MXPA06004076A - Proceso para la preparacion de compuestos de aminocrotonilo. - Google Patents

Abstract

La invencion se refiere a un proceso mejorado para la preparacion de 4-[(3-cloro-4 -fluorofenil)amino] -6-{[4-(N, N-dimetilamino)-1 -oxo-2-buten-1 -il]amino}-7 -((S)-tetrahidrofuran -3-iloxi) -quinazolina y compuestos de aminocrotonilo relacionados. La invencion tambien se refiere a una sal adecuada de 4-[(3-cloro- 4-fluorofenil)amino] -6-{[4-(N, N-dimetilamino)- 1-oxo-2-buten -1-il]amino} -7-((S)-tetrahidrofuran -3-iloxi)- quinazolina para uso como un ingrediente activo para un medicamento.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE COMPUESTOS DE AMINOCROTONILO La invención se refiere a un proceso mejorado para la preparación de compuestos de aminocrotonilo tal como, por ejemplo, 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (M, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( ( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina, y sus sales fisiológicamente compatibles, en particular de dimaleato de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -1-oxo-2-buten-l-il] amino } -7 - ( ( S) -tetrahidrofuran- 3-iloxi ) -quinazolina, asi como dimaleato de 4- [ (3-cloro-4-fluorofeni!LJ amino] -6-{ [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- (( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina y a su uso para la preparación de medicamentos. 4- f (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6~{ [4- ( , -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina posee la siguiente estructura: y es ya conocida por el documento O 02/50043 en el que se describen compuestos con valiosas propiedades farmacológicas a los que pertenece, en particular, un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por tirosina-quinasas y un efecto inhibidor sobre la transducción de señales inducida por el receptor del factor de crecimiento epidermal (EGF-R) . Por lo tanto, compuestos de este tipo son adecuados para el tratamiento de enfermedades, en particular para el tratamiento de enfermedades tumorales, de enfermedades de los pulmones y de las vias respiratorias y de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y de la vesícula biliar. En el documento WO 02/50043 se da a conocer un proceso de. preparación, en el que se preparan compuestos de aminocrotonilo (IV) tal como, por ejemplo, 4- [ (3~cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( (5) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina en una reacción en un solo recipiente a partir del correspondiente eslabón de anilina (II), ácido bromocrotónico (III), cloruro de oxalilo y una amina secundaria (véase el Esquema 1) .

Esquema 1: ¾¡n este proceso, el rendimiento ascendió a como máximo 50%. Además, la purificación se realizó, por norma general, mediante cromatografía en columna. Por lo tanto, el método no era adecuado a escala técnica para la preparación de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -1-???-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofu-ran-3-iloxi ) -quinazolina. Además, el método tenía el inconveniente de que el ácido bromocrotónico no estaba comercialmente disponible . en grandes cantidades, y también el correspondiente bromocrotonato de metilo sólo podía estar disponible en una pureza de aproximadamente el 80%. Estas circunstancias se oponen asimismo a la adaptabilidad de este proceso para la producción industrial de A- [ (3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- {[ 4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran- 3-iloxi) -quinazolina . A la vista de los inconvenientes antes descritos del proceso de preparación conocido, el propósito de la presente invención poner a disposición un proceso que permita la preparación de aminocrotonilarilamidas, en particular de 4-[(3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( ( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, con empleo de materiales de partida fácilmente accesibles en una elevada pureza y sin una gran complejidad técnica. Este nuevo proceso debe ser adecuado también para la síntesis a escala técnica y, por consiguiente, para la aplicación comercial. , Este problema se resuelve mediante el proceso de acuerdo con la invención para la preparación de 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino }-7- (( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina y otros compuestos de aminocrotonilo . Además de la capacidad de realización industrial con elevados rendimientos, el método de síntesis de acuerdo con la invención también tiene las ventajas de muy buenas purezas químicas y un bajo contenido en cis de menos de 0.1%. Conforme al proceso de acuerdo con la invención, el correspondiente compuesto de aminoarilo (V¡ se -hace reaccionar con un ácido di- (alquil C^) -fosfonoacético, preferiblemente con ácido dietilfosfonoacético, en disolventes adecuados, después de la correspondiente activación, preferiblemente con 1 , 1-carbonildiimidazol , 1, 1-carbonilditriazol o anhídrido propanfosfónico, de manera particularmente preferida con 1, 1-carbonildiimidazol, de acuerdo con el Esquema 2. Como disolventes pueden utilizarse, por ejemplo, tetrahidrofurano (THF) , dimetilformamida (DMF) o acetato de etilo. La activación puede realizarse por cualquier método posible de enlace amida es decir, por ejemplo con 1,1-carbonildiimidazol, 1, 1-carbonilditriazol, DCC (N,N-diciclohexilcarbodiimida), EDC ( ' - (dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida ) , TBTÜ (tetrafluoroborato de O- (benzotriazol-1-il ) -N, N, ¾I ' ,?' -tetrametiluronio , tiazolidin-2-tionas, o por transformación en el correspondiente cloruro de ácido, por ejemplo con ayuda de cloruro de tionilo. Si se desea la activación se lleva a cabo con empleo de bases orgánicas tales como trietilamina o piridina, aunque pudiéndose añadir adicionalmente DMAP (dimetilaminopiridina) . Los disolventes adecuados incluyen DMF, THF, acetato de etilo, tolueno, hidrocarburos clorados o sus mezclas. En las formulas que siguen a continuación, X significa un grupo metino o un átomo de nitrógeno, Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo y R1 significa un grupo alquilo C1- en cadena lineal o ramificada.

