KR20190141607A

KR20190141607A - 알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제

Info

Publication number: KR20190141607A
Application number: KR1020190069511A
Authority: KR
Inventors: 강재승; 이왕재
Original assignee: 주식회사 에이티파머
Priority date: 2018-06-14
Filing date: 2019-06-12
Publication date: 2019-12-24
Also published as: EP3815705A1; CN112912091A; US20200023031A1; JP2022513575A; WO2019240505A1

Abstract

구조식 (1)의 컴파운드가 암의 치료에 있어서 우수한 효능 및 저감된 부작용의 예상치 못한 장점을 제공하는 것으로 나타났다. 특히 몇 가지 특정된 암의 보조적 치료에서 탁월한 효능을 나타냈다. 상세하게는, 구조식 (1)의 화합물을 단독으로 또는 조합하여 사용하여 췌장암을 치료하는 방법이 개시된다.
[구조식 1]
X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃
(상기 구조식 (1)에서,
X₁은 존재하지 않거나 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₂는 펩티드결합 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₃은 존재하지 않거나, 적어도 하나의 아미노산 잔기 또는 생리적으로 가능한 염을 나타낸다.)

Description

알로페론을 포함하는 췌장암 치료용 조성물 및 치료 보조제{COMPOSITION FOR ANTI-PANCREATIC CANCER AND ANTI-PANCREATIC ADJUVANT COMPRISING ALLOFERON}

본 발명은 하기 구조식 1의 펩타이드인 알로페론의 사용에 관한 것이다.

[구조식 1]

X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃

(상기 구조식 1에서, X₁내지 X₃은 청구범위에 기재된 의미를 갖는다.)

상기 구조식 (1)의 컴파운드(compound) 알로페론은 동물에서 항암활성 면역조절을 수행하는 것으로 나타났다. 특히, 알로페론은 인간 말초혈액 림프구의 자연적 세포독성을 자극시키고, 마우스 및 휴먼 모델에서 인터페론 생성을 유도하며, 마우스에서 항바이럴 및 항종양 저항을 증진시키는 것으로 나타났다(Chernysh, Proceedings of the National Academy of Science of the United States 99, 12628 (2002)). 알로페론은 인터페론과 유사한 치료적 효과를 갖는 것으로 알려졌지만, 알로페론의 화학적 구조는 인터페론, 다른 알려진 사이토카인 및 인터페론 인듀서 뿐 아니라 의학적으로 중요한 다른 어떤 물질과 어떤 유사점도 공유하지 않는다(US 6,692,747).

또한 알로페론은 자연살해세포(NK cell)의 세포독성을 향상시키는 것이 알려져 있다(Bae, Immunobiology 218(8), 1026 (2013)). 자연살해세포는 임파구의 일종으로 선천적 면역체계의 구성요소다. 자연살해세포는 항종양 및 항바이러스 면역에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있으며, 알로페론은 자연살해-활성 수용체 2B4의 상향조절 및 자연살해세포의 과립 방출(exocytosis) 증진을 통해 항종양 효과를 가진다는 것이 보고되었다

상기 구조식 1에서, X₁은 아무것도 포함하지 않거나 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₂는 펩티드결합 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₃은 US6,692,747 및 US7,462,360에서 공개된 생물학적 활성, 특히 사람과 동물 면역 시스템에서 항바이러스, 항균 및 항종양 활성을 촉진시키는 펩타이드 중 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타낸다. US6,692,747 및 US7,462,360에서는 또한 상기 구조식 1의 펩타이드를 결합시키는 구성을 포함하는, 면역조절 활성을 갖는 조성물의 제조방법을 공개한다. US 6,692,747, US 7,462,360 및 WO 2005/037824는 참조에 의하여 통합된다.

항암 치료제를 이용한 각 암의 치료는 심각한 부작용의 위험을 수반한다. 예를 들어, 파클리탁셀은 많은 임상독성과 연관되어 있고(Rowinsky, Seminars in Oncology 20 (4), 1 (1993)), 가장 공격적인 고형암의 하나인 췌장 AC의 치료에 사용되는 젬시타빈은 혈액적 독성과 연관되어 있다 (Xie, Diagnostic Pathology 9, 214 (2014)). 따라서, 항종양 치료제의 부작용 위험을 저감 또는 최소화하면서 효과적으로 암을 치료할 수 있는 항종양 치료제 또는 치료방법이 필요하다.

Chernysh, Proceedings of the National Academy of Science of the United States 99, 12628 (2002) Bae, Immunobiology 218(8), 1026 (2013) Rowinsky, Seminars in Oncology 20 (4), 1 (1993) Xie, Diagnostic Pathology 9, 214 (2014)

본 발명의 일 측면은 암을 치료하는 방법, 특히 후술할 특정 암에 대한 보조적 사용에 관한 것으로, 환자에게 상기 구조식 (1)의 컴파운드(compound)의 치료적 유효량을 대사과정 억제제(예: 젬시타빈, 5-플로러라실 (5-FU)), 국소이송화효소 억제제(예: 에토포사이드), 사이토카인(예: 인터페론), 유사분열 억제제(예 : 빈브라스틴, 파클리탁셀), 핵산과 상호작용하는 화합물(예 : 시스플라틴, 사이클로포스파마이드, 아드리아마이신), 항호르몬(예 : 타목시펜), 또는 항체(예 : 리폴루맙, 이필리무맙) 및/또는 수술적인 종양 절제와 선택적으로 결합하여 투여하는 구성을 포함하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 다른 측면은 암 치료를 위한 의약 제조를 위한 상기 구조식 (1)의 화합물의 사용, 특히 후술할 특정 암에 대한 보조적 치료에 관한 것이다.

본 발명의 일 측면에 따르면, 구조식 (1)의 컴파운드를 유효성분으로 함유하는, 췌장암 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물이 제공된다.

[구조식 1]

X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃

(상기 구조식 (1)에서,

X₁은 존재하지 않거나 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₂는 펩티드결합 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₃은 존재하지 않거나, 적어도 하나의 아미노산 잔기 또는 생리적으로 가능한 염을 나타낸다.)

또한, 상기 구조식 (1)의 컴파운드는 상기 구조식 (1)의 컴파운드는 서열번호 1 내지 20 중 적어도 하나의 서열을 갖는 펩타이드를 포함할 수 있다.

또한, 대사과정 억제제, 국소이송화효소 억제제, 사이토카인, 유사분열 억제제, 핵산과 상호작용하는 화합물, 항호르몬 및 항체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나와 병용하여 투여될 수 있다.

또한, 췌장암에 대한 젬시타빈(gemcitabine)의 항암 작용을 향상시킬 수 있다.

