並びに低密度であることによる。製剤の流動性は、完成した錠剤の重量均一性が依存する重要な基準である。一方、天然のデンプンは優れた分解特性を有する。実際、デンプン粒子は水の存在下で膨張し、これによってその含まれる構造の破断、ひいてはその分解が起きる。
【００１３】
天然のデンプンは、粒子の破断とポリマー鎖の部分的加水分解を引き起こす熱的方法による単純で安価な方法によって変性可能である。その後、プレ・ゲル化デンプンが製造されるが、これは粉末の形態であり、選択的グラニュロメトリーによりフロー及び圧縮に優れた製品であるが、実質的に分解力を全く持たない。これは、粉末の結合剤として好ましく使用される。
【００１４】
化学変性、例えば米国特許第４３６９３０８号公報に記載の細網化を、プレ・ゲル化デンプンに行うことができるが、これは品質に劣る分解剤を生じる。
【００１５】
プレ・ゲル化デンプン及び天然デンプンの特性は全く逆であるが、それにも関わらず、共に多数の固形物において必要とされるとの事実に鑑み、二つの粉末の単純混合物を考慮する必要がある。しかしながら、これら二つのデンプンは互いに非常に異なるグラニュロメトリーを有し、このため僅かな操作により“分離（unmixing）”し、最終固形物に非常に多様な均質性を生じるが、こうしたことは工業的に許容しがたい。
【００１６】
したがって、仏国特許１５８３２３２号公報には、部分的にプレ・ゲル化されたデンプンを生じる成形方法が提案されている。この操作により製造され、STARCH 1500(R)の名で市販の製品は、優れた結合特性及び増量特性を有するが、その分解力は依然として限られており、そのフロー特性は平凡であるため、製剤者が相補的な賦形剤を使用する必要がある（VISAVARUNGROJ N, RWNON J.P.,(1992) Pharm. Tech. Int. JAN/FEB p26-32）。
【００１７】
さらに、この複雑で高価な方法の遂行では、グラニュロメトリーを上手く制御することができず、このためこの製品の特性は多岐に渡ることになる。
【００１８】
さらに最近では、欧州特許４０２１８６号公報に、直接圧縮可能なプレ・ゲル化デンプンの別の製造方法が提案されている。これにより製造され、SEPISTAB ST 200の名で市販の製品は、デンプン溶液による天然デンプンの湿式水砕により生成する。この方法は、天然デンプンを高割合で必要とし、粉末を生成するもその粒子はフレーク状で脆く、このことは著しい物理的圧力を発生する高速の工業機械におけるこの粉末の使用の障害となる。
【００１９】
したがって、従来技術のいずれでも、経済的に許容される方法で増量特性及び分解特性を同時に有するデンプン組成物を製造することは不可能であった。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を改善し、既存のものに比して実際の多様な要求により見合った増量及び分解デンプン組成物を供給することである。
【００２１】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
出願人は、非変性アミロースに富むデンプン粒子を著しい含量で含有するプレ・ゲル化デンプンを使用することによって、この目的が達成されることを見出した。
【００２２】
より正確には、本発明の増量及び分解組成物は、プレ・ゲル化デンプンマトリックスに包含された非変性アミロースに富むデンプン粒子を有効量で含有することを特徴とする。
【００２３】
本発明はまた、下記の特性を有する増量及び分解組成物の調製方法にも関する。
【００２４】
有効量とは、必要な効果、すなわち、優れた増量特性及び分解特性を得るために必要且つ十分に規定される。
【００２５】
“プレ・ゲル化デンプン”なる語は、水の存在下での熱処理を経、その粒状構造を喪失し、多少によらず冷水に可溶となった全てのデンプンを意味する。“デンプン”は、天然またはハイブリッド、変性または非変性のもの及びこれらの混合物の全ての起源のデンプンを意味する。
【００２６】
“アミロースに富むデンプン”は、少なくとも５０％のアミロース含量を有するあらゆるデンプンを示し、特に出願人によりEUROLYN(R)の商品名で市販のトウモロコシデンプンがある。
【００２７】
本発明の増量及び分解組成物は、非変性アミロースに富むデンプン粒子、即ち破断されていないものから構成されるが、これは完全または部分的にプレ・ゲル化デンプンで被覆されており、この後者はその粒子構造を喪失している。この組成物は、その特定の性質のみによって固形物の形成に必要とされる特性、従来技術による同様の製品にはこれまで付与され得なかった特性全てを有する。このため、本発明による組成物の多数の応用、特に錠剤、カプセル、粒剤または前記の特性を有する賦形剤を要すると思われる他のあらゆる固形物に新たな見解で臨むことが可能になる。換言すれば、アミロースに富むデンプンは、標準的なデンプンよりも熱的及び機械的耐性に優れており、殺菌、顆粒乾燥処理、または物理的圧力の形態で固形物に行われるあらゆる処理を考慮可能にする。
【００２８】
別の好ましい特徴では、本発明に基づく増量及び分解組成物は、アミロースに富むデンプンを、前記組成物中に含有される全デンプン重量に対して２０から９０重量％含有する。好ましくは、この割合は３０から８０重量％である。
【００２９】
実際に、出願人は、多大な研究の結果、この第二の特徴によって優れた増量特性及び分解特性が同時に得られるという利点が得られることを明らかにした。
【００３０】
したがって、組成物中に９０％を越えるアミロースに富むデンプンがある場合、アミロース粒子を包含するプレ・ゲル化デンプンマトリックスを形成することは一般的に不可能であり、同様に、本発明による組成物の特徴たる全ての特性を得ることも不可能である。一方、アミロースに富むデンプンが２０％未満である場合、一般的に分解特性が十分ではない。
