DE2346706A1

DE2346706A1 - Neue, nicht natuerlich vorkommende analoga von prostansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2346706A1
Application number: DE19732346706
Authority: DE
Inventors: Milo Dr Babej; Wilhelm Dipl Chem Dr Bartmann; Ulrich Dipl Chem Dr Lerch
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1973-09-17
Filing date: 1973-09-17
Publication date: 1975-04-03
Also published as: AU7333374A; JPS585195B2; HU173876B; NL7412117A; FR2243689A1; ATA746674A; ZA745912B; GB1487842A; BE820008A; DK487474A; JPS5053352A; IL45678A0; US4078083A; FR2243689B1; AT355234B; AU502576B2; SE7411664L; ES429959A1; CA1036157A; CH609970A5

Description

Datum: 30. August 1973, Dr. D/stl 2346706

Neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren und Verfahren zu ihrer Herstellung

Prostaglandine sind eine Gruppe von Naturstoffen, die aus verschiedenen Tiergeweben isoliert wurden. In Säugern sind sie für eine Vielzahl von physiologischen Wirkungen verantwortlich. Die natürlichen Prostaglandine besitzen ein Kohlenstoffgrundgerüst von im allgemeinen 20 Kohlenstoffatomen und unterscheiden sich vornehmlich durch den Mehr- oder Mindergehalt von Hydroxylgruppen baw. Doppelbindungen im Cyclopentanring (Bezüglich der Struktur und Wirkung von Prostaglandinen siebe unter anderem M. P. Cuthbert "The Prostaglandins", Pharmacological and Therapeutic Advances, .· William Heinemann Medical Books LTD, London, 1973).

Die Synthese von nicht natürlich vorkommenden Analoga von'Prostansäuren, in denen die Vielzahl der pharmakologischen Wirkungen der natürlichen Prostansäuren differenziert sind, gewinnt zunehmend an Bedeutung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue, nicht natürlich vorkommende Analoga von Prostansäuren der allgemeinen Formel I

5098U/1186

BAD ORIGINAL.

ρ _

/ /JH₂-U-V-W-X-COOH

(D

HO

in welcher bedeuten:

1 2

R und R zusammen Sauerstoff pdex· jeweils Wasserstoff oder eine

1 2
Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind;

U eine (CH₀) -Gruppe, wobei m 0 bis 5 bedeutet, eine R

c. Πι ι

• -C^C-

R ι. h

Gruppe, wobei R"^ und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet,

3 h

oder eine R R ι i· -C=C- Gruppe,

worin R^ und R gleich oder verschieden sind und V/asserstoff oder Alkyl mit ,1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn V und W=O und X = (CHp L , darstellen;

V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der Formeln

-CJL

0- oder

worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten,

W eine einfacheBindung oder einen Rest der Formel R .

- C-

B.AD ORIGINAL

5098U/1186

.— χ — ι

r ft

worin R und R gleich odci' verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten;

X eine (CH_) -Gruppe, worin m 0 bis 5 bedeutet,

und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.

Die Erfindung betrifft- weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, sowie pharmazeutische Präparate, die diese als Wirkstoff enthalten.

Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man a. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

R¹ R²

CQ R⁷

* ² 8

~-CH₂-U-V-W-X-CO₂R^u (II)

ι
worin U, V, W und X die obige Bedeutung haben und

12 ■■

R und R zusammen Sauerstoff,

R¹ Alkyl mit 1 «bis 5 Kohlenstoffatomen,

8
R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Aryl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei eine CHg-Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeuten,

eine Retro-Dieckmannkondensation durchführt

und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel III

5098U/1186

■ · a ·

R⁷O₂C

-OH₂-U-V-W-X-COOR

(III)

\ ? 7 fi Q

in welcher die Reste R , R , R, R und Br sowie U, V, W und X die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben,

einer alkalischen Verseifung, einer Decarboxylierung und einer

Ätherspaltung unterzieht, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Ia

-CH₂-U-V-W-X-COOH

(Ia)

1 2
in der R und Rf" zusammen Sauerstoff bedeuten und U, V, W und X die obige Bedeutung haben oder deren Salze mit anorganischen und organischen Basen erhalten werden.

b. eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einem komplexen Metallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib

-CH₂-U-V-W-X-COOH

H0~ *

(Ib)

5098U/1186

« 1

2
m der R. und R jeweils Wasserstoff oder Hydroxyl bedeuten, wobei R und R verschieden sind und U, V, W und X die obige Bedeutung haben, reduziert

und die Reaktionsprodukte gecebenenfalls in die freien Säuren bzw. in die Salze überführt.

Ausgangsverbindungen der Formel II, die gemäß Verfahren a. eingesetzt werden, sind beispielsweise in der Patentanmeldung P2331O81.8 (HOE 73/F 171) beschrieben. Sie können nach den dort angegebenen Verfahren erhalten werden.

Die Retro-Dieckrnannkondensation wird vorzugsweise in Gegenwart von 1 bis 1,5 Molen eines Alkalialkoholates in eine.™ Alkohol - in an sich bekannter Weise (siehe belgische Patentschrift 766 521) bei Raumtemperatur bis zu einer Temperatur von 15O°C 1 bis 16 Stunden in inerter Gasatmosphäre durchgeführt. Das Reaktionsprodukt der . allgemeinen Formel III wird nach üblicher Aufarbeitung entweder direkt oder nach chromatographischer Reinigung in an und für sich bekannter Weise einer alkalischen Verseifung, einer Decarboxylierung und einer sauren Ätherspaltung unterzogen (vgl. auch belgische Patentschrift 766 521)

Die Verbindungen der allgemeinen Formel III werden in an und für sich bekannter Weise folgendermaßen hergestellt (siehe auch belgische Patentschrift 756 521): Man löst Verbindungen der allgemeinen Formel II, die aufgrund der deutschen Patentanmeldung P 2 331 081.8 (HOE 73/F 171) erhältlich sind, in einer wasserfreien Lösung von 1 bis 1,5 Molen eines Alkalialkoholates in einem Alkohol, vorzugsweise Natriuniäthylat in Äthylalkohol, und rührt die Lösung unter Ausschluß von Sauerstoff und Feuchtigkeit zwischen 1 und 16 Stunden bei Temperaturen zwischen 20 und 150⁰C. Reaktionszeit und Reaktionstemperatur hängen von der Reaktivität der angewandten Verbindung II ab, im allgemeinen ist die Reaktion bei Temperaturen zwischen 50 und 9O⁰C nach 2 bis 6 Stunden beendet. Gegebenenfalls wird die Reaktion durch Erhitzen in Benzol oder Xylollösung auf Temperaturen bis 150⁰C zum Abschluß gebracht. Danach wird unter schonenden Bedingungen angesäuert, vorteilhafte^

BAD 5098U/1186

weise mit sauren Salzen mehrbasischer Säuren und in üblicher Woiwe aufgearbeitet. Die Reindar-ateilung der Verbindungen der allgemeinen Formel III erfolgt durch Chromatographie an Kieselgel. Eine vorteilhafte Variante des Verfahrens zur Herstellung der Verbindungen. der allgemeinen Formel Ia besbeht darin, daß man nicht gereinigte: Verbindungen der allgemeinen Formel III direkt mit einer alkoholischwäßrigen Lösung einer Base verseift, die anfallenden Dicarbonsäuren nach Ansäuern mit verdünnten Säuren mit einem organischen Lösungsmittel aus der wäßrigen Phase isoliert, durch 1 bis 'J-stün digcr. Erhitzen in Benzol oder Toluol auf 80 bis 110⁰C in der für ß-Keto~ säuren üblichen Weise decarboxyliert und anschließend die Schutzgruppe der Alkoholfunktion in 15-Stellung durch Hydrolyse mit einer wäßrigen Lösung einer organischen Säure, wie beispielsweise 70 Jage wäßriger Essigsäure oder. 2 %ige wäßrig-alkoholische Oxalsäure, abspaltet. Die erhaltenen rohen, nicht natürlich vorkommenden Analoga von Prcstansäuren der allgemeinen Formel Ia können durch Chromatographie z.B. mit Cyclohexan/Easigestergemischen unter Zusatz von Essigsäure an Kieselgel gereinigt worden. Sie stellen Racemate dar und können als solche zur Anwendung gelangen, man kann jedoch die Verbindungen der allgemeinen· Formel Ia durch Salzbildung mit optisch aktiven Basen in ihre optischen Antipoden zerlegen.

