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CH656875A5 - Amide von carbonsaeuren und ihre derivate. - Google Patents

Amide von carbonsaeuren und ihre derivate. Download PDF

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Publication number
CH656875A5
CH656875A5 CH6912/83A CH691283A CH656875A5 CH 656875 A5 CH656875 A5 CH 656875A5 CH 6912/83 A CH6912/83 A CH 6912/83A CH 691283 A CH691283 A CH 691283A CH 656875 A5 CH656875 A5 CH 656875A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
group
group according
compound
bistrifluoromethylphenyl
Prior art date
Application number
CH6912/83A
Other languages
English (en)
Inventor
Yasuji Harigaya
Hiroo Ogura
Mitsuo Mihara
Motosuke Yamanaka
Kiyomi Yamatsu
Original Assignee
Eisai Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Eisai Co Ltd filed Critical Eisai Co Ltd
Publication of CH656875A5 publication Critical patent/CH656875A5/de

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Description

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen von Amiden von Carbonsäuren und von Carboximiden, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind insbesondere Amide von Carbonsäuren oder von Carboximiden gemäss der allgemeinen Formel
(2)
bedeutet, worin A zusammen mit den mit a und ß bezeichneten Kohlenstoffatomen eine Gruppe gemäss einer der nachstehenden Formeln
- c ha bedeutet, können diese Gruppen in stereoisomerischen Formen auftreten, und es existieren oft Endo- und Exo-Formen i5 sowie Cis- und Trans-Formen, daher umfasst die Erfindung alle diese Stereoisomere.
Die Salze der erfindungsgemässen Verbindungen umfassen beispielsweise Na-, K-, Ca- und Mg-Salze.
Die erfindungsgemässen Verbindungen von Amiden von 20 Carbonsäuren sind neue Verbindungen, die noch nicht in der Literatur veröffentlicht wurden, und es wurde nun gefunden, dass die Verbindungen ausgezeichnete Wirkungen anti-konvulsiver, anti-hypoxischer, anti-Angst und sedativer Art aufweisen und daher in mit cerebraler Dysfunktion verbundenen 25 Krankheiten wie Epilepsie, Folgen von cerebro-vascularer Dysfunktion, Folgen von Kopfverletzungen und ähnliches als Behandlung-, Verhütung- und Verbesserungs-Agenten nützlich sind. Zudem sind diese Verbindungen als Behandlung-, Verhütung- und Verbesserungs-Agenten für diverse von mit 3o cerebraler Dysfunktion verbundenen Krankheiten wie Epilepsie, Folgen von cerebro-vascularer Dysfunktion, Folgen von Kopfverletzungen und ähnliches verursachte Symptome nützlich, wobei die genannten Symptome Konvulsionen, Be-wusstseinsstörungen, Gedächtnisverschlechterung oder Be-35 wegungsstörungen umfassen. Ausserdem haben die erfindungsgemässen Verbindungen anti-Geschwür, anti-Asthma, hypo-cholesterische und anti-inflammatorische Wirkungen und sie sind daher auch als anti-Geschwür, ^nti-Asthma, hy-pocholesterische und anti-inflammatorisch. Arzneimittel 40 nützlich. Diese ausgezeichneten Wirkungen wurden unerwartet gefunden.
Es ist daher Aufgabe der Erfindung, neue Verbindungen zu schaffen, die als Arzneimittel zur Behandlung, Verhütung und Verbesserung von mit cerebraler Dysfunktion verbunde-45 nen Krankheiten wie Epilepsie, Folgen von cerebro-vascularer Dysfunktion, Folgen von Kopfverletzungen und ähnliches, als Behandlung-, Verhütung- und Verbesserungs-Agenten für dieverse von mit cerebraler Dysfunktion verbundenen Krankheiten verursachte Symptome wie Epilepsie, 50 Folgen von cerebro-vascularer Dysfunktion, Folgen von Kopfverletzungen und ähnliches, wobei die genannten Symptome Konvulsionen, Bewusstseinsstörungen, Gedächtnisverschlechterung oder Bewegungsstörungen umfassen,, und schliesslich als Arzneimittel mit anti-Geschwür, anti-Asthma, 55 hypo-cholesterischen und anti-inflammatorischen Wirkungen nützlich sind.
