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CH648286A5 - Prostaglandinderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. - Google Patents

Prostaglandinderivate, ihre herstellung und diese derivate enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen. Download PDF

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Publication number
CH648286A5
CH648286A5 CH6440/79A CH644079A CH648286A5 CH 648286 A5 CH648286 A5 CH 648286A5 CH 6440/79 A CH6440/79 A CH 6440/79A CH 644079 A CH644079 A CH 644079A CH 648286 A5 CH648286 A5 CH 648286A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
ether
group
product
alkyl
title compound
Prior art date
Application number
CH6440/79A
Other languages
English (en)
Inventor
Eric William Collington
Harry Finch
Roger Frank Newton
Christopher John Wallis
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of CH648286A5 publication Critical patent/CH648286A5/de

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Description

Die Erfindung betrifft neue Prostaglandinderivate, ihr Herstellungsverfahren und diese Derivate enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
Die Prostaglandine sind eine Klasse von natürlich auftretenden Cyclopentanderivaten, welche in vielen physiologischen Systemen biologisch aktiv sind und diese und Substanzen, welche ihre Wirkungen antagonisieren, sind daher von beträchtlichem Interesse sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin.
Die Prostaglandine können allgemein als formelle Derivate der Prostansäure betrachtet werden, welche die Struktur:
COOH
aufweist.
Die Seitenkette in 8-Stellung wird manchmal als a-Seiten-kette und die Seitenkette in 12-Stellung als ß-Seitenkette bezeichnet.
In den natürlichen Prostaglandinen trägt der Cyclopentan-ring Oxo- und/oder Hydroxysubstituenten und er kann auch eine Doppelbindung haben, beispielsweise in 10,11-Stellung. Je nach dem Substitutionsmuster in dem Ring werden die Prostaglandine bezeichnet als zur A-Reihe, E-Reihe, F-Reihe usw. gehörig (vgl. beispielsweise «Prostaglandin Synthesis», J.S. Bindra und R. Bindra, Academic Press Inc. [New York], 1977). Die beiden Seitenketten können auch ungesättigt sein, beispielsweise in 5,6- oder 13,14-Stellung und die ß-Seiten-kette trägt häufig eine Hydroxygruppe in 15-Stellung.
Die charakteristischen Eigenschaften der natürlichen Prostaglandine umfassen beispielsweise die Erniedrigung oder Erhöhung des Blutdrucks, Stimulierung oder Relaxierung der glatten Muskulatur, Steigerung des Blutflusses, Inhibierung der Lipolyse, Inhibierung der Magensekretion, Inhibierung der Blutplättchenagglutination und Thrombusbildung, Stimulierung der epidermischen Proliferation und Keratini-5 sation, Induktion der Luteolyse bei gewissen weiblichen Säugetieren und Induktion der Parturition bei Säugetieren. Aufgrund dieser Eigenschaften wurden die Prostaglandine für eine Vielzahl von Verwendungen vorgeschlagen.
Im Hinblick auf die bei den natürlichen Prostaglandinen io gefundene Aktivität wurden beträchtliche Anstrengungen zur Herstellung von synthetischen Analogen gemacht. Viele derartige Verbindungen wurden beschrieben und im allgemeinen wurde festgestellt, dass diese Verbindungen eine Aktivität in dem gleichen Spektrum wie die natürlichen Verls bindungen besitzen. Die synthetischen Verbindungen haben jedoch eine erhöhte Selektivität in der Wirkung, eine längere Aktivitätsdauer oder unterschiedliche Wirksamkeit und in einigen Fällen können sie die Aktivität der natürlichen Prostaglandine antagonisieren.
20 In den meisten der bisher bekannten synthetischen Prostanoide waren die Seitenketten an den Cyclopentanring über Kohlenstoffatome gebunden, wie bei der Struktur des natürlichen Prostaglandins. Es wurde nun eine neue Klasse von Prostanoid-Verbindungen gefunden, worin die a-Seitenkette 2s die gleiche oder ähnliche Struktur zu derjenigen der natürlichen Verbindungen hat, während die ß-Seitenkette an den Ring über ein Stickstoffatom gebunden ist. Die ß-Seitenkette in den erfindungsgemässen Verbindungen kann als der Rest von Ammoniak oder eines primären oder sekundären Amins 30 betrachtet werden. Die Verbindungen dieser Klasse zeigen Prostanoid-Aktivität bei Testversuchen und insbesondere inhibieren sie die Blutplättchenaggregation und haben bron-chodilatorische Wirkung.
Die Erfindung betrifft Prostanoide der allgemeinen 35 Formel (I)
ch2xr'
so worin A bedeutet
(a)
(b)
648286
0
(c)
(d)
(e)
oder
(0
(g)
X ist eis oder trans- -CH=CH- oder -(CH2)2-;
R1 ist geradkettiges oder verzweigtes C1-7 Alkyl tragend als Endsubstituenten -COOR10, worin R10 ein Wasserstoffatom, Ci-6-Alkyl oder C7-10 Aralkyl darstellt;
Y bedeutet (i) -NR2R3, worin R: und R3 gleich oder verschieden sind und je ein Wasserstoffatom sind oder Aralkyl mit einem C1-7 Alkyl-Teil oder Ci-10 Alkyl, wobei beide Alkyle gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten -OR7, worin R7 ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit einem C1-4 Alkyl-Teil ist, oder -NR8R9, worin R8 und R9 gleich oder voneinander verschieden sind und je ein Wasserstoffatom oder C1-4 Alkyl sind oder worin -NR8R9 eine gesättigter heterocyclische Aminogruppe wie weiter unter für Y definiert ist; wobei irgendeine Arylgruppe bei R2 oder R3 gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere C1-4 Alkyl- oder Trifluormethyl -gruppen; immer vorausgesetzt dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe -NR2R3 die Zahl 15 nicht übersteigt;
oder (ii) eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 8 Ringgliedern und (a) gegebenenfalls enthaltend im Ring -O-, -S, -SO2-, -NR14-, worin R14ein Wasserstoffatom, C1-7-Alkyl oder Aralkyl mit einem Ci-4 Alkyl-Teil darstellt, ^ü>C(OH)R6, worin R6 ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl, Phenyl, oder Aralkyl mit einem C1-4 Alkyl-Teil darstellt; und/ oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere C1-4 Alkylgruppen substituiert;
R4 ist ein Wasserstoffatom, Ci-6 Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch 1 oder 2 Sauerstoffatome, C3-6 Alkenyl, C2-4-Alkanoyl, Aralkanoyl mit einem C2-4 Alkanoyl-Teil, Aryl oder Aralkyl mit einem C1-3 Alkyl-Teil, wobei der Arylteil gegebenenfalls substituiert ist durch eine oder mehrere Halogen-, Hydroxy-, Ci-6 Alkyl-, Ci-6 Alkoxy-, C1-4 Hydroxy-alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Phenyl-, Aryloxy-, C5-7 Cycloalkyl-, Aralkoxy-, Dimethylaminomethyl-, Carbox-amido- (-CONH2), Thiocarboxamido (-CSNH2), C1-4 Alkanoyl- oder -NR8R9-Gruppen wie oben definiert;
R5 ist wie oben für R4 definiert mit Ausnahme von Aryl und mit der Massgabe, dass R5 nicht Wasserstoff ist, wenn A die Gruppe (h) ist; und die physiologisch annehmbaren Salze davon;
vorausgesetzt, dass falls A die Gruppe (a) ist, worin beide R4 und R5 Wasserstoffatome und Y die Gruppe -NR2R3 ist,
worin R2 ein Wasserstoffatom oder Ci-4 Alkyl darstellt, R3 nicht eine Alkylgruppe ist, die nur durch eine Hydroxylgruppe substituiert ist.
Bei den obigen Strukturformeln bedeutet eine gestrichelte 5 Linie, die mit einem Ringsubstituenten verbunden ist, dass bei Annahme des Ringes in der Blattebene der Substituent unterhalb der Ebene des Ringes liegt; ein Keil M verbunden mit einem Ringsubstituenten bedeutet, dass der Substituent, mit dem er verbunden ist, oberhalb der Ebene des Ringes io liegt. Eine Wellenlinie ~ verbunden mit einem Ringsubstituenten bedeutet, dass der Substituent, mit der sie verbunden ist, oberhalb und/oder unterhalb der Ebene des Ringes liegt. Derartige Formeln sollen so verstanden werden, dass sie entweder eines oder beide der optischen Isomeren einer jeden 15 der in Betracht gezogenen Verbindungen sowie Mischungen der Isomeren einschliesslich der Racemate wiedergeben, selbst wenn die genaue Struktur wie oben erläutert nur eines der optischen Isomeren betrifft.
Im allgemeinen hat der Cyclopentanring vorzugsweise das 20 Substitutions-/unsättigungsmuster (a), (c) oder (g) wie oben gezeigt. Verbindungen mit dem Ringtyp (c) sind besonders wichtig.
In der Gruppe -CH2XR1 enthält die R'-Alkylgruppe vorzugsweise 3 Kohlenstoffatome in gerader Kette. Beispiele für 2s geeignete R10-Gruppen sind C1-3 Alkyl und Benzyl. R10 ist vorzugsweise ein Wasserstoffatom oder Methyl. R1 ist vorzugsweise -(CH2)3COOCH3 oder -(CH2>COOH.
Wenn R1 endständig durch -COOH substituiert ist, so sind die Verbindungen zur Salzbildung mit Basen befähigt; Bei-30 spiele für geeignete Salze sind Alkalimetall- (z.B. Natrium oder Kalium)-, Ammonium- und substituierte Ammonium-(z.B. Tromethamin und Dimethylaminoäthanol)-salze.
X ist vorzugsweise eine -CH2CH2-Gruppe oder eine eis -CH=CH-Gruppe.
35 Wenn eine der Gruppen R2 und R3 eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe ist, so enthält die Alkylgruppe vorzugsweise nicht mehr als 7 (z.B. 2-7) Kohlenstoffatome und hat vorzugsweise eine gerade Kette. Beispiele für derartige Gruppen sind n-Hexyl und n-Heptyl. In solchen Verbin-40 düngen ist die andere Gruppe von R2 oder R3 vorzugsweise Wasserstoff oder Methyl. Wenn R2 oder R3 eine Aralkyl-gruppe ist, so kann diese beispielsweise Benzyl, Phenäthyl oder Phenpentyl sein.
In den gegebenenfalls vorhandenen Substituenten -OR7 45 bei den Resten R2 oder R3 sind Beispiele für R7 ein Wasserstoffatom, Methyl, n-Butyl, Phenyl, Benzyl und Phenäthyl. Der gegebenenfalls vorhandene Aminosubstituent -NR8R9 kann beispielsweise sein -NH2, -NHMe, -NHÄt, -NMe2 oder NÄt2. Diese gegebenenfalls vorhandenen Substituenten 50 können beispielsweise in der ß-Stellung getragen sein wie in ß-Hydroxyalkylgruppen. Zwei -OR7-Gruppen können vorhanden sein, besonders an einer R2- oder R3-Alkylgruppe; beispielsweise kann eine Hydroxygruppe an der ß-Stellung und eine zweite -OR7-Gruppe in der Endstellung sein. 55 Arylgruppen (z.B. Phenyl) in R2 und R3 können selbst wieder substituiert sein durch C1-4 Alkyl oder Trifluormethyl.
Verbindungen, worin Y eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe ist, sind jedoch bevorzugt. Die Gruppe kann beispielsweise einen fünf-, sechs- oder siebengliederigen Ring 60 haben, z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Morpholino, Pipera-zino, Thiamorpholino, 1-Dioxothiamorpholino, Homomor-pholino und Hexamethylenimino.
Beispiele für gegebenenfalls vorhandene Substituenten, welche an einem zweiten Stickstoffatom im Ring vorhanden 65 sein können, sind Methyl, Äthyl und Benzyl. Die Kohlenstoffatome der heterocyclischen Ringe können beispielsweise durch Methyl oder Äthyl substituiert sein. Die Gruppe Z^:C(OH)R6 kann beispielsweise in einem Piperidinoring
648286
vorhanden sein und wenn R6 etwas anderes als Wasserstoff ist, kann es beispielsweise Methyl, Äthyl oder Butyl sein.
Verbindungen, worin Y eine Morpholinogruppe ist, sind bevorzugt, wobei die Gruppe entweder unsubstituiert oder substituiert ist, beispielsweise durch Methyl in der 2- und/ oder 6-Stellung.
Die Aminogruppe in der ß-Seitenkette ermöglicht es, dass die Verbindungen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren bilden, z.B. Hydrochloride, Sulfate, Acetate, Maleate und Succinate.
R4 kann beispielsweise ein Wasserstoffatom sein, Ci-6 Alkyl (z.B. Methyl, Isopropyl oder Pentyl), C3-6 Alkenyl (z.B. Allyl), Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen unterbrochen von 1 oder 2 Sauerstoffatomen (z.B. Methoxymethyl oder Methoxyäthoxymethyl), C2-4 Alkanoyl (z.B. Acetyl), Aryl (z.B. Phenyl) oder vorzugsweise Aralkyl mit einem C1-3 Alkyl-Teil. Der Alkyl-Teil kann eine oder mehrere Arylgruppen tragen und die Arylgruppe kann mono- oder bicyclisch sein (z.B. Phenyl). Beispiele für Aralkylgruppen sind Benzyl, Phenäthyl, a-Methylbenzyl und Benzhydryl. Die Arylteile der Aralkylgruppen können substituiert sein, vorzugsweise durch Halogen, Ci-6 Alkyl, Ci-6 Alkoxy, Trifluormethyl, Cyano, Phenyl, C5-7 Cycloalkyl, Amino, Dialkylamino, -CONH2, -CSNH2, Dimethylaminomethyl oder Formyl. Spezielle Beispiele für solche gegebenenfalls vorhandenen Substituenten sind Chlor, Brom, Methyl, Methoxy, Butyloxy, Cyclohexyl, Amino, Dialkylamino und Formyl. Substituierte Benzylgruppen sind besonders bevorzugt, wobei der Substituent beispielsweise in der p-Stellung steht.
Eine besonders wichtige Gruppe von Verbindungen sind diejenigen, worin A die Gruppe (c) ist, X = eis -CH=CH-oder-CH2CH2-, R1 = -(CHî^COOCHî oder -(CH2)3COOH, Y eine heterocyclische Aminogruppe (besonders Morpholino) und R4 Alkyl, Alkyl unterbrochen durch 1 oder 2 Sauerstoffatome oder substituiertes oder unsubstituiertes Aralkyl ist.
Verbindungen, welche besonders bevorzugt sind aufgrund der selektiven Aktivität, welche sie bei Testversuchen gezeigt haben, sind solche, worin A die Gruppe (c) ist, X = eis -CH=CH-, R1 = -(CH2)sCOOC.H3, Y = Morpholino und R4 den Rest 4-Phenylbenzyl, 4-Dimethylaminobenzyl, 4-Cyclohexylbenzyl, 4-Äminobenzyl oder 4-tert.-Butylbenzyl darstellt; und solche, worin A die Gruppe (c) ist, X = eis -CH=CH-, R1 = -(CH2)3COOH, Y = Morpholino und R4 den Rest 4-Phenylbenzyl oder 4-Cyclohexylbenzyl darstellt; und solche, worin A die Gruppe (c) ist, X = -(CH2)2-, Y = Morpholino, R4 den Rest 4-Phenylbenzyl darstellt und R1 die Gruppe -(CH2)3COOCH3 oder -(CH^COOH ist. Diese sind die Produkte der Beispiele 143,144,147,175,176,177,179, 199 und 208.
Wie oben erwähnt, haben Versuche gezeigt, dass die Verbindungen der Formel (I) die Blutplättchenagglutination hemmen und/oder bronchodilatatorische Aktivität besitzen. Der Test für eine kräftige Bronchodilatation ist so wie von K.M. Lulich et al. in British Journal of Pharmacology 58, 71-79 (1976) beschrieben, mit der Ausnahme, dass Meerschweinchenlunge anstatt von Katzenlunge verwendet wird. Der Test der Hemmung der Blutplättchenagglutination ist so wie von G.V. Born in Nature 194,927-929.(1962)
beschrieben, mit der Ausnahme, dass Kollagen verwendet wird anstelle von ADP als agglutinierendes Agens.
Die Verbindungen sind demnach von Interesse bei der Behandlung von Asthma und als antithrombotische Mittel. Sie können zur Verwendung in üblicher Weise formuliert werden mit einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung die Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Lösungen, Sirupen, oder Suspensionen haben, die durch übliche Mittel mit annehmbaren Excipien-tien hergestellt wurden.
Die Verbindungen können zur parenteralen Verabreichung durch Bolus-Injektionen oder kontinuierliche Infu-5 sion formuliert werden. Formulierungen für Injektionen können in Einheitsdosisform in Ampullen oder in Mehrfachdosisbehältern mit zugesetztem Konservierungsmittel angeboten werden. Die Zusammensetzungen können solche Formen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in 10 öligen oder wässrigen Trägern aufweisen und können Formulierungsmittel wie Suspendiermittel, Stabilisiermittel und/oder Dispergiermittel enthalten. Alternativ kann der aktive Bestandteil auch in Pulverform zur Zubereitung vor der Verwendung mit einem geeigneten Träger z.B. sterilem 15 pyrogenfreiem Wasser vorliegen.
Zur Verabreichung durch Inhalation werden die Verbindungen zweckmässig in Form eines Aerosol-Sprays von unter Druck stehenden Behältern oder einem Nebulisator geliefert oder als Kartusche, woraus die gepulverte Zusammensetzung 20 mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung inhaliert werden kann. Im Falle eines unter Druck stehenden Aerosols kann die Dosiseinheit bestimmt werden, indem ein Ventil oder Regelorgan zur Lieferung einer abgemessenen Menge vorgesehen wird.
25 Zur Verwendung in antithrombotischen Mitteln werden die Verbindungen vorzugsweise oral verabreicht beispielsweise in Mengen von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht,
einmal bis viermal tgl. Zur Verwendung bei der Behandlung von Asthma können die Verbindungen auch oral in Mengen 30 von 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht 1 x bis 4x täglich verwendet werden; vorzugsweise werden sie jedoch durch Inhalation in Form von Aerosolen oder Lösungen für Zerstäuber in Dosierungen von 0,3 bis 30 mg, 1 x bis 4x täglich verabreicht. Die Verbindungen können in Kombination mit 35 anderen antiasthmatischen Mitteln verwendet werden. Es sei erwähnt, dass die genaue verabreichte Dosis immer von der Kondition des Patienten abhängt.
Die Verbindungen der Formel (I) können hergestellt werden durch Auswahl und Anpassung der Methoden, 40 welche in der Prostanoid-Chemie bekannt sind (vgl. beispielsweise «Prostaglandin Synthesis», J.S. Bindra und R. Bindra, Academic Press Inc. [New York], 1977) oder durch analoge Methoden. Die unten angegebenen Methoden (a) bis (d) sind besonders wichtig bei der Bildung gewisser Prosta-45 noide der gewünschten Klasse und diese Primärprodukte (Formeln II, VIII, XII und XVII unten) können dann in andere Glieder der Klasse durch übliche Techniken überführt werden.
50 (a) So besteht beispielsweise eine Methode zur Herstellung der Verbindungen der Formel (II)
II
65 (worin Rla wie oben für R1 definiert ist, wobei R1 eine endständige -COOH-Gruppe trägt, Y und R4 sind wie oben definiert) in der Reaktion von Lactolen der Formel (III) oder deren Aldehyd-Isomeren
648286
III
(worin Y wie oben definiert ist und -OR4a wie oben für -OR4 definiert ist oder eine geschützte Hydroxygruppe ist) mit geeigneten Wittig-Reagentien, z.B. einem Phosphoran der Formel Rl'-P^HR'3 oder einem Salz davon (worin Rla wie oben definiert ist und R11 = Ci-6 Alkyl oder Aryl, z.B. mono-cyclisches Aryl wie Phenyl), und anschliessend, falls R4 Wasserstoff ist, Entfernung der Schutzgruppe -R4a. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktion umfassen Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol und Toluol), Äther (z.B. Tetrahydrofuran), Dialkylsulfoxide (z.B. Dimethylsulfoxid), Alkohole und halogenierte Kohlenwasserstoffe. Die Reaktion kann bei irgendeiner geeigneten Temperatur bis zu 50°C vorzugsweise bei Raumtemperatur durchgeführt werden.
Die Reaktion ist besonders geeignet für die Herstellung s von Verbindungen, worin R1 endständig durch -COOH (in Salzform) substituiert ist. Wenn Verbindungen, worin OR4 eine Hydroxygruppe bedeutet, gewünscht sind, so soll die Hydroxygruppe vorzugsweise vor der Reaktion in einen geschützten Zustand gebracht werden. Irgendwelche Hydro-10 xygruppen in Y sollten vorzugsweise auch in einen geschützten Zustand vor der Reaktion gebracht werden. Geeignete Hydroxyl-Schutzgruppen sind weiter unten beschrieben. Irgendwelche vorhandenen-NH2-Gruppen sollten ebenfalls geschützt sein, z.B. durch tert.-Butoxycar-15 bonyl.
Diese Reaktion ist die letzte Stufe in einer Vielstufenfolge ähnlich derjenigen, welche in der belgischen Patentschrift 848 992 für die Einführung von Kohlenstoff-gebundenen ß-Seitenketten beschrieben ist und die erforderlichen Zwi-20 schenprodukte können durch die dort beschriebenen
Methoden hergestellt werden, falls notwendig modifiziert für die Einführung der Stickstoff-gebundenen ß-Seitenkette.
Die Zwischenprodukte der Formel (III) können demnach durch die folgende Reihenfolge hergestellt werden (worin Ya 25 wie oben für Y definiert ist, anders als -NH2):
R4a0
R4aÓ
IVI
III
f
R4a0
¥11
Es sei erwähnt, dass die tricyclischen Zwischenprodukte der Formel (V) in nicht üblicher Weise isoliert werden; die Norbornanone der Formel (VI) können direkt erhalten werden, indem die Verbindungen der Formel (IV) mit Aminen YaH in Gegenwart einer nicht-nucleophilen Base (z.B. Kalium-tert.-butylat, Natriumhydrid oder Natriummetall) behandelt werden. Es sei ebenfalls erwähnt, dass der hervortretende Unterschied in der Methode verglichen mit derjenigen der belgischen Patentschrift 848 992 in der Verwendung der Amine YaH zur Einführung der Ya-Gruppen liegt; diese ersetzen die Organometallreagentien, welche bei der Methode des belgischen Patents zur Einführung der ß-Seiten-ketten, welche über ein Kohlenstoffatom gebunden sind, verwendet werden. Unter gewissen Umständen (wenn YaH genügend basisch ist) braucht bei der ersten Stufe keine extra Base zugegeben zu werden, jedoch kann die Reihenfolge, welche zu den Lactolen der Formel (III) führt, in anderer
Hinsicht wie in der belgischen Patentschrift beschrieben, durchgeführt werden. So kann beispielsweise die Baeyer-Vil-liger-Oxidation der Norbornanone der Formel (VI) zu Lac-55 tonen der Formel (VII) beispielsweise mit Peressigsäure bei niedriger Temperatur unter Verwendung von wässriger Essigsäure oder CH2CL2 als Lösungsmittel durchgeführt werden; und Lactone der Formel (VII) können mit Diisobu-tylaluminiumhydrid in einem Kohlenwasserstofflösungs-60 mittel bei niedriger Temperatur z.B. etwa -70°C reduziert werden, um die gemischten Epimeren der Lactole der Formel (III) zu ergeben.
Wenn es gewünscht ist, ein Zwischenprodukt der Formel (V) zu isolieren, so kann es (wie in der belgischen Patentes schrift beschrieben) durch Behandlung eines Ketons der Formel (IV) mit einer nicht-nucleophilen Base gebildet werden. Eine Verbindung der Formel (VI) kann dann in einem getrennten Schritt durch Behandlung einer Verbin
dung der Formel (V) mit einem Amin YaH in Gegenwart oder Abwesenheit der Base hergestellt werden. In Fällen, wenn Ya einen gegebenenfalls vorhandenen Hydroxysubstituenten enthält, sollte dieser vorzugsweise bei der Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) geschützt werden.
Verbindungen der Formel (IV), besonders worin R4 Aralkyl ist, können ebenfalls durch Behandlung der Verbindung der Formel (IV), worin R4 Wasserstoff ist, mit einer Verbindung R4OH in Gegenwart eines sauren bzw. Säurekatalysators hergestellt werden.
Verbindungen der Formel (II), worin Y die Bedeutung von -NH2 hat, können folgendermassen hergestellt werden. Eine Verbindung der Formel (IV) wird zunächst mit einem Phtha-limid behandelt, um eine Verbindung der Formel (VI) zu ergeben, worin Ya Phthalimido ist. Nach der Baeyer-Villiger-
OH
» 1
7 648 286
Oxidation ergibt die Behandlung mit Hydrazin eine Verbindung der Formel (VII), worin Ya die Gruppe -NH2 ist. Die Aminogruppe wird dann geschützt (z.B. als (t-but)OCONH-) und die Verbindung wird dann reduziert, um ein Lactol (III) 5 und sein Aldehydisomeres zu ergeben. Der Schutz der freien Hydroxygruppe des letzteren (z.B. als Tetrahydropyranyl-äther) erlaubt die Durchführung der Wittig-Reaktion. Die Hydroxy- und Amino-schützenden Gruppen werden dann durch saure Hydrolyse z.B. mit Trifluoressigsäure entfernt. 10 Diese Reaktionsfolge ist besonders geeignet für Verbindungen, worin R4 Aralkyl ist.
(b) Eine alternative Methode zur Bildung der allgemeinen Prostanoid-Struktur der Verbindungen der Formel (I) hat als letzte Stufe die Herstellung der Verbindungen der Formel 15 (VIII)
M
VIII
(worin Rla, R5 und Ya wie oben definiert sind) durch Reaktion von Verbindungen der Formel (IX)
IX
(worin Ya wie oben definiert ist und -OR5a wie oben für -OR5 definiert ist oder eine geschützte Hydroxygruppe ist) mit geeigneten Wittig-Reagentien, in der gleichen Weise wie dies oben für die Herstellung der Verbindungen der Formel (II) beschrieben ist und anschliessend, wenn R5 Wasserstoff ist, Entfernung der Schutzgruppe -R5a. Irgendwelche Hydroxy-
gruppen in Rla oder Ya sollten vorzugsweise in einem geschützten Zustand vor der Wittig-Reaktion sein. Wiederum sind geeignete Schutzgruppen wie weiter unten beschrieben.
45 Die Zwischenprodukte der Formel (IX) können hergestellt werden aus Verbindungen der Formel (VII), wie dies in der folgenden Reihenfolge gezeigt ist:
VII
IX
In den Verbindungen der Formel (VII), welche bei dieser Reaktionsfolge verwendet werden, sollte die Gruppe R4a zur schnellen und selektiven Entfernung geeignet sein und demnach ist R4aO eine allgemein geschützte Hydroxygruppe, z.B. eine Tetrahydropyranyloxygruppe oder eine carboxy-lische Acyloxygruppe, Tri-(hydrocarbyl)-silyloxy- oder Aryl-methoxygruppe wie sie weiter unten allgemein unter Bezugnahme auf die Hydroxygruppen beschrieben sind. R4a ist vor65
zugsweise eine Tetrahydropyranyl-, Acetyl- oder Benzyl-gruppe. Die Bildung der Verbindungen der Formel (X) kann spontan bei Entfernung der Gruppe R4a auftreten, z.B. durch die weiter unten beschriebenen Methoden.
Die Umlagerung der Verbindung der Formel (VII) ohne Schutzgruppen tritt jedoch nicht immer spontan auf und in diesen Fällen kann dem Schritt der Entfernung der Gruppe R4a eine Behandlung mit Base (z.B. verdünntes Natriumhy-
648286
droxid) und dann mit Säure (z.B. verdünnte Salzsäure) folgen.
Die Hydroxygruppe der Lactone der Formel (X) kann dann geschützt werden (z.B. als Tetrahydropyran-2-yl-äther), um Lactone der Formel (XI) zu ergeben, welche dann unter Bildung der Lactole der Formel (IX) reduziert werden, z.B. mit Diisobutylaluminiumhydrid in der gleichen Weise wie dies oben für die Reduktion der Formel (VII) beschrieben ist.
(c) Verbindungen der Formel (XII)
OR
i i
XII
ch2xr
NHi
(worin R'a, R4, R5 und X wie oben definiert sind) können alternativ hergestellt werden durch Reduktion von Verbindungen der Formel (XIII)
yCH2CH = CHR'
4 a
Verbindungen der Formel (XII), worin X die Gruppe -(CH2)2- ist, können hergestellt werden durch katalytische Hydrierung der Ausgangsmaterialien der Formel (XIII)
unter Verwendung von beispielsweise Platin oder Palladium auf Kohle als Katalysator. Wenn jedoch Verbindungen der Formel (XII), worin X die Gruppe -CH=CH- ist, gefordert werden, so sollten selektive Reduktionsmethoden speziell für 5 die Azidfunktion mit den Verbindungen der Formel (XIII) angewandt werden. Beispiele für geeignete Reagentien sind Zink und Natriumdihydrogenphosphat in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran); Zink und Methanol/ Schwefelsäure; oder Triphenylphosphin und anschliessend io Methanol/Schwefelsäure.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (XIII) können in der gleichen Weise hergestellt werden, wie dies oben allgemein für die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (VIII) beschrieben ist, mit der Ausnahme dass Azidion bei 15 der Herstellung der Verbindungen der Formel (VI) verwendet wird anstelle der Reagentien YaH. Die Norbornanonzwi-schenprodukte in dieser Folge haben demnach die Formel (XIV)
nv
XIII
und können hergestellt werden durch Reaktion der Ketone 35 der Formel (V) mit Aziden (z.B. ein Alkalimetallazid wie NaN3), beispielsweise in einem Zweiphasenreaktionsmedium (z.B. Wasser und ein halogenierter Kohlenwasserstoff, z.B. CH2CI2) in Gegenwart einer Base, z.B. Natriumhydroxid. Ein Phasenübergangskatalysator (z.B. Benzyltriäthylammonium-40 chlorid) wird vorteilhaft verwendet. Die Verbindungen der Formel (XIV) können dann in die Zwischenprodukte der Formel (XV) oder (XVI)
durch Methoden, welche oben für die Reaktionen (1) und (2) beschrieben sind, überführt werden.
Die Verbindungen der Formeln (XV) und (XVI) können direkt zu Verbindungen der Formel (XII) reduziert werden.
Die Hydroxygruppen, die Gruppe Rla oder die Konfiguration von X können modifiziert oder eine Doppelbindung kann in den Ring eingeführt werden nach der Bildung der Aminogruppe. Die Aminogruppe kann bei derartigen Umlagerungen bzw. weiteren Reaktionen gegebenenfalls zu schützen sein. Die Hydroxygruppen können vor der Reduktion der Verbindungen der Formel (XIII) ebenfalls modifiziert werden.
XVI
(d) Verbindungen der Formel (XVII)
XVTI
(worin Rla und Y wie oben definiert sind) können auch hergestellt werden durch Behandlung der Verbindungen der Formel (XVIII)
r~
mit geeigneten Wittig-Reagentien in der gleichen Weise wie dies oben für die Herstellung der Verbindungen der Formeln (II) und (VIII) beschrieben ist. In diesem Falle können die Ausgangsmaterialien der Formel (XVIII) hergestellt werden, indem eine Verbindung der Formel (XIX)
• H
zuerst mit Aminen der Formel YH (z.B. bei Zimmertemperatur in einem geeigneten Lösungsmittel z.B. Acetonitril) zur Bildung von Verbindungen der Formel (XX)
behandelt werden und dann wird die letztere Verbindung reduziert, beispielsweise wie dies oben für die Reduktion der Lactone der Formel (VII) beschrieben ist.
