[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

NO329175B1 - 5-fenyltiazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av en slik forbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende forbindelsen - Google Patents

5-fenyltiazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av en slik forbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende forbindelsen Download PDF

Info

Publication number
NO329175B1
NO329175B1 NO20044095A NO20044095A NO329175B1 NO 329175 B1 NO329175 B1 NO 329175B1 NO 20044095 A NO20044095 A NO 20044095A NO 20044095 A NO20044095 A NO 20044095A NO 329175 B1 NO329175 B1 NO 329175B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
alkyl
optionally substituted
hydroxy
methyl
phenyl
Prior art date
Application number
NO20044095A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20044095L (no
Inventor
Judy Hayler
Clive Mccarthy
Lan Bruce
Peter Finan
Catherine Leblanc
Lewis Whitehead
Nicola Elaine Press
Graham Charles Bloomfield
Louise Kirman
Mrinalini Sachin Oza
Lena Shukla
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27767104&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO329175(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0204765A external-priority patent/GB0204765D0/en
Priority claimed from GB0229626A external-priority patent/GB0229626D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of NO20044095L publication Critical patent/NO20044095L/no
Publication of NO329175B1 publication Critical patent/NO329175B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/40—Unsubstituted amino or imino radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/16—Central respiratory analeptics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/14—Drugs for dermatological disorders for baldness or alopecia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår organiske forbindelser, deres fremstilling og deres anvendelse for fremstilling av medikamenter samt farmasøytiske midler inneholdende forbindelsene.
I et første aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I
i fri eller saltform, hvori
R<1> er aminokarbonyl eventuelt substituert med nitril,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-C8-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl, Ci-Cg-haloalkyl, eller med Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(C]-C8-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, Ci-Cg-halogenalkyl eller med Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eller Ci-Cg-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eller Ci-Cg-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-Cg-alkyl,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eller Ci-Cg-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy,
eller R<1> er -(C=0)-(NH)b-T hvor b er 0 og T betegner C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy, eller R<1> er -(C=0)-(NH)b-T, hvor b er 1 og T betegner C3-Cg-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy;
R<2> er Ci-C3-alkyl eller halogen;
en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>;
R<5> er hydrogen eller halogen;
R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, -SOR<8>, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CONHR<8>, -NHS02R<8>, nitril, karboksy, -OR8 eller Ci-C8-haloalkyl;
R<7> er hydrogen, R11, -OR<11>, halo, karboksy, -S02R<8>, nitril eller d-Cg-haloalkyl, eller, når R<4 >er R<7>, kan R<7> også være -NR<1>2R13, R14 eller -OR<14>;
R8 og R1<1> er uavhengig Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl, eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-Cg-alkyl)amino;
enten er R<9> Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, C]-C8-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, og hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl;
enten er R Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(C]-Cg-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R<12 >og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og
R1<4>e<r>Ci-C8-alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller -NR12R<13>
under den forutsetning at N-(4-metyl-5-fenyl-2-tiazolyl)-l-pipeirdinacetamid, 2-dimetylamino-N-(4-metyl-5-fenyl-2-tiazolyl)-acetamid og 2-dimetylamino-N-(4-metyl-5-fenyl-2-tiazolyl)-acetamid er utelatt,
hvori
nevnte 4-leddede heterocykliske ring er valgt fra azetidin, og hvori
nevnte 5- eller 6-leddede heterocykliske ring er valgt fra furan, pyrrol, pyrrolidin, pyrazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oksadiazol, pyridin, oksazol, isoksazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, piperazin, morfolino, triazin, oksazin og tiazol.
Begrepene anvendt i beskrivelsen har følgende betydninger:
"Aminokarbonyl" slik det anvendes heri betegner amino bundet gjennom nitrogenatomet til en karbonylgruppe.
"Ci-Cg-alkyl" betegner rettkjedet eller forgrenet Ci-C8-alkyl, som for eksempel kan være, metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, rett eller forgrenet pentyl, rett eller forgrenet heksyl, rett eller forgrenet heptyl, eller rett eller forgrenet oktyl. Foretrukket er Ci-C8-alkyl Ci-C4-alkyl.
"Ca-Cs-cykloalkyl" betegner cykloalkyl som har 3 til 8 ringkarbonatomer, for eksempel en monocyklisk gruppe slik som et cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl, hvor et hvilket som helst av disse kan være substituert med en eller flere, vanligvis en eller to, Ci-C4-alkylgrupper, eller en bicyklisk gruppe slik som bicykloheptyl eller bicyklooktyl. Foretrukket er "Ca-Cg-cykloalkyl" cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.
"Ci-Cg-alkoksy" betegner rettkjedet eller forgrenet CpCg-alkoksy som, for eksempel, kan være metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, isobutoksy, sec-butoksy, tert-butoksy, rett eller forgrenet pentoksy, rett eller forgrenet heksyloksy, rett eller forgrenet heptyloksy, eller rett eller forgrenet oktyloksy. Foretrukket er Ci-C8-alkoksy Ci-C4-alkoksy.
"Ci-Cg-haloalkyl" betegner Ci-Cg-alkyl som tidligere definert substituert med et eller flere halogenatomer, foretrukket et, to eller tre halogenatomer, foretrukket fluor eller kloratomer. Foretrukket er Ci-Cg-haloalkyl Ci-C4-alkyl substituert med et, to eller tre fluor eller kloratomer.
"Ci-Cg-alkylkarbonyl", "Ci-Cg-alkoksykarbonyl" og "Ci-Cg-haloalkylkarbonyl" og betegner Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller Ci-Cg-haloalkyl respektivt som tidligere definert bundet med et karbonatom til en karbonylgruppe.
"Ci-Cg-alkylamino" og "di(Ci-C8-alkyl)amino" betegner amino substituert respektivt med en eller to Ci-Cg-alkylgrupper som tidligere definert, som kan være like eller forskjellige. Foretrukket Ci-Cg-alkylamino og di(Ci-Cg-alkyl)amino er respektivt Ci-C4-alkylamino og di(Ci -C4-alkyl)amino.
"Cs-Cg-cykloalkyl" betegner cykloalkyl som har 3 til 8 ringkarbonatomer, for eksempel en monocyklisk gruppe slik som et cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl, hvor en hvilken som helst av disse kan være substituert med en eller flere, vanligvis en eller to, Ci-C4-alkylgrupper, eller en bicyklisk gruppe slik som bicykloheptyl eller bicyklooktyl. Foretrukket er "C3-C8-cykloalkyl" cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl eller cyklooktyl.
"Halogen" eller "halo" kan være fluor, klor, brom eller jod; foretrukket er det fluor eller klor.
"4, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder minst et ringheteroatom utvalgt fra gruppen som består av nitrogen, oksygen og svovel" slik det anvendes heri kan, for eksempel, være azetidin, furan, pyrrol, pyrrolidin, pyrazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oksadiazol, pyridin, oksazol, isoksazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, piperazin, morfolino, triazin, oksazin eller tiazol. Foretrukne heterocykliske ringer innbefatter piperazin, morfolino, imidazol, isotriazol, pyrazol, pyridin, furan, oksazol, isoksazol og azetidin.
Foretrukne forbindelser ifølge oppfinnelsen inkluderer forbindelser med formel I i fri eller saltform, hvori
R<1> er aminokarbonyl eventuelt substituert med nitril,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(Ci-C8-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl, Ci-Cg-haloalkyl eller med Ci-C8-alkyl eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cs-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, di(Ci-C8-alkyl)amino, karboksy, Ci-C8-alkoksykarbonyl, nitril, Ci-C8-halogenalkyl eller med Ci-C8-alkyl eventuelt substituert med hydroksy;
eller R<1> er Ci-C8-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med C3-C8-cykloalkyl,
eller R<1> er Ci-C8-alkylkarbonyl eller Ci-C8-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med Ci-C8-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-C8-alkylkarbonyl eller Ci-C8-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med d-C8-alkyl,
eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 4-, 5- eller 6-leddet N-heterocyklisk ring som har et eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel,
eller R<1> er -(C=0)-NH-T hvor T betegner C3-Cg-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkyl eller med Ci-Cs-alkyl substituert med hydroksy,
R<2>erCi-C3-alkyl;
en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>;
R<5> er hydrogen eller halogen;
R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R<10>, -NHS02R<8>, cyano, karboksy, -OR eller Ci -C4-haloalkyl;
R<7> er hydrogen, -OR<n>, fluor, klor, brom, nitril eller Ci-C4-haloalkyl, eller, når R<4> er R<7>, kan R<7> også være -NR<12>R<13> eller -OR<14>;
R8 og R<11> er uavhengig Ci-Cg-alkyl;
enten er R<9> Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-Cs-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, di(Ci-Cg-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl;
enten er R<12> CpCg-alkyl eventuelt substituert med di(Ci-Cg-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R12 og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og
R<14>erCi-C8-alkyl.
Ytterligere foretrukne forbindelser med formel I i fri eller saltform inkluderer de hvori R<1> er aminokarbonyl eventuelt substituert med nitril, eller R<1> er Ci-C4-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(Ci-C4-alkyl)amino, karboksy, Ci-C4-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl, Ci-C4-haloalkyl, eller med Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-C4-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, di(Ci-C4-alkyl)amino, karboksy, Ci-C4-alkoksykarbonyl, nitril, Ci-C4-halogenalkyl eller med C1-C4-alkyl eventuelt substituert med hydroksy;
eller R<1> er Ci-C4-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med C3-Cs-cykloalkyl,
eller R<1> er Ci-C4-alkylkarbonyl eller Ci-C4-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med Ci-C4-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-C4-alkylkarbonyl eller Ci-C4-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl,
eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 4-, 5- eller 6-leddet N-heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel,
eller R<1> er -(C=0)-NH-T hvor T betegner Cs-Cs-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C4-alkyl, eller med Ci-C4-alkyl substituert med hydroksy,
R<2>erCi-C3-alkyl;
en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>;
R<5> er hydrogen eller halogen;
R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, S02R<8>, S02NH2, S02NR<9>R<10>, NHS02R<8>, nitril, karboksy, OR8 eller Ci-C4-haloalkyl;
R<7> er hydrogen, -OR<11>, fluor, klor, brom, cyano eller Ci-C4-haloalkyl, eller, når R<4> er R<7>, kan R<7> også være -NR<12>R<13> eller -OR<14>;
R<8> og R<11> er uavhengig Ci-C4-alkyl;
enten er R<9> d-C4-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-C5-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-C4-alkoksy, nitril, di(Ci-C4-alkyl)amino eller danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; eller R9 og R1<0> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de
er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl;
enten er R<12> Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med di(Ci-C4-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; eller R12 og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl; og
R<14>erCMalkyl.
I et andre aspekt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I
i fri eller saltform, hvori
R<1> er aminokarbonyl eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cs-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl(amino), karboksy, Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-Cs-alkyl, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-C8-alkoksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cs-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, C3-Cs-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy; eller
R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy; R<2> er Ci-C3-alkyl eller halogen;
en av R<3> og R<4> er R6 og den andre er R<7>;
R<5> er hydrogen eller halogen;
R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, -SOR<8>, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CONHR<8>, -NHS02R<8>, nitril, karboksy, -OR8 eller Ci-Cg-haloalkyl;
R<7> er hydrogen, R11, -OR<11>, halo, karboksy, -S02R<8>, cyano eller Ci-Cg-haloalkyl, eller, når R<4 >er R<7>, kan R7 også være -NR<1>2R13, R1<4> eller -OR<14>;
R<8> og R<11> er uavhengig Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl, eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-Cg-alkyl)amino;
enten er R9 Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har et eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R9 og R<10> sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med CpCg-alkyl;
enten er R<12> Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-C8-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R<12 >og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og
R1<4>erCi-C8-alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller -NR12R13.
Foretrukne forbindelser inkluderer forbindelser med formel I hvori
R<1> er hydrogen, eller R<1> er aminokarbonyl, eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(Ci-Cg-alkylamino), karboksy, Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-Cg-alkyl, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(Ci-Cg-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 5- eller 6-leddet N-heterocyklisk ring eventuelt substituert med hydroksy, C|-Cg-alkyl eller CpCg-alkoksy;
R<2>erCi-C3-alkyl;
en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>;
R<5> er hydrogen eller halogen;
R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R<10>, -NHS02R<8>, cyano, karboksy, -OR<8> eller Ci-C4-haloalkyl;
R<7> er hydrogen, -OR1fluor, klor, brom, cyano eller Ci-C4-haloalkyl, eller, når R<4> er R<7>, kan R<7> også være -NR<12>R<13> eller -OR<14>;
R<8> og R<11> er uavhengig Ci-Cg-alkyl;
enten er R<9> Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-Cg-cycloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, di(Ci-Cg-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R<9> og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl;
enten R<12> er Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med di(Ci-Cg-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R12 og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og
R<14>erC,-Cg-alkyl.
Videre tilveiebringer foreliggende oppfinnelse forbindelser med formel I
i fri eller saltform, hvori
R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, eller en 5 eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; eller
R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, halogen eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen eller svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl;
R<2> er Ci-C3-alkyl eller halogen;
en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>;
R<5> er hydrogen eller halogen;
R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, SOR<8>, S02R<8>, S02NH2, S02NR<9>R10, COR<8>, CONHR<8>, NHS02R<8>, nitril, karboksy, OR8 eller Ci-Cg-haloalkyl;
R<7> er hydrogen, R11, OR<11>, halo, cyano, karboksy, S02R<8>', eller Ci-Cg-haloalkyl, eller, når R<4 >er R<7>, kan R7 også være NR<12>R<13>, R<14> eller OR<14>;
R o og R 11 er uavhengig Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl, eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Q-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(d-Cg-alkyl)amino;
enten er R<9> Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg - alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(C]-Cg-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med C<p>C<g->alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C8-alkyl;
enten er R<12> Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-C8-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-C8-alkyl; eller R12 og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5 eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og
R<14> er Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller NR12R<13>.
Foretrukne forbindelser inkluderer forbindelser med formel I, hvori
R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med karboksy eller Ci-Cg-alkoksykarbonyl;
R<2>erC,-C3-alkyl;
en av R3 og R<4> er R6 og den andre er R<7>;
R<5> er hydrogen eller halogen;
R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, S02R<8>, S02NH2, S02NR<9>R<10>, NHS02R<8>, cyano, karboksy, OR<8> eller Ci-C4-haloalkyl;
R7 er hydrogen, OR<1>', fluor, klor, brom, cyano eller Ci-C4-haloalkyl, eller, når R<4> er R<7>, kan R<7> også være NR<12>R<13> eller OR<14>;
R8 og R<11> er uavhengig Ci-Cg-alkyl;
enten er R<9> Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Q-Cg-alkoksy, nitril, di(Ci-C8-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R<9 >og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl; enten er R<12> Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med di(Ci-Cs-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cs-alkyl; eller R12 og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl; og
R<14>erCi-C8-alkyl.
Mange av forbindelsene representert med formel I er I stand til å danne syreaddisjonssalter, særlig farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter. Farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter av forbindelse med formel I inkluderer de av uorganiske syrer, for eksempel hydrohalosyrer slik som flussyre, saltsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, salpetersyre, svovelsyre, fosforsyre; og organiske syrer, for eksempel alifatiske monokarboksylsyrer slike som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre og smørsyre, alifatiske hydroksysyrer slike som melkesyre, sitronsyre, vinsyre eller eplesyre, dikarboksylsyrer slike som maleinsyre eller ravsyre, aromatiske karboksylsyrer slike som benzosyre, p-klorbenzosyre, difenyleddiksyre eller trifenyleddiksyre, aromatiske hydroksysyrer slik som o-hydroksybenzosyre, p-hydroksybenzosyre, l-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre eller 3-hydroksynaftalen-2-karboksylsyre og sulfonsyrer slike som metansulfonsyre eller benzensulfonsyre. Disse salter kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved kjente saltdanningsfremgangsmåter.
Forbindelser med formel I som inneholder sure, for eksempel karboksyl, grupper, er også i stand til å danne salter med baser, særlig farmasøytisk akseptable baser, slik som de som er kjent i litteraturen; egnet inkluderer slike salter metallsalter, særlig alkalimetall- eller jordalkalimetallsalter slik som natrium-, kalium-, magnesium- eller kalsiumsalter, eller salter med ammoniakk eller farmasøytisk akseptable organiske aminer eller heterocykliske baser slike som etanolaminer, benzylaminer eller pyridin. Disse salter kan fremstilles fra forbindelser med formel I ved kjente saltdanningsfremgangsmåter.