본 발명의 다른 측면에 따르면, 구조식 (1)의 컴파운드를 유효성분으로 함유하는, 췌장암 치료 보조제가 제공된다.

[구조식 1]

X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃

(상기 구조식 (1)에서,

또한, 상기 치료 보조제는 종양 치료 요법과 병용하기 위한 것일 수 있다.

또한, 상기 종양 치료 요법은 항암 치료제 투여 및 수술적인 절제 중 적어도 하나일 수 있다.

또한, 상기 항암 치료제는 대사과정 억제제, 국소이송화효소 억제제, 사이토카인, 유사분열 억제제, 핵산과 상호작용하는 화합물, 항호르몬 및 항체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나일 수 있다.

또한, 상기 항암 치료제는 젬시타빈(gemcitabine)일 수 있다.

상기 구조식 1의 컴파운드가 암 치료에 있어 뛰어난 효능 및/또는 부작용 감소와 같은 예기치 않은 이점을 제공하는 것으로 나타났다. 특히 몇 가지 특이적 암 보조적 치료(cancer-subindications)에서 우수한 효과가 나타났다.

도 1은 암세포 전이 관련 분자 경로를 보여주는 도이고,
도 2의 (a)는 알로페론으로 처리된 폐암 세포에서의 CXCR4 발현 감소를 보여주는 도이고, (b)는 알로페론으로 처리된 A549 세포에서의 기질세포 유도인자 1(SDF-1)의 생산 감소를 보여주는 도이고, (c)는 알로페론으로 처리된 H1299 세포에서의 기질세포 유도인자(SDF-1)의 생산 감소를 보여주는 도이고,
도 3의 (a)는 알로페론으로 처리된 A549 세포 이동이 억제되는 것을 보여주는 도이고, (b)는 알로페론으로 처리된 H1299 세포 이동이 억제되는 것을 보여주는 도이고,
도 4는 알로페론 및 젬시타빈의 복합 처리가 췌장암 세포의 세포사멸을 증가시키는 것을 보여주는 도이고,
도 5는 알로페론 및 젬시타빈이 복합 처리되는 경우의 췌장암 세포 세포주기 분포를 보여주는 도이고,
도 6은 알로페론 및 젬시타빈이 복합 처리되는 경우의 췌장암 세포 미토콘드리아막 전위분석 결과를 보여주는 도이고,
도 7은 알로페론 및 젬시타빈이 처리된 췌장암 세포에서 세포 성장이 지속적으로 억제되는 것을 보여주는 도이고,
도 8은 각 실험군별 종양부하 및 알로페론과 젬시타빈의 종양 성장 억제효과를 보여주는 도이다.

이하 설명에서는 개시하는 발명의 일 측면에 대한 이해를 제공하기 위한 많은 구체적인 세부사항이 기재되어 있다. 그러나, 이러한 세부사항 없이도 구조, 시스템 및 방법을 포함하는 구체적인 실시예가 수행될 수 있다는 것은 당 기술분야의 기술자들에게 자명할 것이다. 본 발명에 대한 설명 및 표현은 당 기술분야에 능숙 또는 숙련된 사람이 자신의 작업 실체를 다른 사람들에게 가장 효과적으로 전달하기 위하여 사용되는 당업계 일반적인 수단이다. 다른 경우에서, 본 발명에 개시된 발명의 실시예들을 모호하지 않게 하기 위하여 잘 알려진 방법, 공정, 구성요소 및 회로를 자세히 설명하지 않았다.

여기에 통합되어 규격의 일부를 구성하는 수반되는 도면은 현재 공개의 구현을 예시하며, 또한 설명과 함께, 구현의 원리를 설명하고 관련 기술에 숙련된 사람이 구현을 만들고 사용할 수 있도록 하는 역할을 한다.

본 발명을 설명함에 있어서, “암(cancer)”은 가장 일반적인 의미로, 부적절한 세포확산, 이동, 사멸및/또는 혈관신생이 특징적인 질병으로 이해되어야 한다. 부적절한 세포확산은 부적절한 세포 성장, 과도한 세포 분열, 가속화된 속도에서의 세포분열 및/또는 부적절한 세포 생존에서 비롯된 세포 확산을 의미한다.

본 발명의 일 실시예에서, 본 발명의 일 측면 및 다른 측면 모두에 있어서 구조식 (1)은 하기와 같이 표현된다.

[구조식 1]

X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃

또한, 상기 구조식 (1)에서, X₁내지 X₃은 각각 다음과 같은 컴파운드를 포함하도록 정의된다.

X₁은 존재하지 않거나 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₂는 펩티드결합 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₃은 존재하지 않거나 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타낸다. 또는 면역조절 활성을 나타내는 펩타이드로 약학적으로 적용가능한 염 또는 에테르이다.

상기 구조식 (1)의 컴파운드는 서열번호 1 내지 20 중 적어도 하나의 서열을 갖는 펩타이드를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 구조식 (1)의 컴파운드는 서열번호 1 또는 2의 펩타이드를 포함할 수 있다. 보다 바람직하게는, 상기 구조식 (1)의 컴파운드는 서열번호 2의 펩타이드를 포함할 수 있다. 본 발명의 일 실시예를 설명함에 있어서, 상기 구조식 (1)의 컴파운드를 ‘알로페론’이라 하기로 한다. 상세하게는, 상기 알로페론은 서열번호 1 또는 2의 서열을 갖는 펩타이드일 수 있으나 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 상기 알로페론은 서열번호 2의 서열을 갖는 펩타이드일 수 있다. 상기 알로페론은 천연으로부터 분리 및 정제하거나 또는 합성하여 얻은 것일 수 있다.

여기에 기재된 펩타이드 외에 펩티도미메틱(peptidomimetics; 펩타이드유사체) 또한 고려된다. 펩타이드 유사체(apatide analogs)는 템플릿 펩타이드와 유사한 성질을 갖는 비펩타이드 약물로서 제약산업에서 흔히 사용된다. 이러한 펩티도미메틱은 화학적으로 변형된 펩타이드, 비자연적으로 발생하는 아미노산을 포함하는 펩타이드 유사분자 및 펩토이드를 포함한다. 이런 종류의 비펩타이드 화합물은 “펩타이드 미메틱” 또는 “펩티도미메틱스”라고 불리며, 흔히 컴퓨터화된 분자적 모델링에 의해 개발된다. 펩타이드 미메틱은 구조적으로는 치료적으로 유용한 펩타이드와 유사하며, 이러한 유사체(mimetic)를 사용하여 펩타이드와 동등한 치료 또는 예방 효과를 낼 수 있다

펩타이드 또는 펩티도미메틱은 환형 또는 다른 구조로 결합될 수 있다. 구조적으로 결합된 분자들은 향상된 특성, 이를 테면 향상된 친밀성, 대사적 안정성, 막 투과성 또는 용해성을 가질 수 있다. 구조적 결합 방법은 당업계에 공지되어 있다.

