DE2513371C2

DE2513371C2 - 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen

Info

Publication number: DE2513371C2
Application number: DE19752513371
Authority: DE
Inventors: Manfred Dr. 6100 Darmstadt Baumgarth; Pierre Dr. Oss Bruneau; Josef Dr. 6101 Seeheim Krämer; Dieter Dr. Orth; Hans-Eckart Dr. 6101 Traisa Radunz
Original assignee: Merck Patent GmbH
Current assignee: Merck Patent GmbH
Priority date: 1975-03-26
Filing date: 1975-03-26
Publication date: 1982-07-15
Also published as: DE2513371A1

Description

worin

R' Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit t bis 4 C-Atomen,

m O oder 1,

π eine ganze Zahl zwischen O und 3 und

R² eine unsubstituierte oder einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenoxygruppe

15

20

diese

bedeuten,

und eine Wellenlinie (~) anzeigt, daß
Bindungen x- oder ^-ständig sein können,
sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze.

2. 9,11,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia- >7,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.

3. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1 neben mindestens einem üblichen festen, flüssigen und/oder halbflüssigen inerten Träger- und/oder Hilfsstoff.

30

J5

■to

Die Erfindung betrifft g.ll.l
prostensäure-Derivate der allgemeinen Formel I

HO

•15

-CH = CH-(CH₂)J-COOR¹

C_nH_2n-R²

S-CH₂-C(OHf

(D

R¹ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen,

m O oder 1,

η eine ganze Zahl zwischen O und 3 und

R² eine unsubstituierte oder einfach durch ein Fluoroder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenoxygruppe

bedeuten,

und eine Wellenlinie (—) anzeigt, daß diese Bindungen α,- oder 0-ständig sein können,

sowie deren physiologisch unbedenkliche Ss¹Te.

Die Verbindungen der Formel I sind strukturell mit den Prostaglandinen verwandt, die sich von der 7-(2-Octylcyclopentyl)-heptansäure (Prostansäure) ableiten. Die Verbindungen der Forme! I leiten sich von der 13-Thia-5-prostensäure ab.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Schaffung von Prostaglandinderivaten mit verbesserter pharmakologischer Wirkung. Diese Aufgabe wurde gelöst durch das Auffinden der neuen Verbindungen der Formel I, die aufgrund ihrer Eigenschaften zur Herstellung neuer Arzneimittel verwendet werden können.

Es wurde gefunden, daß die 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure-Derivate der Formel I wertvolle pharmakologische Eigenschaften besitzen. So beeinflussen diese Verbindungen beispielsweise die Funktion des corpus luteum, den Eitransport durch den Eileiter, die Nidation und die Fertilität. Die ausgeprägten luteolytischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen können beispielsweise im Trächtigkeitsunterbrechungstest im frühen Trächtigkeitsstadium an Hamstern unter einmaliger subkutaner Injektion der Prüfungssubstanzen gezeigt werden. Dabei wird die Wirkung ausgedrückt als Verhältnis der unterbrochenen Trächtigkeiten zur Zahl der behandelten trächtigen Tiere. In diesem Test zeigt beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung 9a, 11«, 15«-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-cis-prostensäure im Vergleich zum bekannten Luteolytikum PGF₂,, (9«, 11 «,15<x-Trihydroxy-5-cis,l 3-trans-prostadiensäure) zumindest die lOfache Wirksamkeit. In Versuchen zur Luteolyse, östrus- und Ovulationssy.ichronisation an Jungkühen, denen diese Verbindungen sowie das Dcppelracemat 9«,11«,15-Trihydroxy-16-m-chlorphenoxy-13-thia-17,13,19,20-tetranor-5-cis-prostensäure zwischen dem 7. und 12. Tag des Brunstzyklus intramuskulär injiziert wurden, zeigten diese erfindungsgemäßen Verbindungen die vierfache Wirksamkeit des PGF_2it. Dabei dienten folgende Kriterien als Nachweis für die luteolytische Wirkung: Rückbildung des Corpus luteum innerhalb von 2 Tagen und Eintreten der Brunst drei bis fünf Tage nach der Injektion sowie erneute Brunst nach 21 Tagen.

Außerdem können bei den Prostaglandin-Derivaten der Formel I blutdrucksenkende, vasodilatatorische, antiphlogistische, diuretische, bronchienentkrampfende, ferner die Magensaftsekretion, die Thrombozyten-Aggregation, den Lipidabbau und die Noradrenalin-Freisetzung hemmende, sowie Nasenschleimhautabschwellende Wirkungen auftreten, die ebenfalls nach hierfür geläufigen Methoden ermittelt werden können.

