[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO335103B1 - Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav - Google Patents

Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav Download PDF

Info

Publication number
NO335103B1
NO335103B1 NO20130663A NO20130663A NO335103B1 NO 335103 B1 NO335103 B1 NO 335103B1 NO 20130663 A NO20130663 A NO 20130663A NO 20130663 A NO20130663 A NO 20130663A NO 335103 B1 NO335103 B1 NO 335103B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
yloxy
tetrahydrofuran
chloro
dimethylamino
Prior art date
Application number
NO20130663A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20130663L (no
Inventor
Rainer Soyka
Jürgen SCHNAUBELT
Christian Kulinna
Werner Rall
Peter Sieger
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Int
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=34428508&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO335103(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20130663L publication Critical patent/NO20130663L/no
Application filed by Boehringer Ingelheim Int filed Critical Boehringer Ingelheim Int
Publication of NO335103B1 publication Critical patent/NO335103B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Oppfinnelsen angår en forbedret fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(3-klor- 4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin og beslektede aminokrotonylforbindelser. Oppfinnelsen vedrører også et egnet salt av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,Ndimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin for anvendelse som en aktiv ingrediens for et medikament.

Description

Oppfinnelsen angår en forbindelse så som 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat som inneholder den ovennevnte forbindelse.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av forbindelsen for fremstilling av et farmasøytisk preparat.
Oppfinnelsen angår også en fremgangsmåte for fremstilling av den ovennevnte forbindelse.
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin har følgende strukturformel:
og er allerede kjent fra WO 02/50043, som beskriver forbindelser med verdifulle farmakologiske egenskaper, omfattende spesielt en hemmende effekt på signaltransduksjon mediert av tyrosinkinaser, og en hemmende effekt på signaltransduksjon mediert av den epidermale vekstfaktorreseptor (EGF-R). Derfor er forbindelser av denne typen egnet for behandling av sykdommer, spesielt for behandling av tumorale sykdommer, sykdommer i lungene og luftveiene, og sykdommer i mave-tarm-kanalen og gallegangene og galleblæren.
WO 02/50043 beskriver en metode for fremstilling hvor aminokrotonylforbindelser (IV), så som for eksempel 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin blir fremstilt i en ett-kar-reaksjon fra den tilsvarende anilinkomponent (II), bromkrotonsyre (III), oksalylklorid og et sekundært amin (se skjema 1).
I denne fremgangsmåten var utbyttet maksimalt 50 %. I tillegg ble rensningen generelt utført ved kolonnekromatografi. Derfor var fremgangsmåten for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin ikke egnet i en industriell skala. Videre hadde metoden den ulempen at bromkrotonsyre ikke er kommersielt tilgjengelig i store mengder, og også det tilsvarende metylbromkrotonat er bare tilgjengelig i en renhet på ca. 80 %. Disse omstendigheter taler også mot egnetheten til denne fremgangsmåten for industriell produksjon av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetyl-amino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin.
Oppfinnelsen angår en fremgangsmåte for fremstilling av et dimaleat av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin ifølge krav 4.
Dimaleatet av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin med strukturformel (la) og omdannelsen av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin til dets dimaleat er vist i skjema 1. Til dette blir forbindelsen (I) oppløst i et egnet løsningsmiddel, så som for eksempel metanol, isopropanol, n-butanol eller etanol, eventuelt med tilsetning av vann, fortrinnsvis etanol, og kombinert med krystallinsk maleinsyre eller en malein-syreløsning, med oppvarming. Når etanol blir anvendt som løsningsmiddel blir arbeidet fortrinnsvis utført ved en temperatur på mellom 60 og 75 °C ved anvendelse av en etanolisk maleinsyreløsning. Reaksjonsbetingelsene er fortrinnsvis valgt slik at det ønskede salt krystalliseres ut så raskt som mulig. Fortrinnsvis blir ca. 2 ekvivalenter av maleinsyre anvendt. Etter at krystallisasjonen er satt i gang blir blandingen avkjølt til omgivelsestemperatur, omrørt, og krystallene bestående av forbindelse (la) blir separert fra.
Oppfinnelsen angår også et 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin-dimaleat. Dette saltet er spesielt egnet for farmasøytisk anvendelse, da det eksisterer i bare én krystallinsk modifikasjon, som videre er vannfri og meget stabil.
Oppfinnelsen angår også et farmasøytisk preparat som inneholder 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]- amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
Oppfinnelsen angår også anvendelse av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av godartede eller ondartede tumorer, for å forhindre og behandle sykdommer i luftveiene og lungene så vel som for å behandle sykdommer i mave-tarmkanalen og gallegangene og galleblæren.