【００３１】
本発明による組成物のかさ密度については、製剤者にとって重要な基準を示すものであるが、０．５g/mlより大であることが望ましい。
【００３２】
圧縮前のかさ密度は、Pharmacopee Europenne,第三版の分析方法２．９．１５にしたがって測定される。
この測定の原理は、粉末の圧縮前後の体積の測定に基づき、ビュレットを備えた圧縮装置からなる機器を利用し、前記機器は試験しようとする粉末を収容するビュレットから連続的に滴下させるものである。
【００３３】
このように、出願人は、少なくとも０．５g/mlのかさ密度により、製造しようとする本発明の組成物の特に望ましいフローが可能になること、及び特にカプセルの充填におけるその使用の際、高密度であればカプセルのサイズを縮小でき、これは製薬カプセルである場合に患者による経口接種が容易になることを明白に示していることを明らかにした。少なくとも１０重量％の完全にプレ・ゲル化されたデンプンを含有する増量及び分解組成物であって、このパーセンテージが前記組成物中に含有されるデンプン総重量に対して表されてなるものが、新規な製品を構成し、これは従来のプレ・ゲル化デンプンとは相違している。
【００３４】
更に出願人は、本発明による組成物のグラニュロメトリーが、増量及び分解特性を損なうことなく非常に広範囲の値をとりうることを見出した。この特性は、徐々に縮小するアパーチャーをもつ連続的なふるいで篩い分けすることにより生じた失敗から予測される。本発明の組成物のグラニュロメトリーが、特に５０μmから１０００μmであるとよい。
【００３５】
これにより、本発明の組成物のグラニュロメトリーを、任意及び有利に、活性物質のそれに適合させ、その一方で前述の特性全てを維持することができる。
【００３６】
本発明の増量及び分解組成物は、多くの変形として製造され得るが、特に下記の段階を含む方法によるものとする。
・デンプンとアミロースに富むデンプン粒子との乳剤を調製し、
・このように製造された乳剤を１３０℃未満、好ましくは１１０℃未満の温度に加熱してペーストを得、
・前記ペーストを乾燥させ、
・乾燥させたペーストを粉砕し、
・このように製造された増量剤及び粉末組成物を回収する。
【００３７】
特性については、開始時の乳剤中のアミロースに富むデンプンの割合を変化させることにより調節可能である。
乳剤の調製に関しては、これが乾燥物質を少なくとも３０％有することが好ましい。
加熱及び乾燥の段階は、当該業界におけるあらゆる既知の技術により実施可能である。
乳剤の加熱温度に関しては、これが１００℃近傍であることが好ましい。
【００３８】
同様に、粉砕は、要求されるグラニュロメトリー特性を有する粉末の製造が可能なあらゆるタイプの既知の技術によって実行される。
【００３９】
本発明の方法の有利な変形によれば、乳剤中に含有されるデンプンの総重量に対してアミロースに富むデンプンを２０から９０重量％、好ましくは３０から８０重量％含有する乳剤が調製される。
【００４０】
上記の方法の有利な変形によれば、デンプン乳剤の加熱温度は８０から１０５℃である。
【００４１】
出願人は、ドラム乾燥器の使用により、本発明の組成物を有利に製造可能であることを示した。こうした装置により、同一の装置において本発明による方法による加熱及び乾燥の段階を実行可能である。
【００４２】
このよく知られた装置により、実際は蒸気加熱ドラムの表面からデンプン乳剤に伝達された熱を利用することにより、この乳剤のゲル化を行うことができ、この乳剤はアプリケーターによって高温のドラム表面に薄いフィルムとして均一に延ばされる。
【００４３】
こうして形成された薄いフィルムは、スクレーパーナイフを用いて掻き取られてシートから剥離し、粉砕されて本発明に基づく組成物が得られる。
【００４４】
本発明の方法の重要な利点は、本発明のデンプン乳剤に行われる処理が単純で安価であるという事実にある。さらに、これによれば、プレ・ゲル化デンプンマトリックスに包含される非変性アミロースに富むデンプン粒子からなる均一な組成物が製造可能であり、これは固形物の製造工程中に分離する危険性がないものである。さらにまた、該方法では、混合物中のデンプン及びアミロースに富むデンプンの割合を調整することによって、前記組成物の増量割合を損なうことなく、本発明による広範な分解組成物を製造可能である。さらにまた、上記の粉砕段階の前、該段階中及び／またはその後を含むこの工程中の何時でも、デンプン様組成物（amylaced composition）を、増量または分解特性の有無によらない一以上の非デンプン様成分、例えば活性物質、保存料、賦形剤の存在下におくことができるが、これは、こうした成分が最終混合物に要求される特性を損なわないためである。
【００４５】
いかなる場合でも、本発明の組成物は、従来のデンプン様製品よりも優れた増量及び分解特性を有する。
【００４６】
これらの著しい特性を説明し得るのは、デンプン乳剤に施される加熱及び乾燥工程であって、これが混合物に予期せぬ成形を引き起こし、常に非変性アミロースに富むデンプン粒子を有効な割合に維持し、これにより要求される分解力及び向上した物理的耐性を保証するのである。
【００４７】
したがって、本発明による組成物は、増量及び分解剤として、食品、製薬、化粧品、化学または農化学の分野における固形物の製造に有利に使用可能である。
【００４８】
本発明の利点は、純粋に説明例として与えられる以下の実施例と付随する図面によってよりよく理解されるであろう。
【００４９】
【実施例】
（実施例１：本発明による組成物の調製及び従来の組成物との比較）
下記の条件下で、アミロースに富むデンプンをそれぞれ５０％及び７０％含有する二つの組成物を調製した。