Die Verbindungen der Formel I und/oder ihre physiologisch unbedenklichen Salze können daher als Arzneimittel und auch als Zwischenprodukte zur Herstellung anderer Arzneimittel verwendet werden.

Ein Gegenstand der Erfindung sind somit 9,11,15-Trihydroxy-13-thia-5-prostensäure-Derivate der allgemeinen Formel I, in denen R¹, R², m und η die oben angegebene Bedeutung haben.

Die Verbindungen der Formel I enthalten vier asymmetrische C-Atome am Fünfring. In der Thioäther-Seitenkette können weitere Asymmetriezentren auftreten. Die Verbindungen der Formel I können daher in einer Vielzahl stereoisomerer Formen auftreten; sie liegen in der Regel als racemische Gemische vor.

Gegenstand der Erfindung sind neben den einzelnen Racematen und racemischen Gemischen auch die optisch aktiven Isomeren der Formel I.

Ebenso sind Gegenstand der Erfindung pharmazeutische Zubereitungen mit einem Gehalt an mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und/oder einem ihrer physiologisch unbedenklichen Saize neben mindestens einem üblichen festen, flüssigen und/oder halbflüssigen inerten Träger- und/oder Hilfsstoff.

In der allgemeinen Formel I ist die -CH = CH — Gruppe in der oberen Seitenkette vorzugsweise cis-substituiert

Ri bedeutet insbesondere Wasserstoff, aber auch eine Alkylgruppe, vorzugsweise eine unverzweigte mit bis zu 4 C-Atomen, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder n-Butylgruppe, aber auch eine verzweigte, wie die jo Isopropyl- oder ten.-Butylgruppe.

η bedeutet vorzugsweise 0 oder 1.

C_nH_2n bedeutet rieben einer C-C- bzw. C-O-Einfachbindung (n=Q) Alkylen mit 1 Ms 3 C-Atomen, vorzugsweise Methylen, Äthyliden oder Isopropyliden. η

R² bedeutet eine unsubstituierte oder einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenylgruppe oder eine unsubstituierte oder einfach durch ein Fluor- oder Chloratom oder eine Trifluormethylgruppe substituierte Phenoxygrup- -tn pe. Wenn R² eine einfach substituierte Phenyl- oder eine einfach substituierte Phenoxygruppe ist, so ist der Substituent in o-Stellung, insbesondere aber in m- oder p-Stellung zu finden.

R² ist daher vorzugsweise eine m-Fluorphenyl-, ■»> p-Fluorphenyl-, m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m-Trifluormethylphenyl-, p-Trifluormethylphenyl-, Phenoxy-, m-Fluorphenoxy-, p-Fluorphenoxy-, m-Chlorphenoxy-, p-Chlorphenoxy-, m-Trifluormethylphenoxy- oder p-Trifluormethylphenoxygruppe. jo

Besonders bevorzugt sind diejenigen Verbindungen der Formel I, in denen mindestens eines der Symbole R¹, R², m und η eine der vorstehend angegebenen Bedeutungen hat.

Einige dieser bevorzugten Gruppen von Verbindungen können durch die nachstehenden Teilformeln la bis Ie gekennzeichnet werden, die sonst der Formel I entsprechen, und in denen die nicht näher bezeichneten Symbole die bei der Formel I angegebene Bedeutung haben, worin jedoch in Ia R"-H,

in Ib R'»Methyl oder Äthyl,
in Ic n=0 oder 1,
in Id m= 1,
in Ie R² —eine m-Fluorphenyl-, p-Fluorphenyl-, f>> m-Chlorphenyl-, p-Chlorphenyl-, m-Fluorphen-

oxy-, p-Fluorphenoxy-, m-Chlorphenoxy- oder

p-Chlorphenoxygruppe.