Eine andere Aufgabe der Erfindung ist, Verfahren zur Herstellung von als derartige Arzneimittel nützlichen Verbindungen zu schaffen.
Die erfindungsgemässen pharmazeutischen Zusammensetzungen eignen sich zur Behandlung, Verhütung und Verbesserung von mit cerebraler Dysfunktion verbundenen Krankheiten wie Epilepsie, Folgen von cerebro-vascularer Dysfunktion, Folgen von Kopfverletzungen und ähnliches, zur Behandlung, Verhütung und Verbesserung bei diversen von mit cerebraler Dysfunktion verbundenen Krankheiten verursachten Symptomen wie Epilepsie, Folgen von cerebro-vascularer Dysfunktion, Folgen von Kopfverletzungen und
60
65
656 875
ähnliches, wobei die genannten Symptome Konvulsionen, Bewusstseinsstörungen, Gedächtnisschwund oder Bewegungsstörungen umfassen, sowie zur Herstellung von Arzneimitteln mit anti-Geschwür, anti-Asthma, hypo-cholesteri-schen und anti-inflammatorischen Wirkungen.
Die erfindungsgemässen Verbindungen (I) können nach verschiedenen Verfahrensweisen hergestellt werden, von denen einige typische, üblich verwendete Beispiele im nachstehenden gegeben werden:
1) Wenn Z in der Formel (1) für eine Gruppe nach der Formel
-NH-C
COOH
steht, worin A wie im vorstehenden definiert ist, C Fj
+ 0'
F3C
cm
CFj
NHCO
OOH
das heisst, 3,5-Bistrifluormethylanilin gemäss der Formel (II) wird auf übliche Weise mit einem Carbonsäureanhydrid gemäss der Formel (III) umgesetzt, um die gewünschte Verbindung (I) zu liefern. In diesem Fall wird die Reaktion bei zwischen der Raumtemperatur und etwa 150° erhöhter Temperatur und in einem Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform, To-luol, Isopropyläther oder Acetonitril durchgeführt.
2) Wenn Z in der Formel (I) eine Gruppe der Formel darstellt, wird das beispielsweise gemäss dem Verfahren 1) hergestellte Amid der Carbonsäure (IV)
CF3
NH_C
(IV)
COOH
durch Erhitzen auf eine Temperatur von 180 bis 220 in Abwesenheit von Lösungsmittel dehydratisiert, oder es wird mit zugesetztem Thionylchlorid einige Zeit lang in einem nicht-protonischen Lösungsmittel wie Benzol oder Toluol unter 5 Anwendung eines Rückflusses erhitzt. Nach vollständiger Reaktion wird das Lösungsmittel verdampft, womit eine rohe Imidverbindung erhalten wird.
In einer Variante wird das im Verfahren 1) verwendete Anhydrid einer Carbonsäure in äquimolarer Menge 3,5-Bis-io trifluormethylanilin zugesetzt und die resultierende Verbindung wird dann durch Erhitzung auf etwa 180 bis 220° in Abwesenheit von Lösungsmitteln dehydratisiert.
3) Wenn die erfindungsgemässe, nach den Verfahren 1) oder 2) erhaltene Verbindung eines Amids einer Carbonsäure i5 in der cis-Form vorliegt, kann die Konversion dieser Verbindung in die trans-Form mit Hilfe des nachfolgenden Verfahrens herbeigeführt werden.
Die entsprechende cis-Form wird bei einer Temperatur von 50 bis 100 °C 5- bis 10-mal in einer alkalischen wässrigen 2o Lösung wie NaOH und KOH umgesetzt und dann mit einer verdünnten anorganischen Säure neutralisiert, dann wird mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel extrahiert. Der extrahierte Stoff wird getrocknet und das Lösungsmittel wird verdampft, womit eine trans-Form der Verbindung erhalten 25 wird.