【００５０】
こうして調製された各乳剤を単一の円筒ドラム乾燥器で温度１００℃にて加熱した。
こうして製造された組成物１Ａ及び１Ｂの主要な物理的特徴を、従来のトウモロコシデンプン及び出願人によりLYCATAB PGS(R)の名で市販のプレ・ゲル化トウモロコシデンプンと比較して以下の表に記載した。
【００５１】
【表１】
【００５２】
（１）平均径は、WHISTLER R.L., BEMILLER J.N.,PASCHALL E.F.,(1984), Starch Chem. and Techn., 第二版に標本値の記載されたトウモロコシデンプンを除き、２００、１００、８０、６３及び４０ミクロンの連続的ふるいで篩い分けすることにより測定されるグラニュロメトリーから算出した。
（２）Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.15の製薬技術方法によってかさ密度を測定した。
（３）Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.16の製薬技術方法によってフロー適性を測定した。
これらの結果から、本発明に係る組成物が、従来の製品よりも優れたかさ密度および優れたフロー適性を有することが分かった。
【００５３】
（図１から７）
実施例１による組成物１Ａ及び１Ｂの電子顕微鏡による観察。
観察された組成物は、通常のプレ・ゲル化デンプンとは非常に異なる外観を示し、これらは丸形の粒子タイプの形状をしていた。アミロースに富むデンプン粒子は、特に組成物１Ｂに見られ、これらは空洞内に明確に認められる。これらの粒子は破壊されたデンプンで覆われている。
【００５４】
（実施例２：実施例１によって調製される組成物の分解力の評価、従来の組成物との比較）
以下の試験に従って分解特性を評価した。
FROGERAIS AMタイプの反復圧縮機（alternating press）にて、直径１３mm、厚さ５mm、重量１gで下記の組成を有する平らな錠剤を製造した。
・実施例１の組成物１Ａまたは１Ｂ
・直接圧縮用脱水ジカルシックホスファート（EMCOMPRESS(R)）： ５０％
・ステアリン酸マグネシウム： ０．５％
（ENCOMPRESS(R)はMENDELL社により市販）
【００５５】
これらの錠剤の分解時間を、Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.1の製薬技術方法によって測定した。
下記の分解時間は錠剤全体の分解に必要な時間である。
【００５６】
【表２】
【００５７】
これらの結果から、本発明の組成物は、EURYLON(R)含量が５０％である従来の組成物と同等であり、EURYLON(R)含量７５％のものよりも優れた、著しい分解機能を有することが結論付けられる。
【００５８】
したがって、プレ・ゲル化デンプンマトリックス中に包含されるアミロース粒子はプレ・ゲル化デンプンの結合鎖用に対抗するに十分な分解機能を有する。
【００５９】
（実施例３：本発明による組成物のカプセル充填における評価、従来の組成物との比較）
以下の方法でカプセルの充填用のコアを製造した：直径６．３mmの円筒状の垂直の穴が通り、５０mmの高さを有する金属マトリックスを用いた。
【００６０】
まず、穴の下端を金属板で塞いだ。実施例１に記載のデンプン組成物０．７８mlまたは従来の製品の全てに予め０．５％のステアリン酸マグネシウムを添加しておき、これらを注入した。
第二に、粉末へのパンチとして力を加え、取り扱いに十分な程凝集したコアを製造した。
第三に、穴の下端を塞ぐ金属板を除去し、コアをカプセル内に放出し、カプセルを閉じた。
【００６１】
行った測定は、０．７８mlの充填に相当する粉末の当初の重量、コアの最終密度、及びコアを含有するカプセルの分解時間であった。分解時間は、Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.1の製薬技術方法によって測定した。表示した時間は、カプセル外膜の完全な溶解及びコアの完全な分解に必要なものである。
【００６２】
【表３】
【００６３】
本発明の組成物の粉末の開始時の重量の値及びコアの最終密度は、従来の組成物のものよりも大きな値であった。
【００６４】
これらの特徴によれば、含有物同重量に対して、すなわち同等の活性用量のカプセルのサイズを縮小できるため、特に魅力的である。このカプセルは、平削りによって（開始時の粉末重量に関して）、または測定ディスクまたは圧縮手段を備えた機械で（コアの最終密度に関して）製造される。
小さなカプセルサイズは、患者に付着し易いので特に治療には有益である。
【００６５】
この密度の増大が、分解の障害とはならない点が特に注目に値する。本発明の組成物は従来の組成物よりも僅かに速く分解する。
【００６６】
（実施例４：本発明の組成物の圧縮性の評価）
本発明の組成物から、滑剤として０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを添加したEURYLON(R)５０％を含有する錠剤を調製した。
【００６７】
圧縮を、AMタイプの反復FROGERAIS圧縮機を利用して行った。この圧縮機は、直径１３mmの凹面を有する丸形パンチを備えている。
上部パンチの凹部分とマトリックスの充填体積を圧縮機において調節し、厚さ５mmで密度１．１４の錠剤を得るようにした。
【００６８】
錠剤の硬さをSCHLEUNIGER-2E硬度計を用いて測定した。
EURYLON(R)５０％を含有する本発明の組成物は、全く十分な圧縮性を有していた。このことは、１０５Nの硬さに示されている。
こうした硬さが、デンプン様誘導体の潤滑及び圧縮には不適当と考えられているステアリン酸マグネシウムを用いて得られたことは特に注目に値する。