Bei den im folgenden beschriebenen Reaktionen zur Herstellung der Verbindungen der Formel I, aber auch der Ausgangsverbindungen handelt es sich um Analogieverfahren. Ihre Reaktionsbedingungen können den Standardwerken der präparativen organischen Chemie entnommen werden, z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Organic Syntheses, J. Wiley, New York-London—Sydney.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sowie deren physiologisch unbedenkliche Salze sind beispielsweise erhältlich durch Reduktion einer Verbindung, die sonst der allgemeinen Formel I entspricht, aber in S-Stellung eine Oxo-gruppe anstelle der Hydroxygruppe aufweist

Als Reduktionsmittel eignen sich Metallhydride, insbesondere komplexe Metallhydride. Das Reduktionspotential der Hydride darf nicht so groß sein, daß die COOR¹-Gruppe verändert wird. Geeignet sind z. B. Natrium-borhydrid, gegebenenfalls in Gegenwart von Lithiumbromid; ferner Lithiumborhydrid, insbesondere auch komplexe Trialkylborhydride, wie Lithiumthexyllimonylborhydrid oder Borhydride, wie Lithium-perhydro-9b-boraphenylylhydrid; Calciumborhydrid, Magnesiumborhydrid, Lithium- und Natriumalkoxyaluminiumhydride, z. B. LiAlfO-terL-CiH^H, Natrhimtrialkoxyborhydride, z. B. Natriumtrimethoxyborhydrid. Die Reduktion wird zweckmäßig in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkohol v/ie Methanol, Äthanol oder Isopropylalkohol, einem Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder auch in Wasser, bzw. in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -20° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur ausgeführt. Die Reaktionszeiten liegen meist zwischen 15 Minuten und 6 Stunden.

Die Verbindungen (Vorstufen), die sonst der allgemeinen Formel I entsprechen, die aber in 9-Stellung eine Oxo-gruppe anstelle der Hydroxy-gruppe aufweisen, sind beispielsweise erhältlich iiurch Umsetzung einer Verbindung der Formel II

-CH = CH-(Ch₂)J-COOR¹

ΠΙ)

worin R¹ die oben angegebene Bedeutung hat,
mit einer Verbindung der Formel III

,C_nH_2n— R

HS-CH₂-C(OK)

(III)

worin R², m und η die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Die Verbindungen der Formeln II und III sind bekannt oder können aus bekannten Verbindungen in Analogie zu bekannten Verfahren hergestellt werden. So ist beispielsweise der 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopentenyl)-5-heptensäuremethylester beschrieben in Tetrahedron Letters, 1973, Heft 25, S. 2313-2316. Die

Thiole der Formel 111 sind aus den entsprechenden
2-(C_nH_2n- R²)-2-C_mH2_m+roxiranen

durch Umsetzen mit H₂S zugänglich, wie beispielsweise in der DE-OS 22 56 537 beschrieben.

Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Thiol der Formel III erfolgt in der Regel in Gegenwart eines basischen Katalysators und in Anwesenheit oder Abwesenheit, eines inerten Lösungsmittels bei Temperaturen zwischen etwa -20 und +50°, vorzugsweise zwischen 0 und 30°. Als Lösungsmittel eignen sich vorzugsweise Alkohole wie Methanol oder Äthanol, ferner Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol; auch Wasser oder flüssiges Ammoniak. Geeignete basische Katalysatoren sind z. B. Alkalimetall- oder ErdalkalimetauhydrOxide wie NaOH, KOH oder Ca(OH)₂; Alkalimetallalkoholate, wie NaOCH₃, NaOC₂H₅ oder KO-tert-GtHe; basische Salze, vorzugsweise Carbonate oder Acetate wie K₂CO₃ oder NaOCOCH₃; Ammoniak; Amine wie Triethylamin, tcrt.-Büty!arnin, Cyclohexyiamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaniiin, Piperidin, Pyrrolidin, PyridVi, Chinolin, Diazabicyclo-[2,2,2]-octan oder Diazabicyclo-[3,4,0]-no-, nen; oder quartäre Ammoniumhydroxide wie Tetramethylammoniumhydroxid oder Benzyltrimethylammoniumhydroxid.

Ein Ester der Formel I (R¹ = eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen) kann aus einer Säure der Formel I (R¹ = H) durch Umsetzen mit einem veresternden Mittel hergestellt werden. Veresiernde Mittel sind beispielsweise Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Säure, wie HCl, HBr, HJ, H₂SO₄, H₃PO₄, Trifluoressigsäure, einer Sulfonsäure wie Benzolsulfonsäure oder p-ToluoIsulfonsäure, oder eines sauren Ionenaustauschers; Diazoalkane mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Diazomethan; Olefine (z. B. Isobutylen), vorzugsweise in Gegenwart von sauren Katalysatoren (z. B. ZnCl₂, BF₃, H₂SO₄, Arylsulfonsäure, Pyrophosphorsäure, Borsäure, Oxalsäure); Alkylhalogenide mit bis zu 4 C-Atomen, vorzugsweise Bromide, wie Äthyl-, Propyl-, Isopropyl- oder Butylbromid, aber auch die entsprechenden -chloride oder -jodide; Carbonsäure- oder Sulfonsäurealkylester, wobei der Säurerest beliebig sein kann und der Aikylrest bis zu 4 C-Atome enthält, vorzugsweise Methyl-, Äthyl, Propyl-, Isopropyl- oder Butylacetat, -formiat, -methylsulfonat, -äthylsulfonat oder -p-toluolsulfonat; und insbesondere auch Dialkylschwefelsäureester mit bis zu 4 C-Atomen, wie Dimethylsulfat oder Di-thylsulfat.

