DE2739277A1

DE2739277A1 - 11-deoxy-11-oxaprostaglandinverbindungen

Info

Publication number: DE2739277A1
Application number: DE19772739277
Authority: DE
Inventors: Elias James Corey; James Frederick Eggler
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1976-09-15
Filing date: 1977-08-31
Publication date: 1978-03-16
Also published as: JPS5337653A; GB1539364A; IE45773B1; FR2364912B1; IE45773L; LU78116A1; BE858682A; NL7710065A; JPS5755719B2; NL169739C; DE2739277C2; NL169739B; FR2364912A1; DK408377A

Description

DR. A. VAN DER WERTH DR. FRANZ LEDERER REINER F. MEYER DlPL-ING.(1034-1974) DIPL.-CHEM. DIPL. ING.

8000 MÜNCHEN 80 LUC1LE-GRAHN-STRASSE 22

TELEFON: (089) 472947 TELEX: 524624 LEDcR D TELEGR.: LSDERERPATENT

16. August 1977 PC (Ph) 5751

Pfizer Inc.

235 East 42nd Street, New York, N.Y., USA

11-Deoxy-11-oxaprostaglandinverb indungen

Die Erfindung betrifft 11-Deoxy-11-oxaprostaglandinverbindungen.

11-Deoxy-11-oxa-Äfr-tetranorprostaglandine der Ε-Reihen, die sine Phenyl-, substituierte Phenyl-, Phenoxy- oder substituierte Phenoxygruppe in der C-16-Stellung aufweisen, und ihre Enantiomeren besitzen vorteilhafte medizinische Eigenschaften.

Die Erfindung betrifft bestimmte neue chemische Verbindungen und insbesondere betrifft sie bestimmte chemische Verbindungen, welche wertvolle medizinische Eigenschaften besitzen und die neue Glieder der als Prostaglandine bekannten Verbindungsklasse sind.

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Prostaglandine sind Derivate der C-20-PettBäure, 7-(2ß-0ctylcyclopent-1a-yl)-heptansäure, die auch als Prostansäure bekannt ist und folgende Formel besitzt:

1 COOH

13 15 17 19

Prostaglandine kommen in der Natur vor und sie wurden aus einer Vielzahl von Säugetierquellen isoliert. Natürliche Prostaglandine der sogenannten E-Beihen besitzen eine Oxogruppe bei C-9, eine Hydroxygruppe bei C-11 in trans-Stellung zu der benachbarten, acht Kohlenstoffatom umfassenden Seitenkette bei C-12 und eine <x-Hydroxygruppe bei C-15. Einzelne Glieder der Ε-Reihen von Prostaglandinen zeichnen sich weiterhin durch die Anzahl und die Stellung von Doppelbindungen in den C-8- und C-12-Seitenketten aus. Beispielsweise weist Prostaglandin E^ eine 13-14-trans-Doppelbindung auf, und Prostaglandin E~ eine 13-14-trans-Doppelbindung und eine 5-6-cis-Doppelbindung. Prostaglandin E2 wird auch als 9-Oxo-Ha, 15<x-dihydroxy-cis-5-trans-13-prostadiensäure bezeichnet und besitzt folgende Struktur:

COOH

Natürliche Prostaglandine der E-Beinen bewirken eine große Vielzahl von biologischem und pharmakologischem Ansprechverhalten sowohl in vitro als auch in vivo. Beispielsweise

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stimulieren Prostaglandine der Ε-Reihen die glatte Uterusmuskulatur, besitzen hypotensive, diuretische, bronchodilatatorische und antilipolytische Aktivitäten und sie besitzen weiterhin Einflüsse auf die Blutplättchenaggregation und die Magensäuresekretion. In diesem Zusammenhang wird auf Bergstrom et al., Pharmacological Reviews Σ!0, 1 (1968) und Caton, Progress in Medicinal Chemistry, Butterworths Publications, Ltd., London (1971), Band 8, Seiten 317 verwiesen. Jedoch beschränkt diese Vielfalt von pharmakologischen Aktivitäten oftmals die medizinische Brauchbarkeit der Prostaglandine der E-Reinen, da nicht erwünschte Nebeneffekte erzielt werden, wenn die Verbindungen zur Behandlung eines besonderen, klinischen Symptoms oder eines Krankheitszustandes verwendet werden sollen.

Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von bestimmten 11-Deoxy-11-oxa-i*-tetranor-derivaten von Prostaglandin en der Ε-Reihen, welche vorteilhafte medizinische Eigenschaften aufweisen, jedoch eine größere Spezifität hinsichtlich der Wirkung al8 die natürlichen, aus Säugetiergewebe erhaltenen Verbindungen besitzen. Insbesondere liefert die Erfindung H-Deoxy-H-oxa-o-tetranor-prostaglandine der Ε-Reihen mit einem Phenylrest oder substituierten Phenylrest bei C-16, welche den Blutdruck bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen erniedrigen, jedoch wesentlich reduzierte Antifruchtbarkeitseigenschaften aufweisen. Weiterhin werden 11-Deoxy-11-oxa-*i-tetranor-prostaglandine der E-Reinen geliefert, welche eine Phenoxygruppe oder eine substituierte Phenoxygruppe bei C-16 aufweisen, welche die glatte Uterusmuskulatur stimulieren, jedoch wesentlich reduzierte Effekte auf Blutdruck und Bronchodilatation aufweisen.

Obwohl die Herstellung von racemischem H-Deoxy-11-oxaprostaglandin E^ und seinem C-15-Epimeren bereits beschrieben wurde : (Tetrahedron Letters, j»2 (197*0, S. 2733), wurde keine

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hypotensiven Eigenschaften oder Antifruchtbarkeitseigenschaften fur diese Verbindungen angegeben. Sie wurden als nur 0,05-fach bis 0,005-fach so wirksam wie PGI)₂ bei der In-Vivo-UnterBuchung auf Aktivität zur Kontraktion der glatten Muskulatur bei dem Dickdarm der Wüstenmaus bezeichnet. 11-Deoxy-11-oxaprostaglandin E₂ und sein C-15-Epimeres wurden von Hanessian et al. und von Vlattas et al., Tetrahedron Letters, 46 (1974), S. 3983 und 51/52 (1974), S. 4451 beschrieben, jedoch wurden keine pharmakologisehen Eigenschaften für diese Verbindungen angegeben.

16-Phenyl-6>-tetranorprostaglandine und 16-Phenoxy-tu-tetranorprostaglandine der E-Eeihen wurden beispielsweise in den deutschen Offenlegungsschriften 2 154 309 bzw. 2 223 365 beschrieben.

Die Erfindung liefert neue Prostaglandinverbindungen der folgendenFormel I

(D

deren pharmazeutisch annehmbare Salze, die Enantiomeren hiervon und die pharmazeutisch annehmbaren Salze dieser Enantiomeren,

worin R und R , welche immer verschieden sind, ein Waeserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten; Q eine Carboxygruppe oder eine 5-Tetrazolylgruppe ist; W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung ist; Z eine Einfachbindung oder eine trans-Doppelbindung bedeutet; und

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X eine Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe, Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe bedeutet.

Jedoch sind bevorzugte Bedeutungen für X:

und

worin B, ein Wasserstoffatorn, Fluoratom, Chloratom, eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder Trifluormethylgruppe ist.

Weiterhin gehören zu den erfindungsgemäBen Verbindungen Ester der Verbindungen der Formel (I) und die Ehantiomeren hiervon, worin Q ein Carboxyrest ist. Typische Beispiele solcher Ester sind Niederalkylester, Phenylester, substituierte Phenylester, Benzylester, substituierte Benzylester, Cyclopentylester und Cyclohexylester, insbesondere Alkylester mit 1 bis M- Kohlenstoffatomen und 4-Biphenylylester.

Sie erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe bedeutet, sind bei der Erniedrigung des Blutdrucks bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen vorteilhaft; die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen X eine Fhenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe bedeutet, sind Stimulantien für die Uterusmuskulatur und sie sind brauchbare Antifruchtbarkeitsmittel, z. B. als abortiv wirkende Mittel oder als wehenanregende Mittel.

Sie Erfindung wird im folgenden näher erläutert.

Wie vom Fachmann ohne weiteres erkannt wird, besitzen die Verbindungen der Formel I drei Asymmetriezentren, d. h. drei

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asymmetrisch substituierte Kohlenstoffatome. In der Beschreibung der Erfindung bedeutet die Bindung eines Substituenten an den Tetrahydrofuranring einer Verbindung der Formel I und aller anderen Tetrahydrofuranderivate in gebrochener Linie, daß der Substituent sich unterhalb der Ebene des Tetrahydrofuranringes befindet. Eine solche Bindung wird als α-Konfiguration bezeichnet. Umgekehrt bedeutet die Bindung eines Substituenten an den Tetrahydrofuranring der Tetrahydrofuranverbindung der Erfindung in ausgezogener Linie, daß die Bindung dieses Substituenten oberhalb der Ebene des 5-gliedrigen Ringes erfolgt. Diese letztere Bindung ist auch als ß-Konfiguration bekannt. Wie bereits zuvor beschrieben, besitzen Verbindungen der Formel I dieselben absoluten Konfigurationen bei C-8 und C-12 wie die natürlich vorkommenden Prostaglandine, und sie werden als Derivate von Prostansäure bezeichnet. Verbindungen der Formel I mit absoluten Konfigurationen bei C-8 und C-12, die beide umgekehrt zu dem in den natürlich vorkommenden Prostaglandinen gefundenen sind, werden als Derivate des Enantiomeren von Prostansäure bezeichnet, wobei diese als "ent-Prostansäure¹¹ bezeichnet wird und folgende Struktur besitzt:

In einer Verbindung der Formel I, worin E ein Wasserstoff atom

und E eine Hydroxygruppe sind, besitzt das Kohlenstoffatom,

1 2

an welches R und R gebunden sind, dieselbe absolute Konfiguration wie bei natürlich vorkommendem PGE^ und PGEp gefunden. In Übereinstimmung mit der üblichen stereochemischen Bezeichnung von Prostaglandinen wird für eine solche Verbindung angegeben, daß die Hydroxygruppe in der α-Konfiguration vorliegt,

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Bei einer Methode gemäß der Erfindung, werden die Verbindungen der Formel I, worin R , R , Q und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung darstellen, nach der in dem Schema A angegebenen Methode hergestellt. Gemäß dem Schema A wird die Verbindung der Formel II mit dem Anion eines Phosphonatesters der folgenden Formel

ο ο

Il Il

(CH₃O)₂-P-CH₂-C-CH₂-X

worin X die zuvor angegebene Bedeutung besitzt, unter Bildung des α,ß-ungesättigten Eetons der Formel III kondensiert. Die Reduktion der Verbindung der Formel III mit Lithiumtriäthylborhydrid in Tetrahydrofuran ergibt die Verbindung der Formel IV als Gemisch der Epimeren. Die Verbindung der Formel JTV wird in die Verbindung der Formel V umgewandelt, worin H eine Hydroxyschutzgruppe ist, die unter milden, sauren Bedingungen leicht entfernt wird, z. B. eine 2-Tetrahydropyranyl-, 2-Tetrahydrofuranyl-, 1-Äthoxyäthyl- oder t-Butyldimethylsilylgruppe, und dann wird die Verbindung der Formel V mit Diisobutylaluminiumhydrid unter Bildung des Hemiacetals VI reduziert. Die Kondensation des Hemiacetals VI mit dem aus der Reaktion von 2 Moläquivalenten von Natriummethylsulfinylmethid und einem Phosphoniumsalz der folgenden Formel

[(C₆H₅)3-P-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Q]⁺Y"

worin Q die zuvor angegebene Bedeutung besitzt und T Chlorid oder Bromid bedeutet, herrührenden Ylid in Dimethylsulfoxid ergibt die Verbindung der Formel VII. Die Verbindung der Formel VII wird dann zu der entsprechenden Verbindung VIII oxidiert.

