AT395421B - Verfahren zur herstellung von neuen cyclopenthylethern - Google Patents
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07C405/00—Compounds containing a five-membered ring having two side-chains in ortho position to each other, and having oxygen atoms directly attached to the ring in ortho position to one of the side-chains, one side-chain containing, not directly attached to the ring, a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, and the other side-chain having oxygen atoms attached in gamma-position to the ring, e.g. prostaglandins ; Analogues or derivatives thereof
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Description
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Prostaglandin 1¾ ist eine natürlich vorkommende Substanz, die viele physiologische Wirkungen hat. Beispielsweise inhibiert sie die Magensäuresekretion und schafft gastrointestinalen Cyto-Schutz bzw. Zellschutz, erniedrigt den Blutdruck, stimuliert und entspannt die glatte Muskulatur, inhibiert die Blutplättchenaggregation und inhibiert die Lipolyse.
Synthetische PGE2-Analoge bieten die Möglichkeit verschiedener Wirksamkeit, längerer Aktivitätsdauer und erhöhter Selektivitätsbewirkung und sind daher von beträchtlichem Interesse.
Viele verschiedene PGE2-Analoge wurden in der Vergangenheit zur Verwendung in der Medizin vorgeschlagen, jedoch nur in einem Fall wurden 13-Oxa-Verbindungen in dieser Hinsicht vorgeschlagen. So beschreibt die GB-PS 2 082176 A eine Gruppe von Verbindungen, welche 2-(Heptyloxy)-3-hydroxy-5-oxo-cyclopentanheptansäure und ein 15-Hydroxy-Derivat davon einschließen. Von diesen Verbindungen wird gesagt, daß sie die Blutplättchenaggregation inhibieren und bronchidilatatorische Wirkung haben, und sie werden zur Verwendung als antithrombotische und anti-asthmatische Mittel vorgeschlagen.
Es wurde nun eine neue Gruppe von Cyclopentylethem gefunden, die eine Aktivität vom PGE2-Typ haben. Verbindungen in dieser Klasse haben ein besonders nützliches Profil biologischer Wirkung. Insbesondere hat sich gezeigt, daß sie eine hohe Wirkung und verlängerte Wirkungsdauer im Hinblick auf die Inhibierung von der Magensäuresektretion und gastro-intestinalem Cyto-Schutz haben und sie sind daher von Interesse bei der Behandlung von Geschwüren, insbesondere Magengeschwüren.
Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) 0 Λ o<CH2)nX(CH2)*nCa2Rt / I f
γ worin η = 1 oder 2; m = 2bis5und X cis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CH2- bedeuten, oder m = 1 bis 4 ist und X -CH=C=CH- bedeutet, R1 für (a) Phenyl [gegebenenfalls substituiert und Alkyl, C^-Alkoxy, Cj^-Alkanoyl, Methylthio, Methyl- sulfinyl, Methylsulonyl, Halogen (z. B. Chlor oder Brom), -COyBr [worin ein Wasserstoffatom oder C^-Alkyl oder Phenyl ist], -NHCOR^ [worin R^ wie vorstehend definiert ist oder eine Phenylgruppe bedeutet, gegebenenfalls substituiert durch Hydroxyl, CH3-CONH- oder ff \-CONH-, -CONR%4 [worin r3 und gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoffatom oder eine C ^-Alkylgruppe sind], -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 oder -CH2CH(CONH2)NHCO-^^ ] oder für b) 2-Naphthyl; steht, weiters Y für einen Rest der Formel —CHP—;C--XOAr steht, worin R^, R^ und R^ jeweils ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind und wenigstens eines ist ein Wasserstoffatom; und -2-
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Ar eine Phenylgruppe (gegebenenfalls substituiert durch eine oder zwei C14-Alkyl-, C^-Alkoxy-, C14-
Alkylthio-, Cj 4- Alkylsulfinyl-, C j 4-Alkylsulfonyl-, Halogen- oder Trifluormethylgruppen); bedeutet, und der physiologisch annehmbaren Salze der Verbindungen der Formel I.
Die hier angegebene Strukturformel soll so verstanden werden, daß sie die Enantiomeren jeder der betreffenden Verbindungen einschließt sowie Mischungen der Enantiomeren einschließlich der Racemate.
Im allgemeinen sind die Verbindungen der Formel (I), worin das die Gruppe -(CH2)nX(CH2)mCC>2R* tragende Kohlenstoffatom und/oder das Kohlenstoffatom in der Gruppe Y, das die -OH-Gruppe trägt (besonders die erstere), in R-Konfiguration und Mischungen, die solche Isomere enthalten, sind bevorzugt.
Die oben bei der Definition der Verbindungen der Formel (I) erwähnten Alkylgruppen können geradkettig oder verzweigt sein.
Wenn R^ in den Verbindungen der Formel (I) Phenyl, substituiert durch eine Gruppe -CO2H, ist, vermögen die Verbindungen Salze mit Basen zu bilden. Beispiele für geeignete Salze sind Alkalimetall (z. B. Natrium und Kalium)-salze.
In Verbindungen, worin X -CH=CH- oder -CH2CH2- ist, ist m vorzugsweise 3, wenn n für 1 steht, und m ist vorzugsweise 2 oder 4, wenn n für 2 steht. Wenn X -CH=C=CH- ist, ist m vorzugsweise 2 und n = 1, und 1 oder 3, wenn n = 2.
Wenn X -CH=CH- ist, ist es vorzugsweise cis-CH=CH-, Wenn R1 eine substituierte Phenylgruppe ist, kann sie beispielsweise Phenyl, substituiert in meta-, ortho- oder insbesondere para-Stellung durch ein Chlor- oder Bromatom, oder eine Gruppe Methyl, Ethyl, Propyl, n-Butyl, t-Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Acetyl,
Propionyl, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, -CO2H, -CO2CH3, -CO2CH2CH3, -CO , -NHCHO, -NHCOCH3, Benzoylamino, (Acetylamino)-benzoylamino, (Hydroxy)-benzoylamino, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -CONHCH2CH3, -CONH(CH2CH3)2, -NHCONH2, -CH2CH(CONH2)NHCOCH3
Besonders nützliche Substituenten, welche an einer substituierten Phenylgruppe R1 vorhanden sein können, umfassen die Gruppen C \ 4-Alkoxy, C j 4-Alkanoyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -CO2R2, -NHCOR2, -CONR3R4 [worin R^, R^ und R* wie für Formel (I) definiert sind], -NHCONH2 oder -CH2CH(CONH2)NHCOCH3. Besonders nützliche Substituenten dieses Typs schließen Methoxy, Acetyl, Methylthio, Methylsulfonyl, -CO2CH3, -NHCOCH3, Benzoylamino, (p-Acetylamino)-benzoylamino, (p-Hydroxyj-benzoylamino, -CONH2, -CON(CH3>2, -NHCONH2 oder -CH2CH(CONH^NHCOCH3 ein.
Die Gruppe R1 ist vorzugsweise eine substituierte Phenylgruppe, wo der Substituent in meta-, ortho- oder besonders para-Stellung sein kann, oder eine 2-Naphthylgruppe.
Vetbindungen, worin R1 eine Phenylgruppe, substituiert (besonders in para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy,Acetyl,-C02CH3,-NHC0CH3,Benzoylamino,-CONH2,-CON(CH3)20der-CH2CH(CONH2)NHCO-CH3, ist oder R1 eine 2-Napththylgruppe bedeutet, sind besonders nützlich.
In der Gruppe Y sind R® und R' vorzugsweise Wasserstoffatome. Verbindungen, worin R^=H oder -CH3 und und Wasserstoffatome sind, sind ebenfalls bevorzugt
Wenn die Ar-Phenylgruppe substituiert ist, kann der Substituent in meta-, ortho- oder para-Stellung sein und kann beispielsweise Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Methylthio, Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Fluor, Chlor, Brom oder Trifluormethyl sein. Vorzugsweise ist nur ein einziger Substituent vorhanden, besonders in der para-Stellung. Im allgemeinen ist Ar vorzugsweise Phenyl oder Phenyl, substituiert durch Halogen, besonders Fluor oder Chlor.