【００６９】
（実施例５：本発明による組成物の湿式粒状化結合力の評価）
実施例１Ａの組成物を、以下の製剤において湿式粒状化結合剤として使用した。
・微細結晶化Paracetamol（RHODAPAP/RHONE POULENC） ２５０．０g
・標準トウモロコシデンプン（ROQUETTE） １９．５g
・実施例１Ａの組成物 ３６．８g
・水 ７０．０g
【００７０】
粒剤を下記の方法で調製した：三つの粉末をプラネタリーミキサー中、最低速度で５分間混合させ、水をゆっくりと混合中の粉末に向けて噴霧した。その後全体を高速剪断ミキサーに移し、非常に高速で５分間混合した。
最後に、製造した粒子を３０℃にて３０分間乾燥させ、流動空気層乾燥器（fluidised air bed drier）（AEROMATIC）で乾燥させた。
開始時の粉末混合物は、２００ミクロンより大なるサイズの粒子を１５％未満含んでいた。
【００７１】
粒子は、以下のグラニュロメトリーを有していた。
・２００μmより大： ９５．５％
・３１５μmより大： ８４．１％
・５００μmより大： ３５．０％
【００７２】
粉末混合物の開始時のグラニュロメトリーと、粒子のグラニュロメトリーとの比較により、本発明の組成物が真に湿式粒状化結合力を有することが示された。
したがって、これらは後に粉砕、潤滑及び圧縮機による圧縮を経て錠剤に変形可能な粒子の製造に有利に使用可能である。
【００７３】
（実施例６：本発明の組成物の破砕性の評価。従来の組成物との比較）
以下の試験を用いて破砕性を測定した。
・粉末１５gをERWEKA TA 破砕性測定器（直径１９．５cmのドラム（１２翼）を備えたもの）中にセットした。直径１６．７mmで重量合計が９４．３gの五個の鉄玉を加えた。全体を３０分間回転させた。
【００７４】
１００ミクロン未満の粒子のパーセンテージをこの試験の前後に測定した。
この試験のあとのパーセンテージの増加が、粉末の破砕性を表す。
【００７５】
【表４】
【００７６】
従来の製品とは対照的に、本発明の組成物はフレーク状ではなく、これは否定しがたい利点である。使用者は、必要であれば、該粉末に一以上の機械的圧縮工程を行ってもよいが、非常に長時間に渡って、カプセル充填の際同様に圧縮行程の際にもできる限り回避すべきであるダストの出現の危険性が無い。さらにまた、破砕性の無いことは、圧縮及びその受けるあらゆる処理の前後でも、粉末の基本特性、グラニュロメトリー、フロー、密度が保持されていることの証である。
【００７７】
したがって、本発明の組成物には、これまで同一のデンプン様組成物に見出されたことのない特性の組み合わせを有するという利点がある。これらは実際、増量及び分解の特性、即ち、換言すれば、高密度、優れたフロー特性、好適なグラニュロメトリー、迅速な分解、及び実質的に破砕性が皆無であることを同時に満たすものである。
【発明の属する技術分野】
本発明の目的は、増量及び分解組成物（diluent and disintegrating composition）である。本発明はまた、この組成物を得るための方法並びに固形物の製造のためのその工業的使用をも網羅する。
【０００２】
【従来の技術】
“固形物”なる表現は、錠剤、ペレット、カプセル、ミクロスフィアまたは粒剤の形態を呈する全ての粉末を意味する。固形物は、主として、一以上の活性な薬剤、化粧剤、染料、化学または農化学物質、例えば風味剤、香料、洗剤、農薬、抗生物質、酵素、ビタミンに対する捕捉剤として賦形剤なる用語で包括される不活性な物質からなる。これらの賦形剤は、一般的にその主たる機能によって分類されるが、すなわちこうして増量剤または充填剤、成分の凝集を保証する結合剤、適当な液体中において固形物の物理的保全性の破壊を可能にする分解剤が区別されるのである。他の賦形剤も同様に追加することができ、特に粉末のフロー特性を向上させる滑剤が挙げられる。優れた粉末増量剤は、下記の特性を有さねばならない。
【０００３】
・活性物質との化学適合性、
・現行の高速成形機におけるマトリックスの均等な充填を可能にするフリーフロー、
・一定の供与量を保証する、活性物質に適応させたグラニュロメトリー、
・ダストを含まず、取り扱いが容易で閉塞を回避し、爆発の危険性を回避できること、
・フローを促進し、最終固形物のサイズを制限するための高密度、
・固形物の物理的安定性を保証する凝集。
【０００４】
優れた分解剤は、十分なレオロジー特性を有する一方で、活性物質が迅速に有効となることを保証せねばならない。
【０００５】
製剤者は、最適な特性を有する第一の賦形剤を望むが、最適な特性は一以上の第二の賦形剤と共に製造しようとする固形物の特性の機能として製造者が規定するであろう。前述の全ての特性を有する普遍的な賦形剤は存在しない。
【０００６】
デンプン及びその誘導体は、望ましい賦形剤の一部を成し、固形物の製剤のための広範囲に渡る性能を呈する。
【０００７】
天然の状態では、デンプンは１から１００μmの範囲の直径の粒子の形態で得られる。
その有用性及びその低コスト、並びにその天然産であることが、その使用が好ましい主たる要因である。市販のデンプンの大半はトウモロコシを原料とするが、小麦及びジャガイモもまた重要な供給源である。他の供給源、米、キャッサバ、エンドウ豆もまた既知である。デンプンは二つのタイプのα-Ｄ-グルコースポリマー、アミロース及びアミロペクチンからなるが、これらは異なる構造を有し、アミロースは直鎖状ポリマーである一方でアミロペクチンは分枝状の構造を有する。
【０００８】
トウモロコシ、小麦、またはジャガイモを原料とするデンプンの大半が１８から２８％のアミロースを含有する。
【０００９】
固形物の製造において、デンプンは増量剤、結合剤または分解剤として使用される。