For farmasøytisk anvendelse må en aktiv substans ikke bare oppvise den ønskede aktivitet, men må også oppfylle ytterligere krav for å kunne tillates å bli anvendt som et farmasøytisk preparat. Disse parametere er i stor grad forbundet med den fysiokjemiske natur til den aktive substans.
Uten å være begrensende, er eksempler på disse parametere virkningsstabiliteten til utgangsmaterialet under forskjellige omgivelsesbetingelser, stabilitet under produksjon av den farmasøytiske formulering og stabilitet i de endelige medikamentpreparater. Den farmasøytisk aktive substans anvendt for fremstilling av de farmasøytiske preparater bør derfor ha en høy stabilitet som må være garantert til og med under forskjellige omgivelsesbetingelser. Dette er absolutt essensielt for å forhindre anvendelse av farmasøytiske preparater som, i tillegg til den faktiske aktive substans, for eksempel inneholder nedbrytningsprodukter derav. I slike tilfeller kan innholdet av aktiv substans i farmasøytiske formuleringer være mindre enn det spesifisert.
Absorpsjonen av fuktighet reduserer innholdet av farmasøytisk aktiv substans på grunn av vektøkningen forårsaket av opptaket av vann. Farmasøytiske preparater med en tendens til å absorbere fuktighet må være beskyttet mot fuktighet under lagring, f.eks. ved tilsetning av egnede tørkingsmidler eller ved å lagre medikamentet i omgivelser beskyttet mot fuktighet. I tillegg kan opptaket av fuktighet redusere innholdet av farmasøytisk aktiv substans under fremstilling hvis medikamentet er eksponert for omgivelsen uten å være beskyttet mot fuktighet på noen måte. Fortrinnsvis bør en farmasøytisk aktiv substans derfor bare ha begrenset hygroskopisitet.
Siden krystallmodifikasjonen til en aktiv substans er viktig for det reproduserbare innhold av aktiv substans i et preparat, er det behov for i størst mulig grad å klargjøre en eventuell eksisterende polymorfisme hos en aktiv substans til stede i krystallinsk form. Hvis det opptrer forskjellige polymorfe modifikasjoner av en aktiv substans, må det tas forholdsregler for å sikre at den krystallinske modifikasjon av substansen ikke forandrer seg i det farmasøytiske preparatet senere produsert av det. Ellers kan dette ha en skadelig effekt på den reproduserbare virkningen av medikamentet. Mot denne bakgrunn er aktive substanser kjennetegnet ved kun lite polymorfisme foretrukket.
Et annet kriterium som kan være av eksepsjonell betydning under visse omstendigheter, avhengig av valg av formulering eller valg av fremstillingsprosess, er oppløseligheten til den aktive substansen. Hvis for eksempel farmasøytiske løsninger blir fremstilt (f.eks. for infusjoner), er det essensielt at den aktive substans er tilstrekkelig oppløselig i fysiologisk akseptable løsningsmidler. Det er også meget viktig for medikamenter som skal tas oralt at den aktive substans er tilstrekkelig oppløselig.
Formålet ifølge foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe en farmasøytisk aktiv substans som ikke bare er kjennetegnet ved høy farmakologisk virkning, men som også i størst mulig grad oppfyller ovennevnte fysiokjemiske krav.
Dette formålet blir oppfylt ved hjelp av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat.
4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1 -yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat har et smeltepunkt på 178°C (se termoanalysen vist på figur 2). Det krystallinske 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]-amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat ble nærmere undersøkt ved hjelp av røntgen-pulverdiffraksjon. Diagrammet oppnådd er vist på figur 1. Følgende tabell lister opp dataene oppnådd i denne analysen:
I tabellen ovenfor betyr verdien "2 0 [°]" diffraksjonsvinkelen i grader og verdien "dhki[Å]" betyr spesifiserte distanser i Å mellom gitter-planene.
Røntgen-pulver-diagrammene ble registrert innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse, ved anvendelse av et Bruker D8 Advanced-diffraktometer utstyrt med en PSD-detektor og en Cu-anode som røntgenkilde (CuKa-stråling, X = 1,5418 A, 40 kV, 40 mA).
Det følgende eksempel skal illustrere oppfinnelsen:
Eksempel: ( E)- 4- dimetvlamino- but- 2- ensvre-( 4-( 3- klor- 4- fluor- fenvlamino)- 7-(( S)-tetrahvdrofuran- 3- yloksy) kinazolin- 6yl) amid- dimaleat.