본 발명의 일 측면에서, 상기 구조식 (1)의 컴파운드를 포함하는 조성물이 준비될 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 비경구적 투여를 위한 조성물로, 일반적으로 약학적으로 수용가능한 캐리어, 바람직하게는 수용성 캐리어에 담긴 펩타이드의 용액 또는 현탁액의 형태로 되어 있다. 사용가능한 수용성 캐리어로는, 예를 들면 물, 완충액, 식염수(0.4%), 글라이신 용액(0.3%), 히알루론산 및 이와 유사하게 알려진 캐리어들이 있다. 수용성 캐리어 외에도 디메틸설폰(dimethylsulphoxide), 프로필렌글라이콜(propyleneglycol), 디메틸포름아미드(dimethylformamide) 및 이들의 혼합물과 같은 용매도 사용할 수 있다. 또한, 상기 조성물은 약학적으로 수용가능한 첨가제, 예를 들면, 정상 삼투압 및/또는 효과적인 동결건조를 위한 완충 물질 및 무기염을 포함할 수 있다. 상기 첨가제로는, 예를 들면 나트륨(sodium) 및 칼륨(potassium) 염, 염소 및 인산염, 수크로스, 글루코스, 단백질 가수분해효소, 덱스트란(dextran), 폴리비닐피롤리돈(polyvinylpyrrolidone) 또는 폴리에틸렌 글라이콜(polyethylene glycol)이 있다. 상기 조성물은 종래 방법, 예를 들면 멸균 여과와 같은 방법에 의하여 멸균될 수 있다. 상기 조성물은 그 형태 그대로 사용되거나 또는 동결건조시킨후 사용전에 멸균 용액과 혼합하여 사용될 수도 있다.

질병의 종류와 정도에 따라, 상기 구조식 (1)의 컴파운드를 체중의 1 μg/kg 에서 1000 mg/kg의 농도로 1일 1회 환자에게 초기투여할 수 있으며, 또한, 예를 들어, 별도 분리 투여 또는 연속 투여로 투여할 수 있다. 일반적인 일일 복용량은 전술한 요인에 따라 약 1 μg/kg에서 100mg/kg 이상까지 다양할 수 있으며, 바람직하게는 체중의 약 0.1 내지 20mg/kg인 것이 좋으며, 피하 또는 근육 투여시에는 체중의 약 1 내지 20mg/kg일 수 있다. 이 용량 범위에 있어서 필요적인 변형은 여기 주어진 일상적 실험만을 통해 당업계의 일반적 기술자에 의해 결정될 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th edition, (ed. A. Gennaro; Lippincott, Williams & Wilkins 2000)). 수일 또는 그 이상에 거쳐 반복 투여되는 경우에는, 상태에 따라 원하는 정도로 질병 증상이 억제될 때까지 치료를 지속한다. 그러나, 다른 복용량 요법이 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 치료의 진행은 종래 기술 및 분석을 통해 쉽게 모니터링될 수 있다.

상기 구조식 (1)의 컴파운드를 포함하는 조성물은 여러 가지 방법으로 투여될 수 있다. 대표적인 전달 요법은 경구, 피하, 근육내 및 정맥 주사를 포함하는 비경구, 직장, 설하를 포함한 구강, 경피, 흡입, 눈 및 비강 투여를 포함한다.

본 발명의 일 실시예에서, 펩타이드의 전달은 제어된 방출 주입 가능한 제형의 피하주입을 수반한다. 다른 실시예에서, 여기에서 설명된 펩타이드 및/또는 단백질은 피하, 비강 및 흡입 투여에 유용하다.

본 발명의 바람직한 일 실시예는 질병에 대한 상기 구조식 (1)의 컴파운드의 사용과 관련되며, 여기에서 질병은 암종(carcinomas), 육종(sarcomas), 흑색종(melanomas), 골수종(myelomas), 혈액종양(hematological neoplasias), 림프종(lymphomas) 및 소아암(childhood cancer)으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 암이다.

본 발명에서 암종은 선암종(adenocarcinoma, 이하 AC), 편평세포암종(squamous cell carcinoma , 이하 SCC), 및 혼합 또는 미분화 암종을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 본 발명에서 암종은 하기의 조직학적 암을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다:

허리 및 목 종양(head and neck tumors): SCC, AC, 전이세포암(transitional cell cancers), 점액표피모양암(mucoepidermoid cancers), 미분화암종(undifferentiated carcinomas);

중추신경계 종양(central nervous system tumors): 성상세포종(Astrocytoma), 교아세포종(glioblastoma), 뇌수막종(meningeoma), 신경집종(neurinoma), 신경초종(schwannoma), 뇌실막세포종(ependymoma), 뇌하수체종양(hypophysoma), 핍지교종(oligodendroglioma), 수모세포종(medulloblastoma);

기관지 및 종격종양(bronchial and mediastinal tumors):

기관지종양(bronchial tumors):

소세포성폐암(small cell lung cancers; SCLC): 귀리세포암(oat-cell lung cancer), 중간세포암(intermediate cell cancer), 결합귀리세포암(combined oat-cell lung cancer);

비소세포성폐암(non-small cell lung cancers; NSCLC): SCC, 방추세포암종(spindle cell carcinoma), AC, 세기관지암(bronchioalveolar carcinoma), 대세포암(large cell NSCLC), 투명세포암(clear cell NSCLC);

중피종(mesothelioma);

흉선종(thymoma);

갑상선암(thyroid carcinomas): 유두성(papillary), 여포성(follicular, anaplastic), 수질성(medullary);

위장관종양(tumors of the gastrointestinal tract):

식도암(esophageal cancers): SCC, AC, 역형성(anaplastic), 유암(carcinoid), 유종(sarcoma);

위암(gastric cancers): AC, 편평세포암종(adenosquamous), 역형성(anaplastic);

대장암(colorectal cancers): AC(유전성 형태 포함), 유암(carcinoid), 유종(sarcoma);

항문암(anal cancers): SCC, 이행상피암(transitional epithelial cancer), AC, 기저세포암(basal cell carcinoma);

췌장암(pancreatic cancers): AC, 관암(ductal and acinary cancers), 유두상(papillary), 샘편평성(adenosquamous), 미분화성(undifferentiated), 췌내분비종양(tumors of the endocrine pancreas);

간세포암종(hepatocellular carcinoma), 담도암(cholangiocarcinoma), 혈관육중(angiosarcoma), 간모세포종(hepatoblastoma);