I de forbindelsene hvor det er et asymmetrisk karbonatom eksisterer forbindelsene i individuelle optisk aktive isomere former eller som blandinger derav, for eksempel som racemiske elleT diastereomere blandinger. Foreliggende oppfinnelse omfatter både individuelle optisk aktive R og S isomerer så vel som blandinger, for eksempel racemiske eller diastereomere blandinger, derav.
Spesifikke foretrukne forbindelser med formel I er beskrevet i det følgende i eksemplene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer, i et annet aspekt, en fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I i fri eller saltform som innbefatter trinnene med å: (i) (A) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril eller halogen, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, omsette en forbindelse med formel II hvori R<1> og R<2> er som tidligere definert, med en forbindelse med formel III hvori R<3>, R<4> og R<5> er som tidligere definert, under nærvær av en overgangsmetallkatalysator, foretrukket palladium; (B) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 eller R<4> er -SO2NH2 eller -S02NR<9>R<10>, omsetting av en forbindelse med formel IV hvori R<1>, R<2>, R<5> og R<7> er som tidligere definert og -SO2CI gruppen er meta eller para til tiazolring, med ammoniakk eller en forbindelse med formel R<9>R<l0>NH; (C) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<3> eller R<4> er NHSO2R<8>, omsetting av en forbindelse med formel I hvor en eller R3 og R4 er NH2 med et
sulfonylklorid med formel R<8>S02C1;
(D) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<4> er NR<12>R<13>, o<m>setting av en forbindelse med formel I hvor R<4> er halogen og R<3> er SO2R8 med en forbindelse av
formel V
hvor R<1>2 og R1<3> er som tidligere definert;
(E) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er eventuelt substituert Ci-
Cs-alkylaminokarbonyl, omsetting av en forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen med en forbindelse med formel VI
hvori R<15> er Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med karboksy eller Ci-Cs-alkoksykarbonyl;
(F) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor en av R<3> og R<4> er amino og den andre er hydrogen eller halogen og minst en av R<3>, R<4> og R<5> er halogen, halogenere en
forbindelse med formel I hvor R3 eller R<4> er amino og den andre er hydrogen;
(G) omsette en forbindelse med formel VII
hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som tidligere definert og X er halogen, med en forbindelse av
formel VIII
hvori R<1> er som tidligere definert; (H) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 eller R<4> er -SO2R<8> og R<8> er metyl, omsette en forbindelse med formel IV hvori R<1>, R<2>, R5 og R7 er som tidligere definert og -SO2CI gruppen er meta eller para til tiazolylringen, med et alkalimetallsulfitt og et alkalimetallbikarbonat, fulgt av reaksjon med bromeddiksyre eller et alkylhalid, for eksempel jodmetan ved forhøyet temperatur; (I) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er Ci-Cg-alkylamino-karbonyl eventuelt substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller hvor R1 er -(C=0)-(NH)b-T hvor b er 0 og T betegner C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy, omsetting av en forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen med en forbindelse av formel IX
hvor R<16> er Ci-Cg-alkyl substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvori ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller R<16> er en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av av oksygen, nitrogen og svovel,
eller R<16> er C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy;
(J) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, Ci-Cg-haloalkyl, eller med Ci-C8-alkyl eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy,
eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som
består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy,
eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 0 eller 1 og Het betegner en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel,
eller R<1> er -(C=0)-(NH)b-T hvor b er 0 og T betegner C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy, eller R<1> er -(C=0)-(NH)b, hvor b er 1 og T betegner C3-Cg-cykloalkyl eller fenyl, hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-C8-alkoksy eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy; omsetting av en forbindelse med formel X
hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert tidligere, med en forbindelse av formel XI
hvor R<17> og R18 er utvalgt fra hydrogen, hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(d-Cg-alkyl(amino), karboksy, Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, halogen, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-Cg-alkyl, og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen,
nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy,
eller når R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het, er R17 hydrogen og R<18> er en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, CpCg-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel,
eller når R<1> er -(C=0)-(NH)b-T, er R<17> hydrogen og R<18> er C3-C8-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Q-Cg-alkoksy, eller med Ci-Cs-alkyl substituert med hydroksy; (ii) utvinne den resulterende forbindelsen med formel I i fri eller saltform.
Fremgangsmåtevariant (A) kan utføres ved anvendelse av kjente Suzuki - reaksjonsfremgangsmåter, eller analogt, for eksempel som i det følgende beskrevet i eksemplene. De kan utføres i et organisk løsemiddel slik som dimetoksyetan (DME) vanligvis under nærvær av vandig alkalimetallkarbonat. Reaksjonstemperaturen kan være fra romtemperatur til 100°C, men vanligvis 80°C. Palladiumkatalysatoren kan, for eksempel, være et bis(triarylfosfin)palladiumhalid.
Fremgangsmåtevariant (B) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for fremstilling av sulfonamider fra sulfonylklorider, eller analogt, for eksempel som i det følgende beskrevet i eksemplene. Den kan utføres i et vandig løsemiddel eller et organisk løsemiddel, for eksempel en eter slik som dioksan, vanligvis under nærvær av et alkalimetallkarbonat. Reaksjonstemperaturen kan være fraO°Ctil 100°C, men hensiktsmessig ved romtemperatur.
Fremgangsmåtevariant (C) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for reaksjon mellom aminer og sulfonylklorider, eller analogt, for eksempel som i det følgende beskrevet i eksemplene. Den kan utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel dimetylformamid (DMF), vanligvis under nærvær av et alkalimetallkarbonat. Reaksjonstemperaturen kan være fra 0°C til 100°C, men hensiktsmessig ved romtemperatur.
Fremgangsmåtevariant (D) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for reaksjon mellom arylhalider, orto til en elektrontiltrekkende gruppe, og primære eller sekundære aminer, eller analogt, for eksempel som i det følgende beskrevet i eksemplene. Den kan utføres enten ren eller i et organisk løsemiddel, for eksempel dimetylsulfoksid. Reaksjonstemperaturen kan være fra 100°Ctil 170°C, men hensiktsmessig ved ca. 120°C til 140°C.
Fremgangsmåtevariant (E) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for reaksjon mellom aminer og acyleringsmidler eller isocyanater, eller analogt, for eksempel som i det følgende beskrevet i eksemplene. Den kan utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel dimetylformarnid. Reaksjonstemperaturen kan være fral00<o>Ctill70°C, men hensiktsmessig ved romtemperatur.
Fremgangsmåtevariant (F) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for halogenering av aniliner, eller analogt, for eksempel som i det følgende beskrevet i eksemplene. Klorering kan utføres ved anvendelse av hydrogenperoksid, eddiksyre eller hydroklorsyre, for eksempel som beskrevet i S. Mukhopadhyay, K.H. Chandnani og S.B.Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3,196-200. Reaksjontemperaturen kan være fra 0°C til 50°C, men hensiktsmessig ved romtemperatur. Mono-bromering kan utføres ved reaksjon med Af-bromsuccinimid (NBS) i et organisk løsemiddel, foretrukket dimetylsulfoksid. Men mono- eller di-bromering kan utføres ved reaksjon med brom i et organisk løsemiddel, for eksempel en eter slik som dioksan. I begge tilfeller kan reaksjonstemperaturen være fra 0°C til 50°C, men hensiktsmessig ved romtemperatur.
Fremgangsmåtevariant (G) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for fremstilling av aminotiazoler, eller analogt, for eksempel som beskrevet i det følgende i eksemplene. Halogenet X er foretrukket brom. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel en alkohol slik som etanol. Reaksjonstemperaturen kan være fra romtemperatur til reflukstemperaturen av løsemidlet, men hensiktsmessig fra ca. 50°C til 60°C.
Fremgangsmåtevariant (H) kan utføres ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i
R. W. Brown, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56,4974 for omdanning av sulfonylhalider til sulfoner, eller analogt, for eksempel slik det er beskrevet i det følgende i eksemplene. Den kan utføres med alkalimetallsulfitt, for eksempel natriumsulfitt, og alkalimetallbikarbonat, for eksempel natriumbikarbonat i vann ved en temperatur fra 20°C til 100°C, men hensiktsmessig ved ca. 75°C. Reaksjonen med bromeddiksyre kan utføres ved en temperatur fra 50°C til 150°C, hensiktsmessig ved ca. 100°C. Et alkylhalid, for eksempel jodmetan kan anvendes i stedet for bromeddiksyre.
Fremgangsmåtevariant (I) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for omsetting av aminer med karboksylsyrer, eller analogt, for eksempel slik det er beskrevet i det følgende i eksemplene. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel diklormetan, under nærvær av et koblingsmiddel, for eksempel HATU, og en base, for eksempel trietylamin. Reaksjonstemperaturen kan være fra 0°C til 50°C, men hensiktsmessig ved romtemperatur.
Fremgangsmåtevariant (J) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for omsetting av isocyanater med aminer, eller analogt, for eksempel slik det er beskrevet i det følgende i eksemplene. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel dioksan eller DMF. Reaksjontemperaturen kan være en hevet temperatur, for eksempel fra 50°C til 100°C, men er fortrinnsvis ca. 80°C.
Fremgangsmåtevariant (K) kan utføres ved anvendelse av kjente fremgangsmåter for omdanning av alkylkarbonylaminer til aminer, eller analogt, for eksempel som beskrevet i det følgende i eksemplene. Reaksjonen kan utføres i et organisk løsemiddel, for eksempel etanol, under nærvær av en base, for eksempel en sterk base slik som natriumhydroksid. Reaksjontemperaturen kan være ved en hevet temperatur, for eksempel fra 50°C til 100°C, men foretrukket ved ca. 90°C.
Forbindelsene med formel I i fri eller saltform kan utvinnes fra reaksjonsblandinger og renses på vanlig måte. Isomere blandinger kan separeres i individuelle isomerer, for eksempel enantiomerer, på vanlig måte, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon.
Forbindelser med formel II kan fremstilles ved fremgangsmåten kjent i Garreau, Bull. Soc. Chim. Fr, 1954,1048, eller analogt, for eksempel som beskrevet i det følgende i eksemplene.
Forbindelser med formel III er kommersielt tilgjengelige.
Forbindelser med formel IV kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XII
hvori R<1>, R<2>, R<5> og R<7> er som tidligere definert, med salpetersyrling for å gi en diazoforbindelse som deretter omsettes med svoveldioksid under nærvær av kobberklorid, for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i E. E. Gilbert, Synthesis 1969,1-10, for å gi det korresponderende sulfonylkloridet med formel IV.
Forbindelser med formel IV kan også fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel
XIII
hvori R<1>, R<2>, R<5> er som tidligere definert og R7 er halogen eller OR<11> med klorsulfonsyre, eller analogt, for eksempel som beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel V er enten tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel VI er enten tilgjengelige kommersielt eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel VII kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XIV
hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som tidligere definert med et halogeneringsmiddel, for eksempel brom, eller analogt, for eksempel som beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel VIII er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel IX er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel X kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel I hvori R<1> er hydrogen med fosgen, eller analogt, for eksempel som beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel XI er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel XII kan fremstilles ved reduksjon av forbindelser med formel XV
hvori R<1>, R<2>, R<5> og R<7> er som tidligere definert, ved anvendelse av standard teknikker kjente for reduksjon av aromatiske nitroforbindelser til aniliner, for eksempel katalytisk hydrogenering ved anvendelse av en overgangsmetallkatalysator, foretrukket palladium på karbon, i et organisk løsemiddel, for eksempel etylacetat, under en atmosfære av hydrogen. Forbindelser med formel XIII kan fremstilles ved å omsette det korresponderende ketonet med formel XVI
hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som tidligere definert og X er halogen, med en forbindelse med formel VIII hvori R<1> er som tidligere definert, eller analogt, for eksempel som beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel XIV hvor enten R<3> eller R<4> er uavhengig S02NH2 eller S02NR<9>R<10 >kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XII hvor R<1> og R<2> er som tidligere definert og en av R<5> eller R7 er hydrogen, hvor de andre er halogen eller OR11, med klorsulfonsyre fulgt av behandling med et amin eller ammoniakk, eller analogt, for eksempel som beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel XIV kan også oppnås fra kommersielt tilgjengelige forbindelser med formel XVII
ved kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i R.V. Heinzelman, Organic Synthesis 1963, IV, 573.
Forbindelser med formel XV kan fremstilles som beskrevet i fremgangsmåtevariant (G) eller ved kjente fremgangsmåter, for eksempel som beskrevet i J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985,4,414-417.
Forbindelser med formel XVI kan fremstilles ved å omsette en forbindelse med formel XVIII
hvor R<2>, R<5>, og R<7> er som tidligere definert, med et halogeneringsmiddel, for eksempel brom, eller analogt, for eksempel som beskrevet i eksemplene.
Forbindelser med formel XVII hvor R<3> er SO2CH3 er tilgjengelige fra kommersielle kilder eller kan fremstilles fra forbindelser med formel XVI hvor R<3> er halogen, for eksempel ved fremgangsmåten beskrevet i A. Ulman og E. Urankar, J. Org. Chem., 1989, 54, s 4691-4692.
Forbindelser med formel XVIII er kommersielt tilgjengelige eller kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter.
Forbindelser med formel I i fri form kan omdannes til saltform, og vice versa, på vanlig måte. Forbindelser i fri eller saltform kan oppnås i form av hydrater eller solvater som inneholder et løsemiddel anvendt for krystallisering. Forbindelser med formel I kan utvinnes fra reaksjonsblandinger og renses på vanlig måte. Isomerer, slik som enantiomerer, kan oppnås på vanlig måte, for eksempel ved fraksjonert krystallisasjon eller asymmetrisk syntese fra korresponderende asymmetrisk substituerte, for eksempel optisk aktive, utgangsmaterialer.
Forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter, heretter referert til alternativt som midler ifølge oppfinnelsen, er anvendelige som farmasøytiske midler. Spesielt fremviser de inhibering av fosfatidylinositol 3-kinase (Pi3 kinase) enzymer, særlig gamma isoformen (pl 10y), som er ansvarlig for generering av fosforylerte signalprodukter. Inhiberingsegenskapene til forbindelser med formel I kan vises i følgende testfremgangsmåter: Baculovirus som uttrykker forskjellige fragmenter av PDKy sammensmeltet til GST har tidligere blitt beskrevet av Stoyanova, S., Bulgarelli-Leva, G., Kirsch, C, Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, M.P. (1997) Lipid- og proteinkinaseaktiviteter av G protein-koblet PI 3-kinase g: struktur-aktivitetanalyse og interaksjoner med wortmannin. Biochem. J., 324:489. Residuer 38-1102 av human PI3Ky blir subklonet til BamHl og EcoRl seter til overføringsvektoren pAcG2T (Pharmingen) for å danne et GST-PBKy som mangler de første 37 residuene til PI3Ky. For å uttrykke det rekombinante proteinet blir Sf9 ( Spodoptera frugiperda 9) insektceller rutinemessig holdt ved tettheter på mellom 3 X IO<5> og 3 X IO6 celler/ml i serum som inneholder TNMFH medium (Sigma). Sf9 cells, ved en tetthet på 2 X IO<6> blir infisert med human GST-PI3KyA34 baculovirus ved en multiplisitet av infeksjon (m.o.i.) på 1 i 72 timer. De infiserte cellene blir høstet ved sentrifugering ved 1400 g i 4 minutter ved 4°C og cellepelletene blir frosset ved -80°C. Både Sf9 og Sf21 celler går like bra. Sf9 celler (1X10<9>) blir resuspendert i 100 ml kald (4°C) lyseringsbuffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5,1% Triton X-100,150 mM NaCl, 1 mM NaF, 2 mM DTT) og proteaseinhibitorer. Cellene blir inkubert på is i 30 minutter og deretter sentrifugert ved 15000 g i 20 minutter ved 4°C. Rensing av supernatantprøven utføres ved 4°C ved affinitetskromatografi ved anvendelse av SEPHAROSE™ agarose gelperler koblet til glutation (fra Amersham Pharmacia Biotech). Et cellelysat/GST harpiksforhold på 50:1 anvendes. GST-harpiksen blir først forhåndsrenset for å fjerne etanolkonserveringsmiddel og deretter likevektsinnstilt med lyseringsbuffer. Cellelysat (supernatant) blir tilsatt (vanligvis som 50 ml lysat til 1 ml GST-harpiks i 50 ml rør) og forsiktig rotert på en blander ved 4°C i 2-3 timer. Den ikke-bundede strømmen gjennom prøven samles opp ved sentrifugering ved 1000g i 5 minutter at 4°C ved anvendelse av en DENLEY™ sentrifuge. 1 ml GST-harpiks som inneholder bundet materiale overføres til et 15 ml FALCON™ sentrifugerør for etterfølgende vasking og elueringstrinn. Først blir en serie på 3 sykler av vaskinger (blanding ved forsiktig inversjon) utført med 15 ml iskald vaskebuffer A (50 mM Tris-HCl pH 7.5, 1% Triton X-100, 2 mM DTT) med etterfølgende hver vasking sentrifugering ved 1000 g i 5 minutter ved 4°C. Et siste enkelt vasketrinn ble utført med 15 ml iskald vaskebuffer B (50mM Tris-HCl pH 7.5, 2 mM DTT) og deretter sentrifugert ved 1000 g i 5 minutter ved 4°C. Vaske GST-harpiksen blir til slutt eluert med 4 cykler 1 ml iskald elueringsbuffer (50 mM Tris-HCl pH 7.5,10 mM redusert glutation, 2 mM DTT, 150 mM NaCl, 1 mM NaF, 50% etylenglykol og proteaseinhibitorer) etterfølgende hver cykel med sentrifugering ved 1000 g i 5 minutter ved 4°C. Prøver blir oppdelt i aliqoter og lagret ved -20°C.