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- sr -

Schema A

CHO

II

N/

ϊ 4 OR

,OH

VI

OR

IV

OH

VII

Obwohl eine Vielzahl von auf dem Fachgebiet bekannten Oxidationsmitteln zur Oxidation von sekundären Alkoholen in Ketone verwendet werden kann, ist ein besondere geeignetes Reagens Chromsäure in Aceton (Jones-Reagens). Bei einer typischen Arbeitsweise wird eine Lösung der Verbindung der Formel VII in Aceton mit annähernd der stöchiometrischen Menge des Oxidationsmittels bei etwa 0 ⁰C bis etwa -20 ⁰C behandelt. Die Reaktion ist innerhalb von 5 Hinuten bis 1 Stunde abgeschlossen. Jedes überschüssige Oxidationsmittel wird dann zersetzt, z. B. unter Verwendung von Isopropanol, und das Produkt wird nach der üblichen Arbeitsweise der Lösungsmittelextraktion isoliert.

Bei der Schlußstufe des Schemas A wird die Schutzgruppe R durch Behandlung der Verbindung der Formel VIII mit einer Säure unter milden Bedingungen entfernt. Eine besonders geeignete Schutzgruppe für R ist die 2-Tetrahydropyranylgruppe, und ihre Entfernung kann durch Behandlung der Verbindung der Formel VIII mit wäßriger Essigsäure bei oder in der Nähe von 25 °C erreicht werden. Die Reaktion erfordert mehrere Stunden, um praktisch abgeschlossen zu sein, z. B. von 10 bis 40 Stunden.

Wie bereits zuvor beschrieben, ergibt die Reduktion der Verbin·«· dung der Formel III zu der Verbindung der Formel IV ein Gemisch von Epimeren am Kohlenstoffatom, das letztlich C-15 in der Verbindung der Formel IX wird. Dementsprechend ergibt ein Arbeiten gemäß dem zuvor gezeigten Schema A ein Gemisch einer Verbindung der Formel I, worin Q und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, V eine cis-Doppelbindung darstellt, wo Z eine trans-Doppelbindung darstellt, R ein Wasserstoffatorn und R² eine Hydroxygruppe sind, und fler entsprechenden Verbin-

Λ 2

dung, worin R eine Hydroxygruppe und R ein Wasserstoff atom sind. Dieses Gemisch kann durch Chromatographie auf Kieselerdegel

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gespalten und die reinen Isomeren isoliert werden· Das Isomere,

1 2

worin B eine Hydroxygruppe und R ein Wasserstoff atom sind,

d. h. bei welchem C-15 die (B)-Konfiguration besitzt, ist die weniger polare Verbindung der beiden Isomeren, und es wird aus der Säule vor dem Isomeren, worin R ein Wasserstoffatom und B eine Hydroxygruppe sind, eluiert.

Bei einer anderen Verfahrensweise zur Gewinnung der individuellen Epimeren der Formel IX kann das Epimerengemisch IV in die einzelnen Komponenten gespalten werden, und dann wird jedes Isomere einzeln entsprechend den Stufen IV—> V, V—»VI, VI—> VII, VII-^VIII und VIII—*· IX des Schemas A behandelt.

Wie zuvor gezeigt, erläutert das Schema A die Herstellung von

1 2 Verbindungen der Formel I, worin B , B , Q und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung darstellen, wobei diese absolute Konfigurationen bei C-8 und C-12 aufweisen, die den'in natürlich vorkommenden Prostaglandinen entsprechen, d. h. Derivaten von Prostansäure. Die Enantiomeren dieser Verbindungen, d. h. die Derivate von ent-Prostansäure, werden in analoger Weise hergestellt, wobei jedoch die Verbindung der Formel X, das Enantiomere von II, als Ausgangsmaterial gemäß Schema A verwendet wird.

(X)

CHO

Bei einer Methode gemäß der Erfindung, werden die Verbindungen

1 2
der Forael I, worin B , B , Q und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, W eine Einzelbindung darstellt und Z eine trans-Doppelbindung bedeutet, nach dem im Schema B angegebenen Verfahren hergestellt.

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7fT

Schema B

tr

OR

(VIII) (XI)

(XII)

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Die Stufe 1 gemäß Schema B ist eine Hydrierungsreaktion, und sie wird üblicherweise durch Rühren oder Schütteln einer Lösung der Verbindung der Formel VIII unter einer Atmosphäre von Wasserstoff oder mit einem inerten Verdünnungsmittel wie Stickstoff oder Argon vermischtem Wasserstoff in Anwesenheit einer katalytischen Menge eines geeigneten Metallkatalysators durchgeführt. Typische Metallkatalysatoren, welche hierzu verwendet werden können, sind Rhodium, Palladium und Platin, wobei Palladium bevorzugt ist. Geeignete Lösungsmittel sind niedere Alkanole wie Methanol und Äthanol, Äther wie Diäthyläther und Tetrahydrofuran und niedermolekulare Ester wie Äthylacetat und Butylacetat. Üblicherweise wird die Hydrierung bei oder in der Nähe von atmosphärischem Druck und bei oder in der Nähe von -20 ⁰C durchgeführt. Der Palladiumkatalysator wird geeigneterweise in Form einer 10 %igen Suspension auf Kohle eingesetzt und üblicherweise liegt er in einer Menge von etwa 10 bis etwa 50 Gew.-%, bezogen auf die Verbindung der Formel IX vor. Wie dem Fachmann ersichtlich, umfaßt die Stufe'1 des Schemas B die selektive Reduktion der Cc-C^-Doppelbindung in Anwesenheit der C^,-C^-Doppelbindung. Daher ist es erforderlich, die Wasserstoffaufnähme zu überwachen und die Hydrierung zu unterbrechen, wenn etwa 1 Moläquivalent Wasserstoff absorbiert worden ist. Weiterhin ist es vorteilhaft, eine Gruppe mit einer großen sterischen Masse für E zu verwenden, um die Selektivität zu erhöhen. Das hydrierte Produkt wird üblicherweise einfach durch Entfernen des Katalysators durch Filtration und dann Entfernen des Lösungsmittels durch Eindampfen im Vakuum gewonnen. Das Produkt kann durch Chromatographie unter Verwendung von Kieselerdegel gereinigt werden.

Die Stufe 2 des Schemas B umfaßt die Entfernung der Hydroxyschutzgruppe R , und sie wird in der zuvor zur Umwandlung einer Verbindung der Formel VIII in eine Verbindung der Formel IX beschriebenen Weise durchgeführt.

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Wie dem Fachmann ersichtlich, kann das Schema B unter Verwendung eines Ausgangsmaterials durchgeführt werden, das ein Gemisch der Epimeren hei C-15 ist, oder auch mit jedem der einzelnen Epimeren. Die Konfiguration von C-15 verändert sich nicht während der Stufen gemäfc Schema B. Falls die Verbindung der Formel ZII, worin X und Q die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, als Gemisch von Epimeren hergestellt wird, kann dieses Gemisch alternativ in die einzelnen Isomeren durcn Chromatographie unter Verwendung von Kieselerdegel gespalten werden.

Falls die Reaktion gemäß Schema B durchgeführt wird, man jedoch mit dem Enantiomeren der Verbindung der Formel VIII beginnt, ergibt dies natürlich das Enantiomere der Verbindung der Formel XII.

Bei einer Abänderung der Methode zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R , R , Q und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, W eine Einzelbindung darstellt und Z eine trans-Doppelbindung ist, kann eine Verbindung der Formel VlI unter Anwendung der für die Stufe 1 des Schemas B beschriebenen Methode selektiv hydriert werden. Die 9-Hydroxygruppe in den so erhaltenen Produkt wird dann zu einer 9-Oxogruppe oxidiert, und die schützende Gruppe R wird entfernt, wobei die zuvor für die beiden letzten Stufen des Schemas A beschriebenen Techniken angewandt werden. Dies liefert die gewünschte Verbindung der Formel I, worin V eine Einzelbindung darstellt und Z eine trans-Doppelbindung ist.

Bei einer Methode gemäß der Erfindung werden die Verbindungen der Formel I, worin R , R , Q und X die zuvor angegebenen Bedeur tungen besitzen, V eine cis-Doppelbindung und Z eine Einzelbindung darstellen, gemäß einer Modifizierung des Schemas A hergestellt, welches eine weitere zusätzliche Stufe im Schema A

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1?

umfaßt. Diese zusätzliche Stufe umfaßt die Hydrierung der Doppelbindung einer Verbindung der Formel IV oder V vor der Umwandlung dieses Zwischenproduktes in die nächste Verbindung entsprechend den Angaben im Schema A. Die Hydrierung wird in der gleichen Weise wie zuvor für die Hydrierung der Verbindung der Formel VIII (Schema B) beschrieben durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Hydrierung vorzugsweise bei etwa 25 ⁰C durchgeführt wird. Bei der Herstellung einer Verbindung der Formel I nach dieser Modifizierung von Schema A, wobei R , R , Q und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, W eine cis-Doppelbindung darstellt und Z eine Einzelbindung ist, ist es üblicherweise vorteilhaft, die Epimeren an dem Kohlenstoffatom, welchesC-15 wird, vor der Durchführung der Hydrierungsstufe zu spalten.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I, worin R , R , Q und X die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und W und Z jeweils eine Einzelbindung darstellen, werden ebenfalls durch. Einsufügung einer Zusatzstufe zu Schema A hergestellt. In diesem Fall werden beide Doppelbindungen in einer Verbindung der Formel VII oder VIII vor der Umwandlung in eine Verbindung der Formel VIII bzw. IX hydriert. Alternativ können beide Doppelbindungen in dem Endprodukt IX hydriert werden. Die Hydrierung wird nach der zuvor beschriebenen Methode (Stufe Ί von Schema B) mit der Ausnahme durchgeführt, daß 2 Moläquivalente Wasserstoff erforderlich sind, und die Hydrierung wird vorzugsweise bei etwa 25 ⁰C durchgeführt.