Die Reduktion der Verbindungen der Formel la zu Verbindungen der Formel Ib gemäß Verfahren b· wird in an sich bekannter V/eise mit komplexen Metallhydriden, zweckmäßig einem Metallboranat wie beispielsweise Zinkborhydrid in einem organischen Lösungsmittel oder einem Alkaliboranat wie Natriumborhydrid in wäßrig-organischer' Phase oder alkoholischer Lösung durchgeführt.

Die Reaktionsprodukte werden in üblicher Weise aufgearbeitet und chromatographisch gereinigt. Die so erhaltenen Verbindungen stellen bezüglich der 9-Stellung Epimere dar, die direkt verwendet werden können oder die nach einem der üblichen Trennverfahren für Stereoisomere z.B. mit Hilfe der Dünnschichtchromatographie in die gewünschten Epimeren getrennt werden können. Werden racemische Verbindungen ■ der allgemeinen Formel Ia als Ausgangsmaterial verwendet, so erhält , man racemische Verbindungen (bezüglich der Positionen 8 und 12) der allgemeinen Formel Ib. Man kann dann durch Salzbildung mit optischen

- 5098U/1186

BAD

Basen eine Antipodentrennung vornehmen.

Die überführung der freien Säure in ein physiologisch verträgliches Salz erfolgt nach an sich bekannten Methoden. Als Salze kommen z.B. in Frage 'Alkalisalze oder auch Triäthanolammonium- oder Benzy lamtnoniums alze.

Verbindungen der allgemeinen Formel I sind als gegebenenfalls racemische Prostansäuren zu bezeichnen. (Bezüglich der Nomenklatur siehe u.a. N. Andersen, Annals of the New York Academy of Sciences, Volumne 180, Prostaglandins, Seite

Außer den im emperimentellen Teil beschriebenen· Beispielen können nach dem erfindungsgemäßen Verfahren z.B. erhalten werden:

9,15c^^Dihydroxy-6-methyl-3-oxa-5-cis-13*"trans-prostadiensäure 9>15d^l<"Dihydroxy-5-methyl-3-oxa-5i 13-trans-prostadiensäure 7"Äthyl-15G^-hydroxy~9~oxo-13-trans-prostensäure 6,6-Diäthyl-15 -hydroxy-iJ-oxo-lS-trans-prostensäure 9,15C^NrDihydroxy-^ ,¹i-dimethyl-13-trans-prostensäure 9jl5(X~Dihydroxy-2_>2-dimethyl-3-oxa-13-trans-prostensäure.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I zeichnen sich gegenüber den ihnen nahe verwandten Naturprodukten durch differenzierte pharmakologische Wirkungen aus. Verbindungen der allgemeinen Formel Ia zeichnen sich z.B. durch eine ausgeprägte spasmogene Eigenschaft aus.

Wird beispielsweise in die 15dcHydroxy-9-oxo~13-trans-pro3tensäure (experimentelles Beispiel 4, allgemeine Formel Ia, U = )₅, V, W, X = 0) nacheinander in 2, dann in 3, 4, 5-Stellung

g₅

eine CH,-Gruppe eingeführt (experimentelle Beispiele 5> 6» 7» 8) dann fällt mit der Methylverzweigung in 2-Stellung zunächst die spasmogene Aktivität ab und steigt bis zur £-Methylverbindung wieder an.

15d^-Hydroxy-5-methyl-9-oxo-13-trans-prostensäure (experimentelles Beispiel 5) zeigt eine gute spasmogene Aktivität, eine im Vergleich

5098 U/1186 original 'inspected

• · ■ · ■ .

zur 15<^c"Hydroxy~9-oxo-13-trans-prostensäure verroindorte blutdrucksenkende und eine gute bronchodilatatorisehe Wirkung.

Die pharmakologisehe Wirksamkeit wur*de in den nachstehend beschriebenen Versuchsanordnungen ermittelt:

Wirkung auf die glatte Muskulatur (isolierter Rattenmagen nach Vane, Br. J. Pharmac. Chemother., 12, 3M (1957))

Als Versuchstiere dienen Wistarratten beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 200 bis 220 g. Die Tiere wurden mit Nackens cn]ag getötet und der Magen rasch entnommen und in eine Petrischale mit vorgewärmter Krebslösung gelegt. Der Fundus, der wegen seiner grauen Farbe vom pylorischen Teil leicht zu unterscheiden ist, wurde abgetrennt und durch einen longitudinalen Schnitt in der Länge geöffnet. Danach wurden gegeneinander gerichtete transversale Schnitte geführt, die zur Herstellung eines zum Einhängen in das Organbad geeigneten Streifens führen. Das Organbad enthielt die •übliche Krebslösung, deren Temperatur bei 37°C gehalten wurde und die mit einer Mischung von 95 % O₂ und 5 % CO₂ durchperlt wurde. Mit einem Schreibhebel, dessen Belastung 1 g betrug, wurden die durch die Hinzufügung der zu prüfenden Substanz zum Organbad erzeugten Kontraktionen auf ein Kymographion übertragen. Als Versuchskriterium diente die nach Gabe der zu prüfenden Substanz erzielte Kontraktion. Der Grad der Wirkung wurde durch den Vergleich mit einer nach 600 ng/ml PGAp erzielten Kontraktion ermittelt. Aus in % zum Vergleichspräparat ausgedrückten Werten konnte eine Dosis-Wirkungskurve erstellt werden, aus der dann die mittlere Wirkdosis ermittelt werden konnte.

Alle Substanzen lagen als Stammlösungen in absolutem Alkohol vor- und wurden auf ihre Endkonzentration mit Phosphatpuffer (pH = 7, Ό weiter verdünnt.

Prüfung intravenös verabreichter Präparate auf bronchospasmolytische V/irkung nach Konzett-Rössler

Bis auf unwesentliche Modifikation entsprach die benutzte Versuchs-·

5098U/1186

anordnung weitgehend der Beschreibung von H. Konzett und R. Rössler, Arch. exp. Path. Pharmakol. 195» 71 (19¹IO). Als Versuchstiere dienten männliche weiße Meerschweinchen mit einem Gewicht von 400 bis 500 g, narkotisiert mit Hexobarbital und Urethan. Alle zu verabreichenden Präparate wurden mit Phosphatpuffer, pH = 7₅M, verdünnt und in einem Volumen von 0,1 ml verabreicht.

Zur Registrierung physiologischer oder pharmakologischer Wirkungen wurde das Luftvolumen gemessen, das die Lunge aufnahm, wenn man den maximalen Aufblasungsdruck konstant hielt und durch Überdruckbeatmimg ein gleichbleibendes Volumen anbot. Kapazitätsänderungen in den Luftwegen äußerten sich hier in einer Zunahme oder Abnahme der von der Lunge unter dem gegebenen konstanten Aufblasungsdruck aufgenommenen Luftmenge. Zur Erzeugung eines starken Bronchospamua wurden Acetylcholin oder Histamin i;v. injiziert. Dabei wurde jene Dosis des Reizmittels gewählt, die eine ca. 70 bis 80 £ige Senkung der Aufnahmekapazität der Lunge bewirkte. Die zu prüfende Substanz wurde intravenös in die V. jugularis verabreicht. 30 Sekunden danach erfolgte wiederum eine Injektion der bereits ermittelten Dosis des Reizmittels. Die mittlere Hsmmdosis wurde aus der entweder graphisch oder mittels Regressionsanalyse erstellten Dosiswirkungskurve abgelesen.