Se prefiere el proceso para compuestos en los que X significa un átomo de nitrógeno, Ra significa un grupo 3-cloro-4-fluorofenilo y R1 significa un grupo etilo.

Esquema 2: a) Ácido di- (alquil C_- ~q ) -fosfonoacético, agente de activación 5 La arilamida (VI), obtenida de esta forma con un elevado rendimiento y elevada pureza, se hace reaccionar con el correspondiente 2-aminoacetaldehido con el empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas en el sentido de una reacción de Wittig-Horner-Emmons (Esquema 3) . Esta reacción puede G efectuarse directamente o después del aislamiento del compuesto (VI), por ejemplo por precipitación mediante la adición de, por ejemplo, Ler-butilmetiléter . A las bases adecuadas pertenecen, por ejemplo, DBU ( 1, 5-diazabiciclo [ .3.0 ] ???-5-eno) , hidróxido de sodio e hidróxido de potasio, siendo preferidos hidróxido de 5 sodio e hidróxido de potasio, siendo particularmente preferido hidróxido de potasio. En lugar del aldehido también se puede utilizar un correspondiente equivalente, por ejemplo un hidrato • o acetal, del que . se libera el aldehido (de antemano o in situ) .

Esquema 3: b) Aldehido, base, THF/agua Los acétales se pueden emplear, por ejemplo, compuestos del siguiente tipo general: R5 en los que R2 a R significan en cada caso un grupo alquilo C1-C4 de cadena linéal o ramificada, aunque pudiendo ser los radicales iguales o diferentes.- Preferi bl emente R3 y R4, en cada caso representan un grupo metilo y R2 y R5, en cada caso representan un grupo etilo. La aminocrotonilarilamida de la fórmula (VII) resultante, por ejemplo 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il ] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina de la fórmula (I) se puede transformar en sus sales, en particular en sus sales fisiológicamente compatibles, por métodos conocidos per se. Se prefiere la transformación en fumaratos, tartratos o maleatos. Se prefiere particularmente el dimaleato de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina de la fórmula estructural (la) y la transformación de 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- ( , -dimetilamino ) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina en su dimaleato conforme al Esquema 4. Para ello, el compuesto (I) se disuelve en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol, isopropanol, n-butanol o etanol, opcionalmente con adición de agua, preferiblemente etanol, y se mezcla bajo calentamiento, con ácido maleico cristalino o una solución de ácido maleico. En el caso de utilizar etanol como disolvente, se trabaja preferiblemente a una temperatura entre 60 y 75°C, utilizando una solución V;íde ácido maleico etanólica. Las condiciones de la reacción se eligen preferiblemente de modo que la sal deseada se separe lo más rápidamente posible por cristalización. Preferiblemente, se utilizan aproximadamente 2 equivalentes de ácido maleico. Una vez que se ha iniciado la cristalización, se enfria hasta la temperatura ambiente, se continúa agitando y se separa el cristalizado consistente en el compuesto (la) .