Typische Beispiele von erfindungsgemässen Verbindungen werden nachstehend aufgeführt, wobei die Erfindung nicht auf diese Beispiele beschränkt ist.
Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]-30 cyclohexan-carbonsäure
Trans-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbo-nyl]- cyclohexan-carbonsäure
Cis-6- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -3- cyclohexen-carbonsäure 35 2-[(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -1-cyclohexen-carbonsäure
2-[(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]- benzolsäure
Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]-40 cyclobutan-carbonsäure
Trans-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]- cyclobutan-carbonsäure
Cis-endo -3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -5- bicyclo- (2,2,l)-hepten -2- carbonsäure 45 Trans-3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -5- bicyclo- (2,2,l)-hepten -2- carbonsäure
Cis-endo -3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]- bicyclo- (2,2,l)-heptan -2- carbonsäure
Trans-3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbo-50 nyl]- bicyclo- (2,2,l)-heptan -2- carbonsäure
Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -4(5)-methyl-cyclohexan-carbonsäure
Trans-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -4(5)-methyl-cyclohexan-carbonsäure 55 N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- cis-cyclohexan -1,2- di-carboximid
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -4- cyclohexen -1,2- di-carboximid
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -1- cyclohexen -1,2- di-60 carboximid
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- trans-cyclohexan -1,2-dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-cis-endo-bicyclo-(2,2,l)-heptan -2,3- dicarboximid 65 N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -cis-endo -5- bicyclo-(2,2,l)-hepten -2,3- dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- cis-cyclobutan -1,2- dicarboximid
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-phtalimid N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -4(5)- methyl-cyclohe-xan -1,2- dicarboximid
Um die Wirkungen der erfindungsgemässen Verbindungen in ihren Einzelheiten zu erläutern, werden im nachfolgenden experimentelle Beispiele gegeben.
Experimente
1 ) Wirkung gegen Elektroschock-Konvulsionen
Die Wirkungen der typischen erfindungsgemässen Verbindungen auf die schwersten bei Mäusen durch Elektroschock verursachten Anfälle wurden nach der Methode von Goodman et al. bestimmt (Goodman L.S., Singh Grewal M., Brown W.C. und Swinyard E.A.J., Pharmacol. Exp. Ther. 108/1953,168-176). Nach zwei Stunden oraler Verabreichung der getesteten Verbindungen wurde den Tieren Strom (25 mA, 0.25 s) in einer (von Unique Medicai hergestellten) Elektroschockvorrichtung versetzt. Die Resultate sind aus der Tabelle 1 ersichtlich.
Getestete Verbindungen
Verbindung A: Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]- cyclohexan-carbonsäure (Beispiel 1)
Verbindung B: Trans-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]- cyclohexan-carbonsäure (Beispiel 2)
Verbindung C: Cis-6- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl] -3- cyclohexen-carbonsäure (Beispiel 3)
Verbindung D: 2-[(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -1- cyclohexen-carbonsäure (Beispiel 4)
Verbindung E: Cis-endo -3- [(3,5-Bistrifluoromethylphe-nyl)- aminocarbonyl]- bicyclo-(2,2,l)-heptan -2- carbonsäure (Beispiel 10)
Verbindung F: Cis-2- [(3,5-Bistrifhioromethylphenyl)-aminocarbonyl] -4(5)- methyl-cyclohexan-carbonsäure (Beispiel 12)
Verbindung G: N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- cyclo-hexan -1,2- dicarboximid
Verbindung H: N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -4- cyclohexen -1,2- dicarboximid
Tabelle 1
Wirkung gegen Elektroschock-Konvulsionen
7 656 875
Kaliumcyanid induzierte Sterblichkeit wurde bei männlichen STD-ddy-Mäusen untersucht. Beide Verbindungen A und C zeigten eine kräftige anti-hypoxische Wirkung im Dosisbereich von 10 bis 20 mg/kg, p.o.
5 c) Die akute Toxizität der erfindungsgemässen Verbindungen war sehr niedrig. Orale LD50-Werte der Verbindungen A und C befanden sich bei Mäusen im Bereich von 1000 bis 2000 mg/kg.