Prüfung auf Kreisläufwirkung

Die blutdrucksenkenden Eigenschaften wurden in Anlehnung an die Methode nach Kannegiesser und Lee, Nature 229, 198 (1971) untersucht.

Als Versuchstiere dienten Katzen beiderlei Geschlechts mit einem Gewicht von 2,0 bis 3,0 kg.

Die.Tiere wurden mit Pentobarbitel 1,7 bis 2,8 mg/ml in 0,9 Jtiger NaCl-Lösung als Dauerinfusion 5 rag/kg/Std. narkotisiert und mit Pentolinium (Ansolysen, May & Baker) 10 mg/Tier i.p,,vorbehandelt. Die Applikation der Testsubstanzen erfolgte durch die V. jugularis. Der Blutdruck wurde in der A. carotis ext. blutig gemessen und mittels eines Statham-Druckaufnehmers auf einem Mehrkanalschreiber,

509814/1186

ίο -

dargestellt.

Gemessen wurde die maximale Veränderung des sy3tolischen und diastolisohen Blutdruckes in mm Hg.

Sämtliche Testpräparate lagen als Starnmlösungen in absolutem
Alkohol vor und wurden inmittelbar vor Versuchsbeginn in Phosphatpuffer (pH = 7,¹O auf die Endkonsentration verdünnt.

Verbindungen, die bei abgeschwächter Blutdruckv/irkung gute broncnodilatatorische Eigenschaften aufweisen, sind für eine medizinische Anwendung, z. B. zur Bekämpfung des akuten Asthmaanfalles,
vom großem Wert,

In Tabelle 1 sind, die spasmogenen, blutdrucksenkenden und broncho·· diktatorischen Eigenschaften einiger von der vorliegenden Erfindung umfaßten Verbindungen miteinander verglichen.

BADORiQINAL 809814/1188 Tabelle

Experimentelles Beispiel Wirkung auf die Bronchospasmolyse

glatte Muskulatur 1D__O (/i&/kg i.v.) (isol. Rattenmagen) Kistamin Acetylcholin ED₅₀ (/ig/ml) '(Meerschweinchen)

Blutdruck (Veränderungen in mm Hg) nach 5/Ug/kg i.v,

(Katze)

li rac. 15(^-Hydroxy-9-oxo-13-trans-prostensäure

cd 8 rac. 15 oL-Hydroxy-2-

_» methyl-9-oxo-13-trans- ^* prcstensäure

0,1

1,3

0,1 -22/-27 bei 0,5/J.g/kg

rac.

methyl-9-oxo-13-trans prostensäure

1,0

4,0

1,0 -10/-20

rac. 15 d.-Hydroxy-4-methyl-9-oxo-13-trans prostensäure

rac. 15cfc— Hydroxy-5-me thy1-9-0x0-13-trsns-prostensäure

. 0,5

0,2

0,9

0,02

0,5

0,4 -45/-5O

-2O/-3O

CO CD O

Die Alkohole der allgemeinen Formel Ib zeichnen sich durch eine gute spasmogene Wirkung aus, beispielsweise liegt die KD™ am isolierten Rattenmagen für die rac.9,15-Dihydroxy-3-oxa-5,13-transprostadiensäure (Beispiel 29 A) bei 3.1 /ig/ml.

Ein weiterer Vorteil der erfindungsgemäßen Verbindungen liegt in ihrer gegenüber Prostaglandinen der E- und F- Reihe vergleichsweise großen Stabilität gegenüber Säuren und Basen.

Die vorliegende Erfindung erlaubt demzufolge die Herstellung von Verbindungen, die in ihren pharmakologischen Eigenschaften gegenüber ihren natürlichen Analogen differenziert sind und für die Behandlung gewisser Erkrankungen den natürlichen Prostaglandinen überlegen sind.

Als medizinische Anwendungsgebiete seien beispielsweise genannt: Asthma bronchiale, Hochdruck, Ödeme.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Form ihrer wäßrigen Lösungen oder Suspensionen, gegebenenfalls auch als Salze mit organischen und anorganischen Basen, oder auch als Lösungen in pharmakologisch unbedenklichen organischen Lösungsmitteln, wie z.B. ein- oder mehrwertigen Alkoholen_fDimethy3.sulfoxyd oder Dimethylformamid oder H,N-Dimethylacetamid, auch in Gegenwart von pharmakologisch unbedenklichen Polymerträgern, wie z.B. Polyvinylpyrrolidon zur Anwendung gelangen. Als Zubereitungen kommen neben den üblichen galenischen Infusions- oder Injektionslösungen auch Tabletten in Betracht. Weitere Anwendungsformen sind Cremes, Emulsionen, Suppositorien oder Aerosole.

Die Verbindungen können für sich alleine oder zusammen mit anderen pharmakologischen Wirkstoffen, wie z.B. Diuretika oder Blutdrucksenkern oder Antiasthmatika verwendet werden.

5098U/1186

• ■

- 13 - :

Beispiel 1

prostensäure

a. rac. 10-Äthoxycarbonyl^-

p-phenylen-2_i3^-trinör-13-trans-prostensäureäthylester

1,6 £ (3,5 mMol) (5RS, 3' ^l!SR)-l-/3^!-(4"-;Uhoxycarbonylphenyl)-propyl/-2-oxo-5-/3" ^f-(2^IMt-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"'-octenyl/-cyclopentancarbonsäureäthylester und.4,15 ml einer wasserfreien In Lösung von Natriumäthylat in Äthanol·.wurden 6 Stunden zum Sieden erhitzt (85 bis 90 C Badtemperatur). Die dünnschichtchromatographische Analyse der Reaktionsmischung zeigte, daß alles Ausgangsmaterial verbraucht war (Al^O -Platten und Cyclohexan/ Äther 1:1 als Laufmitteli Nach Zugabe von 20 ml trockenem Toluol wurde das Äthanol verdampft und auf -10⁰C abgekühlt. In die gekühlte Lösung gab man unter Rühren 4,5 ml wäßrige 2n NaHpPO^.-Lösung Die organische Phase wurde nochmals mit Wasser gewaschen und über-MgSO^ getrocknet. Nach dem Eindampfen erhielt man 1,53 g Rohprodukt, das an 120 g Silicagel (Merck, 70 - 230 mesh ASTM) chromatographiert wurde.

Elutionsmittel:· 200 ml Cyclohexan/Essigester/Triäthylamin -90:10:1

9OO ml Cyclohexan/Essigester/Triäthylamin 80:20:1

Es werden Fraktionen von 8 ml abgenommen. Aus den Fraktionen 52 bis 130 erhieltman 870 mg öliges Produkt.