6,0 kg (12,35 mol) (E)-4-dimetylamino-but-2-ensyre-(4-(3-klor-4-fluor-fenylamino)-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-6-yl)amid blir plassert i 84 liter etanol og oppvarmet til 70°C og kombinert med en løsning av 2,94 kg (25,31 mol) maleinsyre i 36 liter etanol. Etter krystallisasjon er igangsatt blir blandingen først avkjølt til 20°C og omrørt i 2 timer, deretter i 3 timer ved 0°C. Fellingen blir sugefiltrert, vasket med 19 liter etanol og tørket i vakuum ved 40°C.
Utbytte: 8,11 kg (91,5%).
Smeltepunkt: 178°C.
<1>H-NMR (CD3OD): 6 = 2,47 + 2,27 (m+m, 2H), 2,96 (s, 6H), 4,03 (m, 2H), 4,07 + 3,92 (m+m, 2H), 4,18 + 4,03 (m+m, 2H), 5,32 (m, 1H), 6,26 (s, 4H), 6,80 (m, 1H), 6,99 (m, 1H), 7,27(s, 1H), 7,30 (t, 1H), 7,66 (m, 1H), 7,96 (dd, 1H), 8,62 (s, 1H), 9,07 (s, 1H) ppm.

Claims (6)

1. Forbindelse, karakterisert vedat den er 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin-dimaleat.
2. Farmasøytisk preparat, karakterisert vedat det inneholder 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)-kinazolin-dimaleat eventuelt sammen med én eller flere inerte bærere og/eller fortynningsmidler.
3. Anvendelse av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin-dimaleat for fremstilling av et farmasøytisk preparat som er egnet for behandling av godartede eller ondartede tumorer, for å forhindre og behandle sykdommer i luftveiene og lungene så vel som for å behandle sykdommer i mave-tarmkanalen og gallegangene og galleblæren.
4. Fremgangsmåte for fremstilling av et dimaleat av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1-okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin, som omfatter: å omdanne 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1 - okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin til dimaleatet ved omsetning med maleinsyre i et løsningsmiddel, med oppvarming.
5. Fremgangsmåte ifølge krav 4, hvor etanol eller isopropanol blir anvendt som løsningsmiddel, eventuelt med tilsetning av vann.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 4 eller 5, hvor minst 2 ekvivalenter maleinsyre blir anvendt.
NO20130663A 2003-10-17 2013-05-10 Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav NO335103B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10349113A DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2003-10-17 Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
PCT/EP2004/011378 WO2005037824A2 (de) 2003-10-17 2004-10-12 Verfahren zur herstellung von aminocrotonylverbindungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20130663L NO20130663L (no) 2006-05-15
NO335103B1 true NO335103B1 (no) 2014-09-15

Family

ID=34428508

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062181A NO333971B1 (no) 2003-10-17 2006-05-15 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1- okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin
NO20130663A NO335103B1 (no) 2003-10-17 2013-05-10 Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20062181A NO333971B1 (no) 2003-10-17 2006-05-15 Fremgangsmåte for fremstilling av 4-[(3-klor-4-fluorfenyl)amino]-6-{[4-(N,N-dimetylamino)-1- okso-2-buten-1-yl]amino}-7-((S)-tetrahydrofuran-3-yloksy)kinazolin

Country Status (35)

Country Link
US (2) US20050085495A1 (no)
EP (2) EP1678165B1 (no)
JP (2) JP4594317B2 (no)
KR (2) KR101180752B1 (no)
CN (2) CN101402631A (no)
AR (1) AR046118A1 (no)
AU (2) AU2004281938B2 (no)
BR (2) BRPI0415424B8 (no)
CA (2) CA2759063C (no)
CY (2) CY1114866T1 (no)
DE (1) DE10349113A1 (no)
DK (2) DK1678165T3 (no)
EA (1) EA016624B1 (no)
EC (1) ECSP066509A (no)
ES (2) ES2563211T5 (no)
HK (1) HK1095817A1 (no)