Wie in den vorstehenden Resultaten, zeigen die erfin-io dungsgemässen Verbindungen ausgezeichnete anti-konvulsive und anti-hypoxische Wirkungen, und man kann von ihnen eine Wirkung als Beruhigungsmittel erwarten. Es ist daher verständlich, dass sie offensichtlich als Behandlungs-, Vermeidungs- und Verbesserungsmittel gegen mit cerebraler 15 Dysfunktion wie Epilepsie, Folgen von cerebrovascularer Krankheit oder von Kopfverletzungen verbundenen Krankheiten nützlich sind.
Die erfindungsgemässen Verbindungen sind diejenigen, 20 die die geringste Toxizität und die höchste Sicherheit aufweisen, daher können sie während einer längeren Periode verabreicht werden. Die tägliche Dosis für einen erwachsenen Mengen kann bei oraler oder parenteraler Verabreichung im Bereich zwischen 10 und 1000 mg, vorzugsweise zwischen 50 25 und 300 mg liegen. Die die erfindungsgemässen Verbindungen enthaltenden Arzneimittel können beispielsweise in der Form von Pulver, Körnchen, Teilchen, Tabletten, Kapseln und injizierbaren Zusammensetzungen mit einem üblichen Träger hergestellt werden.
30 Insbesondere kann das Hauptarzneimittel in oralen Feststoffzusammensetzungen mit einem Excipient und zudem mit einem Bindemittel, einem Desintegrator, Schmiermitteln, Farbstoffen, Aromen usw. gemischt werden und dann in Tabletten, überzogenen Tabletten, Teilchen, Pulvern, Kapseln 35 usw. auf übliche Weise verarbeitet werden.
Dosierung
Inhibition (%) der tonischen
(mg/kg)
Streckung (n i = 8)
p.o.)
Getestete
Verbindung
320
80
40
20
10
Verb. A
100
100
100
50
25
Verb. B
100
0
Verb. C
100
100
100
100
12.5
Verb. D
100
0
Verb. E
100
0
Verb. F
100
100
50
Verb. G
100
100
25
Verb. H
87.5
50
2) Anti-Metrazol-Wirkung, anti-hypoxische Wirkung und akute Toxizität a) Die Anti-Metrazol-Wirkung der erfindungsgemässen Verbindungen wurde bei männlichen STD-ddy-Mäusen untersucht. Beide Verbindungen A und C, die unter den erfindungsgemässen Verbindungen typisch sind, zeigten bei oralen Dosen von 20 bis 80 mg/kg eine dosisabhängige Gegenwirkung gegen von Metrazol induzierten konvulsiven Tod.
b) Die Gegenwirkung der Verbindungen gegen die von
Als Excipiente können beispielsweise Laktose, Maisstärke, weisser Zucker, Glukose, Sorbitol, kristalline Zellulose, Siliziumdioxid usw. verwendet werden. Als Bindemittel 40 können beispielsweise Polyvinylalkohol, Polyvinyläther, Zelluloseäther, Methylzellulose, Gummi Arabicum, Traga-kanth, Gelatine, Shellack, Hydroxypropylzellulose, Hydro-xypropylstärke, Polyvinylopyrrolidon usw. verwendet werden. Als Desintegratoren können beispielsweise Stärke, Agar, 45 Gelatinepulver, kristalline Zellulose, Calciumcarbonat, Na-triumcarbonat, Calciumcitrat, Dextrin, Pektin usw. verwendet werden. Als Schmiermittel können beispielsweise Magne-siumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Kieselerde, gehärtete Pflanzenöle usw. verwendet werden. Als Farbstoffe können so diejenigen verwendet werden, die als Arzneimittel-Zusatzstoffe zugelassen sind. Als Aromen können Kakaopulver, Menthol, aromatische Säuren, Minzöl, Kampferöl, Zimtpulver usw. verwendet werden. Diese Tabletten, Teilchen usw. können selbstverständlich auf geeignete Weise mit Zucker, 55 Gelatine und dergleichen, wenn nötig, überzogen werden.