En in vitro kinaseundersøkelse ble etablert som måler overføring av det terminale fosfatet til adenosintrifosfat til fosfatidylinositol. Kinasereaksjoner utføres i en hvit 96 brønns mikrotitrerplate som en Scintillation Proximity Assay. Hver brønn inneholder 10 (il testforbindelse i 5% dimetylsulfoksid og 20 ul undersøkelsesblanding (40 mM Tris, 200 mM NaCl, 2 mM etylenglykol-aminoetyl-tetraeddiksyre (EGTA), 15 ug/ml fosfatidylinositol, 12,5 uM adenosintrifosfat (ATP), 25 mM MgCl2, 0,1 uCi [<33>P]ATP). Reaksjonen startes ved tilsetning av 20 ul enzymblanding (40 mM Tris, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA som inneholder rekombinant GST-pl 10y). Platen inkuberes ved romtemperatur i 60 minutter og reaksjonen stoppes ved tilsetting av 150 ul WGA-perlestoppløsning (40 mM Tris, 200 mM NaCl, 2 mM EGTA, 1,3 mM etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), 2,6 uM ATP og 0,5 mg "Wheat Germ Agglutinin-SPA" perler (Amersham Biosciences) til hver brønn. Platen forsegles, inkuberes ved romtemperatur i 60 minutter, sentrifugeres ved 1200 rpm og deretter telles i 1 minutt ved anvendelse av en scintillasjonsteller. Total aktivitet bestemmes ved tilsetting av 10 ul 5% dimetylsulfoksid (DMSO) og ikke-spesifikk aktivitet bestemmes ved tilsetning av 10 ul 50 mM EDTA i stedet for testforbindelsen.
Forbindelser i eksemplene nedenfor har IC50 verdier under 0,6 uM i den tidligere nevnte undersøkelsen. For eksempel har forbindelsene i eksemplene 8, 48, 80, 138, 156, 165 og 178 IC50 verdier på 0,009, 0,018, 0,013, 0,005, 0,002, 0,019 og 0,040 respektivt.
Foreliggende oppfinnelse omfatter følgelig også en farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse som omtalt ovenfor.
Videre omfatter oppfinnelsen anvendelse av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av respirasjonssykdommer, allergier, reumatoid artritt, osteoartritt, reumatiske forstyrrelser, psoriasis, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, septisk sjokk, proliferative forstyrrelser slike som kreft, aterosklerose, allograft avvisning etterfølgende transplantasjon, diabetes, slag, fedme eller restenose.
Med hensyn til deres inhibering av fosfatidylinositol 3-kinaseenzymer, er forbindelsene med formel I i fri eller farmasøytisk akseptabel saltform, heretter alternativt refererert til som "midler ifølge oppfinnelsen", anvendelige ved behandling av tilstander som formidles ved aktivering av Pi3 kinaseenzymer, særlig inflammasjon eller allergiske reaksjoner. Behandlingen kan være symptomatisk eller profylaktisk.
Følgelig er midlene ifølge oppfinnelsen anvendelige ved behandling av inflammasjons- eller obstruktive luftveissykdommer, som, for eksempel, resulterer i reduksjon i vevsskade, luftveisinflammasjon, bronkinal hyperreaktivitet, remodellering eller sykdomsprogresjon. Inflammasjon eller obstruktive luftveissykdommer ved hvilke forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse kan anvendes inkluderer astma av en hvilken som helst type eller opprinnelse som inkluderer både intrinsisk (ikke-allergisk) astma og ekstrinsisk (allergisk) astma, mild astma, moderat astma, alvorlig astma, bronkittastma, treningsindusert astma, arbeidsastma og astma indusert etterfølgende bakteriell infeksjon. Behandling av astma er også å forstå som omfattende behandling av subjekter, som for eksempel er mindre enn 4 eller 5 år, som fremviser tungpusthetssymptomer og diagnostiseres eller som kan diagnostiseres som "tungpustende bam", en etablert pasientkategori med betydelig medisinsk bekymring og nå ofte identifisert som begynnende eller tidlig-fase asmatikere. (For hensiktsmessighets skyld blir denne spesielle astmatiske tilstanden referert til som "tungpustet-barnesyndrom".)
Profylaktisk effektivitet når det gjelder behandling av astma vil vises ved redusert frekvens eller alvorlighet når det gjelder symptomatisk angrep, for eksempel av akutte astmatiske eller bronkosammentrekningsangrep, forbedring i lungefunksjon eller forbedret luftveishyperreaktivitet. Det kan ytterligere vises ved redusert behov for annen, symptomatisk behandling, dvs. behandling for eller tiltenkt begrensning eller fjerning av symptomatisk angrep når det opptrer, for eksempel anti-inflammasjon (for eksempel kortikosteroid) eller bronkofortynnende. Profylaktiske fordeler ved astma kan særlig fremkomme hos subjekter tilbøyelig til "morgendipping". "Morgendipping" er et anerkjent astmatisk syndrom, vanlig for en vesentlig andel astmatikere og kjennetegnes ved astmatiske angrep, for eksempel mellom 4 og 6 om morgenen, dvs. på et tidspunkt som normalt er vesentlig langt borte fra eventuelt tidligere administrert symptomatisk astmabehandling.
Andre inflammasjons- eller obstruktiv luftveissykdommer og tilstander til hvilke foreliggende oppfinnelse er anvendbar, innbefatter akutt lungeskade (ALI),
voksenrespirasjonsstressyndrom (ARDS), kronisk obstruktiv pulmonær, luftveis- eller lunge-sykdom (COPD, COAD eller COLD), som inkluderer kronisk bronkitt eller dyspne assosiert dermed, empfysem, så vel som forverring av luftveishyperreaktivitet som konsekvens av
annen legemiddelbehandling, særlig annen inhalert legemiddelbehandling. Oppfinnelsen er også anvendbar i forbindelse med å behandle bronkitt av en hvilken som helst type eller opprinnelse som inkluderer for eksempel, akutt, arakidisk, katarral, krupøs, kronisk eller ftinoidbronkitt. Videre inkluderer inflammasjons- eller obstruktiv luftveissykdommer hvorved forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er anvendbare pneumoconi (en inflammasjons-, vanligvis arbeidsrelatert, sykdom i lungene, ofte ledsagende luftveisobstruksjon, om den er kronisk eller akutt, på grunn av gjentagende inhalering av støv) av en hvilken som helst type eller opprinnelse, som inkluderer, for eksempel, aluminose, antrakose, asbestose, kalikose, ftilose, siderose, silikose, tabakose og byssinose.
Med hensyn til deres anti-inflammasjonsaktivitet, særlig i relasjon til inhibering av eosinofil aktivering, er midlene ifølge oppfinnelsen også anvendelige ved behandling av eosinofilrelaterte forstyrrelser, for eksempel eosinofila, særlig eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene (som for eksempel involverer morbid eosinofilisk infiltrasjon i pulmonært vev) som inkluderer hypereosinofilia, idet den påvirker luftveiene og/eller lungene så vel som for eksempel, eosinofilrelaterte forstyrrelser i luftveiene som en konsekvens eller ledsagende Lofflers syndrom, eosinofil pneumonia, parasittisk (særlig metazoan) infestasjon (som inkluderer tropisk eosinofili), bronkopulmonær aspergillosi, polyarteritt nodosa (som inkluderer Churg-Strauss-syndrom), eosinofilisk granuloma og eosinofilrelaterte forstyrrelser som påvirker luftveiene assosiert med legemiddelreaksjon.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige ved behandling av inflammasjons- eller allergiske tilstander i huden, for eksempel psoriasis, kontaktdermatitt, atopisk dermatitt, alopecia areata, erythema multiforma, dermatitt herpetiformis, skleroderma, vitiligo, hypersensitiv angiititt, urticaria, bullous pemphigoid, lupus erytematosus, pemphisus, epidermolyse bullosa acquisita og andre inflammasjons- eller allergiske tilstander i huden.
Midlene ifølge oppfinnelsen kan også anvendes for behandling av andre sykdommer eller tilstander, særlig sykdommer eller tilstander som har en inflammasjonskomponent, for eksempel, behandling av sykdommer eller tilstander i øyet slik som conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca og vernal conjunctivitis, sykdommer som påvirker nese som inkluderer allergisk rhinitt og inflammasjonssykdomm hvori autoimmune reaksjoner er implisert eller som har en autoimmun komponent eller aetiologi, som inkluderer autoimmune hematologiske forstyrrelser (for eksempel hemolytisk anemi, aplastisk anemi, ren rødcelle anemi og idiopatisk trombocytopeni), systemisk lupus erytematosus, polykondritt, sklerodoma, Wegener granulamatos, dermatomyosititt, kronisk aktiv hepatitt, myasteni gravis, Steven-Johnson syndrom, idiopatisk sprue, autoimmun inflammasjons tarmsykdom (for eksempel ulkerative kolitt og Crohns sykdom), endokrin oftalmopati, Graves sykdom, sarkoidose, alveolititt, kronisk hypersensitivitets pneumonitt, multiple sklerose, primær billiær cirrhose, uveititt (anteriør og posteriør), keratoconjunctivitis sicca og vernal keratoconjunctivitis, interstitial lungefibros, psoriatisk artritit og glomerulonefritit (med og uten nefrotisk syndrom, som for eksempel inkluderer idiopatisk nefrotisk syndrom eller minal forandringsnefropati).
Andre sykdommer eller tilstander som kan behandles med midler ifølge oppfinnelsen inkluderer septisk sjokk, reumatoid artritt, osteoartritt, proliferative sykdommer slik som kreft, atersklerose, allograft rejeksjon etterfølgende transplantasjon, slag, fedme, restenose, diabetes, for eksempel diabetes mellitus type I (juvenil diabetes) og diabetes mellitus type II, diarreale sykdommer, ischemisk/reperfusjonsskader, retinopati, slik som diabetisk retinopati eller hyperbarisk oksygenindusert retinopati, og tilstander kjennetegnet ved hevet intraokulært trykk eller sekresjon av okulær vandig humor, slik som glaucoma.
Effektiviteten til et middel ifølge oppfinnelsen når det gjelder inhibering av inflammasjonstilstander, for eksempel inflammasjonsluftveistilstander, kan vises i en dyremodell, for eksempel en mus eller rottemodell, av luftveisinflammasjons- eller andre inflammasjonstilstander, for eksempel som beskrevet av Szarka et al, J. Immunol. Methods
(1997) 202:49-57; Renzi et al, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuyuki et al., J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; og Cernadas et al (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8.
Midlene ifølge oppfinnelsen er også anvendelige som ko-terapeutiske midler for anvendelse i kombinasjon med andre legemiddelsubstanser slik som anti-inflammasjons-, bronkodilatorisk- eller antihistaminlegemiddelsubstanser, særlig ved behandling av obstruktiv eller inflammasjonsluftveissykdommer slik som de som er nevnt tidligere, for eksempel som forsterkere av terapeutisk aktivitet av slike legemidler eller som et middel for å redusere påkrevet dosering eller potensielle bivirkninger av slike legemidler. Et middel ifølge oppfinnelsen kan blandes med den andre legemiddelsubstansen i en fiksert farmasøytisk sammensetning eller den kan administreres separat, før, simultant med eller etter den andre legemiddelsubstansen. Anti-inflarnmasjonslegemidler inkluderer steroider, særlig glukokortikosteroider slik som
budesonid, beklametason, flutikasjon, ciklesonid eller mometason, LTD4 antagonister slik som de som er beskrevet i US 5451700, LTD4 antagonister slik som montelukast og zafirlukast, dopaminreseptoragonister slik som kabergolin, bromokriptin, ropinirol og 4-hydroksy-7-[2-[[2-[[3-(2-fenyletoksy)propyl]-sulfonyl]etyl]-amino]etyl]-2(3H)-benzotiazolon og farmasøytisk akseptable salter derav (idet hydrokloridet værende Viozan<®> - AstraZeneca), og PDE4 inhibitorer slike som Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma) og PD 189659 (Parke-Davis). Bronkodilatoriske legemidler inkluderer antikolinergiske eller antimuscarine midler, særlig ipratropiumbromid, oksitropiumbromid og tiotropiumbromid, og beta-2 adrenoceptoragonister slike som salbutamol, terbutalin, salmeterol og, særlig, formoterol og farmasøytisk akseptable salter derav, og forbindelser (i fri eller salt- eller solvatform) av formel I ifølge PCT internasjonal patentpublikasjon nr. WO 00/75114, særlig forbindelser i eksemplene derav, særlig en forbindelse med formel
og farmasøytisk akseptable salter derav. Ko-terapeutiske antihistaminlegemiddelsubstanser inkluderer cetirizinhydroklorid, acetaminofen, klemastinfumarat, prometazin, loratidin, desloratidin, difenhydramin og feksofenadinhydroklorid. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og steroider, beta-2 agonister, PDE4 inhibitorer eller LTD4 antagonister kan for eksempel anvendes ved behandling av COPD eller, spesielt, astma. Kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen og antikolinergiske eller antimuscarine midler, PDE4 inhibitorer, dopaminreceptoragonister eller LTB4 antagonister kan anvendes, for eksempel, ved behandling av astma eller, særlig, COPD.
Andre anvendelige kombinasjoner av midler ifølge oppfinnelsen med anti-inflammasjonslegemidler er de med antagonister av kemokine receptorer, for eksempel CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9 og CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, særlig CCR-5 antagonister slike som Schering-Plough antagonister SC-351125, SCH-55700 og SCH-D, Takeda antagonister slike som N-[[4-[[[6,7-dihydro-2-(4-metylfenyl)-5H-benzocyklohepten-8-yl]karbonyl]amino]fenyl]-methyl]tetra-hydro-N,N-dimetyl-2H-pyran-4-aminiumklorid (TAK-770), og CCR-5 antagonister beskrevet i US 6166037 (særlig kravene 18 og 19), WO 00/66558 (særlig krav 8), og WO 00/66559 (særlig krav 9).
Midlene ifølge oppfinnelsen kan administreres med en hvilken som helst passende rute, for eksempel oralt, for eksempel i form av en tablett eller kapsel; parenteralt, for eksempel intravenøst; ved inhalasjon, for eksempel ved behandling av inflammasjons- eller obstruktiv luftveissykdom; intranasalt, for eksempel ved behandling av allergisk rinitt; topisk til huden, for eksempel ved behandling av atopisk dermatitt; eller rektalt, for eksempel ved behandling av inflammasjonstarmsykdom.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer også en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med formel I i fri form eller i form av et farmasøytisk akseptabelt salt, eventuelt sammen med et farmasøytisk akseptabelt fortynningsmiddel eller bærer derfor. Sammensetningen kan inneholde et ko-terapeutisk middel slik som et anti-inflammasjons-, bronkodilatorisk eller antihistaminlegemiddel som tidligere beskrevet. Slike sammensetninger kan fremstilles ved anvendelse av vanlige fortynningsmidler eller eksipienter og teknikker kjente i galenisk litteratur. Således kan orale doseringsformer inkludere tabletter og kapsler. Formuleringer for topisk administrasjon kan ha form av kremer, salver, geler eller transdermale avleveringssystemer, for eksempel plastre. Sammensetninger for inhalasjon kan innbefatte aerosol eller ander atomiserbare formuleringer eller tørrpulverformuleringer.