쓸개암(biliary carcinomas): AC, SCC, 소세포성(small cell), 미분화성(undifferentiated);

위장관기질종양(gastrointestinal stroma tumors; GIST));

부인암(gynecological cancers):

유방암(breast cancers): AC, 침윤성 유관암(invasive ductal cancers), 침윤성 소엽암(invasive lobular cancers), 침윤성 수질암(medullary cancers), 관상암(tubular), 점액성(mucinous cancers), 파제씨 암종(Paget-carcinoma), 염증형 암종(inflammatory carcinoma), 유관 및 소엽성 상피내암(ductal and lobular carcinoma in situ);

자궁암(ovarian cancers): 상피종양(epithelial tumors), 기질종양(stroma tumors), 생식세포종양(germ cell tumor)s, 미분화종양(undifferentiated tumors);

자궁경부암(cervical cancers): SCC, AC, 혼합 및 미분화 종양(mixed and undifferentiated tumors);

자궁내막암(endometrial cancers): AC, SCC, 혼합 및 미분화 종양(mixed and undifferentiated tumors);

외음부암(vulvar cancers): SCC, AC;

질암(vaginal cancers): SCC, AC;

요로 및 고환암(urinary tract and testicular cancers):

고환암(testicular cancers): 정상피종(seminoma);

비정상피종성 생식세포 종양(non-seminomatous germ cell tumor): 기형종(teratoma), 배아세포암종(embryonal cell carcinoma), 융모암(choriocarcinoma), 난황낭종양(yolk sac tumor), 혼합성(mixed), 세르톨리라이디히종양(Sertoli and Leydig-cell tumors);

성선외생식세포종양(Extragonadal germ cell tumors);

전립선암(Prostate cancers): AC, 소세포성(small cell), SCC;

신장암(Renal cell cancers): AC, 투명세포성(clear cell), 유두성(papillary), 혐색소세포형신장암(chromophobous carcinomas), 유전성(hereditary forms), 폰 히펠-린다우 증후군성(von-Hippel-Lindau syndrome), 신아세포종(nephroblastoma);

방광암(urinary bladder cancers): 이행세포암(transitional cell (urothelial) cancers), SCC, AC;

요도암(urethral cancers): SCC, 이행세포암(transitional cell cancers), AC;

음경암(penile cancers): SCC;

내분비조직종양(tumors of endocrine tissue):

갑상선암(thyroid cancers): 유두암(papillary carcinoma), 소포암(follicular carcinoma), 역형성암(anaplastic carcinoma), 수질암(medullary carcinoma), 다발성내분비선종양 증후군(multiple endocrine neoplasia syndromes);

췌내분비종양(tumors of the endocrine pancreas);

카르시노이드(carcinoids); 및

갈색세포종(pheochromocytoma)

본 발명에 있어서, 육종으로는, 예를 들면, 유잉육종(Ewing-sarcoma), 골육종(osteosarcoma 또는 osteogenic sarcoma), 연골육종(chondrosarcoma), 활막육종(synovial sarcoma), 평활근육종(leiomyosarcoma), 횡문근육종(rhabdomyosarcoma), 중피종(mesothelial sarcoma 또는 mesothelioma), 섬유육종(fibrosarcoma), 혈관육종(angiosarcoma 또는 hemangioendothelioma), 지방육종(liposarcoma), 신경교종(glioma), 성상세포종(astrocytoma), 점액육종(myxosarcoma), 악성섬유성조직구종(malignant fibrous histiocytoma), 중간엽종(mesenchymal), 혼합중배엽종(mixed mesodermal tumor), 신경모세포종(neuroblastoma) 및 투명세포종(clear cell sarcoma)이 있으나 이에 한정되는것은 아니다.

본 발명에 있어서, 흑색종으로는, 예를 들면, 표재 확장성 흑생종(superficial spreading melanoma) 및 악성 흑자 흑색종(nodular and lentigo-maligna melanoma) 이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 골수종으로는, 예를 들면, 면역세포종(immunocytoma), 형질세포종(plasmocytoma) 및 다발성골수종(multiple myeloma)이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 바람직한 실시예는 질병에 대한 본 발명의 일 측면에 따른 사용과 관련되어 있으며, 이 때 질병은 혈액학적 이상증식이고, 혈액학적 이상증식(hematological neoplasia)은 백혈병이다.

본 발명에 있어서, 혈액학적 이상증식의 다른 예로는, 급성 또는 만성 골수성백혈병(acute or chronic leukemias of myeloid), 적혈구 또는 림프 유래(erythroid or lymphatic origin), 골수형성이상증후군(myelodysplastic syndromes;MDS) 및 골수증식증후군(myeloproliferative syndromes; MPS), 만성골수성백혈병(chronic myelogeneous leukemia), 골수섬유증(osteomyelofibrosis), 진성다혈증(polycythemia vera) 또는 진성고혈소판증(essential thrombocythemia)이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 림프종의 예는 다음을 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다.

호치킨 림프종(Hodgkin's-lymphoma);

비호치킨 림프종(non-Hodgkin's-lymphomas): T세포 및 B세포 림프종(T- and B-cell lymphomas)

B세포 림프종(B-cell lymphomas):

저등급 및 중간등급(low and intermediate grade): 만성 림프구 백혈병(chronic lymphocytic leukemia; CLL), 원시림프구백혈병(prolymphocytic leukemia; PLL), 소림프구림프종(small lymphocytic lymphoma), 모발상세포백혈병(hairy cell leukemia), 플라스마사이토이드 림프종(plasmacytoid lymphoma), 외투세포림프종(mantle cell lymphoma), 소포성림프종(follicular lymphoma), 변연부림프종(marginal zone lymphoma), 점막관련림프조직림프종(MALT-lymphoma);

고등급(high grade): 면역모세포성(immunoblastic) 및 중심모세포성(centroblastic) 이형(variants)을 포함하는 미만성거대B세포림프종(diffuse large B-cell lymphoma; DLBCL), 림프아구성(lymphoblastic), 버킷림프종(Burkitt's lymphoma);

T세포 림프종(T-cell lymphomas):

저등급(low grade): 대과립림프모구백혈병(T-CLL), 전림프구성백혈병(T-PLL), 균상식육종(mycosis fungoides), 시자리증후군(Sezary-syndrome);

고등급(high grade): 역형성대세포림프종(anaplastic large cell), T-면역모세포성(T-immunoblastic) 및 림프아구성(lymphoblastic).

본 발명의 또 다른 바람직한 실시예는 질병에 대한 본 발명의 일 측면에 따른 사용과 관련되어 있으며, 이 때 질병은 혼합된 종양, 미분화 종양 및 전이성 종양으로 구성된 그룹에서 선택되는 암이다.