HR (2) HRP20160246T4 (no)
HU (1) HUE028254T2 (no)
IL (2) IL174951A (no)
ME (1) ME00341B (no)
MX (2) MXPA06004076A (no)
MY (2) MY155425A (no)
NO (2) NO333971B1 (no)
NZ (2) NZ547154A (no)
PE (2) PE20100267A1 (no)
PL (2) PL1678165T3 (no)
PT (2) PT1678165E (no)
RS (3) RS60563B1 (no)
SG (1) SG139743A1 (no)
SI (2) SI2508521T2 (no)
TW (2) TWI373470B (no)
UA (2) UA91006C2 (no)
UY (2) UY28559A1 (no)
WO (1) WO2005037824A2 (no)
ZA (1) ZA200602234B (no)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA01012899A (es) 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
US7019012B2 (en) 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
KR100832593B1 (ko) * 2005-11-08 2008-05-27 한미약품 주식회사 신호전달 저해제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 제조방법
JP5688877B2 (ja) * 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
SI1948180T1 (sl) 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
CA2639936C (en) * 2006-01-26 2014-06-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
NZ576065A (en) * 2006-09-18 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Int Method for treating cancer harboring egfr mutations
UY31867A (es) * 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US20120157472A1 (en) 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
JP5793428B2 (ja) 2009-03-11 2015-10-14 オークランド ユニサーヴィスィズ リミテッド プロドラッグ形態のキナーゼインヒビターおよび治療におけるそれらの使用
EP2647375A1 (en) 2009-05-14 2013-10-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination of vargatef and dabigatran for the treatment of oncological and fibrotic diseases
JP5721709B2 (ja) * 2009-07-02 2015-05-20 ニューゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド リンを含むキナゾリン化合物および使用方法
PL2451445T3 (pl) 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
US20120107304A1 (en) * 2010-04-27 2012-05-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy in treatment of oncological and fibrotic diseases
ES2655115T3 (es) 2010-08-26 2018-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Procedimientos de administración de un inhibidor de EGFR
EA024026B1 (ru) * 2010-11-25 2016-08-31 Рациофарм Гмбх Новые соли и полиморфные формы афатиниба
JP6006242B2 (ja) 2011-03-04 2016-10-12 ニューゲン セラピューティクス， インコーポレイテッド アルキン置換キナゾリン化合物および使用方法
CN102731485B (zh) * 2011-04-02 2016-06-15 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2012155339A1 (zh) 2011-05-17 2012-11-22 江苏康缘药业股份有限公司 4-苯胺-6-丁烯酰胺-7-烷醚喹唑啉衍生物及其制备方法和用途
US8828391B2 (en) 2011-05-17 2014-09-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for EGFR directed combination treatment of non-small cell lung cancer
CN102838590B (zh) * 2011-06-21 2014-07-09 苏州迈泰生物技术有限公司 氨基喹唑啉衍生物及其在制备抗恶性肿瘤药物中的用途
US20170079444A1 (en) * 2011-09-22 2017-03-23 Future Foam, Inc. Enhanced washable mattress topper
EP2753616A1 (en) 2011-10-06 2014-07-16 Ratiopharm GmbH Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN103073539B (zh) * 2011-10-26 2016-05-11 齐鲁制药有限公司 4-(取代苯氨基)喹唑啉衍生物及其制备方法、药物组合物和用途
WO2014012859A1 (en) 2012-07-19 2014-01-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Fumaric acid salt of 9-[4-(3-chloro-2-fluoro-phenylamino)-7-methoxy- chinazolin-6-yloxy]-1,4-diaza-spiro[5.5]undecan-5-one, its use as medicament and the preparation thereof
JP2016511754A (ja) 2013-02-01 2016-04-21 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 放射性標識キナゾリン誘導体
CN103254156B (zh) * 2013-05-10 2015-08-26 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼中间体的制备方法
WO2014180271A1 (zh) * 2013-05-10 2014-11-13 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼及其中间体的制备方法