Die vorstehend angegebenen, bevorzugten Ausfuhrungsformen gelten nicht nur getrennt, sondern auch in Kombination mit einer oder mehreren der erwähnten anderen bevorzugten Möglichkeiten.
Eine bevorzugte Gruppe von erfindungsgemäß herzustellenden Verbindungen hat demnach dieFormel (0, worin X ist -CH=CH- oder -CH2CH2- und η = 1 und m = 3 oder n=2 und m=2 oder 4, oder X ist -CH=C=CH- und n= 1 und m = 2 oder n = 2 und m = 1 oder 3;
Rl ist eine Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in para-Stellung) durch eine Gruppe Methoxy, Acetyl, -C02CH3,-NHC0CH3,Benzoylamino,-CONH2,-CON(CH3)20der-CH2CH(CONH2)NHCOCH3,oder R1 ist eine 2-Naphthylgruppe; R5 ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe; r6 und R^ sind Wasserstoffatome; und
Ar ist Phenyl oder durch Fluor oder Chlor substituiertes Phenyl. -3-
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Verbindungen dieses Typs, worin das die Gruppe -(CH^nXiCH^njCC^R1 tragende Kohlenstoffatom in derR-Konfiguration ist, sind besonders bevorzugt Besonders bevorzugte Verbindungen dieses Typs sind solche, worin Rl eine Phenylgruppe, substituiert (vorzugsweise in para-Stellung) durch Benzoylamino oder -CONH2, besonders das erstere, ist 5 Eine besonders bevorzugte Verbindung (I) ist [lR-[la(Z)-2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3- hydroxy-2-(2-hydioxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclo-pentyl]-5-heptenoat.
Verbindungen der Formel (I) inhibieren die Magensäure-Sekretion, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung der Histamin-induzierten sekretorischen Reaktionen am perfundierten Rattenmagen nach der Methode von Gosh MX und Schild in Br JPharmacol., 1958,12,54, modifiziert nach Parsons M£., PhD.Thesis, 10 University of London, 1969, bestimmt wurde.
Die Verbindungen schaffen auch gastro-intestinalen Zellschutz, wie dies beispielsweise durch ihre Fähigkeit zur Inhibierung von Ethanol-induzierten Verletzungen bei der Ratte bei Bewußtsein nach der Methode von Robert et al. in Gastreoenterology, 1979, 22. 433, modifiziert durch Verwendung von 5 mg/kg/s.c. Indomethacin vor der Verabreichung der Testverbindung bestimmt wurde. 15 Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Vorbeugung und/oder Behandlung von Geschwüren bzw.
Magengeschwüren. Sie können auch bei der Behandlung von anderen Zuständen, welche wegen der Hypersekretion vonMagensäureauftreten,verwendetwerden. Sie können in üblicherWeise mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägem formuliert werden, z. B. für orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung.
Die Verbindungen können zur oralen Verabreichung beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Pulver, Lösungen 20 oder Sirupe, hergestellt durch übliche Mittel mit annehmbaren Exzipienten, formuliert werden.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolusinjektionen Oder kontinuierlicheinfusion formuliert werden. Formulierungen zur Injektion können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehr-Dosis-Behältem mit zugesetztem Konservierungsmittel dargeboten werden.
Zur bukkalen Verabreichung können die Verbindungen als Tabletten oder Pastillen in üblicher Weise formuliert 25 werden und zur rektalen Verabreichung können Zusammensetzungen, wie Suppositorien oder Retentionsklistiere, beispielsweise enthaltend übliche Suppositorienbasen, wie Kakaobutter oder ein anderes Glycerid, verwendet werden.
Die Verbindungen werden vorzugsweise oral verabreicht, z. B. in Mengen von 0,5 bis 300pg/kg Körpergewicht, 1 bis 4 Mal täglich. Zur parenteralen Verabreichung können die Verbindungen in Mengen von 0,01 bis 10 pg/kg 30 Körpergewicht 1 bis 4 Mal täglich verabreicht werden. Die genaue Dosis wird natürlich vom Alter und der Kondition des Patienten abhängen.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen ist nachstehend beschrieben, wobei die verschiedenen Gruppen und Symbole wie vorstehend definiert sind, sofern nicht anders angegeben.
Die Herstellung der neuen Verbindungen (I) erfolgt erfindungsgemäß in der Weise, daß eine Verbindung der 35 allgemeinen Formel
OH 40 ^WWtCH2>nX°iCH2>mC02Rla GD, 45
OY 1 worin r8 eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet, Y1 eine Gruppe Y bedeutet, wie sie oben definiert ist, worin die 50 Hydroxylgruppe geschützt ist, Xa eine Gruppe X bedeutet, wie sie oben definiert ist oder für eine Acetylengruppe steht, und R*a eine Gruppe R* bedeutet, wie sie oben definiert ist oder für ein Wasserstoffatom steht, und n und m die oben genannten Bedeutungen haben, oxydiert wird und dann die Hyroxy 1-Schutzgruppe entfernt und für den Fall, daß Rla ein Wasserstoffatom bedeutet, das Produkt zur Einführung der gewünschten Gruppe R1 verestert und für den Fall, daß Xa eine Acetylengruppe ist, die Acetylengruppe zur Bildung einer Verbindung, worin X -CH=CH- oder 55 -CH2CH2- ist, reduziert wird und gegebenenfalls ein erhaltenes Produkt, worin X für cis-CH=CH- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin X für trans-CH=CH- steht, isomerisiert wird oder ein Produkt, worin X für -CH=CH- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin X -CH2CH2- ist, reduziert wird. -4- 5
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Erfindungsgemäß werden also durch Oxidation von Verbindungen der Formel (II)
OH ,\ %(CH2)nX(CH2)inq02Rl (Π), 10 r85 oy1 mit beispielsweise Pyridiniumchlorchromat in Anwesenheiteines Puffers (z. B. Natriumacetat) in einem geeigneten Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) bei einer geeigneten Temperatur (z. B. -10 °C bis Raumtemperatur) Verbin-15 düngen der später gezeigten allgemeinen Formel (Γ) hergestellt. Alternativ kann die Oxidation mit Dimethylsulfoxid, aktiviert durch NJST-Dicyclohexylcarbodiimid, in Anwesenheit von Pyridiniumtrifluoracetat in einem Lösungsmittel,^wieDichlormethan,beiz.B,-10°CbisRaumtemperaturduichgeführtweiden. Andere, üblicheOxidationsmethoden können ebenfalls verwendet werden, z. B. Jones-Reagens.
Die Ausgangsverbindungen der Formel (ID können hergestellt werden durch allgemein in EP-Al 160 495 20 beschriebene Verfahren.
Die Verbindungen der Formel (D werden dann durch Abspaltung der Schutzgruppe einer entsprechenden Verbindung, worin die Ring-Hydroxygruppe und die Hydroxygruppe in Y geschützt sind, hergestellt.
Die geschützten Verbindungen haben die Formel (Γ) 25 30
*( CH 2)nX (CH2)mC0 2R1 > I i ff). r85 oy1 35 worin R^ eine geeignete Hydroxyl-Schutzgruppe ist, z. B. Tetrahydropyran-2-yl, Tetrahydrofuran-2-yl,Ethoxyethyl,
Tri-(hydrocarbyl)-silyl oder Arylmethyl und Y' ist als eine Gruppe 40 ?ß R7 —CH9—?C: R? R' OAr »8 45 definiert
Die beiden R8-Gruppen in den Verbindungen der Formel (Γ) sind zweckmäßig die gleichen, sie können jedoch auch gewünschtenfalls verschieden sein.