Die Ausgangsmaterialien zur Herstellung der neuen, erfindungsgemäßen Verbindungen sind die Verbindung der Formel II und ihr Snantioaeres (X). Die Verbindung der Formel II wird entsprechend der veröffentlichten Arbeitsweise hergestellt, siehe Lourens und Xoekaer, Tetrahedron Letters, ^ (1975), S. 3719 und deutsche Offenlegungsschrift 2 4?6 532. Die Verbindung der Formel X wird aus dem Isopropylidenderivat von D-GyIceraldehyd (XIII) nach der in Schema C angegebenen Methode hergestellt.

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13

Schema C

O O

η αιο

O O

H CH=CH-COOCH.

XIII XIV

^H -

HO-CH- CH-CH..

O O

If CH-CH -COOCH, I ^{2 3}

CH=CH_

XVI

-i

CH₂OH

XVII

809811/0747 xv

CHO

Die Kondensation von Isopropyliden-D-glyceraldehyd mit dem Anion von Diraethylmethoxycarbonylmethylphosphonat liefert den α,β-ungesättigten Ester XIV. Der Ester XIV wird dann mit Lithiumdivinylcuprat unter Bildung des vinylierten Derivates XV als ein Gemisch von Epimeren an dem neu eingeführten, asymmetrischen Kohlenstoffatom (C-1 der Propionatseitenkette) umgesetzt. Die Verbindung der Formel XV wird über Hydrolyse mit wäßriger Natriumhydroxidlösung und anschließender Rückveresterung unter Verwendung von Diazomethan gereinigt, dann wird sie mit wäßriger Essigsäure behandelt. Dies bewirkt die Entfernung der Isopropylidenschutzgruppe und die Hückcyclisierung unter Bildung des Lactone XVI, das mit den die umgekehrte stereochemische Konfiguration bei C-3 aufweisenden Epimeren verunreinigt ist. Die Behandlung des rohen Lactons XVI mit 3-Chlorperbenzoesäure und einer Spure von Trifluoressigsäure bei -10 ⁰C liefert das bicyclische Lacton XVII. Obwohl das Lacton XVII mit den die umgekehrte Orientierung der Hydroxymsthylgruppe bei C-2 aufweisenden Epimeren verunreinigt ist, ist es ein einziges Isomeres bei C-3 und C-4 mit absoluter Stereochemie, wie gezeigt. Schließlich liefert eine Pfitzner-Moffat-Oxidation der Hydroxymethylverbindung XVII den gewünschten Lacton-aldehyd X, der mit den die Formylgruppe in der endo-Konfiguration aufweisenden Epimeren verunreinigt ist. Der so hergestellte Lacton-aldehyd X ist zur Verwendung bei der Herstellung von Enantiomeren der Verbindung der Formel I nach den zuvor beschriebenen Methoden geeignet.

Wie dem Fachmann ersichtlich, führt die Verwendung des Isopropylidenderivates von L-Glyceraldehyd (dem Enantiomeren von XIII) als Ausgangsmaterial für das Schema C zur Herstellung des Lacton-aldehyde II statt derjenigen des Lacton-aldehyds X.

Die Phosphonatester der Formel (CHjO)₂-PO-CH₂-CO-CH₂-X und die Phosphoniumsalze der Formel [(C₆Hc)₅-P-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-Q]⁺Y" worin X, Q und Y die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen,

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sind entweder bekannte Verbindungen, die nach den veröffentlichten Arbeitsweisen hergestellt wurden, oder sie sind Homologe oder Analoge von bekannten Verbindungen, welche nach analogen Arbeitsweisen hergestellt werden. Hierzu wird auch auf die deutschen Offenlegungsschriften 2 334- 94-5 und 2 223 365, Journal of the American Chemical Society, 21 (19⁶9), S. 5675 und die US-Patentschrift 3 953 466 verwiesen.

Wie bereits zuvor beschrieben, werden Verbindungen der Formel

1 ?

I, worin R , R , Q, X, W und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, aus dem Lacton-aldehyd der Formel II hergestellt. In gleicher Weise werden die Enantiomeren von Verbindungen der Formel I, worin R , R , Q, X, W und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen, aus dem Enantiomeren des Lactonaldehyds der Formel II, d. h. dem Lacton-aldehyd der Formel X hergestellt. Wie dem Fachmann ersichtlich, ist es ebenfalls möglich, die zuvor angegebenen Syntheseschemata unter Verwendung eines äquimolaren Gemisches der Verbindung der Formel II und der Verbindung der Formel X durchzuführen, d. h. unter Verwendung von racemischem Ausgangsmaterial. Dies führt zu einem racemischen Gemisch der Verbindung der Formel I und seinem Enantiomeren.

Wegen der sauren Eigenschaften der Gruppe Q bilden die Verbindungen der Formel I und die Enantiomeren hiervon Salze mit basischen Verbindungen, und alle diese pharmazeutisch-annehmbaren Salze gehören zu den erfindungsgemäßen Verbindungen. Salze von besonderem Wert sind Alkalimetallsalze, Erdalkalimetallsalze wie auch die mit organischen Aminen gebildeten Salze. Besonders wertvolle Salze sind die Natrium-, Kalium- und Magnesiumsalze.

Die Salze von Verbindungen der Formel I und der Enantiomeren hiervon werden nach Standardarbeitsweisen für Prostaglandinverbindungen hergestellt. Solche Arbeitsweisen umfassen das

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Inkontaktbringen der sauren und der "basischen Bestandteile, üblicherweise in einem Molverhältnis von 1:1, in einem wäßrigen, nicht-wäßrigen oder partiell wäßrigen Medium, wie dies gerade geeignet ist. Sie werden dann durch Filtration, durch Ausfällung mit anschließender Filtration, durch Abdampfen des Lösungsmittels oder im Fall von wäßrigen Lösungen durch Gefriertrocknung (Lyophilisierung) gewonnen, je nachdem welche Arbeitsweise geeignet ist. Basische Mittel, die vorteilhafterweise bei der Salzbildung verwendet werden, umfassen Ammoniak, organische Amine, Alkalimetallhydroxide,-carbonate, -bicarbonate, -hydride und -alkoxide wie auch Erdalkalimetallhydroxide, -carbonate, -hydride und -alkoxide. Typische Vertreter solcher Basen sind primäre Amine wie n-Propylamin, n-Butylaain, Anilin, Cyclohexylamin, Benzylamin, p-Toluidin und Octylamin, sekundäre Amine wie Diäthylamin, N-Methylanilin, Morpholin, Pyrrolidin und Piperidin, tertiäre Amine wie Triäthylamin, N,N-Dimethylamilin, N-Äthylpiperidin, N-Methylmorpholin und 1,5-Diazabicyclo-[4.3.0]-non-5-eii_i Hydroxide wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Ammoniumhydroxid und Bariumhydroxid, Alkoxide wie Natriumäthoxid, Kaliumäthoxid und Magnesiumäthoxid, Hydride wie Calciumhydrid und Natriumhydrid, Carbonate wie Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat sowie Bicarbonate wie Natriuoibicarbonat und Kaliumbicarbonat.

Weiterhin gehören zur Erfindung Ester von Verbindungen dei* Formel I und der Enantiomeren hiervon, worin Q eine Carboxygruppe ist. Diese Ester können direkt aus der entsprechenden, geeigneten Verbindung der Formel I oder ihrem Enantiomeren hergestellt werden, worin Q eine Carboxygruppe ist, wobei Standardmethoden zur Veresterung von Verbindungen voa Prostaglandintyp angewandt werden. Beispielsweise können Niederalkylester unter Verwendung des geeigneten Diazoalkans hergestellt werden, und Phenyl- oder substituierte Phenyl-ester können

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durch Kuppeln der Verbindung der Formel I oder ihres Enantiomeren, worin Q eineCarboxygruppe bedeutet, mit dem geeigneten Phenol in Anwesenheit von Dicyclohexylcarbodiimid hergestellt werden.

Wie zuvor beschrieben sind Verbindungen der Formel I und

1 2

ihre Enantiomeren, worin R₁ R₁ Q₁ W und Z die zuvor angegebenen Bedeutungon besitzen und X eine Phenylgruppe oder substituierte Phenylgruppe ist« brauchbare, hypotensive Mittel zur Erniedrigung des Blutdrucks bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Enantiomeren, worin

Λ 2
R₁ R₁ Q₁ W und Z die zuvor angegebenen Bedeutungen besitzen und X eine Phenoxygruppe oder substituierte Phenoxygruppe ist, stimulieren die glatte Uterusmuskulatur bei Säugetieren und insbesondere beim Menschen. Saher sind diese Verbindungen brauchbar zur Induzierung der Geburt bei trächtigen; weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen zum Zeitpunkt oder in der Nähe des Zeitpunktes der Niederkunft, als abortiv wirkende Mittel bei trächtigen, weiblichen Säugetieren bzw. schwangeren Frauen bis zum Ende des zweiten Trimesters und weiterhin zur Regulierung des Menstruationszyklus bei weiblichen Säugetieren.

Bei der Verwendung als hypotensive Mittel, als die Geburt einleitende Mittel, als abortiv wirkende Mittel oder als Regulatoren für die Menses können die erfindungsgemäßen Verbindungen für sich alleine oder vorzugsweise in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln in Übereinstimmung mit der standardmäßigen, pharmazeutischen Praxis der Applikation von Verbindungen vom Prostaglandintyp appliziert werden. Beispielsweise können die Verbindungen oral,

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rektal, intravaginal oder parenteral appliziert werden. Für die orale Anwendung werden sie beispielsweise als Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen formuliert. Für die rektale oder intravaginale Anwendung werden sie als Suppositorien formuliert. Für die parenterale Anwendung, wobei diese die intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Applikation einschließt, werden sterile Lösungen des aktiven Inhaltsstoffes hergestellt, wobei der pH-Wert der Lösung eingestellt wird und durch Zugabe von Puffermitteln gesteuert wird.