【００１０】
天然のデンプンは、其れ自体で供する応用の数が限られている。実際、これを直接圧縮増量剤として使用すると、その圧縮性は十分な硬度をもつ錠剤の製造を可能にするには不十分である。
【００１１】
実際に、特定の圧縮の場合、粒子は変形されるが、これはその性質によって様々なタイプのものとなり得、弾性または塑性の変形がある。
・弾性変形の際、力を加えることを止めると、変形は消失する。この変形では、圧縮の最後に粒子が最初の状態を回復するため、錠剤の製造には好ましくない。これは特に、天然のデンプンの場合である。
・一方、塑性変形の際には、力を加えることを止めても変形は維持され、これは錠剤の製造には全く好ましい。
【００１２】
さらにまた、天然のデンプンはフロー特定に乏しく、このため直接圧縮に供する製剤中には望ましくない。これはその粒子の径が小さいこと並びに低密度であることによる。製剤の流動性は、完成した錠剤の重量均一性が依存する重要な基準である。一方、天然のデンプンは優れた分解特性を有する。実際、デンプン粒子は水の存在下で膨張し、これによってその含まれる構造の破断、ひいてはその分解が起きる。
【００１３】
天然のデンプンは、粒子の破断とポリマー鎖の部分的加水分解を引き起こす熱的方法による単純で安価な方法によって変性可能である。その後、プレ・ゲル化デンプンが製造されるが、これは粉末の形態であり、選択的グラニュロメトリーによりフロー及び圧縮に優れた製品であるが、実質的に分解力を全く持たない。これは、粉末の結合剤として好ましく使用される。
【００１４】
化学変性、例えば米国特許第４３６９３０８号公報に記載の細網化を、プレ・ゲル化デンプンに行うことができるが、これは品質に劣る分解剤を生じる。
【００１５】
プレ・ゲル化デンプン及び天然デンプンの特性は全く逆であるが、それにも関わらず、共に多数の固形物において必要とされるとの事実に鑑み、二つの粉末の単純混合物を考慮する必要がある。しかしながら、これら二つのデンプンは互いに非常に異なるグラニュロメトリーを有し、このため僅かな操作により“分離（unmixing）”し、最終固形物に非常に多様な均質性を生じるが、こうしたことは工業的に許容しがたい。
【００１６】
したがって、仏国特許１５８３２３２号公報には、部分的にプレ・ゲル化されたデンプンを生じる成形方法が提案されている。この操作により製造され、STARCH 1500(R)の名で市販の製品は、優れた結合特性及び増量特性を有するが、その分解力は依然として限られており、そのフロー特性は平凡であるため、製剤者が相補的な賦形剤を使用する必要がある（VISAVARUNGROJ N, RWNON J.P.,(1992) Pharm. Tech. Int. JAN/FEB p26-32）。
【００１７】
さらに、この複雑で高価な方法の遂行では、グラニュロメトリーを上手く制御することができず、このためこの製品の特性は多岐に渡ることになる。
【００１８】
さらに最近では、欧州特許４０２１８６号公報に、直接圧縮可能なプレ・ゲル化デンプンの別の製造方法が提案されている。これにより製造され、SEPISTAB ST 200の名で市販の製品は、デンプン溶液による天然デンプンの湿式水砕により生成する。この方法は、天然デンプンを高割合で必要とし、粉末を生成するもその粒子はフレーク状で脆く、このことは著しい物理的圧力を発生する高速の工業機械におけるこの粉末の使用の障害となる。
【００１９】
したがって、従来技術のいずれでも、経済的に許容される方法で増量特性及び分解特性を同時に有するデンプン組成物を製造することは不可能であった。
【００２０】
【発明が解決しようとする課題】
したがって、本発明の目的は、従来技術の欠点を改善し、既存のものに比して実際の多様な要求により見合った増量及び分解デンプン組成物を供給することである。
【００２１】
【課題を解決するための手段及び発明の実施の形態】
出願人は、非変性アミロースに富むデンプン粒子を著しい含量で含有するプレ・ゲル化デンプンを使用することによって、この目的が達成されることを見出した。
【００２２】
より正確には、本発明の増量及び分解組成物は、プレ・ゲル化デンプンマトリックスに包含された非変性アミロースに富むデンプン粒子を有効量で含有することを特徴とする。
【００２３】
本発明はまた、下記の特性を有する増量及び分解組成物の調製方法にも関する。
【００２４】
有効量とは、必要な効果、すなわち、優れた増量特性及び分解特性を得るために必要且つ十分に規定される。
【００２５】
“プレ・ゲル化デンプン”なる語は、水の存在下での熱処理を経、その粒状構造を喪失し、多少によらず冷水に可溶となった全てのデンプンを意味する。“デンプン”は、天然またはハイブリッド、変性または非変性のもの及びこれらの混合物の全ての起源のデンプンを意味する。
【００２６】
“アミロースに富むデンプン”は、少なくとも５０％のアミロース含量を有するあらゆるデンプンを示し、特に出願人によりEUROLYN(R)の商品名で市販のトウモロコシデンプンがある。
【００２７】
本発明の増量及び分解組成物は、非変性アミロースに富むデンプン粒子、即ち破断されていないものから構成されるが、これは完全または部分的にプレ・ゲル化デンプンで被覆されており、この後者はその粒子構造を喪失している。この組成物は、その特定の性質のみによって固形物の形成に必要とされる特性、従来技術による同様の製品にはこれまで付与され得なかった特性全てを有する。このため、本発明による組成物の多数の応用、特に錠剤、カプセル、粒剤または前記の特性を有する賦形剤を要すると思われる他のあらゆる固形物に新たな見解で臨むことが可能になる。換言すれば、アミロースに富むデンプンは、標準的なデンプンよりも熱的及び機械的耐性に優れており、殺菌、顆粒乾燥処理、または物理的圧力の形態で固形物に行われるあらゆる処理を考慮可能にする。