Esquema 4 El compuesto de partida de la fórmula (V) puede y prepararse, por ejemplo, como sigue de acuerdo con los métodos conocidos a partir de la bibliografía: Los componentes de guinolina de la fórmula (V) , en la que X = CH, se pueden obtener partiendo de 3-fluoro-6-nitrofenol (XIV) ' disponible en el comercio, mediante alquilación, intercambio del átomo de flúor por un grupo amino y reacción con ásteres del ácido etoxiacrílico, ásteres etoximetilen-cianoacéticos o ésteres de ácido etoximetilen-malónico (Esquema 5a) . El compuesto (XVII) resultante, se transforma luego en el compuesto (XVIII) tal como se describe en el Esquema 6 para el análogo de quinazolina.

Esquema Para la preparación del compuesto (V) con X = N, se procede como sigue: Partiendo de ácido 4-cloro-antranílico (VIII; X = Cl) obtenible comercialmente se obtiene, por reacción con acetato de formamidina, la quinazolinona (IX) que, a continuación, se somete entonces a nitrógeno con empleo de ácido sulfúrico y ácido nítrico concentradlo (Esquema 5b) . Alternativamente, también se puede partir de ácido 4-fluoro-antranílico .

Esquema 5b: a: X' = Cl b: X' = F d) acetato de formamididina e) H2S04, HN03 concentrado El regioisómero (X) deseado de los productos nitrogenación resultantes, se somete a cloro luego y producto de cloración (XI) se hace reaccionar in situ con correspondiente amina (Esquema 6) .

Esquema 6: f) S0C12, acetonitrilo g) RaNH2 • El compuesto de la fórmula (XII) resultante, se hace reaccionar con ( S) -( + ) -3-hidroxitetrahidrofurano para dar el compuesto (XIII) . La hidrogenación del compuesto (XIII) o del compuesto (XVIII) procedentes del Esquema 5a proporciona entonces el compuesto de partida (V) (Esquema 7) .