Wenn die erfindungsgemäßen Verbindungen beim Menschen eingesetzt werden, wird die Dosierung von dem behandelnden Arzt ausgewählt, und sie variiert in Abhängigkeit vom Alter, Gewicht und dem Ansprechen des einzelnen Patienten, wie auch von der besonderen Anwendung und dem besonderen Applikationsweg. Jedoch werden die hypotensiven Mittel gemäß der Erfindung normalerweise bei einer Dosierung von etwa 0,01 bis 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag in einer einzelnen oder in unterteilten Dosen appliziert. Zur Anwendung als die Geburt auslösendes Mittel oder als abortiv wirkendes Mittel kann eine erfindungsgemäße Verbindung intravenös infusiert werden, und zwar in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 meg (ug) pro kg Körpergewicht pro Minute, bis der gewünschte Effekt erreicht ist. Zur Anwendung bei der Regulation des Menstruationszyklus bei ovulierenden, weiblichen Personen wird die Verbindung intravaginal in einer Dosis von etwa 0,01 bis etwa 1,0 mg pro kg Körpergewicht pro Tag appliziert, wobei ein oder zwei Tage hiermit begonnen wird, bevor der Beginn der Menses hervorgerufen werden soll, und beim Auftreten der Menses mit der Applikation aufgehört wird.

Die folgenden Beispiele und Präparationen dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die ΙΕ-Spektren wurden an Lösungen in Chloroform gemessen, und die bestimmenden Absorptionsbanden

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sind in Wellenzahlen, cm , angegeben. Die kernmagnetischen Resonanzspektren (HMR-Spektren) wurden bei 60 HHz an Lösungen in Deuterochloroform (CDCl-,) gemessen, und die Spitzenstellungen sind in Teilen pro Million (ppm), verschoben zu Tetra-» methylsilan angegeben. Die folgenden Abkürzungen für die Spitzenformen werden verwendet: s = Singulett; d = Dublettj t β Triplett; q « Quartett und m = Multiplett.

Beispiel 1

Eine Lösung von 150 mg ^
(3-tolyl)-11-deoxy-11-oxa-α-1etranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure in 15 ml eines 65:J5-Gemisches von Eisessig-Wasser wurde bei 25 °C während 12 Stunden aufbewahrt und dann im Vakuum eingedampft. Das erhaltene öl wurde durch Säuisnchromatographie auf Kieselerdegel unter Verwendung von fiischungeö von Kther und Äthylacetat al3 Elutionsmittel gereinigt. Hierbei wurden 25 ag 9-Oxo-15-hydroxy-16-(3-tolyl)-11-deoxy-11-oxa-e-tetranor-cis^-trans-IJ-ent-prostadiensäure erhalten. Das HMR-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionen bei 7»00 (s, 4H), 5,83 (m, 4H), 5,33 (m, 2H), 3,95 (t, 1H) und 2,20 (s, 3H) ppm.

Beispiel 2

Die Tetrahydropyranyl schutzgruppe wird von den ent-Prostansäurederivaten, den Prostansäurederivaten, den 2-Decarboxy-2-(5-tetrazolyl)-ent-prostansäurederivaten und den 2-Decarboxy-2-(5-tetrazolyl)-prostansäurederivaten der Präparation 16 durch säurekatalysierte Hydrolyse entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 entfernt. Hierbei werden erhalten:

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Zl₀

9-Οχο-Ί 5-hydroxy-16-ph enyl-11-deoxy-ii-oxa-ej-tetranor-cis-5-trans-13-ent-pro Stadiensäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-16-( 2-chlorphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa-&-t e tranorciß-5-trans-13-ent-prostadieneäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-1 6-( 3-methoxyphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa-xi-t e t ranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-16-(4-trif luoriae thy lphenyl)-11-deoxy-11-oxa- ^-tetranor-ci s-5-trans-13-ent-pro stadiensäiire,

9-Oxo-i 5-hydroxy-i6-phenyl-11-deoxy-1 i-oxa-iy-tetranor-cis-^- tran3-13-prostadieasäure,

9-Oxo-i 5-liydroxy-i6-( 3-f luorphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa-u-t etranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-i6-(4-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-Ai-tetranorcis-5-trans-13-prostadiensäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-i6-( 2-tolyl)-1 i-deoxy-H-oxa-w-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9-0xo-i5-hydroxy-i6-(4-aethoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-ij-tetranor-ciß-5-trans-13-prostadiensäure,

9-Oxo-i 5-hydrox7-16-( 3-trif luonaethylphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa-6J-tetranor-cis-5-trans-13-pro stadiensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(3-tolyl)-2-degarboxy-11-deoxy-11-oxa-o-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure,

9-0:co-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-phenyl-2-decarboxy-11-deoxy-i1-oxa-<J-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure,

9-Οχο-Ι5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(2-chlorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-w-tetranor-cis^-trans-i3-ent-prostadiensäure,

9-Oxo-i 3>-hydroxy-2-( 5-t etrazolyl) -1 ö-phenyl^-decarboxy-i 1 deoxy-11-oxa-<J-tetranor-cis-5-trans-i3-pro8tadiensäure

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(3-fluorphenyl)-2-decarboxy-i1-deoxy-11-oxa-«-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9-0xo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(2-tolyl)-2-decarboxy-11 -deoxy-11 -oxa-Ai-tetranor-cis-^-trans-i 3-prostadiensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetra zolyl)-16-(4-methoxyphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-«J-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure, bzw.

9-Oxo-i5-h7droxy~2-(5-tetrazolyl)-16-(4-trifluorme bhylphenyl)-2-decaΓboxy-11-deoxy-11-oxa-*>-tetranor-cis-5-tΓans-13-pΓOsta- diensäure.

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Beispiel 3

trans-13-ent-prostensäure

Die säurekatalysierten Hydrolyse von 9-Oxo-i5-tetrahydropyran-2-y loxy-16-( 3-tolyl) -11 -deoxy-11 -oxa-«-t etranor-trans-13-ent-' prostensäure unter Anwendung der Arbeitsweise von Beispiel 1 liefert die in der Überschrift genannte Verbindung.

Beispiel 4

Die Produkte der Präparation 16 werden unter Anwendung der Arbeitsweise von Präparation 17 hydriert, dann werden sie entsprechend der Arbeitsweise von Beispiel 1 hydrolysiert. Hierbei werden erhalten:

9-Oxo-i5-hydroxy-16-phenyl-11-deoxy-11-oxa-M-tetranor-trans-13-ent-prostensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-16-(2-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-to-tetranor-trans-13-ent-prostensäure, *

9-Oxo-15-hydroxy-16-(3-methoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-*-tetranor-trans-13-ent-prostensäure,

9-Oxo-i 5-hy droxy-16-( 4-trif luormethylphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa-*»- tetranor-trans-13-ent-prostensäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-16-phenyl-11-deoxy-11-oxa-6)-t etranor-trane-13-prostensäure,

9-Oxo-15-hydroxy-16-(3-fluorphenyl)-11-deoxy-11-οχβ-ω-tetranor-trans-13-prostensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-16-(4-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-44-tetranor-trans-13-prostensäure,

9-Oxo-15-hydroxy-16-(2-tolyl)-11-deoxy-11-oxa-o-tetranortrans-13-prostensäure,

9-Oxo-15-hydroxy-16-(4-methoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-«- tetranor-trans-13-pro stensäure,

9-Oxo-15-hydroxy-16-(3-trifluormethylphenyl)-11-deoxy-11-oxa-ω-tetranor-trans-13-prostensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(3-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-o-tetranor-trans-13-ent-prostensäure, 9-Oxo-15-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-phenyl-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-*J-tetranor-trans-13-ent-prostensäure,

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9-Cxo-i5-liy(3rox7-2-(5-tetrazolyl)-i6-(2-clilorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-o-tetranor-trans-13-ent-prostensäure, 9-Oxo-15-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-phenyl-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-^>-tetranor-trans-13-prostensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(3-fluorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-*i-tetranor-trans-i3-prostensäure_t

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(^-tetrazolyl)-16-(2-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-w-tetranor-trans-i3-prostensäure,

9-Cxo-15-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(4-methoxyphenyl)-2-decarb oxy-11 -deoxy-11 -oxa-tj-tetranor-trans-i3-prostensäure, b^w.

9-Oxo-i 5-liydroxy-2-(5-tetrazolyl)-^/16-(4-trifluormethylphenyl)-2-de ca rb oxy-11 -deoxy-11 -oxa -i)-t e tranor-trans-13-pro stensäure

Beispiel 5

2p_ rostensäure

2-(43-Hydroxy-2cc-[ 3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-( 3-tolyl)-but-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-y'-lacton wird xn folgenden Stufen behandelt:

a) Reduktion mit Diisobutylaluminiumhydrid nach der Arbeitsweise von Präparation 11;

b) Kondensation mit dem aus (4~Carboxy-n-butyl)-triphenylpkosphoniuabromid oder (4-C5-Tetrazolyl]-n-butyl)-triphenylphosphoniunibromid abstammenden Tlid (je nach Wunsch)
entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 13;

c) Oxidation mit Chromsäure entsprechend der Arbeitsweise
von Präparation 15; und

d) säurekatalysierte Hydrolyse nach der Arbeitsweise von Beispiel 1.

Eierbei wird die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.