Einige Methoden, welche in der Prostanoid-Chemie allgemein üblich sind (vergleiche beispielsweise «Prostaglandin Synthesis», J.S. Bindra und R. Bindra aaO) werden nun kurz für die Modifizierung von Prostanoiden, hergestellt durch die obigen Methoden (a) bis (d) oder andere Methoden beschrieben. Es sei erwähnt, dass die folgenden Reaktionen häufig die Verwendung von Ausgangsmaterialien mit geschützten funktionellen Gruppen (z.B. Hydroxy) notwendig machen (oder zweckmässig darauf angewandt werden). Der Schutz und Schutzabspaltung der Gruppen ist weiter unten getrennt beschrieben, jedoch sei erwähnt, dass bei den folgenden Methoden die Bezugnahme auf die Verwendung von Ausgangsmaterialien der entsprechenden Struktur zu dem gewünschten Produkt die Ausgangsmaterialien mit geschützten funktionellen Gruppen einschliessen soll. Es sei ebenfalls erwähnt, dass gewisse der unten beschriebenen Reaktionen andere Gruppen in dem Ausgangsmaterial, welche in dem Endprodukt gewünscht werden, angreifen können; in Übereinstimmung mit der üblichen Praxis muss daher dafür Sorge getragen werden,
dass vielstufige Reaktionen in derartiger Folge durchgeführt werden, dass Gruppen, welche in den Endprodukten verbleiben sollen, nicht modifiziert werden.
(e) Verbindungen, worin R1 endständig durch eine ver-esterte Carboxylgruppe substituiert ist, können durch Ver648286
esterung der entsprechenden Carbonsäure hergestellt werden. Es können übliche Veresterungstechniken angewandt werden, wobei die Reaktion mit einem Diazoalkan bevorzugt ist.
Die Alkylester können auch durch Reaktion mit einem geeigneten Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, beispielsweise Salzsäure oder Schwefelsäure gebildet werden. Die Veresterung (z.B. mit Methanol) ist oft nützlich bei der Isolierung der Verbindungen, wobei R1 eine endständige -COOH-Gruppe trägt, wobei die nachfolgende Entesterung die Säure, falls erwünscht, freisetzt. Auch kann ein Ester in einen anderen überführt werden, beispielsweise durch Behandlung mit dem geeigneten Alkohol.
(f) Verbindungen, worin R1 endständig durch eine -COOH-Gruppe substituiert ist, können hergestellt werden durch Verseifung eines entsprechenden Esters, z.B. unter Verwendung von KOH oder NaOH in Methanol.
(g) Verbindungen, worin X die Gruppe trans -CH=CH-ist, können durch Isomerisierung der entsprechenden cis-Verbindung hergestellt werden. Die Isomerisierung kann beispielsweise durch Behandlung mit Azobisisobutyronitril und Thiophenol unter Verwendung von beispielsweise einem Kohlenwasserstofflösungsmittel und irgendeiner geeigneten Temperatur bis zu Rückflusstemperatur bewirkt werden. Wenn eine Oxogruppe in dem Endprodukt gewünscht ist, so sollte sie nach dieser Reaktion eingeführt werden.
(h) Verbindungen, worin X die Gruppe -(CH2)2- ist, können durch katalytische Hydrierung der entsprechenden Verbindungen, worin X die Gruppe -CH=CH- ist, hergestellt werden. Es können übliche Katalysatoren verwendet werden, vorzugsweise Palladium oder Platin auf Kohle in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. einem Alkohol wie Methanol) z.B. bei Raumtemperatur.
(i) Verbindungen, worin R4 oder R5 Alkyl, Alkenyl oder Aralkyl ist, können durch Veresterung einer entsprechenden Hydroxyverbindung hergestellt werden, beispielsweise durch Reaktion mit einem geeigneten Halogenid z.B. durch Reaktion bei Raumtemperatur in Gegenwart einer geeigneten Base (z.B. Natriumhydrid) in einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Dimethylformamid).
(j) Verbindungen, worin R4 oder R5 Alkanoyl oder Aralka-noyl ist, können durch Veresterung einer entsprechenden Hydroxyverbindung hergestellt werden, beispielsweise mit der geeigneten Säure oder dem Anhydrid oder Halogenid davon.
(k) Verbindungen, worin R4 oder R5 ein Wasserstoffatom ist, können aus den entsprechenden Verbindungen, worin die Gruppe R4aO- oder R5aO- eine geschützte Hydroxylgruppe ist, hergestellt werden, beispielsweise durch Reduktion oder saure oder alkalische Hydrolyse. Die Bildung der Hydroxy-verbindungen auf diese Weise ist weiter unten in Verbindung mit dem Schutz der Hydroxylgruppen diskutiert.
(1) Erfindungsgemäss werden Verbindungen mit einer 9-oder 11-Oxogruppe hergestellt, indem die entsprechende Hydroxylverbindung oxidiert wird, beispielsweise mit einem Crm-oxidierenden Reagens, z.B. Jones-Reagens. Andere übliche Methoden können ebenfalls angewendet werden, beispielsweise unter Verwendung von Dimethylsulfoxid und einem geeigneten elektrophilen Reagens wie Acetylbromid, Oxalylchlorid, Thionylchlorid oder Dicyclohexylcarbo-diimid. Mit dem letzteren Reagens wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart von Trifluoressigsäure oder deren Pyridiniumsalz durchgeführt.
Irgendwelche freie vorhandene Hydroxylgruppen sollten bei dieser Reaktion geschützt sein.
(m) Verbindungen, worin A die Gruppe (d) oder (b) ist, können hergestellt werden durch Entfernung von R4aOH oder R5aOH aus einer entsprechenden Verbindung, welche
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s
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10
das Cyclopentanoidsubstitutions-Muster (c) oder (h) hat. Die Entfernung kann in Gegenwart einer Säure (z.B. einer organischen Säure wie Essigsäure) bei Temperaturen von 20 bis 60°C oder mittels eines Säureanhydrids in Pyridin, z.B. bei Zimmertemperatur durchgeführt werden.
(n) Verbindungen, worin A die Gruppe (e) oder (f) ist, können durch katalytische Hydrierung einer entsprechenden Verbindung, worin A die Gruppe (d) oder (g) ist, hergestellt werden. Es können übliche Katalysatoren verwendet werden, besonders Platin oder Palladium auf Kohle.
(o) Verbindungen, worin Y eine mono- oder disubstitu-ierte Aminogruppe ist, können hergestellt werden, indem eine entsprechende Verbindung mit primärer oder sekundärer Aminogruppe modifiziert wird, unter Schutz der Hydroxylgruppen, falls zweckmässig.
Diese Reaktionen können durchgeführt werden, indem Verbindungen der Formel (I), worin beispielsweise Y die Gruppe NHR3 bedeutet (R3 ist wie oben definiert) mit Verbindungen der Formel R2X umgesetzt werden, worin R2 wie oben definiert ist, anders als Wasserstoff und worin X eine j leicht ersetzbare Gruppe ist, wie Halogenid (z.B. Jodid) oder ; eine Hydrocarbylsulfonyloxygruppe, z.B. eine Toluol-p-sul- ■ fonyloxygruppe. Die Reaktionen können in Lösungsmitteln, | wie Acetonitril in Gegenwart von Kaliumcarbonat statt- j finden.
Wenn ein primäres Amin als Ausgangsmaterial verwendet [ wird [Y = -NH2 in der Formel (I)], kann die Reaktion ent- j weder N-mono- oder N,N-di-substituierte Produkte liefern ; und wenn ein sekundäres Amin der Formel (I) als Ausgangsmaterial verwendet wird, so kann die Reaktion tertiäre Amine gemäss der Erfindung liefern, worin R2 und R3 entweder gleich oder verschieden sind.
Verbindungen, worin Y eine cyclische Aminogruppe ist, können in ähnlicher Weise hergestellt werden durch Reaktion einer Verbindung, worin Y -NH2 ist, mit einer Verbindung XR15X, worin R15 die geeignete zweiwertige Gruppe ist.
Alternativ kann dieses Verfahren durchgeführt werden, indem primäre Amino- oder sekundäre Amino-Verbin-dungen der Formel (I) mit geeigneten Mono- oder Dicarbo-nylverbindungen in Gegenwart eines reduzierenden Mittels bei reduzierenden Aminierungsreaktionen umgesetzt werden. Beispielsweise kann bei Ausgangsmaterialien, worin Y die -NH2-Gruppe ist, die Anwendung von Aldehyden oder Ketonen die entsprechende N-mono- oder N,NM-di-substi-tuierte Verbindung geben (was teilweise von dem angewandten Mengenverhältnis von Aldehyd oder Keton abhängt), während ein Dialdehyd oder Diketon Verbindungen ergeben kann, worin Y eine zyklische Aminogruppe ist (z.B. Glutardialdehyd kann zur Bildung einer Piperidino-gruppe verwendet werden). Wenn sekundäre Amine als Ausgangsmaterialien verwendet werden, so können nur Mono-carbonylverbindungen verwendet werden. Die reduzierenden Mittel, welche verwendet werden, sind solche, welche für die Reduktion von Iminen allgemein bekannt sind, z.B. Ameisensäure oder ein Alkalimetallborhydrid oder Cyanoborhy-drid (z.B. Natriumborhydrid oder Kaliumcyanoborhydrid unter Verwendung eines Alkohols wie Äthanol als Lösungsmittel, zweckmässig bei Raumtemperatur, vorzugsweise bei pH 4 bis 6) oder Wasserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators, beispielsweise Palladium.
Verbindungen, worin R2 oder R3 einen ß-Hydroxysubstitu-enten besitzen, werden zweckmässig hergestellt durch Reaktion geeigneter Verbindungen der Formel (I), worin Y eine monosubstituierte Aminogruppe (besonders -NHCH3) oder eine primäre Aminogruppe ist, mit einem geeigneten 1,2-Epoxid.
Geeignete primäre Aminoausgangsmaterialien können durch die obige Reaktion (c) hergestellt werden. Die Ausgangsmaterialien mit sekundärem Amin können durch die obigen Reaktionen (a) und (b) hergestellt werden, sie werden jedoch in manchen Fällen zweckmässiger hergestellt durch Entalkylierung oder Entaralkylierung einer Verbindung der s Formel (I), worin Y die Gruppe -NR12R13 ist, wobei R12 und R13 Alkyl oder Aralkyl sind und gleich oder verschieden sein können.
Die Entalkylierung oder Entaralkylierung kann bewirkt werden durch Behandlung des disubstituierten Amins mit 10 2,2,2-Trichloräthylchloroformat zur Bildung eines Carba-mats, worin Y die Gruppe -NCOOCH2CCI3
R13
15 ist, welches bei Behandlung mit Zinkstaub das gewünschte Ausgangsmaterial ergibt, worin Y die Gruppe -NHR13 ist.
(p) Verbindungen, worin R4 durch Amino substituiertes Aralkyl ist, können durch Reduktion des entsprechenden Azids hergestellt werden in der gleichen Weise, wie dies oben 20 allgemein für das Verfahren (c) beschrieben ist.
(q) Verbindungen, worin R4 Aralkyl, substituiert durch -CH2N(CH3)2 ist, können hergestellt werden durch Behandlung der entsprechenden Formylverbindung mit Dimethyl-amin in Gegenwart eines reduzierenden Mittels, wie dies all-25 gemein oben für Verfahren (o) beschrieben ist.
(r) Verbindungen, worin R4 Aralkyl ist, substituiert durch -CONH2 oder -CSNH2, können hergestellt werden aus der entsprechenden Cyanoverbindung durch Hydrolyse oder Hydrosulfidierung z.B. mit Schwefel in Gegenwart eines 30 reduzierenden Mittels.
Wenn Salze von Verbindungen der Formel (I) gewünscht werden, können derartige Salze durch übliche Methoden hergestellt werden, beispielsweise durch Behandlung der Säuren 35 der Formel (I) mit geeigneten Basen, wie verdünnten Alkali-metallhydroxiden. Wenn die Verbindung eine basische Aminogruppe enthält, können Salze mit Säuren gebildet werden.
Wie oben erwähnt, werden die Hydroxylgruppen notwendigerweise oder zweckmässigerweise bei den oben beschrie-40 benen Reaktionen geschützt. Der letzte Schritt der Herstellungsfolge ist demnach häufig die Freisetzung einer freien iHydroxylgruppe aus der geschützten Form. Geeignete iSchutzmethoden und Abspaltung der Schutzgruppe sind jweiter unten beschrieben.
45 Eine geschützte Hydroxylgruppe (ORh) kann beispielsweise eine Carboxyacyloxygruppe, Tetrahydropyranyloxy-gruppe, Tri-(hydrocarbyl)-siIyloxy- oder Arylmethoxy-igruppe sein, wenn ORh eine Acyloxygruppe ist, so kann dies leine Alkanoyloxygruppe sein, vorzugsweise mit nicht mehr so ;als 7 Kohlenstoffatomen (z.B. Acetoxy). Die geschützte Gruppe kann auch eine C2-7 Alkoxycarbonyloxygruppe sein, die gegebenenfalls substituiert ist (z.B. durch Halogen), wie eineTrichloräthoxycarbonyloxygruppe.
Wenn ORh die Gruppe Tri-(hydrocarbyl)-silyloxy ist, so 55 können die Hydrocarbylsubstituenten gleich oder verschieden sein, z.B. Ci-6 Alkyl-, C2-6 Alkenyl-, C3-7 Cycloalkyl-, C7-20 Aralkyl- und C6-20 Arylgruppen. Derartige Gruppen umfassen Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Iso-butyl, tert.-Butyl, Allyl, Phenyl und Benzyl. Bevorzugte 60 Hydrocarbylgruppen sind Ci-4-Alkylgruppen, z.B. Methyl und tert.-Butyl. Trimethylsilyl- und tert.-Butyldimethylsilyl-äther sind besonders bevorzugt.
Wenn ORh eine Arylmethoxygruppe ist, so kann sie bis zu 20 Kohlenstoffatome enthalten, z.B. Benzyloxy, Diphenyl-65 methoxy oder Triphenylmethoxy.
Besonders nützliche ORh-Gruppen umfassen Tri-(hydro-carbyl)-silyloxygruppen, insbesondere tert.-Butyldimethyl-silyloxy und Tetrahydropyranyloxy.
Die Abspaltung der Schutzgruppe der geschützten Hydroxylgruppe hängt von der Natur des Restes Rh ab. Je nachdem kann die Abspaltung entweder in Gegenwart einer Säure oder einer Base oder durch Reduktion erfolgen. Demnach kann beispielsweise eine Acylgruppe durch alkalische Hydrolyse entfernt werden. Eine Tri-(hydrocarbyl)-silylgruppe kann beispielsweise durch saure Hydrolyse entfernt werden, z.B. mit verdünnter Mineralsäure oder Trifluoressigsäure oder durch Behandlung mit Fluoridionen (z.B. aus einem quaternären Ammoniumfluorid wie Tetra-n-butylammoni-umfluorid). Tetrahydropyranylgruppen können beispielsweise durch saure Hydrolyse abgespalten werden, z.B. mit verdünnter Mineralsäure oder Trifluoressigsäure. Aryl-methylgruppen können durch Reduktion entfernt werden, z.B. mit einem Alkalimetall wie Natrium, gelöst in flüssigem Ammoniak oder durch Hydrogenolyse, z.B. mit einem Edelmetallkatalysator wie Platin oder Palladium. Halogenierte Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Trichloräthoxycarbonyl-gruppen können durch Behandlung mit metallischem Zink, z.B. in einem geeigneten Lösungsmittel wie Tetrahydrofuran entfernt werden.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Synthese der erforderlichen Zwischenprodukte wird in den Herstellungen beschrieben. Die Bezeichnung «Petroläther» betrifft die bei 40 bis 60°C siedende Fraktion, soweit es nicht anders angegeben ist.
Es werden die folgenden Abkürzungen verwendet:
DMSO = Dimethylsulfoxid DMF = Dimethylformamid THF = Tetrahydrofuran PyTFA = Pyridiniumtrifluoracetat Py = Pyridin
AC2O = Essigsäureanhydrid
IPA = Isopropanol
Dibal = Diisobutylaluminiumhydrid
Phos, salz = (4-Carboxybutyl)-triphenylphosphonium-
bromid
DSC = Dünnschichtchromatographie sh = Schulter
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Herstellungen 1 bis 17
5,7-Disubstituierte Bicyclo[2.2. l]heptan-2-one
Die Tabelle I gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach den folgenden Methoden wieder:
A. Man gab das geeignete Amin zu einer gerührten Lösung des geeigneten Bicyclo[3.2.0]heptan-6-ons in Aceton bei 0 bis 10°C zu. Man liess die Lösung Raumtemperatur erreichen und rührte die angegebene Zeit weiter. Man gab Äther zu und rührte weitere 30 Minuten, wonach die Mischung filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft wurde. Der Rückstand wurde in Äther gelöst und mit Wasser und anschliessend mit 5 n-Salzsäure extrahiert. Der saure Extrakt wurde abgekühlt und durch Zugabe von 5 n Natriumhydroxidlösung basisch gemacht. Die basische Lösung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft.
B. Man gab eine Lösung des geeigneten Bicyclo[3.2.0] heptan-6-ons in Methylenchlorid zu einer Mischung von 5 n-Natronhydroxid, Benzyltriäthylammoniumchlorid und des geeigneten Amins in Methylenchlorid bei Raumtemperatur und rührte die angegebene Zeit weiter. Die Reaktionsmischung wurde in Wasser gegossen und mit Methylen-chlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Material wurde entweder durch Chromatographie an Siliciumdioxidgel oder durch Kristallisation gereinigt.
C. Man gab zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert-butylat in trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff bei -70°C tropfenweise eine Lösung des geeigneten Bicyclo[3.2.0]heptan-6-ons in trockenem Tetrahydrofuran. Man rührte weitere 30 Minuten, woraufhin man trockenen Äther und Aktivkohle zugab. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat auf ein Volumen von ca. 150 bis 20 ml eingedampft. Zu der erhaltenen Lösung des 3 endosubstituierten Tricyclo[3.2.0.02-7]heptan-6-ons bei 0°C gab man das geeignete Amin und rührte die Mischung dann während der angegebenen Zeit bei Raumtemperatur. Man entfernte das Lösungsmittel im Vakuum und reinigte den Rückstand durch Chromatographie an Silicagel.
11
• s
10
15
20
25
30
35
40
ZH +
Tabelle I
KO,
Br-
nrj°
5 /y^J
jp
OR
Bsp.
Ausgangsmaterial Amin
Me
Aceton
CH2CI2
THF
5N
Benzyl- ICO'Bu
Zeit
Chromato-
Aus
IR>C=0
F.
Nr.
R Gew. Z
thode
Vol.
Vol.
Ges.
NaOH
triäthyl- Gew.
(Std.)
graphie-
beute cm"1
Gew. (g)
(ml)
(ml)
Vol.
Vol.
ammonium- (g)
lösungs-
(g)
(g)
(ml)
(ml)
chlorid
mittel
Gew. (g)
1 -COCH3 14.9 Qp-
2 118 O1'
3 -CHa-Q> 5,9 (31-
4 "CHa"v3 8-85 CH3Nv_/**
5 -OH
CH^-\ ) 8.11 S^Ju-
6 -CTH
«■O29-5
CE,
Ob*
25 C -
139 A 1000
5 A 35
9 A 100
4 B
26.6 A 250
CH.
7 -cm
43.8
;n-
G™»
;h-
100
41
60
150
400
800
25 .0.65
3.2 18 Ather
18
24
18
48
9:1 CH2CI2 Äther
1:1 Äther-Petroläther
21.9 21 Äther n, (rein) 1755, lZA 1740
114.5 (CHBn) 1744
139-140.5° aus
Äthyl acetat-Cyclohexan
5.26 (CHBr3) 1740 9.3 (CHBr3) 1740
136-140°C 7.35 (CHBr3) 1740 CHiCh-aus Äther
18.71 (CHBn) 1743 59-60°aus v ' Isopropanol
39.8 (CHBrs) 1745 58-62°
40 (CHBn)1740
9 -C^ ,5.9
CKj- 1Ï-3
10 -CH3
65.7 o H-
w
5.43 B
130.5
- 40
375
20 0.59
2 Äther
1.5
6.6 (rein) 1748
53.8 1745
86-87° aus Petroläther
Tabelle I (Fortsetzung)
Bsp. Ausgangsmaterial Amin Nr.
R Gew. Z
(g)
Gew.(
Me- Aceton CH2CI2 THF thode Vol. Vol. Ges. (ml) (ml) Vol.
(ml)
5N Benzyl- KO'Bu Zeit Chromato- Aus- IR>C=0
NaOH triäthyl- Gew. (Std.) graphie- beute cm"1
Vol. ammonium- (g) lösungs- (g) (CHBn)
(ml) chlorid- mittel
Gew. (g)
F.
/ ^
11 -CH(CHj)2 5.0 o M-
V /
12
13
OM .r4 —
/ \ fi—/
14 -cw4.-v' y 5.9 ff
3.81 A
3.6 B
9.4 B
5.4 B
30
- 60
30
- 40
30 0.87
30 1.18
20 0.59
4.5 -
20 Äther
18
2 Äther
3.8 1740
8.9 1740
12.7 1742
6.6 1743
82-83° aus Petroläther
Sdp. 180° bei 0,1 mm Hg
126-127°aus Isopropanol
15
-O » 'Yv*'
16 -C.H
17 -CH(CH3)2 5
eis :tvM(
frv-o
>-*
o
2.02 B
11.9 A 50
4.3 A 80
30
20 0.3
20 Äther- 2 3 1740
Petroläther 2:3
4.5
18 Äther
9.5 1740
5.0 1742
35.5-37° aus Petroläther
108-108.5° aus
Petroläther
54-55° aus Methanol-Wasser
648 286
14
Herstellung 18
(±)-7-anti-(4-Morpholinyl)-5-endo-(2-phenyläthoxy)-bicyclo[2.2.1 ]heptan-2-on-hydrochlorid
Man gab 26,6 g n-Bromsuccinimid anteilweise während
I,5 Stunden zu einer auf -5°C gekühlten Lösung von 10,8 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on in 54,9 g 2-Phenyläthanol und setzte das Rühren weitere 21 Stunden fort. Die Mischung wurde mit 150 ml Methylenchlorid verdünnt und dann mit 200 ml Wasser gewaschen. Die wässrige Phase wurde zweimal mit 80 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit 80 ml Natriumsulfit, zweimal 100 ml Wasser und Salzlösung gewaschen, danach über MgSCk getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls eingedampft. Dieses wurde in 50 ml Aceton gelöst, auf 0°C abgekühlt und mit 26,1 g Morpholin behandelt. Nach 3 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in 60 ml 2 n-Salzsäure gegossen und mit 100 ml Äther extrahiert. Die saure Schicht wurde mit 2 n-Natrium-hydroxid basisch gemacht und in dreimal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet und unter Bildung eines viskosen Öls eingeengt. Das Produkt wurde in trockenem Äther gelöst und mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Die Titelverbindung wurde aus Isopropanol unter Bildung von
II,3 g eines weisslichen Feststoffs F. = 156-158°C gereinigt.
Herstellung 19
(±)-2-exo-Brom-3-endo-( 1 -methyläthoxy)-bicyclo[3.2.0]heptan-2-on
Man gab anteilweise 83 g n-Bromacetamid zu einer auf 0°C gekühlten Lösung von 54 g Bicyclo[3.2.0]hept-2-en-6-on in 500 ml Isopropanol. Die Mischung wurde über Nacht gerührt, in 11 Wasser gegossen und in zweimal 500 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Natriumsulfitlösung und anschliessend mit Salzlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet und filtriert und unter Bildung von 111g viskosem Öl eingedampft. Das Rohprodukt wurde an 3,5 kg Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (1:4) (Siedepunkt 40-60°C) als Eluierungsmittel chromatographiert. Man erhielt die Titelverbindung in Form von 33,8 g Feststoff, der durch Kristallisation aus Petroläther (Siedepunkt 60-80°C) weiter gereinigt wurde unter Erzielung eines F. = 36-37°C.
Herstellung 20
(±)-5-endo-(2-Phenyläthoxy)-7-anti-(l-piperidinyl)-bicyclo[2.2. l]heptan-2-on
Man stellte 19,3 g Titelverbindung aus 20 g Bicyclo[3.20] hept-2-en-6-on nach der in der Herstellung 18 beschriebenen Methode her. Man reinigte eine Probe aus Petroläther unter Bildung von farblosen Mikrokristallen F. = 72-74°C.
Herstellung 22
(±)-7-anti-Azido-5-endo-(phenylmethoxy)-bicyclo[2.2. l]heptan-2-on
Man gab 25 g 2-Exo-brom-3-endo-(phenylmethoxy)-5 bicyclo[3.2.0]heptan-2-on in 85 ml Methylenchlorid tropfenweise zu einer raschgerührten Mischung von 6,9 g Natrium-azid, 2,5 g Benzyltriäthylammoniumchlorid, 85 ml 5 n-Natri-umhydroxid und 85 ml Methylenchlorid. Die erhaltene Mischung wurde 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt io und dann mit 700 ml Wasser behandelt. Die abgetrennte wässrige Phase wurde mit zweimal 600 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen über MgSÖ4 getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das beim Animpfen kristallisierte (21,5 g). Die Triturierung 15 mit Petroläther ergab 20,0 g Titelverbindung als weissen Feststoff, F. = 37-39°C.
Herstellung 23
(±)-2-anti-(4-Morpholinyl)-5-endo-(l-phenyläthoxy)-20 bicyclo[2.2.1]heptan-2-on
Man erhitzte eine Mischung von 15 g 2-Brom-3-hydroxybi-cyclo[3.2.0]heptan-6-on, 36 g a-Methylbenzylalkohol und 1 g p-Toluolsulfonsäure 6 Stunden auf 90°C. Die Lösung wurde in 300 ml 8%iges Natriumbicarbonat gegossen und viermal 25 mit 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 300 ml Salzlösung gewaschen, über MgSO 4 getrocknet und eingedampft, um 29,1 g rohes 2-Brom-3-(l-phenylät-hoxy)-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in Form eines blassgelben Öls zu ergeben. Man löste 28,1 g Rohprodukt in 50 ml Aceton 30 und behandelte mit 19 ml Morpholin. Die Mischung wurde 3 Stunden gerührt, in 200 ml Wasser gegossen und mit viermal 150 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Salzlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet und eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an 35 Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (7:3) gereinigt und man erhielt 15,7 g Titelverbindung als wachsartigen Feststoff, IR (CHBn) 1745 cnr1.
Herstellung 24 40 (±)-(5-endo-7-anti)-N-[5-(Phenylmethoxy)-2-oxobi-cyclo[2.2.1]hept-7-yl]phthalimid
Man gab zu einer gerührten Lösung von 1 g 2-exo-Brom-3- endo-(phenylmethoxy)-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on in 10 ml Dimethylsulfoxid 2 g Kaliumphthalimid und rührte die 45 Suspension 3 Tage. Die Mischung wurde in 100 ml Wasser gegossen und mit viermal 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden nacheinander mit zweimal 30 ml 2 n-Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet und eingeengt. Das verso bliebene Öl kristallisierte langsam beim Stehenlassen. Die Umkristallisation aus Isopropanol-Methanol ergab die Titelverbindung in Form von 0,8 g farblosen Nadeln, F. = 130-131°C.
Herstellung 21 55
(±)-l-(Methylamino)-3-phenoxy-2-propanol Man gab zu einer Lösung von 15 g l,2-Epoxy-3-phenoxy-propan in 50 ml Äthanol 50 ml 25-30%iges Methylamin in Wasser und erhitzte die Mischung 1 Stunde unter Rückfluss. Man entfernte das Äthanol im Vakuum und säuerte den 60 Rückstand mit 2 n-Salzsäure an. Man extrahierte die wässrige Lösung mit Äthylacetat und machte dann mit 2 n-Natrium-hydroxid alkalisch und extrahierte in Äther. Die vereinigten ätherischen Extrakte wurden über Na2SÖ4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 14,8 g eines halbfesten Materials zu 65 ergeben. Das Produkt wurde im Vakuum destilliert, wobei man die Titelverbindung in Form von 9 g weissen Kristallen erhielt. Siedepunkt 110°C/0,07 mm Hg, F. = 74-77°C.
Herstellung 25
(±)-5-endo{[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy}-7-anti-(4- morpholinyl)bicyclo[2.2.1]heptan-2-on
Man stellte 0,42 g Titelverbindung aus 0,5 g 2-Brom-3-hydroxybicyclo[3.2.0]heptan-6-on, 0,75 g 4-Phenylbenzyl-al kohol und 5 ml Morpholin nach der Methode von Herstellung 23 her. Das ölige Produkt wurde unter Verwendung von Äther-Petroläther (4:1) als Eluierungsmittel gereinigt. IR (rein) 1750 cm-1.
Herstellungen 26 bis 46
6,8-disubstituierte2-Oxabicyclo[3.2.1]octan-34-one
Die Tabelle II gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach den folgenden Methoden wieder:
A. Man gab zu einer gerührten Lösung des geeigneten Bicyclo[2.2.1]heptan-2-ons in Eisessig bei 5°C tropfenweise 6,12 m Peressigsäure.
B. Wie in Methode A beschrieben mit Natriumacetat und unter Zusatz von Wasser.
Die nach den Methoden A und B erhaltenen Lösungen Hess man langsam auf Raumtemperatur zurückkehren und man setzte das Rühren für die angegebene Zeit fort. Überschüssige Persäure wurde durch Zugabe von gesättigter Natriumsulfitlösung zerstört, wobei man die Temperatur unterhalb 20°C hielt. Die Essigsäure wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit Wasser verdünnt, mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit dem angegebenen Lösungsmittel extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Produkt wurde durch Kristallisation oder durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Tabelle II (Fortsetzung)
Bsp. Ausgangsmaterial Nr.
Produkt Z
Gew. (g)
Me- Essig- Per- Natrium- Wasser Zeit Extrak- Chromato-
thode säure essig- acetat Vol. (Std.) tions- graphie-
Vol. säure Gew. (ml) lösungs- lösungs-
(ml) Vol. (g) mittel mittel
(ml)
Aus- IR>C=0 beute cm-1 (g)
29 CHjN^N- 13.6 CH3N_Jn- b 160 51 24.9 16 30 Äthylacetat
30 S^* ~C3'
o cs,
31 rvCH's- -**-Q
W
CH,
32
O"08»'
;n-
-CH3
33 /ns „
W"cnaw«*
ch3
,c«r
K- -caa-{3
34
CH,
/r\ •
Q-och^hch,
CH • X—7
o l\
35 ~C^~Ö
m ..
o r~\
/A_VN"
B 10 4 1.3 1 20
CH,
10
✓N-
rcH0
CH,
5-2 Owt,'
2.4
N-
CH
Q-chsCH3
V
CH,
V
9 ^^OCHgCHCH^ B
1
oh
50
a>-
O
Dichlor-methan
B 40 28
x^t. 1 t * 65:35 Äther-12 16 21 Äthylacetat Petroläther
B 20 12.3 8.2 10 18 Äthylacetat Äther
32 3.45
24 Äthylacetat
50 17.5 9.41 20 48 Äthylacetat Äther
B 750 140 60 60 48 Äthylacetat
104-105°aus 5? (CHBn) 1:9
1730 Isopropanol-
Petroläther n.7 (CHBn) 181-184° aus 1736 Äthylacetat
(CHBn) 1730
_ (CHBn) 48-49° aus 1730 Äthanol
(CHBn) JP, 83°aus 0.95 :7_n ' Chloroform-
Petroläther
3.21
(rein) 3450,1740
111-112° aus
22.3 1780,1736, 1710
Methanol
Tabelle II (Fortsetzung)
Bsp. Ausgangsmaterial Nr.