【００２８】
別の好ましい特徴では、本発明に基づく増量及び分解組成物は、アミロースに富むデンプンを、前記組成物中に含有される全デンプン重量に対して２０から９０重量％含有する。好ましくは、この割合は３０から８０重量％である。
【００２９】
実際に、出願人は、多大な研究の結果、この第二の特徴によって優れた増量特性及び分解特性が同時に得られるという利点が得られることを明らかにした。
【００３０】
したがって、組成物中に９０％を越えるアミロースに富むデンプンがある場合、アミロース粒子を包含するプレ・ゲル化デンプンマトリックスを形成することは一般的に不可能であり、同様に、本発明による組成物の特徴たる全ての特性を得ることも不可能である。一方、アミロースに富むデンプンが２０％未満である場合、一般的に分解特性が十分ではない。
【００３１】
本発明による組成物のかさ密度については、製剤者にとって重要な基準を示すものであるが、０．５g/mlより大であることが望ましい。
【００３２】
圧縮前のかさ密度は、Pharmacopee Europenne,第三版の分析方法２．９．１５にしたがって測定される。
この測定の原理は、粉末の圧縮前後の体積の測定に基づき、ビュレットを備えた圧縮装置からなる機器を利用し、前記機器は試験しようとする粉末を収容するビュレットから連続的に滴下させるものである。
【００３３】
このように、出願人は、少なくとも０．５g/mlのかさ密度により、製造しようとする本発明の組成物の特に望ましいフローが可能になること、及び特にカプセルの充填におけるその使用の際、高密度であればカプセルのサイズを縮小でき、これは製薬カプセルである場合に患者による経口接種が容易になることを明白に示していることを明らかにした。少なくとも１０重量％の完全にプレ・ゲル化されたデンプンを含有する増量及び分解組成物であって、このパーセンテージが前記組成物中に含有されるデンプン総重量に対して表されてなるものが、新規な製品を構成し、これは従来のプレ・ゲル化デンプンとは相違している。
【００３４】
更に出願人は、本発明による組成物のグラニュロメトリーが、増量及び分解特性を損なうことなく非常に広範囲の値をとりうることを見出した。この特性は、徐々に縮小するアパーチャーをもつ連続的なふるいで篩い分けすることにより生じた失敗から予測される。本発明の組成物のグラニュロメトリーが、特に５０μmから１０００μmであるとよい。
【００３５】
これにより、本発明の組成物のグラニュロメトリーを、任意及び有利に、活性物質のそれに適合させ、その一方で前述の特性全てを維持することができる。
【００３６】
本発明の増量及び分解組成物は、多くの変形として製造され得るが、特に下記の段階を含む方法によるものとする。
・デンプンとアミロースに富むデンプン粒子との乳剤を調製し、
・このように製造された乳剤を１３０℃未満、好ましくは１１０℃未満の温度に加熱してペーストを得、
・前記ペーストを乾燥させ、
・乾燥させたペーストを粉砕し、
・このように製造された増量剤及び粉末組成物を回収する。
【００３７】
特性については、開始時の乳剤中のアミロースに富むデンプンの割合を変化させることにより調節可能である。
乳剤の調製に関しては、これが乾燥物質を少なくとも３０％有することが好ましい。
加熱及び乾燥の段階は、当該業界におけるあらゆる既知の技術により実施可能である。
乳剤の加熱温度に関しては、これが１００℃近傍であることが好ましい。
【００３８】
同様に、粉砕は、要求されるグラニュロメトリー特性を有する粉末の製造が可能なあらゆるタイプの既知の技術によって実行される。
【００３９】
本発明の方法の有利な変形によれば、乳剤中に含有されるデンプンの総重量に対してアミロースに富むデンプンを２０から９０重量％、好ましくは３０から８０重量％含有する乳剤が調製される。
【００４０】
上記の方法の有利な変形によれば、デンプン乳剤の加熱温度は８０から１０５℃である。
【００４１】
出願人は、ドラム乾燥器の使用により、本発明の組成物を有利に製造可能であることを示した。こうした装置により、同一の装置において本発明による方法による加熱及び乾燥の段階を実行可能である。
【００４２】
このよく知られた装置により、実際は蒸気加熱ドラムの表面からデンプン乳剤に伝達された熱を利用することにより、この乳剤のゲル化を行うことができ、この乳剤はアプリケーターによって高温のドラム表面に薄いフィルムとして均一に延ばされる。
【００４３】
こうして形成された薄いフィルムは、スクレーパーナイフを用いて掻き取られてシートから剥離し、粉砕されて本発明に基づく組成物が得られる。
【００４４】
本発明の方法の重要な利点は、本発明のデンプン乳剤に行われる処理が単純で安価であるという事実にある。さらに、これによれば、プレ・ゲル化デンプンマトリックスに包含される非変性アミロースに富むデンプン粒子からなる均一な組成物が製造可能であり、これは固形物の製造工程中に分離する危険性がないものである。さらにまた、該方法では、混合物中のデンプン及びアミロースに富むデンプンの割合を調整することによって、前記組成物の増量割合を損なうことなく、本発明による広範な分解組成物を製造可能である。さらにまた、上記の粉砕段階の前、該段階中及び／またはその後を含むこの工程中の何時でも、デンプン様組成物（amylaced composition）を、増量または分解特性の有無によらない一以上の非デンプン様成分、例えば活性物質、保存料、賦形剤の存在下におくことができるが、これは、こうした成分が最終混合物に要求される特性を損なわないためである。
【００４５】
いかなる場合でも、本発明の組成物は、従来のデンプン様製品よりも優れた増量及び分解特性を有する。
【００４６】
