DE2144641C3

DE2144641C3 - Phenylacethydroxamsäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2144641C3
Application number: DE2144641A
Authority: DE
Inventors: Rudolf Basel Pfister; Alfred Bottmingen Sallmann
Original assignee: Ciba Geigy AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 1970-09-09
Filing date: 1971-09-07
Publication date: 1980-12-04
Also published as: HU163847B; DK143104C; IE35626B1; FI55181B; IL37678A; NL175382C; NO134946B; NO134946C; FR2106398B1; IE35626L; GB1331181A; CS159288B2; DK143104B; SE379755B; FR2106398A1; SU474975A3; NL175382B; IL37678A0; NL7112085A; DE2144641B2

Description

CH₂-C

NH-OH

(I)

10

15

NH-OH

(D

in der

R₁ Methyl oder Chlor,

R₂ Wasserstoff, Methyl oder Chlor und R₃ Wasserstoff, Methyl oder Chlor

bedeuten, und ihre Salze mit anorganischen Basen.

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein Amid oder einen Ester einer Säure der Formel II

20

25

	CH₂	NH	— C	\	Ri
		I
	\

R₁

OH

(Π)

30

35

40

45

in der Ri, R₂, R3 die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben in basischem Medium umsetzt, und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen Base überführt.

3. Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen und Entzündungen verschiedener Genese, zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten, gekennzeichnet durch den Gehalt an einer Verbindung der im Anspruch 1 definierten Formel I, in welcher Ri, R2 und R3 die dort angegebene Bedeutung haben, oder an einem pharmazeutisch annehmbaren Salz einer Verbindung der Formel I mit einer anorganischen Base, in Kombination mit einem inerten Trägerstoff und gegebenenfalls weiteren Zuschlagstoffen.

Die Erfindung betrifft neue Phenylacethydroxamsäuren und deren Salze mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften, Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe

65 in der

Ri Methyl oder Chlor,

R₂ Wasserstoff, Methyl oder Chlor und R₃ Wasserstoff, Methyl oder Chlor

bedeuten, und deren Salze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Stoffe.

Die Erfindung betrifft auch die Salze der Verbindungen der Formel I. Zur Verwendung als Arzneimittel werden solche Salze bevorzugt, die pharmazeutisch annehmbar sind. Hierunter sind insbesondere Salze mit solchen Basen zu verstehen, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine: oder eine erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel I können zum Beispiel anorganische Basen verwendet werden, wie z.B. wäßrige oder wäßrig-alkoholische Lösungen von Alkali- oder Erdalkalihydroxiden.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So zeigen sie antiphlogistische (antiinflammatorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit wie sich in Tierversuchen, zum Beispiel bei peroraler Verabreichung in Dosen von etwa 3 bis 50 mg/kg an der Maus, nachweisen läßt Die Verbindungen zeichnen sich ferner durch eine relativ geringe Toxizität und gute gastrointestinale Verträglichkeit aus, wie sich ebenfalls in Standardtierversuchen nachweisen läßt Beispielsweise läßt sich die analgetische Wirksamkeit der neuen Verbindungen der Formel I bei oraler Verabreichung an der Maus nach der von E. Siegmund, R Cadmus und G. Lu, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957) beschriebenen Methode nachweisen, bei der die Substanzmenge festgestellt wird, welche zur Verhinderung des durch intraperitoneale Injektion von 2-Phenyl-1,4-benzochinon bewirkten Syndroms nötig ist. Die antiphlogistische Wirksamkeit der substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der Formel I läßt sich beispielsweise bei oraler Verabreichung am Meerschweinchen in dem von G. Wilhelmi, Schweiz. Med. Wochenschrift 79, 577 (1949) beschriebenen UV-Erythem-Test sowie an Ratten im Bolus alba-Oedem-Test gemäß G. Wilhelmi, Jap. J. Pharmacol. 15, 187 (1965) nachweisen. Als weiterer Test für die antiphlogistische Wirksamkeit und die Verträglichkeit sei der Wiittegranulom-Test genannt. Bei diesem werden Ratten unter

Äthernarkose je zwei ca. 1 cm lange Watterollenstücke subcutan unter die Rückenhaut implantiert. Anschließend wird die Prüfsubstanz an 10 aufeinanderfolgenden Tagen in gleichen Dosen verabreicht Am 11. Tag werden die Tiere getötet, die entstandenen Granulome herausgeschält und deren Naß- und Trockengewicht bestimmt. Aus dem Vergleich der Trockengewichte der Granulome aus Ratten, weiche die Prüfsubstanz erhielten, und der Granulome von Kontrolltieren wird das Ausmaß der Granulomhemmung berechnet Als Maß für die Verträglichkeit wird die Gewichtszunahme der Tiere während der Verabreichung der Prüfsubstanzen gemessen.

Die gastro-intestinale Verträglichkeit wird beispielsweise an der ulcerogenen Wirkung bei der Ratte gemessen, indem die Wirksubstanz im Abstand von 15 Stunden zweimal oral appliziert wird, die Tiere 21 Stunden nach der ersten Verabreichung getötet werden und die Verdauungstrakte hinsichtlich Anzahl entstandener Ulcera sowie weiterer Veränderungen an der Schleimhaut beurteilt werden.