Die Veresterung erfolgt zweckmäßig in einem inerten, vorzugsweise wasserfreien Lösungsmittel, beispielsweise einem Äther wie Diäthyläther oder THF, einem Alkohol, vorzugsweise einem der genannten Alkohole mit bis zu 4 C-Atomen oder auch in einem Kohlenwasserstoff, wie Petroläther, Hexan, Benzol oder Toluol, oder in Gemischen dieser Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen -10° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten liegen in der Regel zwischen 30 Minuten und 20 Stunden.

Ester der Formel I (R¹ = eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen) können durch Solvolyse in andere Verbindungen der Formel I (vorzugsweise mit R¹ = H) umgewandelt werden. Bevorzugt ist die basische Hydrolyse zu d:n Säuren der Formel I (bzw. ihren Salzen). Man arbeitet vorzugsweise in wäßriger Medien, beispielswei;* in Gemischen von Wasser mit Alkoholen, vorzugsweise niederen Alkanolen. wie Methanol oder Äthanol, oder mit Äthern, wie Äthylenglykol oder Methyläther, Äthylenglykoldimethyläther, THF oder Dioxan bei Temperaturen zwiscnen 0° und 40°, vorzugsweise bei Raumtemperatur. Die Reaktionszeiten betragen ungefähr eine Stunde bis 12 Stunden.

Man kann die freien Carbonsäuren der Formel i (R¹ = H) durch Umsetzung mit einer Base in eines ihrer physiologisch unbedenklichen Metall- bzw. Ammoniumsalze überführen. Als Salze kommen insbesondere die Natrium-, Kalium-, Magnesium-, Calcium- und Ammoniumsalze in Betracht, ferner substituierte Ammoniumsalze, wie z. B. die Dimethyl- und Diäthylammonium-, Monoäthanol-, Diäthanoi- und Triäthanolammonium-, Cyclohexylammonium-, Dicyclohexylammonium- und Dibenzyläthylendiammonium-Salze. Umgekehrt können Säuren der Formel I aus ihren Metall- und Ammoniumsalzen durch Behandlung mit Säuren, vor allem Mineralsäuren, wie Salz- oder Schwefelsäure, in Freiheit gesetzt werden.

Die Verbindungen der Forme! < werden meist als Gemische verschiedener stereoisomerer Formen erhalten, d. h. in der Regel als Gemische von Racematen. Racemate können aus den Racematgemischer. isoliert und rein erhalten werden, beispielsweise durch Umkristallisieren der Verbindungen selbst oder von gut kristallisierenden Derivaten, durch Destillation, insbesondere aber mit Hilfe chromatographischer Methoden, wobei sowohl adsorptionschronia'ographische oder verteilungschromatographische Methoden als auch Mischformen in Frage kommen.

Die Racemate können nach bekannten Methoden, wie sie in der Literatur angegeben sind, in ihre optischen Antipoden getrennt werden. Die Methode der chemischen Trennung wird bevorzugt. So kann man eine optisch aktive Base mit der Carboxylgruppe einer Verbindung der Formel I umsetzen. Zum Beispiel kann man diastereomere Salze mit optisch aktiven Aminen, wie Chinin, Cinchonidin, Brucin, Cinchonin, Hydroxyhydrindamin, Morphin, 5-Phenyläthylamin, 1-Naphthyli'hylamin, Phenyloxynaphthylmethylamin, Chinidin, Strychnin, basischen Aminosäuren, wie Lysin, Arginin, Aminosäureestern bilden. In ähnlicher Weise lassen sich Ester-Diastereomere durch Veresterung von Carbonsäuren der Formel I (R¹*= H) mit optisch aktiven Alkoholen, wie Borneol, Menthol, Octanol-(2), herstellen. Die anfallenden diastereomeren Salze bzw. Ester werden durch Kristallisation getrennt und die optisch aktiven Verbindungen aus dem Gemisch in Freiheit gesetzt.