これらの著しい特性を説明し得るのは、デンプン乳剤に施される加熱及び乾燥工程であって、これが混合物に予期せぬ成形を引き起こし、常に非変性アミロースに富むデンプン粒子を有効な割合に維持し、これにより要求される分解力及び向上した物理的耐性を保証するのである。
【００４７】
したがって、本発明による組成物は、増量及び分解剤として、食品、製薬、化粧品、化学または農化学の分野における固形物の製造に有利に使用可能である。
【００４８】
本発明の利点は、純粋に説明例として与えられる以下の実施例と付随する図面によってよりよく理解されるであろう。
【００４９】
【実施例】
（実施例１：本発明による組成物の調製及び従来の組成物との比較）
下記の条件下で、アミロースに富むデンプンをそれぞれ５０％及び７０％含有する二つの組成物を調製した。
こうして調製された各乳剤を単一の円筒ドラム乾燥器で温度１００℃にて加熱した。
こうして製造された組成物１Ａ及び１Ｂの主要な物理的特徴を、従来のトウモロコシデンプン及び出願人によりLYCATAB PGS(R)の名で市販のプレ・ゲル化トウモロコシデンプンと比較して以下の表に記載した。
【００５１】
【表１】
（１）平均径は、WHISTLER R.L., BEMILLER J.N.,PASCHALL E.F.,(1984), Starch Chem. and Techn., 第二版に標本値の記載されたトウモロコシデンプンを除き、２００、１００、８０、６３及び４０ミクロンの連続的ふるいで篩い分けすることにより測定されるグラニュロメトリーから算出した。
（２）Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.15の製薬技術方法によってかさ密度を測定した。
（３）Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.16の製薬技術方法によってフロー適性を測定した。
これらの結果から、本発明に係る組成物が、従来の製品よりも優れたかさ密度および優れたフロー適性を有することが分かった。
【００５３】
（図１から７）
実施例１による組成物１Ａ及び１Ｂの電子顕微鏡による観察。
観察された組成物は、通常のプレ・ゲル化デンプンとは非常に異なる外観を示し、これらは丸形の粒子タイプの形状をしていた。アミロースに富むデンプン粒子は、特に組成物１Ｂに見られ、これらは空洞内に明確に認められる。これらの粒子は破壊されたデンプンで覆われている。
【００５４】
（実施例２：実施例１によって調製される組成物の分解力の評価、従来の組成物との比較）
以下の試験に従って分解特性を評価した。
FROGERAIS AMタイプの反復圧縮機（alternating press）にて、直径１３mm、厚さ５mm、重量１gで下記の組成を有する平らな錠剤を製造した。
・実施例１の組成物１Ａまたは１Ｂ
・直接圧縮用脱水ジカルシックホスファート（EMCOMPRESS(R)）： ５０％
・ステアリン酸マグネシウム： ０．５％
（ENCOMPRESS(R)はMENDELL社により市販）
【００５５】
これらの錠剤の分解時間を、Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.1の製薬技術方法によって測定した。
下記の分解時間は錠剤全体の分解に必要な時間である。
【００５６】
【表２】
これらの結果から、本発明の組成物は、EURYLON(R)含量が５０％である従来の組成物と同等であり、EURYLON(R)含量７５％のものよりも優れた、著しい分解機能を有することが結論付けられる。
【００５８】
したがって、プレ・ゲル化デンプンマトリックス中に包含されるアミロース粒子はプレ・ゲル化デンプンの結合鎖用に対抗するに十分な分解機能を有する。
【００５９】
（実施例３：本発明による組成物のカプセル充填における評価、従来の組成物との比較）
以下の方法でカプセルの充填用のコアを製造した：直径６．３mmの円筒状の垂直の穴が通り、５０mmの高さを有する金属マトリックスを用いた。
【００６０】
まず、穴の下端を金属板で塞いだ。実施例１に記載のデンプン組成物０．７８mlまたは従来の製品の全てに予め０．５％のステアリン酸マグネシウムを添加しておき、これらを注入した。
第二に、粉末へのパンチとして力を加え、取り扱いに十分な程凝集したコアを製造した。
第三に、穴の下端を塞ぐ金属板を除去し、コアをカプセル内に放出し、カプセルを閉じた。
【００６１】
行った測定は、０．７８mlの充填に相当する粉末の当初の重量、コアの最終密度、及びコアを含有するカプセルの分解時間であった。分解時間は、Pharmacopee Europeenne, 第三版の2.9.1の製薬技術方法によって測定した。表示した時間は、カプセル外膜の完全な溶解及びコアの完全な分解に必要なものである。
【００６２】
【表３】
本発明の組成物の粉末の開始時の重量の値及びコアの最終密度は、従来の組成物のものよりも大きな値であった。
【００６４】
これらの特徴によれば、含有物同重量に対して、すなわち同等の活性用量のカプセルのサイズを縮小できるため、特に魅力的である。このカプセルは、平削りによって（開始時の粉末重量に関して）、または測定ディスクまたは圧縮手段を備えた機械で（コアの最終密度に関して）製造される。
小さなカプセルサイズは、患者に付着し易いので特に治療には有益である。
【００６５】
この密度の増大が、分解の障害とはならない点が特に注目に値する。本発明の組成物は従来の組成物よりも僅かに速く分解する。
【００６６】
（実施例４：本発明の組成物の圧縮性の評価）
本発明の組成物から、滑剤として０．５重量％のステアリン酸マグネシウムを添加したEURYLON(R)５０％を含有する錠剤を調製した。
【００６７】