CN103288808B (zh) * 2013-05-16 2015-11-11 苏州明锐医药科技有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN103242303B (zh) * 2013-05-16 2015-03-25 苏州明锐医药科技有限公司 阿法替尼的制备方法
WO2015007206A1 (zh) * 2013-07-16 2015-01-22 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
CN104513229A (zh) * 2013-09-28 2015-04-15 正大天晴药业集团股份有限公司 喹唑啉衍生物及其制备方法
CN104710413B (zh) * 2013-12-16 2019-05-03 江苏豪森药业集团有限公司 二马来酸阿法替尼的制备方法
CN104744445A (zh) * 2013-12-30 2015-07-01 广东东阳光药业有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的晶型
US9242965B2 (en) 2013-12-31 2016-01-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of (E)-4-N,N-dialkylamino crotonic acid in HX salt form and use thereof for synthesis of EGFR tyrosine kinase inhibitors
WO2015103456A1 (en) * 2014-01-02 2015-07-09 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Crystalline forms of afatinib di-maleate
CN104803992A (zh) * 2014-01-25 2015-07-29 广东东阳光药业有限公司 阿法替尼盐的晶型
WO2016001844A1 (en) * 2014-06-30 2016-01-07 Sun Pharmaceutical Industries Limited Amorphous form of afatinib dimaleate
CN105315263B (zh) * 2014-07-30 2018-11-27 正大天晴药业集团股份有限公司 阿法替尼中间体的合成方法
WO2016027243A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
EP3201190A4 (en) * 2014-10-01 2018-03-14 Sun Pharmaceutical Industries Ltd Crystalline form of afatinib dimaleate
CN105534920B (zh) * 2014-10-29 2020-07-10 江苏豪森药业集团有限公司 一种药物组合物及其制备方法
CN104402872B (zh) * 2014-11-14 2016-08-24 广东东阳光药业有限公司 一种结晶除杂方法
CN104447713B (zh) * 2014-11-18 2019-03-29 江苏奥赛康药业股份有限公司 阿法替尼化合物的制备方法
EP3023421A1 (en) 2014-11-21 2016-05-25 Sandoz Ag Crystalline forms of afatinib dimaleate
CN104529800B (zh) * 2014-12-08 2017-01-25 重庆威鹏药业有限公司 反式‑4‑二甲基氨基巴豆酸及盐的制备方法
CN105801567A (zh) * 2014-12-31 2016-07-27 徐州万邦金桥制药有限公司 一种双马来酸阿法替尼的纯化方法
CN105801568B (zh) * 2015-01-15 2019-07-30 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
ES2775614T3 (es) 2015-03-20 2020-07-27 Chai Tai Tianqing Pharmaceutical Group Co Ltd Sales de derivado de quinazolina y método de preparación de las mismas
JP2018511646A (ja) * 2015-04-17 2018-04-26 ヘテロ ラボズ リミテッドＨｅｔｅｒｏ Ｌａｂｓ Ｌｔｄ 多形体及びキナゾリニル誘導体の調製プロセス
CN105859641B (zh) * 2015-05-05 2018-11-16 杭州华东医药集团新药研究院有限公司 喹唑啉巴豆基化合物二马来酸盐的晶体及其制备方法和用途
CN104892584B (zh) * 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
AU2016276426B2 (en) * 2015-06-12 2019-12-05 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Polymorphic forms of Afatinib free base and Afatinib dimaleate
CN104926800A (zh) * 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法
CN105175331B (zh) * 2015-08-14 2019-04-26 江苏苏中药业集团股份有限公司 一种egfr类分子靶向抗肿瘤药物的制备方法
AU2016310632A1 (en) 2015-08-21 2018-03-01 Fresenius Kabi Oncology Ltd. Pharmaceutical compositions comprising Afatinib
WO2017093789A1 (en) * 2015-12-03 2017-06-08 Mylan Laboratories Ltd. Polymorphic forms of afatinib dimaleate
CN106831733B (zh) * 2015-12-07 2021-05-11 海南先声药业有限公司 阿法替尼顺式异构体的制备方法与应用
CN106866641A (zh) * 2015-12-11 2017-06-20 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼的精制方法
CN106916147A (zh) * 2015-12-25 2017-07-04 中美华世通生物医药科技（武汉）有限公司 化合物及其制备方法和用途
EP3395811B1 (en) * 2015-12-25 2020-05-13 Xuanzhu Pharma Co., Ltd. Crystals of quinazoline derivative and preparation method therefor
CN105669658B (zh) * 2016-04-05 2018-06-29 北京民康百草医药科技有限公司 一种阿法替尼的精制方法
CN107488194B (zh) * 2016-06-10 2021-07-30 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体及其制备方法
CN107488172B (zh) * 2016-06-10 2020-06-12 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼的制备方法
CN107488171B (zh) * 2016-06-10 2020-08-28 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼制备方法
CN107488153B (zh) * 2016-06-10 2020-06-23 山东新时代药业有限公司 一种阿法替尼中间体化合物
CN106243092B (zh) * 2016-07-28 2019-02-15 南京臣功制药股份有限公司 一种高选择性制备马来酸阿法替尼的方法