Rf = 0,57 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1) NMR: 7,65 ppm (4H, Quadruplett); 5,5 ppm (2H) 4,65 ppm (IH) 4,5 bis 3,¹J

b. rac.

trans-prostensäure

710 mg (1,3 mMol) rac. lO-Äthoxycarbonyl-g-oxo-lScL-tetrah'ydro pyranyloxy -!,S-

5098U/1 186

säureäthyiester wurden in 20 ml Methanol und 14 ml 0,6 η Natronlauge 6 Stunden unter Rühren auf 60 bis 6ⁱ3°C erwärmt. Das Methanol wurde am Rotationsverdampfer im Vakuum abgedampft und die zurückbleibende wäßrige Lösung zweimal mit Äther gewaschen und danach . mit NaCl gesättigt. Man überschichtete mit Äther und säuerte mit In Salzsäure unter Kühlung und Rühren auf pH 1 bis 2 an. Die wäßrige Phase wurde noch dreimal mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen einmal mit Wasser* gewaschen und über wasserfreiem Na₂SOw getrocknet.. Nach dem Verdampfen des Äthers erhielt man 620 mg öliges Material, das mit 7 ml Äthanol und 5 ml 2 % wäßriger Oxalsäure 1 Stunde auf 60 bis 65⁰C erhitzt wurde. Nach Abziehen des Äthanols im Vakuum wurde zwischen Äther und Wasser verteilt und die organische Phase nach dem Trocknen über MgSOj, eingedampft. Der ölige Rückstand wurde an 40 g Silicagel (Merck, 70 - 230 mesh ASTM) mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1 chromatographiert, wobei Fraktionen von 4 ml· aufgefangen wurden. Fraktionen 57 bis 76 ergaben nach dem Eindampfen 260 mg krist. Produkt: Fp. 110 bis 113°C
Rf t 0,29 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1) NMR: 7,65 ppm.(4H, Quadruplett), 6,85 ppm (2H), 5,6 ppm (2H) hyl ppm (IH)

Beispiel 2

rac. 15-Hydroxy-3-methyl-9~oxo-4,5>6-trinor-13-trans-prostensäure

a. rac. 10-Äthoxycarbonyl-3-methyl-9-oxo-15cL-tetrahydropyranylcxy 4,5,6-trinor-13~trans--prostensäureäthy !ester

2,5 g (5 mMol) (5RS,3"SR)-l-(3'-Äthoxycarbonyl-2^t-methylpropyl)-2-0X0-5-/3""(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octeny 1/-cyclopentancarbonsäureäthy!ester wurden in 5,8 ml 0,93 η

5098U/1 186

— 1R —

Natriumäthylatlösung in absolutem Äthanol (5,4 mMol) 6 Stunden auf 80°c erhitzt und nach Zugabe von 25 ml abs. Toluol das Lösungsmittel bis zur Siedetemperatur von 11O°C abdestilliert (Normaldruck). Die Lösung wurde auf O⁰C abgekühlt, mit 10 ml 25 #iger Natriumdihydrogenphosphatlösung und 20 ml eiskalter, gesättigter Kochsalzlösung versetzt und viermal mit 100 ml Diäthylather ausgeschüttelt. Die vereinigten Ätherauszüge wurden dreimal mit 20 ml H„0 gewaschen, über NapSO^ getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert·. Der Rückstand wurde an Kieselgel nach Merck (Höhe der Säulenfüllung 22 cm, Durchmesser 3,2 cm) chromatographiert und mit folgenden Lösungsmittelgemischen eluiert und dabei in 310 Fraktionen zerlegt: . . .

Lösungsmittel	Fraktionen	16 mg
750 ml Cyclohexan/Essigester/ ,	1 -	60 mg
Triäthylainin	76 -	184 mg
95:5:1	131 ■	1264 mg
750 ml Cyclohexan/Essigester/	160 -
Triäthylamin
90:10:1
- 75
- 130
- 159
- 310

300 ml Essigester - 584 mg

300 ml Methanol - , . 354 mg

Die Fraktionen 131 bis 159 enthielten Ϊ84 mg leicht verunreinigten, die Fraktionen l60 bis 310 1264 mg reinen rac.lO-Äthoxycarbonyl-3-methy1-9-oxo-15dL-tetrahydropyranyloxy-4,5,6-trinor-13-transPros tensäureä thy !ester.

b. rac 3-Methy 1-9-0x0-153-'-tetrahydropyranyloxy-4,5,6-trinor-13-trans-prostensäure

1,26 g der, obigen Esters wurden in 20 ml Methanol mit 5,1 ml In

5098U/1186

NaOH 48 Stunden bei Raumtemperatur und 5 Stunden bei 50⁰C unter Argon gerührt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert, der Rückstand mit 20 ml gesättigter NaCl-Lösung versetzt und mit 2n HCl bis pH 1 angesäuert und dreimal mit 150 ml Diäthylather extrahiert. Die vereinigten Ätherauszüge wurden neutral gewaschen, über Na SOj, getrocknet, eingeengt und ergaben 1,18 g eines gelben Öles. Dieses wurde in 50 nil Benzol 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und das Lös-ungsmittel im Vakuum abgezogen.

c. rac 15ö^-Hydroxy-3-methy 1-9-0X0-4,5,6-trinor-13-trans~prosten-■ säure

Der Rückstand aus dem Beispiel 2b wurde mit 18 ml 2 #iger 0xals£urelösung in 30 ml Methanol 2 Stunden auf 50⁰C erwärmt und das Methanol im Vakuum abdestiliiert. Der wäßrige Rückstand wurde dreimal mit 150 ml Diäthylather extrahiert, die vereinigten Ätherauszüge zweimal mit 20 ml Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Rückstand 1,023 g. Das bräunliche öl wurde an Kieselgel nach Merck (Höhe der Säulenfüllung 18 cm, Durchmesser 2,2 cm) chromatographiert.

Lösungsmittel	•	1	bis	Fraktionen	56	mg
750 ml Cyclohexan/Essigester/	500 ml Cyclohexan/Essigester	161	bis	l60	60	mg
Eisessig	Eisessig	221	bis	220	320	ng
66:33:1	59 : 40: 1	246	bis	245	13*1	mg
	256	bis	255	303	mg
		350

300 ml Methanol 42 mg

Die Fraktionen 246 bis 255 enthielten 134 mg leicht verunreinigte, die Fraktionen 256 bis 350 303 mg reine rac. 9-OXO-4,5>6-trinor-13-trans-prostensäure.

S098U/1186

BAD ORIGINAL

Rf an Kieselgelplatten nach Merck (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60: JiO: 1) = O₁I

WMR in CDCl, Singulett 7,55 ppm (2H)

Multiplett , 5,4-5,6 ppm (2H) Multiplett 4 - 4,15 ppm (IH)

Beispiel 3

rac. 15 JL~Kydroxy-3~oxa-9~oxo-5,13-trans-prostadiensäure

1,76 E (3,5 mMol) (5HS_i3"SR)-l-(6'-Methoxy.carbonyl-5'-oxa-trans-2^l-hexenyl)-2-oxo-5-^3^!l-(2^1M-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl7· cyclopentancarbonyäureathylester wurden unter Argon mit 3,6 ml (3,6 mMol) frisch bereiteter In Natriumäthylatlösung 3 1/2 Std. auf 80°C erhitzt. Die Lösung wurde auf O⁰C mit 20 ml eiskalter NaHpPO^-Lösung versetzt, mit 500 ml Diäthylather ausgeschüttelt, . mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es wurden 1,8 g eines hellen Öles erhalten, das in 16 ml Methanol gelöst und mit l6 ml 0,6 η NaOH 3,5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Die Lösung wurde unter reduziertem Druck eingeengt, mit 2n HCl auf pH 2 angesäuert,- mit 2 χ 200 ml Diäthy lather extrahiert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Es waren 1,6 g eines gelben Öles entstanden, das in 30 ml Benzol 1 Stunde am Rückfluß gekocht wurde. Das Benzol wurde im Vakuum abdestilliert und der Rückstand in 25 ml Äthanol gelöst und mit 25 ml 2 Jüger Oxalsäurelösung 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Äthanol wurde unter reduziertem Druck abdestilliert, die wäßrige Lösung mit 2 χ 200 ml Diäthylather extrahiert, die ätherische Phase gewaschen getrocknet und eingeengt. Es waren 1,53 g Rohprodukt entstanden, die an 59 g Kieselgel nach Merck chromatographiert wurden.