Keton Me- Essig- Peressig- Natrium- Wasser Zeit Extraktions-
Gew. thode säure säure acetat Vol. (Std.) lösungsmittel
(g) Vol. Vol. Gew. (ml)
(ml) (ml) (g)
Chromatographielösungsmittel
Aus- IR>=0 beute cm"1 (g) (CHBn)
36 r>
-CH3
37
o
3S
39
H-
40 Ns
41
42
O
43 ó u-
44
45
46
r~\
O O-
2.25 B
14 B
5.0 A
-CH(CH3)2 3.3 B
■o
"VÖ -<*x-0
-«t-O
5.4 B
■«SrO
-CH(CH3)2 5.64 B
10 B
10 8.2 4.1 100 24 Äthylacetat
100 59.1 25.5 40 25 Äthylacetat p'frXh«
26.7 12.4 5.3 10.7 24 Äthylacetat
25 11
19 Äthylacetat Äther
40 B 200 59.1 31.9 100 67 Äthylacetat
10.5 B 50 26.9 11.6 20 24 Äthylacetat Äthylacetat
10 B 64 24.2 13.1 26 20 Äthylacetat
9.5 B 59 23.6 11.
24 24 Äther
50 13.5 7.1 20 72 Äther
40 9 9.2 17 24 Äther
7:3 Äther-Petroläther
Äther
0.77 1730
5.77
1.28
1730 1730
1.41 1730
11.4 1740
2.4 1730
1.9 1730
4.1 1738
2.4 1733
1:1 Äther-Petroläther 1.0 1730
80 26.1 13.1 40 24 Dichlormethan 1:1 Äther-Petroläther 2.2 1740
122-124°aus Äthyl acetat-Petroläther
82-83.5° aus Petroläther
107-109° aus Äthyl-acetat-Petroläther
39-43° aus Isopropanol
112° aus Isopropanol
74-75° aus Äthyl-acetat-Petroläther
93° aus Petroläther
648286 18
Herstellungen 47 bis 66
6,8-disubstituierte-2-Oxabicyclo[3.2.1]octan-3-ole
Die Tabelle III gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach dem folgenden Verfahren wieder:
Man gab eine 2,02m Lösung von Diisobutylaluminium-hydrid in Hexan tropfenweise zu einer gerührten Lösung des geeigneten 2-Oxabicyclo[3.2.1]octan-3-on in dem angegebenen trockenen Lösungsmittel bei -78°C unter Stickstoff.
Nach der angegebenen Zeit wurde vorsichtig Methanol zugegeben und man liess die Mischung Raumtemperatur erreichen. Die Filtration und das Eindampfen im Vakuum ergaben das Produkt gewöhnlich als Öl oder Schaum. Erforderlichenfalls wurde durch Chromatographie an Silicagel eine Reinigung durchgeführt.
Herstellung 67
(±)-3-endo-Hydroxy-2-exo-(4-morpholinyl)-bicyclo[3.2.0]heptan-6-on
Man liess eine Mischung von 5,3 g (la,2a, 4a, 6a)-3-Oxa-tricyclo[4.2.02-4]octan-7-on und 20 g Morpholin 3 Tage bei Raumtemperatur stehen. Das Morpholin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von Äther-Methanol (17:3) als Eluierungsmittel chromato-graphiert, um 5,58 g Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. Die Kristallisation aus Äthylacetat ergab ein Material vom F. =■ 102-104,5°C.
Tabelle III (Fortsetzung)
Beisp. Ausgangsmaterial Nr. ■
Gew. (g) (mi)
Dibal Lösungsmittel Vol.
Zeit Methanol Chromato-
(Std.) Vol. graphie-
. (ml) lösungsmittel (ml)
Ausbeute (g)
IR (cm-1)
51
52
CH,
o
CH.
*• N-
ch,
0"CH
"N-
ch,
53
54 'BuOCONH-
N-
-CH
.-o
5.86 17.1 1,2-Dimethoxyäthan 75 2 75
4.13 22.3 1,2-Dimethoxyäthan 200 1.5 200
1.46 5.94 1,2-Dimethoxyäthan 100 2 100
-CH3
2.27 8 . Dichlormethan
80 1.2 100
5.98
(CHBn) 3420, 1720
4.2 (rein) 3400, 1720
1.42 (rein) 1720
2.3
55
56
57
58
/ S
C. M-
/~\ C«.n ao
60
NJ-
HO
/—\
61
62
N-
-CHJ -<U«K
äÖ
<3
■°sO
5.0 20.5
3.0
6.5
1,2-DichIor-methoxyäthan
9.0 Dichlormethan
1.5 11.2
1,2-Dimethoxy-äthan
äthan
1,2-Dimethoxyäthan
250 3 250
70 2 130
-CH(CHj)2 6.0 16.55 Dichlormethan 120 0.75 130
75 2
2.9 13.5 1,2-Dimethoxy- ?5 25
75
150
300 1.5 300
1.74 8.9 Methylenchlorid 40 2.5 80
-o*0 2.8 8.4 Methylenchlorid 50 1.0 50
5.03 (CHBn) 3590, 1715
2.57 (CHBn) 3540, 1715
5.6
1.3
2.8
(CHBn) 3520, 1716
(CHBn) 3500(br), 1715
2.7 (rein) 3440,1720
,n (CHBn) 3580,2100,
1720
1.65 (CHBn) 3590, 1710
(CHBn) 3560,1710
20
Herstellung 68
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-5-hydroxy-4-(4-morpho-linyl)-2H-cyclopenta-(b)furan-2-on
(a) Man erhitzte eine Lösung von 8 g Produkt der Herstel-5 lung 26 in 100 ml 10 ml konzentrierte Schwefelsäure enthaltendem Methanol 5 Stunden unter Rückfluss. Die Lösung wurde abgekühlt und durch Zugabe von festem Natriumbi-carbonat alkalisch gemacht. Die erhaltene Suspension wurde filtriert und der Rückstand mit 100 ml Chloroform gewa-lo sehen. Das Filtrat wurde eingedampft und der Rückstand in 100 ml Chloroform aufgenommen. Das Filtrieren und das Eindampfen ergaben die Titelverbindung als Feststoff, der aus Isopropanol umkristallisiert wurde (4,85 g) F. = 146-148°C.
15 (b) Man kühlte eine Lösung von 0,5 g Produkt der Herstellung 67 in 8 ml 0,58 g Natriumacetat enthaltendem Methylenchlorid unter Rühren auf -10°C und fügte 0,44 ml 6,1m Peressigsäure tropfenweise während ca. 1 Minute zu und rührte weitere 10 Minuten bei 10°C, wonach ein Überschuss 20 an gesättigter Natriumsulfitlösung zugegeben wurde. Man stellte den pH mit festem Natriumbicarbonat auf 8 ein, wonach man mit Methylenchlorid extrahierte, über MgSCk trocknete, filtrierte und einengte. Man erhielt 0,2 g Titelverbindung als Feststoff.
25
Herstellung 69
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-5-hyroxy-[N-methyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino]-2H-cyclopenta(b) furan-2-on
30 Man hydrierte eine rasch gerührte Lösung von 2,04 g Produkt der Herstellung 34 in 30 ml Äthanol und 10 ml 2 n-Salzsäure über 0,35 g vorreduziertem 10%igem Palladiumoxid auf Aktivkohle bei Atmosphärendruck. Der Katalysator wurde abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde 35 mit Salzlösung verdünnt, mit wässriger Natriumbicarbonat-lösung neutralisiert und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingeengt. Das erhaltene Material wurde an Silicagel unter Verwendung von 10% Methanol in Äther als Eluierungsmittel chromatogra-40 phiert, um 1,11g Titelverbindung als Öl zu erhalten. IR (rein) 3400,1765 cm-1.
Herstellung 70
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-morpholinyl)-5-45 (tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Man gab zu einer Lösung von 10 g Produkt der Herstellung 68 und 25 ml 2,3-Dihydropyran in 300 ml Dioxan bei 0°C 8,83 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrat. Man liess die so Lösung sich allmählich auf Raumtemperatur erwärmen, wonach man weitere 3 Stunden rührte. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand mit 250 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung behandelt. Die Extraktion mit Methylenchlorid, das Trocknen und das Ein-55 dampfen ergaben ein Öl. Das Material wurde durch Säulenchromatographie auf Silicagel unter Verwendung von Äther-Methanol (7:3) als Eluierungsmittel gereinigt. Beim Stehenlassen kristallisierte die Titelverbindung aus, die aus Isopropanol- Cyclohexan umkristallisiert wurde «o (8,63 g), F. = 103-104°C.
Herstellung 71
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-[N-methyl-N-{3-phe-65 noxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propyl}-amino)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt von Herstel-
lung 69 gemäss der Methode von Herstellung 70 hergestellt. IR (rein) 1170 cm-'.
Herstellung 72
(3act,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-5-hydroxy-4-(4-morpho-linyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Die Titelverbindung wurde aus 538 mg Produkt von Herstellung 26 in 35 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan nach der Methode der Herstellungen 47 bis 66 hergestellt. Die Reinigung durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (4:1) als Eluierungsmittel ergab 305 mg Feststoff. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Methanol ergab die Titelverbindung, F. = 136-137°C.
Herstellung 73
(3a<x,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-morpholinyl)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man behandelte eine Lösung von 6,3 g Produkt der Herstellung 70 in 300 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan mit einer Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid und Methanol gemäss der Methode der Herstellungen 47 bis 66. Man gab dann 2 g Aktivkohle zu, liess die Suspension auf Raumtemperatur zurückkehren und rührte eine weitere Stunde. Die Mischung wurde filtriert und das Filrat eingedampft. Der Rückstand wurde mit 250 ml Methylenchlorid behandelt, die Lösung getrocknet, filtriert und im Vakuum unter Erzielung von 6,25 g Öl eingedampft, das langsam kristallisierte. Die Umkristallisation aus Äthylacetat-Petroläther ergab die Titelverbindung. F. = 125-126°C.
Herstellung 74
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(N-methyl-N-{3-phe-noxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propyl}-amino)-5-(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Die Titelverbindung wurde aus dem Produkt der Herstellung 71 gemäss der Methode von Herstellung 73 hergestellt. Die Reinigung erfolgte durch Chromatographie an Silicagel, wobei man Äther-Methanol (96:4) als Eluierungsmittel verwendete. IR (rein) 3410 cm-1.
Herstellung 75
(±)-1 -(Methylamino)-2-heptanol
Man gab zu einer gerührten Lösung von 100 g m-Chlorper-benzoesäure in 900 ml Methylenchlorid eine Lösung von 44,8 g 1-Hepten in 50 ml Methylenchlorid und rührte die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Die überschüssige Persäure wurde mit 10%iger wässriger Natriumsulfitlösung zerstört, die organische Schicht abgetrennt, mit 8%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen und getrocknet. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand in 340 ml 30%igem Gew./Gew. äthanolischem Methylamin gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Destillation (Siedepunkt 94-96°C/
2 mm Hg) gereinigt wurde, um die Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. F. = 40-43°C.
Herstellung 76
(3 aa,4ß,6aa)-( ± )-4-[N-(2-Hydroxyhepty 1)-N-methyl-amino]-3,3a,4,6a-tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Man rührte eine Mischung von 2,03 g (3aa,6ß,6aa)-6-Brom-3,3a,6,6a-tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-on und
3 g l-MethyIamino-2-heptanol in 20 ml trockenem Acetonitril 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Die Eluierung mit Äther-Methanol (19:1) ansteigend auf (4:1) ergab 1,95 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3450,1775 cm-'.
648286
Herstellung 77
(3aa,4ß,6aa)-(.±)-4-[N-(2-Hydroxyheptyl)-N-methyl-amino]-3,3a,4,6a-tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man gab zu einer gerührten Lösung von 1,95 g Produkt der Herstellung 76 in 50 ml trockenem 1,2-Dimethoxyäthan bei -78°C unter Stickstoff tropfenweise 8,9 ml einer 2,02m Hexanlösung von Diisobutylaluminiumhydrid. Die Lösung wurde 1 Stunde gerührt, und danach mit einem weiteren Aliquot von 2,0 ml Diisobutylaluminiumhydrid behandelt.
Nach einer weiteren Stunde Rühren wurden vorsichtig 150 ml Methanol zugegeben und man liess die Mischung auf Raumtemperatur zurückkehren. Das Filtrieren und das Eindampfen ergaben 1,7 g Titelverbindung in.Form eines gummiartigen Materials. IR (rein) 3400 cm-1.
Herstellung 78
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-5-{[(l,l-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy}-4-(4-morpholinyl)-2H-cyclopenta(b) furan-2-on
Man rührte eine Mischung von 454 mg Produkt der Herstellung 68,302 mg Dimethyl-tert-butyl-silylchlorid und 340 mg Imidazol in 3 ml trockenem Dimethylformamid 20 Stunden bei Raumtemperatur. Man entfernte überschüssiges Lösungsmittel unter Hochvakuum. Das verbliebene Öl wurde mit 20 ml Wasser behandelt und mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die organische Phase wurde danach über K2CO3 getrocknet und eingedampft, um 430 mg Feststoff zu ergeben. Die Titelverbindung wurde aus Petroläther (Siedepunkt 60-80°C) gereinigt, um 320 mg farblose Plättchen, F. = 88-90°C, zu ergeben.
Herstellung 79
(3aa,4ß,5a,6aa)-(±)-Hexahydro-5-{[(l,l-dimethyläthyl)-dimethylsilyl]-oxy}-4-(4-morpholinyl)-2H-cyclopenta(b) furan-2-ol
Die Titel Verbindung wurde aus 1,7 g Produkt der Herstellung 78 in 50 ml trockenem Methylenchlorid nach der Methode der Herstellungen 47-66 hergestellt. Man reinigte 1,61 g Produkt aus Isopropanol-Cyclohexan unter Bildung von feinen farblosen Plättchen, F. = 88-89°C.
Herstellung 80
(3aa,4a,6aa)-(±)-Tetrahydro-4-(4-morpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Man rührte eine Lösung von 2,02 g (3aa,6a,6aa)-(±)-6-Brom-tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-on in 60 ml trok-kenem Aceton, das 8 ml Morpholin enthielt, 24 Stunden bei Raumtemperatur. Das Hydrobromid wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in Methylenchlorid gelöst und die organische Phase dreimal mit Wasser extrahiert, um überschüssiges Morpholin zu entfernen. Die Methylenchloridlösung wurde mit Salzlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Der Rückstand wurde mit Äther trituriert, um einen weisslichen Feststoff zu ergeben, der aus Äthylacetat-Petroläther unter Bildung von 1,43 g loh-farbenen Mikrokristallen gereinigt wurde. F. = 96-98°C.
Herstellung 81
(3acc,4a,6aa)-(±)-Tetrahydro-4-(4-morpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man kühlte eine Lösung von 3 g Produkt der Herstellung 80 in 100 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff auf -70°C. Man gab 30 ml einer 1,0m Lösung von Diisobutylaluminiumhydrid (Dibal) in Hexan tropfenweise unter Rühren zu. Man rührte die Reaktionsmischung eine Stunde bei -70°C. Man gab 100 ml kaltes Methanol vorsichtig bei -70°C zu und liess sich dann die Mischung auf Raumtemperatur
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5
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unter weiterem Rühren während einer Stunde erwärmen. Die Mischung wurde über Hyflo filtriert und die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde in trok-kenem Methylenchlorid gelöst und die Lösung über MgSÛ4 getrocknet und eingedampft, um 3,0 g Feststoff zu ergeben. Man reinigte einen Anteil von 470 mg aus Äthylacetat-Petroläther, um 332 mg eines weissen Feststoffs zu erhalten. F. = 100-103°C.
Herstellung 82
(3aa,4a,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(4-morpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Man hydrierte eine Lösung von 1 g Produkt der Herstellung 80 in 30 ml Äthylacetat über 250 mg vorreduziertem 5%igem Rhodium auf Aktivkohle in 20 ml Äthylacetat 30 Minuten bei Atmosphärendruck. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Das Lösungsmittel wurde getrocknet und abgedampft, um 583 mg Feststoff, F. = 59-61°C, zu ergeben, der aus Ätherleichtem Petroläther gereinigt wurde, wobei man 380 mg Titelverbindung F. = 65-67°C erhielt.
Herstellung 83
(3 aa,4a,6aa)-( ±)-Hexahydro-4-(4-morpholinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man stellte 2,2 g Titelverbindung aus 2,11 g Produkt der Herstellung 82 in 75 ml Methylenchlorid nach der Methode der Herstellung 47 bis 66 her. IR (rein) 3400 cm-1.
Herstellung 84
(3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-5-{[(l,l'-biphenyl)-4-yl]-methoxy}-4-(4-morpholinyl)-cyclopenta(b)furan-2-on
Man alkylierte 1,85g Produkt der Herstellung 68 mit 4,02 g Biphenylmethylbromid wie für die Beispiele 60 bis 66 (Tabelle VIII) (Methode B) beschrieben. Man erhielt 1,87 g Titelverbindung als blassgelbes gummiartiges Material. Ein Teil der Base wurde mit ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, um das Salz zu ergeben, das aus Äthylacetat gereinigt wurde, F. = 231-232°C.
Herstellung 85
(3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-5-{[(l, 1 ' -biphenyl)-4-yl]-methoxy}-4-(4-morpholinyl)-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man stellte 1,21 gTitelverbindung aus 1,47 g Produkt der Herstellung 84 in 70 ml Methylenchlorid nach der Methode der Herstellungen 47 bis 66 her. IR (CHBn) 3580 cm-'.
Herstellung 86
(±)-8-anti-(N-Methyl-N-{3-phenoxy-2-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-propyl-amino}-6-endo-(phenylmethoxy)-2-oxabicy clo[3.2. l]octan-3-on
Man gab tropfenweise 4,9 g Dihydropyran zu einer gerührten Mischung von 2,4 g Produkt der Herstellung 34 (Tabelle II) und 1,11 gp-Toluolsulfonsäurein 15ml Dioxan. Nach 1,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Natriumbicarbonatlösung abgeschreckt, mit dreimal 50 ml Äther extrahiert, über MgSÜ4 getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das Produkt wurde über Silicagel chromato-graphiert und man eluierte mit Äther-Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C) (4:1), wonach man 2,43 g Titelverbindung als gelbes viskoses Öl erhielt. IR (CHBn) 1730 cm-1.
Herstellung 87
(3aa,4<x,6aa)-(±)-Tetrahydro-4-[N-methyl-N-(phenyl-methyl)-amino]-2H-cyclopenta(b)furan-2-on
Man rührte eine Lösung von 2,03 g (3acc,6a,6aa)-(±)-6-Brom-tetrahydro-2H-cyclopenta(b)furan-2-on und 2,42 g
N-Methylbenzylamin in 40 ml Aceton 3,5 Tage bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml Äther verdünnt und filtriert, um ausgefallenes N-Methylbenzyl-aminhydrobromidzu entfernen. Das Lösungsmittel wurde s entfernt und der Rückstand in 60 ml Äther wurde zweimal mit 30 ml Wasser gewaschen. Die ätherische Schicht wurde zweimal mit 30 ml 2 n-Salzsäure extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden zweimal mit 30 ml Äther gewaschen. Die wässrige saure Schicht wurde auf 0°C abgekühlt io (Eiswasserbad) und mit konzentriertem Ammoniumhydroxid basisch gemacht. Die erhaltene wässrige Mischung wurde zweimal mit 30 ml Äther extrahiert und die organische Phase wurde mit 30 ml Salzlösung gewaschen. Das Trocknen über MgSÖ4 und die Entfernung des Lösungsmittels ergaben ls 2,0 g Öl. Die Chromatographie an Silicagel mit Äther als Eluierungsmittel ergab 1,65 g Produkt als blassgelbes Öl, das aus Isopropanol gereinigt wurde, um die Titelverbindung als weisse Kristalle, F. = 52-52,5°C, zu ergeben.
20 Herstellung 88
(3aa,4a,6aa)-(+)-Tetrahydro-4-[N-methyl-N-(phenyl-methyl)-amino]-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man stellte 10,25 gTitelverbindung aus 10 g Produkt der Herstellung 87 in 10 ml 1,2-Dimethoxyäthan nach der 2s Methode der Herstellungen 47 bis 66 her. IR (CHBn) 3580 cm-1.
Herstellung 89
(3aa,4a,5ß,6a<x)-(±)-Hexahydro-5-hydroxy-4-(l-piperi-dinyl)-2H-cyclopenta(b)furan-2-on 30 Man gab 15,1g Produkt der Herstellung 28 in 60 ml
Wasser, 60 ml konzentrierte Salzsäure und 160 ml Äthanol zu 3,75 g vorhydriertem 10%igem Palladiumoxid auf Aktivkohle in 150 ml Äthanol und rührte unter Wasserstoffatmosphäre bis das theoretische Volumen Wasserstoff (1214 ml bei 21°C) 35 aufgenommen worden war. Die Mischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von wasserfreiem Kaliumcarbonat 40 getrocknet und die erhaltne Aufschlämmung sechsmal mit 100 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten Waschwasser wurden eingedampft, um 9,64 g Titelverbindung zu ergeben. Man reinigte eine Probe von 223 mg aus Äthylacetat-Petroläther (Siedepunkt 60-80°C) um 176 mg farblose 4S Prismen, F. = 106-106,5°C, zu erhalten.
Herstellung 90
(3aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-4-(l-piperidinyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-50 2-on
Man gab 15,1 g Dihydropyran zu 10,1 g Produkt der Herstellung 89 und 10,23 gToluol-p-sulfonsäure-monohydratin 730 ml Methylenchlorid bei 0°C und rührte danach die Mischung 2,5 Stunden bei 0°C. Die Mischung wurde 16 55 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit 100 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und die basische Schicht mit zweimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSÖ4 getrocknet und im Vakuum eingedampft, um 27,7 g Öl zu 60 ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid mit Me-thanol-Äther (3:17) als Eluierungsmittel ergab 10,64 g Titelverbindung als orangefarbenes Öl. IR (CHBn) 1760 cm-1.
Herstellung 91
65 (3 aa,4a,5ß,6aa)-(±)-Hexahydro-4-( 1 -piperidinyl)-5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-2H-cyclopenta(b)furan-2-ol
Man stellte 11,4 g Titelverbindung aus 10,5 g Produkt der
23 648 286
Herstellung 90 in 210 ml Methylenchlorid nach der Methode Lösung von 1,9 g Produkt der Herstellung 54 und 2,05 g Pyri-der Herstellungen 47 bis 66 (Tabelle III) her. IR (CHBn) dinium-p-toluolsulfonat in 100 ml trockenem Methylen-
3590,3380 cm-1. chlorid und rührte die Lösung eine Stunde bei Raumtempe ratur. Die Mischung wurde mit 100 ml 8%iger wässriger Herstellung 92 5 Natriumbicarbonatlösung behandelt und mit Methylen-
( ± )-8-anti-Amino-6-endo-(phenylmethoxy)-2-oxa- chlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte bicyclo[3.2.1]octan-3-on wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSCM getrocknet
Man gab tropfenweise 0,99 ml Hydrazinhydrat zu einer und eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie gerührten Lösung von 7 g Produkt der Herstellung 35 in auf Silicagel gereinigt, wobei man Äther-Petroläther (3:2) als
75 ml Äthanol und erhitzte die Mischung 9 Stunden unter io Eluierungsmittel verwendete, um 1,7 g Titelverbindung als Rückfluss. Die Mischung wurde eingeengt, der Rückstand an Feststoff zu erhalten. F. = 50-54°C.
Silicagel chromatographiert, wobei man Äther-Methanol (4:1) als Eluierungsmittel verwendete, um 3,8 g Titelverbindung als viskoses Öl zu erhalten. IR (CHBn) 3380 cm-1.
15 Herstellungen 95 bis 98
Herstellung 93 7-(2,3,5-trisubstituierte)-Cyclopentyl-5-heptensäure-
(±)-6-endo-8-anti-N-[3-Oxo-6-(phenylmethoxy)-2-oxa- methylester bicyclo[3.2. l]oct-8-yl]-carbamidsäure-l, 1 -dimethyläthylester Die Tabelle IV gibt die Herstellung der Titelverbindungen
Man gab tropfenweise 0,142 g 2-[(l,l-Dimethyläthoxy)- aus 2H-Cyclopenta(b)furan-2-olen nach der folgenden carbonyloxyamino]-2-phenylacetonitril zu einer gerührten 20 Methode wider:
Mischung von 0,13 g Produkt der Herstellung 92,10 ml Dioxan, 2 ml Wasser und 0,08 g Triäthylamin und setzte nach der Zugabe das Rühren 22 Stunden bei Raumtemperatur fort. Man gab trockenes (4-Carboxybutyl)-triphenyl-phospho-Die Lösung wurde mit 50 ml gesättigter Ammoniumchlorid- niumbromid zu einer gerührten Lösung von Kalium-tert-lösung behandelt und mit zweimal 60 ml Methylenchlorid 25 butylat in trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über unter Stickstoff und rührte weitere 15 bis 30 Minuten. Man MgSOi getrocknet und eingeengt und der Rückstand durch gab eine Lösung des geeigneten 2H-Cyclopenta(b)furan-2-ols Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther- in trockenem Tetrahydrofuran tropfenweise zu und rührte Petroläther (85:15) als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,12 g bei Raumtemperatur während der angegebenen Zeit weiter. Titelverbindung in Form weisser Nadeln, F. = 102-103°C, zu 30 Man gab Eis zu der Reaktionsmischung und anschliessend erhalten. 2m NaHS04-Lösung, bis ein pH von 6 erreicht wurde. Die
Mischung wurde dann mit Äthylacetat oder Methylenchlorid Herstellung 94 extrahiert und die vereinigten Extrakte wurden gewaschen
(la,2ß,3ß,5ß)-(±)-N-[2-(2-Oxoäthyl)-3-(phenylmethoxy)- und getrocknet. Die Lösung wurde mit Diazomethan in Äther 5-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-carbamid- 35 behandelt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt säure-1,1 -dimethyläthylester und das Produkt durch Chromatographie an Silicagel unter
Man gab 1,37 g Dihydropyran tropfenweise zu einer Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt.
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Tabelle IV
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Salz
Gew.
Total
Gew.
(g)
Vol.
(g)
(ml)
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coAc.H3
Bsp. Nr.
Ausgangsmaterial
Produkt
Gew. (g) R
Zeit Lösungsmittel
(Std.)
Ausbeute Gew. (g)
IR (rein) cm"
95
2.27 H
8.19 4.14 130
Äthylacetat 2.2
3400,1735
96
97
98
hl-
-SiMeòBu 18.9 -SiMe^Bu H
48.9 24.73 400 48 Methylenchlorid 9.03
-SiMe^Bu 18.9 H 10.63
-SiMezBu . 48.9 24.73 400 48 Methylenchlorid 5.16
H
45.45 23 310 1.5 Methylenchlorid 6
3505, 1740
3460,1740
3540,3480,1742
25
648286
Herstellung 99
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-Acetoxy-2-(4-morphoIinyl)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-hepten-säuremethylester
Man gab 175,4 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid zu 88,7 g Kalium-tert-butylat in 500 ml trockenem Tetrahydrofuran. Nach 20 Minuten gab man 62 g Produkt der Herstellung 73 in 200 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und rührte weitere 4 Stunden. Man gab 100 ml Wasser zu und entfernte die Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde mit 200 ml Eis/Wasser behandelt und vorsichtig durch Zugabe von Natriumbisulfatlösung auf pH 7 eingestellt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von Natriumbisulfit auf pH 6 gebracht und mit Methylenchlorid rückextrahiert.
Dieses Verfahren wurde zweimal wiederholt. Die vereinigten Extrakte wurden mit überschüssigem getrockneten ätherischen Diazomethan behandelt und eingedampft.
Der Rückstand wurde in 200 ml Essigsäureanhydrid und 100 ml Pyridin gelöst und über Nacht bei Raumtemperatur belassen. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde über MgS04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (9:1) eluierte, um 49,2 g Titelverbindung als blassgelbes Öl zu erhalten. DSC Silicium-dioxid-Äther Rf 0,36, IR (CHBn) 1725 cm-1.
Herstellung 100
[la(Z),2ß,3a,5ct]-(±)-7-[5-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-3-[(-tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäure-methylester
Man gab zu einer Lösung von 404 mg Natriummethylat in 50 ml trockenem Methanol eine Lösung von 2,3 g Produkt der Herstellung 99 in 50 ml trockenem Methanol. Man liess die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden stehen und goss dann in gesättigtes Ammoniumchlorid und extrahierte rasch mit viermal 50 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Öl zu ergeben. Das Produkt wurde einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen. Die Eluierung mit Äther-Methanol (95:5) ergab 1,83 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3530, 3460,1740 cm-'.
Herstellung 101
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-Azido-3-hydroxy-5-(phenyl-methoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab 21,1g 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid zu einer Lösung von 10,66 g Kalium-tert-butylat in 300 ml trockenem Tetrahydrofuran unter trockenem Stickstoff. Die resultierende tieforangefarbene Suspension wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann mit einer Lösung von 6,0 g Produkt der Herstellung 60 (Tabelle III) in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran 1 Minute behandelt. Man bemerkte in diesem Stadium eine leichte exotherme Reaktion. Die Reaktionsmischung wurde nach 10 Minuten mit 300 ml Wasser verdünnt und die erhaltene rote Lösung zweimal mit 150 ml Äther extrahiert. Die ätherischen Schichten wurden mit 150 ml 2 n-Natriumhydroxid extrahiert und die vereinigten wässrigen Phasen wurden mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die erhaltene wässrige Mischung wurde mit viermal 150 ml Äther extrahiert und die vereinigten ätherischen Schichten wurden mit 150 ml Salzlösung gewaschen und über MgS04 getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab die rohe Säure, die in 20 ml Methanol gelöst wurde und mit ätherischem Diazomethan behandelt wurde, um 10,0 g rohen Methyiester als Öl zu ergeben. Die Reinigung durch Chromatographie an Silicium-dioxid unter Verwendung von Äther-Petroläther (40-60°C) (1:1) als Eluierungsmittel ergab 3,0 g Titelverbindung als s blassgelbes Öl. IR (rein) 3450,2100, 1736 cm-'.
Herstellung 102
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-[(l,l-Dimethyläthoxy)-car-bonylamino]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-lo 2- yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab 2,58 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphonium-bromid zu einer Lösung von 1,3 g Kalium-tert-butylat in 30 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff und rührte weitere 20 Minuten. Es wurde dann eine Lösung von 0,84 g 15 Produkt der Herstellung 94 in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugegeben. Nach 40 Minuten wurde die Mischung mit gesättigter Ammoniumchloridlösung behandelt, bis der pH 6 betrug und dann dreimal mit 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 20 ätherischem Diazomethan behandelt und dann konzentriert. Das Produkt wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (3:2) als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,59 g Titelverbindung als Feststoff zu ergeben. F. = 59-61°C.
25
Herstellung 103
1 - Azido-4-(brommethyl)-benzol
Man erhitzte eine Mischung von 3,9 g p-Azidotoluol, 5,5 g N-Bromsuccinimid und 1,0 g Azo-bis-isobutyronitril in 30 ml 30 Tetrachlorkohlenstoff unter Rückfluss im Dunkeln 18 Stunden unter Stickstoff. Man liess die Reaktionsmischung sich auf Raumtemperatur abkühlen und entfernte das Lösungsmittel im Vakuum. Der Rückstand wurde in 50 ml Äther gelöst und filtriert. Das Abdampfen des Lösungsmittels 35 ergab 6,5 g Öl, das an 200 g Silicagel (Merck 7734) chromato-graphiert wurde. Die Elution mit Petroläther (Siedepunkt 40-60°C) ergab 2,37 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 2120 cm-1.