Zur Bestimmung der antipyretischen Wirkung werden die Verbindungen der Formel I in geeigneten Dosen peroral an Gruppen von Ratten verabreicht, denen 16 bis 18 Stunden zuvor eine Suspension von 15% Bäckerhefe mit 1 % Traganth und 1% Natriumchlorid in destilliertem Wasser in einer Menge von 1 ml pro 100 g Körpergewicht intramuskulär injiziert worden war. Die durch die Hefe erzeugten Fiebertemperaturen wurden eine Stunde und eine-halbe Stunde vor Verabreichung der Prüfsubstanzen und im Zeitraum von einer halben Stunde bis 5 Stunden nach Verabreichung der Prüfsubstanzen halbstündlich rektal gemessen und die maximale Temperaturdepression sowie die arithmetische mittlere Temperatursenkung während den 5 Stunden nach der Verabreichung der Prüfsubstanzen gegenüber dem Durchschnitt der beiden Messungen vor der Verabreichung als Vergleichsbasis ermittelt

Die Verbindungen der Formel I absorbieren ultraviolettes Licht des Wellenlängenbereichs von ungefähr 290 bis ungefähr 315 mu. Diese spezielle Eigenschaft macht diese Substanzen besonders geeignet für die Einarbeitung in kosmetische Präparate zur Verhütung des Sonnenbrandes. Bei geeigneter Zusammensetzung solcher Sonnenschutzpräparate wird bei deren Anwendung der Sonnenbrand vermieden, gleichwohl wird eine gewünschte Bräunung der Haut nicht verhindert

Die neuen substituierten o-Anilino-phenylacethydroxamsäuren der Formel I eignen sich als Wirkstoffe für oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Linderung und Behebung von Schmerzen und Entzündungen verschiedener Genese, beispielsweise posttraumatischer und postoperativer Natur, und für oral, rektal, parenteral oder perkutan anwendbare Arzneimittel zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten.

Aufgrund ihrer besonders günstigen pharmakologischen Eigenschaften sind hervorzuheben:

[o-(2,6-DichIoranilino)-phenyl]-acethydroxam-

säure,
[o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydro-

xamsäure,
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxam-

säure,
[o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxam-

säure und
[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure.

Die neuen Verbindungen der Formel 1 und ihre Salze werden in an sich bekannter Weise hergestellt

Verbindungen der Formel I und ihre Salze mit anorganischen Basen werden hergestellt, indem man ein Amid oder einen Ester einer Säure der Formel II

(N)

in der R₁, R₂ und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben Ln basischem Medium umsetzt und gewünschtenfalls eine erhaltene Verbindung der Formel I in ein Salz mit einer anorganischen Base überführt

Als Amide einer Säure der Formel II verwendet man vorzugsweise die am Amidstickstoff unsubstituierten Verbindungen. Als Ester einer Säure der Formel II werden vorzugsweise niedere Alkylester verwendet Als aktivierte Ester können z.B. die p-Nitrobenzyl-, die Äthoxycarbonylmethyl-, die Methoxymethyl-, die p-Nitro-thiophenyl-ester und vorzugsweise die Cyanomethyl- oder die p-Nitrophenyl-ester der Säuren der Formel II verwendet werden.

Die Umsetzung wird in einem organischen Lösungsmittel vorzugsweise bei einer Temperatur zwischen 20 und 100⁰C bzw. der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels und bei einer Reaktionszeit zwischen 20 Minuten i'nd 15 Stunden durchgeführt

Als geeignete Lösungsmittel werden unter den Reaktionsbedingungen inerte organische Lösungsmittel verwendet, beispielsweise niedere Alkanole, Acetonitril oder Chloroform. Weiterhin können Aceton, Diäthyläther, Di-n-buty!äther, Essigsäureäthylester, 1,2-Dichloräthan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, 1,4-Dioxan, Methylenchlorid, Nitromethan, Petroläther, Tetrachloräthylen, Tetrachlorkohlenstoff oder Trichloräthylen, sowie Benzol, Nitrobenzol, Pyridin oder Toluol verwendet werden.

Die Auswahl des jeweils vorteilhaften Lösungsmittels ist auch von der Art der jeweils benutzten Ausgangsstoffe abhängig. Zum Beispiel wird die Umsetzung eines niederen Alkylesters oder eines Amids einer Säure der Formel II in einem niederen Alkanol, vorzugsweise Methanol, ausgeführt. Bei der Umsetzung eines aktivierten Esters der Formel II wird beispielsweise Acetonitril, Chloroform, Dimethylformamid oder Essigsäureäthylester als Lösungsmittel verwendet

Die genannten Amide und Ester von Säuren der allgemeinen Formel II werden mit Hydroxylamin oder einem Salz desselben in stöchiometrischen Mengen oder mit einem Hydroxylaminüberschuß umgesetzt. Bei der Umsetzung der genannten Säurederivate mit Hydroxylaminhydrochlorid ist eine im Vergleich mit dem Hydroxylamin stärkere Base im Überschuß beizufügen.