In der gleichen Weise werden das 2-(4~Hydroxy-2-C3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenylbut-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäurey*-lacton und das 2-(4-Hydroxy-2-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(substituiertes-phenyl)-but-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäure-y=-lacton von Präpration 19 in den zuvor genannten Stufen

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(a), (b), (c) und (d) behandelt. Dies ergibt die folgenden Verbindungen:

9-Oxo-i ^-kydroxy-ie-phenyl-H-deoxy-H-oxa-iJ-tetranor-cis-5-ent-prostensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-16-(2-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-o-tetranorcis-5-ent-prostensäure,

9-0xo-1.5-hydroxy-16-( 3-methoxyphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa-fctetranoT-cis-5-ent-proBtensäure,

9-Oxo-i5-bydroxy-16-(^-trifluormethylphenyl)-11-deoxy-11-oxa- <j-tetranor-cis-5-ent-prostensäure,

9-0xo-15-bydroxy-16-phenyl-11-deoxy-11-oxa-ÄJ-tetranor-cis-5-prostensäure,

9-Οχο-Ι5-hydroxy-16-(3-fluorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-o-tetranor-ciß-5-prostensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-16-(4-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-0-tetranor-cis-5-prostensäure

9-Oxo-i 5-3aydroxy-16-( 2-tolyl)-11-deoxy-11-oxa-4)-tetranor-cis-5-prostensäure

9-Oxo-i5-hydroxy-i6-(4-methoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-w-tetranor-cis-5-prostensäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-16-(3-trifluormethylphenyl)-11-deoxy-11-oxa- <o-tetranor-cis-5-prostensäure,

9-0xo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(3-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-H-oxa-iJ-tetranor-cis-5-ent-prostensäure, 9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-phenyl-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-o-tetranor-ciB-5-ent-prostensäure, 9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetra zolyl)-16-(2-chlorphenyl)-2-decarboxy-11 -deoxy-11 -oxa-*>-t etranor-ci s-5-ent-prost ensäure, 9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-phenyl-2-decarboxy-11-deoxy-H-oxa-ii-tetranor-cis-^-proetensaure, 9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-(3-fluorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-^>-tetranor-cis-5-prostensäure, 9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(2-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-4)-tetranor-ci«-5-prostensäure, 9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(^-methoxyphenxl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-ö-tetranor-cis-5-prostensäure_t bzw. 9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(4-trifluormethylphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-4J-tetranor-cis-13-prostensäure.

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Beispiel 6

ifcranor-ent-

Eine Suspension von 200 mg 10 % Palladium-auf-Kohle in 30 ml Äthanol wird unter einer Wasserstoffatmosphäre bei atmosphärischem Druck und bei 25 °C gerührt, bis die Wasserstoffaufnähme aufhört. Eine Lösung von 1,0 g 9-0xo-15-hydroxy-16-(3-tolyl)-11-deoxy-11-oxa-A»-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure in 5 ml Äthanol wird bei 25 °C hinzugegeben. Die Hydrierung wird bei '25 ⁰C fortgeführt, bis 2 Moläquivalente Wasserstoff absorbiert worden sind. Das filtrierte Eeaktionsgemisch wird im Vakuum eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wird.

Beispiel 7

Die Produkte von Beispiel 2 werden entsprechend dar Arbeitsweise von Baispiel 6 hydriert, hierbei werden erhalten:

g-Oxo-^-kydroxy-iG-phenyl-H-deoxy-H-oxa-o-tetranor-entprostansäure,

9-0xo-15-hydroxy-i6-( 2-chlorphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa -4»-t e tranor-ent-pros tansäure,

9-Oxo-i 5-bydroxy-16-( 3-methoxyphenyl) -11 -deoxy-11 -oxa-«i-tetranor-ent-pro3tansäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-16-( 4-trif luorme thylphenyl) -11 -deoxy-11-oxa-6i-tetranor-ent-pro3tansäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-i6-ph enyl -11 -dsoxy-11 -oxa -«-tetranor-pro s tansäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-16-(3-fluorphenyl)-11 -deoxy-11-oxa-o-tetranorprostansäure,

9-Oxo-i 5-hydroxy-i6-(4-chlorphsnyl)-11-deoxy-11-oxa-i)-tetranorprostansäure,

9-0xo-i5-hydroxy-16-(2-tolyl)-11-deoxy-11-oxa-4»-tetranorprostansäure,

9-0xo-i5-bydroxy-16-(4-methoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-Ä*-tetranor-prostansäure,

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9-Oxo-i5-hydroxy-16-(3-trifluonnethylpheny1)-11-deoxy-11-oxa-ω-tetranor-prostansäure,

9-0xo-15-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-(3-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-w-tetranor-ent-prostansäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazoly1)-16-pheny1-2-decarboxy-i1-deoxy-11-oxa-ei-tetranor-ent-prostansäure,

9-0xo-15-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(2-chloi^>phenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-w-tetranor-ent-prostansäure,

9-Oxo-i 5-liydroxy-2-( 5-t etra zolyl)-16-pheny l-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-Äi-tetranor-pro s tansäure,

9-Oxo-i5-nydroxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-(3-fluorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-u-1etranor-pro εtansäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetra zoly1)-16-(2-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-«-tetranor-pro stansäure,

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-(4-nethoxyphenyl)-2-deca rboxy-11-deoxy-11-oxa-w-tetranor-pro stansäure, bzw.

9-Oxo-i5-hydroxy-2-(5-tetra zoly1)-16-(4-trifluormethylphenyl) 2-decarboxy-11 -deoxy-11-oxa-ti-te tranor-pro stansäure.

Beispiel 8

Eine Lösung von 3»58 g » 0,01 Mol 9-0xo-15-hydroxy-16-phenyl 11-deoxy-11-oxa-tJ-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure in 50 ml Methanol wird mit einer Lösung von 5H0 mg « 0,01 Mol Natriummethoxid in 10 ml Methanol bei O ⁰C vermischt. Das Gemisch wird sich auf 25 ⁰C erwärmen gelassen, dann wird das Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt. Hierbei wird die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten.

Präparation 1

Zu einer eisgekühlten, kräftig gerührten Lösung von 97»O g 0,370 Mol 1,2:5,6-Diisopropyliden-D-mannit in 800 ml Ithylacetat wurde in Portionen Bleitetraacetat hinzugegeben, bis

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die Lösung eine blaue Färbung bei der Untersuchung mit Stärke-Jodpapier ergab (163,0 g 90 %iges Bleitetraacetat waren erforderlich). Das Gemisch wurde für weitere 5 Minuten gerührt, dann wurde es filtriert. Das Filtrat wurde zu einem gelben öl eingeengt, dieses wurde destilliert. Die zwischen 51 und 57 C bei etwa 10 mm Hg siedende Fraktion wurde aufgefangen. Ihr Gewicht betrug 71,7 g und sie enthielt 63 Mol-% Isopropyliden-D-glyceraldehyd und 37 Mol-% Essigsäure, wie durch MMH festgestellt wurde.

Zu einer gerührten Suspension von 36,5 6 * 0,76 Mol einer 50 %igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl in 1200 al Tetrahydrofuran wurden tropfenweise 138,0 g = 0,76 Mol Trimethylphosphonoacetat hinzugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde 60 Minuten gerührt, und dann wurde das zuvor hergestellte Gemisch von Isopropyliden-D-glyceraldehyd-Essigsäure tropfenweise hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde weitere 25 Minuten gerührt, dann wurden 250 ml Wasser zugesetzt. Die Masse des Tetrahydrofurans wurde durch Eindampfen unter vermindertem Druck entfernt, und die zurückbleibende, wäßrige Phase wurde mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSO. getrocknet und zu einem gelben Ol konzentriert, dieses wurde destilliert. Die zwischen 67 und 70 ⁰C (0,1 mm Hg) siedende Fraktion wurde gesammelt, wobei 71»0 g der in der Überschrift genannten Verbindung als klare, farblose Flüssigkeit erhalten wurden.

Präparation 2

Zu einer unter Stickstoff bei 0 ⁰C gerührten Lösung von 10,54 g = 167 mMol Isopropylsulfid und 10,26 g = 53,6 mMol Kupfer(I)-jodid in 40 ml trockenem Äther wurden 43,0 ml - 103,4 mMol einer 2,4M Lösung von Vinyllithium in Äther hinzugesetzt. Die

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Geschwindigkeit der Zugabe wurde derart eingeregelt, daß die Reaktionstemperatur 30 ⁰C nicht überstieg. Bas Reaktionsgemisch wurde bei 25 °C für 30 Minuten gerührt, und dann wurde eine Lösung von 5 6 = 26,8 mMol Methyl-3-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl)-acrylat in 30 ml Äther tropfenweise unterhalb von 4-5 ⁰C zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei ca. 25 ⁰C für 30 Minuten gerührt, dann wurde es in 100 ml gesättigte Amraoniumchloridlösung, die auf pH - 8 mit Ammoniumhydroxid gepuifert worden war, eingegossen. Es wurden etwa 100 ml Äthylacetat hinzugegeben, und das Zweiphasensystem wurde filtriert. Die organische Phase wurde entfernt, die wäßrige Phase wurde weiter mit Ithylacetat extrahiert, und dann wurden die vereinigten Äthylacetatphasen mit einer weiteren Menge von gesättigter, auf pH β 8 mit Ammoniumhydroxid gepufferter Ammoniumchloridlösung gewaschen. Schließlich wurde die Äthylacetatlößung getrocknet, filtriert und eingeengt, wobei 13»4 g der in der Überschrift genannten Verbindung in roher Form erhalten wurden.

fieinigung_des_Produktes:

Eine Lösung von 6,08 g des entsprechend der zuvor gegebenen Beschreibung hergestellten Methyl-3-vinyl-3-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionates in 32,2 ml 1,ON Natriumhydroxidlösung und 16 ml Äthanol wurde bei Zimmertemperatur während 17 Stunden unter Stickstoff gerührt. Zu diesem Zeitpunkt wurden die Lösungsmittel durch Eindampfen im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde mehrere Male mit Äther gewaschen. Die Ätherwaschflüssigkeiten wurden vereinigt und mit Wasser extrahiert. Der wäßrige Extrakt wurde mit dem Rückstand, der mit Äther gewaschen worden war, vereinigt. Zu der so erhaltenen, wäßrigen Lösung wurden 50 ml Äthylacetat hinzugegeben, und das Zweiphasensystem wurde auf 0 ⁰C abgekühlt. Das Zweiphasensystem wurde dann auf pH = 4,5 mit 6N Salzsäure angesäuert und bei pH * 4,5 und 0 ⁰C für weitere 5 Minuten gerührt. Nachdem die Trennung der Schichten aufgetreten war, wurde das Äthylacetat

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entfernt und die wäßrige Schicht wurde mit weiterem Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten A'thylacetatlösungen wurden über MgSO^ getrocknet und eingedampft, wobei 3-Vinyl-3-(2,2-dimethyl-4~dioxolanyl)-propionsäure als gelbes öl in einer Menge von 2,35 g erhalten wurde.