CN117599061A (zh) 2016-11-17 2024-02-27 得克萨斯州大学系统董事会 具有针对携带egfr或her2外显子20突变之癌细胞的抗肿瘤活性的化合物
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
EP3606916A1 (en) 2017-04-06 2020-02-12 Johnson Matthey Public Limited Company Novel forms of afatinib dimaleate
CN108358900A (zh) * 2018-03-30 2018-08-03 东北制药集团股份有限公司 一种阿法替尼及其马来酸盐的制备方法
KR20190141607A (ko) 2018-06-14 2019-12-24 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제
KR102257913B1 (ko) 2018-07-17 2021-05-28 주식회사 에이티파머 알로페론을 포함하는 폐섬유증 치료용 조성물
CN109824657A (zh) * 2019-03-26 2019-05-31 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 一种二马来酸阿法替尼新晶型及其制备方法和应用
CN110563710B (zh) * 2019-09-21 2020-05-19 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼的制备方法
CN110590754A (zh) * 2019-09-21 2019-12-20 广东安诺药业股份有限公司 一种马来酸阿法替尼中间体的制备方法
CN113121512B (zh) * 2019-12-30 2022-11-04 江苏晶立信医药科技有限公司 一种喹唑啉基丁烯酰胺类化合物的制备方法
KR20210106157A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 난소암 치료용 조성물 및 치료 보조제
KR20210106158A (ko) 2020-02-20 2021-08-30 서울대학교산학협력단 알로페론을 포함하는 항암 치료 보조제
CN114315808A (zh) * 2020-10-10 2022-04-12 西安新通药物研究有限公司 一种高收率马来酸阿法替尼的制备方法

Family Cites Families (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8618846D0 (en) 1986-08-01 1986-09-10 Smithkline Beckman Corp Chemical process
JPS6442472A (en) 1987-08-10 1989-02-14 Kanebo Ltd Quinazoline derivative, production thereof and brain function disorder improving agent containing said derivative as active ingredient
GB9005014D0 (en) * 1990-03-06 1990-05-02 Janssen Pharmaceutica Nv N.(4.piperidinyl)(dihydrobenzofuran or dihydro.2h.benzopyran)carboxamide derivatives
RU2043352C1 (ru) * 1991-07-01 1995-09-10 Пермский фармацевтический институт 2-пропил-3- (5-нитрофурфулиден)амино- 4(3н)-хиназолинон, проявляющий противостафилококковую и анальгетическую активность
AU661533B2 (en) 1992-01-20 1995-07-27 Astrazeneca Ab Quinazoline derivatives
GB9401182D0 (en) 1994-01-21 1994-03-16 Inst Of Cancer The Research Antibodies to EGF receptor and their antitumour effect
DK0817775T3 (da) 1995-03-30 2001-11-19 Pfizer Quinazolinderivater
GB9508538D0 (en) 1995-04-27 1995-06-14 Zeneca Ltd Quinazoline derivatives
KR100437582B1 (ko) 1995-07-06 2004-12-17 노파르티스 아게 피롤로피리미딘및그들의제조방법
WO1997038983A1 (en) 1996-04-12 1997-10-23 Warner-Lambert Company Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
UA73073C2 (uk) 1997-04-03 2005-06-15 Уайт Холдінгз Корпорейшн Заміщені 3-ціанохіноліни, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція
ZA986729B (en) 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitors of tyrosine kinases
ZA986732B (en) * 1997-07-29 1999-02-02 Warner Lambert Co Irreversible inhibitiors of tyrosine kinases
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
GB9800569D0 (en) 1998-01-12 1998-03-11 Glaxo Group Ltd Heterocyclic compounds
US6297258B1 (en) * 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6262088B1 (en) 1998-11-19 2001-07-17 Berlex Laboratories, Inc. Polyhydroxylated monocyclic N-heterocyclic derivatives as anti-coagulants
JP3751201B2 (ja) * 1999-02-27 2006-03-01 ベーリンガー インゲルハイム ファルマ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ウント コンパニー コマンディトゲゼルシャフト チロシンキナーゼにより媒介されるシグナル伝達に関する抑制効果を有する４−アミノ−キナゾリン誘導体及びキノリン誘導体
DE19911366A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19911509A1 (de) 1999-03-15 2000-09-21 Boehringer Ingelheim Pharma Bicyclische Heterocyclen, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
MXPA01012899A (es) * 1999-06-21 2002-07-30 Boehringer Ingelheim Pharma Heterociclos biciclicos, medicamentos que contienen estos compuestos, su empleo y procedimientos para su preparacion.