Bei der Umsetzung von niederen Alkylestern oder

Amiden von Säuren der Formel II wird eine dem Hydroxylamin-hydrochlorid äquivalente Menge, vorzugsweise jedoch ein vierfacher Überschuß einer Base, z. B. Natriumalkoholat oder alkoholischer Natronlauge, dem Reaktionsgemisch hinzugefügt

Werden aktivierte Ester, beispielsweise der Cyanmethylester oder der p-Nitrophenytester, einer Säure der Formel II umgesetzt, so wird eine dem Hydroxylaminhydrochlorid mindestens doppelt äquivalente Menge einer tertiären organischen Base, wie Triäthylanin oder Pyridin, zugegeben.

Einige Vertreter der niederen Alkylester und der Amide einer Säure der Formel II sind bekannt und andere analog den bekannten herstellbar. Niedere Alkylester werden beispielsweise durch Veresterung der entsprechenden Säuren der Formel II oder durch Alkoholyse der entsprechenden Nitrile hergestellt Aus den erhaltenen niederen Alkylestern werden nach Umsetzung mit Ammoniak in bekannter Weise die entsprechenden Amide erhalten.

Die substituierten o-Anilino-phenylessigsäure-cyanmethylester werden aus den entsprechenden substituierten o-Anilino-phenylessigsäuren der Formel II durch Umsetzung mit Chloracetonitril in Gegenwart der äquivalenten Menge Triäthylamin oder durch Umsetzung der Na-Salze der genannten Säuren mit Chloracetonitril in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, hergestellt; analog erhält man die substituierten o-Anilino-phenylessigsäure-p-nitrobenzylester, -äthoxycarbonylmethylester und -methoxymethylester. Die substituierten .p-Nitrophenylester von Säuren der Formel II erhält man aus den entsprechender. Säuren durch Umsetzung mit Trifluoressigsäure-p-nitropiienylester in Gegenwart von Pyridin; analog wird auch der p-Nitro-thiophenylester erhalten.

Gewünschtenfalls werden die erhaltenen, neuen Phenylacethydroxamsäuren der Formel I anschließend in üblicher Weise in ihre Salze mit anorganischen Basen übergeführt

Zur Salzbildung mit Verbindungen der Formel 1 können Alkalihydroxide, z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid, oder Erdalkalihydroxide, z. B. Calciumhydroxid, verwendet werden.

Die substituierten Phenylacethydroxamsäuren der Formel I können oral, rektal oder parenteral verabreicht werden. Sie können auc'.i ä-ißerlich, beispielsweise in Salbengrundlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

Erfindunpsgemäße Arzneimittel für die weiter oben angegebenen Indikationen enthalten als Wirkstoffe mindestens eine Verbindung der Formel I in Kombination mit einem inerten Träger und gewünschtenfalls weiteren Zusatzstoffen. Die erfindungsgemäßen Arzneimittel bestehen vorzugsweise aus Doseneinheitsformen, die für die orale, r;ktale ode~ parenteral Verabreichung von täglichen Dosen zwischen 3 und 50 mg/kg des Wirkstoffes an Warmblüter geeignet sind. Geeignete Doseneinheitsformen für die orale, rektale oder parenterale Applikation, wie Dragees, Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen, enthalten als Wirkstoff Vorzug -weise 2*» bis 500 mg einer Verbindung der allgemeinen Forrr ''

In den Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung beträgt der Wirkstoffgehalt vorzugsweise zwischen 10% und 90%. Zur Herstellung von Tabletten oder Dragee-Kernen kombiniert man die Wirkstoffe z. B. mit festen pulverförmigen Trägerstoffen wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit; Stärken, wie Kartoffelstärke, Maisstärke, oder Amylopektin, femer Laminariapulver oder Citruspulpenpulver; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Calciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z. B. noch arabischen Gummi, Talk und bzw. oder Titandioxid enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen

ίο Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Oberzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Hartgelatine-Steckkapseln, deren Hülse

is Gelatine, Glycerin und Wasser enthält sowie weiche geschlossene Kapseln, deren Hülse ebenfalls Gelatine, Glycerin und Wass«·:, jedoch in einem anderen Mischungsverhältnis, enthalten. Die ersten enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit (Na2S2Os) oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Ampullenlösungen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner intravenösen Verabreichung enthalten eine Verbindung der allgemeinen Formel I in einer Konzentration von vorzugsweise 0,5 bis 5%. Sie werden hergestellt mit Hilfe von polaren Lösungsmitteln, z. B. von niederen Alkanolen, Alkanpolyolen oder partiellen Äthern der letzteren, wie Äthanol bzw. 1,2-Propandiol bzw. l-Methoxy-2-propanoI oder 2-Äthoxyäthanol, und von Wasser, dessen Anteil vorzugsweise zwischen 20% und 60% beträgt