509814/1186 *

2345706

Lösungsmittel Fraktion

ml Cyclohexan/Essigester/. Eisessig 80:20:1

300 ml Cyclohexan/Essigester/'
Eisessig .
70:30:1 ' 1 - 240 157 mß

ml Cyclohexan/Essigester/ Eisessig 60:40:1

350 ml Cyclohexan/Essigester/ .
Eisessig
60:40:1 241 - 400 69O mg

ml Cyclohexan/Essigester Eisessig 50:50:1

. 1
ml Cyclohexan/Essigester/

Eisessig

50:50:1 401 - 550 143 mg

400 ml Methanol 336 mg

Reinsubstanz· 69O mg Rf = 0,18 (Kieselgel, Cyclohexan Essigester 70:35)

NMR (CDCl,) 6,1 ppm (2H, Singulett)

5,5-5,7 ppm (2H, Multiplett)

3,9 -.ή,¹» ppm (5H, Singulett und Multiplett)

509814/1186

Beispiel

23/>S706

- 19 -

rac. 15 oL~Hydroxy-9-oxo-13-trans-prostensäure

2,5 B (4,8 iriMol) (5RS,3"SR)-l-(6 '-ÄthoxycarbonylhexyD-a-oxo-S-Cb"~(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthy!ester wurden ^Stunden mit lJ,7 ml 1,05 η (50 mMol) Natriumäthylatlösung in abs. Äthanol auf 8O⁰C erhitzt, anschliessend 15 ml abs. Toluol zugegeben, und bei Normaldruck solange das Lösungsmittel abdestilliert bis der Siedepunkt 110 C erreicht wurde. Es wurde, wie im Beispiel 3 beschrieben, aufgearbeitet und 2,5 g öliges Rohprodukt erhalten. Dieses wurde in 50 ml Äthanol mit 9 ml 0,6 η NaOH 4 Stunden unter Argon gerührt. Aufarbeitung wie im Beispiel 3, Ausbeute 2,2 g öl, das ohne weitere Reinigung in 30.ml abs. Benzol 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt v/urde. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingeengt, der Rückstand in 50 ml Äthanol mit 28 ml 2 % wäßriger Oxalsäurelösung 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach einer dem Beispiel 3 analogen Aufarbeitung 1,95 g Rohprodukt erhalten, aus dem nach Chromatographie an Kieselgel durch Eluieren mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig 70:30:1 5¹JO mg reine 15<^_v-Hydroxy-9-oxo-13-trans-prostensäure heben 250 mg an leicht verunreinigtem Produkt erhalten wurden. «,

Ϊ .

NMR in CDCl₃ 6,5 - 6,6 ppm (Singulett 2 Prot)

5,5 - 5,7 ppm (Multiplett 2 Prot) 4 - 4,3 ppm (Multiplett 1 Prot)

Durch überschichten ndt Petroläther wurden Kristalle vom Schmp.

77 bis 81⁰C erhalten

Rf = 0,1 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1)

Beispiel 5

rac. 15 (K--Hydroxy-5-roethy 1-9-0x0-13-trans-proetensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-1-(6'-Xthoxycarbonyl-3*-methy1-hexy1)-2-0x0-5-Z3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trane-l^M-octenyl7-

cycloDentancarbonsäureäthylester

609814/1188

Rf = 0,33 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1) NMR: 7,6 ppm (2H), 5,55 ppm (2H), 4,2 ppm (IH) Beispiel 6
rac. 15dL- Hydroxy-4-methyl-9-oxo-13-trans-prostensäure

Versuch analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-l-(6'Äth oxy carbonyl-4'-methylhexyl)-2-oxo-5^3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octeny cyclopentansäureäthylester

Rf = 0,31 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 4O:6O:l) NMR: 7,2 ppm (2H), 5,6 Ppm (2H), 4,2 ppm (IH) Beispiel 7
rac. 15cL^-Hydroxy-3-methyl-9-oxo-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-I-(6'-Äthoxycarbony1-5'-methylhe xyl)-2-oxo-5-£3"-(²"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl2~ cyclopentancarbbnsäureäthylester

Rf = 0,3¹I (Cyclohexan/Essigester/Eisessig ^0:60:1) NMR: 6,4. ppm (2H), 5,6 ppm (2H), 4,15 ppm (IH) Beispiel 8
rac. 15dL-Hydroxy-2-methy1-9-0x0-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS, 3^MSR)-l-(6'-Äthoxycarbonylheptyl)-2-oxo-5-Ö"~(2^MI-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl7-cyclopentan ^; carbonsäurearylester . .

Rf = 0,41 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig .40:60:1)

5098U/1186

NMR: 6,7!> ppm (2H), 5,6 ppm (2H), 4,1 ppm (IH)

Beispiel 9

rac. 2-Äthyl-15(^L.-hydroxy-9-oxo-13~trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-l-(2^l-Äthoxycarbonyl-octyl)-2-oxo-5"£3"~(2" '-teti'ahydropyranyloxy)-trans-I"_octenyl7-cy clopent ancarbonsäureäthy!ester

Rf = 0,36 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig (40:60:1) NMR: 5,6 ppm (211), 5,4 ppm (2H), 4,1 ppm (IH) Beispiel 10
rac. 2-Butyl-l5o^-hydroxy-9-oxo-13-trans-prostensäure

1>84 g (3,1 mMol) (5RS,3"SR)-l-(6•-Äthoxycarbonyldexyl)-2-oxo~5- ^3"-(2^III-tetrahydropyranyloxy)-trans-l^II-octenyl^-cyclopentancarbonsäureäthylester wurden wir in Beispiel 3 beschrieben mit 3,9 ml In Natriumäthylatlösung in Äthanol 5 Stunden auf 80 C erhitzt und nach Zugabe von 25 ml abs. Toluol das Lösungsmittel bis zum Siedepunkt des Toluole abgedampft. Nach Aufarbeitung 1,84 g Rohprodukt.

Diese wurden mit 20 ml 0,5 η NaOH in 20 ml Methanol 48 Stunden bei Raumtemperaturund 72 Stunden bei 60 C gerührt und ergaben nach Aufarbeitung 685 mg öl, das nach Verseifung, Ätherspaltung und chromatographischer Trennung - wie im Beispiel 3 beschrieben 240 mg 2-Butyl-15cjL-hydroxy-9-keto-13-trans-prostensäure ergab.

Das NMR in CDCl, ist dem Spektrum aus Beispiel 4 nahezu identisch. Rf = 0,17 (Cyelohexan/Essigester/Eisessig 60.:4O:l)

5098U/1 186

- 22 Beispiel 11 '

rac. 15ci.~HydrOxy-9-oxo-2-nor-13-trans-prostensäure

a; räc. 10-Äthoxycarbonyl-9-oxo-15dl~tetrahydi'opyranyloxy-2-nor-13-trans-pros tens äureäthyles t er

Analog Beispiel la. aus (5RS,3"SR)-l-/'5'Äthoxycarbonylpentyl)-2-oxo-5-£5"~(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester

Rf = 0,23 (Cyclohexan/Essigester 85:15) NMR: 5,6 ppm (2H), 4,65 ppm (IH), 4,4 - 3,3 ppm (7H)

b. rac. 15cL~Hydroxy-9-oxo-2-nor-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel Ib. aus rac. lO-Athoxycarbonyl-Sf-oxo-lSc/^-tetra·· hy dropyranyloxy-2-nor-13-trans-prost en-säureäthy les ter

Rf = 0,31 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1) NMR: 6,35 ppm (2H), 5,65.ppm (2H), 4,2 ppm (IH)

Beispiel 12

rac 15<λο Hydroxy- 2-me thy 1-9-oxo- 3-nor-13-trans -pros tensäure

1,9 g (3,6 mMol) (5RS,3"SR)-l-/5'-A'thoxycarbonyrnexyl)-2-oxo-5- ^¹¹-(2"'-tetrahydropyrany loxy)-trans-!"-octeny 1?-cy clopentancarbonyäureäthylester wurden mit 4 ml In Natriurnäthylatlösung in Äthanol 6 Stunden auf 8O⁰C erwärmt und nach Zusatz von 25 ml Toluol das Lösungsmittel unter Normaldruck bis zum Siedepunkt HO⁰C abdestilliert. Nach Aufarbeitung, wie im Beispiel 3 wurden 1,9 g öl erhalten.