본 발명에 있어서, 혼합된 종양의 예로는 선편평암종(adenosquamous carcinomas), 혼합중배엽종양(mixed mesodermal tumors), 암육종종(carcinosarcomas) 및 기형암종(teratocarcinomas)이 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

본 발명에 있어서, 미분화, 기타종양 또는 전이 종양의 예로는 미분화종양(undifferentiated tumor), 원발부위미상암(carcinoma of unknown primary; CUP), 원발부위미상전이(metastases of unknown primary; MUP), 갈색세포종(pheochromocytoma), 및 카르시노이드(carcinoid)가 있으나 이에 한정되는 것은 아니다.

추가로, 본 발명에 따른 구조식 (1)의 합성물로 치료될 수 있는 종양 질환을 요약하면 다음과 같다. 말단흑자흑색종(acral lentiginous melanoma), 화학선각질섬유(actinic keratoses), 선모낭포암(adenoid cycstic carcinoma), 선종(adenomas), 선육종(adenosarcoma), 부신피질암종(adrenocortical carcinoma), 에이즈 관련 림프종(AIDS-related lymphoma), 바르톨린선암종(bartholin gland carcinoma), 뇌간신경교종(brain stem glioma), 상피암종(capillary carcinoma), 중추신경계림프종(central nervous system lymphoma), 연골육중(chondosarcoma), 맥락막신경총 유두종/암종(choriod plexus papilloma/carcinoma), 난소선종(cystadenoma), 내배엽동종양(endodermal sinus tumor), 자궁내막이상증식(endometrial hyperplasia), 자궁내막버팀질육종(endometrial stromal sarcoma), 자궁내막모양선암종(endometrioid adenocarcinoma), 상피세포양(epitheloid), 국소성절성과증식(focal nodular hyperplasia), 가스트린종(gastrinoma), 융모상피성 종양(gestational trophoblastic tumor), 글루카곤종(glucagonoma), 간샘종(hepatic adenoma), 간선종증(hepatic adenomatosis), 식도암(hypopharyngeal cancer), 시상하부 및 시각로 신경교종(hypothalamic and visual pathway glioma), 인슐린종(insulinoma), 상피내종양(intraepithelial neoplasia), 상피내편평세포종양(interepithelial squamous cell neoplasia), 안내침윤성편평세포암종(intraocular invasive squamous cell carcinoma), 대세포암종(large cell carcinoma), 섬세포암종(islet cell carcinoma), 카포시육종(Kaposi's sarcoma), 후두암(laryngeal cancer), 백혈병관련장애(leukemia-related disorder), 입술 및 구강암(lip and oral cavity cancer), 악성종양(malignant mesothelial tumor), 흉선악성종양(malignant thymoma), 속질상피종(medulloepithelioma), 메르켈세포암(merkel cell carcinoma), 점막표피종양(mucoepidermoid carcinoma), 다발성골수종/형질세포종(multiple myeloma/plasma cell neoplasm), 균상식육종(mycosis fungoides), 골수이형성증후군(myelodysplastic syndrome), 골수형성이상증후군(myeloproliferative disorders), 비강/부비동암(nasal cavity and paranasal sinus cancer), 비인두암(nasopharyngeal cancer), 신경상피선암종(neuroepithelial adenocarcinoma), 악성흑색종(nodular melanoma), 귀리세포암종(oat cell carcinoma), 희소돌기아교종(oligodendroglial), 구강암(oral cancer), 구인두암(oropharyngeal cancer), 솔과샘(pineal cell), 뇌하수체종양(pituitary tumor), 가육종(pseudosarcoma), 폐모세포종(pulmonary blastoma), 부갑상선암(parathyroid cancer), 송과제 및 천막상 수모세포종(pineal and supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 뇌하수체종양(pituitary tumor), 형질세포종양(plasma cell neoplasm), 흉막 및 폐 모세포종(pleuropulmonary blastoma), 망막모세포종(retinoblastoma), 장액성난소암(serous carcinoma), 소장암(small intestine cancer), 연조직암종(soft tissue carcinomas), 소마토스타틴분비종양(somatostatin-secreting tumor), 천막상원시신경외배엽종양(supratentorial primitive neuroectodermal tumors), 포도막흑생종(uveal melanoma), 우췌상암(verrucous carcinoma), 비포마(vipoma), 왈덴스트룀 마크로글로불린혈증(Waldenstrom's macroglobulinemia), 고분화암종(well differentiated carcinoma), 및 빌름스종양(Wilm's tumor).

종양 치료를 위해 컴파운드는 단독으로 처리되거나, 다른 항암 치료제 또는 시술과 함께 결합 처리될 수 있다. 다른 항암 치료제로는, 예를 들면, 대사과정 억제제(예: 젬시타빈(gemcitabine), 5-플로러라실 (5-FU)), 국소이송화효소 억제제(예. 에토포사이드(etoposide)), 사이토카인(예: 인터페론(interferons)), 유사분열 억제제(예 : 빈브라스틴(vinblastine), 파클리탁셀(paclitaxel)), 핵산과 상호작용하는 화합물(예 : 시스플라틴(cisplatin), 사이클로포스파마이드(cyclophosphamide), 아드리아마이신(adriamycin)), 항호르몬(예 : 타목시펜(tamoxifen)) 또는 항체(예 : 리폴루맙(nivolumab), 이필리무맙(ipilimumab))가 있다.

본 발명의 바람직한 일 실시예는 상기 구조식 (1)의 컴파운드의 이용과 관련된다. 상기 구조식 (1)의 컴파운드는 단일치료제로 처리되거나 다른 항암치료제 또는 시술과 함께 처리될 수도 있다.

본 발명의 다른 바람직한 일 실시예는 상기 구조식 (1)의 컴파운드를 췌장의 종양을 치료하기 위하여 사용하는 것과 관련된다. 상기 구조식 (1)의 컴파운드는 단일 치료제로 사용되거나 또는 췌장 종양 치료를 위한 다른 항암 치료제 또는 시술과 함께 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 바람직한 일 실시예는 상기 구조식 (1)의 화합물을 젬시타빈과 함께 사용하여 췌장의 종양을 치료하는 것과 관련된다.

이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 본 발명을 하기 실시예에 의거하여 좀 더 상세하게 설명한다. 단, 이들 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 첨부된 특허청구범위를 제한하는 것이 아니며, 본 발명의 범주 및 기술사상범위 내에서 실시예에 대한 다양한 변경 및 수정이 가능함은 당업자에게 있어서 명백한 것이며, 이러한 변형 및 수정이 첨부된 특허청구범위에 속하는 것도 당연한 것이다.