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung verschiedener Applikationsformen näher erläutern:

a) 500 g Wirkstoff, z. B. [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-acethydroxamsäure, werden mit 550 g Lactose und 292 g Kartoffelstärke vermischt, die Mischung mit einer alkoholischen Lösung von 8 g Gelatine befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen mischt man 60 g Kartoffelstärke, 60 g Talk und 10 g Magnesiumstearat und 20 g hochdisperses Siliciumdioxid zu und preßt die Mischung zu 10 000 Tabletten von je 150 mg Gewicht und 50 mg Wirkstoffgehalt die gewünschtenfalls mit Teilkerben zur feineren Anpassung der Dosierung versehen sein können.

b) 50 g Wirkstoff, z. B. [o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-acethydroxamsäure, werden mit 16 g Maisstärke und 6 g hochdispersem Siliciumdioxid gut vermischt. Die Mischung wird mit einer Lösung von 2 g Stearinsäure, 6 g Äthylcellulose und 6 g Stearin in ca. 70 ml Isopropylalkohol befeuchtet und durch ein Sieb III (Pharm. HeIv. Ed. V) granuliert. Das Granulat wird c. 14 Stunden getrocknet und dann durch Sieb III bis IHa geschlagen. Hierauf wird es mit 16 g Maisstärke, 16 g Talk und 2 g Magnesiumstearat vermischt und zu 1000 Drag6e-Kernen gepreßt Diese werden mit einem konzentrierten Sirup von 2 g LaCca, 7,5 g arabischem Gummi, 0,15 g Farbstoff, 2 g hochdispersem Siliciumdioxid, 25 g Talk und 53,35 g Zucker überzogen und getrocknet Die erhaltenen Drag6es wiegen je 210 mg und enthalten je 50 mg Wirkstoff.

c) Um 1000 Kapseln mit je 75 mg Wirkstoff gehalt herzustellen, mischt man 75,0 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure mit 198,0 g Lactose, befeuchtet die Mischung gleichmäßig mit einer wäßrigen Lösung von 2,0 g Gelatine und granuliert sie durch ein geeignetes Sieb (z. B. Sieb III nach Ph. HeIv. V). Das Granulat vermischt man mit 10,0 g getrockneter Maisstärke und 15,0 g Talk und füllt es gleichmäßig in 1000 Hartgelatinekapseln der Größe 1.

d) 50 g [o-^-Chlor-o-toluidinoJ-phenyrj-acethydroxamsäure und 1950 g fein geriebene Suppositoriengrundmasse (z. B. Kakaobutter) werden gründlich gemischt und dann geschmolzen. Aus der durch Rühren homogen gehaltenen Schmelze werden 1000 Suppositorien von 2 g gegossen. Sie enthalten je 50 mg Wirkstoff.

e) 5 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure werden in 60 g 1 -Methoxy-2-propanol aufgelöst und mit sterilem, destilliertem Wasser auf 100 ml aufgefüllt, filtriert und in Ampullen eingeschmolzen, jede z. B. mit 1 ml Inhalt, entsprechend einem Gehalt an 50 mg Wirkstoff. Die gefüllten Ampullen werden in der Wärme wie üblich sterilisert.

Q Für die Herstellung von Salben kann beispielsweise die folgende Rezeptur benutzt werden:

[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-

acethydroxamsäure 1,0 g

Propylenglykol 28,0 g

Glycerinmonostea rat 18,0 g

Polyoxyäthylen-Sorbitan-monolaurat 8,0 g

Thimerosal (Lösung 1 :1000) 1,0 g

Parfüm q.s.

Wasser, ad. 100,0 g

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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.

Beispiel 1
[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure

Zu einer Lösung von 18,7 g Natrium in 400 ml abs. Methanol setzt man bei Raumtemperatur eine Lösung von 17,5 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 260 ml abs. Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit 77,6 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-methylester(Smp. 101 bis 102° C) versetzt und anschließend Minuten unter Rückfluß erhitzt Man kühlt ab und engt die Mischung unter 11 Torr bei 40° C zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 4000 ml Wasser und 500 ml Äther, rührt 20 Minuten, trennt die wäßrige Lösung ab und stellt sie mit 6 η-Salzsäure sauer. Die Suspension wird mit 2000 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung mit 200 ml Wasser und 200 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° C eingedampft Den Rückstand kristallisiert man zweimal aus Äthylacetat-Petroläther. Die [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164 bis 165° Q

In analoger Weise erhält man:

[o-(2,6-Dichlor-m-tolu!dino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 140 bis 145°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 16,2 g [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-ir.ethylester, Smp. 110 bis 112°C;
[o-iö-Chlor-o-toluidinoyphenylJ-acethydroxamsäure,

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b0

b5 Smp. 159 bis 162° C (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 29,1 g [o-(6-ChIor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 99 bis 100° C (aus Cyclohexan);

[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 134 bis 136⁰C (aus Äthylacetat-Petroläther), ausgehend von 4,9 g [o-(2,6-Xylidino)-phenyI]-essigsäure-melhylester, Smp. 79 bis 80°C (aus Äther-Petroläther);
[o-iS-Chlor-o-toluidinoJ-phenylj-acethydroxamsäure,
Smp. 135 bis 136° C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 7,2 g [o-p-Chlor-o-toluidinoJ-phenyij-essigsäuremethylester, Smp. 47 bis 48° C (aus Äther-Petroläther).