Wenn R8 Tri-(hydrocarbyl)-silyl ist können die Hydrocarbyl-Substituenten dieselben oder verschieden sein, z. B. C^-Alkyl, C2.6-Alkenyl, C3.7-Cycloalkyl, C7_2o-Aralkyl und Cg^o-Arylgruppen. Solche Gruppen um-50 fassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, t-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte Hydrocarbylgruppen sind C 1.4-Alkyl, z. B. Methyl und T-Butyl. Trimethylsilyl- und t-Butyldimethylsilylgruppen sind besonders bevorzugt.
BedeutetR^ eine Arylmethylgruppe, kann siebis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, z. B. Benzyl, Diphenylmethyl oder Triphenylmethyl. 55 Die Methode, welche zur Abspaltung der Schutzgruppe bei der geschützten Hydroxylgruppe verwendet wird, wird von der Natur des Restes abhängen, jedoch kann im allgemeinen Säurehydrolyse oder Reduktion angewandt werden. -5-
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So kann beispielsweise, wenn eine Tetrahydropyran-2-yl-, Tetrahydrofuran-2-yl- oder Ethoxyethylgruppe ist, die Abspaltung der SchutzgrappemiteinerSäuredurchgeführt werden. Geeignete Säuren umfassen anorganische Säuren, wie Salzsäure, und organische Säuren, wie Essigsäure oder Trifluoressigsäure. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ether (z. B. Diethylether, Dioxan und Tetrahydrofuran), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. 5 Dichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z. B. Toluol), dipolare, aprotische Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid) sowie Alkohole (z. B. Methanol, Ethanol und Ethylenglykol). Falls erwünscht, können die Lösungsmittel in Kombination mit Wasser verwendet werden. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, wie von 0 bis 50 °C, z. B. 40 bis 50 °C, durchgeführt werden.
Eine Tri-(hydrocarbyl)-silyl-Gruppe kann beispielsweise entfernt werden durch saure Hydrolyse, z. B. mit 10 verdünnter Mineralsäure oder Trifluoressigsäure, oder durch Behandlung mit Fluoridionen (z. B. aus einem quaternären Ammoniumfluorid, wie Tetra-n-butylammoniumfluorid) oder durch Behandlung mit wäßrigem Fluorwasserstoff. Arylmethylgruppen können durch Reduktion, z. B. durch Hydrogenolyse, entfernt werden, z. B. mit einem Edelmetall-Katalysator, wie Platin oder Palladium, oder durch Behandlung mit einer Lewissäure (z. B. Bortrifluorig-etherat) in Anwesenheit eines Thiols, z. B. Ethanthiol, in einem geeigneten Lösungsmittel, wie 15 Dichlormethan, bei beispielsweise Raumtemperatur.
Es sei festgehalten, daß die Methode der Abspaltung der Schutzgruppe gewöhnlich angewandt wird im Zusammenhang mit der Bildung der Cyclopentylring-Oxogruppe durch Oxidation. Verbindungen der Formel (I) können auch durch fakultativ vorgesehene Veresterung der entsprechenden Carbonsäuren, d. h. der Verbindungen I, worin R* ein Wasserstoffatom ist, durch übliche Methoden erhalten werden. So kann beispielsweise eine 20 Verbindung der Formel (I) hergestellt werden durch Überführung der entsprechenden Carbonsäure in ein aktiviertes
Derivat (z. B. ein entsprechendes gemischtes Anhydrid), das beispielsweise gebildet ist durch Reaktion eines Alkylchlorformiats (z. B. Isobutylchlorformiat) oder eines Säurechlorids (z. B. Pivaloylchlorid) in Gegenwart einer geeigneten Base,z.B.Triethylamin oder Pyridin. Das aktivierte Derivat kann dann miteiner geeigneten Verbindung R^OH umgesetzt werden, die entweder bekannte Verbindungen sind oder kann durch Methoden, analog denjenigen, 25 wie sie für die Herstellung bekannter Verbindungen verwendet werden, hergestellt werden. Geeignete Lösungsmittel umfassen dipolare, aprotische Lösungsmittel (z. B. Aceton, Acetonitril und Dimethylformamid) und halogenierte Kohlenwasserstoffe (z. B. Dichlormethan). Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur, z. B. von 0 °C bis Raumtemperatur, durchgeführt werden.
Verbindungen der Formel (I), worin X eine -CH2*CH2-Gruppe ist, können durch Reduktion der entsprechenden 30 erhaltenen Verbindung (I), worin X eine cis- oder trans-CH=CH-Gruppe oder eine Acetylengruppe bedeutet, hergestellt werden. Geeignete Methoden der Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium, auf einem Träger (z. B. Kohlenstoff). Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat, Ethanol und Methanol.
Verbindungen der Formel (I), worin X die Gruppe -CH=CH- bedeutet, können hergestellt werden durch selektive 35 Reduktion der erhaltenen entsprechenden Verbindung (I), worin X eine Acetylengruppe bedeutet. Geeignete Methoden für die Reduktion umfassen Wasserstoff in Gegenwart eines Katalysators, z. B. Palladium auf einem Träger (z. B. CaCC>3 oder BaSC^) und vergiftet beispielsweise mit Blei oder Chinolin. Geeignete Lösungsmittel umfassen Ethylacetat und Methanol. Diese Reaktion ist insbesondere zur Herstellung von Verbindungen geeignet, bei denen X cis-CH=CH- ist. 40 Verbindungen der Formel (I), worin X eine trans-CH=CH-Gruppe ist, können hergestellt werden durch
Isomerisierung einer entsprechenden Verbindung, worin X eine cis-CH=CH-Gruppe bedeutet
Die Isomerisierung kann beispielsweise bewirkt werden durch Behandlung der entsprechenden cis-Verbindung mit Toluol-p-sulfinsäure in Dioxan (z. B. bei Rückfluß) oder Azo-bis-isobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstoff-Lösungsmittel (z. B. Benzol) bei irgendeiner geeigneten 45 Temperatur bis zur Rückflußtemperatur.
Wenn ein spezielles Enantiomeres der Formel (I) erforderlich ist, so sollten bei den obigen Verfahren die Ausgangsmaterialien mit der gewünschten stereochemischen Konfiguration verwendet werden. Solche Ausgangsmaterialienkönnenbeispielsweiseunter Anwendung der Methoden, wie sie in der EP-Al 160495 beschrieben sind, aus einem enantiomeren Zwischenprodukt, wie in der EP-Al 74 856 beschrieben, hergestellt werden. 50 Die folgenden Vorschriften und Beispiele erläutern die Erfindung. Die Temperaturen sind in °C angegeben; „getrocknet“ bedeutet Trocknen mit wasserfreiem Magnesiumsulfat; 1LC bedeutet Dünnschichtchromatographie auf Süiciumdioxid; die Chromatographie wurde an Siüciumdioxidgel bzw. Silikagel durchgeführt.
Diefolgenden Abkürzungen werden verwendet: ER · Ether, E A - Ethylacetat; PE - Petrolether (Kp.60-80°, sofern nicht anders angegeben); DIBAL - Diisobutylaluminiumhydrid; THF - Tetrahydrofuran; CH2CI2 - Dichlormethan; 55 CHCI3 - Chloroform; CHBr3 - Bromoform; DMF - Dimethylformamid, DMSO - Dimethylsulfoxid; EtOH- Ethanol;
MeOH - Methanol; CH3CN - Acetonitril; Et3N - Triethylamin; N.T.P. - Normaltemperatur und -druck. -6-
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Vorschriften zur Herstellung von Ausgangsprodukten:
Zwischenverbindung 1 [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyll-5-heptensäure_
Zwischenverbindung 2 [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-(+)-Methyl-7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-pherK)xy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-oropoxy]-3-[(tetrahydro-2h-pyran-2-yl)-oxy] -cyclopentyl]-5-heptenoat_ _
Zwischenverbindung 3 (a) [lS-[lß(Z)^ß)3a,5a]]-(+)-MethyI-7-[2-[3-(4-fluor-phenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]- 5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyian-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_ (b) [lS-[la(Z)^ß3o^5a]]-(+)-Methyl-7-[2-[3-(3'Chla‘-phenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]- 5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_ (c) [lS-[la(Z),2ß,3a,5<x]]-(+)-Methyl-7-[5-Hydroxy-2-[3-|4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran- 2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-phenyl]-5-heptenoat___
Zwischenverbindung 4 [3aR-[3aa,4a(2R*),5ß,6aa]]-Hexahydro-4-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta[b]furan-2-ol_
Zwischenverbindung 5 [lR-[la,5a,6a,8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-6-(phenylmethoxy)-2-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3- on
Zwischenverbindung 6 [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]M+)-Methyl-9-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat_
Die Zwischenverbindungen 1 bis 6 werden helgestellt, wie es in der europäischen Patentbeschreibung 160495 beschrieben ist.