Når sammensetningen innbefatter en aerosolformulering, inneholder den foretrukket, for eksempel, et hydro-fluor-alkan (HFA) drivmiddel slik som HFA134a eller HFA227 eller en blanding av disse, og kan inneholde et eller flere ko-løsemidler som er kjente i litteraturen slik som etanol (opp til 20 vekt-%), og/eller en eller flere surfaktanter slik som oljesyre eller sorbitantrioleat, og/eller et eller flere drøyemidler slik som laktose. Når sammensetningen innbefatter en tørrpulverformulering, inneholder den foretrukket, for eksempel, forbindelsen med formel I som har en partikkeldiameter opp til 10 mikrometer, eventuelt sammen med et fortynningsmiddel eller bærer, slik som laktose, av ønsket partikkelstørrelsesfordeling og en forbindelse som hjelper til med beskyttelse mot nedsatt produktytelse på grunn av fuktighet. Når sammensetningen innbefatter en forstøvet formulering, inneholder den foretrukket for eksempel forbindelsen med formel I enten oppløst eller suspendert i en vehikel som inneholder vann, et ko-løsemiddel slik som etanol eller propylenglykol og en stabilisator, som kan være en surfaktant.
Oppfinnelsen kan anvendes som (A) et middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form, for eksempel i en aerosol eller annen atomiserbar sammensetning eller i inhalerbar partikulær, for eksempel mikronisert, form, (B) et inhalerbart medikament som innbefatter et middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form; (C) et farmasøytisk produkt som innbefatter et slikt middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form i assosiasjon med et inhaleringsutstyr; og (D) et inhaleringsutstyr som inneholder et middel ifølge oppfinnelsen i inhalerbar form.
Doseringer av midler ifølge oppfinnelsen anvendt ved utøvelse vil selvfølgelig variere, for eksempel, avhengig av den bestemte tilstanden som behandles, den ønskede effekten og administrasjonsmodusen. Generelt er egnede daglige doseringer for oral administrasjon i størrelsesorden 0,1 til 10 mg/kg.
EKSEMPLER
Forbindelser med formel I som også har formel XIX
er vist i tabell 1 nedenfor, fremgangsmåten for fremstilling er beskrevet i det følgende.
Tabellen viser også massespektrometri (MH<+>) data. Eksemplene er i fri form.
Forkortelser anvendt er som følger: DCM er diklormetan, DEPEA er diisopropyletylamin, DME er dimetoksyetan, HATU er 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N, N,-N', N'-tetrametyl-uroniumheksafluorfofat, NBS er JV-bromsuccinimid og THF er tetrahydrofuran.
Eksempel 1 : Ar-[" 5-( 4- Metansulfonvlamino- fenvlV4- metyl- tiazol- 2- vl]- acetamid:
la) N[5-(4-Amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid: A^-[4-Metyl-5-(4-nitro-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid (J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), s. 414) (10,0g, 3,6 mmol) løses i etylacetat / THF (5/1, 600 ml) og røres ved rom-temperatur under argonatmosfære. Løsningen blir deretter behandlet med 10% palladium på karbon (10 g). Reaksjonsblandingen overstrømmes tre ganger med nitrogen og plasseres under en atmosfære av hydrogen over natten. Blandingen blir deretter filtrert gjennom celite™ filtreringsmateriale og katalysatoren vaskes med tetrahydrofuran (600 ml). Løsemidlet fjernes i vakuum hvilket gir iV-[5-(4-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid som et off-white faststoff.
1 b) N-[5-(4-Metansulfonylamino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid: iV-[5-(4-Amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (0,05 g, 0,20 mmol) løses i dimetylformamid (1 ml) og behandles med en løsning av metylsulfonylklorid (0,0232 g, 0,20 mmol) i tørr dimetylformamid (1 ml) fulgt av 2M vandig natriumkarbonatløsning (0,20 ml, 0,40 mmol). Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 18 timer. Løsemidlet fjernes i vakuum og residuet renses med kromatografi hvilket gir tittelforbindelsen. MH<+> (ESMS): 326,1
Eksempel 2 : A^-( 5-[" 4-( Butan- l- sulfonvlaminoVfenvl]- 4- metyl- tiazol- 2- vll- acetamid: Denne fremstilles som beskrevet i eksempel lb ved å erstatte metylsulfonylklorid med n-butylsulfonylklorid. MH<+> (ESMS): 368,1
Eksempel 3 : A^-[ 4- Metvl- 5-( 4- sulfamovl- fenvlVtiazol- 2- yll- acetamid:
3a) 4-(2-Acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzensulfonylklorid: 7V-[5-(4-Amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel la) (7,9 g, 31,9 mmol) i suspensjon i iseddiksyre (250 ml) behandles med en 32% vandig HCl-løsning (40 ml). Den resulterende løsning blir deretter avkjølt til ca. 10° C og behandlet dråpevis med en løsning av natriumnitritt (2,2 g, 31,9 mmol) i vann (2 ml). Etter 10 minutter blir reaksjonsblandingen tilsatt til en rørt løsning av S02/AcOH/CuCl2/H20 (200 ml) (fremstilling av reagensen er beskrevet nedenfor). Reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur og røres over natten.
Reaksjonsblandingen blir deretter helt over i vann (1000 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 300 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann (2 x 250 ml) fulgt av saltvann (200 ml) og tørkes over MgSCU. Etter filtrering blir løsemidlet fjernet i vakuum hvilket gir 4-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzensulfonylklorid. MH<+> (TOF, MS ES+): 248,1
Fremstilling av reagensen SO2/ACOH/CUCI2/H2O:
I henhold til den rapporterte fremgangsmåten (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, s. 6), ble iseddiksyre (100 ml) rørt kraftig ved romtemperatur og behandlet med SO2 gass. Idet en mettet løsning ble oppnådd (ca. 10 g pr. 100 ml), ble løsningen behandlet med kobber (II) klorid (4 g) i vann (5 ml). Den resulterende blandingen fikk sette seg og ga en grønn løsning. 3b) A^-[4-Metyl-5-(4-sulfamoyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid: 4-(2-Acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzensulfonylklorid (3a) (3,8 g, 11,5 mmol) løses i dioksan (50 ml) med røring. Natriumkarbonat (2,45 g, 23 mmol) tilsettes fulgt av en løsning av ammoniakk i dioksan (50 ml, 0,75 M). Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble dietyleter (120 ml) tilsatt og det faste presipitatet fjernet ved filtrering. Det faste stoffet ble rørt i tetrahydrofuran (200 ml) og blandingen ble deretter filtrert gjennom celite™, filtermaterialet for å fjerne uorganisk materiale. Fjerning av løsemidlet ga N-[4-metyl-5-(4-sulfamoyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid.
Eksempel 4 : jV-[ 5-( 4- Amino- 3- klor- fenvl')- 4- metvl- tiazol- 2- yll- acetamid:
Ved å følge en generell fremgangsmåte for klorering av aniliner (S. Mukhopadhyay, K. H. Chandnani, S. B. Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999 3, s. 196) ble hydrogenperoksid (27% løsning i vann, 5,1 ml, 40 mmol) tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter til N-[5-(4-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid la (5,0 g, 20 mmol) rørt i eddiksyre (30 ml) og konsentrert saltsyre (6,7 ml) ved romtemperatur. Når tilsetningen var fullstendig, ble blandingen helt over i isvann og pH justert til alkalisk verdi ved tilsetning av 4M vandig natriumhydroksidløsning. Blandingen blir deretter ekstrahert med etylacetat, fulgt av diklormetan. De kombinerte organiske ekstraktene ble tørket (MgSCv) og produktblandingen ble absorbert på silika. Kromatografi på silika eluert med heksan - etylacetat (1:1) ga tre fraksjoner: Den første fraksjonen ble identifisert som Af-[5-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 4a). MH<+> (TOF, MS ES+) 316,1, 318,1, 320,1. Den andre fraksjonen ble identifisert som tittelforbindelsen A^-[5-(4-amino-3-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 4b). MH<+> (AP<+>): 282,284 (3:1). Den tredje fraksjonen er ureagert utgangsmateriale (eksempel la).
Eksempler 5 til 8
Disse produktene ble oppnådd i en to-trinns sekvens fra de korresponderende anilinene(4a, 4b, 7a, 8a) ved å følge analoge betingelser med de som er beskrevet for omdannelsen av N-[ 5-(4-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel la) til det korresponderende sulfonamidet (Eksempel 3b).
Eksempel 5 : ^/- r5-( 3- klor- 4- sulfamovl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid:
Ved anvendelse av A^-[5-(4-amino-3-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 4b) oppnås tittelforbindelsen som et orange faststoff. MH<+>. (TOF, MS ES+) 345,9, 347,9
Eksempel 6 : A/- r5-( 3. 5- Diklor- 4- sulfamovl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid:
Ved anvendelse av A^-[5-(4-amino-3,5-diklor-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 4a) gir dette produktet som et hvitt krystallinsk faststoff. MET* (TOF, MS ES+) 380,0, 382.0, 384.0
Eksempel 7 : A^[ 5-( 3- Brom- 4- sulfamovl- fenvl)- 4- metyl- tiazol- 2- vl1- acetamid:
7a) A^-[5-(4-Amino-3-brom-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
NBS (2,52 g, 14,7 mmol) tilsettes til en rørt løsning av N-[5-(4-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel la) (3,5 g, 14,7 mmol) i tørr dimetylsulfoksid (50 ml) ved 10° C. Etter 10 minutter blir løsningen fortynnet med vann (200 ml) og det resulterende presipitatet blir fjernet ved filtrering. Krystallisering fra etylacetat - metanol gir tittelforbindelsen. MH<+>
(TOF, MS ES+): 325,9, 328,9
7b) A^[5-(3-Brom-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
Tittelforbindelsen oppnås fra jV-[5-(4-amino-3-brom-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 7a) og gir et kremaktig faststoff. MH<+> (TOF, MS ES+) 390,1,391,1,
Eksempel 8 : N -\ 5 -( 3 J- Dibrom- 4- sulfamovl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- yl1- acetarnid:
8a) iV-[5-(4-Amino-3,5-dibrom-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
Brom (0,083 ml, 1,6 mmol) tilsettes dråpevis i løpet av 10 minutter til en rørt løsning av N-[ 5-(4-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel la) (0,20 g, 0,81 mmol) i 1,4-dioksan (5 ml). Når tilsetningen er fullstendig, blir blandingen fortynnet med mettet natrium-hydrogenkarbonatløsning (30 ml) og ekstrahert med diklormetan (2 x 30 ml). De kombinerte organiske ekstraktene blir tørket (MgSO/i), filtrert, og løsemidlet fjernet for å gi et mørkt faststoff. Krystallisering fra metanol - diklormetan gir tittelforbindelsen. MH<+> (TOF, MS ES+): 403,7, 405,6, 407,6
8b) A^-[5-(3,5-Dibrom-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
Ved anvendelse av J/V-[5-(4-amino-3,5-dibrom-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (8a) gir dette tittelforbindelsen. MET* (TOF, MS ES+): 467,8, 469,8, 471,8
Eksempel 9 :4-( 2- Acetvlamino- 4- metvl- tiazol- 5- ylV2, 6- dibrom- benzensulfonsyre:
Denne forbindelsen oppnås som en komponent oppnådd i mindre mengde ved fremstilling av forbindelsen i eksempel 5 fra N-[5-(4-amino-3-brom-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid; Den urene produktblandingen oppnådd ved fremstillingen av eksempel 8 filtreres gjennom celite™ filtermateriale og med vasking med tetrahydrofuran hvilket gir Af-[5-(3,5-dibrom-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (8). Vasking av celite™ filtermateriale med etanol gir deretter tittelforbindelsen. M-H+ (AP") 466,7,468,6,470,6
Eksempel 10: A^-[ 4- Metvl- 5-( 4- metvlsulfamovl- fenyl)- tiazol- 2- yl1- acetamid: 4-(2-Acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzensulfonylklorid (Eksempel 3a) (0,05 g, 0,15 mmol) løses i dioksan (1 ml). Løsningen behandles med 2M vandig natriumkarbonat (0,15 ml, 0,24 mmol) fulgt av tilsetning av en 33% løsning av metylamin i etanol (0,08 ml, 0,6 mmol). Reaksjonsblandingen røres over natten. Løsemidlet fjernes i vakuum og residuet renses med prep LC-MS, dvs. væskekromatografi massespektrometri som gir Af-[4-Mety]-5-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid. MH<+> (ESMS): 326,1
Eksempler 11 til 16
Disse forbindelser, nemlig 7/-[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Smeltepunkt 279-281° C), A^[5-(4-etylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[ 5-
(4-cyklopropylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, A^-{5-[4-(2-hydroksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[4-(2-cyano-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid og N- {5-[4-(2-metoksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid respektivt, fremstilles på analog måte som eksempel 10 ved omsetning av passende amin med 4-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzensulfonylklorid (3a).
Eksempel 17: A7- r5-(' 4- Metansulfonvl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid:
17a) A/-(4-Metyl-tiazol-2-yl)-acetamid:
2-Amino-4-metyltiazol (10,0 g, 87,6 mmol) loses i tørr pyridin (75 ml) ved romtemperatur. Denne løsningen behandles dråpevis med acetylklorid (6,3 ml, 87,6 mmol). Etter 2 timer blir reaksjonsblandingen helt over i vann (1000 ml), og ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann (2 x 200 ml), saltvann (200 ml), tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet løses i toluen (200 ml) fulgt av fjerning av løsemidlet i vakuum. Det faste stoffet således oppnådd tørkes i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
17b) A7-(5-Brom-4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid:
A/-(4-Metyl-tiazol-2-yl)-acetamid (Eksempel 17a) (4,0 g, 25,6 mmol) løses i iseddiksyre (100 ml) ved romtemperatur. Denne løsningen blir deretter porsjonsvis behandlet med N-bromsuccinimid (4,6 g, 25,6 mmol). Etter 48 timer blir reaksjonsblandingen helt over i vann (1000 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann (200 ml), saltvann (200 ml), tørkes over MgSC«4, filtreres og konsentreres i vakuum. Residuet løses i toluen (100 ml) fulgt av fjerning av løsemidlet i vakuum. Dette gjentas to ytterligere ganger og det resulterende faste stoffet tørkes i vakuum ved 40° C for å gi A7-(5-brom-4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid. 17c) A</->[5-(4-Metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid: A^-(5-Brom-4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid (Eksempel 17b) (0,1 g, 0,43 mmol) løses i DME (2 ml) ved romtemperatur. Denne løsningen ble behandlet med [(4-metylsulfonyl) fenyl] borsyre (0,172 g, 0,86 mmol), fulgt av 2M vandig Na2C03 (0,63 ml, 1,29 mmol) og bis(trifenylfosfin)palladium(II)klorid (0,03 g, 0,043 mmol). Blandingen ble deretter oppvarmet til 80° C i 4 timer. Løsemidlet fjernes i vakuum og residuet renses med preparativ
LCMS som ga A7-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid. MH<+>(ESMS): 311,0, Smeltepunkt 251-253° C
Eksempler 18 til 23
Disse forbindelser, nemlig A</->[5-(4-acetyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, ^-[4-metyl-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid, A'-[5-(4-hydroksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, A<7->[5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, A<7->[5-(3-cyano-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid og A7-[4-metyl-5-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid respektivt, ble fremstilt på analog måte fra passende borsyre ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 17.