40 Herstellung 104
2-(4-Brommethyl)-phenyl-1,3-dioxolan
Man erhitzte 1,0 g 4-Brommethylbenzaldehyd, 0,42 ml Äthylenglykol und eine katalytische Menge an p-Toluolsul-fonsäure in 100 ml Benzol über Nacht unter Rückfluss. Man 45 goss die Mischung in 200 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung und extrahierte zweimal mit 100 ml Äther. Die vereinigten Extrakte wurden mit 200 ml Natriumsulfitlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um einen Feststoff zu ergeben. Die Reinigung aus Äther-Petroläther so ergab 0,767 g Titelverbindung als gelbe Nadeln,
F. = 41-42°C.
Herstellung 105
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{3-[( 1,1 -Dimethyläthyl)-dimethyl-55 silyl]-oxy-5-methoxymethoxy-2-(4-morpholinyl)-cyclo-pentyl}-5-heptensäuremethylester
Man behandelte 1,02 g Produkt von Herstellung 96 in 2 ml N,N-Diisopropyläthylamin tropfenweise mit 0,29 ml Chlormethylmethyläther und rührte 10 Stunden. Die Reaktionsso mischung wurde mit 30 ml wässrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit zweimal 30 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet und eingeengt, um 1,06 g einer beweglichen Flüssigkeit zu ergeben. Das Produkt wurde 65 durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit 30% Petroläther in Äthylacetat gereinigt, um 0,9 g Titelverbindung als blassgelbes Öl zu ergeben. IR (CHBn) 1730 cm-1.
648286
Herstellung 106
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{3-[(l,l-DimethyIäthyl)-dimethyI-silyl]-oxy-5-(2-methoxyäthoxy)-methoxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man stellte 1,33g Titelverbindung aus 1,32 g Produkt der Herstellung 96 und 1,02 ml Methoxyäthoxymethylchlorid nach dem in Herstellung 105 beschriebenen Verfahren her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (4:1) ergab die Titelverbindung als gelbes Öl. IR (CHBn) 1728 cm-1.
Herstellung 107
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{2-[N-Methyl-N-(phenylmethyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-3-[[tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy]-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man fügte 0,95 g trockene p-Toluolsulfonsäure zu einer kalten (-10°C) Mischung von 1,5 g Produkt des Beispiels 5 (Tabelle V) und 0,84 g Dihydropyran in 30 ml Methylenchlorid, wonach man 3,5 Stunden bei -10°C rührte. Man gab eine weitere Menge an 1 ml Dihydropyran zu und rührte die Mischung weiter 0,5 Stunden. Sie wurde dann in 100 ml 8%iges Natriumbicarbonat gegossen, dreimal mit 75 ml Methylenchlorid extrahiert, über MgSÖ4 getrocknet und eingedampft, um3,5 g eines dunklen Öls zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther und Petroläther (Siedepunkt 40-60°C) (1:1) als Eluierungsmittel ergab 1,73 g Titelverbindung. IR (CHBn) 1725 cm"1.
Herstellung 108
(la,2ß,3cc,5a)-(±)-2-(Methylamino)-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentanheptansäure-methylester
Man hydrierte 0,9 g Produkt der Herstellung 107 in 60 ml Äthylacetat über 150 mg vorreduziertem 10%igem Palladium auf Aktivkohle während 20 Stunden. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt und der Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Methanol (1:2) gereinigt, um 0,348 g Titelverbindung als viskoses Öl zu ergeben. IR (CHBn) 1728 cm-1.
Herstellung 109
(la,2ß,3a,5a)-(±)-2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methyl-amino]-5-(phenylmethoxy)-3-{[tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy}-cyclopentanheptansäuremethylester
Man behandelte eine Lösung von 2,85 g Produkt der Herstellung 108 in 30 ml Toluol mit 70 ml 25%igem Äthylenoxid in Toluol. Man erhitzte die Mischung über Nacht im Autoklaven auf 90°C und dampfte unter vermindertem Druck ein, um 3,5 g Öl zu erhalten. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit Methanol als Eluierungsmittel ergab 2,5 g Titelverbindung als farbloses Öl. IR (rein) 3460,1740 cmr1.
Herstellung 110
(lcc,2ß,3a,5a)-(±)-2-[N-(2-Chloracetyloxyäthyl)-N-methyIamino]-5-(phenylmethoxy)-3 -{[tetrahydro-2H-pyran -2-yl]-oxy}-cyclopentanheptansäuremethylester
Man gab 0,55 ml Chloracetylchlorid zu einer gerührten kalten (-10°C) Lösung von 2,25 g Produkt der Herstellung 109 und 1,11 ml Pyridin in 25 ml Methylenchlorid. Nach 45 Minuten wurde die Mischung in 100 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und dreimal in 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÖ4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 3,05 g Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit 20% Petroläther (Siedepunkt 40-60°C) in Äther als Eluierungsmittel ergab 2,03 g Titel Verbindung. IR (rein) 1763, 1740 cm-1.
Herstellung 111
[la,2ß(2±),3a,5a]-(±)-2-[N-(2-Hydroxyheptyl)-N-methylamino]-5-(phenylmethoxy)-3-{[tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy}-cyclopentanheptansäuremethylester
Man erhitzte eine Mischung von 0,2 g Produkt der Herstellung 108 und 0,153 g 1,2-Epoxyheptan in 10 ml trockenem Methanol unter Rückfluss während 20 Stunden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft um ein Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Petroläther-Äther (2:3) ergab 0,18 g Titelverbindung als Öl. IR (rein) 3470,1745 cm-1.
Herstellung 112
[la,2ß(2±),3a,5a]-(±)-2-[N-(2-Chloracetyloxyheptyl)-N-methylamino]-5-(phenylmethoxy)-3-{[tetrahydro-2H-pyran-2-yl]-oxy}-cyclopentanheptansäuremethylester
Man gab 0,63 ml Chloracetylchlorid tropfenweise zu einer kalten (-10°C) Lösung von 3 g Produkt der Herstellung 111 und 1,26 g Pyridin in 30 ml trockenem Methylenchlorid. Man rührte die Mischung 1,5 Stunden und goss sie dann in eine 8%ige Natriumbicarbonatlösung und extrahierte dreimal mit 100 ml Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte wurden mit 100 ml Natriumacetatlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt, um ein dunkelrotes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Elution mit Äther-Petroläther (3:7) ergab 2,24 gTitelverbindung als gelbes Öl. IR (rein) 1760 (Schulter), 1740 cm-1.
Herstellung 113
[1 a(Z),2ß,3a]-(±)-7-{[3-[(l, 1-Dimethyläthyl)-dimethyl-silyl]-oxy]-2-(4-morpholinyl)-5-oxocyclopentyl}-5-hepten-säuremethylester
Man gab zu einer gerührten Lösung von 882 mg Produkt der Herstellung 97 und 1,648 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dimethylsulfoxid 578 mg Pyridiniumtrifluoracetat. Man rührte eine weitere Stunde, goss die Suspension in 100 ml Wasser und extrahierte dreimal mit 50 ml Äther. Man filtrierte die vereinigten ätherischen Schichten (zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff), wusch zweimal mit 50 ml Wasser, wusch mit 50 ml Salzlösung, trocknete über MgSÖ4 und dampfte ein. Der verbliebene Feststoff wurde mit 25 ml Äther-Petroläther (40-60°C) (1:1) trituriert und filtriert. Das Filtrat wurde eingedampft, um 0,81 g Titel verbindung als farblosen halbfesten Stoff zu ergeben. DSC (Siliciumdioxid), Rf= 0,37 (Äther).
Herstellung 114
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{2-[N-Methyl-N-(2,2,2-trichlor-äthoxycarbonyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
2,4 g der Titelverbindung wurden aus 4,3 g des Produkts der Herstellung 107 unter Verwendung der für Beispiel 39 beschriebenen Methode hergestellt; Chromatographieren und Eluieren mit Äther-Petroläther (1:1) ergaben das Produkt als Öl. IR (rein) 1735 (sh), 1720 cm-1.
Herstellung 115
[la(Z),2ß,3cc,5a]-(±)-7-[(2-Methylamino)-5-(phenyl-methoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5- heptensäuremethylester
3,2 g der Titelverbindung wurden aus 10,0 g des Produkts der Herstellung 114 unter Verwendung der für Beispiel 40 beschriebenen Methode hergestellt. Durch Chromatographieren an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Methanol (4:1) erhielt man das Produkt als Öl. IR (rein) 1738 cm-1.
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10
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35
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55
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Herstellung 116
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-[N-Methyl-N-2-(phenylme-thoxy)-äthyl]-amino]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Eine Mischung aus 1 g des Produkts der Herstellung 115, 0,54 g 2-(Phenylmethoxy)-3-äthylbromid, 0,47 g Kaliumcar-bonat und 0,37 g Natriumjodid in 30 ml Acetonitril wurde 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft und ergaben 1,48 g der Titelverbindung als braunes Öl. Dünnschichtchromatographie (Siliciumdioxid) Rf = 0,72 und 0,64 (Äther-Methanol, 9:1).
Herstellung 117
[lcc(Z),2ß,3cc,5a]-(±)-7-{2-[N-Methyl-N-(4-phenoxybutyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
1,37g Titelverbindung wurden aus 1 g des Produkts der Herstellung 115 und 0,57 g 4-Phenoxybutylbromid unter Anwendung der für Herstellung 116 beschriebenen Methode hergestellt. DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,69 (Äther-Methanol, 9:1).
Herstellung 118
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{2-[N-Methyl-N-(5-phenylpentyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
1,5 g der Titelverbindung wurden aus 1 g des Produkts der Herstellung 115 und 0,61 g 5-PhenylpentyIbromid unter Anwendung des für Herstellung 116 beschriebenen Verfahrens hergestellt. DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,47 (Äther-Methanol, 95:5).
Herstellung 119
(3aa,4a,6aa)-(±)-Tetrahydro-4-(N-methyl-N-{2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-heptyl}-amino)-2H-cyclo-penta[b]furan-2-on
1.0 g der Titelverbindung wurden aus 2,2 g des Produkts der Herstellung 76 unter Anwendung der für Herstellung 107 beschriebenen Methode hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (4:1)
erhielt man das Produkt als Öl. IR (rein) 1775 cm-'.
Herstellung 120
(3aa,4a,6aa)-(±)-Tetrahydro-4-(N-methyl-N-{2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-heptyl}-amino)-2H-cyclo-penta[b]furan-2-ol
2.1 g der Titelverbindung wurden aus 2,1 g des Produkts der Herstellung 119 in 50 ml trockenem Dichlormethan nach
27 648 286
der Methode der Herstellungen 47 bis 66 hergestellt. IR (rein) 3420 cm-'.
Herstellung 121
5 [la(Z),2,3,5a]-(±)-7-[5-Hydroxy-2-(N-methyl-N-{2-[(tetra-hydro-2H-pyran-2-yl)-oxy]-heptylamino}-3-cyclopenten-1 -yl)-5-heptensäuremethylester
10,83 g der Titelverbindung wurden aus 18 g des Produkts der Herstellung 120 unter Anwendung des für die Beispiele io 95 bis 98 (Tabelle IV) beschriebenen Verfahrens hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (9:1) und dann mit Äther erhielt man das Produkt als Öl.
IR (rein) 3540,1740 cm-1.
Beispiele 1 bis 15
(±)-7-(2,3,5-trisubstituierte)-Cyclopentyl-5-heptensäure-methylester
20 Die Tabelle V gibt die Herstellung der Titelverbindungen aus 2-Oxabicyclo[3.2.1]octan-3-olen nach der Methode der Herstellungen 95 bis 98 an. Die Reaktionsmischung wurde dann nach einer der folgenden Methoden aufgearbeitet:
25 A. Die Reaktionsmischung wurde mit Methanol behandelt und anschliessend mit konzentrierter Schwefelsäure bis sie sauer war und sie wurde während der angegebenen Zeit bei Raumtemperatur unter Rühren belassen. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand 30 durch Zugabe von 8%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung und/oder festem Natriumbicarbonat basisch gemacht. Die Extraktion mit Äthylacetat und das anschliessende Waschen der vereinigten Extrakte, das Trocknen und das Eindampfen ergaben ein Öl. Die Reinigung erfolgte durch 35 Chromatographie an Siliciumdioxidgel oder Aluminiumoxid.
B. Die Isolierung des rohen Esters erfolgte wie bie der Methode A beschrieben. Das erhaltene Öl wurde mit Essigsäureanhydrid und Pyridin behandelt und bei Raumtempe-
40 ratur während der angegebenen Zeit gerührt. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und das Produkt durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
C. Man gab zu der Reaktionsmischung Eis zu und anschliessend vorsichtig 2 n-Salzsäure bis zur neutralen
45 Reaktion. Die Mischung wurde dann in Wasser gegossen, mit Äthylacetat extrahiert, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt. Das Rohmaterial wurde in Methylenchlorid gelöst und mit frisch destilliertem Diazomethan in Äther behandelt. Die Lösung wurde eingeengt und das Produkt so durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
Tabelle V(i)
o(L
OH
ofl er oft' S
\=/V\
eeAeHi
Bsp. Ausgangsmaterial Nr.
Prod.'
Gew. (g) R'
Phos. KO'Bu THF
Salz Gew. Ges.
Gew. (g) Vol.
(g) (ml)
Zeit Auf- MeOH CH2SO4 Zeit AC2O Py. Zeit Chromatographie- Aus-
(Std.) arbei- Vol. Vol. (Std. Vol. Vol. (Std.) system beute tungs (ml) (ml) (ml) (ml) Siliciumdioxid (g)
meth.
IR (CHBn) DSC (Siliciumdioxid) cm"1 Rf ( Lösungsmittel)
O-
5 -COCH3 28.53 14.04 170 20 B 300 20 72 120 50 3
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10.9 -COCH3 21.06 10.65 250 6 3 40
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9 O*
10 O
11
-CH3 5.03 -COCH3 37.6 18.54 300
2.57 H 7.98 4.04 120
-CH(CH3)2 5.2 -COCH3 17 8.6 130
-akcHi@ 63 -COCH3 16.8 8.5 210
9:1 Äther-Petroläther
3.1 (rein) 1736 0,46 Äther
3 B 300 25 18 50 50 16 Äther 9.55
1.5 A 150 20 16 - -
94:6 Äther-
Metanol 1.05
(Aluminiumoxid)
1750 (Sh), 0j57Äther
0,3 (94:6) Äther-3520,1728 Petroläther
(Aluminiumoxid)
7.3 3.68 175 2 A 150 25 90
Äthylacetat 3.11 3600, 1730 0,35 (Äthylacetat)
6.44 H 11.52 5.9 150 3 A 200 6 18
4.2 H 26.6 13.44 250 3 A 200 25 24
Äther
Äther
Äther
35M,m9 ».«(Äther)
, _ 3580-3500, n,,v+. s 3.7 1725 0,3 (Äther)
3 B 300 20 18 30 30 18 Äther
1.42
5.95
0,3 (Äther)
0,63 (Äther)
3 A 100 15 18
97:3 Äthylacetat- „ q. Methanol
0,37(94:6) 3540,1728 Äther_Methanol)
1.2 B 100 20 18 24 40 3 Äther 3.23
3:2 Äthylacetat-
3 B 200 40 18 50 100 3
Petroläther
5.65
1725 1725
0,39 (Äther)
0,48 (3:2
Äthylacetat-
Petroläther)
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29 648286
Beispiele 16 bis 19 Deacetylierung von 7-(3-Acetoxy-2,5-disubstituierten-cyclopentyl)-5-heptensäuremethylestern
Die Tabelle VI gibt die Deacetylierung der Titelverbin-dungen nach der folgenden Methode an:
Man gab zu einer Lösung des geeigneten Acetats in Methanol bei Raumtemperatur entweder Natriummethylat oder Kaliumcarbonat. Man rührte die Mischung während der angegebenen Zeit und goss sie dann in eine gesättigte Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit Methylenchlorid. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÜ4 getrocknet, abfiltriert und eingeengt und das Produkt durch Kurzweg-Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
Tabelle VI
OR.
CHjCOO'
Q / *
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CQ.CH»
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er
HO"* Z.
\e=/V\
"»CHj
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial
Gew. (g)
MeOH NaOMe K2CO3 Zeit Vol. (ml) Gew. (g) Gew. (g) (Std.)
Chromatographie- Ausbeute IR (CHBn) cm-1 DSC Siliciumdioxid system (g) Rf (Lösungsmittel)
16
O M — -
v_y
^ 19.52
200 3.4
93:7
Äther-Methanol
15.68 3520, 1725
0,63(9:1
Äthylacetat-Methanol)
17
/~A
O W-
-CHh
4.7 10 0.66
4.5 Aceton
3.95 3520,1725 0,11 (Äther)
A~\
18 O /J- -CH(CH3)2 6.8 140
\ /
19
H-
-C21
3.42 4
40 0.72
95:5
Äther-Methanol
95:5
Äther-Methanol
5.2
1.2
(rein) 0,45 (95:5
3450,1730 Äther-Methanol)
3600,3500, 0,43(95:5 1725 Äther-Methanol)
31
648286
Beispiel 20
[ala(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3,5-Dihydroxy-2-(4-morpho-linyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man behandelte 2,3 g Produkt der Herstellung 72 mit 17,7 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid gemäss der Methode der Herstellungen 95 bis 98. Die Reaktionsmischung wurde dann wie folgt aufgearbeitet:
Die Reaktionsmischung wurde mit 100 ml Methanol und anschliessend mit 75 ml gesättigter ätherischer HCl behandelt und die Suspension 2 Tage bei 5°C stehengelassen. Man gab Wasser zu und machte die Mischung vorsichtig durch Zugabe von festem NaHCCb alkalisch. Die Extraktion mit Äthylacetat und das anschliessende Waschen der vereinigten Extrakte, das Trocknen und Eindampfen ergaben ein Öl, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde, wobei man Äthylacetat-Methanol (85:15) als Eluierungsmittel verwendete, um 1,82 g Titelverbindung zu erhalten.
IR (rein) 3420,1735 cm"1.
Analyse: CnHsNOs:
Ber.: C 62,4; H 8,9; N 4,3%
Gef.: C 62,1; H 8,9; N 4,2%.
Beispiel 21
[la(E),2ß,3a,5cc]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man erhitzte eine Lösung von 2,5 g Produkt von Beispiel 16,7,5 ml Thiophenol und 1,5 g Azobisisobutyronitril in 10 ml Benzol 6 Stunden auf 70°C. Man brachte die Reaktionsmischung direkt auf eine Silicagelsäule auf und eluierte mit Diäthyläther, um Thiophenol zu entfernen. Die Eluierung mit 30%igem Methanol in Diäthyläther ergab 2,46 g rohen Transester. Das Produkt wurde weiter einer Säulenchromatographie an Silicagel unterzogen, woraufhin die Eluierung mit 3% Methanol in Äther 1,48 g Titelverbindung als Öl ergab.
IR (rein 3450, 1730 cm-'.
Analyse C24H35NO5:
Ber.: C 69,0; H 8,5; N 3,4%
Gef.: C 68,4; H 8,3; N 3,3%.
Beispiel 22
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-Acetoxy-3-hydroxy-2-(4-mor-pholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man liess eine Lösung von 2,51g Produkt der Herstellung 99 in 100 ml Aceton, das 25 ml 2 n-Salzsäure enthielt, 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Man goss die Mischung in 200 ml 8%iges wässriges Natriumbicarbonat und extrahierte in viermal 50 ml Methylenchlorid. Man wusch die vereinigten Extrakte mit Salzlösung, trocknete und dampfte unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man mit 3% Methanol in Äther eluierte, um 1,95 g Titelverbindung als Öl zu erhalten.
IR (rein) 3450,1738 cm-'.
Analyse C19H31NO0:
Ber.: C 61,76; H 8,46; N 3,79%
Gef.: C 62,09; H 8,93; N 3,76%.
Beispiel 23
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-(phenylmethoxy)-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab 0,889 g Natriummethylat zu 7,56 g Produkt von Beispiel 2 in 25 ml trockenem Methanol bei -10°C. Die Reaktionsmischung wurde 20 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Man gab 0,889 g Natriummethylat zu und rührte 5 weitere 6 Stunden. Die Mischung wurde in 100 ml 8%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung und 50 ml Wasser gegossen und dreimal mit 135 ml Äther extrahiert. Die getrockneten organischen Schichten wurden im Vakuum eingedampft. Die Silicagel-Chromatographie des Rückstands 10 mit Aceton als Eluierungsmittel ergab 5,1 g Titel Verbindung als Öl.
IR (rein) 3500,3440, 1738 cm-'.
Analyse C25H37NO4:
15
Ber.: C 72,25; H 8,98; N 3,37%
Gef.: C 71,83; H 8,82; N 3,41%.
Beispiel 24
20 [ala(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Acetoxy-2-(N-benzyl-N-methylamino)-5-methoxy-cyclopentyl]-5-heptensäuremethyl-ester
Man löste 25,25 g Produkt von Beispiel 6 in einer Mischung von 20 ml trockenem Pyridin und 20 ml Essigsäu-25 reanhydrid und liess die erhaltene Lösung 18 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum, die Chromatographie des Rückstands an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel ergaben 5,7 g Titelverbindung als Öl.
30 IR (rein) 1737 cm-'.
Analyse C24H35NO5:
Ber.: C 69,03; H 8,45; N 3,35%
35 Gef.: C 69,07; H 8,38; N 3,30%.
Beispiel 25
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{3-Hydroxy-2-[N-methyl-N-(2-phenyläthyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl}-5-hep-40 tensäuremonohydrat
Man löste 1,0 g Produkt von Beispiel 7 in einer Lösung von 360 mg Kaliumhydroxid und 30 ml Methanol und liess die Lösung 2 Tage bei Raumtemperatur stehen. Man entfernte das Methanol im Vakuum und löste den Rückstand in 20 ml 45 Wasser. Die erhaltene Lösung wurde vorsichtig mit 2 n-Salzsäure neutralisiert und dann mit dreimal 40 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 20 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um ein viskoses Öl zu ergeben. Die Chroma-50 tographie an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Methanol (4:1) als Eluierungsmittel ergab 513 mg Titelver-bindung als Öl.
IR (rein) 1720 cm-'.
55 Analyse C2sH37N04H20:
Ber.: C 71,61; H 8,37; N 2,98%
Gef.: C 71,94; H 8,57; N 2,87%.
60 Beispiel 26
[la(Z),2ß,3a,5a]-(+)-7-{3,5-Dihydroxy-2-[N-methyl-N-(2-hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino]-cyclopentyl}-5-hepten-säuremethylester Man gab 15 ml 2 n-Salzsäure tropfenweise zu einer Lösung 65 von 2,01 g Produkt der Herstellung 95 in 15 ml Aceton bei Raumtemperatur. Nach 20 Minuten wurde die Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Salzlösung verdünnt, mit Äthylacetat extrahiert, getrocknet und ein
648286
32
geengt, um eine viskose Flüssigkeit zu ergeben. Das rohe Material wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei man mit 5% Methanol in Äther eluierte, um 0,81 g Titelverbindung als viskoses Öl zu erhalten.
IR (rein) 3400,1736 cm-'.
Analyse C23H35NO6:
Ber.: C 65,53; H 8,37; N 3,32%
Gef.: C 65,41; H 8,87; N 3,32%.
Beispiel 27
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-{5-Hydroxy-2-[N-(2-hydroxyheptyl)-N-methylamino]-3-cyclopenten-l-yl}-5-heptensäuremethyl-ester
Man gab 8,4 g trockenes (4-Carboxybutyl)-triphenylphos-phoniumbromid zu einer gerührten Lösung von 4,23 g Kalium-tert-butylat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur unter Stickstoff und rührte weitere 30 Minuten. Man gab tropfenweise eine Lösung von 1,7 g Produkt der Herstellung 77 in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zu und rührte weitere 30 Minuten bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ml Methanol und anschliessend mit konzentrierter Schwefelsäure bis zur sauren Reaktion behandelt und dann 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde im Vakuum eingeengt und der Rückstand mit 100 ml Wasser behandelt und mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die saure wässrige Schicht wurde mit 8%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung basisch gemacht und mit dreimal 60 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft.
Das Rohprodukt wurde mit 10 ml Essigsäureanhydrid behandelt und 18 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Eindampfen im Vakuum ergab einen Rückstand, der an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Das Diacetat, isoliert als Öl (1,6 g), wurde in 25 ml trockenem Methanol gelöst und mit 1 g wasserfreiem Kaliumcarbonat behandelt. Nach 18stün-digem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung mit 50 ml Wasser verdünnt und mit dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand an Silicagel chromatographiert. Die Eluierung mit Äther-Methanol (9:1) ergab 1,13g Titel verbindung als Öl.
IR (rein) 3420,1740 cm-'.
Analyse C21H37NO4:
Ber.: C 68,63; H 10,15; N 3,81%
Gef.: C 68,37; H 10,27; N 3,82%.
Beispiel 28
[ala(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-Amino-3-hydroxy-5-(phenyl-methoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester a) Man behandelte 1 g Produkt von Herstellung 101 in 10 ml Tetrahydrofuran nacheinander mit 2,0 g Zinkstaub und 2,0 ml IM Kaliumdihydrogenphosphat und rührte die erhaltene Aufschlämmung rasch während einer Stunde. Man gab ein zweites Aliquot von Im Kaliumdihydrogenphosphat (2,0 ml) anschliessend zu und rührte die Reaktionsmischung weitere 2 Stunden,.wonach man filtrierte. Das Filtrat wurde mit 25 ml Äther verdünnt und mit dreimal 15 ml 2 n-Salz-säure extrahiert. Die vereinigten sauren Schichten wurden mit 20 ml Äther gewaschen und dann mit konzentrierter Ammoniaklösung bei 0°C basisch gemacht. Die erhaltene basische Lösung wurde mit dreimal 20 ml Methylenchlorid extrahiert und die vereinigten organischen Phasen wurden mit 2x 15 ml Salzlösung gewaschen und über MgSCU getrocknet. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab 300 mg Produkt als farbloses Öl.
IR (CHBn) 3680,3500,1728 cm-'.
Analyse C20H31NO4:
Ber.: C 68,7; H 8,9; N 4,0%
Gef.: C 68,4; H 9,0; N 4,2%.
b) Man gab tropfenweise 1 ml Trifluoressigsäure zu 0,323 g bei -5°C gerührtem Produkt der Herstellung 102. Nach 10 Minuten wurde die Mischung mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung bis zur Erzielung eines pH von 7 behandelt und anschliessend mit zweimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 8%igem Natriumbicarbonat gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (1:1) als Eluierungsmittel gereinigt, um 0,122 g Titelverbindung als viskoses Öl zu ergeben.
Beispiel 29
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-(Hexahydro-l,4-oxazepin-4-yl)-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäure-methylester
Man erhitzte 1,0 g Produkt von Beispiel 28,452 mg l-Chlor-3-(2-chloräthoxy)-propan und 484 mg Natriumbicarbonat in 5 ml trockenem Methanol 18 Stunden in einem Autoklaven bei 125°C. Die Mischung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, um 1,44 g eines Öls zu ergeben, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Methanol-Äther (1:9) ergab 400 mg Titelverbindung als strohfarbenes Öl.
IR (CHBn) 3550,1730 cm-'.
Analyse C25H37NO5:
Ber.: C 69,6; H 8,6; N 3,25%
Gef.: C 69,7; H 8,4; N 3,45%.
Beispiel 30
[la(Z),2ß,3cc,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäure
Man gab zu einer gerührten Lösung von 1,25 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol eine Lösung von 766 mg Produkt von Beispiel 16 in 10 ml Methanol. Die erhaltene Lösung wurde dann 1 Stunde gerührt und anschliessend über Nacht stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen unter vermindertem Druck entfernt, der Rückstand in 7 ml Wasser gelöst. Man gab 5 n-Salzsäure zu, bis die Lösung einen pH von 7 erreichte. Die Lösung wurde mit fünfmal 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um 625 mg Schaum zu ergeben. Das Produkt wurde einer Kurzweg-Säulenchromatographie an Silicagel (50 g) unterzogen. Die Eluierung mit 12% Methanol in Äther ergab 383 mg Titelverbindung als glasartiges Material. IR (CHBn) 3600,1720 cm-'.
Analyse C23H33NO5:
Ber.: C 68,5; H 8,2; N 3,5%
Gef.: C 67,8; H 8,3; N 3,2%.
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Beispiel 31
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-(4-Butyl-4-hydroxy)-piperi-dinyl]-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-hepten-säuremethylesterhydrochlorid
Man stellte 0,98 g Base derTitelverbindung aus 1,65 g Produkt der Herstellung 61 (Tabelle III) nach der in den Beispielen 1 bis 15 (Tabelle V) beschriebenen Methode her. Man löste eine Probe der Base in Äther und behandelte mit ätherischem Chlorwasserstoff. Das erhaltene Öl wurde aus Äthylacetat gereinigt, um die Titelverbindung als weissen Feststoff, F. 132-132,5°C, zu ergeben.
Analyse C^oH-tsNOs-HCl:
Ber.: C 66,45; H 8,85; N 2,7%
Gef.; C 66,3; H 9,1; N 2,7%.
Beispiel 32
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{5-Hydroxy-2-[N-methyl-N-(phenylmethyl)-amino]-3-cyclopentenyl}-5-heptensäure-methylester
Man stellte 8,0 g Titelverbindung aus 10,2 g Produkt der Herstellung 88 nach der für die Beispiele 1 bis 15 beschriebenen Methode (Methode A) her. Die Reaktionsmischung wurde an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther chromatographiert. Ein Teil wurde einer Moleküldestillation (Siedepunkt 148°C bei 0,05 mm Hg) unterzogen.
Analyse C21H20NO3:
Ber.; C 73,4; H 8,5; N 4,1%
Gef.; C 73,05; H 8,6; N 4,1%.
Beispiel 33
[la(Z),2a,5ß]-(±)-7-[2-Hydroxy-5-(4-morpholinyl)-3-cyclopenten-1 -yl]-5-heptensäuremethylester
Man stellte 4,55 g Titelverbindung aus 4,6 g Produkt der Herstellung 81 nach der für die Beispiel 1 bis 15 beschriebenen Methode (Methode A) her. Die Reaktionsmischung wurde an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man zuerst mit Äthylacetat und dann mit Äthylacetat-Methanol (9:1) eluierte.
F. = 37-40°C.
Analyse C17H27NO4:
Ber.: C 66,0; H 8,8; N 4,5%
Gef.: C 66,6; H 9,0; N 4,6%.
Beispiel 34
[l<x(Z),2ß,3<x,5ctK±)-7-{3-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-meth-oxy]-5-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-hepten-säuremethylester
Man stellte 1,04 g Titelverbindung aus 1,16 g Produkt der Herstellung 85 nach der für die Beispiele 1 bis 15 beschriebenen Methode (Methode A) her. Die Reaktionsmischung wurde an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äthylacetat chromatographiert. Ein Teil wurde aus Äther in Form von Nadeln gereinigt.
F. = 91-91,5°C.
Analyse C30H39NO5:
Ber.: C 73,0; H 8,0; N 2,85%
Gef.: C 73,25; H 8,05; N 2,8%.
Beispiel 35
[ 1 a(Z),2a,5ß]-( ± )-7-[2-Hydroxy-5-(4-morpholinyl)-cyclo-pentyl]-5-heptensäuremethylester-hydrochlorid
Man stellte die Titelverbindung in Form der Base aus 2,13 g Produkt der Herstellung 83 nach der für die Beispiele 1 bis 15 beschriebenen Methode (Methode A) her. Nach Entfernung der Lösungsmittel im Vakuum wurde der Rückstand in 150 ml Wasser mit zweimal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 2 n-Schwe-felsäure rückextrahiert. Die vereinigten sauren wässrigen Schichten wurden mit festem Natriumbicarbonat basisch gemacht und mit dreimal 100 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter anfänglicher Eluierung mit Äthylacetat und anschliessend mit Äthylacetat-Methanol (19:1) gereinigt wurde (2,06 g). Man führte einen Teil von 800 mg in das Hydrochloridsalz (800 mg) über, das aus Methanol-Äthylacetat gereinigt wurde, um 695 mg Titelverbindung zu ergeben.