Diese 2,35 g von 3-Vinyl-3-(2,2~dimethyl-4—dioxolanyl)-propionsäure, die oben erhalten worden waren, wurden in 10 ml Äther aufgelöst, und die so erhaltene Lösung wurde tropfenweise zu einer Lösung von 23*5 mMol Diazomethan in Äther hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde für 10 Minuten gerührt, dann wurde tropfenweise Eisessig hinzugegeben, bis die Stickstoffentv/icklung aufhörte. Die erhaltene, ätherische Lösung wurde mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet (MgSO.) und konzentriert. Hierbei wurden 2,30 g Methyl-3-vinyl-3-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionat als gelbes Öl erhalten.

Präparation 3

Eine Lösung von 19»8 g Methyl-3-vinyl-3-(2,2-dimethyl-4-dioxolanyl)-propionat in 150 ml eines 65:35-Gemisches von Eisessig-Wasser wurde bei Zimmertemperatur für 17 Stunden gerührt. Die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol aufgelöst, dieses wurde durch Abdampfen entfernt. Der Arbeitsvorgang der Zugabe von Benzol und seiner Entfernung durch Abdampfen wurde mehrere Haie wiederholt, um die letzten Spuren von Essigsäure zu entfernen. Hierbei wurde ein dunkler Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie auf 400 g Kieselerdegel unter Verwendung von Mischungen von Dichlormethan und Äther als Elutionsmittel gereinigt wurden. Die Konzentration der geeigneten Fraktionen lieferte die in der Überschrift

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genannte Verbindung als klares, hellgelbes öl in einer Menge von 8,10 g.

Das Produkt wurde durch Dampfphasen-chromatographie analysiert. Diese zeigte, daß das Produkt aus 84 % der Verbindung der Formel XVI (Schema C) sowie 16 % des Epimeren, in welchem die Stereochemie der Vinylgruppe bei C-3 umgekehrt war, bestand. Die zwei Diastersomeren wurden durch Chromatographie getrennt, und ihre spezifischen Drehungen bei der D-Linie von Natrium wurden gemessen. Die Verbindung der Formel XVI zeigte ^Γ~^Ί

g g g ^

+77,3 (c - 1; CHCl,), ihr C-3-Epimeres hatte Ca]Jp - 48,5 (c = 1; CHCl₅).

Präparation 4

Eine Lösung von 3,65 g des 84:16-Gemisches der Isomeren von 3-Vinyl-4-hydroxymethyl-/'-butyrolacton, welche bei der Präparation 3 erhalten worden waren, 11,6 g 3-Chlorperbenzoesäure und 0,12 ml Trifluoressigsäure in 250 ml Chloroform wurden unter Rückfluß und Stickstoffatmosphäre während 20 Stunden erhitzt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Lösungsmittel durch Abdampfen entfernt, und der Bückstand wurde in 100 ml Wasser aufgelöst. Die wäßrige Lösung wurde filtriert, mit Äther gewaschen und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie auf 200 g Kieselerdegel unter Verwendung von Äther und Äther-Äthylacetatmischungen als Elutionsmittel gereinigt. Die Konzentration der geeigneten Fraktionen lieferte das in der Überschrift genannte Produkt als Gemisch der Epimeren bei C-2. Die Ausbeute betrug 2,62 g * 76 %.

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Präparation

^-Iacton

Zu einer unter Stickstoff gerührten Lösung von 3,0 g 2-(4ß-Hydroxy-2-hydroxymethyltetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-■Jf^-lacton und 12,1 g Dicyclohexylcarbodiimid in 100 ml Benzol, welche 2,74 ml Dimethylsulfoxid enthielten, wurden 4,03 g Pyridiniumtrifluoracetat hinzugegeben. Das Gemisch wurde für 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wurden 100 ml Äthylacetat hinzugegeben. Das Gemisch wurde filtriert und das FiItrat wurde im Vakuum zu einem gelben öl konzentriert, welches mit Wasser extrahiert wurde. Die so erhaltene, wäßrige Lösung wurde lyophilisiert, wobei 2,03 g des in der Überschrift genannten Produktes in Form des Hydrates erhalten wurden. Das Produkt war ein Gemisch der Epimeren bei C-2.

Das NMB-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionen bei 5»10 (m, 2H), 4,00 (m, 5H) und 2,83 (m, 3H) ppm.

Präparation 6

tetrahjdrofuran-3ß-2l)-essigsäure-?^-lacton

Zu 7,16 g » 28 mMol Dimethyl-2-oxo-3-(3-tolyl)-propylphosphonat in 150 ml Tetrahydrofuran wurden 993 mg « 25»7 mMol Natriumhydrid unter Stickstoff bei 25 °C hinzugesetzt. Nach 50 Minuten wurde eine Lösung von 2,03 g » 11,7 mMol 2-(4ß-Hydroxy-2afornyltetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-T'-lacton in 5 «al Tetrahydrofuran tropfenweise während 10 Minuten zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Eeaktionsgemisch mit 3 ml Eisessig angesäuert, dann wurde es mit einem Überschuß von Äthylacetat verdünnt. Die Äthylacetatlösung wurde mit 50 ml gesättigter Natriumbicarbonatlösung und anschließend 50 ml Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und im

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Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde auf Kieselerdögel chromatographiert, wobei 470 mg 2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-oxo-4-(3-tolyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsaure-F-lacton erhalten wurden.

Das HMB-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionen bei 7,10 (m, 4H), 5,15 (m, 1H), 4,40 (t, 1H), 4,15 (d, 2H), 3,90 (s, 2H) und 2,4p (s, 3H) ppm, und

das IR-Spektrum des Produktes (CHCl,-Lösung) zeigte Absorptionsbanden bei 1775, 1715, 1675 und 1630 cm"¹.

Präparation 7

Die Kondensation von 2-(4ß-Hydroxy-2oc-forrayltetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-y~lacton mit dem von Diaethyl-2-oxo-3-phenylpropylphosphonat oder dem entsprechenden Dimethyl-2-oxo-3-(substituiertaia-phenyl)-propylphosphonat herrührenden Anion entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 6 lieferte die folgenden Verbindungen:

2-(4ß-Hydroxy-2a-[ 3-oxo-4-phenyl-trans-1-buten-1-y1]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-?'-lacton

2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-oxo-4-(2-chlorphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)essigsäure-T-lacton, 2-(4ß-Hydroxy-2a-[ 3-oxo-4-( 3-metho:cyphenyl) -trans-1 -but en-1 -yl3 tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-7'-lacton, bzw-2-(4ß-Hydroxy-2a-C 3-oxo-4-(4-trifluormethy!phenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-3^fc-lacton.

In der gleichen Weise ergab die Kondensation von 2-(4a-Hydroxy-2ß-formyltetrahydrofuran-3o;-yl)-essigsäure-yi-lacton mit dem von Dimethyl^-oxo^-phenylpropylphosphonat oder dem entsprechenden Dimethyl-2-oxo-3-(substituiertem-phenyl)-propylphosphonat stammenden Anion entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 6 die folgenden Verbindungen:

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2-(4ot-Hydroxy-23-L3-oxo-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrof uran-3ot-yl)-essigsäure-r-lac ton, 2-(4a-Hydroxy-2ß-[3-oxo-4-(3-fluorphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3a-yl)-essigsäure-7^k-lacton, 2-(4a-Hydroxy-2ß-[3-oxo-4-(4-chlorphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-^a-yO-essigcäure-T'-lacton, 2-(4a-Hydroxy-2ß-[3-oxo-4-(2-tolyl)-trans-1-buten-1-yl]--tetrahydrofuran-3<x-yl)-essigsäure-7'-lacton 2-( 4<x-Hydroxy-2ß- [ 3-oxo-4-(4-methoxyphenyl) -trans-1 -butcn-1 -yl ] tetrahydrofuran-3<x-yl]-essigsäure-7'-lacton, bzw. 2-(4a-Hydroxy-2ß-[3-oxo-4-(3-trifluormethylphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3a-yl)-essigsäure-?^l'-lacton.

Präparation 8

tefcrahjdrofuran-3ß-2l)-essigsäure-T'-lacton

Zu einer Lösung von 470 mg = 1,64 mMol 2-(43-Hydroxy-2a-C3-oxo-4-(3-tolyl)-trans-1-buten-1-ylJ-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-JT-lacton in 17 al Tetrahydrofuran, abgekühlt auf -73 ⁰C und unter einer Stickstoffataosphäre, wurden 1,64 ml = 1,64 oMol einer 1,OM Lösung von Lithiuatriäthylborhydrid in Tetrahydrofuran hinzugegeben. Wach 30-rainütigem Rühren bei -78 ⁰C wurde das Heaktionsgemisch mit 2 al eines 9:1-Gemisches von Wasserüssigsäure abgeschreckt. Das so erhaltene Gemisch wurde ia Vakuum eingedampft, und dar Rückstand wurde in Äthylacetat aufgelöst. Die Äthylacetatlösung wurde mit Wasser und anschließend mit Salzlösung gewaschen, unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum konzentriert. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie unter Verwendung von 50 g Kieselerdegel und Verwendung von Dichlormethan-Äthylacetat (2:1) als Elutionsmittel gereinigt. Hierbei wurden 250 mg 2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-hydroxy-4-(3-tolyl)-trans-1-buten-1-yl]-essigsäure-J"-lacton erhalten.

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Das NMR-Spektrua des Produktes zeigte Absorptionen bei 7,10 (m, 5H), 5,75 (m, 2H), 5,10 (q, 1H), 4,15 (m, 3H) und 2,15 (s, 3H) ppm, und

das IR-Spektrum (CHCl,-Losung) zeigte Absorptionsbanden bei 1770 und 970 cm'¹.

Das Produkt ist ein Gemisch der Spimeren bei C-3 der 3-Hydroxy-4-(3-tolyl)-trans-1-buten-1-yl-Sditenkette.