Zur Herstellung einer injizierbaren Lösung wird das Hauptarzneimittel mit einem Agens zur Einstellung des pH, einem Puffer, einem Stabilisator, einem Lösungsmittel usw. soweit erforderlich, gemischt und auf übliche Weise in Zu-60 sammensetzungen zur subkutanen, intramuskulären, intravenösen usw. Injektion aufbereitet.
Im nachstehenden wird ein Beispiel gegeben, das als aktives Bestandteil cis-2- [(3,5-bistrifluoromethylphenyl)- amino-65 carbonyl]- cyclohexan-carbonsäure enthält: dieser Stoff wird im nachstehenden als Hauptarzneimittel bezeichnet und ist ein für die erfindungsgemässen Verbindungen typisches Beispiel.
656 875
8
10 g 90 g 66 g 10 g
4g
Herstellungsbeispiel
Hauptarzneimittel Kristalline Zellulose Maisstärke
Hydroxypropylzellulose Magnesiumstearat
Die aus obigen Bestandteilen zusammengesetzte Mischung wurde auf übliche Weise nach dem obenstehenden Rezept in Tabletten zu je 180 mg geformt.
Die vorliegende Erfindung wird noch durch die nachfolgenden Beispiele erläutert, ohne darauf eingeschränkt zu werden.
Beispiel 1
Cis-2- [ ( 3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]- cyclohexan-carbonsäure
Eine Mischung von 2,3 g (0,01 Mol) 3,5-bistrifluorome-thylanilin und 1,5 g (0,01 Mol) Cis-cyclohexan -1,2- dicarb-oxylanhydrid wurde bei Raumtemperatur in Isopropyläther gerührt. Die gefällten Kristalle wurden filtriert, was 3,0 g der im Titel genannten Verbindung ergab.
Ausbeute: 80%, Schmelzpunkt: 169-170 °C (Zersetzung) Elementaranalyse: für CI6H15N03F6
Schmelzpunkt: 112-114 C Elementaranalyse: für CI6H13N03F6
s Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
50,39 50,29
H
3,44 3,39
N
3,67 3,60
Beispiel 5
2-[ (3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]- ben-lo zolsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilin und 1,5 g Phtalsäureanhydrid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten. '
Schmelzpunkt: 186 ~C (Zersetzung) Elementaranalyse: für C16H9N03F6
20 Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
51,05 50,93
H
2.39
2.40
N
3,66 3,71
Berechnet %): Gefunden (%):
Ç
50.26
50.27
H
3,70 3,92
N
3,66 3,63
Beispiel 6
Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]- cy-25 clobutan-carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilin und 1,1g Cyclobutan -1,2- dicarboxylanhydrid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
30
Beispiel 2
Trans-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]-cyclohexan-carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilin und 1,5 g (0,01 Mol) Trans-cyclohexan -1,2- dicarboxylanhydrid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 177-179 C Elementaranalyse: für C]6HI5N03F6
Schmelzpunkt: 217 C (Zersetzung) Elementaranalyse: für Ci4HnN03F6
35 Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
47,32 47,10
H
3,12 3,05
m
3,94
3,84
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
50,26 50,36
H
3,70 4,01
N
3,66 3,52
Beispiel 3
Cis-6- [ ( 3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl] -3-cyclohexen-carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilinund 1,5 g 4-cyclohexen-dicarboxylanhydrid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 166-167 C Elementaranalyse: für CI6H13N03F6
Beispiel 7
Trans-2-[(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]-40 cyclobutan-carbonsäure
5,0 g Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]- cyclobutan-carbonsäure wurden bei 50 °C während 3 Stunden in 10%iger wässriger Natronlauge umgesetzt. Das Ergebnis wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, mit 45 Äthylacetat extrahiert und danach aus Acetonitril rekristallisiert, womit 3,4 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden (Ausbeute: 68%).