F. = 141-143°C.
Analyse C17H29NO4.HCI:
Ber.: C 58,7; H 8,7; N 4,0%
Gef.: C 58,55; H 9,1; N 4,0%.
Beispiel 36
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{3,5-Dihydroxy-2-[N-Methyl-N-(2-phenyIäthyl)-amino]-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man stellte 385 mg Titelverbindung aus 1,2 g Produkt der Herstellung 58 (Tabelle III) nach der für die Herstellungen 95 bis 98 beschriebenen Methode her. Die Reaktionsmischung wurde mit 50 ml methanolischem Chlorwasserstoff behandelt und die erhaltene Suspension 19 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die methanolische Mischung wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit 100 ml Äthylacetat und 100 ml Salzlösung behandelt. Die Phasen wurden getrennt und die wässrige Lösung mit zweimal 50 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und das Lösungsmittel entfernt, um 6,25 g eines Öls zu ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Methanol-Äthylacetat (3:17) ergab die Titelverbindung als blassgelbes Öl.
IR (CHBn) 3590,3530, 1725 cm-'.
Analyse C22H33NO4:
Ber.: C 70,4; H 8,6; N 3,7%
Gef.: C 70,3; H 8,7; N 3,7%.
Beispiel 37
[la(Z),2ß,3cc,5a]-(±)-7-{3-Hydroxy-2-[N-methyl-N-(2-
hydroxy-3-phenoxypropyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man unterzog 2,6 g Produkt der Herstellung 59 (Tabelle III) einer Wittig-Reaktion, wie es für die Herstellungen 95 bis 98 (Tabelle IV) beschrieben ist.
Man gab 10 ml 2 n-Salzsäure zu einer Lösung von 2,17 g Produkt in 15 ml Aceton bei Raumtemperatur. Nach 3 Stunden wurde die Lösung mit wässrigem Natriumbicarbonat neutralisiert, mit Äther extrahiert, über Na2SC>4 getrocknet und eingeengt, um 2,1 g gummiartiges Material zu ergeben. Das Rohmaterial wurde durch Chromatographie an Silicagel unter Eluierung mit 4% Methanol in Äther gereinigt, um 1,07 g eines blassgelben viskosen Öls zu ergeben. IR (CHBn) 3590,1725 cm"1.
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Analyse C30H41NO6:
Ber.: C 70,42; H 8,08; N 2,74%
Gef.: C 70,07; H 8,27; N 2,63%.
s
Beispiel 38
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{3-Acetoxy-2-[N-methyl-N-(phe-nyImethyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man behandelte 8,04 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) 10 mit 35 ml Essigsäureanhydrid und 35 ml Pyridin. Die erhaltene Lösung wurde 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt, um ein Öl zu ergeben. Das Rohprodukt wurde an 500 g Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel chromatographiert und man is erhielt 7,01 g Titelverbindung als gelbes Öl. Die Destillation bei 180°C/0,1 mm Hg ergab die Titelverbindung.
IR (CHBn) 1723 cm-1.
Extrakte wurden über MgSÖ4 getrocknet, abflltriert und eingedampft, um 4,0 g eines viskosen Öls zu ergeben.
IR (CHBn) 3680,3510,1730 cm;1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf 0,16 [Äther-Methanol (4:1)].
Beispiel 42
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-(N-Heptyl-N-methylamino)-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäure-methylester
Man erhitzte eine Mischung von 0,605 g Bromheptan, 0,627 g Kaliumcarbonat, 0,55 g Natriumjodid und 1,1g Produkt von Beispiel 41 in 55 ml Acetonitril 24 Stunden unter Rückfluss. Die Suspension wurde mit 50 ml Äthylacetat verdünnt, filtriert und eingedampft, um 1,73 g eines viskosen Öls zu ergeben. Die Chromatographie an 50 g Silicagel mit 10% Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergab 0,73 g Titelverbindung.
IR (CHBn) 3540,1730 cm"1.
Beispiel 39
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{3-Acetoxy-2-[N-methyl-N-(2,2,2-trichloräthoxycarbonyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclo-pentyl}-5-heptensäuremethylester
Man gab 6,2 g Produkt von Beispiel 38 zu 2,2 ml Trichlor-äthylchlorformiat. Die Reaktionsmischung wurde unter Rühren 1,25 Stunden bei 90°C erhitzt, wonach man 2,5 g Kaliumcarbonat zugab und eine weitere Stunde rührte. Überschüssiges Trichloräthylchlorformiat wurde durch Destillation (80°C/1 mm Hg) entfernt. Das Produkt wurde mit 50 ml Äther verdünnt und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab das Rohprodukt, das an 850 g Silicagel unter Verwendung von Äther-Petroläther (2:1) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Man gewann das Produkt in Form von 6,47 g gelbem Öl. Die Destillation bei 170°C/0,05 mm Hg ergab die Titelverbindung.
IR (rein) 1733,1718 cm-1.
Beispiel 40
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Acetoxy-2-(methylamino)-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester Man gab 30 ml IM Kaliumdihydrogenphosphatlösung tropfenweise zu einer kalten (0°C) gerührten Mischung von 4,0 g Produkt von Beispiel 39 und 15,0 g aktiviertem Zinkstaub in 50 ml Tetrahydrofuran. Die Mischung wurde 7 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann in 400 ml einer 8%igen Natriumbicarbonatlösung gegossen, filtriert und in dreimal 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÛ4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2,7 g eines Öls zu ergeben. Die Chromatographie an 50 g Silicagel unter Verwendung von 20% Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergab 2,05 g Titelverbindung. IR (CHBn) 1725 cm-1.
20 Analyse C28H45NO4:
Ber.: C 73,2; Gef.: C 73,3;
H H
9,9; 10,0;
N 3,1% N 3,1%
25
Analyse C23H33NO5:
Ber.: C 68,5; Gef.: C 68,2;
H 8,2; H 8,3;
N 3,5% N 3,5%.
Beispiel 43
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[2-N-(2-Butoxyäthyl)-N-methyl-amino]-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man erhitzte eine Mischung von 0,48 g 2-Bromäthylbutyl-30 äther, 0,5 g Kaliumcarbonat, 0,4 g Natriumjodid und 0,87 g Produkt von Beispiel 41 in 30 ml Acetonitril 20 Stunden unter Rückfluss. Die Mischung wurde in 75 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen und mit dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden 35 über MgSCk getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 1,2 g eines viskosen Öls zu ergeben. Die Chromatographie an Silicagel mit Methanol-Äther (1:9) als Eluierungsmittel ergab 0,74 g Titelverbindung.
IR (CHBn) 3540,3360, 1730 cm-1.
40
Analyse C27H43NOs:
Ber.: C 70,2; H 9,4; N 3,0%
Gef.: C 70,0; H 9,8; N 3,2%.
45
Beispiel 44
[la(E),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-(phenylmethoxy)-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester Man hielt eine Lösung von 2 ml Thiophenol, 0,4 g Azobisi-50 sobutyronitril und 1,27 g Produkt von Beispiel 23 in 6 ml Benzol 4 Stunden bei 65°C. Man entfernte das Benzol und isolierte das Produkt direkt durch Chromatographie an Siliciumdioxid, wobei man zuerst mit Äther und dann mit Aceton, das l%Triäthylamin enthielt, eluierte. Das Rohprodukt 55 wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Aceton, das 1% Triäthylamin enthielt,
eluierte, um 0,9 g Titelverbindung als gelbes Öl zu erhalten. IR (CHBn) 3520,1724 cm-1.
Beispiel 41
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(methylamino)-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab 1,74 g Kaliumcarbonat zu einer gerührten Lösung von 4,24 g Produkt von Beispiel 40 in 50 ml trok-kenem Methanol. Die Mischung wurde 4,5 Stunden gerührt, in 125 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und mit dreimal 60 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten
60 Analyse C25H37NO4:
Ber.: C 72,2; Gef.: C 71,9;
H 9,0; H 9,3;
N 3,35% N 3,4%
65 Beispiel 45
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Acetoxy-2-(4-morpholinyl)-5-(l-phenyläthoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester Man gab zu einer gerührten Lösung von 4,0 g Kalium-tert-
35
648 286
butylat in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff 7,98 g 4-Carboxybutyltriphenylphosphoniumbromid. Die dunkelrote Suspension wurde 30 Minuten gerührt, wonach man eine Lösung von 2 g Produkt der Herstellung 56 (Tabelle III) in 20 ml trockenem Tetrahydrofuran zugab. Nach 2 Stunden wurden 100 ml überschüssiger ätherischer Chlorwasserstoff zugegeben und die Mischung wurde unter vermindertem Druck (zuletzt bei 2 mm Hg) eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml Methylenchlorid gelöst und mit überschüssigem ätherischem Diazomethan behandelt. Man gab vorsichtig Essigsäure zu, um nicht umgesetztes Dia-zoalkan zu zersetzen. Die Lösung wurde mit 100 ml 8%igem Natriumbicarbonat gewaschen und die Phasen wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde mit 150 ml Methylenchlorid gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSCh getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde in 25 ml Essigsäureanhydrid und 50 ml Pyridin aufgenommen, über Nacht belassen und dann im Vakuum (2 mm Hg) eingedampft. Das Rohprodukt wurde mit 100 ml 8%igem Natriumbicarbonat behandelt und in viermal 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSCU getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther-Petroläther (4:1) ergab 2,34 g Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHBn) 1726 cm-1.
Analyse C^HîoNCk
Ber.: C 68,5; Gef.: C 68,1;
H 8,3; H 8,3;
N N
3,0% 3,0%.
Beispiel 46
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-( 1 -phenyläthoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab zu einer gerührten Lösung von 2,2 g Produkt von Beispiel 45 in 25 ml wasserfreiem Methanol 770 mg trockenes Kaliumcarbonat. Nach 4 Stunden wurde die Suspension in 100 ml gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit viermal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCk getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit 4% Methanol in Äther ergab 1,6 g Titelverbindung als strohfarbenes Öl.
IR (CHBn) 3520, 1730 cm-1.
Analyse C25H37NO5:
Ber.: C 69,6; Gef.: C 69,0;
H 8,6; H 8,5;
N 3,3% N 3,2%.
Beispiel 47
[la(Z),2ß,3a,5a]-(+)-7-[2-(2,6-trans-Dimethyl-4-morpho-linyI)-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-hepten-säuremethylester
Die Titelverbindung wurde aus dem in Beispiel 13 (Tabelle V) beschriebenen Experiment isoliert. Die Chromatographie des rohen Reaktionsprodukts an Siliciumdioxid, die wie beschrieben durchgeführt wurde, ergab 135 mg Titelverbindung als braunes Öl.
IR (CHBn) 3540,1730 cm-'.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,59 [Äther-Methanol (95:5)].
Beispiele 48 bis 73 7-(3-Hydroxy-2,5-disubstituierte)-cyclopentyl-5-hepten-säuremethylester
Die Tabellen VII bis IX geben die Herstellung der Titelverbindungen aus 7-(5-Hydroxy-2,3-disubstituierten)-cyclo-
pentyl-5-heptensäuremethylestern nach den folgenden Methoden wieder:
A. Ohne Charakterisierung der 7-(2,3,5-trisubstituierten)-5 Cyclopentyl-5-heptensäuremethylester
1. Man gab zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung des geeigneten Alkohols und Halogenids (wenn ein reaktiveres Halogenid als das im Handel erhältliche erforderlich ist, wird
10 es hergestellt, nämlich RX + NaY ^ RY. Dies ist in der Tabelle angegeben) in trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl). Nach einer halben bis 2 Stunden wurde die Mischung in gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert.
15 Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in Methanol gelöst und man gab vorsichtig konzentrierte Schwefelsäure zu. Die Lösung liess man 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen, goss sie in 8%ige Natriumbicarbonatlösung und extrahierte in
20 Äther. Die vereinigten ätherischen Schichten wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde durch Kurzweg-Säulenchromato-graphie an Silicagel gereinigt.
2. Das Verfahren ist im wesentlichen dasjenige, wie es
25 unter A. 1 beschrieben wird, mit Ausnahme dessen, dass die rohe Reaktionsmischung in Methanol gegossen wird und vorsichtig konzentrierte Schwefelsäure zugegeben wird.
3. Das Verfahren ist im wesentlichen so, wie es unter A.2 beschrieben wurde, mit Ausnahme dessen, dass man 5n HCl
30 anstelle von konzentrierter Schwefelsäure verwendet.
4. Das Verfahren ist im wesentlichen so, wie es unter A. 1 beschrieben wurde, mit Ausnahme dessen, dass man methanolisches HCl verwendet.
35 B. Mit Isolierung der 7-(2,3,5-trisubstituierten)-Cyclo-pentyl-5-heptensäuremethylester
Man gab zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung des geeigneten Alkohols und Halogenids (ist ein reaktiveres Halogenid als das im Handel erhältliche erforderlich, so wird es
40 synthetisiert, nämlich RX + NaY — RY. Dies ist in der Tabelle angegeben) in trockenem Dimethylformamid unter Stickstoff, entweder Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) oder Kalium-tert-butylat. Nach 1 Stunde bei 0°C und 0,5 bis 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung in
45 gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
50 C. Schutzgruppen-Abspaltung bei den 7-(2,3,5-trisubstitu-ierten)-Cyclopentyl-5-heptensäureestern
Bei den Prostanoiden wird dann die Schutzgruppe nach einer der folgenden Methoden abgespalten:
55 1. Eine Lösung des Prostanoids in Methanol bei Raumtemperatur wird mit ätherischer HCl behandelt. Nach 0,5 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und mit 8%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die vereinigten
60 organischen Extrakte werden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt.
2. Man behandelte eine Lösung des Prostanoids in Methanol bei Raumtemperatur mit methanolischer Schwefel-
65 säure. Nach 0,5 bis 1 Stunde wurde die Lösung in 8%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen, wobei man die weitere Aufarbeitung wie in dem Verfahren C.l beschrieben, beibehielt.
Tabelle VII
OH
fi*
cc>î
>
o/C
Ho
/^\*^\===/\/\ c-o^^e,
M,
►O
£ 00
ks>
00
o\
Beisp. Nr.
Alkohol Halogenid Gew. (g)
Methode DMFGes. NaH MeOH CH2SO4 Chromatographie-
Vol. (ml) Gew. (g) Vol. (ml) Vol. (ml) system
X Gew. (g) (Äther-Methanol)
Ausbeute IR (CHBn) cm-1 (g)
DSC (Siliciumdioxid) Rf (Lösungsmittel)**
48
49
50
51
52
53
2.46
1.64 -°V
2.5
2.47 -
0.5 -cMl
2.47
-CH^ Br* 4.49
Cy1i Br 5.92
-*00 Br 59
Br 5.
-Q,
-«rQ
A3 55 0.9 100 ('5°»HC1) 96:4
A2 15 0.72 100 10 96:4
Al 30
83 Al 20
Br 0.3 Al
Br 6.31 Al 20
0.73 67.5 7.5 95:5
0.72 22.5 2.5 97:3
0.146 13.5 1.5 97:3
0.72 22.5 2.5 97:3
1.10 1725 0.27
0.87 3540, 1728 0.27
„n+ 3590-3520,1730, „ 1700
1.6 3530,1728 0.37
0.175 1730 0.37
1.69 3540,1728 0.35
on
OPH
Tabelle VII (Fortsetzung)
Beisp. Alkohol Halogenid Nr. Gew. (g)
Methode DMFGes. NaH MeOH CHiSO« Chromatographie- Ausbeute IR(CHBrj)cm-' Vol. (ml) Gew. (g) Vol. (ml) Vol. (ml) system (g)
X Gew. (g) (Äther-Methanol)
DSC (Siliciumdioxid) Rf (Lösungsmittel)**
54 2.47
-Otö
PhCK
y\
CM»
55 2.47
^-cna
56 2.47
57 2.46 -(CH2)4CH3
58 2.46 -«h/\cFs
59 2.47
-a*Q
PK
Br 6.31 AI 20 0.72 22.5 2.5 97:3
Br 4.8 AI 20 0.72 22.5 2.5 97:3
Br 6.31 AI 20 0.72 22.5 2.5 97.3
I 5.91 A4 20 0.72 20 - 95:5
Br 3.84 AI 20 0.72 30 1.5 95:5
Br 5.93 AI 20 0.72 22.5 2.5 97:3
1.61 3530,1730
0.42
1.66 3540(br), 1730 0.36
1.55 3570,3540, 1728 0.31
0.91 3520,1730 0.36
1.87 3600,3540, 1730 0.33
0.97 3590-3500, 1730 0.46
Man gab zuerst 2,7 g Natriumjodid zu dem Bromid in DMF zu Das isolierte Produkt ist der Aldehyd R = CHr^^-CHO
Die Rf-Werte wurden in den für die Säulenchromatographie verwendeten Lösungsmittelsystemen bestimmt.
Tabelle Vili
Herstellung der Zwischenprodukte o\\
o£
M +
>^/WV\ ^ ^A==/V\ Co^Me.
>0
Beispiel Nr. Alkohol Halogenid NaY DMFGes, NaH Chromato- Ausbeute IR (CHBn) DSC (Siliciumdioxid
Gew. (g) : Gew. (g) Vol. (ml) Gew. (g) graphiesystem (g) Rf (Äther)
X Gew. (g)
60 2.47 Cl 5.61 Y=Br3.72 25 0.9 1:1 Äther-Petroläther 2.01 1730 0.52
61 2.2 Br 7.84 - 20 0.9 9:1 Äther-Methanol 1.2 2250, 1730 0.35
62 2.46 OCf-fz'% Cl 5.6 Y=I3.6 30 0.72 Äther 2.0 1730 0.39
63 2.46
-c*-Q Br 4.82 - 30 0.72 Äther 2.2 1730 0.39
' o
CHh
~cft*r(3~ül
64 2.46 -ctrjy\-.az. C1 5"87 Y=I 4.5 30 1 Äther 3.0 1730 0.36
65 2.46 -CH2-CH=Cm Br 2.9 - 20 0:72 Äther 2.1 1740 0.33
66 2.46 -CH2CH2CH2PI1 I 5.9 - 20 0.72 Äther 1.12 1740 0.38
Tabelle IX
OZ
^ r^rTb
Ho
Beispiel Nr. Ausgangsmaterial
R
Gew. (g)
Methode MeOH Äther/HCl CH2SO4 Vol. (ml) Vol. (ml) Vol. (ml)
Chromatographie- Ausbeute IR (CHBn) cm-1 DSC (Siliciumdioxid)
system (Äther-Methanol) (g) Rf (5% Methanol in Äther)
67
68
69
70
71
72
73
•CHtQ-ooUH
OC^3
-CH2-CH=CH2
2.6
C2
50
5
95:5
1.27
3450,1730
0.26
2.1
C2
50
5
94:6
1.53
3500,2250, 1730
0.35
2.0
C2
95
5
96:4
0.84
3520,1725
0.35
2.2
C2
95
5
96:4
1.25
3530,1728
0.32
3.0
C2
95
5
96:4
1.76
3540,1728
0.3
2.1
Cl
15 15
-
95:5
1.27
3540, 1728
0.26
1.1
Cl
15 15
_
95:5
0.7
3520,1728
0.31
648286
40
Beispiel 74
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{5-[4-(Aminothioxomethyl)-phe-nylmethoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man gab 10 ml trockenes Tetrahydrofuran tropfenweise zu einer gerührten Mischung von 0,623 g Natriumborhydrid und 1,56 g Schwefel. Nach 20 Minuten gab man 1,8 g Produkt von Beispiel 68 in 5 ml trockenem Tetrahydrofuran zu. Die Mischung wurde 4,5 Stunden unter Rühren zum Rückfluss erhitzt und dann in 250 ml Wasser gegossen und in dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCk getrocknet und eingedampft, um 2,8 g eines Öls zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit 10% Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergaben 1,02 g Titel Verbindung als gelbes Öl.
IR (CHBn) 3580,3490,3375,1730,1600 cm"1.
Analyse C25H36N2SO5:
Ber.: C 62,9; H 7,6; N 5,9%
Gef.: C 62,3; H 7,9; N 5,8%.
Beispiel 75
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{5-[4-Aminocarbonyl-(phenyl-methoxy)]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cycIopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man erhitzte eine Mischung von 1,0 g Produkt von Beispiel 68,1,0 g Kaliumhydroxid und 20 ml tert-Butanol 45 Minuten unter Rückfluss. Die Mischung wurde mit überschüssigem methanolischem Chlorwasserstoff 4 Stunden bei Raumtemperatur behandelt und dann eingedampft. Der Rückstand wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und in dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCk getrocknet und filtriert und eingedampft, um 0,9 g Titelverbindung zu ergeben. IR (CHBn) 3530,3410,1730, 1675,1620 cm"1.
Analyse C25H36N2O6:
Ber.: C 65,2; H 7,9; N 6,1%
Gef.: C 64,7; H 8,2; N 5,6%.
Beispiel 76
[la(Z),2ß,3a,5ct]-(±)-7-{5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester-hydrochlorid
Man gab zu einer kalten (0°C) Lösung von 3 g Produkt der Herstellung 100 und 5,41 g Biphenylmethylbromid in 15 ml trockenem Dimethylformamid 2,65 g Kalium-tert-butylat. Man entfernte das Kühlbad und rührte die Lösung 2 Stunden, währenddessen sich eine feine weisse Suspension bildete. Die Mischung wurde in 100 ml gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit viermal 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther gereinigt, um 2,91 g Produkt als Öl zu ergeben. Das Öl wurde in 100 ml 5% Schwefelsäure in MeOH gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde in 200 ml 8%iges Natriumbicarbonat gegossen und mit viermal 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCk getrocknet und eingedampft. Der Rückstand (2,4 g) wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit 5% Methanol in Äther gereinigt, um 1,72 g Titelverbindung in Form der Base als Öl zu ergeben.
Man behandelte einen Anteil von 0,6 g des Produkts in
20 ml Äther mit einem Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoff. Das ölige Produkt wurde aus Äthylacetat-Methanol gereinigt, um 0,47 g Titelverbindung in Form feiner Plättchen zu ergeben.
F. = 127-128°C.
Analyse C3oH39NOs*HC1:
Ber.: C 68,0; H 7,6; N 2,6%
Gef.: C 67,7; H 7,6; N 2,7%.
Beispiel 77
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{5-[[(l, l ' -Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-heptensäure-hydrochlorid
Man gab zu einer Lösung des Produkts von Beispiel 76 in 30 ml Methanol 10 ml einer wässrigen Lösung von 340 mg Kaliumhydroxid. Man liess die Mischung 7 Stunden bei Raumtemperatur stehen und dampfte dann im Vakuum 60,5 mm Hg) ein. Das verbliebene Öl wurde mit 20 ml Wasser behandelt, vorsichtig mit 2M Natriumbisulfit auf pH 7 angesäuert und mit zweimal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Der pH der wässrigen Schicht wurde durch tropfenweise Zugabe von Bisulfit auf 6 eingestellt. Es wurden mehrere Extraktionen mit Methylenchlorid (viermal 50 ml) während dieses Verfahrens durchgeführt. Die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSCU getrocknet und eingedampft, um 2,2 g eines blassen pinkfarbenen Schaums zu ergeben.
Eine kleine Probe von ca. 200 mg wurde in 5 ml Methylenchlorid aufgenommen und mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff behandelt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der ölige Rückstand aus Isopropanol-Petrol-äther gereinigt, um die Titelverbindung zu ergeben. F. = 122-124°C.
Analyse C29H37NOs-HCl:
Ber.: C 67,5; H 7,4; N 2,7%
Gef.: C 67,0; H 7,3; N 2,6%.
Beispiel 78
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure-methylester
Man gab 4,99 g p-Cyclohexylbenzylchlorid zu einer Lösung von 4,2 g Natriumjodid in 50 ml Aceton. Die Mischung wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde mit 100 ml Äther behandelt und dann filtriert. Das Filtrat wurde mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und eingedampft, um ein orangefarbenes Öl zu ergeben. Dieses Jodid war etwas (weniger als 10%) durch das ortho-Isomere verunreinigt.
Man gab das obige Benzyljodid in 20 ml trockenem Dimethylformamid zu einer kalten (-20°C) Lösung von 2,46 g Produkt der Herstellung 100 in 10 ml trockenem Dimethylformamid. Man brachte 900 mg Natriumhydrid (80%ige Dispersion) ein, entfernte das Kühlbad und rührte weitere 1,5 Stunden. Die Mischung wurde in 100 ml gesättigtes Ammoniumchlorid gegossen und mit viermal 70 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde unmittelbar darauf durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther ergab 2,56 g einer Mischung der beiden dicht nebeneinander laufenden Komponenten.
DSC RF 0,46 und 0,51, Siliciumdioxid/Äther.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
41
648 286
Man löste 2,5 g Mischung in 100 ml 5% Schwefelsäure in Methanol und liess 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde in 150 ml 8%iges Natriumbicarbonat gegossen und mit dreimal 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCk getrocknet und eingedampft, um 2,1 g eines Öls zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Methanol (95:5) eluierte, um 1,17g Titelverbindung in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
IR (CHBn) 3520 (br.), 1728 cm-'.
Analyse C30H45NO5:
Ber.: C 72,1; H 8,1; N 2,8%
Gef.: C 71,9; H 9,4; N 3,0%.
Beispiel 79
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-(2-CycIohexylphenylmethoxy)-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure-methylester
Man isolierte auch 0,18 g Titelverbindung während des in Beispiel 78 beschriebenen Experiments.
IR (CHBn) 3520 (br), 1728 cm"1.
Analyse C30H45NO5:
Ber.: C 72,1; H 9,1; N 2,8%
Gef.: C 72,0; H 9,4; N 2,7%.
Beispiel 80
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäure-hydrochlorid
Man gab 2 g Produkt von Beispiel 78 in 15 ml Methanol zu 5 ml einer wässrigen Kaliumhydroxidlösung (0,008016 Mol). Die Mischung wurde über Nacht gerührt und dann im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde mit 25 ml Wasser behandelt und der pH mit einer 2M Natriumbisulfat-lösung auf 6 bis 6,5 eingestellt. Die Suspension wurde mit fünfmal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgS04 getrocknet und eingedampft, um 1,89 g eines weisslichen Schaums zu ergeben.
Man nahm einen geringen Anteil von ca. 200 mg in 5 ml Äther auf und behandelte mit überschüssigem ätherischem Chlorwasserstoff. Das ölige Produkt wurde mit frischem Äther trituriert, um die Titelverbindung zu ergeben. F. = 162-163°C.
Analyse C29H43NO5 • HCl:
Ber.: C 66,7; H 8,41 N 2,7%
Gef.: C 66,5; H 8,4; N 2,6%
Beispiel 81 [ 1 a(Z),2ß,3a ]-(±)-7-{5-[4-Dimethyl-amino-phenylmethoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclo-pentyl}-5-heptensäuremethylester
Man gab zu einer gerührten kalten ( WC) Lösung von 2,46 g Produkt der Herstellung 100 und 8,65 g p-Dimethyla-minobenzylchlorid-hydrochlorid ind 30 ml trockenem Dimethylformamid anteilweise 1,8 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl). Nach 30 Minuten wurde die Suspension in 250 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung gegossen und mit viermal 400 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit zweimal 100 ml Wasser und anschliessend mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSCh getrocknet und eingedampft, um ein braunes Öl zu ergeben.
Die obige Reaktion wurde zweimal wiederholt und die vereinigten Produkte wurden an Silikagel chromatographiert. Die Eluierung mit Äther-Petroläther (9:1) ergab 920 mg Produkt als farbloses Öl.
s Man liess eine Lösung von 900 mg Öl in 30 ml 5%iger met-hanolinscher Schwefelsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde in 100 ml 8%iges Natriumbicarbonat gegossen und mit dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÖ4 10 getrocknet und eingedampft, um 870 mg Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Methanol (96:4) eluierte und 541 mg Titelverbindung als farbloses Öl erhielt.
IR (rein) 3440 (br.), 1735 cm"'.
15
Analyse C26H40 N 2O5:
Ber.: C 67,8; H 8,8; N 6,1%
Gef.: C 67,7; H 8,7; N 6,3%
20
Beispiel 82 (Ausgangsprodukt für Beispiel 178)
[ 1 a(Z),2ß,3a,5a]-( ± )-7-{5-[4-Azido-(phenylmethoxy)]-3 -hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-heptensäure-25 methylester
Man behandelte eine Lösung von 2,5 g Produkt der Herstellung 100 und 5,16g p-Azidobenzylbromid in 16 ml trok-kenem Dimethylformamid mit 0,73 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) unter Stickstoff und rührte die Mischung 2 30 Stunden bei Raumtemperatur.
Man gab 20 ml Ammoniumchloridlösung unter Kühlen zu und extrahierte die Mischung mit dreimal 20 ml Methylenchlorid. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 50 ml Wasser gewaschen und dann über MgSO» getrocknet. 35 Die Entfernung des Lösungsmittels im Vakuum ergab ein Öl, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äthylacetat-Petroläther (3:1) ergab 2,2 g Produkt als Öl. Man behandelte eine Probe von 0,45 g Öl mit 3 ml Schwefelsäure/Methanol (1:9) bei 0°C und rührte 30 Minuten bei 40 Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in 10 ml Natriumbicarbonat gegossen und mit dreimal 15 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit 20 ml Wasser und 20 ml Salzlösung gewaschen und über MgSCh getrocknet. Die Entfernung des Lösungs-45 mittels im Vakuum ergab 360 mg hellbraunes Öl, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Methanol-Äther (1:9) ergab 0,22 g Titelverbindung als hellbraunes Öl.
IR (CHBn) 3540 (br.), 2110,2060 (sh), 1730 cm"1.
50
Analyse C24H34N40s:
Ber.: C 62,9; H 7,4; N 12,2%
Gef.: C 62,7; H 7,4; N 12,0%.
Beispiel 83
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{5-[4-(l,l-Dimethyläthyl)-phenyl-methoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-60 heptansäuremethylester
Man gab 0,15 g Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl) zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung von 0,5 g Produkt der Herstellung 100 und 0,28 g p-tert.-butyl-benzylbromid in 7 ml trockenem Dimethylformamid. Nach 2 Stunden wurde die 65 Suspension in 75 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und in dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCU getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 0,9 g eines Öls zu ergeben. Das Produkt
648286
42
wurde mit 15 ml Lösung von 10% konzentrierter Schwefelsäure in Methanol behandelt und 10 Minuten stehengelassen. Die Lösung wurde mit 8%igem Natriumbicarbonat neutralisiert und in dreimal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgS04 getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 1,0 g eines gelben Öls zu ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid mit 7% Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergab 0,302 g Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHBn) 3540,1730 cm"1.
Analyse C28H43NO5:
Ber.: C 71,0; Gef.: C 70,8;
H 9,2; H 9,4;
N 3,0% N 2,9%.
Beispiel 84
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-phenoxycyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Zu einer kalten Lösung (0°C) von 1 g Produkt der Herstellung 100 in 10 ml trockenem Dimethylformamid gab man 292 mg Natriumhydrid (80%ige Dispersion in Öl). Nach 5 Minuten wurden 1,54 g Diphenyljodoniumchlorid zugegeben, das Kühlbad entfernt und weitere 30 Minuten gerührt. Man gab eine weitere Menge von 1,54 g Diphenyljodoniumchlorid zu und goss nach 45 Minuten die Mischung in 50 ml einer gesättigten Ammoniumchloridlösung und extrahierte mit fünfmal 50 ml Äther. Die vereinigten organischen Extrakte wurden nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSÛ4 getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt und mit Äther eluiert, um 170 mg Produkt zu ergeben.