Esquema 7: h) ( S) - (+) -3-hidroxitetrahidrofurano i) ¾ La invención también se relaciona con el dimaleato de 4 - [ ( 3-cloro- -fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -1-???-2-buten-l-il] amino } -7- ( ( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina. Esta sal es particularmente adecuada para uso farmacéutico, ya que existe únicamente en una sola modificación cristalina que, además, es anhidra y muy estable. Para el uso farmacéutico, un principio activo no sólo ha de mostrar el efecto deseado, sino que, además, debe cumplir otros requisitos con el fin de poder pasar a emplearse como medicamento. Estos parámet bs están ligados, en gran parte, con la naturaleza fisico-quimica del principio activo. Sin ser restrictivo, ejemplos de estos parámetros son la estabilidad de acción del material de partida bajo diversas condiciones medioambientales, la estabilidad en el transcurso de la preparación de la formulación farmacéutica, asi como la estabilidad en las composiciones finales del medicamento. El principio farmacéuticamente activo utilizado para la preparación de las composiciones farmacéuticas debería por lo tanto presentar una elevada estabilidad, que también debe estar garantizada bajo diferentes condiciones medioambientales. Esto es obligatoriamente necesario con el fin de evitar que encuentren utilización composiciones farmacéuticas en las que junto al principio activo real estén contenidos, por ejemplo, productos de degradación del mismo. En tales casos, el contenido del principio activo en formulaciones farmacéuticas podría ser menor que el especificado. La absorción de humedad reduce el contenido en principio farmacéuticamente activo debido al aumento de peso provocado por la absorción de agua. Composiciones farmacéuticas que tienden a la absorción de humedad deben ser protegidos frente a la humedad durante el almacenamiento, por ejemplo mediante la adición de agentes de secado adecuados o mediante el almacenamiento del medicamento en un entorno protegido frente a la humedad. Además, la absorción de la humedad puede reducir el contenido del' principio farmacéuticamente activo durante la preparación cuando el medicamento es expuesto al entorno sin ninguna protección frente a la humedad. Preferiblemente, un principio farmacéuticamente activo debería ser, por lo tanto, higroscópico sólo en pequeña medida. Dado que la modificación cristalina de un principio activo es de importancia para el contenido reproducible del principio activo de una preparación, existe la necesidad de explicar hasta donde sea posible cualquier polimorfismo existente de un principio activo presente en forma cristalina. En la medida en que se presenten diferentes modificaciones polimorfas de un principio activo, debe garantizarse que no se altere la modificación cristalina de la sustancia en la posterior preparación farmacéutica. En caso contrario, esto podría influir negativamente sobre la actividad reproducible del medicamento. Ante esto, se prefieren principios activos que se caractericen sólo por un escaso polimorfismo. Otro criterio que es de extraordinaria importancia bajo determinadas circunstancias en función de la elección de la formulación o de la · elección del proceso de preparación de la formulación es la solubilidad del principio activo. Si se preparan, por ejemplo, soluciones farmacéuticas (por ejemplo para infusiones) , es esencial que el principio activo sea suficientemente soluble en disolventes fisiológicamente aceptables. También para fármacos que serán administrados por vía oral, es de gran importancia que el principio activo tenga una suficiente solubilidad. El problema de la presente invención es proporcionar un principio farmacéuticamente activo que no sólo se distinga por una elevada actividad farmacológica, sino que, además, cumpla los requisitos físico-químicos anteriormente mencionados tanto como sea posible. Este problema se resuelve mediante dimaleato de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino]-6-{ [4- (N, -dimetilamino) -1-oxo- 2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina. Dimaleato de 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- { [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino - 7- ( ( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina posee un punto de fusión de 178°C (véase el análisis térmico mostrado en la Figura 2) . El dimaleato de 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil ) amino] -6- { [ 4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( [S) -tetrahidrofuran- 3-iloxi) -quinazolina cristalino se investigó con mayor detenimiento mediante difracción de polvo por rayos X. El diagrama obtenido se muestra en la Figura 1. La siguiente Tabla recoge los datos obtenidos en el caso de este análisis: Tabla: Reflexiones de polvo por rayos X intensidades (normalizadas) del dimaleato de 4- [ (3-cloro-4 fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino } -7- ( ( S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina 21.33 4.16 21 21.58 4.12 12 22.25 3.992 15 5 22.94 · 3.873 32 23.67 3.756 •9 24.82 3.584 7 25.56 3.482 37 26.71 3.335 9 27.46 3.245 4 28.37 3.143 8 30.71 2.909 3 29.31 3.045 4 29.57 3.019 4 15 31.32 2.854 10 32.31 2.769 4 33.10 2.705 5 33.90 2.643 1 34.84 2.573 2 20 35.71 2.512 1 36.38 2.467 1 36.96 2.430 1 37.99 2.367 2 39.94 2.255 5 En la Tabla que antecede, el valor "2 T [°]" representa el ángulo de reflexión en grados y el valor "dhki [Á] " representa las distancias determinadas en Á entre los planos de la retícula. Los diagramas de polvo por rayos X se registraron, dentro de el alcance de la presente invención por medio de un difractómetro Bruker K8 Advanced, equipado con un detector PSD y un ánodo de Cu como fuente de rayos X (radiación CuKa, ? = 1.5418 Á, 40 kV, 40 mA) . Los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar la invención: Ej emplos : Ejemplo 1: { [4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilaiuino) -7- (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolin-6-ilcarbamoil] -metil }-fosfonato de dietilo 3.58 kg de 1, 1-carbonildiimidazol (22.16 mol) se disponen en 12.8 litros de tetrahidrofurano y, a 40°C, se mezclan con 4.52 kg (22.16 mol) de ácido dietilfosfonoacético, disueltos en 6.5 litros de tetrahidrofurano . Se continúa agitando durante 30 minutos a 40QC. La solución resultante, se refiere como una solución A. 6.39 kg (17.05 mol) de N4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenil ) -7- (tetrahidrofuran-3-ilox ) quinazolin- , 6-diamina se disponen en 26.5 litros de tetrahidrofurano y, a 40°C, se mezclan con la solución ñ y se continúan agitando durante 2 horas a 30°C. A la' suspensión se añaden 64 litros de ter-butilmetiléter y, después del enfriamiento hasta 20°C, el precipitado se elimina por centrifugación. Se lava con una mezcla a base 16 litros de tetrahidrofurano .y 16 litros de ter-butilmetiléter y, a continuación, con 32 litros de agua y se seca a 50°C. Rendimiento: 6.58 kg (69.8%) de cristales blancos, contenido: HPLC 99.1 FI% Ejemplo 2 [4- (3-cloro-4-fluoro-fenilamino) -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolin-6-il] -amida de ácido (E ) -4-dimetilamino-but-2-enoico ? 4.4 litros de agua se añaden 5.6 litros de ácido clorhídrico al 30% (53.17 mol), ñ continuación, se añaden gota a gota 4.28 kg de (dime ilamino) -acetaldehído-dietilacetal al 95% (26.59 mol) a 30°C en el espacio de 20 minutos. La solución de reacción se continúa agitando durante 8 horas a 35°C, se enfría hasta 5°C y se almacena bajo argón. Esta solución se refiere como la solución B. 4.55 kg (68.06 mol) de hidróxido de potasio se disuelven en 23.5 litros de agua y -se enfrían hasta -5°C. Esta solución se refiere como la solución C. 5.88 kg (10.63 mol) de ( (4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilaminoj -7- (tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolin-6-ilcarbamoil ) -metil ) -fosfonato de dietilo y 0.45 kg de cloruro de litio (10.63 mol) se disponen en 23.5 litros de tetrahidrofurano y se enfrían hasta -7°C. La solución C fría se añade en el espacio de 10 minutos. A continuación, la solución B se añade a -7°C en el espacio de 1 hora. Después de continuar agitando durante una hora a -5°C, la mezcla de reacción se calienta hasta 20°C y se combina con 15 litros de agua. Después del enfriamiento hasta %3'0C, la suspensión se filtra con succión, el precipitado se lava con agua y se seca. Rendimiento: 5.21 kg de 100% del producto bruto. Contenido en agua : 6.7%. La cristalización del producto bruto se efectúa con acetato de butilo/metilciclohexano . Rendimiento: 78%, pureza HPLC 99.4% FI, contenido en agua 5.4%.