Schmelzpunkt: 170-171 C 50 Elementaranalyse: für C14HuN03F6
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
47,32 47,36
H
3,12 3,14
N
3,94 3,92
55
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
50,40 50,48
H
3,44 3,42
N
3,67 3,59
Beispiel 4
2-[(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -1-cyclohexen-carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilin und 1,5 g 1-cyclohexen -1,2- dicarboxylanhydrid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
Beispiel 8
Cis-endo-3-[ ( 3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]-5- bicyclo-(2,2,1 )-hepten -2- carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-60 anilin und 1,6 g Cis-endo -5- norbornen -2,3- carboxylanhy-drid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 169,5-171 C Elementaranalyse: für CnH|3N03F6
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
51,91 52,18
H
3,34 3,33
N
3,56 3,56
656 875
Beispiel 9
Trans-3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -5-bicyclo-(2,2,1 )-hepten -2- carbonsäure
4,5 g Cis-endo -3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -5- bicyclo-(2,2,l)-hepten -2- carbonsäure wurden bei 80 °C während 2 Stunden in 5%iger wässriger Natronlauge umgesetzt. Das Ergebnis wurde mit verdünnter Salzsäure neutralisiert, mit Äthylacetat extrahiert und aus Acetonitril rekristallisiert, womit 2,2 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
51,38 51,49
H
4,32 4,34
N
3,52 3,49
Schmelzpunkt: 212-213 °C Elementaranalyse: für Ci7Hi3N03F6
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
51,91 51,93
H
3,34 3,30
N
3,56 3,60
5 Beispiel 13
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- cyclohexan -1,2- dicarboximid
7,3 g des im Beispiel 1 hergestellten Carboxylamids wurden durch Erhitzen auf 180 °C während 2 Stunden dehydrati-io siert. Das Ergebnis wurde aus einer Mischlösung (1: ) von Isopropyläther und n-Hexan rekristallisiert, womit 3,5 g der im Titel genannten Verbindung erhalten wurden.
Schmelzpunkt: 85-87 °C « Elementaranalyse: für Ci6H13N02F6
Beispiel 10
Cis-endo -3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]- bicyclo-( 2,2,1 )-heptan -2- carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilin und 1,6 g Cis-endo-bicyclo -(2,2,1)- heptan-dicarboxyl-anhydrid verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
52,60 52,63
HN
3,59 3,83 3,62 3,83
20
Schmelzpunkt: 169-170 °C Elementaranalyse: für Ci7H13N03F6
Beispiel 14
N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -4- cyclohexen -1,2- dicarboximid
Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche 25 Weise wie im Beispiel 13 erhalten.
Schmelzpunkt: 150-152 °C Elementaranalyse: für C16HnN02F6
Berechnet (%): Gefunden
Ç
51,91 51,93
H
3,34 3,30
N
3,56 3,60
30
Berechnet (%): Gefunden (°/
Ç
52,89 53,03
H
3,05 3,13
N
3,85 3,83
Beispiel 11
Trans-3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]-bicyclo- (2,2,1 )-heptan -2- carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilin und 3,5 g Cis-endo -3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)-aminocarbonyl]- bicyclo-(2,2,l)-heptan -2- carbonsäure verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 7 erhalten.
35
40
Schmelzpunkt: 238-239 °C Elementaranalyse: fürCi7H15N03F6
Berechnet (%): Gefunden (%):
Ç
51,65 51,87
H
3,83 3,81
N
3,54 3,56
Beispiel 12
Cis-2-[ ( 3,5-Bistrifluoromethylphenyl) - aminocarbonyl]-4(5)- methyl-cyclohexan-carbonsäure
Als Ausgangsstoffe wurden 2,3 g 3,5-bistrifluoromethyl-anilin und 1,6 g 4-methyl-cyclohexan-carbonsäure verwendet. Die im Titel genannte Verbindung wurde auf gleiche Weise wie im Beispiel 1 erhalten.
Schmelzpunkt: 174-175 °C Elementaranalyse: für C17HnN03F6
Beispiele 15 bis 19 Im nachstehenden werden ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemässen Metallsalze sowie deren Eigenschaften angegeben.