Das obige Experiment wurde wiederholt, um weitere 150 mg Produkt zu ergeben.
Man liess 320 mg Zwischenprodukt in 5 ml 10%iger methanolischer Schwefelsäure 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen. Die Lösung wurde in 50 ml gesättigtes Natriumbicarbonat gegossen und mit fünfmal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCU getrocknet und eingedampft. 310 mg Rückstand wurden durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit 3% Methanol in Äther ergab 220 mg Titelverbindung als farbloses Öl.
IR (CHBn) 3590,1730 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,29 [Äther-Methanol (97:3)].
Beispiel 85
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-(Diphenylmethoxy)-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester-hydrochloridsalz
Man erhitzte eine Lösung von 4,0 g Produkt der Herstellung 100 und 6,5 g Diphenyldiazomethan in Acetonitril 5 Stunden auf 85°C. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck entfernt, um ein halbfestes Produkt zu ergeben. Der Rückstand wurde in 100 ml 5%iger methanolischer Schwefelsäure gelöst und 1 Stunde bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Lösung wurde in 200 ml 8%iges Natriumbicarbonat gegossen und in viermal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSC>4 getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch Säulenchromatographie an 180 g Silicagel (Merck 7734) gereinigt. Die Eluierung, die zunächst mit Äther und dann mit Äther-Methanol (95:5) erfolgte, ergab 3,81 g Produkt als Öl. Man löste eine Probe von 500 mg in 25 ml Äther und behandelte mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff. Die Titelverbindung kristallisierte aus Äthylacetat-Methanol in Form farbloser Plättchen.
F. = 174-175°C.
Analyse CsoHssNOs-HCl:
5 Ber.: C 68,0; H 7,6; N 2,6%
Gef.: C 67,6; H 7,7; N 2,7%.
Beispiel 86
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{5-[4-(Dimethylaminomethyl)-phe-10 nylmethoxy]-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man gab zu einer Lösung von 0,6 g Produkt von Beispiel 50 in 5 ml Methanol 1,45 ml 33%iges Gew./Gew. äthanolisches Dimethylamin und anschliessend 0,81 ml 5 n-Salzsäure 15 und 0,48 g Natriumcyanoborhydrid. Man rührte die erhaltene Mischung 3 Tage und goss sie dann in 100 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung und extrahierte in zweimal 100 ml Äther. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSOi getrocknet, abfiltriert und eingedampft, um 0,9 g eines vis-20 kosen Öls zu ergeben. Die Kurzweg-Säulenchromatographie an 25 g Silicagel mit Methanol als Eluierungsmittel ergab die Titel verbindung in Form von 0,396 g farblosen Öls. IR (CHBn) 3540 (br), 1733 cm"1.
25 Analyse C27H42N2O5:
Ber.: C 68,3; Gef.: C 68,2;
H 8,9; H 9,0;
N 5,9% N 5,8%.
30 Beispiel 87
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-methoxymethoxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester Man gab 0,86 g Tetrabutylammoniumfluorid zu einer Lösung von 0,8 g Produkt der Herstellung 105 in 20 ml trok-35 kenen Tetrahydrofuran und rührte die Reaktionsmischung 3 Stunden bei 45°C. Die Mischung wurde mit 50 ml wässrigem Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit dreimal 40 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSCU 40 getrocknet und eingeengt, um 0,8 g eines Öls zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit 4% Methanol in Äther gereinigt, um 0,41 g Titelverbindung als farbloses Öl zu ergeben.
IR (rein) 3440,1738 cm-1.
45 DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,18 [Äther-Methanol (95:5)].
Beispiel 88
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-5-(2-methoxyäthoxy)-50 methoxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremet-hylester
Man stellte 0,85 g Titelverbindung aus 1,53 g Produkt der Herstellung 106 nach dem für Beispiel 87 beschriebenen Verfahren her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter 55 Eluierung mit Äther-Methanol (93:7) ergab die Titel Verbindung als gelbes Öl.
IR (rein) 3450, 1735 cm-1.
60
Analyse C21H37NO7:
Ber.: C Gef.: C
60,7; 60,4;
H 9,0; H 9,3;
N 3,4% N 3,3%.
Beispiel 89
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-{2-(4-Morpholinyl)-5-[[(l,l'-biphenyl-)-4-yl]-methoxy]-cyclopentyl}-5-heptensäuremethyl-ester-hydrochlorid
Man alkylierte 1,35 g von Beispiel 35 mit 3,6 g Biphenyl-methylbromid, wie für die Beispiele 48 bis 59 beschrieben. Die Titelverbindung wurde aus Äthylacetat-Äther gereinigt (520 mg F. = 99-100°C).
Analyse C30H39NO4.HCI:
648286
graphierte das verbliebene Öl (1,2 g) an Siliciumdioxid in Äthylacetat, um 0,43 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
IR (CHBn) 1723 cm-1.
Analyse C24H33NO4:
43
Ber.: C 70,1; H 7,8; N 2,7% Ber.: 72,15; H 8,3; N 3,5%
Gef.: C 70,2; H 8,2; N 2,7%. Gef.: 72,1; H 8,4; N 3,6%.
10
Beispiel 90 Beispiel 92
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-5-(phenylmeth- [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-
oxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester-hydrochlorid methoxy]-3-hydroxy-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl}-5-
Man alkylierte 2,6 g Produkt von Beispiel 35 mit 5,7 g Phe- heptensäuremethylester nylmethylbromid wie für die Beispiele 48 bis 59 beschrieben, is Man stellte 0,79 g Titelverbindung aus 2 g Produkt der Die Titelverbindung wurde aus Äthylacetat-leichtem Petro- Herstellung 98 (Tabelle IV) nach dem für die Beispiele 48-59 leum gereinigt (50 mg). beschriebenen Verfahren (Tabelle VII) nach der Methode
F. = 94-96°C. A. 1. her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter
Eluierung mit Äther-Methanol (19:1, ansteigend auf 17:3) Analyse C24H3sN04*,HCl: 20 ergab die Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
IR (CHBn) 3540,1730cm-'.
Ber.: C 65,8; H 8,3; N 3,2% DSC Siliciumdioxid; Äther-Methanol (95:5), Rf 0,32.
Gef.: C 65,9; H 8,4; N 3,2%.
Beispiele 93 bis 102 25 (la,2ß,3a,5a)-(+)-2,3,5-trisubstituierte-Cyclopentan-Beispiel 91 heptansäuremethylester
[la(Z),2ß,5ß]-(±)-7-[5-(4-Morpholinyl)-2-(phenyl- Die Tabelle X gibt die Herstellung der Titelverbindungen methoxy)-3-cyclopenten-1 -yl]-5-heptensäuremethylester nach der folgenden Methode wieder:
Man rührte eine Lösung von 1,42 g Produkt von Beispiel 33 in 22 ml trockenem Dimethylformamid, das 3,15g Benzyl- 30 Man hydrierte eine Lösung des geeigneten Alkens in dem bromid enthielt, bei 0°C während man 1,03 g Kalium-tert- angegebenen Lösungsmittel über vorreduziertem 10%igen butylat zugab. Das Kühlbad wurde nach ca. 5 Minuten ent- Palladium auf Aktivkohle bei Atmosphärendruck. Erforder-fernt und die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtempe- lichenfalls wurde ein saurer Katalysator verwendet, und dies ratur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in überschüs- ist in der Tabelle angegeben. Nach Beendigung der Wasser-sige Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat 35 Stoffaufnahme wurde die Mischung durch Hyflo filtriert und extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÖ4 eingedampft. Der Rückstand wurde erforderlichenfalls ent getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch weder an Silicagel mit dem angegebenen Lösungsmittel chro-eine kurze Siliciumdioxidsäule in Äther filtriert wurde, um matographiert oder aus dem angegebenen Lösungsmittel kri-überschüssiges Benzylbromid zu entfernen. Man chromato- stallisiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
Tabelle X
od
C oxM*.
Beisp. Ausgangsmaterial Nr.
Produkt,
worin Z
Gew. (g) verschieden ist
Lösungsmittel Vol. (ml) PQ O/C Chromato-Gew. (g) graphie-system
F.
Ausbeute (g)
IR (CHBn) cm-1
DSC (Siliciumdioxid Rf (Lösungsmittel)
93 -CKhPh o
1.85
Äthanol 75
0.35
1 q â (rein) 3520,3440, 1-y4 1740
94 -CH2Ph
95 -CHB
96 -CHa
97 -CHzPh
PhCH2 ^
CHax
PhCH>^ CHis PHCH2.
;N-
;N-
:N-
1.0 -NHCHs Äthylacetat 35
1.0 -NHCH3 Methanol 20
0.37 -
CHs/ _T CHs\
OH N-PhOCHzCHCm 0,42
98 -CH(Ph)2 cQ/-
99 -CHj o-
0.8
1.66 -
100 -CH2PI1 -M3
101 -CH2PI1
cHÌ
/v ) —' cifS
102 -CH2PI1
3.5
0.36 -
Methanol + 5NHC1 20 (0,25 ml)
Methanol 20
Methanol 50
Äthanol 60
13.5 -NH2 Methanol 50
Methanol 90
Äthanol 25
0.5
0.2
0.073
0.05
0.15
0.3
1.4
0.3
0.09
45-46°C
EtOAc-Petroläther
106-108°C aus Äthylacetat
0.4 3520,1730
0.63 3500,1728
109-110°C aus EtOAc-Petroläther
33-34.5°C
68-69°C EtOAc-Petroläther
94:6 Äther-Methanol
4:1 Äther-Petroläther
5.8
2.6
0,23(1:2
Äthylacetat-
Methanol)
0,2 (Methanol)
0.25 3580,3500,1728 0,3 (Äther)
0.3 3580,1728
0.61 3530,1725
1.63 3520,1728
0,45 (96:4 Äther-Methanol)
0,32(95:5 Äther-Methanol)
0,11 (Äther)
3320,3280,3200, 0,31 (1:1
1723
Äther-Methanol)
3590,3520,1728 ^^ethanol)
0.26 3540,1730
0,49 (95:5 Äther-Methanol)
45
648286
Beispiel 103
(la,2ß,3a,5a)-(+)-3-Hydroxy-2-[N-(2-methoxyäthyl)-N-methylamino]-5-(phenyImethoxy)-cycIopentan-heptansäure-methylester
Man erhitzte eine Mischung von 1,1g Produkt des Beispiels 94,2,1 g 2-Bromäthylmethyläther, 1,1g wassserfreiem Kaliumcarbonat und 20 ml trockenem Acetonitril 4-Vi Stunden unter Rückfluss. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt, um ein Öl zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther-Methanol (10:1) als Eluierungsmittel ergab 0,9 g Titelverbindung als Öl.
IR (rein) 3450, 1735 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,4 (Aceton).
Beispiel 104
( 1 cc,2ß,3ct, 5cc)-( ± )-3 -Hydroxy-2-[N-(2-hydroxyheptyl)-N -methylamino]-5-methoxycyclopentan-heptansäuremethyl-ester
Man erhitzte eine Lösung von 0,59 g Produkt des Beispiels 95 und 0,68 g 1,2-Epoxyheptan in 10 ml Methanol 12 Stunden unter Rückfluss. Das Eindampfen des Lösungsmittels ergab ein Öl, das an Silicagel unter Verwendung von Äthylacetat-Triäthylamin (100:1) als Eluierungsmittel chromatographiert wurde. Das Epimere A der Titelverbindung wurde als das am wenigsten polare Material (0,34 g) isoliert und das Epimere B als das am stärksten polare (0,27 g). Epimeres A: IR (rein) 3420, 1740 cm-1
Analyse C22H4NO5:
Ber.: C 65,80; H 10,79; N 3,49%
Gef.: C 65,23; H 10,22; N 3,53%.
Epimeres B: IR (rein) 3420,1740 cm-1
Analyse
Gef.: C 65,01; H 10,67; N 3,47%.
Beispiel 105
(la,2ß,3a,5a)-(+)-3-Hydroxy-2-[N-(2-hydroxy-2-phenyläthyl)-N-methylamino]-5-methoxycyclopentan-heptansäuremethylester
Man wiederholte das Verfahren von Beispiel 104 unter Verwendung von 574 mg Produkt von Beispiel 95 und 480 mg Styroloxid, wobei man 5 Stunden zum Rückfluss erhitzte, um 530 mg Titelverbindung als Öl zu erhalten.
IR (rein) 3400,1740 cm"1.
Analyse C23H37NO5:
Ber.: C 67,78; H 9,15; N 3,44%
Gef.: C 67,48; H 9,21; N 3,50%.
Beispiel 106
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-{N-methyl-N-[2-hydroxy-3-[3-trifluormethyl)-phenoxy]-propyl]-amino}-5-methoxy-cyclopentan-heptansäuremethylester
Man wiederholte das Verfahren von Beispiel 104, wobei man eine Lösung von 287 mg Produkt des Beispiels 95 und 325 mg l,2-Epoxy-3-(3-trifluormethyl)-phenoxypropan in 3 ml Methanol verwendete und 3 Stunden unter Rückfluss erhitzte, um 371,3 mg Titelverbindung als Öl zu erhalten. IR (rein) 3420,1740 cm-'.
Analyse C25H38F3NO6:
Ber.: C 59,39; H 7,58; N 2,77%
Gef.: C 59,01; H 7,65; N 2,77%.
Beispiel 107
( 1 a,2ß,3a,5a)-(+)-3,5-Dihydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanheptansäuremethylester
Man hydrierte eine Lösung von 0,75 g Produkt des Beispiels 16 in 110 ml Methanol, das 2 ml 60%ige Perchlorsäure enthielt, unter Atmosphärendruck bei Raumtemperatur über 400 mg 10%igem Palladium auf Aktivkohle. Nach 4 Stunden wurde der Katalysator durch Filtrieren über Hyflo entfernt. Das Filtrat wurde in 150 ml ammoniakalische Natriumchloridlösung gegossen und mit zweimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit 100 ml Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, um 987 mg Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Kurzweg-Säulenchromatographie an 50 g Silicagel gereinigt. Die Eluierung mit 10% Methanol-Äthylacetat ergab die Titelverbindung, die weiter durch Molekül-Destillation gereinigt wurde (0,37 g).
IR (rein) 3400,1735 cm-'.
Analyse C17H31NO5:
Ber.: C 62,0; H 9,5; N 4,3%
Gef.: C 61,7; H 9,5; N 4,1%.
Beispiell08
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3,5-Dihydroxy-2-[N-methyl-N-(2-phe-nyläthyl)-amino]-cyclopentan-heptansäuremethylester
Man überführte 0,74 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) in 0,208 g Titelverbindung nach der Methode von Beispiel 107.
Analyse C22H35NO4:
Ber.: C 70,0; H 9,35; N 3,7%
Gef.: C 70,4; H 9,3; N 3,7%.
Beispiel 109
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-[N-methyl-N-(2-phenyl-äthyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclopentan-heptan-säuremethylester
Man stellte 1,38 g Titelverbindung aus 1,5 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) in 20 ml Äthanol nach der Methode der Beispiele 93 bis 102 (Tabelle X) her. Man destillierte einen Teil von 0,86 g bei 180°C/0,1 mm Hg, um 0,62 g Titelverbindung als blassgelbes Öl zu erhalten.
Analyse C29H41NO4:
Ber.: C 74,5; H 8,8; N 3,0%
Gef.: C 74,4; H 8,9; N 3,0%.
Beispiel 110
( 1 a,2ß,3 a, 5a)-( ± )-5-Acetoxy-3-hydroxy-2-(4-morpho-linyl)-cyclopentan-heptansäuremethylester
Man überführte 0,9 g Produkt von Beispiel 22 in 0,71 g Titelverbindung nach der für die Beispiele 93 bis 102 beschriebenen Methode. Die Kristallisation aus Äther-Petrol-äther ergab weisse Nadeln.
F. = 50,5-51,5°C.
Analyse CwHwNOó:
Ber.: C 61,4; H 9,0; N 3,8%
Gef.: C 60,5; H 8,8; N 3,9%.
s
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
648286
46
Beispiel 111
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-(l-methyläthoxy)-2-(4-m-orpholinyl)-cyclopentan-heptansäuremethylester-hydro-chlorid
Man stellte die Base der Titelverbindung aus 1 g Produkt von Beispiel 18 in 50 ml Methanol nach der für die Beispiele 93 bis 102 beschriebenen Methode (Tabelle X) her. Die Base wurde in Äther mit einem Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoffbehandelt. Die Reinigung aus Äthylacetat ergab 0,54 g Titelverbindung.
F. = 131-132°C.
Analyse CwffoNOs-HCl:
Ber.: C 58,9; H 9,3; N 3,4%
Gef.: C 59,2; H 9,3; N 3,4%.
Beispiel 112
( 1 a,2a,5ß)-(±)-2-Hydroxy-5-(4-morpholinyl)-cyclopen-tanheptansäuremethylester-hydrochlorid
Man stellte die Titelverbindung in Form der Base aus 1,9 g Produkt von Beispiel 33 in 100 ml Methanol nach der Methode der Beispiele 93 bis 102 (Tabelle X) her. Die Base wurde in Äther mit einem Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoffbehandelt. Die Reinigung aus Methanol-Äthyl -acetat ergab 1,6 g Titelverbindung.
F. = 160-163°C.
Analyse CnFhiNO-fHCl:
Ber.: C 58,4; H 9,2; N 4,0%
Gef.; C 58,3; H 9,6; N 4,0%.
Beispiel 113
(Ia,2a,5ß)-(±)-5-(4-Morpholinyl)-2-(phenyImethoxy)-cyclopentanheptansäuremethylester-hydrochlorid-hemihy-drat
Man extrahierte eine Lösung von 1,55 g Produkt des Beispiels 112 in Natriumbicarbonatlösung mit Methylenchlorid. Man rührte die freie Base in 20 ml Dimethylformamid, das 3,03 g Benzylbromid enthielt, bei 0°C, während man 0,993 g Kalium-tert-butylat zugab. Man entfernte das Kühlbad nach ca. 5 Minuten und rührte die Reaktionsmischung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wurde in einen Überschuss einer Ammoniumchloridlösung gegossen und mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet und eingedampft, um ein gelbes Öl zu ergeben, das durch eine kurze Silicasäule in Äther filtriert wurde, um überschüssiges Benzylbromid zu entfernen. Das verbliebene Öl wurde an Siliciumdioxid in Äthylacetat chromatographiert, um 400 mg eines fablosen Öls zu ergeben. Das Öl wurde in trockenem Äther gelöst und mit einem Überschuss an ätherischem Chlorwasserstoff behandelt, um 400 mg eines hautfarbenen Feststoffs zu ergeben. Die Reinigung aus Äthylacetat-Methanol ergab die Titelverbindung in Form von 260 mg eines weisslichen Feststoffs.
F. = 118-120°C.
Analyse C24H37NCU • HCl • V2U2O:
Ber.: C 64,2; H 8,75; N 3,1%
Gef.: C 64,2; H 8,5; N 3,2%.
Beispiel 114
(lcc,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-{N-methyl-N-[2-hydroxy-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propyl]amino}-5-methoxy-cyclopentanheptansäuremethylester
Man erhitzte eine Lösung von 287 mg Produkt von Beispiel
95 und 325 mg l,2-Epoxy-3-(3-trifluormethylphenoxy)-propan in 3 ml Methanol 3 Stunden zum Rückfluss. Die Entfernung des Lösungsmittels ergab ein Öl, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 371 mg Titelverbindung als farbloses Öl. IR (rein) 3420,1740 cm-1.
Analyse C25H38F3NO6:
Ber.; C 59,4; H 7,6; N 2,8%
Gef.: C 59,0; H 7,65; N 2,8%.
Beispiel 115
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-methoxy-2-[N-(2-methoxyäthyl)-N-methylamino]-cyclopentanheptansäure-methylester
Man kochte eine Mischung von 1,5 g Produkt des Beispiels 95 (Tabelle X), 3,0 g 2-Bromäthylmethyläther, 1,5 g wasserfreiem Kaliumcarbonat und 10 ml trockenem Acetonitril 5 Stunden am Rückfluss. Das Lösungsmittel wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand mit 50 ml Äther behandelt und filtriert. Die Entfernung des Lösungsmittels aus dem Filtrat ergab 1,75 g blassorangefarbenes Öl. Die Molekül-Destillation (160°C/0,01 mm Hg) ergab 1,164 g Titelverbin-dung als farbloses Öl.
IR (rein) 3400-3600, 1739 cm'1.
Analyse C18H35NO5:
Ber.: C 62,6; H 10,2; N 4,1%
Gef.: C 61,4; H 10,1; N 3,9%.
Beispiel 116
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-(methylamino)-5-(phenyl-methoxy)-cyclopentanheptansäuremethylester
Man gab 1,0 g Produkt von Beispiel 5 (Tabelle V) in 20 ml Äthylacetat zu einer vorhydrierten Suspension von 10% Palladiumoxid auf Aktivkohle (0,5 g) in 15 ml Äthylacetat. Die Reaktionsmischung wurde 3 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde abfiltriert und das Lösungsmittel entfernt, um 0,64 g Feststoff zu ergeben. Die Reinigung aus Petroläther-Äthylacetat (10:1 ) ergab die Titelverbindung in Form von 0,41 g pinkfarbenen Nadeln.
F. = 45-46°C.
Analyse C21H33NO4:
Ber.: C 69,4; H 9,15; N 3,85%
Gef.: C 69,7; H 9,2; N 3,8%.
Beispiel 117
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-2-[N-(2-hydroxyäthyl)-N-(-methylamino)]-5-(phenylmethoxy)-cyclopentan-heptansäure-methylester
Man erhitzte eine Mischung von 1 g Produkt des Beispiels 116 und 20 ml einer 25%igen Lösung von Äthylenoxid in Toluol 3 Tage in einem Autoklaven bei 90DC. Überschüssiges Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck abgedampft, um 1,2 g eines viskosen braunen Öls zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit Methanol als Eluierungsmittel ergab 0,86 g Titelverbindung als gelbes Öl. IR (rein) 3400,1735 cm-'.
Analyse C23H37NO5:
Ber.: C 67,8; H 9,2; N 3,4%
Gef.: C 67,4; H 9,1; N 3,4%.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
47
648286
Beispiel 118
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-Hydroxy-5-(phenylmethoxy)-2-(4-thiomorpholinyl)-cyclopentanheptansäuremethylester-S-dioxid-maleat
Man hydrierte eine Lösung von 1 g Produkt des Beispiels 4 (Tabelle V) in 40 ml Methanol über 250 mg vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Aktivkohle 15 Minuten. Der Katalysator und das Lösungsmittel wurden entfernt, um 1,0 g eines gummiartigen Materials zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther eluierte, um ein farbloses Öl zu erhalten. Das Öl wurde in Äther gelöst und mit einem Überschuss einer ätherischen Lösung von Maleinsäure behandelt. Das ausgefallene gummiartige Material wurde mit Äther trituriert, um 590 mg Titelverbindung zu ergeben.
F. = 95-97°C.
Analyse CmHjvSNOô-C^Oi:
Ber.: C 57,6; H 7,0; N 2,4%
Gef.: C 57,25; H 7,1; N 2,5%.
Beispiel 119
( 1 a,2ß,3a,5a)-(±)-2-(Hexahydro-1 H-azepinyl)-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentanheptansäuremethylester-hydrochlorid
Man gab 2,76 g wasserfreies Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 3,5 g Produkt des Beispiels 100 und 2,93 g 1,6-Dibromhexan in 30 ml trockenem Acetonitril und erhitzte die Mischung 8 Stunden zum Rückfluss. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit 4% Methanol in Äther eluierte, um 2 g Produkt in Form eines blassorangefarbenen Öls zu erhalten. Man behandelte eine Probe von 600 mg in 15 ml Äther mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff. Das Produkt wurde aus Äthylacetat-Petroläther gereinigt, um die Titelverbindung in Form farbloser Plättchen zu ergeben. F. = 75-76°C.
Analyse CsöH-tiNO-fHCl:
Ber.: C 66,7; H 9,0; N 3,0%
Gef.: C 66,6; H 9,1; N 3,0%.
Beispiel 120
(la,2ß,3a,5a)-(±)-3-(Hydroxy-5-(phenylmethoxy)-2-(l-p-yrrolidinyl)-cyclopentanheptansäuremethylester-hydro-chlorid
Man gab 2,4 g wasserfreies Kaliumcarbonat zu einer Lösung von 4 g Produkt von Beispiel 100 und 2,98 g 1,4-Dibrombutan in 30 ml trockenem Acetonitril und erhitzte die Mischung 18 Stunden zum Rückfluss. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 100 ml Äther verdünnt und mit 50 ml 8%igem Natriumbicarbonat gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit zweimal 30 ml Äther zurückextrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit 10% Methanol in Äther gereinigt, um 2,51 g Produkt in Form eines blassorangefarbenen Öls zu ergeben, das beim Stehenlassen langsam fest wurde. F. = 34-35°C. Eine Probe von 800 mg in 20 ml Äther wurde mit überschüssigem ätherischen Chlorwasserstoff behandelt. Das Produkt wurde aus Äthylacetat-Petroläther gereinigt, um die Titelverbindung in Form von weisslichen Plättchen zu ergeben.
F. = 88-89°C.
Analyse C24H37N04-HC1:
Ber.: C 65,5; H 8,6; N 3,2%
Gef.: C 65,6; H 8,9; N 3,2%.
Beispiel 121 (Ausgangsprodukt für Beispiel 200) [la,2ß(2±),3a,5a]-(±)-2-[N-(2-Chloracetyloxyheptyl)-N-methylamino]-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentan-heptansäuremethylester
Man behandelte 1,8 g Produkt von Herstellung 112 in 5 ml Methanol mit 25 ml 5% konzentrierter Schwefelsäure in Methanol bei -10°C. Nach 2,5 Stunden langem Rühren wurde die Lösung mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSOt getrocknet und eingeengt, um ein orangefarbenes viskoses Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Petroläther in Äther (2:3) ergab 1,2 g Titelverbindung als gelbes Öl,
IR (rein) 3540,3460,1765 (sh), 1740 cm"1.
Analyse C30H48CINO6:
Ber.: C 65,0; H 8,7; N 2,5%
Gef.: C 64,55; H 8,7; N 2,5%.
Beispiel 122 (Ausgangsprodukt für Beispiel 183) (la,2ß,3a,5a)-(±)-2-[N-(2-Chloracetyloxyäthyl)-N-methylamino]-3-hydroxy-5-(phenylmethoxy)-cyclopentan-heptansäuremethylester
Man säuerte eine kalte (0°C) Lösung von 1,87 g Produkt der Herstellung 110 in 10 ml Methanol mit ätherischem Chlorwasserstoff an und beliess 45 Minuten unter Rühren. Die Lösung wurde mit 100 ml Äther verdünnt und mit 100 ml 8%iger Natriumbicarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Phase wurde mit 50 ml Äther rückextrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSCU getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,6 g eines Öls zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit Äther als Eluierungsmittel ergab 0,60 g Titelverbindung als blassgelbes Öl. DSC (Siliciumdioxid) Rf 0,3 (Äther).
Analyse C25H38CINO6:
Ber.: C 62,0; H 7,9; N 2,9%
Gef.: C 61,6; H 7,8; N 2,8%.
Beispiele 123 bis 137 7-(2,5-disubstituierte-3-Oxocyclopentyl)-heptansäure-methylester
Die Tabelle XI gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach den folgenden Methoden an:
A. Man gab Jones-Reagens (26,7 g Chromtrioxid und
23 ml konzentrierte Schwefelsäure, aufgefüllt auf 100 ml mit Wasser) tropfenweise zu dem geeigneten Alkohol in Aceton bei -5 bis 0°C und rührte 0,5 bis 5 Stunden. Die Mischung wurde in kalte (0°C) 8%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSCU getrocknet, filtriert und eingeengt. Das erhaltene Material wurde durch Chromatographie an Silicagel gereinigt.
B. Die Methode ist analog der Methode A mit Ausnahme dessen, dass Isopropanol zugegeben wird, um überschüssiges Jones-Reagens zu zerstören, und die Chromrückstände durch Filtration entfernt werden. Das Produkt wird aus dem Filtrat, wie bei Methode A beschrieben, isoliert.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Beisp.
Nr.
123
124
125
126
127
128
129
130
131
132
Tabelle XI
<?f<
HO%
\ xaa
Ausgangsmaterial
Gew. (g)
Methode Aceton Jones- Zeit I.P.A. Chromato- Ausbeute IR (CHBn)
Vol. (ml) Reagens (Std.) Vol. (ml) graphiesystem (g) cm"1
Vol. (ml) Äther-Petrol
äther o -o
-N:
,ch3
^CHaCHaOCHs o
^CH3
^HaCHaPh
-N:
-N:
-N:
-N:
Xi
/' \
/
\ /'
\
M/-"\
— W o v_y
CHzPh CH=CH(cis) 1.2 A CHaPh CH2CH2 1.116 A
CH2PI1 CH2CH2 0.6 B
CH3
CH2CH2PI1 CH3 CH2PI1 CH3
CH2CH2OCH3 CH3
(CH2)20(CH2)3CH3
CH2PI1 CH=CH(cis) 1.0 A
CH2Ph CH2CH2 0.8 A
CH3 CH2CH2 0.57 B
-CHaPh CH=CH(ds) 1.2 B
CHa CH2CH2 1
35 2.7 2.7
35 2.5 2
15 1.0 2
CH3 CH=CH(cis) 1.5 A 50 2.3 4.5
50 1.6 1
25 1.4 1.5
CH3 CH=CH(cis) 0.7 A 25 1.05 2
50 1.16 0.5 10
30 2.73 3
1:1
1:1
1:1
3:1
4:6
3:7
1:2
10 2.0 3 2 2:1
7:3
3:1
0.59 1730
0.735 1730
0.242 1730
0.96 1735
0.58 1730
0.26 1730
0.39 1730
0.47 1730
0.63 1730
0.85 1730
Tabelle XI (Fortsetzung)
Beisp. Ausgangsmaterial Nr.
Methode Aceton Jones- Zeit I.P.A. Chromato- Ausbeute IR(CHBrj)
Vol. (ml) Reagens (Std.) Vol. (ml) graphiesystem (g) cm-1
Gew.(g) Vol. (ml) Äther-Petrol-
äther
DSC (Siliciumdioxid) Rf (Lösungsmittel)
133
■O
-CH2PI1 CH2CH2 1.4 B 100 1.9 2 10
3:2
0.36 1730
0.27 (3:2
Äther-Petroläther)
134 - H
135 -K
/ \/OH \
-CHaPh CH2CH2 1.5 B 100 2.32 2 10
-CH2PI1 CH=CH(cis) 0.92 A
10 1.26 1
3:7
4:1
0.265 1730
0.23 (3:7
Äther-Petroläther)
0.42 3595, 1730 0.54 (Äther)
136
-N y \ /
-CH2PI1 CH2CH2 1.37 B
137 -M'
^ <v^^)"Ph CH=cH(cis) 0.72 B
40 1.87 0.7 10 4:1
15 0.97 2.5 1
ether
0.81 3590, 1730
0.32 1740
F. = 32-34°C 0.46 (Äther)
0.5 (Äther)
648286
50
Beispiel 138
[lcc(Z),2ß]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxocyclopent-4-en-1 -yl]-5-heptensäuremethylester
Man gab zu einer gerührten Lösung von 3,0 g Produkt von Beispiel 22 in 100 ml Aceton bei 0°C 4,0 ml Jones-Reagens. Die Mischung wurde 3 Stunden bei 0 bis 5°C gerührt, woraufhin 5 ml Isopropanol zugegeben wurden. Nach weiteren 15 Minuten Rühren wurden 100 ml 8%ige wässrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Mischung wurde in dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert, und die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde in 10 ml Pyridin gelöst und 18 Stunden stehengelassen. Überschüssiges Pyridin wurde im Vakuum entfernt und der Rückstand an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel entfernt, um 1,3 g Titelverbindung als Öl zu ergeben.