Präparation 9

Die Reduktion jeder der Verbindungen 2-(4-Hydro:<y-2-C3-oxo-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäure-7^-lacton und 2-(A--Hydroxy-2-[3-oxo-4—substituiertem-phenyl)-trans-1-but en-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäure-3'^t-lac ton der Präparation 7 mit Lithiumtriäthylborhydrid in Tetrahydrofuran gemäß der Arbeitsweise von Präparation 8 lieferte die folgenden, verwandten Verbindungen:

2-(4ß-Hydroxy-2a-C3-hydroxy-4-phenyl-trans-1-buten-1-7l]-tetrahydrofuran-3ß-yl;-essigsäure-y'-lacton, 2-(4ß-Hydroxy-2ot-[ 3-hydroxy-4-(2-chlorphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-3^r-lacton, 2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-hydroxy-4-(3-methoxyphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-y*-lacton, 2-(^B-Hydroxy-2a-[3-hydroxy-4-(4-trifluormethylphenyl)-transbuten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäurβ-Γ-lacton, 2-( 4a-Hydroxy-2ß-[3-hydroxy-4-phenyl-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3a-yl)-essigsäure-r"-lacton, 2-( 4a-Hydroxy-2ß-C 3-hydroxy-4-(3-fluorphenyl)-trans-1-buten-1 -yl] -tetrahydrofuran-3a-yl)-essigsäure-?'-lacton, 2-( 4a-Hydroxy-2ß-[3-hydroxy-4-(^-chlorphenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3a-yl)-essigsäure-r-lacton, 2-(/kx-Hydroxy-2ß-C3-h^droxy-4-(2-tolyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3a-yl;-essigsäure-r-lacton, 2-( 4a-Hydroxy-2ß-[3-hydroxy-4-(4-methoxyphenyl)-tran3-1-buten-1_yl]_tetrahydrofuran-3a-yl)-essigsäure-7"-lacton, bzw.

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2-( 4ct-Hydroxy-2B- [ 3-hydroxy-4-(3-trifluormethylphenyl)-trans-1-buten-1-yl J-tetrahydrofuran-3a-yl)essigsäure-3K-lacton.

Präparation 10

Zu eine*· Lösung von 250 mg = 0,868 mMol 2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-hydroxy-4-(3-tolyl)-trans-1 -buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3B-Jl)-CSSIgSaUrC-TMaCtOn in 5 ml Dichlormethan, welche 0,125 ml Dihydropyran enthalten, wurden 5 mg 4-Toluolsulfonsäure hinzugogeben. Diese Lösung wurde bei ca. 25 ⁰C für 30 Minuten gerührt, dann wurde sie mit 50 ml Äther verdünnt. Die Ätherlösung wurde mit Natriumbicarbonatlösung und anschließend Salzlösung gewaschen, über Na^SO^, getrocknet und im Vakuum unter Bildung der in der Überschrift genannten Verbindung konzentriert.

Das Ifi-Spektrum des Produktes zeigte Absorptionsbanden bei 1770 und 970 cm"¹.

Präparation 11

Zu einer Lösung von 456 mg 2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(3-tolyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-easigsäure-^-lacton in 10 ml Toluol, abgekühlt auf -78 ⁰C, unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff, wurden tropfen weise 1,23 ml einer 20 %igen Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid in η-Hexan hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei -78 ⁰C während 45 Minuten gerührt, dann wurde wasserfreies Methanol bis sum Aufhören der Gasentwicklung zugesetzt. Das Heaktionsgemisch wurde sich auf 25 C erwärmen gelassen, mit einem Überschuß von Äther verdünnt, dann wurde es mit 50 %iger

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ITatriumkaliumtartratlösung gewaschen. Die getrocknete Ätherlösung wurde im Vakuum eingedampft, wobei 300 mg !Rohprodukt erhalten wurden. Dieses Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel unter Elution mit Äther-Äthylacetat (1:1) gereinigt. Hierbei wurden 250 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.

Präparation 12

Jede der Verbindungen 2-(4-Hydroxy-2-C3-hydroxy-4--phenyl-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäure-f-lacton und 2-(4-Hydroxy-2-[3-hydroxy-4~(substituiertem-phenyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäure-l'-lacton von Präparation 9 wurde mit Tetrahydropyran entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 10 umgesetzt, dann wurde sie mit Diisobutylaluminiumhydrid entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 11 reduziert. Hierbei wurden erhalten:

2-(4ß-Hydro3cy-2cx-[ 3-tetrahydropyran-2-yloxy-4~ phenyl-trans-1-buten-1-ylJ-tetrahydrofuran-3ß-yl)-acetaldehyd-1^L-hemiacetal,

2-(4ß-Hydroxy-2cs-[ 3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-( 2-chlorphenyl)-trans-1 -buten-1 -yl 3 -tetrahydrofuran-3ß-yl) -acetaldehyd-y'-heal· acetal,

2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(3-^ethozyphenyl)-trans-1-buten-1-ylJ-tetrahydrofuran-3ß-yl)-acetaldehyd-^- hemiacetal,

2-(4ß-Hydroxy-2a-C 3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(4-trifluorraethyX-phenyl)-trans-buten-1-yl3-tetrahydrofuran-3ß-yl)-acetaldehyd-T-hemiacetal,

2-(4a-Hydroxy-2ß-C3-tetΓahydΓopyran-2-yloxy-4-phenyl-transbuten-1-yl]-tetrahydrof uran-3a-yl)-acetaldehyd-T^hemiacetal, 2-(4a-Hydroxy-2ß-[ 3-"tetrahydΓOpyΓan-2-yloxy-4—( 3-f luorphenyl)«- trans-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3a-yl)acetaldehyd-i^-hemiacetiBil_f 2-( 4a-Hydroxy-2ß-C3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(4—chlorpheayl)~ trans-but en-1 -yl ] -tetrahydrofuran-3a-y 1) -ace taldehyd-T'-hemiacetal, 2-(4a-Hydroxy-2ß-C 3~tetrahydropyran-2-yloxy-4-(2-tolyl)-transbuten-1-yl3-tetrahydrofuran-3a-yl)-acetaldehyd-T^:-heoiacetal,

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2-(4a-Hydroxy-2ß-[tetrahydropyran-2-yloxy-4- (4-methoxyphenyl)-trans-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3<x-yl)-acetaldehyd-y^- hemiacetal, bzw.

2-(4cc-Hydro:cy-2ß-[tetrahydropyran-2-yloxy-4-(3-trifluorniethylphenyl)-trans-1-buten-1-yl3-tetrahydrofuran-5a-yl)-acetaldehydf'-hetniacetal.

Präparation 15

Zu einer Lösung von 948 mg = 2,13 mMol (4-Carboxy-n-butyl)-triphenylphosphonxumbromid in 5 ml Dimethylsulfoxid wurden unter trockenem Stickstoff 2,26 ml = 4,18 inHol einer 1,85M Lösung von Natriuminethylsulfinylmethid in Dim ethyl sulf oxid zugegeben. Zu dieser Lösung wurde tropfenweise eine Lösung von 260 mg = 0,695 niMol 2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(4-kor.yl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-acetaldehyd-T-heraiacetal in 5 ml Dimethylsulfoxid zugesetzt. Das Reaktionsgeraisch wurde 24 Stunden gerührt, dann wurde es auf einen Uberr.chuß von Eiswasser aufgegossen. Die so erhaltenen, wäßrige Lösung wurde zweimal mit Äthylacetat gewaschen, dann wurde sie auf pH = 3 unter Verwendung von 10 %iger Salzsäure angesäuert. Die saure Lösung wurde mit Ithylacetat extrahiert, und die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Na₂SO^ getrocknet und im Vakuum zu einem festen Rückstand eingedampft. Dieser Rückstand wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselerdegel gereinigt, wobei Mischungen von Äther und Äthylacetat als Elutionsmittel verwendet wurden. Hierbei wurden 330 mg der in der Überschrift genannten Verbindung erhalten.

Das IR-Spektrum des Produktes (CHCl,-Lösung) zeigte eine

—1
starke Absorptionsbande bei 1720 cm .

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Präparation 14

Die Reaktion des entsprechenden 2-(4-Hydroxy-2-L3~tetrahydropyran-2-yloxy-4-phenyl-trans-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-acetaldehyd-r-hemiacetals oder 2-(4-Hydroxy-2-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(substituiertem-phenyl)-trans-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-acetaldehyd-?-hemiacetals der Präparationen 11 oder 12 mit dem Tlid von entweder (4-Carboxy-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid oder (4-[5-Tetrazolyl]-n-butyl)-triphenylphosphoniumbromid entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 13 ergab:

9ß-Hydroxy-15-tetΓahydΓopyran-2-yloxy-16-phenyl-11-deoxy-11-oxa- «-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostandiensäure,

9ß-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(2-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-*»-tetranor-cis-5-trans-13-eQt-prostadiensäure,

9ß-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-nethoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-iJ-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure, 9ß-Hydroxy-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(4-trifluormethylphenyl)-11-deoxy-11-oxa-»»-tetΓanoΓ-cis-5-tΓans-13-ent-prostandiensäuΓe_^

9ίx-Hydroxy-15-tetΓahydropyran-2-yloxy-16-phenyl-11-deoxy-11-oxa-ω-tetranor-cis-5-trans-i3-prostadiensäure,

9a-Hydroxy-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-i6-(3-fluorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-*»-tetranor-cis-5-trans-i3-prostadiensäure_$

9a-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-ylo3cy-16-(4-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-*»-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9^-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy -16-(2-toly1)-11-deoxy-11-oxa-4i-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9a-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(4-methoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-*»-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9a-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-trifluormethyl)-11-deoxy-11-oxa-o-tetranor-cis-5-trans-i3-prostadiensäure,

9ß-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(3-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-«-tetranor-cis-5-trans-13-eat-prostadiensäure,

9ß-Hydroxy-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrasolyl)-16-phenyl^-decarboxy-H-deoxy-H-oxa-o-tetranor-cis-^-trans-13-ent-proStadiensäure,

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9ß-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(2-

chlorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-«-tetraiior-cis-5-tran.s-13-9nt-prostadiensäure,

9oc-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-phenyl>

2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-««»-tetranor-cis-5-trans-13-prosta-

diensäure,

9a-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazoly1)-16-(3-fluorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-fc»-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9a-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-Ιοί 2-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-«J-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9ct-Hydroxy-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-(^-methoxyphenyl)-2-decarboxy-1'l-deoxy-11-oxa-t»-tetranor-cis-5-trans-13-prostadienßäure, bzw.

9a-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetra zolyl)-16-

(4-trifluorraethylphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-iy-tetra-

nor-cis-5-trans-13-prostadiensäure.

Präparation

_z2-1i-oxa- «-tetranor-cis-^-trans-i^-ent-grostadiensäure Zu einer auf -10 ⁰C gekühlten Lösung von 184 mg = 0,402 mMol 9ß-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-toly1)-11-deoxy-11-oxa-cJ-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure in 6 ml Aceton wurden unter Stickstoff tropfenweise 0,16 ml ■ 0,442 mMol Chromsäure hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde 3 Minuten bei -10 ⁰C gerührt, es wurde 1 Tropfen Isopropanol hinzugesetzt und das Rühren wurde für weitere 5 Minuten bei -10 ⁰C fortgeführt. Zu diesem Zeitpunkt wurde das Reaktionsgemisch mit 30 ml Äthylacetat verdünnt, und die erhaltene Lösung wurde mit Wasser gewaschen, über NaJBO^ getrocknet und im Vakuum eingeengt. Hierbei wurden 150 mg des in der Überschrift genannten Produktes erhalten, die ohne weitere Reinigung weiterverwendet wurden.