실시예

<실시예 1>

도 1에 도시된 바와 같이, 암세포 표면에 발현되는 케모카인(chemokine) 수용체-4 또는 푸신(CXCR4)은 기형유도인자-1(SDF-1)에 결합해 VEGF와 같은 암세포 전이 관련 인자의 발현 및 생성을 유도한다. 도 2(a)를 참조하면, 알로페론이 비소세포 폐암 세포주 A549에 투여되면, A549 세포표면의 CXCR4 발현이 A549 대조군에 비해 감소하는 것을 확인할 수 있다. 비소세포 폐암 세포주 A549 세포 10만개를 0.5ug/ml 알로페론으로 96시간동안 선처리한 후, 세포를 모으고 차가운 인산염 버퍼 식염수(이하 PBS)로 3회 세척했다. 세포는 300ul의 차가운 PBS에 풀어준 후 5ul의 PE-conjued Anti-Human CXCR4 단일항체(BD Biosciences)를 첨가했다. 얼음상에서 30분동안 둔 후, 세포를 세척하고 A549 세포에서의 CXCR4 발현을 LSRII flow cytometer (excitation 488nm/emission 525nm, BD Biosciences)로 분석하였다. 도 2를 참조하면, 알로페론으로 처리된 세포에서는 발현이 현저히 저감된 것으로 나타났다.

기형유도인자-1(SDF-1)은 C-X-C 모티프 케모카인-12(이하 CSCL 12)로도 알려져 있는 케모카인 단백질이다. 이는 많은 조직 및 세포 유형에서 흔하게 발현된다. CXCL 12의 신호는 다양한 암에서 발견되었으며, 암세포상의 CXCR4과 상호작용한 후 암의 전이와 밀접하게 연관되어 있다. A549(도 2(b)) 또는 H1299(도 2(c)) 세포를 각각 십만 개씩 T25 배양 플라스크에 담겨 0.5mg/ml의 알로페론을 첨가 또는 미첨가하여 배양했다. 그리고 100ng/ml의 SDF-1을 첨가하고 추가로 12시간 배양하였다. 그 후에, 배양 상등액을 모아서 SDF-1의 양을 ELISA(F&D systems)를 사용하여, 제조사 프로토콜에 따라 측정을 수행하였다. 광 밀도(optical density)는 405nm에서 측정되었다. 독립된 실험의 각 군별 데이터는 평균±SD로 표현되었다. 3개 이상 군의 비교를 위해, 데이터는 Student's t-test 또는 일원분산분석(one-way ANOVA) 후 Newman-Keuls 다중 비교 시험에 따라 분석되었다. P-value는 P <0.05로 통계적으로 유의하게 나타났다. 통계적 분석은 GraphPad InStat (GraphPad Software, San Diego, CA, USA). (* 0.05, ** 0.005. *** 0.001)를 통해 수행되었다. 도 2(b) 및 2(c)를 참조하면, 세포에서 SDF-1 분비는 알로페론이 존재하는 상태에서 배양된 기간에 의존적으로 저감되었다.

<실시예 2>

A549(도 3(a)) 및 H1299(도 3(b)) 세포를 이용하여 이동분석을 수행하였다. 전이모델로 알로페론 처리가 3차원 겔에 세포가 이동하는데 어떤 영향을 미치는지를 평가하였다. 1만개의 A549 세포를 각각 준비하여 0.5ug/ml의 알로페론으로 24, 48 및 96시간 각각 선처리하고, 세포를 100ul의 고체 성장인자 저감된 마트리겔(Matrigel, BD Biosciences) 100ul 위, 24-well plate (Costar Inc.)의 8 micron Transwells 어퍼챔버(upper chamber)에 넣었다. A549 이동을 유도하기 위해 200ng/ml의 재조합 SDF를 24-well plate에서 각 well의 로어챔버(lower chamber)에 두어, 재조합 SDF 또는 lower chamber의 제어 배지가 Transwell의 6.5um 포어(pore)를 통해 삽입되게 했다. 20시간동안 37°C, 5% CO₂ 조건하 배양한 후, 어퍼챔버의 필터사이드를 면봉으로 세척하고 한시간동안 2% 에탄올에 녹인 크리스탈 바이올렛(Sigma)으로 염색하고 물로 헹궜다. 필터는 부드럽게 챔버로부터 제거하고 역상 현미경(inverted microscopy)으로 A549 세포가 필터포어를 통해 이동했는지 여부를 확인했다. 도 3에서, (A)는 A549 대조군, (B)는 A549 세포에 SDF1 처리된 군, (C)는 알로페론(0.5mg/ml)이 24시간 전처리된 A549 세포에 SDF1 처리된 군, (D)는 알로페론(0.5mg/ml)이 48시간 전처리된 A549 세포에 SDF1 처리된 군, (E)는 알로페론(0.5mg/ml)이 96시간 전처리된 A549 세포에 SDF1 처리된 군을 나타낸 것이다. 도 3(a) 를 참조하면, A549세포에서 알로페론 전처리가 길어질수록 더 적은 수의 A549 세포가 마트리겔로 이동하는 것으로 나타났다

도 3(b)에서, (A)는 H1299 대조군, (B)는 H1299 세포에 SDF1 처리된 군, (C)는 알로페론(0.5mg/ml)이 24시간 전처리된 H1299 세포에 SDF1 처리된 군, (D)는 알로페론(0.5mg/ml)이 48시간 전처리된 H1299 세포에 SDF1 처리된 군, (E)는 알로페론(0.5mg/ml)이 96시간 전처리된 H1299 세포에 SDF1 처리된 군을 나타낸 것이다. 도 3(b)를 참조하면, H1299세포는 A549 세포와 마찬가지로 알로페론 전처리가 길어질수록 더 적은 H1299 세포가 마트리겔로 이동하는 것으로 나타났다.

<실시예 3>

도 4(a) 및 (b)를 참조하면, 저농도의 젬시타빈(250nM)은 ASPC-1 및 PANC-1 췌장암 세포주에서 세포독성효과를 나타내지 않으며, 각 세포주에서 사포사멸을 유도하지 않는다(각 도의 붉은 원 참조). 유사하게, 0.5ug/ml의 알로페론은 단독으로는 췌장암 세포주에서 세포사멸을 유도하지 않는다.