Zwischenverbindung 7
Methyl-4-[(tetrahyro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzoat _
Eine Lösung von 10 g Methyl-4-hydroxybenzoatin 60 mlEA mit einem Gehalt von 3,5 ml gesättigter, etherischer HCl wurde mit 12ml Dihydropyranbehandeltund die Lösung24hbeiRaumtemperatur stehengelassen. Eine weitere Menge Dihydropyran (12 ml) und 3,5 ml etherische HCl wurden zugesetzt und die Lösung 17 h stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml ER gelöst und mit 2 x 50 ml 2N NaOH-Lösung und 50 ml Salzlösung gewaschen und dann getrocknet. Durch Eindampfen erhielt man einen Rückstand, der bei Reinigung durch Chromatographie unter Verwendung von ER-Toluol (3/97) als Eluiermittel die Titelverbindung als weißen Feststoff (10,2 g) ergab, Fp. 58 bis 62°.
Zwischenverbindung 8 4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzoesäure_
Eine Suspension von 10,0 g Zwischenverbindung 7 in 200 ml MeOH und 30 ml 5N NaOH-Lösung wurde 24 h bei Raumtempatur gerührt. Die Lösung wurde auf etwa 50 ml eingedampft und mit 100 ml Wasser verdünnt Das Gemisch wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat mit 2 x 30 ml ER gewaschen und durch tropfenweise Zugabe von 5N Salzsäure angesäuert Der resultierende Niederschlag wurde abfiltriert und ergab die Titel verbindung als weißen Feststoff (8,25 g), Fp. 138 bis 399 °C. -7-
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Zwischenverbindung 9 N-(4-Hydroxyphenyl)-4-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-benzamid_
Eine Lösung von 8,1g Zwischenverbindung 8 in200ml trockenem THF bei 0° wurde mit 6,0 ml Et3N und dann mit 5,4 ml Pivaloylchlorid behandelt und das Gemisch dann 30 min bei 0° gerührt. Eine Lösung von 3,0 g 4-Aminophenol in 30 ml DMF wurde zugesetzt und das Gemisch 17 h bei Raumtemperatur und 1,5 h bei 80 °C gerührt. Das Gemisch wurde filtriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand in 200 ml ER gelöst. Eingießen in 200 ml Wasser lieferte einen Niederschlag, der abfiltriert und aus EA-MeOH kristallisiert wurde. Man erhielt die Titelverbindung als weißen Feststoff (5,6 g), Fp. 173 bis 174°.
Zwischenverbinduneen 10a - 10t (a) [lS-[l(x(Z)J2ß(2S*),3ot^a]H+)4-Acetylphenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)- oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,45 gZwischenverbindung 1 in 15 ml trockenem CH3CNbei -10° wurde mit 0,2 mlEt3N und nachfolgend mit 0,14 ml Isobutylchlorformiat behandelt Nach 45minütigem Rühren wurden 0,23 g p-Hydroxy-acetophenon zugegeben. DasRührenwurde2hbei-10bis0c>fortgeführt und die Mischung dann mit Wasserverdünnt und mit 3 x 50 ml ER extrahiert Die vereinigten Extrakte wurden mit 75 ml 10%iger Kupfersulfatlösung und 10 ml Wasser gewaschen und dann getrocknet Eindampfen lieferte einen Rückstand, der nach Reinigung mittels Chromatographie unter Verwendung vonER-PE (40-60°) (2/1) als Eluierungsmittel die Titelverbindung als Gummi ergab (0,43 g). IR (CHBr3): 3550,1753,1678 cm’1; [0]2¾ = +19,6° (MeOH).
Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol hergestellt: (b) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3'[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBrj): 3580,3425, 1750,1690 cm’1; [0]2¾ = +7,9° (MeOH). (c) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3510,3410,1748,1682 cm*1; [a]22D = +15,4° (MeOH). (d) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydTOxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat 0,18 g Pivaloylchlorid wurden zu ein«' Lösung von 0,7 g Zwischenverbindung 1 und 0,38 g Et3N in 5 ml trok-kenem DMF bei 0° gegeben. Nach 10 min wurde eine Lösung von 0,53 g 4-(Benzoylamino)-phenol in 2 ml DMF zugesetzt und das Rühren 6 h bei 0° und 18 h bei Raumtemperatur fortgeführt Das Reaktionsgemisch wurde mit 150 ml EA verdünnt und nacheinander mit 2 x 50 ml Wasser, 2 x 50 ml 10%iger Kupfersulfatlösung, 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen. Der getrocknete organische Extrakt wurde eingedampft und ergab einen Rückstand, der durch ChromatographieaufEt3N-desakti viertem Siliciumdioxid unter Verwendung von Cyclohexan-EA (1/1) als Eluierungsmittels gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,55 g). IR (CHBr3): 3520,3425,1750,1673 cm'1; [a]22D = +20° (CHC13).
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie die Zwischenverbindung lOd aus der Zwischenverbindung 1 und dem geeigneten Phenol erhalten: (e) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[4-(Acetylamino)-benzoyl-amino]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pytan-2-yO-oxy]-cyclq)aityI]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3580,3520,3425,1745,1690,1670 cnT1; [<x]22D = +20,6° (CHC13). (f) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydrOxy-2-[-3-phenoxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3520,3400,1755,1672 cm*1; [a]22D=+20° (CHC13). (g) [lS-[la(Z^.*)^ß(2S*),3a,5a]]-(+)-4-[2-(Acetylamino)-3-amino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclqpentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3500,3400,1745,1690,1660 cm'1: [a]22D = +24° (CHC13). -8-
AT 395 421B (h) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(teträhydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cycIopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBrg): 3700-3100, 1755,1677 cm*1; ta]22D = +27° (CHC13). (i) [lS-[la©,2ß(2S*),3a,5a]]-4-(N,N-Dimethylamino-carbonyl)-phenyl-7-[5-hydiöxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBr3): 3530,1750,1740,1626 cm-1. (j) [lS-[la®,2ß(2S*)3ot3a]]-Methyl-4-[[7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-l-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat; IR (CHBrß): 3590, 3520,1750,1715 cm-1. (k) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-(+)4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-7-[54iydra^2-(3ptenaxy-24(ietral9dro2Bpyiam23fIH^^ aus Zwischenverbindungen 1 und 9; IR (CHBrj): 3580,3420,1748,1668 cm"1; [<x]22d=+21° (CHCI3). (l) [lS-[la©,2ß(2S*),3a3a]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydn)-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclo-penlyl]-5-heptenoat; IR(CHBr3): 3520,3440,1728, 1688,1516 cm-1. (m) [lS-[a(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-2-Naphthalenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)*oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat; IR (CHBrj): 3530,1750 cm"1. (n) [lS-[la(Z)3ß,3a,5a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat,ausZwischenverbindung 11a; IR(CHBr3): 3520,3430,1750,1675 cm’1. (0) [lS-[la(Z)3ß,3a,5a]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 1 lb; IR (CHBr3): 3590,3530,1748 cm*1. (p) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(3-chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 1 lc; IR (CHBr3): 3580,3520,1750 cm'1. (q) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lld; IR (CHBrß): 3520,1758 cm"1. (r) [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-4-(Aimnocarbonyl)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat,ausZwischenverbindung Ile; IR (CHBr3): 3520,3405,3600-3200,1960,1758,1675 cm’1. (s) [lS-[la(Z),2ß(S*),3a,5a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydio-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 1 lf; IR (CHBr3): 3520,3420,1750,1678 cm'1. (t) [lS-[la(Z)3ß(2S*))3cx,5a]]4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nenenoat, aus Zwischenverbindung 11g; IR (CHBr3): 3520,3420,1748,1672 cm’1.