Eksempel 24 : ( 3-[ 5-( 4- Dimetvlsulfamovl- fenvn- 4- metvl- tiazol- 2- yl1- ureido|- eddiksvre: etvlester
24a) 4-(2-Amino-4-metyl-tiazol-5-yl)-A/^,A;-dimetyl-benzensulfonamid:
Konsentrert saltsyre (15 ml) tilsettes til en rørt suspensjon av A7-[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 11) (6,26 g, 18,5 mmol) i etanol (120 ml). Reaksjonsblandingen varmes til 85° C til utgangsmaterialet er brukt opp (4 timer). Reaksjonsblandingen avkjøles og løsemidlet fjernes hvilket gir hydrokloirdsaltet som et gult faststoff. Vandig natriumhydroksid (4M) tilsettes og blandingen røres kraftig i 30 minutter før ekstraksjon med kloroform fulgt av etylacetat. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes (MgS04), filtreres og løsemidlet fjernes for å gi tittelforbindelsen. MH<+> (TOF, MS, ES<+>): 427,3
24b) {3-[5-(4-Dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-eddiksyreetylester: 4-(2-Amino-4-metyl-tiazol-5-yl)-AVV-dimetyl-benzensulfonamid (Eksempel 24a) (0,083 g, 0,28 mmol) og etylisocyanatoacetat (0,05 ml, 0,34 mmol) røres i dimetylformamid ved 100°C i 3 timer. Blandingen blir deretter fordelt mellom IM vandig saltsyre og etylacetat. Det organiske ekstraktet vaskes med saltvann, tørkes over MgS04 og løsemidlet fjernes i vakuum. Rensing med preparativ HPLC gir tittelforbindelsen. Mt<f> (TOF, MS, ES<+>): 441,4
Eksempel 25: 3-( 3-[ 5-( 4- Dimetvlsulfamovl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vl1- ureido}- propionsyre etvlester: Anvendelse av 4-(2-amino-4-metyl-tiazol-5-yl)-A<A>,A<;->dimetyl-benzensulfonamid (Eksempel 24a) (0,083 g, 0,28 mmol) og å erstatte etylisocyanatoacetat med etyl 3-isocyanatopropionat (0,05 ml, 0,34 mmol) i reaksjonen ovenfor gir tittelforbindelsen.
Eksempel 26: 4-( 2- Amino- 4- metvl- tiazol- 5- vlV2, 6- diklor- benzensulfonamid:
En løsning av A<7->[5-(3,5-diklor-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 6) (0,70 g, 1,84 mmol) i vandig saltsyre (5M, 10 ml) og etanol (20 ml) ble varmet til refluks i
90 minutter. Etter avkjøling blir blandingen konsentrert for å fjerne etanol og den vandige løsningen bringes til pH 9 ved tilsetning av vandig natriumhydroksid (4M). Produktet ekstraheres med n-butanol (50 ml) og det organiske ekstraktet tørkes over MgSC>4. Fjerning av løsemidlet fulgt av kromatografi på silika (eluert med etylacetat - heksan, 2:1 økende til 4:1) gir tittelforbindelsen. MH<+> (MS, AP<+>): 337,8, 339,5
Eksempel 27: 2. 6- Diklor- 4-[" 2-( 3- etvl- ureido')- 4- metvl- tiazol- 5- vll- benzensulfonamid Etylisocyanat (0,015 ml, 0,19 mmol) tilsettes til en rørt løsning av 4-(2-amino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2,6-diklor-benzensulfonamid (Eksempel 26) (0,043 g, 0,127 mmol) i tørr dimetylformamid (1,0 ml) under argon. Etter oppvarming til 85°C i 3 timer blir mer etylisocyanat (0,015 ml, 0,19 mmol) tilsatt og oppvarming fortsetter i ytterligere en time. Reaksjonsblandingen konsentreres i vakuum og produktet renses med kromatografi på silika eluert med etylacetat - heksan (1:1 økende til 4:1) for å gi tittelforbindelsen. MH<+> (TOF, MS, ES<+>): 408,9,410,9,412,8
Eksempel 28 : 5-[ 2-( 3- Etvl- ureido)- 4- metvl- tiazol- 5- vl1- 2- metoksv- benzensulfonamid
28a) A</->[5-(4-Metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
4-metoksyfenylaceton (10 g, 60,9 mmol), N-acetyltiourea (7,2 g, 60,9 mmol) og jod (15,46 g, 60,9 mmol) i pyridin (50 ml) røres ved 70°C i 16 timer. Blandingen konsentreres og residuet renses ved kromatografi på silikagel med iso-heksan-etylacetat (1:1) for å gi tittelforbindelsen.
28b) 5-(4-Metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin:
En løsning av konsentrert saltsyre HC1 (20 ml) i vann (30 ml) tilsettes til iV-[5-(4-Metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 28a) (2 g, 7,63 mmol) i etanol. Etter 5 timer ved refluks blir reaksjonsblandingen helt over i vann (600 ml) og pH justeres til 9/10 med 2,5 M NaOH. Det vandige sjiktet blir deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 200 ml). De kombinerte organiske sjiktene tørkes over MgSC«4, filtreres og konsentreres hvilket gir 5-(4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin.
28c) 1 -Etyl-3-[5-(4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]urea:
Etylisocyanat (1,2 ml, 14,18 mmol) tilsettes til 5-(4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (Eksempel 28b) (1,56 g, 7,09 mmol) i dioksan (100 ml). Etter 5 timer ved 85° C blir reaksjonsblandingen konsentrert og gir l-etyl-3-[5-(4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]urea som et brunt faststoff.
28d) 5-[2-(3-Etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-2-metoksy-benzensulfonylklorid:
En suspensjon av l-etyl-3-[5-(4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]urea (Eksempel 28c) (1,0 g, 3,44 mmol) i diklormetan (15 ml) blir dråpevis tilsatt til klorsulfonsyre (25 ml, overskudd) avkjølt til -10° C. Temperaturen holdes under 0° C ved tilsetningen. Reaksjonsblandingen blir varmet til romtemperatur. Etter 3 timer blir reaksjonsblandingen helt forsiktig over i is (2 liter). Idet isen er smeltet, blir det vandige sjiktet ekstrahert med diklormetan (DCM) (3 x 200 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med saltvann, tørkes over MgSC^, filtreres og konsentreres hvilket gir 5-[2-(3-etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-2-metoksybenzensulfonyl-klorid.
28e) 5-[2-(3-Etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-2-metoksybenzensulfonamid:
Til en rørt løsning av 5-[2-(3-etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-2-metoksy benzensulfonyl-klorid (Eksempel 28d) (0,2 g, 0,514 mmol) i dioksan (10 ml) tilsettes 2 M Na2C03 (0,515 ml) fulgt av 0,5 M NH3 i dioksan (2,06 ml). Etter 2 timer ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i vann (200 ml) og deretter ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organsike sjiktene tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres hvilket gir 5-[2-(3-etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-2-metoksy-benzensulfonamid som et gult pulver.
Eksempel 29: 5- r2-( 3- Etvl- iu- eidoV4- metvl- tiazol- 5- vll-. N.- f2- hvdroksv- etvn- 2- metoksv-benzensulfonamid
Til 5-[2-(3-Etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-2-metoksybenzensulfonylklorid (Eksempel 28d)
(0,2g, 0,514 mmol) i dioksan (10 ml) tilsettes 2M Na2C03 (0,515 ml) fulgt av etanolamin (0,031 ml, 0,514 mmol). Etter 2 timer ved romtemperatur blir reaksjonsblandingen helt over i vann (150 ml)/etylacetat (50 ml) og lydbehandlet. Sjiktene separeres og det vandige sjiktet ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske sjiktene tørkes over MgSCU, filtreres og konsentreres hvilket gir en klebrig olje som løses i en minimumsmengde DCM/metanol og tørkes ved redusert trykk og gir 5-[2-(3-etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-N-(2-hydroksy-etyl)-2-metoksy-benzensulfonamid som et gult skum.
Eksempel 30: A7-[ 5-( 4- Metoksv- 3- sulfamovl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid:
30a) 2-Metoksy-5-(2-okso-propyl)-benzensulfonamid:
4- metoksyfenylaceton (5 g, 30 mmol) tilsettes dråpevis til klorsulfonsyre (14,25 ml, 0,21 mol) ved under 0° C og blandingen røres ved romtemperatur i 2 timer. Blandingen helles over i knust is og ekstraheres med etylacetat. Etylacetatlaget vaskes med vann og tørkes over Na2S04. Etter fjerning av løsemidlet blir residuet løst i tetrahydrofuran (50 ml) og konsentrert ammoniakk (8 ml) tilsettes dråpevis. Blandingen røres ved romtemperatur over natten og konsentreres. Til residuet blir det tilsatt vann, presipitatene samles opp ved filtrering og krystallisering fra metanol gir tittelforbindelsen. 30b) 5-(l-Brom-2-okso-propyl)-2-metoksy-benzensulfonamid: 2-Metoksy-5-(2-okso-propyl)-benzensulfonamid (Eksempel 30a) (0,5 g, 2,05 mmol) i tørr THF (15 ml) tilsettes dråpevis til en løsning av 2-karboksyetyltrifenylfosfoniumperbromid (1,24 g, 2,15 mmol) i tørr THF (10 ml). Blandingen røres ved romtemperatur i 3 timer, filtreres og deretter konsentreres. Residuet renses ved kromatografi på silikagel med heksan - etylacetat (1:1) for å gi tittelforbindelsen.
30c) N-[5-(4-Metoksy-3-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid: 5- (l-Brom-2-okso-propyl)-2-metoksy-benzensulfonamid (eksempel 30b) (0,2 g, 0,64 mmol) og N-acetyltiourea (0,075 g, 0,64 mmol) i etanol (3 ml) røres ved 70° C i 4 timer. Blandingen konsentreres og residuet rekrytalliseres fra etanol for å gi et off-white faststoff. MH<+> (ESMS): smeltepunkt: 341,9°C
Eksempel 31: A^-( 5-[ 3-( 2- Dimetvlamino- etvlsulfamovD- 4- rnetoksv- fenvl]- 4- rnetvl- tiazol- 2-yll- acetamid:
31a) N-[5-(4-Metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
4-metoksyfenylaceton (10 g, 60,9 mmol), N-acetyltiourea (7,2 g, 60,9 mmol), jod (15,46 g, 60,9 mmol) i pyridin (50 ml) røres ved 70°C i 16 timer. Blandingen konsentreres og residuet renses ved kromatografi på silika med heksan-etylacetat (1:1) hvilket gir tittelforbindelsen. 31b) N- {5-[3-(2-Dimetylamino-etylsulfamoyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid: Til A^-[5-(4-Metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 28a) (0,0947 g, 0,361 mmol) tilsettes ved 0°C klorsulfonsyre (3 ml) fulgt av diklormetan (1 ml). Reaksjonsblandingen røres under 0°C i 2 timer og helles deretter over i knust is og ekstraheres med diklormetan (3x5 ml). De organiske sjiktene kombineres og tørkes over MgS04. Løsemidlet fjernes hvilket gir 5-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2-metoksy-benzensulfonyl klorid, som løses i dioksan (2 ml). Til denne løsningen tilsettes A^TV-dimetyletylendiamin (0,0636 g, 0,72 mmol) og 2M Na2CC>3 (0,5 ml). Reaksjonsblandingen røres ved rom-temperatur i 2 timer. Blandingen konsentreres og residuet tas opp i vann (2 ml) og ekstraheres med diklormetan (3x5 ml). De kombinerte organiske sjiktene tørkes over MgSC<4. Etter filtrering blir løsemidlet fjernet i vakuum hvilket gir tittelforbindelsen som tørkes over natten i vakuumovn ved 25° C. MH<+> (ESMS): Smeltepunkt 413,0°C.
Eksempler 32 til 40
Disse forbindelsene, nemlig A</->{5-[4-metoksy-3-(2-metoksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, A^-{5-[4-metoksy-3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, A</->{5-[3-(3-dimetylamino-propylsulfamoyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N-( 5-{3-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-sulfamoyl]-4-metoksy-fenyl} -4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid, Ar<->{5-[4-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, A<7->(5-{4-metoksy-3-[3-(4-metyl-piperazin-l-yl)-propylsulfamoyl]-fenyl} -4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid, N- {5-[4-metoksy-3-(2-pyrrolidin-1 - yl-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[4-metoksy-3-(3-metoksy-propylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid og N- {5-[3-(2-hydroksy-etylsulfamoyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid respektivt, fremstilles ved å erstatte N, N-dimetyletylendiamin med passende amin i fremgangsmåten beskrevet ovenfor for fremstilling av N- {5-[3-(2-dimetylamino-etylsulfamoyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid (Eksempel 31b) for å gi tittelforbindelsene.
Eksempel 41: A/- r5-( 3- Metansulfonyl- 4- metoksv- fenylV4- metvl- tiazol- 2- vl1- acetamid
41a) 5-(2-Acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2-metoksy-benzensulfonylklorid:
Til klorsulfonsyre (25 ml, overskudd), avkjølt til -10° C, tilsettes porsjonsvis en suspensjon av A</->[5-(4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 31a) (1,0 g, 3,8 mmol) i DCM (10 ml). Temperaturen holdes under 0°C ved tilsetningen. Reaksjonsblandingen blir varmet opp til romtemperatur. Etter 2 timer blir reaksjonblandingen helt forsiktig over is (500 ml). Idet isen smelter, blir det vandige sjiktet ekstrahert med DCM (3 x 200 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med saltvann (150 ml), tørkes over MgSOzt, filtreres og konsentreres hvilket gir 5-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2-metoksybenzen-sulfonylklorid.
41b) N-[ 5-( 3-Metansulfonyl-4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
Til en rørt løsning av natriumsulfitt (1,05 g, 8,31 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (0,71 g, 8,31 mmol) i vann (10 ml) ved 70°C tilsettes en løsning av 5-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2-metoksy-benzensulfonylklorid (Eksempel 41a) (1,5 g, 4,16 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml). Etter 30 minutter konsentreres reaksjonsblandingen for å gi natriumsulfinatintermediat som et off-white faststoff. Til sulfinatintermediatet (0,5 g, 1,43 mmol) i DMF (10 ml) ble det tilsatt jodmetan ( 0,09 ml, 1,43 mmol). Etter 2 timer ved 40° C ble reaksjonsblandingen helt over i vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske sjiktene ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert hvilket ga N-[5-(3-metansulfonyl-4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid.
Eksempler 42 til 44
Disse forbindelsene, nemlig A<7->{5-[3-(2-hydroksy-etansulfonyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[3-(3-hydroksy-propan-1 -sulfonyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, og A<7->[5-(3-cyanometansulfonyl-4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid respektivt, syntetiseres ved å følge samme fremgangsmåte som i eksempel 41, ved å erstatte metyljodid i fremgangsmåten ovenfor med passende alkyljodid.
Eksempel 45: AL[ 5-( 3- Metansulfonvl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- yl]- acetarnid: A/-[4-Metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 49b) omdannes til anilinet ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel la og dette materialet ble omdannet til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 41b.
Eksempel 46: A/- r5-( 3- Cvanometansulfonvl- fenyl')- 4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid: A</->[4-Metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid (49b) omdannes til anilinet ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel la og dette materialet omdannes til tittelforbindelsen ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 41b, ved å erstatte metyljodid i denne fremgangsmåten med jodacetonitril.
Eksempel 47: A7- r5-( 4- Fluor- 3- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vl1- acetamid
47a) 2-Fluor-5-(2-okso-propyl)-benzensulfonylklorid:
Til klorsulfonsyre (25 ml, overskudd) avkjølt ved -10°C tilsettes dråpevis 4-fluorfenylaceton (1,0 g, 6,57 mmol). Temperaturen holdes under 0°C ved tilsetningen. Reaksjonsblandingen blir varmet til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen helles forsiktig over i is (1500 ml). Idet isen er smeltet, blir det vandige sjiktet ekstrahert med DCM (3 x 250 ml). De kombinerte organiske sjiktene tørkes over MgSC<4, filtreres og konsentreres som gir tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
47b) 1 -(4-Fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on:
Til en rørt løsning av natriumsulfitt (0,5 g, 3,99 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (0,34 g, 3,99 mmol) i vann (10 ml) ved 70°C tilsettes en løsning av 2-fluor-5-(2-okso-propyl)-benzensulfonylklorid (Eksempel 47a) (0,5 g, 1,99 mmol) i 1,4-dioksan (20 ml). Etter 1 time blir reaksjonsblandingen konsentert for å gi sulfinatintermediatet. Til sulfinatintermediatet (0,47 g, 1,97 mmol) i DMF (20 ml) tilsettes jodmetan (0,12 ml, 1,97 mmol). Etter 1 time ved 40°C blir reaksjonsblandingen helt over i vann (400 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske sjiktene tørkes over MgSC«4, filtrert og konsentrert. Residuet blir stående over natten i vakuumovn hvilket gir tittelforbindelsen som en viskøs olje. 47c) l-Brom-l-(4-Fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on: Til l-(4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on (Eksempel 47b) (0,23 g, 1 mmol) i tørr THF (5 ml) tilsettes under inert atmosfære og dråpevis en løsning av 2-karboksyetyl-trifenylfosfoniumtribromid (0,6 g, 1,05 mmol). Etter 2,5 timer ved romtemperatur filtreres reaksjonsblandingen og deretter konsentrert for å gi en viskøs orange olje som blir renset med kromatografi eluert med isoheksan-etylacetat (4:1 deretter 2:1) for å gi tittelforbindelsen.