Der [o-(3-ChIor-o-toiuidino)-phenyl]-essigsäure-methylester wird beispielsweise wie folgt erhalten:

a) N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsäure

Ein Gemisch aus 665 g o-Brombenzoesäure und 220 g 85%igem Kaliumhydroxid in 1800 ml n-PentanoI wird unter Rühren auf 160°C erhitzt. Innerhalb 30 Minuten werden ca. 400 ml n-Pentanol abdestilliert. Dann setzt man 940 g 3-ChIor-o-toluidin und 12,5 g Kupferpulver zu und kocht die Mischung 15 Stunden unter Rückfluß. Hierauf kühlt man ab, gießt die Mischung in eine Lösung aus 180 g Natriumcarbonat in 600 ml Wasser und destilliert die Lösung mit Wasserdampf. Nachdem das überschüssige 3-Chlor-o-toluidin abdestilliert ist, filtriert man den wäßrigen Rückstand und säuert das Filtrat mit konz. Salzsäure an. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und aus Äthanol-Wasser kristallisiert. Man erhält die N-iS-Chlor-tolylJ-anthranilsäure vom Smp.212bis2l5°C.

b) N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin

150 g N-(3-Chlor-o-tolyl)-anthranilsäure werden 2V2 Stunden auf 280° C erhitzt Die abgekühlte Schmelze wird in 700 ml Äther gelöst. Die Ätherlösung wird zweimal mit 150 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung und 150 ml Wasser gewaschen. Dann trennt man die Ätherlösung ab, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40° C zur Trockene ein. Der Rückstand wird destilliert, wobei das N-Phenyl-3-chloro-toluidin als gelbes öl erhalten wird, Kp. 117°C/0,01 Torr.

c) N-Phenyl-3'-chlor-2'-methyl-oxaniloylchlorid

Zu einer Lösung aus 94,5 g N-Phenyl-3-chlor-o-toluidin in 560 ml wasserfreiem Benzol läßt man bei 5° C langsam 137 ml Oxalylchlorid zutropfen. Dann wird die Suspension während 2 Stunden bei Raumtemperatur und '/2 Stunde bei 50°C gerührt, wobei die Suspension in Lösung geht Man kühlt die Reaktionslösung ab und dampft sie unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 40° C zur Trockene ein. Der Rückstand wird in 400 ml wasserfreiem Benzol gelöst und die Lösung unter 11 Torr wiederum zur Trockene eingedampft Der Rückstand, das N-Phenyl-3'-chlor-2'-methyl-oxaniloylchlorid liegt als öl vor.

d) 1 -(3-Chlor-o-toIyl)-indol-23-dion

Zu einer Lösung aus 134 g N-PhenyW-chlor^'-methyloxaniloyl-chlorid in 900 ml Tetrachloräthan setzt man portionenweise 58,6 g pulverisiertes Aluminiumchlorid zu. Die Mischung wird während 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Hierauf gießt man sie auf eine Mischung von 2000 g Eis und 200 ml 2 η-Salzsäure. Man setzt 500 mi Chloroform zu und schüttelt gut durch. Die Tetrachloräthan-Chloroformlösung wird abgetrennt

030 249/54

Beispiel 2
[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure

Eine Mischung von 6,7 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester (Smp. 100 bis 104° C) und 0,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 27 ml Acetonitril wird mit 3 Tropfen Eisessig sowie 1,01 g Triethylamin versetzt Die Mischung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt nochmals mit 035 g Hydroxylamin-hydrochlorid und 0,5 g Triäthylamin versetzt und weitere 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt Hierauf wird die Mischung unter 11 Torr bei 50° C eingeengt Den Rückstand versetzt man mit 30 ml Wasser und 100 ml Äthylacetat Die Äthylacetatlösung wird abgetrennt und unter 11 Torr eingedampft Den

H)

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mit 300 ml 2 n-Natriumcarbonatlösung und anschließend mit 300 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 0,1 Torr zur Trockene eingedampft Der Rückstand wird aus Äthylacetat kristallisiert. Das l-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion schmilzt bei 173 bis 174° C.