AsPC-1(도 4(a)) 및 Panc-1(도 4(b))의 두 췌관선암종 세포주를 일주일간 0.5ug/ml 알로페론이 존재하거나 존재하지 않는 조건에서 각각 배양한 다음, 5X10⁵ 개의 세포를 250nM의 젬시타빈 처리하여 36시간 배양했다. 알로페론이 이들 세포주에서 젬시타빈에 대한 민감성을 증진시키는지 여부를 확인하기 위하여, 세포죽음(cell death)의 정도는 Annexin V-7AAD assay를 통해 확인했다. 세포를 수집하여 차가운 PBS로 3회 워시한, 이후 1 x 10⁶ cells/ml 의 농도로 1X Annexin V 바인딩 버퍼(BD Biosciences)에 풀어주었다. 이 용액 100ul(1 x 10⁵ cells)을 5ml 배양튜브에 옮기고, 5ul의 FITC-conjugated Annexin V를 첨가하여 15분간 암조건으로 상온배양했다. 각 튜브에 400ul의 1X Annexin V 바인딩 버퍼를 첨가하고, 1ul의 propidium iodide (PI)를 플로우 사이토메트리(flow cytometry) 분석 직전에 첨가했다. 사멸 세포(apoptotic cells)는 LSRII flow cytometer (BD Biosciences)로 분석되었다(excitation 488nm/emission 525 nm). 도 4를 참조하면, 젬시타빈이 알로페론과 결합되는 경우, 젬시타빈 화학치료에 의한 독성을 낮추는 반면 항암 효과는 더욱 증진되는 것으로 나타났다.

<실시예 4>

알로페론 및 젬시타빈의 병용 처리가 세포의 세포주기 분포에 미치는 영향 또한 평가되었다. AsPC-1 세포주를 일주일간 0.5ug/ml의 알로페론이 존재하거나 존재하지 않는 조건에서 각각 배양한 다음, 5X10⁵ 개의 세포를 250nM의 젬시타빈 처리하여 36시간 배양했다. 알로페론과 젬시타빈이 세포 주기 분포 조절에 미치는 시너지 효과는 도 5(a)에 나타낸 7-AAD(7-Aminoactinomycin D, ThermoFisher Scientific)염색을 통해 확인했다. 세포를 수집하여 PBS로 3회 세척 후 차가운 70% 에탄올로 4°C에서 30분간 고정했다. 세포를 PBS로 두번 세척 후 100 μg/ml RNase 50ul과 7-AAD 20ul로 처리했다. 세포는 LSRII flow cytometer (BD Biosciences)로 분석하고 그 결과를 도 5에 나타냈다(excitation 546 nm/ emission 647 nm). 도 5(b)를 참조하면, 알로페론과 젬시타빈의 결합 처리 결과, 세포사멸(sub-G1)이 현저하게 증가되는 것으로 나타났다.

<실시예 5>

알로페론 및 젬시타빈의 보조적 처리(adjuvant treatment)가 미토콘드리아 기능에 미치는 영향 또한 확인하였다. AsPC-1 세포주를 일주일간 0.5ug/ml의 알로페론이 존재하거나 존재하지 않는 조건에서 각각 배양한 다음, 5X10⁵ 개의 세포를 250nM의 젬시타빈 처리하여 36시간 배양했다. 알로페론과 젬시타빈이 화학치료약물에 의한 세포죽음과 관련된 일반적인 현상인 미토콘드리아 막전위 감소에 미치는 시너지 효과는 녹색 형광성을 나타내는 친유성 염료인 DiOC6(3) (ThermoFisher Scientific) 염색을 통해 확인했다. 세포를 수집하여 PBS로 3회 세척하고, PBS를 이용해 스탁(stock)에서 희석되어 신선하게 준비된 4% 파라포름알데하이드 1ml 에 1 x 10⁶ 수의 세포를 상온에서 10분간 풀어주고, 예열된 PBS(37°C) 1ml씩을 이용하여 3회 세척하였다. DiOC6 표준원액(stock solution)은 PBS에 희석해 0.1uM 작용용액(working solution)으로 제조했다. 세포는 1 x 10⁶ cells/ml 밀도로 염료 작용용액에 분산시키고 빛으로부터 보호했다. 세포를 37°C에서 15분간 배양시키고, 현탁세포를 130x g 에서 5분간 원심분리한 후 상등액은 제거하고 세포는 1ml 예열된 PBS에 부드럽게 풀어주었다. 세포는 LSRII flow cytometer (BD Biosciences)로 분석되었다(excitation 488nm/emission 525nm).

도 6 (a) 및 (b)를 참조하면, 췌장암 세포에서 미토콘드리아 막전위를 플로우 사이토메트리로 측정한 결과, 알로페론(a) 또는 젬시타빈(b)을 단독으로 처리하는 경우에는 미토콘드리아 기능장애가 유도되지 않는 것으로 나타났다. 그러나, 도 6(b)를 참조하면, 젬시타빈과 알로페론을 결합 처리하면 미토콘드리아 막전위의 감소가 유도되어, 결과적으로 미토콘드리아 기능장애가 발생한 다음에 세포죽음(세포사멸)이 발생하는 것으로 나타났다.

<실시예 6>

알로페론 및 젬시타빈의 병용 처리의 항종양 효과 또한 이종이식 동물 모델을 이용하여 확인하였다. AsPC-1 세포 및 Panc-1 세포를 이용하였으며, 그 결과는 도 7(a) 및 (b)에 나타냈다. AsPC-1 세포(5×10⁵) 및 Panc-1 세포(5×10⁵)를 Jackson Laboratory (Bar Harbor, ME)에서 얻은 8주령의 암컷 Balb/C (nu/nu) (n=6 per group)의 우측 및 좌측 옆구리에 피하 주입했다. 3-4일마다 캘리퍼스로 종양 크기를 측정하여 확인하였으며, 그 값을 하기 수학식 1에 삽입하였다.

도 7을 참조하면, 알로페론 또는 젬시타빈의 단독 처리는 in vivo상 췌장암 세포주의 성장을 효과적으로 억제하지 못했다. 그러나, 젬시타빈과 알로페론을 결합 처리한 경우에는 효과적으로 그 성장을 억제하는 것으로 나타났다(각 도의 주황색 선).

각 실험군별 동물의 종양 부하를 잘라내어 그 부피를 비교한 결과를 도 8에 나타냈다. 도 7에 도시된 종양 성장 곡선을 참조하면, 알로페론 또는 젬시타빈의 단독 처리는 췌장암 세포주의 성장을 효과적으로 억제하지 못하였으나, 결합 처리된 경우에는 효과적으로 그 성장을 억제하는 것으로 나타났다.