Herstellungsverfahren
10 mMol Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl]- cyclohexan-carbonsäure wurden in 100 ml einer 0,1 N Lösung von NaOH in Methanol gelöst. Das Lösungsmittel wurde bis zum Austrocknen verdampft und es wurde ein Natrium-cis -2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- amino-45 carbonyl]- cyclohexan-carboxylat erhalten (Schmelzpunkt: 259-260 °C unter Zersetzung). Auf ähnliche Weise wurden unter Verwendung der entsprechenden Amide von Carbonsäuren die folgenden Verbindungen erhalten:
Natrium-trans -2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- ami-50 nocarbonyl]- cyclohexan-carboxylat Schmelzpunkt: über 280 °C
Natrium-cis -6- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -3- cyclohexan-carboxylat
Schmelzpunkt: 226-227 °C (Zersetzung)
Natrium-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -1- cyclohexen-carboxylat Schmelzpunkt: 125-127 °C
Natrium-cis -2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -4(5)- methyl-cyclohexan-carboxylat Schmelzpunkt: 165 °C (Zersetzung).
55
60
c

Claims (24)

  1. 656 875
    PATENTANSPRÜCHE 1. Verbindung von Amiden von Carbonsäuren gemäss der allgemeinen Formel a
    wobei Z eine Gruppe gemäss der Formel o A\
    11 «/ \
    -NH-C—
    J
    ß(
    COOH
    oder eine Gruppe gemäss der Formel
    0
    II -C
    (I)
    cooh und A eine Gruppe gemäss der Formel
    10
    (1) 15
    bedeutet.
  2. 5. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe gemäss der Formel
    20
    -NH-C
    (2)
    25
    bedeutet, worin A zusammen mit den mit a und ß bezeichneten Kohlenstoffatomen eine Gruppe gemäss einer der nach- 3o stehenden Formeln cooh und A eine Gruppe gemäss der Formel a
    X)
    . a
    35 bedeutet.
  3. 6. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe gemäss der Formel
    -CHJ
    40
    und eine Einzel- oder eine Doppelbindung bedeutet,
    oder deren Salze. 45
  4. 2. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe gemäss der Formel
    « er
    •NH-C ■—^
    cooh und A eine Gruppe gemäss der Formel
    50
    COOH
    bedeutet. 55
  5. 3. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe ge- bedeutet.
    mäss der Formel 7. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe ge-
    mäss der Formel n
    'C — 60 0
    !l i
    -nh-c c
    ii
    O 65
    bedeutet.
  6. 4. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe gemäss der Formel
    COOH
    und A eine Gruppe gemäss der Formel
    656 875
    V
    bedeutet.
  7. 8. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe gemäss der Formel
    -nh-c
    COOH
    und A eine Gruppe gemäss der Formel bedeutet.
  8. 9. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe j mäss der Formel
    -nh-c
    COOH
    und A eine Gruppe gemäss der Formel bedeutet.
  9. 10. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe gemäss der Formel
    A
    -nh-c
    COOH
    bedeutet.
  10. 12. Cis-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbo-nyl]- cyclohexan-carbonsäure nach Anspruch 1. 10 13. Trans-2- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocar-bonyl]- cyclohexan-carbonsäure nach Anspruch 1.
  11. 14. Cis-6- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocar-bonyl] -3- cyclohexen-carbonsäure nach Anspruch 1.
  12. 15.2-[(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocarbonyl] -1-15 cyclohexen-carbonsäure nach Anspruch 1.
  13. 16. Cis-endo-3- [(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- amino-carbonyl]-bicyclo -(2,2,1)- heptan -2- carbonsäure nach Anspruch 1.
  14. 17. Cis-2-[(3,5-Bistrifluoromethylphenyl)- aminocar-
    20 bonyl] -4(5)- methyl-cyclohexan-carbonsäure nach Anspruch 1.
  15. 18. N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -cyclohexan -1,2- di-carboximid nach Anspruch 1.
  16. 19. N-(3,5-Bistrifluoromethylphenyl) -4- cyclohexen -1,2-2s dicarboximid nach Anspruch 1.