e) Natriumsalz der
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure

Eine Lösung von 57 g l-(3-Chlor-o-tolyl)-indol-2,3-dion in 800 ml Äthanol und 210 ml 1 η-Natronlauge wird unter 11 Torr bei 4O⁰C zur Trockene eingedampft Zum Rückstand setzt man zweimal je 100 ml abs. Benzol zu und dampft jedesmal das Gemisch unter 11 Torr bei 40° C zur Trockene ein, worauf man reines Natriumsalz der [o-(3-Ch¹ior-o-to!^lLiidino)pher.y!]-g!ycxy!s3ure erhält

f) [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure

Eine Lösung von 35,5 g Natriumsalz der [o-(3-Chloro-toluidino)-phenyl]-glyoxylsäure in 455 ml abs. Äthanol wird bei 50° C mit 28,5 g Hydrazinhydrat und 5 Minuten danach mit 66,2 g Natriummethylat versetzt Hierauf erhitzt man die Lösung im ölbad bei einer Badtemperatur von 150° C, wobei das Äthanol langsam abdestillierl. Gleichzeitig setzt man tropfenweise 455 ml Äthylenglykolmonoäthyläther zu. Die Innentemperatur steigt dabei auf 130°C. Nach beendetem Zutropfen rührt man die Lösung noch eine Stunde bei 150°C, kühlt ab und verdünnt mit 3000 ml Wasser. Die Lösung wird zweimal mit je 300 ml Äther extrahiert und dann mit konz. Salzsäure angesäuert Das ausgeschiedene gelbe Öl wird mit 200 ml Äthylacetat extrahiert Die Äthylacetatlösung wird mit 200 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 30° C J5 eingeengt wobei die [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure auskristallisiert, Smp. 124 bis 125° C.

g) [o-(3-Ch!or-o-toluidino)-phenyl]-essig-

säuremethylester ₄₍₎

Zu einer Lösung von 10 g [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyij-essigsäure (Smp. Ί24 bis i25°C) in 100 mi Äther läßt man langsam 100 ml 2°/oige ätherische Diazomethanlösung zutropfen. Man läßt die Lösung 2 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter 11 Torr bei 40° C zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 40 ml 2 n-Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser extrahiert über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40°C eingedampft Den Rückstand kristallisiert 5» man aus Benzin. Der [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-iiiethylester schmilzt bei 47 bis 48° C-

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65 Rückstand löst man in 100 ml Äther und extrahiert die Ätherlösung mit 10 ml 1 η-Natronlauge, wobei sich das

[o-(2,6-Dichlor-anilino)-phenyl]-acethydroxamsäure-Na-SaIz kristallin abscheidet. Die Kristalle werden abfiltriert, in 50 ml Äther suspendiert und die Suspension mit 20 ml 6 η-Salzsäure geschüttelt Die klare Ätherphase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° C eingeengt Den Rückstand kristallisiert man aus Äther. Die [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164 bis 165° C

Analog erhält man:

[o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 140 bis 145°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-DichIor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester;

[o-^-Chlor-o-toIuidinoi-phenyrj-acethydroxamsäure,
Smp. 159 bis lb2°C (aus Athylacetat-Petroläther), ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toIuidino)-phenyI]-essigsäure-cyanmethylester;

[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 134 bis 136°C (aus Athylacetat-Petroläther), ausgehend von [o-(2,6-oxylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester;
[o-p-Chlor-o-toluidinoJ-pheny^-acethydroxamsäure,
Smp. 135 bis 136°C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester.

Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt:

a) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-

cyanmethylester

Eine Mischung von 2,96 g[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure (Smp. 156 bis 158° C aus Äther-Petroläther), 1,13 g Chloracetonitril und 1,51 g Triäthylamin in 30 ml Äthylacetat wird 15 Stunden bei 60°C gerührt, abgekühlt und vom ausgeschiedenen Triäthylaminhydrochlorid abgetrennt. Das Filtrat wird mit 5 ml 1 η-Salzsäure, dreimal mit je 5 ml 1 n-Natriumhydrogencarbonatlösung sowie 5 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 50°C eingedampft Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester schmilzt bei 100 bis 104° C.

Analog erhält man:

[o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 146 bis 149°C (aus Äther-Petroläther);

[o^e-Chlor-o-toluidinoJ-phenyll-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toIuidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 140 bis 147° C (aus Äther-Petroläther);

[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester,
ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 112 bis 113°C (aus Äther-Petroläther);
[o-(3-Chlor-2-methyl)-phenyI]-essigsäure-cyanmethyI-ester, ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 124 bis 125° C (aus Äther-Petroläther).

b) [o-(2,6-Dich!oranilino)-phenyl]-essigsäure-

cyanmethylester

Eine Lösung von 5,0 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-Na-Salz (Smp. 283 bis 285° C aus Wasser) in 30 ml Dimethylsulfoxid wird bei Raumtemperatur mit 30 m] Chloracetonitril versetzt Man rührt die Mischung 20 Minuten bei Raumtemperatur, gießt sie auf 100 g Eis und extrahiert mit 200 ml Äther. Die Ätherlösung wird

mit 30 ml 2 n-Kaliumhydrogencarbonatlösung und dreimal mit je 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40⁰C eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester schmilzt bei 100 bis 104⁰C.

Analog erhält man:

[o^.ö-Dichlor-m-toluidinoJ-phenylJ-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-Na-Salz,Smp.287bis289°C(aus Wasser);

[ö-^-Chlor-o-toluidino^phenyrj-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phe nyl]-essigsäure-K-SaIz, Smp. 285 bis 300⁰C (zers. aus Methanol);

[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-cyanmethylester, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-essigsäure-Na-SaIz, Smp. 298 bis 305° C (aus Wasser).