Aber auch die anderen in den Verbindungen der Formel I vorhandenen funktionellen Gruppen können zur Bildung von Diastereomeren herangezogen werden. So kann man z. B. OH-Gruppen mit optisch aktiven Säuren wie ( + )- und ( — )-Weinsäure oder Campliersäure verestern und aus diesen Derivaten die reinen Enantiomeren gewinnen.

Weiterhin ist es natürlich möglich, optisch aktive Verbindungen ~ach den beschriebenen Methoden zu erhalten, indem man Ausgangsstoffe verwendet, die bereits optisch aktiv sind.

Die neuen Verbindungen können im Gemisch mit festen, flüssigen und/oder halbflüssigen Arzneimittelträgern als Arzneimittel in der Human- oder Veterinärmedizin verwendet werden. Als Trägersubstanzen kommen solche organischen oder anorganischen Stoffe in Frage, die für die parenterale, enterale oder topikale Applikation geeignet sind und die mit den neuen

Verbindungen nicht in Reaktion treten, wie beispielsweise Wasser, pflanzliche öle, Benzylalkohol, PoIyäthylenglykole, Gelatine, Lactose, Stärke, Magnesiumstearat, Talk, Vaseline, Cholesterin. Zur parenteralen Applikation dienen insbesondere Lösungen, vorzugsweise ölige oder wässerige Lösungen, sowie Suspensionen, Emulsionen oder Implantate.

Für die enterale Applikation eignen sich Tabletten, Dragees, Sirupe, Säfte oder Suppositorien, für die topikale Anwendung Salben, Cremes oder Puder. Die angegebenen Zubereitungen können gegebenenfalls sterilisiert oder mit Hilfsstoffen, wie Gleit-, Konservierungs-, Stabilisierungs- oder Netzmitteln, Emulgatoren. Salzen zur Beeinflussung des osmotischen Druckes. Puffersubstanzen, Färb-, Geschmacks- und/oder Aromastoffen versetzt werden.

Die Substanzen werden vorzugsweise in einer Dosierung von 0,01 bis 200 mg pro Dosierungseinheit verabreicht: die Dosierung ist abhängig von der behandelten Spezies, der Applikationsform und dem Behandlungszweck.

IR-Spektren (IR) wurden durch Angabe der Hauptbanden charakterisiert (als Film).

Die NMR-Spektren wurden in CDCIj gegen Tetramethylsilan gemessen und durch Angabe der Signale in ppm charakterisiert; dabei bedeuten m = Multiplen, q = Quartett, t = Triplett, d = Duplett und s = Singulett.

(ede der in den folgenden Beispielen genannten Verbindungen der Formel I ist für die Herstellung von Arzneimitteln besonders geeignet.

Beispiel 1

Man rührt ein Gemisch aus 1 g 1 l.lS-Dihydroxy-lö-p- π fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure. 0,6 g NaBH₄ und 15 ml Methanol 3 Stunden bei Raumtemperatur, gießt in 70 ml eiskalte 1 η HCI, extrahiert mit CHCI3. wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgSOi, destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Chloroform :Methanol = 9 : 1) 9.11.15-Trihydroxy- 16-p-fluorphenoxy-13-thia-17.18.19,20-tetranor-5-prostensäure.

IR:1210.1505. 1710.2700,2940,3700 cm-¹;

NMR: 1.1 -2.6(m). 2,7-3,1 (m). 4,05 (m), 4,2 (m). 530 (m).

5.45 (m). 6.85 (s). 6.95 (d).

Analog sind durch Umsetzen der entsprechenden 9-Oxoverbindungen mil NaBHi erhältlich:

9.11.15-Trihydroxy- lö-m-chlorphenoxy-D- thia-

17,18,1 g^O-tetranor-S-prostensäure,
IR: 1710.2400,3650 cm-';

NMR: 1.1 -2,6 (m), 2,6-3,1 (m), 4,05 fm), 4.2 (m). 53 (m). " 5.4 (m). 6.6- 7.4 (m).