Ejemplo 3 Dimaleato de (4- ( 3-cloro-4-fluoro-fenilamino ) -7- ( (S) - 5 tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolin-6-il) -amida de ácido (E)-4- dimetilamino-but-2-enoico 6.0 kg (12.35 mol) de (4- ( 3-cloro-4-fluoro- fenilamino) -7- ( ( S ) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolin-6-il ) - amida de ácido (E) - -dimetilamino-but-2-enoico se disponen en 10 84 litros de etanol y se calientan hasta 70°C y se mezclan con una solución de 2.94 kg (25.31 mol) de ácido maleico en 36 litros de etanol. Después de iniciada la cristalización, se enfria primeramente hasta 20°C y se continúa agitando durante 2 horas , y luego durante 3 horas a 0°C . El precipitado se filtra 15 por succión, se continúa lavando con 19 litros de etanol y se seca en vacio a 40°C. Rendimiento: 8.11 kg (91.5%) P.f.: 178°C ^-RMN (CD3OD) : d: 2.47 + 2.27 (m+m, 2H) , 2.96 (s, 0 6H), 4.03 (m, 2H) , 4.07 + .92 (m+m, 2H) , 4.18+4.03 (m+m, 2H) , 5.32 (m, 1H) , 6.26 (s, 4H) , 6.80 (m, 1H) , 6.99 (m, 1H) , 7.27 (s, 1H), 7.30 (t, 1H), 7.66 (m, 1H) , 7.96 (dd, 1H) , 8.62 (s, 1H) , 9.07 (s, 1H) ppm.

DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS La figura 1: representa un difractograma de polvo por rayos X de dimaleato de 4- [ (3-cloro~4~fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina La figura 2: es un Diagrama DSC/TG de: Dimaleato de 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6~{ [4- (N, -dimetilamino) -1-oxo-2~buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina y

Claims (8)

REIVINDICACIONES

1. Proceso para' la preparación de un compuesto fórmula general (VII) caracterizado porque X significa' un grupo metino o un átomo de nitrógeno, Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo y R3 y R4 significan un grupo alquilo Ci- de cadena lineal o ramificada, que comprende las siguientes etapas de síntesis: a] reacción de un compuesto de la fórmula general (V) en la que X significa un grupo metino o un átomo de nitrógeno y Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3- cloro-4-fluorofenilo, e n disolventes adecuados después de la correspondiente activación con ácido di- (alquil C1-4) -fosfonoacético y b) reacción del compuesto de la fórmula general (VI) resultante (VI) en la que X significa un grupo metino o un átomo de nitrógeno, _-Ra significa un grupo bencilo, 1-feniletilo ó 3-cloro-4-fluorofenilo y R1 significa un grupo alquilo C1-4 de cadena lineal o ramificada, con el aldehido de la fórmula en la que R3 en cada caso un grupo alquilo C1-C4 de cadena lineal o ramificada, pudiendo ser los radicales iguales o diferentes, o un correspondiente equivalente de aldehido con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas .

2. Proceso para la preparación de 4- [ ( 3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6- { [4- (N, N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina, que comprende las siguientes etapas de síntesis; a) reacción de N4- (3-clo'ro-4-fluoro-fenil) -7- (tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolin-4 , 6-diamina en disolventes adecuados, después de la correspondiente activación con ácido di- (alquil C1-4) -fosfonoacético, y b) reacción del dialquiléster de { [4- (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolin-6-ilcarbamoil] -metil } -fosfonato, resultante, con el aldehido preparado in situ a partir del correspondiente (dimetilamino) -acetaldehído-dialquilacetal, con empleo de bases orgánicas o inorgánicas adecuadas.

3. Proceso de acuerdo con la reivindicación 2, caracterizado porque se utiliza como reactivo en la etapa a) ácido dietilfosfonoacético .

4. Proceso de acuerdo con la reivindicación l o 2, caracterizado porque en la etapa b) se utiliza como base DBU (1, 5-diazabiciclo [4.3.0] non-5-eno) , hidróxido de sodio o hidróxido de potasio.

5. Proceso de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque se utiliza como base en la etapa b) hidróxido de potasio.

6. Proceso para la preparación de los dimaleatos de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (?,?-dimetilamino) -1-???-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina, que abarca las etapas a y b conforme a la reivindicación 1, asi como la siguiente etapa c) : c) transformación de la 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina resultante, en el dimaleato por reacción bajo calentamiento con ácido maleico en un disolvente adecuado.

7. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6, caracterizado porque como disolventes se utilizan etanol o isopropanol, opcionalmente con adición de agua.

8. Proceso de acuerdo con la reivindicación 6 ó 7, caracterizado porque se utilizan al menos 2 equivalentes de ácido maleico. 9.; Dimaleato de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( (S) -tetrahidrofuran-3-iloxi ) -quinazolina. 10. Composiciones farmacéuticas que contienen dimaleato de · 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N,N-dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino}-7- ( (5) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina opcionalmente junto con una o más portadores y'/o diluyentes iner.tes. 11. Uso de ' dimaleato de 4- [ (3-cloro-4-fluorofenil) amino] -6-{ [4- (N, -dimetilamino) -l-oxo-2-buten-l-il] amino} -7- ( (5) -tetrahidrofuran-3-iloxi) -quinazolina para la preparación de un medicamento que es adecuado para el tratamiento de tumores benignos o malignos, para la prevención y el tratamiento de enfermedades de las vías respiratorias y de los pulmones, asi como para el tratamiento de enfermedades del tracto gastrointestinal y de los conductos biliares y de la vesícula biliar.