Zwischenverbindung 11 (a)[lS-[la(Z)^ß3a^a]]-7-[5-Hydroxy-2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyian-2-yl)-oxy]-propoxy]- 3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-heptensäure_
Eine Lösung von 0,98 g Zwischenverbindung 2 in 15 ml MeOH wurde mit 6 ml 5N NaOH-Lösung behandelt Nach 30 min wurde das Gemisch in 100 ml Wasser gegossen und mit 150 ml ER extrahiert Die wäßrige Lösung wurde mit 150 ml gesättigter NH4C1-Lösung angesäuert und dann mit 4 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten -9-
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Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,88 g); IR (CHB^): 3510,3400-2500,1730,1708 cur1.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise hergestellt. (b) [lS-[la(Z)^2ß,3a,5a]]-7-[2-[3-(4-Fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3a; IR (CHBrg): 3510, 3400-2400,1730,1708 cm'1. (c) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-7-[2-[3-(3-Chlorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-hydroxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure, aus Zwischenverbindung 3b; IR (CHBrß): 3590, 3510,3700-2400,1730,1705 cm'1. (d) [lS-[la(Z),2ß,3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure,ausZwischenverbindung3c;IR(CHBr3): 3520,3600-2500,1730,1708 cm*1. (e) [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-nyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptendiensäure,ausZwischenverbindungl4;IR(CHBr3):3500, 1920,1730 cm'1. (f) [lS-[la(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetiahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptensäure 1,11 g (3-Carboxypropyl)-triphenylphosphoniumbromid und 0,58 g Kalium-tert.-butoxid in 10 ml trockenem THF wurden 45 min bei Umgebungstemperatur geröhrt Eine Lösung von 0,58 g Zwischenverbindung 18 in 10 ml trockenem THF wurde zugesetzt und das Rühren 1 h bei Umgebungstemperatur fortgesetzt Man gab eine weitere identische Menge an vorgebildetem Ylid zu dem Reaktionsgemisch und röhrte weitere 1,5 h. 20 ml Wasser wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 50 ml ER gewaschen. Die organischen Waschwasser wurden mit 2 x 20 ml 8%iger NaHCC^-Lösung rückextrahiert Die vereinigten, wäßrigen Extrakte wurden mit 30 ml gesättigter NH4CI behandelt und das Produkt mit 3 x 50 ml ER extrahiert Die Extrakte wurden mit 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Man erhielt die Titelverbindung als Öl (0,55 g); IR (CHB^): 3500, 3600-2300,1728,1710 cm'1.
Die folgende Verbindung wurde auf ähnliche Weise wie Zwischenverbindung 1 la hergestellt (g) [lS-[a(Z),2ß(2S*),3a,5a]]-7-[5-Hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonensäure, aus Zwischenverbindung 6; IR (CHBrj): 3510, 3000-2500,1730,1710 cm'1.
Zwischenverbindung 12 [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-Methyl-6-hydroxy-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]- propoxyj-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]cyclopentyl]-4-heptinoat_
Man gab 61,5 ml n-Butyllithium (1,6 M in Hexan) bei 0° unter Stickstoff zu einer Lösung von 13,8 ml Diisopropylamin und 17,5 ml Hexamethylphosphoramid in 140 ml ER. Die Lösung wurde auf -70° gekühlt und mit einer Lösung von 4,87 g 4-Pentinsäure in 50 ml THF versetzt Das Gemisch konnte sich dann auf Raumtemperatur erwärmen und nach 1 h wurde eine Lösung von 3,5 g Zwischenverbindung 4 in 60 ml ER zugesetzt. Nach 18h wurde eine Lösung von 14 g Oxalsäure-dihydrat in 200 ml Wasser zugegeben und die organische Phase abgetrennt. Die wäßrige Phase wurde mit 200 ml EA extrahiert. Die vereinigten, organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde in 30 ml DMF gelöst und mit 12 ml Methyljodid und 8 g Kaliumfluoridbehandelt. Nach 3 h wurde die Lösung mit 200 ml EA verdünnt und mit 3 x 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen. Die wäßrigen Waschwasser wurden mit 200 ml EA rückextrahiert und die vereinigten, organischen Phasen getrocknet und eingedampft Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-EA (4/1, steigend auf 2/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 2,9 g Titelveibindung als Öl; IR (CHB^): 3580, 3500,1728 cm'1. -10-
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Zwischenverbindung 13 [lR-[la,2ß(2R*),3a,5a]]-Methyl-6-acetyloxy-7-[5-acetyl-oxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4-heptinoat_ 8,2 ml Triethylamin, 6,7 ml Essigsäureanhydrid und 70 mg 4-Dimethylaminopyridin wurden zu einer gerührten Lösung von 2,8 g Zwischenverbindung 12 in 60 ml CH2CI2 gegeben. Nach 2 h wurde das Lösungsmittel entfernt und Chromatographie des Rückstands unter Verwendung von ER-PE(40-60°) (4/1) als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als Öl (3,1 g); IR (CHBrß) 1728 cm*1.
Zwischenveibindung 14 [lR-[la£ß(2R*),3a,5a]]-Methyl-7-[5-acetyloxy-2'[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat_ 44,5 ml Methyllithium (1,6 M in ER) wurde zu ein« gerührten Suspension von 6,8 g Kupfer(I)-jodid in 120 ml ER bei -10° unter Stickstoff gegeben. Nach Beendigung der Zugabe erhielt man eine klare Lösung, die dann auf -78° gekühlt wurde. Dazu gab man eine Lösung von 0,85 g Zwischenverbindung 13 in 50 ml ER bei -78°. Nach 1.5 h wurden 200 ml gesättigte NHjCl-Lösung zugegeben und die Mischung 1 h bei Raumtemperatur gerührt Die organischen Phasen wurden mit 200 ml gesättigt« Salzlösung gewaschen und die wäßrige Phase mit 200 ml ER extrahiert. Die getrockneten organischen Extrakte wurden eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter V«wendung von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt die Titelverbindung als Öl (1J2 g); IR (CHBrg): 1960,1728 cm*1.
Zwischenverbindung 15 [lR-[la,5a,6a,8R*(R*)]]-8-(2-Hydroxy-3-phenoxypropoxy)-6-(phenylmethoxy)-2-oxa-bicyclo[3.2.1]octan-3-ol_ 10 ml DIBAL (IM in Hexan) wurde zu einer kalten (-78°), gerührten Lösung von 2,7 g Zwischenverbindung 5 in 50 ml CH2CI2 gegeben. Nach 2 h wurde eine weitere Menge von 6,7 ml DIBAL zugesetzt und das Rühren 2.5 h fortgeführt 20 ml MeOH wurden zugetropft und nach 15 min bei Raumtemperatur 60 ml Eth« zugesetzt Die erhaltene Mischung wurde durch Hyflo filtriert und das Filtrat eingedampft
Man «hielt 2,6 g der Titelverbindung als Gummi; IR (CHB^): 3580,2720,1718 cm*1.
ZwischenvCTbindung 16 [lS-[la,2ß(S*),3a,5a]]-3-Hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxy-propoxy)-5-(phenoxymethoxy)-cyclopentanpropanal_
Zu ein«0° kalten Lösungvon2,9gKalium-tert.-butoxidin 40 ml THF wurden unterN28,84g(Methoxyinethyl)-tri-phenylphosphoniumchlorid zugesetzt Nach 5 min wurde eine Lösung von 2,6 g Zwischenveibindung 15 in 25 ml THF zugesetzt und das Gemisch 30 min bei 0° gerührt. 50 ml ein« gesättigten Lösung von NH4CI wurden zugegeben und das Gemisch mit 3 x 60 ml ER extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft; man erhielt 9,1 g eines Öls. Das Rohprodukt wurde 48 h bei Umgebungstemperatur in 1:1 0,25 N Schwefelsäure-Aceton (80 ml) gerührt Das organische Lösungsmittel wurde dann im Vakuum entfernt und der wäßrige Rückstand mit 3 x 50 ml EA extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 30 ml gesättigter Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER als Eluierungsmittel gereinigt Man erhielt 1,5 g Titelverbindung als öl; IR (CHBrß): 3580,3460,2720, 1718 cm*1.