  17. 20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Ami-den von Carbonsäuren gemäss der allgemeinen Formel
    CF3
    30
    f,C
    35
    COOH
    worin A zusammen mit den mit a und ß bezeichneten Kohlen-40 Stoffatomen eine Gruppe gemäss einer der nachstehenden Formeln und A eine Gruppe gemäss der Formel
    ■ch.
    bedeutet.
  18. 11. Verbindung nach Anspruch 1, worin Z eine Gruppe gemäss der Formel
    A
    COOH
    und A eine Gruppe gemäss der Formel und eine Einzel- oder eine Doppelbindung bedeutet,
    ss gekennzeichnet durch ein Umsetzen von 3,5-Bistrifluorome-thylanilin mit einem Carbonsäureanhydrid gemäss der allgemeinen Formel
    60
    OC-
    *OC ß
    worin A die im vorstehenden definierte Bedeutung hat.
  19. 21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung von Ami-den von Carbonsäuren gemäss der allgemeinen Formel
    656 875
    4
    F:C
    worin A zusammen mit den mit a und ß bezeichneten Kohlenstoffatomen eine Gruppe gemäss einer der nachstehenden Formeln
    (2)
    io bedeutet, worin A zusammen mit den mit a und ß bezeichneten Kohlenstoffatomen eine Gruppe gemäss einer der nachstehenden Formeln ch,
    und eine Einzel- oder eine Doppelbindung bedeutet,
    gekennzeichnet durch ein Dehydratisieren einer Verbindung eines Amids der Carbonsäure gemäss der allgemeinen Formel
    CF,
    fjc
    25 und eine Einzel- oder eine Doppelbindung bedeutet,
    oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  20. 23. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 22, bei der die mit zerebraler Dysfunktion verbundene Krankheit aus der von Epilepsie, Folgen von cerebrovascula-
    3o rer Krankheit und Folgen von Kopfverletzung gebildeten Gruppe gewählt wird.
  21. 24. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Verhütung mindestens eines Symptoms, das mit einer aus der von Epilepsie, Folgen von cerebrovascularer
    35 Krankheit und Folgen von Kopfverletzung gebildeten Gruppe gewählten Krankheit verbunden ist, als aktiven Bestandteil einer Verbindung von Amiden von Carbonsäuren gemäss der allgemeinen Formel
    COOH
    40
    worin A die im vorstehenden definierte Bedeutung hat.
  22. 22. Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung und/oder Verhütung von mit zerebraler Dysfunktion verbundenen Krankheiten, als aktiven Bestandteil eine Verbindung von Amiden von Carbonsäure gemäss der allgemeinen Formel
    (I)
    45
    F,CS^*Z
    enthaltend, wobei Z eine Gruppe gemäss der Formel enthaltend, wobei Z eine Gruppe gemäss der Formel il <r
    50-nh-c
    (1)
    (I)
    (1)
    COOH
    55 oder eine Gruppe gemäss der Formel 0
    -c^r\
  23. A.
    e ii o
    60
    ■n:
    (2)
    COOH
    oder eine Gruppe gemäss der Formel bedeutet, worin A zusammen mit den mit_ und... bezeichneten Kohlenstoffatomen eine Gruppe gemäss einer der nachstehenden Formeln
    5
    656 875
    und eine Einzel- oder eine Doppelbindung bedeutet,
    sowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel.
    In der Definition von A in der vorstehenden allgemeinen s Formel (I), worin A eine der nachstehenden Gruppen
    -CH. .
    10
    und eine Einzel- oder eine Doppelbindung bedeutet,
    oder deren pharmazeutisch annehmbare Salze.
  24. 25. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 24, bei der das Symptom aus der von Konvulsion, Bewusst-seinsstörungen, Gedächtnisschwund und Bewegungsstörungen gebildeten Gruppe gewählt wird.
    CF,
    (I)
    sowie deren Salze; wobei Z eine Gruppe gemäss der Formel 0
    -NH-C
    (1)
    CUOH
    oder eine Gruppe gemäss der Formel 0
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