전술한 특정 구현에 대한 설명은 본 발명의 일반적인 특성을 충분히 나타낼 것인바, 다른 사람들은 당업 분야의 기술내 지식을 통해, 과도한 실험 없이, 그리고 본 발명의 일반적인 개념에서 크게 벗어나지 않고, 그러한 특정 구현에 대해 다양한 적용을 통해 손쉽게 수정 및/또는 적응할 수 있다. 따라서, 그러한 적응 및 변경은 여기 기재된 가르침 및 지침에 기초하여 본 실시예들과 동등한 범위 및 평균 내에서 의도되는 것이다. 여기 기재된 어법 또는 용어는 본 발명을 제한하기 위함이 아니고 본 발명의 설명을 위한 것으로 이해되어야 한다. 본 발명을 설명함에 있어서, 기재된 어법 또는 용어는 가르침 및 지침에 비추어 숙련된 장인에 의하여 해석된다.

“일 실시예(구현예)”, “실시예”, “모법적인 실시예” 등에 대한 규격의 참조는 기술된 실시예에 특정한 특징,구조 또는 특성이 포함될 수 있음을 나타내지만, 모든 실시예에 반드시 그 특정한 특징, 구조 또는 특성이 포함되어야 하는 것은 아니다. 더욱이 그러한 구절이 반드시 같은 실시예를 가리키는 것은 아니다. 또한, 특정한 특징, 구조 또는 특성이 일 실시예와 관련되어 기술될 때, 명시적으로 기술되거나 그러지 않거나에 관계없이 다른 실시예와 관련되어 그 특징, 구조 또는 특성에 영향을 미치는 것은 당해 기술분야에 숙련된 사람의 지식 내에 있는 것이다.

여기 기재된 모범적인 실시예는 설명을 위한 목적으로 제공되는 것으로 제한되지 않는다. 다른 모범적 실시예가 가능하고, 그의 변형도 가능하다. 따라서, 본 명세서는 본 발명을 제한하기 위한 것이 아니다. 오히려, 본 발명의 범위는 후술할 청구범위 및 그와 균등한 요소에 의하여만 정의되는 것이다.

<110> AT-Pharma Co., Ltd. <120> COMPOSITION FOR ANTI-PANCREATIC CANCER AND ANTI-PANCREATIC ADJUVANT COMPRISING ALLOFERON <130> 20190610 <150> US 62/685,019 <151> 2018-06-14 <160> 20 <170> KoPatentIn 3.0 <210> 1 <211> 13 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 1 His Gly Val Ser Gly His Gly Gln His Gly Val His Gly 1 5 10 <210> 2 <211> 12 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 2 Gly Val Ser Gly His Gly Gln His Gly Val His Gly 1 5 10 <210> 3 <211> 10 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 3 Val Ser Gly His Gly Gln His Gly Val His 1 5 10 <210> 4 <211> 8 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 4 Ser Gly His Gly Gln His Gly Val 1 5 <210> 5 <211> 13 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 5 Pro Ser Leu Thr Gly His Gly Phe His Gly Val Tyr Asp 1 5 10 <210> 6 <211> 11 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 6 Phe Ile Val Ser Ala His Gly Asp His Gly Val 1 5 10 <210> 7 <211> 7 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 7 Thr His Gly Gln His Gly Val 1 5 <210> 8 <211> 7 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 8 His Gly His Gly Val His Gly 1 5 <210> 9 <211> 10 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 9 Leu Ala Ser Leu His Gly Gln His Gly Val 1 5 10 <210> 10 <211> 13 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 10 Cys Val Val Thr Gly His Gly Ser His Gly Val Phe Val 1 5 10 <210> 11 <211> 10 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 11 Ile Ser Gly His Gly Gln His Gly Val Pro 1 5 10 <210> 12 <211> 9 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 12 Cys Gly His Gly Asn His Gly Val His 1 5 <210> 13 <211> 12 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 13 Ile Val Ala Arg Ile His Gly Gln Asn His Gly Val 1 5 10 <210> 14 <211> 11 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 14 His Gly Ser Asp Gly His Gly Val Gln His Gly 1 5 10 <210> 15 <211> 7 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 15 Phe Gly His Gly His Gly Val 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 16 His Gly Asn His Gly Val Leu Ala 1 5 <210> 17 <211> 12 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 17 His Gly Asp Ser Gly His Gly Gln His Gly Val Asp 1 5 10 <210> 18 <211> 7 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 18 His Gly His Gly Val Pro Leu 1 5 <210> 19 <211> 10 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 19 Ser Gly His Gly Ala Val His Gly Val Met 1 5 10 <210> 20 <211> 12 <212> PRT <213> Calliphora vicina <400> 20 Tyr Ala Met Ser Gly His Gly His Gly Val Phe Ile 1 5 10

Claims

구조식 (1)의 컴파운드를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물.

[구조식 1]
X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃
(상기 구조식 (1)에서,
X₁은 존재하지 않거나 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₂는 펩티드결합 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₃은 존재하지 않거나, 적어도 하나의 아미노산 잔기 또는 생리적으로 가능한 염을 나타낸다.)
제 1항에 있어서,
상기 구조식 (1)의 컴파운드는 서열번호 1 내지 20 중 적어도 하나의 서열을 갖는 펩타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
대사과정 억제제, 국소이송화효소 억제제, 사이토카인, 유사분열 억제제, 핵산과 상호작용하는 화합물, 항호르몬 및 항체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나와 병용하여 투여되는 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물.
제 1항에 있어서,
췌장암에 대한 젬시타빈(gemcitabine)의 항암 작용을 향상시키는 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 및 전이 억제용 약학적 조성물.
구조식 (1)의 컴파운드를 유효성분으로 함유하는 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 보조제.

[구조식 1]
X₁-His-Gly-X₂-His-Gly-Val-X₃
(상기 구조식 (1)에서,
X₁은 존재하지 않거나 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₂는 펩티드결합 또는 적어도 하나의 아미노산 잔기를 나타내고, X₃은 존재하지 않거나, 적어도 하나의 아미노산 잔기 또는 생리적으로 가능한 염을 나타낸다.)
제 5항에 있어서,
종양 치료 요법과 병용하기 위한 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 보조제.
제 6항에 있어서,
상기 종양 치료 요법은 항암 치료제 투여 및 수술적인 절제 중 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 보조제.
제 7항에 있어서,
상기 항암 치료제는 대사과정 억제제, 국소이송화효소 억제제, 사이토카인, 유사분열 억제제, 핵산과 상호작용하는 화합물, 항호르몬 및 항체로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나인 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 보조제.
제 7항에 있어서,
상기 항암 치료제는 젬시타빈(gemcitabine)인 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 보조제.
제 5항에 있어서,
상기 구조식 (1)의 컴파운드는 서열번호 1 내지 20 중 적어도 하나의 서열을 갖는 펩타이드를 포함하는 것을 특징으로 하는 췌장암 치료 보조제.