US6627634B2 (en) * 2000-04-08 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Bicyclic heterocycles, pharmaceutical compositions containing them, their use, and processes for preparing them
US20030158196A1 (en) * 2002-02-16 2003-08-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh Co. Kg Pharmaceutical compositions based on anticholinergics and EGFR kinase inhibitors
DE10063435A1 (de) 2000-12-20 2002-07-04 Boehringer Ingelheim Pharma Chinazolinderviate,diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
US7019012B2 (en) * 2000-12-20 2006-03-28 Boehringer Ingelheim International Pharma Gmbh & Co. Kg Quinazoline derivatives and pharmaceutical compositions containing them
DE10204462A1 (de) * 2002-02-05 2003-08-07 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Tyrosinkinase-Inhibitoren zur Behandlung inflammatorischer Prozesse
DE10221018A1 (de) * 2002-05-11 2003-11-27 Boehringer Ingelheim Pharma Verwendung von Hemmern der EGFR-vermittelten Signaltransduktion zur Behandlung von gutartiger Prostatahyperplasie (BPH)/Prostatahypertrophie
US20030225079A1 (en) * 2002-05-11 2003-12-04 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Use of inhibitors of the EGFR-mediated signal transduction for the treatment of benign prostatic hyperplasia (BPH)/prostatic hypertrophy
PE20040945A1 (es) * 2003-02-05 2004-12-14 Warner Lambert Co Preparacion de quinazolinas substituidas
US20050043233A1 (en) * 2003-04-29 2005-02-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation, migration or apoptosis of myeloma cells or angiogenesis
DE10349113A1 (de) 2003-10-17 2005-05-12 Boehringer Ingelheim Pharma Verfahren zur Herstellung von Aminocrotonylverbindungen
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
SI1948180T1 (sl) * 2005-11-11 2013-06-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh Kombinacijsko zdravljenje raka, ki obsega EGFR/HER2 inhibitorje
JP5688877B2 (ja) 2005-11-11 2015-03-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 癌疾患の治療用キナゾリン誘導体
CA2639936C (en) * 2006-01-26 2014-06-17 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for preparing aminocrotonylamino-substituted quinazoline derivatives
NZ576065A (en) * 2006-09-18 2011-12-22 Boehringer Ingelheim Int Method for treating cancer harboring egfr mutations
US8022216B2 (en) 2007-10-17 2011-09-20 Wyeth Llc Maleate salts of (E)-N-{4-[3-chloro-4-(2-pyridinylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolinyl}-4-(dimethylamino)-2-butenamide and crystalline forms thereof
UY31867A (es) 2008-06-06 2010-01-29 Boehringer Ingelheim Int Nuevas formulaciones farmacéuticas sólidas que comprenden bibw 2992
US20120157472A1 (en) * 2009-01-14 2012-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating colorectal cancer
PL2451445T3 (pl) * 2009-07-06 2019-09-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Sposób suszenia BIBW2992, jego soli i stałych preparatów farmaceutycznych zawierających tę substancję czynną
EP2509592A1 (en) 2009-12-07 2012-10-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Bibw 2992 for use in the treatment of triple negative breast cancer
EA024026B1 (ru) 2010-11-25 2016-08-31 Рациофарм Гмбх Новые соли и полиморфные формы афатиниба
EP2753616A1 (en) 2011-10-06 2014-07-16 Ratiopharm GmbH Crystalline forms of afatinib di-maleate
WO2015007206A1 (zh) 2013-07-16 2015-01-22 杭州普晒医药科技有限公司 阿法替尼酸加成盐及其晶型、其制备方法及药物组合物
WO2016027243A1 (en) 2014-08-21 2016-02-25 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Novel solid state forms of afatinib dimaleate
CN104892584B (zh) 2015-05-27 2018-03-23 重庆泰濠制药有限公司 一种阿法替尼双马来酸盐无定型态及其制备方法、制剂
CN104926800A (zh) 2015-06-26 2015-09-23 河北神威药业有限公司 一种阿法替尼二马来酸盐的结晶形式及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
DK2508521T3 (en) 2016-03-29
EA200600604A1 (ru) 2006-10-27
ES2563211T5 (es) 2022-12-27
NZ547154A (en) 2010-02-26
CY1114866T1 (el) 2016-12-14
AU2004281938B2 (en) 2011-04-14
EA016624B1 (ru) 2012-06-29
EP2508521A2 (de) 2012-10-10
RS20130524A3 (en) 2015-08-31
PL2508521T5 (pl) 2023-03-27
TW200526644A (en) 2005-08-16