47d) N-[5-(4-Fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid:
En blanding av l-brom-l-(4-fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on (Eksempel 47c) (0,17 g, 0,55 mmol) og Af-acetyltiourea (0,065 g, 0,55 mmol) i etanol varmes til 70°C i 3 timer og deretter ved romtemperatur i løpet av to dager. Reaksjonsblandingen helles over i vann (200 ml) og ekstraheres med etylacetat (3 x 50 ml). De kombinerte organiske sjiktene tørkes over MgSC<4, filtreres og konsentreres hvilket gir et viskøst faststoff. Dette faste stoffet i en minimum mengde etylacetat lydbehandles for å gi en suspensjon som deretter varmes til alt faststoff har blitt løst og deretter blir blandingen avkjølt til romtemperatur over natten. Det hvite krystallinske faste stoffet filtreres av for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 48: A/-[" 5-( 4- klor- 3- metansulfonvl- fenvl')- 4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge samme rute som A/-[5-(4-Fluor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 47) ved å erstatte 4-fluorfenylaceton med 4-klorfenylaceton.
Eksempel 49: A/-[ 4- Metvl- 5-( 3- sulfamovl- fenvlVtiazol- 2- yll- acetamid
49a) l-Brom-l-(3-nitro-fenyl)-propan-2-on:
En rørt løsning av 3-nitrofenylaceton (0,5 g, 13,9 mmol) i THF (10 ml) ble ved romtemperatur behandlet med polymerstøttet pyridinhydrobromidperbromid (1,4 g, 2 mmol Br37g). Reaksjonsblandingen røres over natten, og blir deretter filtrert og konsentrert i vakuu. Residuet renses med kromatografi på silika med iso-heksan-etylacetat (6:1) for å gi tittelforbindelsen.
49b) A^-[4-Metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid:
En blanding av l-brom-l-(3-nitro-fenyl)-propan-2-on (Eksempel 49a) (0,5 g, 1,94 mmol) og 7v"-acetyltiourea (0,23 g, 1,94 mmol) i etanol (10 ml) røres ved 70°C i 2 timer. Etter avkjøling av reaksjonsblandingen til romtemperatur, blir det presipiterte produktet fjernet ved filtrering og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen (0,28 g). 49c) N-[4-Metyl-5-(3-sulfamoyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid: A/-[4-Metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 49b) omdannes til anilinet ved anvendelse av fremgangsmåten beskrevet i eksempel la dette materialet omdannes til det korresponderende sulfonamidet ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 3.
Eksempler 50 til 54
Disse forbindelsene, nemlig A<7->{4-metyl-5-[3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5 - [3 -(3 -dimetylamino-propylsulfamoyl)-fenyl] -4-metyl-tiazol-2-yl} - acetamid, A7-{4-met<y>l-5-[3-(3-morfolin-4-<y>l-<p>rop<y>lsulfamoyl)-fenyl]-tiazol-2-yl}-acetamid, N- {5-[3-(3-metoksy-propylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid og N- {5-[3-(2-hydroksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid respektivt, fremstilles som beskrevet for eksempel 49 ved å erstatte ammoniakk i den siste reaksjonen med passende amin.
Eksempel 55: A7-(' 3- Dimetvlamino- propvD- 3-[ 2-( 3- etvl- ureidoV4- metvl- tiazol- 5- vll benzensulfonamid
Tittelforbindelsen ble fremstilt fra eksempel 51 ved å anvende hydrolysebetingelsene beskrevet i eksempel 26 ved å følge reaksjonen med etylisocyanat som beskrevet i eksempel 27.
Eksempel 56: A/- r5-( 4- Fluor- 3- sulfamoyl- fenvlV4- metyl- tiazol- 2- vll- acetamid Tittelforbindelsen fremstilles fra 4-fluorfenylaceton via 2-fluor-5-(2-okso-propyl)-benzen-sulfonylklorid (eksempel 47a) ved å følge en identisk sekvens av reaksjoner anvendt i syntese av A<7->[5-(4-metoksy-3-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 30) fra 4-metoksyfenylaceton.
Eksempel 57: N -\ 5-( 4- klor- 3- sulfamovl- fenviV4- metyl- tiazol- 2- yl")- acetamid:
Ved å erstatte 4-fluorfenylaceton med 4-klorfenylaceton i fremgangsmåten ovenfor (eksempel 56) gir dette tittelforbindelsen.
Eksempel 58: 5-( 4- Metansulfonyl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vlamin: 4-(2-Acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzensulfonylklorid (Eksempel 3a) (0,5 g, 1,5 mmol) i dioksan (2 ml) tilsettes dråpevis til en rørt løsning av natriumsulfitt (0,378 g, 3,0 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (0,252 g, 3,0 mmol) i vann ved 75°C. Etter 1 time ved 75°C blir bromeddiksyre (0,417 g, 3,0 mmol) tilsatt og oppvarmingen fortsetter i 1 time ved 100°C. Natriumhydroksid (0,24 g, 6,0 mmol) i vann (0,25 ml) blir deretter tilsatt og blandingen blir varmet ved røring ved 91°C i 16 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles, fortynnes med vann (100 ml) og ekstraheres med diklormetan (3 x 75 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann (75 ml), tørkes (MgSO-i), filtreres, og løsemidlet fjernes for å gi tittelforbindelsen. MH<+>268,9.
Eksempel 59:1 - Etvl- 3 -\ 5 -( 4- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vil - urea:
Etylisocyanat (0,09 ml, 1,1 mmol) tilsettes til en rørt løsning av 5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (Eksempel 58) (0,10 g, 0,37 mmol) i dimetylformamid (1,0 ml). Blandingen varmes ved 85°C i 90 minutter fulgt av fjerning av løsemidlet. Residuet krystalliseres fra etylacetat - metanol i å gi tittelforbindelsen. MET<1>" 340,0.
Eksempel 60: l3-[ 5-( 4- Metansulfonvl- fenvl')- 4- metvl- tiazol- 2- vll- ureidol - eddiksvreetvlester Ved å erstatte etylisocyanat i eksempel 59 med etylisocyanoacetat gir dette tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MH<+> 398
Eksempel 61: ( 3-[ 5-( 4- Metansulfonvl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- yl1- ureido|- eddiksvre: Vandig natriumhydroksid (2M, 0,5 ml) tilsettes til en rørt løsning av {3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-eddiksyreetylester (Eksempel 60) (0,14 g, 0,00035 mmol) i metanol (2 ml). Etter røring ved romtemperatur i 18 timer fjernes løsemidlet og fortynnet HC1 tilsettes. Det resulterende gule faste stoffet fjernes ved filtrering og rekrystalliseres fra etanol i å gi tittelforbindelsen. MH<+> 370,0
Eksempel 62: 3- ( 3-[ 5-( 4- Metansulfonvl- fenvl')- 4- metvl- tiazol- 2- vll- ureido)- propionsvre: Ved å erstatte etylisocyanat i Eksempel 59 med etyl 3-isocyanatopropionat oppnås {3-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-propionsyreetylester som et hvitt faststoff. Dette behandles med vandig natriumhydroksid i 18 timer som beskrevet i Eksempel 61 for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff. MH<+> 384,0
Eksempel 63: A7-[ 5-( 3- Brom- 4- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vH- acetamid: Af-[5-(4-amino-3-brom-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 7a) (1,0 g, 3,07 mmol) omdannes til det korresponderende sulfonylkloridet ved fremgangsmåten beskrevet for omdannelsen av anilin (Eksempel la) til sulfonylklorid (Eksempel 3a). En prøve av dette urene sulfonylkloridet (1,0 g, 2,4 mmol) løses i dioksan (5 ml) og den resulterende løsningen tilsettes til en rørt Løsning av natriumsulfitt (0,615 g, 4,9 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (0,41 g, 4,9 mmol) i vann (5 ml) ved 75°C. Etter 1 time ved 75°C tilsettees bromeddiksyre (0,679 g, 4,9 mmol). Reaksjonen røres i ytterligere 6 timer ved 75°C. Deretter avkjøles blandingen og fortynnes med vann (200 ml) og ekstraheres med diklormetan (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann (100 ml, tørkes (MgSCu) og løsemidlet fjernes. Rensing med kromatografi på silika (EtOAc) gir tittelforbindelsen.
Eksempel 64: A/- r5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid:
64a) 3-Fluor-4-metansulfonyl-benzaldehyd:
Metansulfinsyrenatriumsalt (20,1 g, 200 mmol) tilsettes til en rørt løsning av 3,4-difluorbenzaldehyd (22,5 g, 158 mmol) i tørr DMSO (200 ml) ved 75°C. Etter 2 timer helles reaksjonsblandingen over i is-vann (200 ml). Presipitatet filtreres, vaskes med vann og løses i kloroform (400 ml). Det organiske ekstraktet vaskes med vann (2 x 200 ml), tørkes over MgSC<4, filtreres, og løsemidlet fjernes for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
64b) 2-Fluor-1 -metansulfonyl-4-(2-nitro-propenyl)-benzen:
En rørt blanding av 3-fluor-4-metansulfonyl-benzaldehyd (eksempel 64a) (24 g, 0,119 mol), nitroetan (70 ml, 0,97 mol) og ammoniumacetat (2,75 g, 35 mmol) varmes til refluks under argon i 24 timer. Blandingen konsentreres i å gi en olje som løses i kloroform (200 ml) og vaskes med vann (2 x 200 ml), fulgt av saltvann (100 ml). Det organiske ekstraktet tørkes (MgS04), filtreres og løsemidlet fjernes for å gi produktet som en orange olje. Denne anvendes umiddelbart i neste trinn.
64c) 1 -(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on:
Jempulver (25 g, 0,45 mol) tilsettes til en rørt blanding av nylig fremstilt 2-fiuor-l-metansulfonyl-4-(2-nitro-propenyl)-benzen (eksempel 64b) (29 g, 0,112 mol) i THF (50 ml). Vann (110 ml) tilsettes og blandingen varmes til 60°C. Konsentrert saltsyre (50 ml) tilsettes sakte i løpet av 1 time ved 60-90°C. Reaksjonen røres ved 100°C i 20 timer og fortynnes deretter med kaldt vann (500 ml) og filtreres gjennom celite™ filtermateriale og deretter vaskes med kloroform (500 ml). Det organiske ekstraktet vaskes med vann (200 ml) fulgt av saltvann (200 ml). Etter tørking (MgS04) blir blandingen absorbert på silika og renses ved kromatografi, og blir eluert med heksan - etylacetate (1:1) i å gi tittelforbindelsen.
64d) N-[ 5-( 3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid: l-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on (Eksempel 64c) (1,0 g, 4,34 mmol) løses i dioksan (35 ml) og løsningen avkjøles til 10°C hvorved blandingen er delvis frosset. Brom (0,067 ml, 1,2 mmol, 0,3 eq.) tilsettes sakte og blandingen røres i ytterligere 15 minutter i en delvis frosset tilstand. Blandingen blir deretter varmet til romtemperatur og løsemidlet fjernes for i å gi en brun olje som inneholder utgangsmateriale og l-brom-l-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on. Dette materialet løses i etanol (30 ml) og iV-acetyltiourea (0,369 g, 3,1 mmol) tilsettes i en porsjon. Blandingen røres ved 60°C i 30 minutter og blir deretter avkjølt hvoretter produktet blir krystallisert. Filtrering gir tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Eksempel 65: ALr5-( 4- Metansulfonyl- 3- trifluormetvl- fenvlV4- metyl- tiazol- 2- vl1- acetamid Tittelforbindelsen fremstilles ved en analog fremgangsmåte med A'-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 64) ved å erstatte 3,4-difluor-benzaldehyd med 3-fluor-4-trifluormetylbenzaldehyd.
Eksempel 66: N-[ 5-( 3- klor- 4- metansulfonvl- fenylV4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid Tittelforbindelsen fremstilles ved en analog fremgangsmåte med A7-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64) ved å erstatte 3,4-difluorbenzaldehyd med 3,4-diklorbenzaldehyd.
Eksempel 67: A/-( 5-[ 4- Metansulfonvl- 3-( 4- metvl- piperazin- l- yl')- fenvl"|- 4- metvl- tiazol- 2- vll-acetamid
En rørt blanding av A7-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64) (0,05 g, 0,15 mmol) og 1-metylpiperazin (0,1 ml, 0,9 mmol) i tørr DMSO (1 ml) oppvarmes under argon ved 115°C i 1 time. Løsemidlet fjernes og vann (30 ml) tilsettes. Produktet ekstraheres med etylacetat (2 x 30 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann (20 ml) og tørkes (MgSCv). Fjerning av løsemidlet og triturering med dietyleter gir tittelforbindelsen som et gult faststoff.
Eksempler 68 til 71
Disse forbindelser, nemlig A</->(5-{3-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-4-metan-sulfonyl-fenyl} -4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid, N- {5-[3-(3-dimetylamino-propylamino)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[3-(2-dietylamino-etyl-amino)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid og 7V-(5- {3-[(2-dietyl-amino-etyl)-metyl-amino]-4-metansulfonyl-fenyl}-4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid respektivt, fremstilles ved samme fremgangsmåte som eksempel 67, ved å erstatte 1-metylpiperazin i dette eksempelet med det passende aminet.
Eksempel 72: 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vlamin
Dette materialet fremstilles fra A<7->[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (Eksempel 64) ved å anvende hydrolysebetingelser som beskrevet i eksempel 26.
Eksempel 73:1 - Etvl- 3 - [ 5 -( 3 - fluor- 4- metansulfonvl- fenylV 4- metyl- tiazol- 2- yll - urea
En blanding av 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (0,40 g, 1,4 mmol) og etylisocyanat (0,121 ml, 1,5 mmol) i tørr DMF (3 ml) oppvarmes ved 85°C i 1 time. Løsemidlet fjernes og produktet renses ved kromatografi på silika eluert med heksan - etylacetat (1:1) i å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 74: 4-( 2- Acetvlamino- 4- metvl- tiazol- 5- vlVbenzosvre:
74a) 3-(l -Brom-2-okso-propyl)-benzosyre:
En rørt løsning av 4-(2-oksopropyl)benzosyre (1,0 g, 5,6 mmol) i THF (30 ml) blir ved romtemperatur behandlet med polymerstøttet pyridinhydrobromidperbromid (2,8 g, 2 mmol Br3"/g). Etter 3 timer ved romtemperatur filtreres reaksjonsblanding gjennom celite™ filtermateriale og løsemidlet fjernes under vakuum i å gi tittelforbindelsen.
74b) 4-(2-Acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzosyre:
En blanding av 3-(l-brom-2-okso-propyl)-benzosyre (1,4 g, 5,4 mmol) og N-acetyltiourea (0,64 g, 5,4 mmol) i etanol røres ved 70°C i 2 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur. Det presipiterte produktet fjernes ved filtrering og tørkes under vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 75: 4-( 2- Acetvlamino- 4- metvl- tiazol- 5- vlVN-( 2- hvdroksv- etylVbenzamid: Til 4-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-benzosyre (eksempel 74b) (0,1 g, 0,36 mmol) i DMF (1 ml) blir det tilsatt HATU (0,14 g, 0,36 mmol) fulgt av DJJPEA (0,07 ml, 0,36 mmol) og etanolamin (0,022 ml, 0,36 mmol). Etter 5 timer filtreres reaksjonsblandingen og det presipiterte produktet vasket med etanol og tørkes under vakuum for å gi tittelforbindelsen. Eksempel 76: 4-( 2- Acetvlamino- 4- metyl- tiazol- 5- vl')- N-(' 2- cvano- etvl')- benzamid: Tittelforbindelsen fremstilles ved å følge fremgangsmåten angitt i eksempel 75 ved å erstatte etanolamin med 3-aminopropionitril.
Midler ifølge oppfinnelsen inkluderer også forbindelser med formel XIX hvor Ra, R<b>, R<c> og R<1> er som vist i tabell 2 nedenfor, hvor fremgangsmåten for fremstilling er beskrevet i det følgende. Tabellen viser også massespektrometri (MH*) data. Eksemplene er i fri form.