5098U/1186

Die Verseifung, Decarboxylierung und Ätherspaltung erfolgte unter den gleichen Bedingungen wie im Beispiel 3 beschrieben und ergab nach Aufarbeitung 1,55 g Rohprodukt, aus dem durch Chromatographie an Kieselgel und Eluieren mit Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1 37^ nig reine rac. 15cL-Hydroxy~2-methyl-9--oxo-3-nor-13-trans-prostensäure erhalten wurden. Das NMR-»Spektrum ist nahezu identisch mit dem NMR-Spektrum "aus Beispiel H

Rf = 0,IiJ (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:^0:1)

Beispiel 13

rac. 2-Äthyl-15oL-hydroxy-9-oxo-3-nor-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus /5RS,3"SR)-l-_-75^l-Äthoxycarbpnyl-heptyl)-2-oxo-5-A3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl/-cyclopentansäureäthylester

Rf = 0,33 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig il0:60:l) NMR: 5,65 ppm (2H), '1,2 ppm (IH)

Beispiel IM ^!

rac. 2-Butyl-15_{^j-hydroxy-9-oxo-3-nor-13-trans-prosten8äure

Analog Beispiel 3: · ·

1>9 e (3,4 mMol) (SRS^'SRi-l-^'AthoxycarbonylnonyD-a-oxo-S- ^"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l^ll-octenyi)^r-cyclop,entancarbonsäureäthylester wurden mit 3»8 ml In Natriumäthylatlösung Ί Stunden auf 80°C erhitzt und nach Zusatz von 30 ml abs. Toluol das Lösungsmittel bis zum Siedepunkt 110⁰C abdestiliiert. Es wurden nach Aufarbeitung 1,7 g eines zähen Öles erhalten. Dieses wurde 8 Stunden mit 30 ml Methanol und 30 ml 0,3 η Natronlauge auf 50⁰C erhitzt. Nach Aufarbeitung und 1-stündigem Erhitzen in Benzol wurden 900 mg öl erhalten, das mit 30 ml Xthanol und 15 ml 2 Xiger Oxalsäurelö- ' sung k Stunden auf 50⁰C erhitzt wurde. Nach erneuter Aufarbeitung

5098U/1186 -

wurden 660 mg Rohprodukt erhalten, die nach Chromatographie an Kieselgel 245 mg reine rac. 2-Butyl-15oL-ⁿy^droxy~9-oxG-3-nor-13~ trans-;prostensäure und weitere 220 mg leicht verunreinigtes Produkt ergaben. NMR-Spektrum nahezu identisch mit dem aus Beispiel 4

Rf = 0,19 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 6Oß4O:l) Beispiel 15

rac. 15d^-Hydroxy-9~oxo-2,3-dinor-13-trans-prostensäure

a. rac. 10-Carbäthoxy-9-oxo-15cL-tetrahydropyranylöxy-2,3-dinor-13"trans-prostensäureäthylester

Analog Beispiel la aus (5RS,3"SR)-l-(4'-Äthoxycarbonyl-USbutyl)~2-oxo-5-^3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl^-cyclopentancarbonyäureäthylester

Rf = 0,26 (Cyclohexan/Essigester 85:15) NMR: 5,6 ppm (2H), 4,7 ppm (IH) 4,4 - 3,0 ppm

b. rac. 15dL"^Hy^droxy~9-oxo-2,3-dinor-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel Ib. aus 10-Carbäthoxy~9-oxo-15₍^-tetrahydropyranyloxy-2,3-dinor-13-trans-prostensäureäthylester

Fp. 72 bis 76⁰C

Rf = 0,30 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1) NMR: 6,55 ppm (2H), 5,6 ppm (2H), 4,1 ppm (IH)

Beispiel 16

rac. 15i.-Hydroxy-2-me thy I-9-OXO-3,4~dinor-13-trans-prostensäure

5098U/1186

Reaktion analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-I-(¹I »-Äthoxycarbonylpenty] )-?-oxo-5£3ⁿ-(2"^f-tetrahydroT)yranyloxy)-trans-l"-octenyl/-cy clopentancarb onsäureäthyles ter

Rf= 0,32 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig J»0:60:l) .

NMR: 5,65 PPir» (¹IH), 4,15 ppm (IH) Beispiel 17 ·

rac. 2-Äthy 1- 15c^-hydroxy-9-oxo-3 , 4-dinor-13-trans-prostensäure

1,9¹I g (3,7 mMol) (5^3,3"SR)-I-(¹I ^!-Äthoxycarbonylhexyl)-2-oxo-5- ^3"-2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-!"-octenyiy-cyclopentancarbonsäure-äthylester wurden mit ¹J,! ml Natriumäthylatlösung in Äthanol 5 Stunden auf 8O⁰C erhitzt und nach Zusatz von 25 ml Toluol das Lösungsmittel bis zur Siedetemperatur 110 C abdestilliert. Rohausbeute 2 g öl. Dieses wurde mit 35 ml 0,3n WaOH 2 Tage in 35 ml Methanol auf 50 G erwärmt, aufgearbeitet und wie mehrfach beschrieben in 30 ml Benzol zur Decarboxylierung 1 Stunde auf 80 C erwärmt. Zur Abspaltung der Tetrahydropyranylätherschutzgruppe wurde - wie mehrfach beschrieben - in 25 ml Äthanol mit 23 ml 2 ?iger Oxalsäurelösung 10 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und nach Aufarbeitung 1,7 g eines dunklen Öles ehralten.

Chromatographie an Kieselgel ergab nach Eluieren mit Cyclohexan/ Essigester/Eisessig 70:30:1 295 mg eines zähflüssigen Öles.