ZwischenvCTbindung 17 [lS-[la,2ß(2S*),3a,5a]]-2-[3-Phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]propoxy]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-oxy]-cyclopentanpropanal_ 0,95 ml Dihydropyran und 0,1 g Pyridinium-toluol-p-sulfonat wurden zu einer gerührten Lösung von 1,44 g ZwischenvCTbindung 16 in 40 ml CH2CI2 bei 0° gegeben. Nach 20stündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Gemisch mit 2 x 10 ml Wasser, 2 x 10 ml 8%iger NaHCC>3-Lösung und 2 x 10 ml Salzlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (1/1) als Elutionsmittel gereinigt. Man erhielt 1,9 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBrß): 2720, 1720 cm*1. -11-
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Zwischenverbindung 18 [4aR-[4aa,5a(2R*),6ß,7aa]]-Octahydro-5-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-6-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopenta[b]pyran-2-ol_
Eine Lösung von 0,94 g Zwischenverbindung 17 in 50 ml E A wurde 22 h bei N.T P. über vorreduziertem 10%igen Palladium-auf-Aktivkohle (0,97 g) hydriert. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und das verbleibene Öl (0,75 g) wurde durch Chromatographie unter Verwendung von ER-PE (40-60°) (3/1) als Elutionsmittel gereinigt und ergab 0,49 g Titelverbindung als öl; IR (CHB^): 3570 cm"1.
RgispisLIl (a) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-Acetylphenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]- propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxyj-cyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine gerührte Lösung von 0,39 g Zwischenverbindung 10a in 4 ml trockenem CH2CI2 und 0,4 ml trockenem DMSO wurde mit 0,5 g Dicyclohexylcarbodiimid und anschließend mit 0,17 g Pyridiniumtrifluoracetat behandelt. Nach 5 h bei Raumtemperatur wurde das Gemisch in 50 ml Wasser gegossen und mit 3 x 75 ml ER extrahiert. Eindampfen der getrockneten Extrakte lieferte einen Rückstand, der mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid gereinigt wurde. Man erhielt die Titelverbindung in Form eines farblosen Gummis (0,27 g); IR (CHBr3): 1760,1743,1680 cm-1: [o122¾=-13,7° (MeOH).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-}4-Acetylphenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,24 g Verbindung a in Essigsäure-Wasser-THF (2,5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfemtundderRückstanddurchChromatographie an mitSäuregewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-MeOH (75/1) als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt 0,14 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 55 bis 56,5°. Kristallisation aus Methylacetat-PE lieferte einen weißen Feststoff, Fp. 64 bis 65°, [a]22»4D = -18,1° (MeOH).
Analyse: für ¢2^3403 berechnet: C 68,22 % H 6,71 % gefunden: 68,02 6,63.
Die Verbindungen der folgenden Beispiele 2-20 wurden auf ähnliche Weise hergestellt Beispiel 2 (b) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(+)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10b; IR (CHBr3): 3420,1740,1685 cm'1; [a]18-6D=+16,7° (MeOH).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Acetylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,3 g Verbindung b in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluationsmittel gereinigt Man erhielt 0,12 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 60 bis 63°. Kristallisation aus t-Butylmethylether lieferte einen weißen Feststoff, Fp. 74,5 bis 75°, [01]2^¾ = -19,4° (MeOH).
Analyse: fiirC29H35N08 berechnet: C 66,27 % H 6,71 % N 2,57 % gefunden: 65,86 6,71 2,66.
Beispiel ,3 (c) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H- pyran-2-yl)-oxy3-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine kalte (0°), gerührte Suspension von 0,15 g Zwischenverbindung 10c und 0,05 g wasserfreiem Natriumacetat in 2 ml CH2CI2 wurde mit 0,13 g Pyridiniumchlorchromat behandelt Das Gemisch wurde 30 min bei 30 min bei 0° und 1 h bei Raumtemperatur gerührt und dann mittels Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Silidumdioxid unter Verwendung von EA als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt die Titelverbindung als Gummi (0,09 g);TLCEARf 0,3. -12- 10
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[lR-[la(Z),2ß(R*)3a]]-4-[(Aminocarbonyl)-amino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydioxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,04 g) aus 0,09 g Verbindung c, gereinigt unter Verwendung von EA-MeOH (20/1) als Eluierungsmittel. TLC EA-MeOH (20/1) Rf 0,25; IR (CHBr3): 3570,3500,3400,1740,1680 cm'1.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise, wie in Beispiel 2 beschrieben, hergestellt:
Beispiel 4 (d)[lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(telxahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOd; IR (CHBr3): 3430,1740,1675 cm"1; [a]20D = -11° (CHC13). 15 20 25 30 35 (lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,24 g Verbindung d in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml)(20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mittels Chromatorgraphie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Elutionsmittel gereinigt. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,07 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 125 bis 127°; [a]2^D = -293° (CHC13).
Analyse: für C34H37NOg berechnet: C 69,5 % H 6,4 % N 2,4 % gefunden: 69,4 6,4 2,3.
Beispiel 3 (e) [lR-[la(Z)-2ß(2R*),3a]]-(-)-[4-(Acetylamino)-benzoylamino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-ylj-oxy]-cyclopentyl]-5-heptßnoat, aus Zwischenverbindung lOe; IR (CHBr3) 3420,1740,1690,1670 cm"1; [<x]2öD=-5° (CHC13).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-[4-(Acetylamino)-benzoylamino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,24 g Verbindung e in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40 bis 42° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt. Man erhielt einen festen Rückstand, der durch Chromatographie auf mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel gereinigt wurde. Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,06 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 150 bis 154°; [a]20D = -10°(MeOH).
Analyse: für C36H4QN2O9 40 berechnet: C67,l% H 63 % N4,4% gefunden: 66,7 6,3 4,5
Beispiel 6 45 50 (f)[lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxyj-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxv]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOf; IR (CHBr3): 3525,3405,1742,1675,1599 cm'1; [a]2öD = -16,3° (CHC13).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,44 g Verbindung f in Essigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 4 h bei 40° erwärmt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem Siliciumdioxid (pH 3,8) unter Verwendung von E A-EtOH als Elutionsmittel (95/5) gereinigt. Verreiben mit ER und anschließende Kristallisation aus EA-PE ergab 0,14 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 104 bis 105°; [a]20D=-133° (EtOH).