9.11.15-Trihydroxy-l 5-methyl-16-p-fluor-

phenyl-13-thia-17.18,19,20-tetranor-

5-prostensäure, &o

9.11.15-Trihydroxy-15-phenyI-l 3-thia-

17.18.19,20-tetranor-5-prostensäure,
9.11.15-Trihydroxy-l 5-phenyl-l 3-thia-

16.17.18.19 20- pentanor-5-prostensäure,
9.J !,^-Trihydroxy-IS-p-fluorphenyl-lS-thia-

i 6.17.18.1920-pentanor-5-prostensäure,
9.i 1.1 5-Trihydroxy-l 6-phenyl-13-thia-

i 7.! 8.1 g^Ö-tetranor-S-prostensäure,

9,11₁15-Trihydroxy-l 6-p-fluorphenyl-13- thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure,

9,11,15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenyI-13-thia-l7,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.

Beispiel 2

Man versetzt 100 mg 9,1 l,15-Trihydroxy-15-phenyl-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure, gelöst in 10 ml Diäthyläther mit überschüssiger ätherischer Diazomethanlösung, bis keine Stickstoffentwicklung mehr festzustellen ist. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und nach chromatographischer Reinigung (Kicselgel/Benzol : Chloroform = 1 : l)des Rückstandes erhält man 9.1 l.lS-Trihydroxy-lS-phenyl-ia-thia-l7.18.19.20-tetranor-5-prostensäuremethylester.

Analog sind aus den entsprechenden Säuren der Formel I durch Umsetzen mit Diazomethan die entsprechenden Methylester erhältlich, insbesondere

9,11,15-Trihydroxy-l 5-phenyl-l 3-thia-

16.17,18,19,20-pentanor-5-

prostensäuremethylester.
9.11,15-Trihydroxy-l 5-p-fluorphenyl-13- thia-

prostensäuremethylester,
9,11,15-Trihydroxy-16-phenyl-13-thia-

prostensäureme thy !ester,
9,11,15-Trihydroxy- 16-p-fluorphenyl-13- thia-

17,18,19,20-tetranor-5-

prostensäuremethylester,
9,11.15-Trihydroxy-15-methyl-16-phenyl-13-

thia-17,18,19,20-tetranor-5-

prostensäuremethylester.

Im folgenden Beispiel 3 wird die Herstellung einer 9-Oxo-Verbindung beschrieben:

Beispiel 3

Man schmilzt 0,3 g 7-(3-Hydroxy-5-oxo-l-cyclopentenyl)-5-heptensäure, gibt 0,6 g 2-Hydroxy-3-p-fluorphenoxy-2-methyl-propylthiol zu, kühlt auf 5°, gibt 0,4 ml Piperidin zu, läßt 45 Minuten bei Raumtemperatur stehen, vermischt dann das Reaktionsgemisch mit 15 ml CHCI3 und 4 ml In wässeriger HCl, trennt die organische Phase ab, extrahiert die wäßrige Phase mit CHCI3, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit Wasser, trocknet über MgSOi. destilliert das Lösungsmittel ab und erhält nach chromatographischer Reinigung (Kieselgel/Chloroform : Methanol = 9 : 1) 11,15-Dihydroxy-15-methyl-16-p-fluorphenoxy-9-oxo-13-thia-17,18,19,20-tetranor-5-prostensäure.

Die nachstehenden Beispiele betreffen pharmazeutische Zubereitungen, weiche Verbindungen der aligemeinen Formel I bzw. deren pharmakologisch unbedenkliche Salze enthaJten.

Beispiel A
Tabletten

Ein Gemisch, bestehend aus 30 g des Natriumsalzes der 9,1 US-Trihydroxy-ie-m-chlorphenoxy-lS-thia-17.18.19_r20-tetranor-5-prostensäure, 50 g Lactose, 16 g Maisstärke, 2 g Ceilulosepulver und 2 g Magnesiumstearat. wird in üblicher Weise zu Tabletten gepreßt, derart, daß jede Tablette 30 mg des Wirkstoffes enthält.

10

bestehend aus Zucker, Maisstärke, Talk und Tragant, Beispiel B überzogen werden.

Draeees Analog sind Tabletten und Dragees erhältlich, die

einen oder mehrere der übrigen Wirkstoffe der Formel I

Analog Beispiel A werden Tabletten gepreßt, die > bzw. ihrer physiologisch unbedenklichen Salze erithalanschließend in üblicher Weise mit einem Überzug, ten.

Claims

Patentansprüche: 1. Q.ll.lS-Trihydroxy-O-thia-S-prostensäure-Derivate der allgemeinen Formel I

HO

,CH₂-CH = CH-(CH₂)J—COOR¹

,C_nH_2n-;—R- -CH₂-C(OH)