Forkortelser som anvendes er som følger: DCM er diklormetan, DIPEA er diisopropyletylamin DME er dimetoksyetan, HATU er 0-(7-azabenzotriazol-l-yl)-N,N,-N', N-tetrametyl-uroniumheksafluorfosfat, NBS er A^bromsuccinimid og THF er tetrahydrofuran.
Eksempel 77: l-( 5-( 3-[( 2- Dimetvlamino- etvl')- metvl- aminol- 4- metansulfonvl- fenvl}- 4- metvl-tiazol- 2- vlV3- etvl- urea
En rørt blanding av l-Etyl-3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea (eksempel 73) (0,05 g, 0,14 mmol) og AWN-Trimetyletylendiamin (0,25 ml, 2,1 mmol) i tørr DMSO (0,5 ml) oppvarmes under argon ved 120°C i 2 timer. Løsemidlet fjernes i vakuum og produktet renses ved kromatografi på silika eluert med etanol-tiretylamin (98:1) for å gi tittelforbindelsen. MH<+>: 440,1051
Eksempel 78: N-[ 5-( 4- Metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- yll- 2- tetrazol- l- vl- acetamid 5-(4-Metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 58) (0,08 g, 0,3 mmol) tilsettes til en løsning av HATU (0,113 g, 0,3 mmol) og 1-tetrazoleddiksyre (0,039 g, 0,31 mmol) i DCM. Trietylamin (0,104 ml, 0,75 mmol) tilsettes deretter og reaksjonsblandingen blir rørt ved romtemperatur over natten. Produktet blir renset ved kromatografi på silika eluert med metanol - DCM (96:4) for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 79: N-[ 5-(" 4- Metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vl]- 2- pvridin- 3- vl- acetamid Denne fremstilles som beskrevet i eksempel 78 ved å erstatte 1-tetrazoleddiksyre med 3-pyridineddiksyre.
Eksempel 82: N-|" 5-( 4- Metansulfonvl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- vl1- 2- pyridin- 4- vl- acetamid Denne fremstilles som beskrevet i eksempel 78 ved å erstatte 1-tetrazoleddiksyre med 4-pyridineddiksyre.
Eksempel 80: N-|" 5-( 3- Imidazol- l- vl- 4- metansulfonvl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- yll- acetamid En rørt blanding av N-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64) (0,1 g, 0,30 mmol), imidazol (0,069 g, 0,90 mmol) og cesiumkarbonat (0,198 g, 0,60 mmol) i tørr DMSO oppvarmes under argon ved 140°C i 2 timer. Løsemidlet fjernes og vann (30 ml) tilsettes. Produktet ekstraheres med etylacetat (2 x 30 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann (20 ml) og tørkes (MgSCU). Fjerning av løsemidlet og triturering med metanol gir tittelforbindelsen som et orange faststoff. MET<1>": 377,9721
Eksempler 81. 84 til 87. 103 og 104
Forbindelsene, nemlig N-[5-(4-metansulfonyl-3-[ 1,2,4]triazol-1 -yl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -acetamid, N- {5 - [4-metansulfonyl-3 -(4-metyl-imidazol-1 -yl)-fenyl] -4-metyl-tiazol-2-yl} - acetamid, N-{5-[4-metansulfonyl-3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[3-(2-etyl-imidazol-l-yl)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[4-metansulfonyl-3-(4-metyl-pyrazol-l-yl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[4-metansulfonyl-3-(2-propyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid og N- {5-[3-(2-isopropyl-imidazol-l-yl)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid respektivt, fremstilles ved samme fremgangsmåten som i eksempel 80 ved å erstatte 1-metylpiperazin i dette eksempelet med passende 5-leddet ringnitrogenheterocykel.
Eksempel 83: 5- f4- klor- 3- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vlamin
Denne forbindelsen fremstilles via en analog fremgangsmåte med N-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 48) ved å erstatte N-acetyltiourea med tiourea.
Eksempel 88: l-[ 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenvn- 4- metvl- tiazol- 2- vn- 3-( 2- hvdroksv- etyl)-urea
88a) 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-isocyanato-4-metyl-tiazol: 5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) (1,74 mmol, 0,5 g) tilsettes til acetonitril (15 ml) og behandles med fosgen (20% løsning i toluen, 6,99 mmol, 3,7 ml). Reaksjonsblandingen oppvarmes til refluks (85°C) i 30 minutter. Etter avkjøling til romtemperatur blir løsemidlet fjernet i vakuum for å gi 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-isocyanato-4-metyl-tiazol som et orange faststoff.
88b) l-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea: 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-isocyanato-4-metyl-tiazol (88a) (0,58 mmol, 0,183 g) løses i dioksan (5 ml) og behandles med 2-aminoetanol (0,64 mmol, 0,039 ml) under argon. Reaksjonblandingen røres og varmes til 80°C i 1 time. Løsemidlet blir deretter fjernet og residuet Løst i EtOAc og vasket med vann (2 x 20 ml) fulgt av saltvann (20 ml) og tørket over MgSCv Etter filtrering blir løsemidlet fjernet i vakuum og residuet renset ved kromatografi på silika eluert med etylacetat - metanol (9:1) for å gi tittelforbindelsen.
Eksempler 89. 91 til 94 og 96
Disse forbindelser, nemlig l-(2-cyano-etyl)-3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea, 1 - [5 -(3 -fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -3 -(3 -hydroksy-propyl)-urea, l-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-pyridin-2-ylmetyl-urea, l-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-pyirdin-2-yl-etyl)-urea, 1 -[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-pyridin-3-yl-etyl)-urea og 1 -
[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(4-hydroksy-butyl)-urea respektivt fremstilles ved samme fremgangsmåte som i eksempel 88 ved å erstatte 2-aminoetanol (del 88b) i dette eksempelet med det passende aminet.
i
Eksempler 97. 99 ttil 101 og 105 til 116
Forbindelsene, nemlig, 1 -[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-propyl-urea, 1 -[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-furan-2-ylmetyl-urea, 1 -[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-cyano-etyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2,5-dimetyl-2H-pyrazol-3-yl)-urea, l-[5-(4-klor-3- metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-pyridin-2-ylmetyl-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-isopropyl-urea, l-butyl-3-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-cyklobutyl-urea, azetidin-l-karboksylsyre [5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-amid, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-pyridin-4-ylmetyl-urea, 1 -[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-pyridin-3-ylmetyl-urea, 1 -[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(3-imidazol-l-yl-propyl)-urea, pyrrolidin-1 -karboksylsyre [5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-amid, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-cyklopropylmetyl-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-[2-(l-metyl-pyrrolidin-2-yl)-etyl]-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-furan-3-ylmetyl-urea respektivt fremstilles ved samme fremgangsmåten som i eksempel 88 ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4- metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 83) og ved å erstatte 2-aminoetanol (del 88b) med det passende aminet.
Eksempler 117 til 147
Disse forbindelsene nemlig, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(3-hydroksy-propyl)-urea, 1 -[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-((S)-l -hydroksy-metyl-propyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(4-hydroksy-cykloheksyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-((R)-2-hydroksy-l-metyl-etyi)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-((S)-2- hydroksy-l-metyl-etyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-[2-(2-hydroksy-etoksy)-etyl]-urea, l-[5-(4-klor-3-metan-sulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(3-dietylamino-propyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-pyridin-3-yl-urea, l-[5-(4-klor-3-metan-sulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-pyirdin-4-yl-urea, 1 - [5 -(4-klor-3 -metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -3 -(2-metyl-2H-pyrazol-3 -yl)-urea, 1 -[5 -(4-klor-3 -metan-sulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -3 -(1,3,5 -trimetyl-1 H-pyrazol-4-yl)-urea, 1 - [5 -(4-klor-3 -metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -3 -(5 -metyl-isoksazol-3 - ylmetyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(4,6-dimetyl-pyridin-2-yl)-urea, l-[5-(4-klor-3-rnetansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(6-metyl-pyridin-2-yl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-((S)-2-hydroksy-2-fenyl-etyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(3-hydroksymetyl-2-metyl-fenyl)-urea, l-((R)-sek-butyl)-3-[5-(4-klor-3-metan-sulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(6-metoksy-pyridin-3-yl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metan-sulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-metoksy-pyridin-3-yl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metan-sulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(3,3,3-trifluor-propyl)-urea, [5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-metyl-urea, 3-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-1 -(2-hydroksy-etyl)-1 -metyl-urea, (R)-3-hydroksy-pyrrolidin-l-karboksylsyre [5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-amid, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(4-hydroksy-butyl)-urea, l-[5-(4-klor-3- metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(5-hydroksy-pentyl)-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -3 -(1 H-pyrazol-3 -yl)-urea, 1 - [5 -(4-klor-3 - metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-cyklopropyl-urea, l-[5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3 -etyl-urea og 3-[5-(4-klor-3-metan-sulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-l,l-dimetyl-urea respektivt, fremstilles ved samme fremgangsmåte som i eksempel 88 ved å erstatte 2-aminoetanol (del 88b) i dette eksempelet med passende amin og erstatte dioksan med dimetylformamid.
Eksempel 90: N- r5-( 3. 4- Bis- metansulfonvl- fenvlV4- metyl- tiazol- 2- vll- acetamid Denne isoleres som et mindre biprodukt ved syntese av N-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64) hvor overskudd metansulfinsyre natriumsalt tilsettes i det første trinnet i syntesen (64a). Det resulterende aldehydet omdannes til tittelforbindelsen ved fremgangsmåte beskrevet i delene 64b-d.
Eksempel 95: N-[5-(3,5-Difluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid Tittelforbindelsen fremstilles via en analog fremgangsmåte med A/-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64) ved å erstatte 3,4-difluorbenzaldehyd i del 64a i fremgangsmåten med 3,4,5-trifluorbenzaldehyd.
Eksempel 98: 3- r2-(" 3- Etvl- ureido)- 4- metvl- tiazol- 5- vll- N- f2- hvdroksv- etvlV benzensulfonamid
98a) 1 -Brom-1 -(3-nitro-fenyl)-propan-2-on:
En rørt løsning av 3-nitrofenylaceton (2,5 g, 14,0 mmol) i tørr THF (50 ml) ved romtemperatur behandles med polymerstøttet pyridinhydrobromidperbromid (7,0 g, 14,0 mmol) og ble rørt over natten. Reaksjonsblandingen ble deretter filtrert og løsemidlet fjernet i vakuum. Residuet ble renset ved kromatografi på silika eluert med 1:4 etylacetat - heksan for å gi tittelforbindelsen.
98b) 4-Metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-ylamin:
En rørt løsning av l-Brom-l-(3-nitro-fenyl)-propan-2-on (98a) (2,4 g, 9,3 mmol) i etanol (20 ml) ved romtemperatur behandles med tiourea (0,71 g, 9,3 mmol). Reaksjonsblandingen ble varmet til 70°C i 10 minutter. Det resulterende presipitatet fjernes ved filtrering og tørket under vakuum for å gi tittelforbindelsen.
98c) l-Etyl-3-[4-metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-yl]-urea:
Tittelforbindelsen ble fremstilt via en analog fremgangsmåte med eksempel 88 ved først å erstatte 5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (del 88a) med 4-Metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-ylamin og derettter å erstatte 2-aminoetanol med etylamin (del 88b).
98d) l-[5-(3-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-etyl-urea:
En rørt løsning av l-Etyl-3-[4-metyl-5-(3-nitro-fenyl)-tiazol-2-yl]-urea (98c) (0,55 g, 1,8 mmol) i THF (25 ml) og EtOAc (50 ml) under argon behandles med 10% palladium på karbon (1,0 g). Reaksjonsblandingen ble plassert under en atmosfære av hydrogen i 2 timer. Blandingen ble deretter filtrert gjennom celite™ filtermateriale og løsemidlet fjernet i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
98e) 3-[2-(3-Etyl-ureido)-4-metyl-tiazol-5-yl]-N-(2-hydroksy-etyl)-benzensulfonamid Tittelforbindelsen ble fremstilt vik en analog fremgangsmåte med A7-[4-metyl-5-(4-sulfamoyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 3) ved å erstatte N-[5-(4-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid med l-[5-(3-amino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-etyl-urea (del 3a) og ved å erstatte ammoniakk med etanolamin (del 3b).
Eksempel 102: N- r5-( 3. 5- Diklor- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles via en analog fremgangsmåte med Af-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64d) ved å erstatte l-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on med 1 -(3,5-Diklor-fenyl)-propan-2-on.
Eksempel 148: 5-( 3- Imidazol- l- vl- 4- metansulfonvl- fenyl')- 4- metvl- tiazol- 2- vlamin
En rørt løsning av N-[5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 80) (0,80 g, 2,13 mmol) i etanol (15 ml) og 7M vandig HC1 (20 ml) varmes til 90°C i 2 timer. Løsningen avkjøles, bringes til pH 10 ved tilsetning av vandig NaOH og ekstraheres med n-butanol. Det organiske ekstraktet tørkes (MgS04), løsemidlet fjernes og residuet tritureres med etanol for å gi tittelforbindelsen som et gult faststoff.
Eksempel 149: 5-[ 4- Metansulfonvl- 3-( 2- propvl- imidazol- l- vlVfenvl1- 4- metvl- tiazol- 2- ylamin Denne fremstilles ved en analog fremgangsmåte med eksempel 148 ved å erstatte N-[5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 4) med N-{5-[4-metan-sulfonyl-3-(2-propyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid (eksempel 103).
Eksempel 150:1 - f2- Cyano- etvlV3- r5-( 3- imidazol- 1 - vl- 4- metansulfonvl- fenvl)- 4- metyl-tiazol- 2- yll- urea
150a) Imidazol-1-karboksylsyre [5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-amid: Natriumhydrid (60% dispersjon i olje, 0,137g, 3,42 mmol) tilsettes til en rørt suspensjon av 5-(3-Imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (148) (1,04 g, 3,1 mmol) i tørr dimetylformamid (10 ml) ved romtemperatur under argon. 1,1' -karbonyldiimidazol (0,757 g, 4,67 mmol) tilsettes og den rørte suspensjonen varmes til 40°C i 1 time.
Reaksjonsblandingen avkjøles og det resulterende faste stoffet filtreres og vaskes med DCM og eter for å gi tittelforbindelsen.
150b) 1 -(2-Cyano-etyl)-3-[5-(3-imidazol-1 -yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea: Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som i eksempel 88 ved å erstatte 2-aminoetanol (del 88b) i dette eksempelet med 3-aminopropionitril og ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-2-isocyanato-4-metyl-tiazol (88a) med imidazol-1-karboksylsyre [5-(3 -imidazol-1 -yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -amid (15 Oa)
Eksempler 151 til 155
Disse forbindelser, nemlig l-(3-hydroksy-propyl)-3-[5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea, l-(4-hydroksy-butyl)-3-[5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea, l-cyano-3-[5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea, l-(2-cyano-etyl)-3-[5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-1 -metyl-urea og 1 -(2-cyano-etyl)-1 -etyl-3-[5-(3-imidazol-1 -yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea respektivt fremstilles ved samme fremgangsmåte som i eksempel 150 ved å erstatte 3-aminopropionitril (del 150b) i det eksempelet med det passende aminet.
Eksempel 156: N-( 5- r4- klor- 3-( 2- hvdroksv- etvlsulfamovlVfenyll- 4- metvl- tiazol- 2- vl)-acetamid
Tittelforbindelsen fremstilles via en analog fremgangsmåte med N-[5-(4-Metoksy-3-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 30) ved å erstatte 4-metoksyfenylaceton (i eksempel 30a) med 4-klorfenylaceton; og ammoniakk med 2-aminoetanol.
Midlene ifølge oppfinnelsen inkluderer også forbindelser med formel XIX hvor Ra, R<b>, R<c> og R<1> er som vist i tabell 3 nedenfor, hvor fremstillingsfremgangsmåtene er beskrevet i det følgende. Tabellen viser også massespektrometri (MH<+>) data. Eksemplene er i fri form.
Eksempel 157: 2- klor- A7- r5-( 3- imidazol- l- vl- 4- metansulfonvl- fenyl)- 4- rnetvl- tiazol- 2- vll-acetamid
5-(3-Imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 148) (0537 g, 1,60 mmol) og kloracetylklorid (5 ml) varmes opp sammen i 2 timer. Reaksjonblandingen avkjøles til romtemperatur og det faste stoffet filtreres og vaskes med mettet natriumbikarbo-natløsning (3 x 100 ml) og vann (2 x 50 ml) for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 158: Ar- r5-( 4- Metansulfonvl- 3- trifluormetvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vll- 2- metoksv-acetamid
158a) 5-(4-Metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin: Tittelforbindelsen fremstilles ved en analog fremgangsmåte med A7-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64) ved å erstatte 3,4-difluorbenz-
aldehyd med 3-fluor-4-trifluormetylbenzaldehyd (del 64a) og ved å erstatte N-acetal-tiourea med tiourea (del 64d).