Analyse: für C2gH33NOg berechnet: C65,7% H 6,5 % N2,7% gefunden: 65,65 6,7 2,7. -13- 55 5 10 15 20 25 · 30 35 40 45 50
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Beispiel 7 (g) [lR-[la(Z,S*),2ß(2R*),3a]]-(-M-[2-(Acetylainino)-3-ainino-3-oxopropyl]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-ohenoxy- 2- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10g; IR (CHBr3): 3505,3400,1740,1690,1665 cm-1; [a]20D = -3,4° (CHCI3). [lR-[la(Z,S*),2ß(R*))3a]]-(+H-[2-(Acetylamino)-3-ainiiK)-3-oxopropyl]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ Eine Lösung von 0,37 g Verbindung g in Essigsäure-Wasser-THF (6 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und ein Teil des Rückstands (0,19 g) durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Silikagel unter Verwendung von C^C^-EtOH (9/1) als Eluierungsmittel gereinigt Verreiben mit ER und nachfolgende Kristallisation aus EA-PE ergab 0,04 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 105°; [0]¾ = +3,5° (EtOH); IR (Nujol): 1740,1720,1660,1645 cm-1. Bgispiel.& (h) [lR-[lo4Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat aus Zwischenverbindung 10h; IR (CHBr3): 3430,1742,1680,1526 cm'1; [α]% = -7° (CHC13). [lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-3-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ Eine Lösung von 0,35 g Verbindung h in Essigsäure-Wasser-THF (5 ml) (20/10/3) wurde 2,5 h bei 40 bis 42° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan als Eluierungsmittel (3/1) gereinigt Man erhielt nach Verreiben mit ER 0,16 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 89 bis 91°; [a]2®p = -25,'7° (CHC13). Analyse: für C^H^NOg berechnet: C 69,5 % H 6,4 % N 2,4 % gefunden: 69,3 6,4 2,2. Beispiel 9 (i) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]H-(N,N-Dmethylammocaibonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-(phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung lOi; IR (CHBr3): 1740,1622 cm"1. . [lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(N,N-Dimethylaminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxo-cyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,08 g) aus 0,24 g Verbindung i, gereinigt unter Verwendung von EA als Eluierungsmittel; IR (CHBr3): 3580, 3420,1745,1624 cnr1; [a]20D = -29° (CHC13). Analyse: fürC^H^NOg berechnet: C 66,77 % H 6,91 % N 2,60 % gefunden: 66,53 7,04 2,53. Beispiel 10 (j) [lR-[la(Z)^ß(2R*),3a]]-Methyl-4-[[7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]- 3- [(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-l-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat; aus Zwischenverbindung lOj; IR (CHBr3): 1745,1720 cm-1. [lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-Methyl-4-[[7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-l-oxo-5-heptenyl]-oxy]-benzoat_ Eine Lösung von 0,19 g Verbindung j in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40° erwärmt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER als Elutionsmittel gereinigt Man erhielt 0,1 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 45 bis 47°; [a]2^ = -33° (CHC13). -14- 55
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Analyse: für C29H34O9 berechnet C 66,15 % H 6,51 % gefunden: 66,25 6,63.
Beispiel 11 (k)[lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-(-)-4-[[[4-[(Tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-phenyl]-carbonyl]-amino]-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyI]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10k; IR (CHBrß): 3435,1745,1720,1672 cm·1; [01]2¾ = -8,9° (CHCI3).
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-[4-(Hydroxy)-benzoylamino]-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,57 g Verbindung k in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 3,5 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-PE (4/1) als Eluierungsmittel gereinigt. Nach Verreiben mitER erhielt man 0,22 g eines weißen Pulvers. Kristallisation aus EA-PE lieferte 0,18 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 108 bis 110°; [<x]20D = -13,9° (EtOH).
Analyse: für C34H37NO9 berechnet: C 67,65 % H 6,2 % N 2,3 % gefunden: 67,35 6,1 2,3.
Beispiel 12 111) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 101; IR(CHBr3): 3440,1760,1740,1678 cm'1.
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-2-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,029 g) aus 0,050g Verbindung 1, gereinigt unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmittel; ILC EA-Cyclohexan (2/1) Rf0,2; IR (CHBr3): 3580,3440,1742,1675 cm*1.
Beispiel 13 lim) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-2-Naphthalenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyian-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat,ausZwischenverbindungl0m;IR(CHBr3): 1745 cm'1.
[lR-[lot(Z),2ß(R*),3a]]-Naphthalenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,44 g Verbindung m in Essigsäure-Wasser-THF (12 ml) (20/10/3) wurde 3 h bei 40 bis 42° erhitzt Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von ER-EA (3/1) als Eluierungsmittel gereinigt Nach Verreiben mit ER erhielt man 0,15 g Titelverbindung als weißes Pulver, Fp. 71 bis 73°; [a]20o = -35° (CHCI3).
Analyse: für C31H34O7 berechnet: C 71,79 % H 6,61 % gefunden: 71,79 6,60.
Beispiel 14 (lln)[lR-[la(Z),2ß,3<x]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[2-[2-methyl-3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-ptopoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoatausZwischenverbindungl0n; IR (CHBr3): 3430,1740,1672 cm*1.
[lR-[la(Z),2ß,3a]K-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-2-methyl-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,06 g) aus 0,11 g Verbindung n, gereinigt unter Verwendung von ER als Elutionsmittel; IR (CHB^): 3580, 3420,1742,1672 cm'1; [a]20D = -7° (MeOH). -15- 10 15 20 25 30 35 40 45 50
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Analyse: für C35H39NO8 berechnet C 69,87 % H 6,53 % N 2,3 % gefunden: 69,42 6,85 2,21.g-sispisl-li (llo) [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10ο; m(CHBr3): 1744 cm-1. [lR-[la(Z),2ß,3a]]-(4-Methoxyphenyl-7-[2-[3-(4-fluorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,06 aus 0,09 g Verbindung o, gereinigt unter Verwendung von ER-MeOH (97/3) als Elutionsmittel; IR (CHBr3): 3580,3450,1745 cm'1. Analyse: fiirC^I^FOg berechnet C 65,10% H6,44% gefunden: 64,75 6,59.
Die folgenden Verbindungen wurden auf ähnliche Weise wie Verbindung a des Beispieles 1 hergestellt. Beispiel 16 (llp)[lR-[la(Z)-2ß3a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(3-chlorphenoxy)-2-[(tetrahydix}-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10p; IR(CHBr3): 1742 cm-1. [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-(Methylthio)-phenyl-7-[2-[3-(4-chlorphenoxy)-2-hydroxypropoxy]-3-hydroxy-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ (0,1 g) aus 0,16 g Verbindung p, gereinigt unter Verwendung von ER-MeOH (98/2) als Eluierungsmittel; IR (CHBr3): 3580,3440,1742 cm*1; TLC: ER-MeOH (98/2) Rf 0,25. Beispiel 17 (q) [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[2-[3-[4-(methylthio)-phenoxy]-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-5-oxo-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptenoat,ausZwischenverbindung lOq; IR (CHBr3): 1740 cm'1. • [lR-[la(Z),2ß,3a]]-4-(Methylsulfonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-[2-hydroxy-3-[4-(methylthio)-phenoxy]-propoxy3-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_ EineLösungvonO,14gVerbindung q in Essigsäure-Wasser-THF (3 ml) (20/10/3) wurde3 hbei40bis42° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfemtund der Rückstand durch Chromatographiean mitSäure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-ER (zunächst 75/25, steigend auf 90/10) als Eluierungsmittel gereinigt Man erhielt 0,09 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 73 bis 76°; IR (CHBr3): 3580, 3440, 1742 cm-1. Die folgenden Verbindungen wurden in ähnlicher Weise wie Verbindung C des Beispieles 3 hergestellt Beispiel 18 (r) [lR-[la,2ß(2R*),3a]]-4-(Aminocaibonyl)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-4,5-heptadienoat aus Zwischenverbindung lOr; IR (CHBr3): 3520,3410,1962,1742,1676 cm'1. [lR-[l<x,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(AminocarbonyI)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4,5-heptadienoat_ (0,19 g) aus 0,35 g Verbindung r, gereinigt unter Verwendung von EA-CH3CN (3/2) als Eluierungsmittel; TLC EA-CH3CN (3/2) Rf 0,3; IR (CHBr3): 3580,3520,3400,1960,1740,1672 cm'1; [(¾]% = -21,0° (CHCI3). -16- 55
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Beispiel 19
(s) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy] -propoxy] -3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl] -4-heptenoat, aus Zwischenverbindung 10s; IR (CHBr3): 3430,1742,1675 cm'V
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-4-heptenoat _
Eine Lösung von 0,17 g Verbindung s in Essigsäure-Wasser-THF (10 ml) (20/10/3) wurde 2 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (2/1) als Eluierungsmitiel gereinigt. Man erhielt 0,llgTitelveibindungalsFeststoff,Fp.85bis88°;IR(CHBr3): 3580,3430,1745,1675cm'1; [a]20D=-27°(CHCl3).