圧縮を、AMタイプの反復FROGERAIS圧縮機を利用して行った。この圧縮機は、直径１３mmの凹面を有する丸形パンチを備えている。
上部パンチの凹部分とマトリックスの充填体積を圧縮機において調節し、厚さ５mmで密度１．１４の錠剤を得るようにした。
【００６８】
錠剤の硬さをSCHLEUNIGER-2E硬度計を用いて測定した。
EURYLON(R)５０％を含有する本発明の組成物は、全く十分な圧縮性を有していた。このことは、１０５Nの硬さに示されている。
こうした硬さが、デンプン様誘導体の潤滑及び圧縮には不適当と考えられているステアリン酸マグネシウムを用いて得られたことは特に注目に値する。
【００６９】
（実施例５：本発明による組成物の湿式粒状化結合力の評価）
実施例１Ａの組成物を、以下の製剤において湿式粒状化結合剤として使用した。
・微細結晶化Paracetamol（RHODAPAP/RHONE POULENC） ２５０．０g
・標準トウモロコシデンプン（ROQUETTE） １９．５g
・実施例１Ａの組成物 ３６．８g
・水 ７０．０g
【００７０】
粒剤を下記の方法で調製した：三つの粉末をプラネタリーミキサー中、最低速度で５分間混合させ、水をゆっくりと混合中の粉末に向けて噴霧した。その後全体を高速剪断ミキサーに移し、非常に高速で５分間混合した。
最後に、製造した粒子を３０℃にて３０分間乾燥させ、流動空気層乾燥器（fluidised air bed drier）（AEROMATIC）で乾燥させた。
開始時の粉末混合物は、２００ミクロンより大なるサイズの粒子を１５％未満含んでいた。
【００７１】
粒子は、以下のグラニュロメトリーを有していた。
・２００μmより大： ９５．５％
・３１５μmより大： ８４．１％
・５００μmより大： ３５．０％
【００７２】
粉末混合物の開始時のグラニュロメトリーと、粒子のグラニュロメトリーとの比較により、本発明の組成物が真に湿式粒状化結合力を有することが示された。
したがって、これらは後に粉砕、潤滑及び圧縮機による圧縮を経て錠剤に変形可能な粒子の製造に有利に使用可能である。
【００７３】
（実施例６：本発明の組成物の破砕性の評価。従来の組成物との比較）
以下の試験を用いて破砕性を測定した。
・粉末１５gをERWEKA TA 破砕性測定器（直径１９．５cmのドラム（１２翼）を備えたもの）中にセットした。直径１６．７mmで重量合計が９４．３gの五個の鉄玉を加えた。全体を３０分間回転させた。
【００７４】
１００ミクロン未満の粒子のパーセンテージをこの試験の前後に測定した。
この試験のあとのパーセンテージの増加が、粉末の破砕性を表す。
【００７５】
【表４】
従来の製品とは対照的に、本発明の組成物はフレーク状ではなく、これは否定しがたい利点である。使用者は、必要であれば、該粉末に一以上の機械的圧縮工程を行ってもよいが、非常に長時間に渡って、カプセル充填の際同様に圧縮行程の際にもできる限り回避すべきであるダストの出現の危険性が無い。さらにまた、破砕性の無いことは、圧縮及びその受けるあらゆる処理の前後でも、粉末の基本特性、グラニュロメトリー、フロー、密度が保持されていることの証である。
【００７７】
したがって、本発明の組成物には、これまで同一のデンプン様組成物に見出されたことのない特性の組み合わせを有するという利点がある。これらは実際、増量及び分解の特性、即ち、換言すれば、高密度、優れたフロー特性、好適なグラニュロメトリー、迅速な分解、及び実質的に破砕性が皆無であることを同時に満たすものである。
Claims (12)
- プレ・ゲル化デンプンマトリックス中に包含された、非変性アミロースに富むデンプン粒子を有効量で含有する増量及び分解組成物（diluent and disintegrating composition）。
- アミロースに富むデンプンを、前記組成物中に含有される全デンプン重量に対して２０から９０重量％含有する請求項１に記載の組成物。
- アミロースに富むデンプンを、前記組成物中に含有される全デンプン重量に対して３０から８０重量％含有する請求項１に記載の組成物。
- ０．５g/mlより大なるかさ密度及び／または５０から１０００μmの平均グラニュロメトリーを有する請求項１に記載の組成物。
- 完全プレ・ゲル化デンプンを、組成物中に含有される全デンプン重量に対して少なくとも１０重量％含有し、０．５g/mlより大なるかさ密度を有する請求項１に記載の組成物。
- ・２０から９０％のアミロースに富むデンプンを含む、デンプンの乳剤を調製し（このパーセンテージは前記乳剤中に含まれるデンプン及びアミロースに富むデンプンの合計重量に対して表される）、
・このように製造された乳剤を１３０℃未満の温度に加熱してペーストを得、
・前記ペーストを乾燥させ、
・乾燥させたペーストを粉砕し、
・このように製造された増量及び分解組成物を収集する、
段階を含む、プレ・ゲル化デンプンマトリックス中に包含された、非変性アミロースに富むデンプン粒子を有効量で含有する増量及び分解組成物を得る方法。 - 前記乳剤の加熱温度が１１０℃未満である請求項６に記載の方法。
- 乳剤が、アミロースに富むデンプンを、乳剤中に含有されるデンプン及びアミロースに富むデンプンの総重量に対して３０から８０重量％含有する請求項６に記載の方法。
- 乳剤の加熱温度が、８０から１０５℃である請求項６に記載の方法。
- デンプン乳剤の加熱及び乾燥がドラム乾燥器中で行われる請求項６に記載の方法。
- 乾燥させたペーストが粉砕され、５０から１０００μmのグラニュロメトリーを得る請求項６に記載の方法。
- 請求項１に記載の組成物、または請求項６に記載の方法に従って製造される組成物を含む固形物。
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