IR (rein) 1735, 1710 cm-'.
phie an Siliciumdioxid unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel ergab die Titelverbindung als farbloses Öl. IR (CHBn) 1723,1700 cm-'.
s Analyse C21H27NO3:
Ber.: C 73,9; Gef.: C 74,0;
H 8,0; H 7,75;
N 4,1% N 4,1%.
10
Analyse C17H25NO4:
Ber.: C 66,4; Gef.: C 66,0;
H 8,2; H 8,4;
N 4,6% N 4,5%.
Beispiel 139
(lcc,2ß)-(±)-2-[4-(Morpholinyl)]-3-oxocyclopentanheptan-säuremethylester
Man hydrierte eine Lösung von 600 mg Produkt von Beispiel 138 in 100 ml Äthylacetat bei Atmosphärendruck über 50 mg vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Aktivkohle. Der Katalysator wurde abfiltriert und die Lösung unter vermindertem Druck eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie an Silicagel unter Verwendung von Äther als Eluierungsmittel gereinigt wurde, wobei man 502 mg Titelverbindung als Öl erhielt, das sich langsam verfestigte.
F. = 31-32°C.
IR (CHBn) 1730 cm"'.
Analyse C17H29NO4:
Ber.: C 65,6; Gef.: C 66,1;
H 9,3; H 9,6;
N 4,5% N 4,6%.
Beispiel 140
[la(Z),2ß]-7-{2-[N-(2-Hydroxyheptyl)-N-methylamino]-5-oxo-3-cyclopenten-l-yl}-5-heptensäuremethylester
Man gab tropfenweise 0,43 ml 3m-Jones-Reagens zu einer gerührten Lösung von 0,69 g Produkt des Beispiels 27 in 25 ml Aceton bei 0°C. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, mit 30 ml 8%iger wässriger Natriumbicarbonatlösung verdünnt und mit dreimal 30 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Chromatographie an Silicagel gereinigt wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 0,245 g Titelverbindung als Öl.
IR (rein) 3460,1740,1710 cm-'.
Beispiel 142
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-(phenyl-methoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäure
Man gab zu einer kalten (0°C) Lösung von 3,3 g Produkt des Beispiels 30 in 150 ml Aceton 4,0 ml 3m-Jones Reagens is und rührte die Mischung 1 Vi Stunden. Man gab 15 ml Isopropanol zu und rührte weitere 30 Minuten. Die Suspension wurde filtriert und das Filtrat mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung neutralisiert und eingedampft. Der Rückstand wurde mit 20 ml Wasser verdünnt und der pH durch Zugabe von 2 20 n-Salzsäure auf 7,0 eingestellt. Die Suspension wurde mit viermal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden über MgSCh getrocknet, abfiltriert und eingedampft, wobei man 2,8 g eines Öls erhielt, das einer Kurzweg-Säulenchromatographie an 90 g Silicagel 25 (Merck 7731) unterzogen wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 2,14 g Titelverbindung.
IR (CHBn) 3500, 1740, 1703 cm-'.
DSC (Siliciumdioxid), Rf 0,39 (Äther).
30 Beispiel 143
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-{5-[[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(4-morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl}-5-heptensäure
Man gab zu einer kalten (0°C) gerührten Lösung von 2,0 g Produkt des Beispiels 77 in 50 ml Aceton 2,34 ml Jones Rea-35 gens (3m-Lösung). Nach 4 Stunden wurden 25 ml Isopropanol zugegeben und weitere 30 Minuten gerührt. Die Suspension wurde mit 8%iger Natriumbicarbonatlösung auf pH 7 neutralisiert, in 200 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und mit sechsmal 70 ml Methylenchlorid 40 extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÛ4 getrocknet und eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther-Petroläther (9:1) ergab 0,71 g Titelverbindung als farbloses Öl, das sich beim Stehenlassen verfestigte. 45 F. = 68-70°C.
Analyse C29H35NO5:
Ber.: C so Gef.: C
72,9; 72,6;
H 7,4; H 7,5;
N 2,9% N 2,9%.
Analyse C21H35NO4:
Ber.: C 60,00; Gef.: C 68,71;
H 9,65; H 9,67;
N 3,83% N 3,81%.
Beispiel 141
[la(Z),2ß]-(±)-7-{[2-N-Methyl-N-(phenylmethyl)-amino]-5-oxo-3-cycIopentenyI}-5-heptensäuremethylester
Man stellte 0,73 g Titelverbindung aus 1,0 g Produkt von Beispiel 32 nach der für die Beispiele 123 bis 137 (Tabelle XI) beschriebenen Methode (Methode A) her. Die Chromatogra-
Beispiel 144
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-2-(4-morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl]-5-heptensäure ss Man gab zu einer gerührten kalten (0°C) Lösung von 1,6 g Produkt des Beispiels 80 in 50 ml analysenreinem Aceton tropfenweise 1,8 ml Jones Reagens. Nach 3 Stunden gab man 10 ml Isopropanol zu und rührte weitere 30 Minuten. Die grüne Suspension wurde durch 8%ige Natriumbicarbonatlö-60 sung auf pH 7 neutralisiert und dann in 200 ml gesättigter Ammoniumchloridlösung gegossen und mit fünfmal 75 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÖ4 getrocknet und eingedampft, um 1,51 g eines dunkelbraunen Öls zu ergeben. Das Produkt wurde durch 65 Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt. Die Eluierung mit Äther ergab 0,735 g Titelverbindung als strohfarbenes viskoses Öl.
IR (CHBn) 3480,1740, 1705 cm-'.
51
648286
Analyse C20H41NO5: Beispiel 147
( 1 a,2ß,5a)-( ± )-5-{[( 1,1' -Biphenyl)-4-yl]-methoxy}-2-(4-Ber.: C 72,0; H 8,6; N 2,9% morpholinyl)-3-oxocyclopentanheptansäure
Gef.: C 72,4; H 8,2; N 2,9%. Man behandelte eine kalte (0°C) Lösung von 1,6 g Produkt s von Beispiel 146 in 50 ml Aceton mit 1,5 ml Jones Reagens Beispiel 145 und liess 30 Minuten stehen. Man gab 10 ml Isopropanol zu
(la,2ß,3a,5a)-(±)-5-{[(l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy}-3- und rührte weitere 15 Minuten. Die Mischung wurde mit hydroxy-2-(4-morphoIinyl)-cyclopentanheptansäuremethyl- 8%iger Natriumbicarbonatlösung auf pH 6,5 gebracht, in ester 150 ml Ammoniumchloridlösung gegossen und mit dreimal
Man hydrierte eine Lösung von 2 g Produkt des Beispiels 10 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte 76 in 50 ml Äthylacetat über 0,5 g vorreduziertem Palladium- wurden über MgSCU getrocknet, filtriert und eingedampft, oxid auf Aktivkohle in 25 ml Äthylacetat. Die Wasserstoffauf- Um 1,46 g grünen Feststoff zu ergeben. Die Chromatographie nähme war nach 2 Stunden beendet (Wasserstoffaufnahme an Siliciumdioxid mit Äther als Eluierungsmittel ergab 95 ml, theoretisch 91 ml). Die Mischung wurde über Hyflo fil- 0,904 g Titelverbindung als weissen kristallinen Feststoff, triert und eingedampft, um 2,16 gTitelverbindung als vis- 15 F. = 111,5-112,5°C.
koses Öl zu ergeben.
DSC (SÌO2; 3% Methanol in Äther). Rf. = 0,30; Analyse C29H37NO5:
IR (rein) 3450,1738 cm-'.
Ber.: C 72,6; H 7,8; N 2,9%
Beispiel 146 20 Gef.: C 72,7; H 7,9; N 2,9%.
( 1 a,2ß,3a,5a]-(±)-5-[l, 1 ' -Biphenyl)-4-yl]-methoxy-3-hydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentanheptansäure Beispiele 148 bis 170
Man rührte eine Mischung von 2,0 g Produkt von Beispiel 7-(2,5-disubstituierte-3-oxocyclopentyl)-heptansäure-145 und 0,45 g Kaliumhydroxid in 10 ml Methanol und 10 ml methylester
Wasser 4Vi Stunden. Die Suspension wurde dann unter ver- 2s Die Tabelle XII gibt die Herstellung der Titelverbindungen mindertem Druck eingedampft, der Rückstand in 30 ml nach der folgenden Methode wieder:
Wasser gelöst, mit 2m Natriumhydrogensulfat auf pH 6,5
angesäuert und in dreimal 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Zu einer gerührten Lösung des geeigneten Alkohols und Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCU getrocknet, £11- Von Dicyclohexylcarbodiimid in trockenem Dimethylsul-triert und eingedampft, um 1,7 g Titelverbindung als Schaum 30 foxid bei Raumtemperatur gab man Pyridiniumtrifluoracetat zu ergeben. zu. Nach der angegebenen Zeit wurde die Mischung in
IR (CHBn) 3500,1740,1710 cm-'. Wasser gegossen und mit Methylenchlorid oder Äther extra hiert. Die weitere Aufarbeitung ist wie in Methode A von Analyse C^HjoNOs: Tabelle XI beschrieben.
ss Die Verbindung Nr. 156 stellt kein Beispiel der erfindungs-Ber.: C 72,3; H 8,2; N 2,9% gemässen Verbindungen, sondern ein Zwischenprodukt, zu
Gef.: C 72,2; H 8,05; N 2,8%. verwenden im Verfahren (m), dar.
Tabelle XII
c(Z
ü
HO
V,%\=/V\ c Afe
Beisp. Nr. Ausgangsmaterial
Gew. (g)
DMSO DCC Py.TFA Zeit Vol. (ml) Gew. (g) Gew.(g) (Std.)
Chromatographie- Ausbeute IR (CHBn) cm-1 DSC (Siliciumdioxid) system (Äther- (g) Rf (Lösungsmittel)
Petroläther)
148
149
150
151
152
153
154
155
156
157
158
159
v_y
-O -0e*
~/C v
-/Po -Po
N /
-a/ o
W
-o
-/Ti v_y
-/Pb
-JT\
w
-o
-CHkPh
CM*.
-CHhPh
2.4 50
0.87 15
0.56 10
-CH2OCH3
0.77 0.72
-SiMe^Bu
-CHPI12
-cmcmph
-CHMea
15 15
0.4 14
-CH20(CH2)20Me 0.7 10
~ 0,88 15
1.32 20
2.0 20
1.5 20
2.0 30
4.74 1.68
1.6 0.48
1.38 0.48
0.89 0.42
1.41 0.5
1.65 0.58
2.47 0.87
3.34 1.2
2.87 1.34
4.5 2.1
7:3
7:3
1.25 0.35 20
1.28 0.45 0.75 7:3
7:3
9:1
Äther
55:45
3:1
6:4
4:1
1.81 1738
0.61 1738
0.31 1740
0.5
0.83 1.4 1.1 1.67
1735
0.54 1738
0.19 1735
0.34 1736
1735
1735
1735
1733
0.28 (7:3 Äther-Petroläther)
0.59 (Äther)
0.25 (Äther)
0.44 (Äther)
0.54 (Äther)
0.36 (Äther)
0.37 (Äther)
0.55 2270,1738 0.37 (Äther)
0.66 (Äther)
0.5 (Äther)
32.5-33.5°C aus Äther-Petroläther
0.35(4:1 Äther-Petroläther)
Tabelle XII (Fortsetzung)
Beisp. Nr. Ausgangsmaterial
Gew. (g)
DMSO DCC Py.TFA Zeit "Vol. (ml) Gew. (g) Gew. (g) (Std.)
Chromatographie- Ausbeute IR (CHBn) cm-1 DSC (Siliciumdioxid) system (Äther- (g) Rf (Lösungsmittel)
Petroläther)
160
161
162
163
164
165
166
167
168
169
170
-o
/t~\
-o
-o
-o
-ö -€>
-N<
'CH3
^CiHS
0.6
.o He.
-ikO
Q
-CH2PI1
-CsHi
CHzPh
.PK
-O
-o
-O "%-Q •
-CH(Me)Ph
0.9 10
0.4
cc
OL 1.2
0.5
10
0.9 10
1.4 35
1.0 15
1.3 10
0.7 10
0.94 0.34 1
1.66 0.6
0.67 0.24
2.03 0.73 1
-CH2CH=CH2 1.15 10 2.56 0.93 1
1.93 0.69 1
2.52 1.18 1
2.49 0.89
1.3 0.46 0.5
4:1
4:1
3:2
4:1
0.96 0.34 0.5 Äther
7:3
7:3
2:3
1.67 0.59 0.75 4:1
3:2
4:1
0.4 1735
0.7 1738
0.2 1738
0.86 1735
0.25 1738
0.86 0.62
1740 1735
0.48 1730
0.47 1735
1.12 1738
0.62 1735
0.31 (4:1 Äther-Petroläther)
0.44 (4:1 Äther-Petroläther)
0.38 (7:3 Äther-Petroläther)
0.35 (4:1 Äther-Petroläther)
0.59 (95:5 Äther-Methanol)
0.29 (3:2 Äther-Petroläther)
0.31 (3:2 Äther-Petroläther)
0.48 (2:3 Äther-Petroläther)
80-81°C aus Äther-Petroläther
0.39 (7:3 Äther-Petroläther)
0.38 (4:1 Äther-Petroläther)
648 286
54
Beispiel 171
[la(E),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-(phenyl-m ethoxy)-cy ci open tyl]-5 -heptensäurem ethyl ester
Man gab zu einer kalten (5°C) gerührten Lösung von 1,05 g Produkt des Beispiels 21 und 2,59 g Dicyclohexylcarbodiimid s in 7 ml Dimethylsulfoxid und 3 ml trockenem Dimethoxy-äthan 0,73 g Pyridiniumtrifluoracetat. Nach 15 Minuten wurde das Kühlbad entfernt und weitere 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die erhaltene Suspension wurde gemäss der Methode von Beispiel 148 aufgearbeitet, um io 0,81 g Öl zu ergeben, das beim Stehenlassen kristallisierte.
Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther besass die Titelverbindung einen F. = 51-52°C.
IR (CHBn) 1735,970 cm-'.
15
Analyse C24H33NO5:
Ber.: C 69,4; H 8,0; N 3,4%
Gef.: C 69,6; H 8,1; N 3,7%.
20
Beispiel 172
[la(E),2ß,5a]-(±)-7-[3-Oxo-5-(phenylmethoxy)-2-(l-piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man stellte 0,365 g Titelverbindung aus 0,57 g Produkt von Beispiel 44 nach der Methode der Beispiele 148 bis 170 25 (Tabelle XII) her. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (2:3) ergab die Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
IR (CHBn) 1730 cm-1.
30
Analyse C25H35NO4:
und extrahierte in 3 x 50 ml Äther. Die vereinigten ätherischen Schichten wurden über MgS04 getrocknet und eingedampft. Das verbliebene Öl wurde zweimal durch Kurzweg-Säulenchromatographie anfänglich unter Verwendung von Äthylacetat und dann unter Verwendung von Äther-Methanol (95:5) als Eluierungsmittel gereinigt. Man erhielt 0,21 gTitelverbindung als Öl.
IR (CHBn) 1728,1704 cm-'.
Analyse C17H25NO4:
Ber.: C 66,4; Gef.: C 66,3;
H 8,2; H 8,7;
N 4,6% N 4,6%.
Ber.: C 72,6; H 8,5; N 3,4% Gef.; C 72,2; H 8,7; N 3,4%.
Beispiel 175
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-{5-[[l,l'-Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-2-(-4-morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl}-5-heptensäuremethyl-ester
Man gab zu 1 g Produkt von Beispiel 76 und 1,67 g Dicyclohexylcarbodiimid in 15 ml trockenem Dimethylsulfoxid 0,6 g Pyridiniumtrifluoracetat. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, in 100 ml Wasser gegossen und mit viermal 75 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden filtriert (um Dicyclohexylharnstoff zu entfernen), nacheinander mit 100 ml Wasser und 100 ml Salzlösung gewaschen, über MgSCk getrocknet und eingedampft, um 2,65 g halbfestes Material zu ergeben. Der Rückstand wurde mit 50 ml Äther-Petroläther (1:1) trituriert, abfiltriert und das Filtrat eingedampft. Das erhaltene Öl wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (7:3) eluierte, um 0,7 g Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
IR (CHBn) 1735 cm-'.
Beispiel 173
(la,2ß)-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxocyclopent-4-en-l-yl]-heptansäuremethylester
Man gab 803 mg Pyridiniumtrifluoracetat zu 1,023 g Produkt von Beispiel 110 und 0,71 g Dicyclohexylcarbodiimid in 40 15 ml Dimethylsulfoxid und rührte die Mischung 2 Stunden. Die Suspension wurde in 100 ml Wasser gegossen und in viermal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden abfiltriert, um Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde mit 100 ml Wasser gewaschen und 45 anschliessend mit Salzlösung über MgS04 getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft, um 1,25 g eines Öls zu ergeben. Der Rückstand wurde in 20 ml Pyridin gelöst und 48 Stunden bei Raumtemperatur belassen. Überschüssiges Pyridin wurde unter Hochvakuum (1 mm Hg) entfernt, um 50 ein halbfestes Material zu ergeben. Der Rückstand wurde einer Kurzweg-Säulenchromatographie an 100 g Silicagel unterzogen. Die Eluierung mit Diäthyläther ergab 0,552 g Titelverbindung als Öl.
IR (CHBn) 1725,1705 cm"1. ss
35 Analyse C30H37NO5:
Ber.: C 73,3; Gef.: C 73,8;
H 7,6; H 7,9;
N 2,9% N 3,3%.
Analyse C17H27NO4:
Beispiel 176
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-(4-Cyclohexylphenylmethoxy)-2-(4-morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab zu 0,8 g Produkt von Beispiel 78 und 1,32 g Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Dimethylsulfoxid 474 mg Pyridiniumtrifluoracetat. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, dann in 50 ml Wasser gegossen und mit viermal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden filtriert, um Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, mit 50 ml Wasser und 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSCU getrocknet und eingedampft. Das verbliebene halbfeste Material wurde mit 20 ml Äther-Petroläther (1:1) trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Der Rückstand wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (4:1) eluierte, um 0,62 g Titelverbindung als strohfarbenes Öl zu erhalten. IR (CHBn) 1735 cm-1.
Ber.: C 66,0; Gef.: C 65,6;
H 8,8; H 9,1;
N 4,5% N 4,4%.
Analyse C30H43NO5:
60
Beispiel 174
[la(Z),2ß]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-5-oxo-3-cyclopenten-1 -yl]-5-heptensäuremethylester
Man gab zu einer Lösung von 0,8 g Produkt der Herstel- 65 lung 113 in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran 1,56 g Tetrabu-tylammoniumfluorid. Man liess die Lösung 30 Minuten bei Raumtemperatur stehen, goss sie dann in 50 ml Salzlösung
Ber.: C 72,4; Gef.: C 72,3;
H 8,7; H 9,0;
N 2,8% N 3,0%.
Beispiel 177
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-{5-[4-Dimethylamino-(phenyl-methoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
Man gab zu 0,51 g Produkt von Beispiel 81 und 915 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml trockenem Dimethylsulf-
55
648 286
oxid 546 mg Pyridiniumtrifluoracetat. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen und mit viermal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden abfiltriert, um Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, zweimal mit 50 ml Wasser und anschliessend mit 50 ml Salzlösung gewaschen, über MgSOt getrocknet und eingedampft. Das verbliebene halbfeste Material wurde mit 10 ml Äther-Petroläther(l:l) trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt, wobei man mit Äther-Petroläther (4:1) eluierte, um 282 mg Titelverbindung als farbloses Öl zu erhalten.
IR (CHBn) 1733 cm"1.
Analyse C26H40N2O5:
Ber.: C 68,1; H 8,4; N 6,1%
Gef.: C 67,8; H 8,5; N 6,1%.
Beispiel 178
(Ausgangsprodukt für Beispiel 179) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-{5[4-Azido-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl}-5-heptensäuremethylester Man gab zu einer kalten (ca. 10°C) Lösung von 2,68 g Produkt des Beispiels 82 und 4,70 g Dicyclohexylcarbodiimid in 20 ml Dimethylsulfoxid 1,65 g Pyridiniumtrifluoracetat. Die Reaktionsmischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 100 ml Wasser gegossen und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden filtriert, mit 200 ml Wasser und 200 ml Salzlösung gewaschen, über MgSOa getrocknet und das Lösungsmittel abgedampft. Das verbliebene Öl wurde mit Äther behandelt, um suspendierten Dicyclohexylharnstoff zu entfernen, wobei man 4,1 g eines gelben Öls erhielt, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 1,94 g Titelverbindung als gelbes Öl. 1R (rein) 2110, 1740 cm"'.
Analyse C24H32N4O5:
Ber.: C 63,1; H 7,0; N 12,3%
Gef.: C 63,15; H 7,1; N 12,9%.
Beispiel 179
[Ia(Z),2ß,5a]-(±)-7-{5-[4-Amino-(Phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl}-5-heptensäuremethylester
1,4 g frisch aktiviertes Zinkpulver wurde zu einer Mischung von 1,0 g Produkt von Beispiel 178,10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Im Kaliumdihydrogenphosphatlösung bei 0°C gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, in 30 ml Natriumbicarbonatlösung gegossen und filtriert. Die Extraktion des Filtrats mit 330 ml Äther ergab 936 mg Öl, das an 30 g Siliciumdioxid (Merck 7729) chromatographiert wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 450 mg Titelverbindung als gelbes Öl.
IR (CHBn) 3450,3370,1735 cm-'.
Analyse C27H34N2O5:
Ber.; C 67,0; H 7,9; N 6,5%
Gef.: C 66,7; H 8,1; N 6,6%.
Beispiel 180
[ I a(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-phenoxy-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
Man gab zu 0,2 g Produkt von Beispiel 84 und 409 mg Dicyclohexylcarbodiimid in 3 ml trockenem Dimethylsulfoxid 147 mg Pyridiniumtrifluoracetat. Nach 1 Stunde wurde die Mischung in 30 ml Wasser gegossen und mit fünfmal 30 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÜ4 getrocknet und eingedampft, um 650 mg halbfestes Material zu ergeben. Der Rückstand wurde mit 10 ml Äther-Petroläther (7:3) trituriert, filtriert und das Filtrat eingedampft. Das Rohprodukt wurde einer Chromatographie an Siliciumdioxid unterzogen, wobei man mit Äther-Petroläther (7:3) eluierte, um 136 mg Titelverbindung als farblosen Feststoff zu erhalten, der aus Äther-Petroläther gereinigt wurde.
F. = 78-79°C.
IR (CHBn) 1740 cm-1.
Beispiel 181
[ 1 a(Z),2ß,5a]-(±)-7-[3-Oxo-2-(4-methyl-1 -piperazinyl)-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester-maleat(l:l)
Man behandelte eine Lösung von 364 mg Produkt von Beispiel 3 (Tabelle V) und 0,70 g Dicyclohexylcarbodiimid in 5 ml Dimethylsulfoxid mit 0,163 ml Trifluoressigsäure unter Wasserbadkühlung. Nach 2 Stunden gab man 0,53 ml Tri-äthylamin unter kräftigem Rühren und anschliessend 10 ml Wasser zu und extrahierte in dreimal 15 ml Äther. Die vereinigten organischen Schichten wurden filtriert, mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgS04 getrocknet und das Lösungsmittel eingedampft. Das verbliebene Öl wurde mit Äther-Petroläther behandelt und filtriert, um den suspendierten Dicyclohexylharnstoff zu entfernen. Das Filtrat wurde eingedampft, um 414 mg Öl zu ergeben, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde, wobei man mit Eisessig-Methanol-Äther( 1:50:50) eluierte. Im Anschluss an die Eluierung des verbliebenen Dicyclohexylharnstoffs wurde die Eluierungspolarität zu Eisessig-Methanol-Äther ( 1:75:25) erhöht. Die das Acetatsalz des Ketons enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel abgedampft. Man gab 15 ml Natriumbicarbonatlösung zu und extrahierte das Keton in dreimal 15 ml Äther. Die vereinigten organischen Anteile wurden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, über MgSÜ4 getrocknet und eingedampft, um 162 mg Öl zu ergeben. Man fügte eine gesättigte Lösung von Maleinsäure in Äther zu einer Lösung des Öls in Äther (3 ml) zu, bis das Ausfallen des Maleatsalzes aufhörte. Die Mischung wurde filtriert und man reinigte die 186 mg Feststoff aus Äthyl-acetat-Äther zur Erzielung von 136 mg Titel Verbindung als weissen Feststoff.
F. = 102-103°C.
Analyse C25H36N2O4 • C4H4O4:
Ber.: C 64,0; H 7,35; N 5,2%
Gef.: C 63,6; H 7,1; N 5,2%.
Beispiel 182
(la,2ß,5oc)-(±)-3-Oxo-5-(phenylmethoxy)-2-(4-thiomor-pholinyl)-cyclopentanheptansäuremethylester-S-dioxid
Man rührte eine Lösung von 1,8 g Produkt des Beispiels 118 und 4 g Dicyclohexylcarbodiimid in 30 ml trockenem Dimethylsulfoxid bei Raumtemperatur, während man auf einmal 1,12 g Pyridiniumtrifluoracetat zugab. Die Reaktionsmischung wurde 5 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in 300 ml Wasser und 100 ml Äther gegossen und 10 Minuten gerührt. Der ausgefallene Harnstoff wurde abfiltriert und die Schichten wurden getrennt. Die wässrige Schicht wurde dreimal mit Äther extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt wurde. Die Eluierung mit Äther ergab 1,4 g Fest-
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stoff, der aus Äthylacetat-Petroläther (40-60°C) (1:1) gereinigt wurde, um 0,96 g Titelverbindung als weisse Prismen zu erhalten.
F. = 81-83°C.
Analyse C24H35SNO6:
Ber.: C 61,9; Gef.: C 62,0;-
H 7,6; H 8,0;
N 3,0% N 3,05%.
10
Beispiel 183 (Ausgangsprodukt für Beispiel 184) [la,2ß,5a]-(±)-2-[N-(2-Chloracetyloxyäthyl)-N-methyl-amino]-3-oxo-5-(phenylmethoxy)-cyclopentanheptan-säuremethylester
Man gab 1,07 g Pyridiniumtrifluoracetat zu einer Mischung von 1,78 g Produkt von Beispiel 122 und 3,03 g Dicyclohexylcarbodiimid in 25 ml trockenem Dimethylsulfoxid. Nach 30 Minuten langem Rühren wurde die Mischung in 150 ml Wasser gegossen und in dreimal 100 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSCU getrocknet, filtriert und eingedampft, um 2,6 g eines viskosen Öls zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit Petroläther-Äther (1:3) als Eluierungsmittel ergab 1,12g Titelverbindung als gelbes Öl.
IR (CHBn) 1730 cm-'.
15
25
Analyse C25H36CINO6:
Ber.: C 62,3; Gef.: C 61,8;
H 7,5; H 7,7;
N 2,9% N 3,1%.
Beispiel 184
[la,2ß,5a]-(±)-2-[N-(2-Hydroxyäthyl)-N-methylamino]-3-oxo-5-(phenylmethoxy)-cyclopentanheptansäuremethylester 35
Man gab 0,265 g Kaliumbicarbonatzu einer Lösung von 0,85 g des Produkts von Beispiel 183 in 10 ml wässrigem Methanol. Nach 6 Stunden Rühren wurde die Mischung in eine gesättigte Lösung von 75 ml Ammoniumchlorid gegossen und in dreimal 50 ml Äther extrahiert. Die vereinigten 40
Extrakte wurden über MgSÖ4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 0,73 g eines Öls zu ergeben. Die Säulenchromatographie an Silicagel mit 10% Methanol in Äther als Eluierungsmittel ergab 0,64 g Titelverbindung als gelbes Öl. IR (CHBn) 3560,3440 (br), 1738 cm-'.
Analyse C23H35NO5:
Ber.: C 68,1; H 8,7; N 3,4%
Gef.: C 68,4; H 8,9; N 3,4%.
Beispiele 185 bis 198 7-(2,5-disubstituierte-3-OxocyclopentyI)-heptensäure-methylester.
Die Tabelle XIII gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach folgender Methode an:
Man gab zu einer kalten (-60°C) Lösung von Acetyl-bromid in trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff Dimethylsulfoxid in Methylenchlorid. Nach 10 Minuten wurde eine Lösung des geeigneten Alkohols in Methylenchlorid zu dem aktivierten Komplex zugegeben. Die Mischung wurde ca. die Hälfte der angegebenen Zeit gerührt, woraufhin man Triäthylamin zugab. Man liess die Mischung Raumtemperatur erreichen, wonach man für die verbliebene angegebene Zeit weiterrührte. Die Lösung wurde in Wasser gegossen, die Phasen getrennt und die wässrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Die weitere Aufarbeitung erfolgte wie in der Methode A, Tabelle XI, beschrieben.
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Tabelle XIII (Fortsetzung)
Bcisp. Nr. Ausgangsmaterial
DMSO CHiCOBr CHiChGes. ÄtjN Zeit Chromatographie-
Vol. (ml) Vol. (ml) Vol. (ml) Vol. (ml) (Std.) system (Äther-
Gew. (g) Petroläther
Ausbeute I.R. (CHBr)i DSC (Siliciumdioxid) (g) cm"' Rf (Lösungsmittel)*
189
190
191
192
193
194
195
196
197
198
CH3
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CH2PI1
-CH2Ph
-H O -CH
/^\ -H O
(CH2)3Ph
-cu kOPK
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-CH2PI1
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-c^-Q.
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V_/°
"O "O
-CH2P11
-CH(Me)2
-CH2CH2PI1
1.5 0.6 0.6 25
0.68 0.41 0.34 25
.0 0.7 0.72 35
0.9 0.6 0.63 35
1.2 0.67 0.6 41
0.9 0.6 0.63 35
ot>K 0.75 0.51 0.53 35
0.17 0.093 0.083 6
0.65 0.31 0.31 68
0.65 0.26 0.26 60
4.6 3.2 2.9
2.5
5.6
2.5 2.1
2.5
2.1
2.25 7:3
1.25 3:2
1.5 4:1
1.5 4:1
1.5 1:3
1.5 4:1
1.5 4:1
0.78 1.5 1:3
1.5 1:4 1.5 3:7
0.7 1730
0.4 1737
0.74 1738
0.59 1738
0.46 1735
0.13
1735
0.24 1735
0.32
0.24
0.32
0.35
0.53 1735 0.46 (Äther)
0.38
0.63 1735 0.39
0.61 (95:5 Äther-Methanol)
0.37 1730 0.14
0.27
* Das Lösungsmittel ist das gleiche wie es für die Säulenchromatographie beschrieben wurde.
648 286
58
Beispiel 199
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-{5-[4-(l,l-Dimethyläthyl)-phenyl-methoxy]-4-(morpholinyl)-3-oxocyclopentyl}-5-heptensäure-methylester
Man gab zu 0,92 ml trockenem Dimethylsulfoxid in 10 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff eine -60°C kalte Lösung von 0,96 ml Acetylbromid in 5 ml trockenem Methylenchlorid. Der erhaltene aktivierte gelbe Komplex wurde 10 Minuten gerührt, woraufhin man langsam 1,3 g Produkt von Beispiel 83 in 10 ml trockenem Methylenchlorid einbrachte. Nach 40 Minuten wurden 3,8 ml Triäthylamin in 10 ml trok-kenem Methylenchlorid zugegeben. Die Lösung wurde weitere 45 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und dann in 200 ml Wasser gegossen und in dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über MgSÜ4 getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1,6 g Öl zu ergeben. Die Chromatographie an Siliciumdioxid mit 20% Petroläther in Äther als Eluierungsmittel ergab 0,575 g Titelverbindung als orangefarbenes Öl.