NMR-Spektrum ähnlich dem des Beispiels ¹I

Rf = 0,11 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:^0:1)

Beispiel l8

rac. 15c^-Hydroxy-9-oxo-2-homo-13~trans-prostensäure

5098U/1186

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-I-(7^l-Äthoxyearbonylhentyl)-2~oxo» £3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"~octenyl7-cyclopentancarbön säureäthylester

Rf =0,28 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1) NMR: 6,3 ppm (2H), 5,6 ppm (2H), 4,1 ppm (IH)

Beispiel 19

rac. 15_cj^-Hydroxy-3-methyl-ⁱl-oxa-9-oxo-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-I-(6'-Äthoxycarbonyl-S'-methyl-4'-oxahexyl)-2-oxo-5-.£3"-(2^l"-tetahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthylester

Rf = 0,1 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 30:70:1)

NMR:· 6 bis 6,1 (2H, Singulett), 5,5 bis 5,7 ppm (2H, Multiplett) 3,6 bis 4,4 ppm (4H, breites Signal)

Beispiel 20

rac. 15cK-Hydroxy-3-oxa-9-oxo-13~trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3"SR)-l-(6»-Methoxycarbonyl-D'-oxahexyl)-2-oxo-5-/3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-lⁿ-octenyl7-cyclopentancarbonsäureäthy!ester

Rf = 0,1 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 30:70:1)

NMR(CDCl₃): 5,9 ppm (2H, Singulett)

5,6 - 5,8 ppm (2H, Multiplett)

H- 4,2 ppm (3H, Singulett mit Multiplett)

3,¹* - 3,7 ppm (breites Signal)

509814/1186

_ 27 —

Beispiel 21

rac. 15öL~Hydroxy-3~oxa-9-oxo-5-cis-13~trans-prostadiensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS^¹¹SR)-I-(O '-Äthoxycarbony 1-5 '-oxa-cis-2'-hexenyl)-2-0x0-5/3"-(2"·-tetrahydropyranyloxy)-trans-!"-octenyl7-cy clopentancarb onsäureäthyles ter

Rf = 0,25 (Essigester, Methanol 70:35, Kieselgel)

NMR: 6,85 ppm (2H, Singulett) 5,7 - 5,9 ppm (²UI, Multiplett) ^ - *i,3 ppm (5H, Singulett und Multiplett.)

Beispiel 22

rac. 15dv--Hydroxy-2-methyl-3-oxa-9~oxo"13-trann-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus C5RS,3"SR)-l-(6'-Sthoxycarbonyl-5'-oxaheptyl)-2-oxo-5-/3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octeny \J-cyclopentancarbonsäureäthylester

Rf = 0,13 (Kieselgel, Cyclohexan/Essiges'ter/Eisessig 30:70:1)

NMR: 6,4 ppm (2H, Singulett) 5,5 - 5,7 ppm (2H, Multiplett) 3,4 - 4,2 ppm (4H, breites Signal)

Beispiel 23

rac. 15 (K.-Hydroxy-3-oxa-9-oxo-2-homo-5-cis,13-trans-prostadiensäure

Analog Beispiel 3 aus (;5RS,3"SR)-I-(7'-Methoxycarbonyl-5¹-oxa-cis-2'-heptenyl)-2-oxo-5-^3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"-octenyl7-cy clopentancarbonsäureäthyles ter

5098U/1 186

Rf = 0,15 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:^0:1)

NMR: 6,95 ppm (2H, Singulett) 5,^ - 5,7 ppm (ilH, Multiplett) 3,9 - Ί,Ί ppm (5H, Mulitplett)

Beispiel 2k

rac. 15^-Hydroxy-9-oxo-^,7-inter-o-phenylen-5,6-dinor-13-transprostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3" 'SR)-l-/[2^t-(3ⁿ-Äthoxycarbonylpropyl)-benzyl2-2-oxo-5-£3^Mf-(2ⁱⁿⁱ-tetrahydropyranyloxy)-trans-1"'-octenyl/-cy clopentancarb onsäureäthyles ter

Rf = 0,26 (Cyclohexan/Essiges.ter/Eisessig 40:60:1) NMR: 7,1 ppm (^H), 6,7 ppm (2H), 5,^5 ppm (2H) Beispiel 25 -

rac. 15cL"Hydroxy-9-oxo-3,7-inter-p-phenylen-ⁱl,5,6-trinor-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS,3^IMSR)-l-$ '-(2"-Äthoxycarbonyläthyl)-benzy!^-2-0x0-5-^3" ^l-(2"^ll-tetrahydropyi^>anyloxy )-trans-l" '-octenyl?- .- cyclopentancarbonsäureäthylester

Rf = 0,30 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig il0:60:l)

: NMR: 7,1 ppm (¹IH), 6,8 ppm (2H), 5,5 ppm (2H), '1,05 ppm (IH) i« -

Beispiel 26

rac. lScL-Hydroxy-g-oxo-l^-inter-p-phenyien^,3,^,5,6-pentanor-13-trans-prostensäure

5098U/1

Reaktion, analog Beispiel 3 aus (5RS, 3"SR)-l-(4'-Ä'thoxycarbonylbenzy1)-2-0X0-5-^3"-(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octeny1?- cyclopentancarbonsäureäthy!ester

Pp.: 106 bis 107°C

Rf = 0,30 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1)

NMR: 7,65 ppi« (²IH, Quadruplett), 6,7 ppm (2H), 5,55 ppm (2H), 4,05 ppm (IH), 2,97 PPm (2H)

Beispiel 27

rac. 15cJL."Hydroxy-5-oxa-9-oxo-l,5~inter-p-phenylen-2,3,¹<-trinor-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS, ■ 3"¹SR)-I-£2'-(4";rÄthoxycarbonylphenoxy)-äthy 17-2-0x0-5- 0>"*-(2""-tetrahydropyranyloxy)-trans-l^!" -octenyljcyclopentancarbonsäureäthy!ester

Rf = 0,35 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1)

NMR: 7,45 ppm (4H, Quadruplett), 6,3 ppm (2H), 5,65 ppm (2H), 4,15 ppm (3H) .

Beispiel 28 ' ·

rac. 1,7-inter-(2,5-FuryIiden)-15dL-hydroxy-9-oxo-2,3,4,5,6-pentanor-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 3 aus (5RS, 3"SR)-I-(5'-Äthoxycarbonylfurfuryl)T2-0x0-5-/3"·(2"'-tetrahydropyranyloxy)-trans-l"-octenyl7-cyclopentancarborisäureäthylester

Rf = 0,13 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 30:70:1)

5098U/1 186

NMR (CDCl ) 7,1 - 7,3 ppm (IH, Dublett) 2346706

6,5 ppm (2H, Singulett)

6,2 ppm (IH? Dublett)

5,5 - 5,7 ppm (2H, Multiplett)

1» - 4,1 ppm (IH, Multiplett)

Beispiel 29

rac. 9 >15ck~Hydroxy-j5-oxa-5 j 13-trans-prostensäuren A und B

mg rac. 15<j^ -Hydroxy-3-oxa-9-oxo-5,13-trans-prostadiensäure wurden in 20 ml Methanol gelöst und im Laufe von 1,5 Stunden dreimal 150 mg Natriumborhydrid zugegeben. Die Reaktionslösung wurde mit Eisessig auf pH 7 gestellt, das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert der Rückstand in 10 ml HpO mit 2n HCl auf pH 1 angesäuert und dreimal mit je 100 ml Diäthy lather extrah5.ert. Die vereinigten Ätheraus züge wurden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abdestiliiert.

Das Reaktionprodukt (1*10 mg) stellte ein Gemisch zweier Epimeren bezüglich der Stellung der Hydroxylgruppen in 9-Stellung dar. Das auf Kieselgel schneller laufende Epimere (Fraktion A) wurde durch Chromatographie an 4 g Kieselgel nach Merck rein erhalten.

Mit 200 ml Cyclohexan/Essigester 1:9 wurden

A) 30 mg Rf = 0,iJ5 (Kieselgel» Essigester/Methanol 70:35) und mit 200 ml Essigester/Methanol 8:2

B) M4 mg mit 2 Flecken im DC (Gemisch beider Epimeren)

Rf = 0,15

(Kieselgel, Essigester/Methanol 70:35·) Rf = 0,39

eluiert.