Beispiel 3 fo^.e-DichloranilinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure

Zu einer Suspension von 4,17 g [o-(2,6-DichIoranilino)-phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester(Smp. 105 bis 106⁰C) und 0,69 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 50 ml abs. Chloroform setzt man bei Raumtemperatur 2,76 g Triethylamin zu. Die klare Lösung wird 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird mit 100 ml Äther und 5 ml 2 η-Salzsäure versetzt Man trennt die Ätherlösung ab, wäscht sie zweimal mit je 40 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und engt sie unter 11 Torr bei 40⁰C ein. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther. Die [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure schmilzt bei 164 bis 165° C.

Analogerhält man:

[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 135 bis 136⁰C (aus Äther-Petroläther), ausgehend vonto-ß-Chlor-o-toluidinoVphenyrj-essigsäure-p-nitrophenylester.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten:

[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäurep-nitrophenylester

Zu einer Lösung von 6,0 g[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure in 20 ml Pyridin setzt man portionenweise unter Rühren 6,0 g Trifluoressigsäure-p-nitrophenylester (hergestellt nach der Vorschrift von S. Sakakibara und N. Inukai, Bull. Chem. Soc. ]ap. 1983 [1965]) zu. Die Mischung wird eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt und unter 11 Torr bei 30 bis 4O⁰C eingedampft Zum Rückstand setzt man 20 ml Wasser zu und extrahiert mit 50 ml Chloroform. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und nochmals mit 30 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Chloroformlösungen werden mit 20 ml 1 n-Salzsäure, 20 ml 1 n-Kaliumhydrogencarbonatlösung und zweimal mit je 20 ml Wasser extrahiert, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft Den Rückstand kristallisiert man aus Methanol. Der [o-(2,6-DichloraniIino)-phenyl]-essigsäure-p-nitrophenylester schmilzt bei 105 bis 106⁰C.

Analog erhält man:

[o-p-Chlor-o-toluidinoJ-phenyrj-essigsäure-p-nitrophenylester, ausgehend von [o-(3-Chlor-o-toIuidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 124 bis 125° C (aus Äther-Petroläther).

Beispiel 4

[o^^-DichloranilinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure

Zu einer Lösung von 1,84 g Natrium in 80 ml Methanol setzt man bei 5O⁰C eine Lösung von 1,82 g Hydroxylamin-hydrochlorid in 30 ml Methanol zu. Die Suspension wird unter Rühren mit einer Lösung von 5,8 g[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acetamid (Smp. 188 bis 189° C) in 80 ml Methanol versetzt und anschließend

ίο 18 Stunden unter Rückfluß gekocht. Man kühlt ab und engt die rote Suspension unter 11 Torr bei 40⁰C zur Trockene ein. Den Rückstand schüttelt man mit 600 ml Wasser und 100 ml Äther. Die wäßrige Phase wird abgetrennt und mit 2 η-Salzsäure angesäuert. Die

Suspension wird mit 200 ml Äther extrahiert, die Ätherlösung abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40⁰C eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther, wobei man die [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure vom Smp. 164 bis 165°C erhält.

Analog erhält man:

[o-ß-Chlor-o-toluidino^phenylj-acethydroxamsäure,
Smp. 135 bis 136° C (aus Äther-Petroläther), ausgehend von 4,2 g [o-p-Chlor-o-toluidinoJ-phenyfl-acetamid.

Smp. 139 bis 141⁰C(aus Äther-Petroläther);

[o^.e-Dichlor-m-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure, Smp. 140 bis 145° C, ausgehend von [o-(2,6-Dichlorm-toluidino)-phenyl]-acetamid;
[o-ie-Chlor-o-toluidinoJ-phenylJ-acethydroxamsäure,

Smp. 159 bis 162⁰C, ausgehend von [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid, Smp. 166 bis 168⁰C;
[o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acethydroxamsäure, Smp. 134 bis 136° C, ausgehend von [o-(2,6-Xylidino)-phenyl]-acetamid.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt erhalten:
[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acetamid

Eine Mischung von 7,8 g[o-(3-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-methylester (Smp. 47 bis 48⁰C) und 100 ml flüssigem Ammoniak wird 4 Tage bei Raumtemperatur im Autoklav gerührt. Hierauf wird der Ammoniak abgedampft und der Rückstand an 240 g neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert Die Fraktionen 1 bis 15, eluiert mit Äther-Chloroform 1 :1, enthalten das N-(3-Chlor-o-tolyl)-indolinon, die Fraktionen 16 bis 22, eluiert mit Chloroform-Methanol 99 :1, enthalten das [o-ß-Chlor-o-toluidinoJ-phenyiJ-acetamid, Smp. 139 bis 141°C (aus Äther-Petroläther).