IR (CHBn) 1737 cm*1.
Analyse C28H41NO5:
Ber.: C 71,3; Gef.: C 71,1;
H 8,8; H 9,0;
N 3,0% N 3,0%.
Beispiel 201
[la,2ß(2±)]-(±)-2-[N-(2-Hydroxyheptyl)-N-methylamino]-3-oxocyclopent-4-en-heptansäuremethylester
Man gab 0,34 g Kaliumbicarbonat zu einer 0°C kalten s Lösung von 0,61 g Produkt des Beispiels 200 in 50 ml Methanol und 0,5 ml Wasser. Die Mischung wurde 38 Stunden lang bei Raumtemperatur rasch gerührt. In 50 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung gegossen und in dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen 10 Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSCk getrocknet und eingeengt. Das Produkt wurde mit dem Material aus drei weiteren Reaktionen (780 mg) vereinigt und einer Kurzweg-Säulenchromatographie an Siliciumdioxidgel unterzogen. Die Eluierung mit 3% Methanol in Methylen-ls chlorid ergab 340 mg Titelverbindung. Die Titelverbindung wurde weiter durch Säulenchromatographie an Siliciumdioxid unter Verwendung von 15% Petroläther (40-60°C) in Äther als Eluierungsmittel gereinigt und in Form von 182 mg gelben Öls erhalten.
20 IR (rein) 3440 (br), 1740,1710 cm-'.
Analyse C21H37NO4:
25
Ber.: C 68,6; Gef.: C 68,2;
H 10,2; H 10,4;
N 3,8% N 3,8%.
Beispiel 200
(Ausgangsprodukt für Beispiel 201) 30
[la,2ß(2±),5a]-(±)-2-[N-(2-Chloracetyloxyheptyl)-N-methylamino]-3-oxo-5-(phenylmethoxy)-cyclopentanheptan-säuremethylester
0,75 ml Dimethylsulfoxid in 5 ml trockenem Methylenchlorid wurden tropfenweise zu einer -70°C kalten Lösung von 35 0,69 ml Acetylbromid in 5 ml trockenem Methylenchlorid unter Stickstoff gegeben. Nach 15 Minuten gab man 2,33 g Produkt von Beispiel 121 in 5 ml trockenem Methylenchlorid tropfenweise zu der gelben Suspension zu. Nach 40 Minuten gab man 5,8 ml Triäthylamin in 4 ml Methylenchlorid zu und 40 rührte die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur. Die Suspension wurde in 100 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung gegossen und mit dreimal 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit Salzlösung gewaschen, über MgSÖ4 getrocknet und eingeengt, um ein 45 dunkelrotes Öl zu ergeben. Das Produkt wurde durch Chromatographie an Siliciumdioxid gereinigt; die Eluierung mit Petroläther in Äther (1:1) ergab 1,47 g Titelverbindung als gelbes Öl.
IR (CHBn) 3600,3500 (br), 1730 cm-'.
Analyse CsoHwCINOö:
Ber.: C 65,3; Gef.: C 65,7;
H 8,4; H 8,6;
N 2,5% N 2,6%.
50
55
Beispiel 202
[la,2ß(2±),5a]-(±)-2-[N-(2-Hydroxyheptyl)-N-methyl-amino]-3-oxo-5-(phenylmethoxy)-cyclopentanheptan-säuremethylester
Man erhielt 110 mg Titelverbindung aus dem in Beispiel 201 beschriebenen Experiment durch weitere Eluierung der Kurzweg-Siliciumdioxidsäulemit 3% Methanol in Methylenchlorid.
IR (rein) 3450,1740 cm"1.
Analyse C28H45NO5:
Ber.: C 70,7; H 9,5; N 3,0%
Gef.: C 70,2; H 9,8; N 3,1%.
Beispiele 203 bis 207 (la,2ß,5a)-(±)-2,5-disubstituierte-3-Oxocyclopentan-heptansäuremethylester
Die Tabelle XIV gibt die Herstellung der Titelverbindungen nach der folgenden Methode an:
Man hydrierte eine Lösung des geeigneten Alkens in Äthylacetat oder Methanol über vorreduziertem 10% Palladium auf Aktivkohle bei Atmosphärendruck. Als die Wasserstoffaufnahme nach der angegebenen Zeit aufhörte, wurde die Mischung durch Hyflo filtriert und eingedampft. Der Rückstand wurde erforderlichenfalls an Silicagel mit dem angegebenen Lösungsmittel chromatographiert, um die Titelverbindung zu ergeben.
59
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Beispiel 208
( 1 a,2ß,5a)-(±)-5-{[( 1,1' -Biphenyl)-4-yl]-methoxy}-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentanheptansäuremethylester
Man hydrierte eine Lösung von 0,5 g Produkt von Beispiel 175 in 15 ml Äthylacetat über 200 mg vorreduziertem 10% Palladiumoxid auf Aktivkohle in 5 ml Äthylacetat. Die Wasserstoffaufnahme war nach 1 Stunde vollständig (21,5 ml, theoretisch 26,9 ml). Die Mischung wurde filtriert und das Äthylacetat im Vakuum abgedampft. Der erhaltene Feststoff (500 mg) wurde an Siliciumdioxid chromatographiert, wobei man mit Äther eluierte, um 0,4 g Titelverbindung als weissen Feststoff zu erhalten.
F. = 56-57°C.
is Analyse C30H39NO5:
Ber.: C Gef.: C
73,0; 73,4;
H H
7,9; N 2,8% 8,15; N 3,0%.
20
Beispiel 209
(la,2ß,5a)-(±)-[2-(2,6-cis-Dimethyl-4-morpholinyl)-3-oxo-5-(phenylmethoxy]-cyclopentanheptansäuremethylester
Man behandelte eine Lösung von 0,55 g von Beispiel 193 (Tabelle XIII) in 39 ml Äthanol gemäss der für Beispiele 203 2s bis 207 (Tabelle XIV) beschriebenen Methode. Die Chromatographie an Siliciumdioxid unter Eluierung mit Äther-Petroläther (1:4) ergab 0,17 g Titelverbindung als Öl. IR (CHBn) 1735 cm-1.
30 Analyse C26H39NO5:
Ber.: C 70,1; Gef.: C 69,7;
H 8,8; N 3,15% H 9,15; N 3,15%.
35
Beispiel 210
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[4-Formyl-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxo-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester 0,49 g Titelverbindung wurden aus 0,7 g des Produkts von Beispiel 50 hergestellt unter Verwendung des für die Beispiele 40 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther erhielt man ein Öl.
IR (rein) 1740,1700 cm"1.
45 Analyse C25H33NO6:
Ber.: C 67,7; Gef.: C 67,5;
H 7,5; H 7,6;
N 3,2% N 3,6%.
50 Beispiel 211
(Ausgangsprodukt für Beispiel 212) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[2-Azido-(phenylmethoxy)]-3-h-ydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethyl-ester
55 4,9 g Titelverbindung wurden aus 5 g des Produkts der Herstellung 100 und 14g2-Oxidobenzylbromid gemäss der Methode A.I., welche für die Tabellen VII bis IX beschrieben ist, hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (3:1) und dann (1:1) erhielt 60 man das Produkt als Öl.
IR (rein) 3460,2140,1740 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,47 (4:1, Äther-Aceton).
Beispiel 212 65 (Ausgangsprodukt für Beispiel 213)
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[2-Azido-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-heptensäuremethylester 1,19g Titel Verbindung wurden aus 2,4 g des Produkts von
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60
Beispiel 211 hergestellt unter Verwendung des für die Beispiele 185 bis 198 (Tabelle XIII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, eluieren mit Äther-Petroläther (1:1) erhielt man das Produkt als orangefarbenes Öl.
IR (rein) 2115,1740 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf 0,59 (Äther-Aceton, 2:1).
Beispiel 213
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[2-Amino-(phenylmethoxy)]-2-(4-morpholinyl)-3-oxocyclopentyl]-5-heptensäuremethylester 0,66 g Titelverbindung wurden aus 1,1g des Produkts von Beispiel 212 hergestellt unter Verwendung des für Beispiel 179 beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (1:1) erhielt man das Produkt als gelbes Öl.
IR (rein) 3455,3370,1738 cm-'.
Analyse C24H34N2O5:
Ber.: C 67,0; H 7,9; N 6,5%
Gef.: C 66,5; H 8,2; N 6,7%.
Beispiel 214
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[4-Amino-(phenylmethoxy)]-3-h-ydroxy-2-(4-morpholinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethyl-ester
3,95 g Titelverbindung wurden aus 4,4 g des Produkts von Beispiel 82 hergestellt unter Verwendung des für Beispiel 179 beschriebenen Verfahrens.
IR (rein) 3450,3360, 1738 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,45 (9:1, Äther-Methanol).
Beispiel 215
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-{3-Hydroxy-2-[4-(morpholinyl)]-5-[4-pyrrolidinyl-(phenylmethoxy)]-cyclopentyl}-5-hepten-säuremethylester
Eine Mischung von 15 g des Produkts von Beispiel 214, 0,99 g 1,4-Dibrombutan und 0,72 g Kaliumcarbonat in 20 ml Acetonitril wurde unter Rühren 24 Stunden lang auf 85°C erhitzt. Es wurden 100 ml 8%ige Natriumbicarbonatlösung zugesetzt und die Mischung mit Äther extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden mit Salzlösung aufgearbeitet, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergaben 1,86 g eines Öls. Das Chromatographieren an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Methanol (95:5) ergab die Titelverbindung als strohfarbenes Öl (1,2 g).
IR (rein) 3450,1740 cm-1.
Analyse C28H42N2O5:
Ber.: C 69,1; H 8,7; N 5,8%
Gef.: C 69,1; H 9,15; N 5,6%.
Beispiel 216
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[4-pyrroli-dinyl-(phenylmethoxy)]-cycIopentyl]-5-heptensäuremethyl-ester
0,3 g Titelverbindung wurde aus 0,55 g des Produkts des Beispiels 215 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (2:1) erhielt man das Produkt als Öl. IR (rein) 1740 cm-'.
Analyse C28H40N2O5:
Ber.: C 69,4; H 8,3; N 5,8%
Gef.: C 69,05; H 8,5; N 5,7%.
Beispiel 217
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-[4-dipropylamino-(phenylmethoxy)]-cyclopentyl]-5-hepten-säuremethylester
Eine Mischung von 0,5 g des Produkts von Beispiel 214, 0,67 g Propanol und 0,22 g Natriumcyanoborhydrid in 4 ml Acetonitril und 1,8 ml Wasser wurde unter Rühren bei 0°C gekühlt, während 0,15 ml Eisessig während ca. 2 Minuten zugegeben wurden. Die Reaktionsmischung wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und weitere 2 Stunden gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther verdünnt und mit 1-n-Natriumhydroxidlösung und Salzlösung gewaschen. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft und ergab ein Öl, das an Siliciumdioxid chromatographiert wurde. Durch Eluieren mit Äther-Methanol (98:2) erhielt man die Titelverbindung als strohfarbenes Öl (0,29 g). IR (rein) 3450,1740 cm-1.
Analyse C30H42N2O5:
Ber.: C 69,7; H 9,4; N 5,4%
Gef.: C 69,8; H 9,8; N 5,45%.
Beispiel 218
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-3-oxo-5-[dipropylamino-(phenylmethoxy)]-cyclopentyl]-5-hepten-säuremethylester
0,34 g Titel verbindung wurden aus 0,52 g des Produkts von Beispiel 217 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther-Petroläther (2:1) erhielt man farbloses Öl.
IR (rein) 1740 cm-'.
Analyse C30H46N2O5:
Ber.: C 70,0; H 9,0; N 5,4%
Gef.: C 69,6; H 9,0; N 5,5%
Beispiel 219
(1 a,2ß,5a)-(±)-5-[[(l, 1 ' -Biphenyl)-4-yl]-methoxy]-3-oxo-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentanheptansäuremethylester
0,04 g der Titelverbindung wurden aus 0,18 g des Produkts von Beispiel 137 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 203 bis 207 (Tabelle XIV) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid, Eluieren mit Äther erhielt man das Produkt als farbloses Öl.
IR (rein) 1740 cm-'.
Analyse C31H41NO4:
Ber.: C 75,7; H 8,4; N 2,85%
Gef.: C 75,5; H 8,8; N 2,8%.
Beispiel 220 (Ausgangsprodukt für Beispiel 221)
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[4-Azido-(phenylmethoxy)]-2-(l-piperidinyl)-3-[(tetrahydro-2H-pyran-2-y])-oxy]-cyclo-pentyl]-5-heptensäuremethylester
2,55 g Titelverbindung wurden aus 3,3 g des Produkts von Herstellung 98 und 10,4 g 4-Azidobenzylbromid nach der Methode B, welche für die Tabellen VII bis IX beschrieben ist, hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther erhielt man ein dunkelorangefarbenes Öl.
IR (rein) 2100,1740 cm-'.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,5 (Äther).
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Beispiel 221 (Ausgangsprodukt für Beispiel 222) [la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[5-[4-Azido-(phenylmethoxy)]-3-h-ydroxy-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethyl-ester
1,2 g der Titelverbindung wurden aus 2,0 g des Produkts von Beispiel 220 nach der Methode C.2. hergestellt, welche für die Tabellen VII bis IX beschrieben ist. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Methanol (95:5) erhielt man ein gelbes Öl.
IR (rein) 3440,2110, 1738 cm"1.
Analyse C:sH36N404:
Ber.: C 65,8; H 8,0; N 12,3% Gef.: C 65,5; H 7,6; N 12,0%.
Beispiel 222
(Ausgangsprodukt für Beispiel 223) [la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[4-Azido-(phenylmethoxy)]-3-oxo-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
0,79 g Titel verbindung wurden aus 1,21 g des Produkts von Beispiel 221 hergestellt unter Verwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (1:2) erhielt man ein Öl.
IR (rein) 2120,1740 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,8 (Äther-Methanol, 95:5).
Beispiel 223
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[5-[4-Amino-(phenylmethoxy)]-3-oxo-2-( 1 -piperidinyl)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
0,25 g Titelverbindung wurden aus 0,39 g des Produkts von Beispiel 222 hergestellt unter Anwendung des für Beispiel 179 beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther erhielt man das Produkt als Öl.
IR (rein) 2460,2375,1740 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,4 (Äther).
Beispiel 224
[la(Z),2ß,3a,5cc]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-(4-morpholinyl)-5-(-l-(naphthalinylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethyl-ester
1,6 g Titelverbindung wurden aus 2,06 g des Produkts von Herstellung 100,5,3 g 1-Chlormethylnaphthalin und 3,1 g Natriumbromid nach der Methode A.I., welche für die Tabellen VII bis IX beschrieben ist, hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Methanol (97:3) erhielt man das Produkt als ÖL IR (rein) 3450 (br), 1740 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,26 (Äther-Methanol, 97:3).
Beispiel 225
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-(4-Morpholinyl)-5a-(l-naphthali-nylmethoxy)-3-oxocyclopentyl]-5-heptensäuremethylester 0,5 g Titelverbindung wurden aus 0,7 g des Produkts von Beispiel 224 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (4:1 ) erhielt man ein Öl.
IR (rein) 1740 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,4 (Äther-Petroläther, 4:1).
Beispiel 226
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-[N-Methyl-N-(phenylmethyl)-amin-
o]-5-(phenylmethoxy)-3-cyclopenten-1-yl]-5-heptensäure-methylester
0,52 g Titelverbindung wurden aus 0,8 g des Produkts von Beispiel 32 nach der für die Tabellen VII bis IX beschriebenen Methode B hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (1:3),
Äther (2:3) erhielt man ein Öl.
IR (rein) 1740 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,55 (Äther-Petrol, Äther, 3:2). Beispiel 227
[la(Z),2ß,3cc,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-[N-methyl-N-[2-(phenylmethoxy)-äthyl]-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclo-pentyl]-5-heptensäuremethyIester
0,55 g Titelverbindung wurden aus 1,44 g des Produkts der Herstellung 116 nach der für die Tabellen VII bis IX beschriebenen Methode C.2. hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (1:1) und dann mit Äther erhielt man das Produkt als Öl.
IR (CHBn) 3540,1730 cm-1.
Analyse C30H41NO5:
Ber.: C 72,75; H 8,3; N 2,85%
Gef.: C 72,6; H 8,55; N 2,85%.
Beispiel 228
[la(Z),2ß,3a,5a]-(±)-7-[3-Hydroxy-2-[N-methyl-N-(4-phenoxybutyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
0,48 g Titelverbindung wurden aus 1,37 g des Produkts der Herstellung 117 nach der für die Tabellen VII bis IX beschriebenen Methode C.2 hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (1:1, und dann 2:1) erhielt man das Produkt als bernsteinfarbenes Öl.
IR (CHBn) 3540, 1730 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid), Rf = 0,57 (Äther-Methanol, 9:1). Beispiel 229
[la(Z),2ß,3a,3aH±)-7-[3-Hydroxy-2-[N-methyl-N-(5-phenylpentyl)-amino]-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
0,7 g Titelverbindung wurden aus 15 g des Produkts der Herstellung 118 nach der für die Tabellen VII bis IX beschriebenen Methode C.2 hergestellt. Durch Chromatographieren an Siliciumdioxid und Eluieren mit Benzol-Äthyl-acetat (3:1) und dann (1:1) erhielt man das Produkt als hellgelbes Öl.
IR (CHBn) 3540, 1730 cm-1.
Analyse CsnHisNCh:
Ber.: C 75,7; H 8,9; N 2,8%
Gef.: C 75,5; H 9,0; N 2,8%.
Beispiel 230
[la(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-[N-Methyl-N-[2-(phenylmethoxy)-äthyl]-amino]-3-oxo-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
0,06 g der Titelverbindung wurden aus 0,43 g des Produkts von Beispiel 227 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 185 bis 198 (Tabelle XIII) beschriebenen Verfahrens. Durch wiederholte Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (20:1) erhielt man das Produkt als hellgelbes Öl.
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Analyse C30H34NO5:
Ber.: C 73,0; Gef.: C 72,8;
H 7,9; H 8,2;
N 2,8% N 2,9%.
Analyse C3H41NO5:
Ber.: C 73,35; Gef.: C 72,4;
H 8,1; H 8,1;
N 2,75% N 2,7%.
geändert und angepasste geeignete Stempel verwendet werden.
. B. Nassgranulieren mg/Tablette
Beispiel 231
[lcc(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-[N-Methyl-N-(4-phenoxybutyl)-amino]-3-oxo-5-(phenyImethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
0,046 g Titelverbindung wurden aus 0,31 g des Produkts von Beispiel 228 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 185 bis 198 (Tabelle XIII) beschriebenen Verfahrens. Durch wiederholte Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (20:1) erhielt man das Produkt als farbloses Öl.
IR (rein) 1740 cm"1.
Beispiel 232
[lcc(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-[N-Methyl-N-(5-phenylpentyl)-amino]-3-oxo-5-(phenylmethoxy)-cyclopentyl]-5-heptensäuremethylester
0,15 g Titelverbindung wurden aus 0,59 g des Produkts der Herstellung 229 hergestellt unter Anwendung des für die Beispiele 148 bis 170 (Tabelle XII) beschriebenen Verfahrens. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Benzol-Äthylacetat (25:1) erhielt man ein Öl.
IR (rein) 1740 cm-1.
DSC (Siliciumdioxid) Rf = 0,3 (Benzol-Äthylacetat, 5:1). Beispiel 233
[la-(Z),2ß,5a]-(±)-7-[2-[N-(2-Hydroxyheptyl)-N-methylamino]-5-(phenylmethoxy)-3-cyclopenten-1 -yl]-5-heptensäuremethylester
0,1 g Titelverbindung wurde aus 1,4 g des Produkts der Herstellung 121 nach der für die Tabellen VII bis IX beschriebenen Methode A.l hergestellt. Durch Chromatographie an Siliciumdioxid und Eluieren mit Äther-Petroläther (3:2) erhielt man das Produkt als Öl.
IR (rein) 3450,1740 cm"1.
DSC (Siliciumdioxid) RF = 0,19 (Äther-Petroläther, 3:2).
Pharmazeutische Beispiele Tabletten:
Diese können durch direkte Kompression oder Nassgranulation hergestellt werden. Die Methode der direkten Kompression ist bevorzugt, muss jedoch nicht in allen Fällen geeignet sein, da dies von der Dosis und den physikalischen Eigenschaften des aktiven Bestandteils abhängig ist.
Aktiver Bestandteil 100,00
Lactose B.P. 238,00
Stärke B.P. 40,00
Vorgelatinierte Maisstärke B.P. 20,00
Magnesiumstearat B.P. 2,00
Kompressionsgewicht 400,00
15
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 )im-Sieb gesiebt und mit der Lactose-Stärke und vorgelatinierter Stärke vermischt. Die gemischten Pulver werden mit reinem Wasser angefeuchtet, Körnchen hergestellt, getrocknet gesiebt und 20 mit Magnesiumstearat gemischt. Die geschmälzten Körnchen werden in Tabletten gepresst, wie dies für die direkte Kompression angegeben ist.
Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, z.B. Methylcellulose oder Hydroxypropylmethylcel-25 lulose, unter Verwendung von Standardtechniken mit einem Film überzogen werden. Alternativ können die Tabletten auch mit Zucker überzogen werden.
30 Kapseln:
mg/Kapsel
Aktiver Bestandteil
100,00
*STA-RX 1500
99,00
Magnesiumstearat B.P.
1,00
Füllgewicht
200,00
* eine Form von direkt verpressbarer Stärke, geliefert von Colorcon Ltd., Orpington, Kent
40
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 um-Sieb gesiebt und mit den anderen Bestandteilen vermischt. Die Mischung wird in Nr. 2 Hartgelatinekapseln unter Anwendung einer geeigneten Füllmaschine gefüllt. Andere Dosierungen 45 können hergestellt werden, indem das Füllgewicht geändert und falls notwendig, die Kapsel auf eine geeignete Grösse geändert wird.
50
Sirup mg/5 ml-Dosis
A. Direkte Kompression mg/Tablette
Aktiver Bestandteil
100,00
Mikrokristalline Cellulose B.P.C.
298,00
Magnesiumstearat
2,00
Kompressionsgewicht
400,00
Aktiver Bestandteil Sucrose B.P.
Glyzerin B.P.
5S Puffer Aroma Farbstoff
Konservierungsmittel destilliertes Wasser
60
100,00 2750,00 500,00
wie erforderlich
5,00 ml
Der aktive Bestandteil wird durch ein 250 um-Sieb gesiebt, mit den Exzipienten vermischt und unter Verwendung von 10,0 mm Stempeln gepresst. Tabletten anderer Stärken können hergestellt werden, indem das Kompressionsgewicht
Der aktive Bestandteil, Puffer, Aroma, Farbstoff und Konservierungsmittel werden in etwas von dem Wasser gelöst und das Glyzerin dazugesetzt. Der Rest des Wassers wird auf 65 80°C erhitzt und die Sucrose wird darin gelöst und gekühlt. Die zwei Lösungen werden vereinigt, auf das Volumen eingestellt und vermischt. Der hergestellte Sirup wird durch Filtrieren geklärt.
63
648 286
Injektion zur intravenösen Verabreichung
%Gew./Vol.
Aktiver Bestandteil
0,50
Wasser für Injektionen B.P.
auf 100,00
Natrìumchlorid kann zugesetzt werden, um die Toxizität der Lösung einzustellen und der pH-Wert kann auf denjenigen maximaler Stabilität und/oder zur Erleichterung der Lösung des aktiven Bestandteils unter Anwendung entweder verdünnter Säure oder Alkali eingestellt werden.
Die Lösung wird hergestellt, geklärt und in Ampullen geeigneter Grösse gegeben, welche durch Schmelzen des Glases verschlossen werden. Die Injektion wird durch Erhitzen in einem Autoklaven unter Verwendung geeigneter Zyklen sterilisiert. Alternativ kann die Lösung durch Filtrieren sterilisiert und in sterile Ampullen unter aseptischen Bedingungen gefüllt werden. Die Lösung kann unter einer inerten Stickstoffatmosphäre konserviert werden.
5
Inhalationspatronen
/Patrone
Aktiver Bestandteil (mikronisiert)
3 mg
Lactose B.P.
auf 25 mg
10
Der aktive Bestandteil wird fein vermählen, so dass der grösste Teil der Teilchen zwischen 1 [im und 5 um in der längsten Dimension und keines grösser als 10 ji.ni ist. Der aktive 15 Bestandteil wird dann mit der Lactose vermischt und die Mischung in Nr. 3 Hartgelatinekapseln unter Verwendung einer geeigneten Füllmaschine eingefüllt.
B

Claims (12)

  1. 648286
    PATENTANSPRÜCHE 1. Prostanoide der allgemeinen Formel (I)
    ^CHjXR1
    worin A bedeutet
    OR
    i i
    • e
    OR5
    (b)
    (a)
    (d)
    (e)
    OR
    i i
    oder
    0
    «
    (0
    (g)
    ord
    (h)
    X = eis oder trans -CH=CH- oder -(CH2)2-;
    R1 = ein geradkettiges oder verzweigtes Ci-7 Alkyl mit der Gruppe -COOR10 als endständigem Substituenten, wobei R10 ein Wasserstoffatom, Ci-6 Alkyl oder C7-10 Aralkyl ist; Y bedeutet (i) den Rest -NR2R3, wobei R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom, Aralkyl mit einem C1-7 Alkyl-Teil oder C1-10 Alkyl sind, wobei die Alkyle gegebenenfalls substituiert sind durch einen oder mehrere Substituenten -OR7, worin R7 ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl, Aryl oder Aralkyl mit einem Ci-4 Alkyl-Teil ist, oder -NR8R9, worin R8 und R9, die gleich oder verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoffatom oder C1-4 Alkyl sind oder worin -NR8R9 eine gesättigte heterocyclische Amino-gruppe, wie weiter unten für Y definiert, ist; wobei irgendeine Arylgruppe in R2 oder R3 gegebenenfalls substituiert ist durch 5 eine oder mehrere C1-4 Alkyl- oder Trifluormethylgruppen; immer vorausgesetzt, dass die Gesamtzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe -NR2R3 die Zahl 15 nicht übersteigt; oder (ii) eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 8 Ringgliedern, die (a) gegebenenfalls im Ring -O-, -S-, io -SO2-, -NR14-, worin R,4ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl oder Aralkyl mit einem C1-4 Alkyl-Teil ist, Z^=C(OH)R6, worin R6 ein Wasserstoffatom, C1-7 Alkyl, Phenyl oder Aralkyl mit einem C1-4 Alkyl-Teil ist, enthält; und/oder (b) gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ci-4 Alkylgruppen ls substituiert ist;
    R4 ist ein Wasserstoffatom, C1-6 Alkyl, gegebenenfalls unterbrochen durch ein oder zwei Sauerstoffatome, C3-6 Alkenyl, C2-4 Alkanoyl, Aralkanoyl mit einem C2-4 Alkanoyl-Teil, Aryl oder Aralkyl mit einem C1-3 Alkyl-Teil, der Aryl-Teil ist gege-20 benenfalls substituiert durch eine oder mehrere Halogenatome, Hydroxy-, Ci-6 Alkyl-, C1-6 Alkoxy-, Ci-4 Hydroxyalk-oxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Phenyl-, Aryloxy-, C5-7 Cycloalkyl-, Aralkoxy-, Dimethylaminomethyl-, -CONH2, -CSNH2, Ci-4 Alkanoyl- oder -NR8R9-Gruppen, wie oben 25 definiert;
    R5 ist wie oben für R4 definiert, mit der Ausnahme von Aryl und mit der Massgabe, dass R5 nicht Wasserstoff ist, wenn A die Gruppe (h) ist;
    und die physiologisch annehmbaren Salze davon;
    30 mit der Massgabe, dass, wenn A die Gruppe (a) ist, worin beide R4 und R5 Wasserstoffatome sind und Y die Gruppe -NR2R3 ist, worin R2 ein Wasserstoffatom und Ci-4 Alkyl ist, R3 nicht eine Alkylgruppe ist, die nur durch eine Hydroxy-gruppe substituiert ist.
  2. 2. Verbindungen gemäss Anspruch 1, worin A die Gruppe (a), (c) oder (g) ist.
  3. 3. Verbindungen gemäss Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass R die Gruppe -(CH2)3 COOR10 ist, wobei R10 ein Wasserstoffatom oder eine C1-3 Alkylgruppe ist.
  4. 4. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine gesättigte heterocyclische Aminogruppe mit 5 bis 7 Ringgliedern ist.
  5. 5. Verbindungen gemäss Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass Y die Gruppe Pyrrolidino, Piperidino, Piperi-
    45 dino substituiert durch Hydroxy, Morpholino, Thiamorpho-lino, 1-Dioxothiamorpholino, Piperazino, Homomorpholino oder Hexamethylenimino ist, wobei diese Gruppen gegebenenfalls durch eine oder mehrere Ci-4 Alkylgruppen substituiert sind.
    50
  6. 6. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine Morpholi-nogruppe ist, welche gegebenenfalls durch eine oder mehrere Methylgruppen substituiert ist.
  7. 7. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden
    55 Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass A die Gruppe (c) ist.
  8. 8. Verbindungen gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass R4 die Gruppe Ci-6 Alkyl, Ci-6 Alkyl unterbrochen durch 1 oder 2 Sauerstoff-
    60 atome, Benzyl oder Phenäthyl ist, wobei diese Benzyl- oder Phenäthylgruppen gegebenenfalls substituiert sind durch eine oder mehrere Halogenatome oder Ci-6 Alkyl-, Ci-6 Alkoxy-, Trifluormethyl-, Cyano-, Phenyl-, C5-7 Cycloalkyl-, Amino-, Dialkylamino-, Carboxamido-, Thiocarboxamido-, 65 Dimethylaminomethyl- oder Formylgruppen.
  9. 9. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass Y eine andere Bedeutung hat als eine gesättigte Aminogruppe mit 8 Ringgliedern und R4 eine andere Bedeu-
    35
    40
    648 286
    tung hat als Aralkyl substituiert durch Dimethylaminomethyl, Carboxamido, Thiocarboxamido oder Ci-4 Alkanoyl.
  10. 10. Verbindungen gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass A die Gruppe (c) ist, X die Gruppe eis -CH=CH- ist, R1 die Gruppe -(CH2>-COOCH3 ist, Y Mor-pholino darstellt und R4 die Bedeutung von 4-Phenylbenzyl, 4-Dimethylaminobenzyl, 4-Cyclohexylbenzyl, 4-Amino-benzyl oder 4-tert.-ButyIbenzyl hat; oder dass A die Gruppe (c) ist, X die Gruppe eis -(CH=CH)- ist, R1 die Gruppe -(CH2)3COOH ist, Y die Gruppe Morpholino ist und R4 die Bedeutung von 4-Phenylbenzyl oder 4-Cyclohexylbenzyl hat; oder dass A die Gruppe (c) ist, X die Gruppe -(CH2)2- ist, Y Morpholino ist, R4 die Bedeutung von 4-Phenylbenzyl hat und R1 die Gruppe -(CH2>COOCH3 oder -(CH2)3COOH ist.
  11. 11. Pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine Verbindung gemäss einem der vorhergehenden Ansprüche und einem oder mehreren pharmazeutischen Trägern.
  12. 12. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel I gemäss Anspruch 1, in welcher A einen der mit (b), (c), (d), (e) und (h) bezeichneten Ringe bedeutet und die anderen Symbole die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, dass man eine entsprechende Hydroxy-Verbindung oxidiert und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch Behandlung mit einer Säure oder, wenn R10 ein Wasserstoffatom darstellt, durch Behandlung mit einer Base in das entsprechende Salz überführt.
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