5098U/1186

NMR Fraktion A: 5,5 - 5,8 ppm (4H, Multiplett) 2346706

4,7 ppm (3H, Singulett) 4 - 4,2 ppm (6H, Singulett und Multiplett)

NMR Fraktion B: 5,5 - 5,8 ppm (4H, Multiplett)

5,2 ppm (3H, Singulett) 4-4,1 ppm (6H, Singulett und Multiplett)

Beispiel 30

rac. 9.15_cj^-Dihydroxy-2,3-diribr-13-trans-prostensäur-e

Zu 110 mg (0,28.IJiMoI) .rac, 15_cJ^-Hydroxy-9-oxo-2,3-dinor-13-transprostensäure in 5 ml Isopropanol wurden portionsweise 130 mg Natriumborhydrid zugegeben (Wasserstoffentwicklung). Nach Stehen über Nacht wurde im Vakuum bei 30°C Badtemperatur eingedampft und der Rückstand mit 20 ml Äther und 10 ml gesättigter Kochsalzlösung versetzt. Unter Kühlung und Rühren wurde mit In HCl vorsichtig auf pH 2 angesäuert. Die wäßrige Phase wurde noch zweimal mit Äther extrahiert, die vereinigten organischen Phasen mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (115 mg) wurde an 10 g SiOp chromatographiert, Als Elutionsmit.tel diente Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1.

Das schnellere Isomere besitzt einen Rf-Wert von 0,20 (Cyclohexan/ Essigester/Eisessig 40:60:1), das langsamere einen Rf-Wert von 0,17 in dem gleichen Laufmittel.

NMR (des Isomerengemisches): 5,5 ppm (2H, Multiplett), 5,3 ppm (2H, Singulett), 4,1 ppm (2H, Multiplett).

Beispiel 31

rac. 9,15c^-Dihydroxy-1,5-inter-p-phenylen-2,3,4-trinor-13-transprostensäure

Analog Beispiel 29 aus rac. 15^v-Hydroxy-9-oxo-l,5"inter-p-phenylen-2,3»4-trinor-13-trans-prostensäure

5098U/1 186

Schneller laufendes Isomeres:

Rf = 0,23 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 40:60:1)

NMR: 7,6 ppm (JiH, A₃B₃-TyP), 5,5 ppm (2H), 4,4 - 3,9 ppm (5H).

Langsamer laufendes Isomeres:

Pp.: 124 bis 124°C

Rf = 0,19 (Cyclohexan/Essigester/Eisessig 4O:6O:l)

NMR: 7,6 ppm (4H, A₃B₃-TyP), 5,45 ppm (2H), 4,3 - 3,7 ppm (5H).

Beispiel 32

rac. 9.15c^--Dihydroxy-3-oxo-5-cis,13-trans-prostad.iensäure

Analog Beispiel 29 wurden aus I50 mg rac. 15o^-Hydroxy-3-oxa-9-oxo-5-cis-13-trans-prostadiensäure 82 mg rac. 9,15 oL_-Dihydroxy-3-oxa-5-cis,13-trans-prostadiensäure erhalten

Rf s 0,43 (Kieeelgel, Essigester/Methanol 70:35)

NMR (CDCl₃) 5,4 - 5,7 ppm (4H, Multiplett) 5 ppm (3H, Singulett) 3,9 - 4,3 ppm (6h, Singulett und Multplett)

Beispiel 33

rac. 9· 15c^-Dihydroxy~2-inethyl-3-noi^>-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 29 wurden aus 70 mg rac. 15<A.-Hydroxy-2-methyl-9-oxo-3-nor-13-trans-prostensäure 56 mg rac. 9.15dvrDihydroxy-2-iRethyl-3-nor-13-trans-prostensäure erhalten

6098U/1186

Rf = 0,07 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:40:1)

HMR (CDCl ) 5,*\ - 5,7 ppm (2H, Multiplett)

5,0 ppm (3H, Singulett) 3,9 - 4,3 ppm (2H, breites Signal)

Beispiel 34

rac. 2-Äthyl-9,15c3L-dihydroxy-3,4-dinor-13-trans-prostensäure

Analog Beispiel 29 aus 70 mg rac. 2-Äthyl-15ck-hydroxy-9-oxo-3,4-dinor-13-trans-prostensäure wurden 40 mg rac. 2-Äthyl-9,15dC~ dihydroxy-3j^-dinor-13-trans-prostensäure erhalten

Rf = 0,07 (Kieselgel, Cyclohexan/Essigester/Eisessig 60:l}0:l)

NMR (CDCl₃) 5,¹J - 5,7 ppm C2H, Multiplett)

5,0 ppm (3H, Singulett) 3,9 - ^,3 ppm (2H, breites Signal)

Beispiel 35
rac. 9,

Analog Beispiel 29 aus rac.
13-trans-pros tens äure

Rf = 0,55 (Kieselgel, Essigester/Methanol 70:35)

NHR (CDCl ) 5,4 - 5,7 ppm (4H, Multiplett)

5,0 ppm (3H, Singulett)* 3,9 - 4,3 ppm (6H, Multiplett)

5098U/1186

Claims

Patentansprüche

1 2

R und R zusammen Sauerstoff oder jeweils Wasserstoff oder eine

1 2

Hydroxylgruppe, wobei R und R verschieden sind;

U eine (CH_) -Gruppe, wobei m O bis 5 bedeutet, eine R

-C=C-R^H

Gruppe, wobei R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder eine R^J R

-C=C- Gruppe,

-i Ji

worin R und R- gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, jedoch nicht beide gleichzeitig Wasserstoff sein können, wenn V und W=O und X. = (CH₂) ₁ , darstellen;

V eine einfache Bindung, Sauerstoff oder einen Rest der Formeln

43-

)- oder

-C-

worin R und R gleich oder verschieden sind und V/asserstoff oder Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten>

5098U/1 186

eine einfach Bindung oder einen Rest der Formel R

κ 6
worin R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder

Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten;

X eine (CH₂) - Gruppe, worin m O bis 5 bedeutet,·

und deren physiologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Basen.
2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man

a. mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II R¹ R²

-CH₂-U-V-W-X-CO₂R⁰ (II)

worin U, V, W und X die obige Bedeutung haben und

i 2
R und R zusammen Sauerstoff,

• *

7
R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen,

R gegebenenfalls substituiertes Alkyl mit bis zu 20 Kohlenstoffatomen, Aryl, Cycloalkyl mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei eine CH₂~Gruppe durch ein Sauerstoffatom ersetzt sein kann, bedeuten,

5098U/1 186

eine Retro-Dieckmannkondensation durchführt und das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel III

_r GH₂-U-V-W-X-COOR

(III)

R^y0'

-in welcher die Reste R^-Vr², R⁷, R⁸ und R⁹ -sowie U-, V, W und X die gleiche Bedeutung wie in Formel II haben,

einer alkalischen Verseifung, einer Decarb oxy lier\mg und einer ;"·

Ätherspaltung unterzieht, wobei Verbindungen der allgemeinen Formel Ia -■.".■

-U-V-W-X-COOH

(Ia)

HO'

1 ?

m der R und R" zusammen Sauerstoff bedeuten und U, V, W und X die obige Bedeutung haben oder deren Salze mit anorganischen und organischen Basen erhalten werden.

b. eine Verbindung der allgemeinen Formel Ia mit einem komplexen Metallhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ib

CH-U-V-W-X-COOH "HO'

(Ib)

5098U/1 186

3 2
in der }Γ und K" jevreils V/assers toff oder Hydroxyl bedeuten, wobei

1 2
R und R' verschieden sind und U, V₁ W und X die obige Bedeutung

haben, reduziert .... - ,,.

und die Reaktionsprodukte gegebenenfalls in die freien Säuren bzvr.

in die Salze überführt.
H, Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels, dadurch zeichnet _y daß man eine Verbindung gefnäß Anspruch 1 oder logisch verträgliches Salz davon g©gebenenfalla ^t#f Hilfs- und/oder Trägerstoffen in eine i>arreiciiwigütorm bringt
5. Verwendung von Verbindungen gemäß Anspruch i ö^er deren als Arzneimittel.

50S8U/1186 _BAD ORIGINAL