PE20100267A1 (es) 2010-04-21
NO333971B1 (no) 2013-11-04
WO2005037824A2 (de) 2005-04-28
MY149921A (en) 2013-10-31
CA2759063A1 (en) 2005-04-28
CN1867564B (zh) 2011-06-08
CY1117279T1 (el) 2017-04-26
JP2007510624A (ja) 2007-04-26
KR20120037987A (ko) 2012-04-20
BRPI0415424B1 (pt) 2019-01-22
UY28559A1 (es) 2005-05-31
UY35979A (es) 2016-09-30
PL2508521T3 (pl) 2016-06-30
CA2759063C (en) 2012-04-17
HUE028254T2 (en) 2016-12-28
NZ583049A (en) 2011-08-26
DK1678165T3 (da) 2013-12-09
EP1678165A2 (de) 2006-07-12
US20050085495A1 (en) 2005-04-21
JP2010202668A (ja) 2010-09-16
AU2011201171A1 (en) 2011-04-07
EP2508521A3 (de) 2013-01-23
KR101180752B1 (ko) 2012-09-10
CA2541928A1 (en) 2005-04-28
HRP20160246T1 (hr) 2016-04-08
EP2508521B1 (de) 2015-12-30
SI1678165T1 (sl) 2013-12-31
ECSP066509A (es) 2006-10-10
PE20050965A1 (es) 2005-12-19
US20070027170A1 (en) 2007-02-01
KR20060120121A (ko) 2006-11-24
EP1678165B1 (de) 2013-09-25
MY155425A (en) 2015-10-15
DE10349113A1 (de) 2005-05-12
NO20062181L (no) 2006-05-15
MXPA06004076A (es) 2006-06-27
WO2005037824A3 (de) 2005-07-21
DK2508521T4 (da) 2022-10-03
BRPI0415424B8 (pt) 2021-05-25
RS53398B (en) 2014-10-31
AR046118A1 (es) 2005-11-23
PT2508521E (pt) 2016-03-31
TWI373470B (en) 2012-10-01
HK1095817A1 (en) 2007-05-18
IL216249A0 (en) 2011-12-29
NO20130663L (no) 2006-05-15
ME00341B (me) 2011-05-10
ZA200602234B (en) 2007-09-26
BR122013033343B1 (pt) 2020-10-13
TW201118086A (en) 2011-06-01
ES2563211T3 (es) 2016-03-11
AU2011201171B2 (en) 2012-02-09
BR122013033343B8 (pt) 2021-05-25
JP5264830B2 (ja) 2013-08-14
IL174951A (en) 2012-03-29
HRP20131214T1 (hr) 2014-01-31
UA91401C2 (en) 2010-07-26
IL216249A (en) 2015-05-31
AU2004281938A1 (en) 2005-04-28
MEP50808A (en) 2011-02-10
BRPI0415424A (pt) 2006-12-05
US8426586B2 (en) 2013-04-23
RS20130524A2 (en) 2014-06-30
SI2508521T2 (sl) 2022-11-30
KR101282812B1 (ko) 2013-07-05
IL174951A0 (en) 2006-08-20
EP2508521B2 (de) 2022-09-07
HRP20160246T4 (hr) 2022-11-11
CN101402631A (zh) 2009-04-08
CN1867564A (zh) 2006-11-22
JP4594317B2 (ja) 2010-12-08
RS20060260A (en) 2008-06-05
PL1678165T3 (pl) 2014-03-31
TWI348468B (en) 2011-09-11
MX338920B (es) 2016-05-06
UA91006C2 (ru) 2010-06-25
ES2440466T3 (es) 2014-01-29
CA2541928C (en) 2012-12-11
SI2508521T1 (sl) 2016-03-31
RS60563B1 (sr) 2020-08-31
PT1678165E (pt) 2013-11-07
SG139743A1 (en) 2008-02-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO335103B1 (no) Forbindelse, farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling derav
AU2014239995B2 (en) Salt of omecamtiv mecarbil and process for preparing salt
US8703967B2 (en) Crystal form of sunitinib malate
EP2873664B1 (en) Crystalline form i of tyrosine kinase inhibitor dimaleate and preparation methods thereof
JP6158811B2 (ja) ４−［５−（ピリジン−４−イル）−１ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−イル］ピリジン−２−カルボニトリルの結晶多形およびその製造方法
AU2015330554B2 (en) Crystal form of bisulfate of JAK inhibitor and preparation method therefor
US20210024506A1 (en) Polymorphic forms of afatinib free base and afatinib dimaleate
US20200347047A1 (en) Solid state form of valbenazine
CN115572298B (zh) 一种核苷类似物及其盐的晶型、制备方法和应用
KR100878698B1 (ko) 결정형의 베포타스틴 금속염 수화물, 이의 제조방법 및이를 포함하는 약학 조성물
US20150150868A1 (en) Aripiprazole-organic acid cocrystal, preparation or composition containing same, and preparation method therefor
US20220002302A1 (en) Novel polymorphs of acalabrutinib, a bruton&#39;s tyrosine kinase inhibitor
EP3398946A1 (en) Salt of morpholine derivative and crystalline form thereof, as well as preparation method, pharmaceutical composition and use of the same
US11214547B2 (en) Crystalline Eltrombopag monoethanolamine salt form D
KR101928987B1 (ko) 신규한 고순도 미라베그론의 결정질 일수화물, 이의 제조방법 또는 용도
CN110372635B (zh) 氢溴酸沃替西汀α晶型的制备方法
US20040038985A1 (en) Crystal forms of 1- [6-chloro-5-(trifluoromethly) -2-pyridinyl] piperazine hydrochloride
KR101653816B1 (ko) 결정형 사포그릴레이트 옥살산염 일수화물 또는 이의 무수물
WO2023187762A1 (en) Co-crystals of vortioxetine hydrobromide
KR20230062916A (ko) 피마살탄 무수물 a형 결정다형 및 그 제조방법
WO2017035170A1 (en) Solid state forms of cediranib maleate