Versuchsbericht
I. Geprüfte Verbindungen

1. [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-acethydroxamsäure

2. [o-ß-Chlor-o-toIuidinoJ-phenylj-acethydroxamsäure

3. [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure

4. [o-(2-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-acethydroxamsäure

5. Oxyphenbutazon

6. Bufexamac

7. Phenylbutazon

8. Flufenaminsäure

9. Acetylsalizylsäure

11.Testmethoden und Ergebnisse

Die antiphlogistische Wirkung wurde anhand der antiödematösen Wirksamkeit am Bolus alba-Oedem der Ratte, die analgetische (antinociceptive) Wirksamkeit mit Hilfe des Phenylbenzochinon-Strecktests an der Maus bestimmt. Außerdem werden orientierende Angaben über die akute orale Toxizität einer typischen Versuchsverbindung und einiger Vergleichsverbindungen des Handels an der Ratte gemacht.

1. Bolus alba-Oedem-RaUe(anti-ödematöse Wirkung)

(Wilhemi.G., Japanese J. Pharmacol. 15 [1965], 187 bis 198)

Als Versuchstiere dienen männliche weiße Ratten im Gewicht von 110 bis 130 g, 10 bis 14 Tiere pro Dosis. Die Versuchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant verabreicht. Eine Stunde später wird durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer 10%igen Suspension von Bolus alba in die Fuß-Sohle der rechten Hinterpfote ein Oedem ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung wird gemessen durch Bestimmung der Differenz des Gewichtes der linken, normalen Pfote mit dem der rechten, geschwollenen Pfote. Das mittlere Gewicht der Schwellung wird mit dem von unbehandelten Kontrolltieren verglichen. Die mit der Testsubstanz erzielte mittlere Schwellungsverminderung wird in % ausgedrückt.

die Anzahl solcher Reaktionen während 5 Min. gezählt. Mäuse, welche innerhalb von 5 Min. weniger als 2 Streckbewegungen zeigen, gelten als unempfindlich. Die Präparate werden 20 Minuten vor der Injektion des Reizstoffes p.o. verabreicht. Es wird die Dosis ermittelt, bei welcher 50 bis 60% der Tiere keine Streckbewegungen mehr aufweisen (DEsobisbo)-

Tabelle 1	Dosis p. o.	Schwellungs verminderung	Signi fikanz
Verbindung	(mg/kg)	(in Vo)	(/i-Wert)
	25 10	-42 -31	<0,01 <0,01
1	25 10	-36 -34	<0,01 <0,01
2	25 10	-41 -18	S 0,01 <0,01
4	100 50	-38	<0,01 <0,01
5	100 50	-25 -17	<0,01 RS.
6	100 30 10	-43 -31 -11	<0,01 <0,01 N. S.
7	200 100	-35 -28	<0,01 <0,05
9	bedeutet hoch	sigr ifikant; N. S. =	nicht signi-
/)-Wert>:0,01 fikanL

2. Analgetische Wirkung (antinociceptive Wirkung)

Für den Nach veis der antinociceptiven Wirkung wurde der Phenylbenzochinon-Strecktest an der Maus (Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 95, 729, 1957) herangezogen: Durch i.p. Injektion von 0,25 ml einer 0,02%igen Suspension von Phenylbenzochinon wird eine »Schmerzreaktion« (Streckbewegung) ausgelöst und

Tabelle 2	Strecktest
Verbindung	DE50 \|,is (1O
	(mg/kg p.o. Maus)
	18,1
1	32.0
2	16,5
3	220
5	95
7	>250
8	165
9

3. Akute orale Toxizität

Die nachstehende Tabelle 3 enthält die akute orale Toxizität der charakteristischen erfindungsgemäßen Substanz 1 und der Vergleichssubstanzen 5 und 7 bis 9 an der Ratte.

Tabelle 3	LD₅₀
Verbindung	(Ratte, p.o.)
	in mg/kg
	1290
1	$ 655*)
5	$ 631*)
	9 608*)
7	S 660*)
	9 595*)
8	<? 5950
	92170*)
9	(J2170*)
	entstammen der Publi-
*) Die Angaben	Menasse-Gdynia et al..
kation von R.	Scand. J. RheumaL, Suppl. 22, 1978,
	Seite 5 bis 16.
*III Ch**

Aus den Ergebnissen der Tabelle 1 geht hervor, daß die erfindungsgemäßen Versuchssubstanzen 1, 2 und 4 den für den gleichen Zweck verwendeten Handelspräparaten 5 bis 7 und 9 in der antiödematösen Wirkung an der Ratte deutlich üb°! legen sind. Aus Tabelle 2 ergibt sich eine entsprechende Überlegenheit der analgetischen Wirkung der erfindungsgemäßen Substanzen 1,2 und 3 über die Vergleichssubstanzen 5 und 7 bis 9. Aus Tabelle 3 läßt sich die relativ niedrige akute orale Toxizität der repräsentativen erfindungsgemäßen Verbindung 1 erkennen, die geringer ist als die der meisten Vergleichssubstanzen.

Claims

Patentansprüche:

1. Phenylacethydroxamsäuren der allgemeinen Formel

und pharmazeutische Präparate, die diese Stoffe enthalten.
Die Erfindung betrifft Phenylacethydroxamsäuren

der Formel I