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Die bei dieser Präparation verwendete Chromsäure war entsprechend der von Djerassi, Journal of Organic Chemistry, 21. (1956), S. 1547 beschriebenen Methode hergestellt worden.

Präparation 16

Die 9ß-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-phsnyl-ii-deoxy-11-oxa-ö-tetranor-cis^-trans-i3-ent-prostadiensäure, die 9ß-Hydroxy-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-( substituiertes -phenyl)· 11-deoxy-11-oxa-*J-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäureB» die 9a-Hydroxy-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-16—phenyl-H-deoxy-H-oxa-ti-tetranor-cis^-trans-^-prostadiensäure und dia 9a-Hydroxy-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-16-( substituierte3-phenyl )-11-deoxy-11-oxa-«j-tetranor-cie-5-trans-i3-prostadiensäuren der Präparation 14 wurden entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 15 oxidiert. Hierbei wurden erhalten:

ypyyypy <J-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure,

9-Oxo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(2-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-M-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure,

9-Oxo-i 5-t etrahydropyran-2-yloxy-16-( 3-«aethoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-4»-tetranor-cis-5-trans-13^ent-prostadiensäure,

9-0xo-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(4-trifluormethylphenyl)~ H-deoxy-H-oxa-iJ-tetranor-cis-^-trans-i 3-ent-prostadiensäure, 9-0xo-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-phenyl-11-deoxy-11-oxa-ötetranor-cis-5-trans-i3-proatadiensäure, 9-Oxo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-ίluorphenyl)-i1-deoxy-11-oxa-ci-tetranor-cie^-trans-i 3-prostadiensäure,

9-Oxo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(4-chlorphenyl)-11-deoxy-11-oxa-«»-tetranor-ci8-5-trans-13-prostadiensäure,

9-Oxo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(2-tolyl)-11-deoxy-11-oxaw-tetranor-cis-^-trans-i^-prostadiensäure, 9-0xo-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(4-methoxyphenyl)-11-deoxy-11-oxa-*»-tetranor-cis-5-trans-i3-prostadiensäure, bzw. 9-0xo-15-tetrahydropyran-2-yloxy-16-(3-trifluormethyl)-11-deOxy-11-oxa-*>-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure.

In der gleichen Weise wurden die 5-Tetrazoly!verbindungen von Präparation 14 nach der Arbeitsweise von Beispiel 15 oxidiert, wobei erhalten wurden:

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9-0xo-15-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-16-(3-tolyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-«-tetranor-cis-^-trans-^-entprostadiensäure,

9-0xo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-t3trazolyl)-i6-phenyl- ^-decarboxy-ii-deoxy-ii-oxa-u-tetraDor-cis-fj-trans-^-entprostadiensäure,

9-0xo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-(2-chlorphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-w-tetranor-cis-5-trans-13-ent-prostadiensäure,

9-0xo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-phenyl-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-6>-tetranor-cis-5-trans-13-pro stadien saure,

9-Oxo-i5-tetrahydropyran-2-7loxy-2-(5-tetrazolyl)-i6-(3-fluor-

phenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-fiJ-tetranor-cis-5-trans-13-prostadiensäure,

9-Oxo-i5-tetrahydropyrau-2-yloxy-2-(5-tetra zolyl)-i6-(2-tolyl)-

2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-Ai-tetranor-cis-5-tran8-i3-prostadieasäure,

9-Oxo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetrazoly1)-16-(^-asthoxyphenyl)-2-decarboxy-11-deoxy-11-oxa-Ä;-tetranor-cis-5-tranG-13-prostadiena;iure, bzw.

9-Cxo-i5-tetrahydropyran-2-yloxy-2-(5-tetra zolyl)-i6-(4~trifluormethylphenyl)-2-decarboxy-i1-deoxy-11-oxa-o-tetranor-c is-5-trans-13-proStadiensäure.

Präparatioa 17

Eine Suspension von 200 mg 10 %igem Palladium-auf-Kohle in 30 ml Äthanol wurde unter einer Wasserstoffetmosphäre bei atmosphärischem Druck und bei -20 ⁰C gerührt, bis die Wasserstoffaufnahme aufgehört hatte. Eine Lösung von 1,0 g 9-Oxo-i5-tetr3hydropyran-2-ylox7-i6-(3-tolyl)-11-deoxy-11-oxa-O-tetranor-ciB-5-trans-13-ent-prostadiensäure in 5 ml Äthanol wurde bei -20 ⁰C hinzugegeben. Die Hydrierung wurde bei -20 ⁰C fortgeführt, bis ein Moläquivalent Wasserstoff absorbiert worden war. Das filtrierte Beaktionsgemisch wurde im Vakuum eingedampft, wobei die in der Überschrift genannte Verbindung erhalten wurde.

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Präparation 18

2-(4ß-Hydroxy-2x-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4~(3-tolyl)-trans-1-"buten-1-yl]-tetrahydro iuran-3ß-yl)-Qssigsäure-y-lacton wurde entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 17 der Ausnahme hydriert, daß die Einwirkung bei 25 C erfolgte. Hierbei wurde das in der Überschrift genannte Produkt erhalten.

Präparation 19

Das 2-(4-Hydroxy-2-[3-kydrox7-4~phenyl-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäur3-?^c-lacton und die 2-(4-Hydroxy-2-[3-hydroxy-^-(substituierto <3-ph8nyl)-trans-1-buten-1-yl]-tetrahydrofuran-3-yl)-essigsäure-y-lactone von Präparation 9 wurden mit Dihydropyran entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 10 umgesetzt, dann wurden sie entsprechend der Arbeitsweise von Präparation 18 hydriert. Hierbei wurden erhalten:

2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-t 3trahydropyran-2-yloxy-4~ phenylbut-1-yl)-tetrahydrofuran-3ß-yl) essigsäure-^-iacton,

2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(2-chlorphsnyl)-but-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl]-essigsäure-3T«iacton,

2-(^ß-Hydroxy-2a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(3-methoxyphenyl) but-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl;-essigsäure-i^l'-iacton, 2-(4ß-Hydroxy-2a-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(4-trifluormethyl phenyl)-but-1-yl]-tetrahydrofuran-3ß-yl)-essigsäure-y"~lacton, 2-(4a-Hydroxy-2ß-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-^-phenylbut-1-yl]-tetrahydrofuran-3ot-yl)-essigsäure-3ⁱiacton, 2-( lux -Hydroxy-2ß-[3-tetrahydropvran-2-yloxy-4-(3-fluorphenyl)-but-1-yl]-t3trahydrofuran-3a-yl)-essigsäure-^-lacton, 2-( '4a-Hydroxy-2ß-[ 3-t strahydropyran-2-yloxy-4-( 4-but-1-yl]-tetrahydrofuran-3a-ylJ-essigsäure-3*-lacton, 2-( ⁱKx-Hydroxy-2ß-[3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(2-tolyl)-but-1-tetrahydro furan-3a-yl)-essigsäure-7rLacton,

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ι«

2-(/kx-Hydroxy-2ß-L3-tetrahydropyran-2-yloxy-4-(^-m9tho:<7 pheny 1)-but-Ί-yl]-tetrahydro furan-5oc-7/l )-essig3äure-3f'-lacton, bzw.

2-(4a-iIydroxy-2ß-[3-tetrahydropyr3n-2-ylo:cy-4-(3-phenyl)-but-1-yl]-tetrahydrofuran-Ja-

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Claims

Patentansprüche

V^JTerbi

erbindung der folgenden allgemeinen Formel:

⁰ w

_3

R¹ R²

sowie von pharmazeutisch annehmbaren Basensalzen hiervon, den Enantiomeren hiervon und den pharmazeutisch annehmbaren

Basensalzen dieser Enantiomeren,
Λ Ρ

worin R und R , die immer verschieden sind, ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxygruppe bedeuten, R^ ein Wasserstoffatorn, Fluoratoa, Chloratom, eine Methylgruppe, Methoxygruppe oder Trifluormethylgiruppe b'sdeutet, Q eine Carboxygruppe oder 5-Tetrazolylgruppe ist, W eine Einfachbindung oder eine cis-Doppelbindung darstellt, und
Z eine Einfachbindung oder eine trans-Eoppelbindung ist.

2. Verbindung nach Anspruch 1 der folgenden allgemeinen Formel:

sowie der pharmazeutisch annehmbaren Basensalze hiervon.

3· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q eine Carboxygruppe ist.

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ORIGINAL INSPECTED

4. Verbindung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß R¹

ρ
ein Wasserstoffatoni und fi~ eine Hydroxygruppe sind.

5- Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten.

6. Verbindung nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß B/ ein Wasserstoffatoa ist.

7· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten.

8. Verbindung nach Anspruch 7> dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Vasserstoffatoa ist.

9· Verbindung nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung ,bedeuten.

0. Verbindung nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserotoffatoa ist.

11. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß Q die 5-Tetrazolylgruppe ist.

12. Verbindung nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß R

ρ
ein Wasserstoffatoa und R eine Hydroxygruppe sind.

3. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten.

14. Verbindung nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß R^ ein Wasserstoffatorn ist.

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15. Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten.

16. Verbindung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß B^ ein Wasserstoffatom ist.

17· Verbindung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung bedeuten.

18. Verbindung nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß H* ein Wasserstoffatom ist.

19· Verbindung nach Anspruch 1,der allgemeinen Formel:

sowie der pharmazeutisch annehmbaren Basensalze hiervon.

20. Verbindung nach Anspruch 19, dadurch -gekennzeichnet, daß Q eine Carboxygruppe ist.

21. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Doppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten.

22. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten.

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23. Verbindung nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung bedeuten.

24. Verbindung nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß Q eine 5-tetrazoIyIgruppe bedeutet.

25· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Loppelbindung und Z eine trans-Doppelbindung bedeuten.

26. Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß W eine Einfachbindung und Z eine trans-Doppelbindung
bedeuten.

27· Verbindung nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß W eine cis-Doppelbindung und Z eine Einfachbindung bedeuten.

28. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt der

Verbindung gemäß Anspruch 1, gegebenenfalls in Verbindung mit üblichen pharmazeutischen Träger- und Hilfsstoffen.

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