Beispiel 20 (t) [lR-[la(Z),2ß(2R*),3a]]-4-(Benzoylainino)-phenyl-9-[5-oxo-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydrO-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-7-nonenoat aus Zwischenverbindung 10t; IR (CHBr3): 3430,1742,1678 cm'1.
[lR-[la(Z),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-9-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocycIopentyl]-7-nonenoat_
Eine Lösung von 0,55 g Verbindung t in Essigsäure-Wasser-THF (15 ml) (20/10/3) wurde4 h bei 40° erhitzt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-Cyclohexan (7/3) als Eluierungsmittel gereinigt Nach Verreiben mitER erhielt man 0,24 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 121 bis 122°; [a]^£>=-34° (CHCI3).
Analyse: für C^H^NOg berechnet C 70,22 % H 6,71 % N 2,27 % gefunden: 70,23 6,66 2,17.
Beispiel 21 [lR[la,2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Benzoylamino)-phenyl-3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentan-heptanoat_
Eine Lösung von 0,1 g Verbindung von Beispiel 4 in 35 ml EA wurde 40 min bei N.TP. über vorreduziertem 10 % Palladium-auf-Aktivkohle hydriert und anschließend das Lösungsmittel und der Katalysator entfernt Man erhielt 0,07 g Titelverbindung als weißen Feststoff, Fp. 127 bis 130°; [α]20β = -29,3° (CHC13).
Analyse: für C^H^NOg berechnet: C 69,25 % H 6,67 % N 2,38 % gefunden: 69,38 6,69 2,15.
Beispiel 22 [lR-[la(E),2ß(R*),3a]]-(-)-4-(Aminocarbonyl)-phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyl]-5-heptenoat_
Eine Lösung von 0,15 g Verbindung des Beispiels 6,0,46 ml Thiophenol und 0,1 g Azo-bis-isobutyronitril in 3 ml CH3CN und 3 ml Benzol wurde 6,5 h am Rückfluß gerührt. Zweimalige Reinigung durch Chromatographie an mit Säure gewaschenem (pH 3,8) Siliciumdioxid unter Verwendung von EA-CH3CN (9/1) als Eluierungsmittel lieferte0,13 g Titelverbindung als Gummi; IR (CHBr3): 3580,3515,3400,1742,1672cm'l; [a]20D=-30°(CHCl3).
Analyse: für C2gH33NOg berechnet: C 65,74 % H 6,5% N 2,74 % gefunden: 66,12 6,8 2,52.
Im folgenden sind Vorschriften für pharmazeutische Formulierungen unter Verwendung der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen angegeben. Es wird der Ausdruck „aktiver Bestandteil“ verwendet um eine Verbindung gemäß den vorstehenden Beispielen, z. B. die Verbindung des Beispieles 4, zu bezeichnen. -17-
Claims (2)
- AT 395 421 B 1. Tabletten Diese können durch direktes Veipressen hergestellt werden. mg/Tablette aktiver Bestandteil 0,015 bis 0,2 Magnesiumstearat BP 1,5 mikrokristalline Cellulose, USP 150,0 auf Verpreßgewicht Der aktive Bestandteil wird mit etwa 10 % der mikrokristallinen Cellulose vermischt, dann mit der restlichen mikrokristallinen Cellulose und Magnesiumstearat vermischt. Die Mischung wird dann unter Verwendung von 6 mm Stempeldurchmesser in Tabletten in einer geeigneten Maschine verpreßt Die Tabletten können mit geeigneten, filmbildenden Materialien, z. B. Methylcellulose oder Hydroxypropyl-methylcellutase, unter Verwendung von Standardtechniken mit einem Film überzogen werden.2, Kapseln mg/Tablette aktiver Bestandteil 0,015 bis 0,2 Magnesiumstearat, BP 1,0 Stärke 1500 (eine Form einer direkt verpreßbaren Stärke) 100,0 Auffüllen auf Gewicht Der aktive Bestandteil wird mit einem Teil der Stärke 1500 vorgemischt und dann wird diese Vormischung mit derrestlichen Stärke 1500und Magnesiumstearat vermischt Die Mischung wird dann in Hartgelatine-Kapselmuscheln Größe Nr. 2 unter Verwendung einer geeigneten Maschine eingefüllt. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von neuen Verbindungen der allgemeinen Formel 0 A JtoVrfCcHairfo*»· ,0) / V I i HO or worin η 1 oder 2 ist; m 2 bis 5 und X cis- oder trans-CH=CH- oder -CH2-CH2- bedeuten, oder m 1 bis 4 ist und X -CH=C=CH- bedeutet, R1 für -18- AT 395 421B (a) Phenyl [gegebenenfallssubstituiertundCj^-Alkyl,Cj^j-Alkoxy,Cj^j-Alkanoyl,Methylthio,Methylsulfinyl, Methylsulfonyl, Halogen, -CC^R^ (worin ein Wasserstoffatom oder Cj^-Alkyl oder Phenyl ist), -NHCOR^ (worin R^ die eben genannte Bedeutung hat oder eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch Hydroxyl, CH3CÖNH- oder Benzoylamino substituiert ist), -CONR^R^ (worin R^ und R^ gleich oder verschieden sein können und jeweils ein Wasserstoffatom odereine C14-Alkylgruppe bedeuten), -NHCONH2, ] oder für -CH2CH(CONH2)NHCOCH3 oder -CfyCHiCONH^-NHO (b) 2-Naphthyl steht, weiters Y für einen Rest der Formel0a) steht, worin R^, R*> und R? jeweils ein Wasserstoffatom odereine Methylgruppe bedeuten und mindestens einer der Reste ein Wasserstoffatom ist, Ar eine Phenylgruppe bedeutet, die gegebenenfalls durch eine oder zwei der Gruppen C14-Alkyl, C^-Alkoxy, Ci4-Alkylthio, C^-Alkylsulfinyl, C 14-Alkylsulfonyl, Halogen oder Trifluormeüiyl substituiert ist, und der Salze der Verbindungen der Formel I, worin R^ für ein Wasserstoffatom steht, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel OH .(Π) ÄW<CH2>nxa(CH2>»>C02Rl*OY 1 worin R** eine Hydroxyl-Schutzgruppe bedeutet, Y1 eine Gruppe Y bedeutet, wie sie oben definiert ist, worin die Hydroxylgruppe geschützt ist, Xa eine Gruppe X bedeutet, wie sie oben definiert ist oder für eine Acetylengruppe steht, und Rla eine Gruppe R1 bedeutet, wie sie oben definiert ist oder für ein Wasserstoffatom steht, und n und m die oben genannten Bedeutungen haben, oxydiert wird und dann die Hydroxyl-Schutzgruppe entfernt und für den Fall, daß R*a ein Wasserstoffatom bedeutet, das Produkt zur Einführung der gewünschten Gruppe R1 verestert und für den Fall, daß Xa eine Acetylengruppe ist, die Acetylengruppe zur Bildung einer Veibindung, worin X -CH=CH-oder -CH2CH2- ist, reduziert wird, und gegebenenfalls ein erhaltenes Produkt, worin X für cis-CH=CH- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin X für trans-CH=CH- steht, isomerisiert wird, Oder ein Produkt, worin X für -CH=CH- steht, zur Bildung einer Verbindung, worin X -CH2CH2- ist, reduziert wird. -19- AT 395 421B
- 2. Verfahren nach Anspruch 1,dadurch gekennzeichnet, daß man zur Herstellungdesneuen [lR-tla(Z),2ß(R*),3a]l· -(-)-4-(Benzoylamino)phenyl-7-[3-hydroxy-2-(2-hydroxy-3-phenoxypropoxy)-5-oxocyclopentyI)-4-heptenoatsdie Verbindung [12,-[la(2)^P(2S*),3a,5a]]-4-(Benzoylamino)phenyl-7-[5-hydroxy-2-[3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propoxy]-3-[(tetrahydro-2Jä-pyran-2-yi)oxy]cyclopentyl]-4-heptenoat oxydiert. -20-
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