158b) AL[5-(4-Metansulfonyl-3-rrilfuormetyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-2-metok^ acetamid: 5-(4-Metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (158a) (0,1 g, 0,3 mmol) tilsettes til en løsning av HATU (0,226 g, 0,6 mmol), metoksyeddiksyre (0,046 ml, 0,6 mmol) og DTPEA (0,lml, 0,6 mmol) i DMF (7,5 ml). Reaksjonsblandingen røres i 3 dager ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen filtreres gjennom basisk alumina. Løsemidlet fjernes i vakuum og produktet renses ved kromatografi på silika eluert med etylacetat-heksan (3:1) for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 159: A/-[ 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- yl]- propionamid 5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) (1 g, 3,39 mmol) suspenderes i propionsyreanhydrid (12,5 ml) og varmes til 70 °C i 1 time. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsemidlet fjernes i vakuum. Det faste stoffet tritureres med eter hvilket gir tittelforbindelsen.
Eksempel 160: A/-[ 5-( 3- Imidazol- 1 - yl- 4- metansulfonvl- fenyl)- 4- metvl- tiazol- 2- vl]-propionamid
Tittelforbindelsen fremstilles via en analog fremgangsmåte med A/-[5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 80) ved å erstatte A/-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid i dette eksempelet med N-[ 5-( 3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -propionamid (159).
Eksempel 161: A/-[ 5-( 4- Fluor- 3- metoksy- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vll- acetamid
161a) l-(4-Fluor-3-metoksy-fenyl)-propan-2-on:
Tittelforbindelsen fremstilles via en analog fremgangsmåte med l-((3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on (64c) (trinn 64b-64c) ved å erstatte 3-fluor-4-metansulfonyl-benzaldehyd i trinn 64b med 4-fluor-3-metoksy-benzaldehyd.
161b) 1 -brom-1 -(4-fluor-3-metoksy-fenyl)-propan-2-on:
En rørt løsning av l-(4-fluor-3-metoksy-fenyl)-propan-2-on (161a) (0,5 g, 2,74 mmol) i tørr THF (5 ml) behandles dråpevis med en løsning av 2-karboksyetyltrifenylfosfoniumperbromid (1,66 g, 2,88 mmol) i THF. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 1,5 timer og blir deretter filtrert. Fitratet konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
161c) A</->[5-(4-Fluor-3-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid: l-Brom-l-(4-fluor-3-metoksy-fenyl)-propan-2-on (161b) (0,72 g, 2,74 mmol) løses i etanol (20 ml) og N-acetyltiourea (0,324 g, 2,72 mmol) tilsettes i en porsjon. Blandingen røres ved 80°C over natten og blir avkjølt hvoretter produktet krystalliserer. Filtrering gir tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff.
Eksempel 162: 3- Hvdroksv- azetidin- l- karboksvlsvre [ 5-( 4- klor- 3- metansulfonyl- fenyl>4-metyl- tiazol- 2- vl"|- amid
162a) 1 -Benzhydryl-3-(tert-butyl-difenyl-silanyloksy)-azetidin:
En rørt løsning av l-benzhydrylazetan-3-ol (2,0 g, 8,4 mmol) i DMF (20 ml) blir ved 0°C behandlet med imidazol (0,57 g, 8,4 mmol) og t-butylklordfenylsilan (2,31 g, 8,4 mmol).
Reaksjonsblandingen varmes til romtemperatur og røres over natten. Blandingen helles over i vann (250 ml) og ekstraheres med EtOAc (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med vann (2 x 100 ml), saltvann (100 ml) og tørkes over MgSCv Løsemidlet fjernes i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
162b) 3-(tert-Butyl-difenyl-silanyloksy)-azetidin:
En rørt løsning av l-benzhydryl-3-(terf-butyl-difenyl-silanyloksy)-azetidin (162a) (4,0 g, 8,4 mmol) i DCE (60 ml) ved romtemperatur behandles med 1-kloretylklorformat (1,2 ml, 10,9 mmol) og reaksjonsblandingen varmes til 80°C. Etter 2 timer fjernes løsemidlet i vakuum og residuet løses i metanol (60 ml) og varmes til refluks. Etter 1 time blir reaksjonblandingen helt over i vann (250 ml), surgjort med saltsyre (IM løsning) og vasket med EtOAc (3 x 75 ml). Den vandige løsningen blir gjort basisk med mettet natriumbikarbonatløsning og ekstrahert med EtOAc (3 x 75 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann (2 x 50 ml), saltvann (50 ml), tørkes over MgS04. Løsemidlet fjernes i vakuum for å gi tittelforbindelsen. 162c) 3-(te^Butyl-difenyl-silanyloksy)-azetidin-l-karboksylsyre [5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]amid: En rørt løsning av 5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-2-isocyanat-4-metyl-tiazol [fremstilt ved den samme fremgangsmåte som i eksempel 88a ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) i dette eksempelet med 5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 83)] (0,2 g, 0,61 mmol) i DMF behandles med 3-(terf-butyl-difenyl-silanyloksy)-azetidin (162b) (0,25 g, 0,8 mmol) og reaksjonblandingen varmes til 120°C. Etter 30 minutter er reaksjonen fullstendig. Produktet renses ved kromatografi på silika eluert med etylacetate-heksan (1:2) for å gi tittelforbindelsen. 162d) 3-Hydroksy-azetidin-1 -karboksylsyre [5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-amid: En rørt løsning av 3-(terf-butyl-difenyl-silanyloksy)-azetidin-l-karboksylsyre [5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]amid (162c) (0,15 g, 0,23 mmol) i THF (2 ml) blir ved romtemperatur behandlet med tetrabutylammoniumfluorid (1,0 M i THF, 0,23 ml, 0,23 mmol). Etter 30 minutter var reaksjonen fullstendig. Rensing ved preparativ LC-MS gir tittelforbindelsen.
Eksempel 163: 1 - r5-( 4- klor- 3- metansulfonvl- fenvl')- 4- metvl- tiazol- 2- vll- 3-( 6- morfolin- 4- vl-p yridin- 3 - vlVurea
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som l-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea (eksempel 88) ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 83) og ved å erstatte 2-aminoetanol (del 88b) med 6-morfolinopyirdin-3-amin.
Eksempel 164: 4-| 3-|" 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenyl)- 4- metvl- tiazol- 2- vl1- ureidol-smørsyreetvlester
5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72), (0,1 g, 0,31 mmol) DIPEA (0,039 ml, 0,34 mmol), etyl-4-isocyanatbutyrat (0,046 ml, 0,31 mmol) i DCM (2 ml) varmes opp sammen ved refluks over natten. Reaksjonsblandingen fortynnes med DCM (20 ml) og vaskes med IM saltsyre (15 ml), vann (2x15 ml), saltvann (15 ml), tørkes over
MgSCu, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et off white faststoff.
Eksempel 165:3- ( 3-|" 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenvlV4- metyl- tiazol- 2- vll- ureido| - propionsvreetvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved den samme fremgangsmåten som 4-{3-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-smørsyreetylester (eksempel 164) ved å erstatte etyl-4-isocyanatbutyrat med 3-isocyanat-propionsyreetylester.
Eksempel 166: 3-( 3-[ 5-( 4- Metansulfonvl- 3- tirfluormetvl- fenvl')- 4- metvl- tiazol- 2- vll- ureido}-propionsvreetvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som 4-{3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-smørsyreetylester (eksempel 164) ved å erstatte 5-(3-fluoro-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 5-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (158a) og erstatte etyl-4-isocyanatbutyrat med 3-isocyanat-propionsyreetylester.
Eksempel 167:4- { 3 - [ 5 -( 4- Metansulfonvl- 3 - trifluormetvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- yll - ureido 1 - smørsvreetvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som 4-{3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-smørsyreetylester (eksempel 164) ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 5-(4-metansulfonyl-3-trifluormetyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (158a).
Eksempel 168: 3- ( 3- r5-( 3- Imidazol- l- vl- 4- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- yll- ureidoi-propionsvreetvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som 4-{3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-smørsyreetylester (eksempel 164) ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 148) og erstatte etyl-4-isocyanatbutyrat med 3-isocyanat-propionsyreetylester.
Eksempel 169: 4-( 3-[ 5- B- Imidazol- l- vl- 4- met^ smørsvreetvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som 4-{3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-smørsyreetylester (eksempel 164) ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 148).
Eksempel 170: 3-( 3-[ S-( 4- klor- 3- metansulfonvl- fenvlV4- metvl- tiazol- 2- vll- ureido>-propionsvreetvlester
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som 4-{3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-smørsyreetylester (eksempel 164) ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 5-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 83) og ved å erstatte etyl-4-isocyanatbutyrat med 3-isocyanat-propionsyreetylester.
Eksempel 171: 3- l3- f5-( 3. 5- Diklor- 4- dimetvlsulfamovl- fenylV4- metvl- tiazol- 2- vl]- ureidol-propionsvreetvlester
171a) A<7->[5-(3,5-Diklor-4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid: Tittelforbindelsen fremstilles ved en analog fremgangsmåte med A/-[5-(3,5-diklor-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 6) ved å erstatte ammoniakk med dimetylamin.
171b) 4-(2-Amino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2,6-diklor-A</>,A<7->dimetyl-benzensulfonamid: Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som 4-(2-amino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2,6-diklor-benzensulfonamid (eksempel 26) ved å erstatte A/-[5-(3,5-diklor-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 6) med A</->[5-(3,5-diklor-4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (171a).
171c) 3-{3-[5-(3,5-Diklor-4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-propionsyreetylester: Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som 4-{3-[5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-smørsyreetylester (eksempel 164) ved å erstatte 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) med 4-(2-amino-4-
metyl-tiazol-5-yl)-2,6-diklor-A^,Ar-dimetyl-benzensulfonarnid (171b) og ved å erstatte etyl-4-isocyanatbutyrat med 3-isocyanat-propionsyreetylester.
Eksempel 172: 4- r5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenvl)- 4- metvl- tiazol- 2- vlkarbamovll- smørsvre metvlester
Metyl-4-(klorformyl) butyrat (4,0 mmol) tilsettes til en rørt løsning av 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72) (0,77 g, 2,69 mmol) og varmes opp til 60°C i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og løsemidlet fjernes i vakuum. Residuet vaskes med mettet natriumbikarbonatløsning (2 x 50 ml) og vann (1 x 50 ml). Produktet ekstraheres med etylacetat (2 x 50 ml) og de kombinerte organiske ekstraktene tørkes (MgSCv). Fjerning av løsemidlet fulgt av rekrystallisasjon fra etylacetat gir tittelforbindelsen.
Eksempel 173:3- l3-[ 5-( 4- Dimetvlsulfamovl- fenvlV4- metyl- tiazol- 2- vl1- ureidol - propionsvre Til en rørt løsning av 3-{3-[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-propionsyreetylester (eksempel 24) i metanol (5 ml) tilsettes dråpevis natriumhydroksid (2M, 3 ml) i løpet av 2 minutter. Reaksjonsblandingen varmes til refluks over natten og blir deretter avkjølt til romtemperatur. Blandingen nøytraliseres med saltsyre (2M, 3ml) og det resulterende presipitatet filtreres, vaskes med vann (20 ml) og tørkes i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 174: 1 - ( 5 - |" 4- klor- 3 -( 4- metvl- piperazin- 1 - sulfonvD- fenyl] - 4- metyl- tiazol- 2- yll - 3 - etvl- urea
174a) 2-klor-5-(2-oksopropyl)-benzensulfonylklorid:
Til klorsulfonsyre (25 ml, overskudd) avkjølt ved -10° C tilsettes dråpevis 4-klorfenylaceton (1,0 g, 5,93 mmol). Temperaturen holdes under 0° C ved tilsetningen. Reaksjonsblandingen blir varmet opp til romtemperatur over natten. Reaksjonsblandingen blir forsiktig helt over i is (1500 ml). Idet isen er smeltet, blir det vandige sjiktet ekstrahert med diklormetan (3 x 250 ml). De kombinerte organiske sjiktene blir tørket over MgSCU, filtrert og konsentrert for å gi tittelforbindelsen som et off-white faststoff.
174b) 1 -[4-klor-3-(4-metyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-propan-2-on: 2- klor-5-(2-oksopropyl)-benzensulfonylklorid (174a) (2,0 g, 7,5 mmol) løses i dioksan (50 ml) med røring. Natriumkarbonat (7,5 ml, 2M løsning, 2 ekv.) tilsettes fulgt av 1-metylpiperazin (0-75 g,7-5 mmol). Etter 30 minutter blir reaksjonsblandingen helt over i vann (250 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 100 ml). De kombinerte organiske ekstraktene blir vasket med vann (2 x 100 ml) fulgt av saltvann (100 ml) og tørket (MgSC^). Etter filtrering blir løsemidlet fjernet og produktet blir renset ved kromatografi på silika, eluert med etylacetat/heksan (1:2) for å gi tittelforbindelsen.
174c) 1 -Brom-1 -[4-klor-3-(4-metyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-propan-2-on:
En rørt løsning av l-[4-klor-3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-propan-2-on (174b) (0,5 g, 1,22 mmol) i tørr THF (5 ml) behandles dråpevis med en løsning av 2-karboksyetyltrifenylfosfoniumperbromid (0,84 g, 1,44 mmol) i THF. Reaksjonsblandingen blir rørt ved rom-temperatur i 1,5 timer og derettter filtrert. Filtratet blir konsentrert i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
174d) 5-[4-klor-3-(4-metyl-piperazin-1 -sulfonyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-ylamin: Tittelforbindelsen fremstilles som et HBr-salt ved samme fremgangsmåte som A7-[5-(4-fluor-3- metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (161c) ved å erstatte 1-brom-1-(4-fluor-3-metoksy-fenyl)-propan-2-on (161b) med l-brom-l-[4-klor-3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-propan-2-on (171c) og A^-acetyltiourea med tiourea.
174e) 1 - {5-[4-klor-3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -3-etyl-urea: En rørt løsning av 5-[4-klor-3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-ylamin hydrobromid (174d) (0,1 g, 0,26 mmol) i DMF (1 ml) ved romtemperatur behandles med DIPEA (0,07 g, 0,52 mmol) og etylisocyanat (0,025 ml, 0,33 mmol). Reaksjonsblandingen varmes til 120°C i 1 time og blir deretter avkjølt til romtemperatur. Rensing med preparativ LC-MS gir tittelforbindelsen.
Eksempel 175: N- f5-( 3- Cyano- 4- metansulfonvl- fenvlV4- metyl- tiazol- 2- vll- acetamid Tittelforbindelsen ble fremstilt ved en identisk fremgangsmåte med A/-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid (eksempel 64) ved å erstatte 3,4-difluor-benzaldehyd i denne fremgangsmåten med 2-fluor-5-formylbenzonitril.
Eksempel 176:3- { 3-[ 5-( 3- Metansulfonvl- fenvn- 4- metvl- itazol- 2- vll- ureidol - propionsvre-etvlester
176a) 1 -(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on:
En rørt løsning av 2-klor-5-(2-okso-propyl)-benzensulfonylklorid (fremstilt som beskrevet i
eksempel 174a) (20,0 g, 74,9 mmol) i dioksan (300 ml) ved romtemperatur behandles med en løsning av natriumsulfitt (18,9 g, 150 mmol) og natriumhydrogenkarbonat (12,6 g, 150 mmol) i vann (200 ml). Reaksjonsblandingen varmes til 75°C i 10 minutter og blir deretter avkjølt til romtemperatur. Løsemidlet fjernes i vakuum og residuet løses i DMF (200 ml). Løsningen
røres ved romtemperatur og behandles med iodmetan (21,2 g, 150 mmol). Etter røring i 20 minutter blir reaksjonsblandingen fortynnet med vann (1000 ml) og ekstrahert med etylacetat (3 x 250 ml). De kombinerte organiske sjiktene vaskes med vann (2 x 200 ml), saltvann (100 ml), tørkes over MgSCU og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
176b) l-(3-Metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on:
En løsning av l-(4-klor-3-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on (5,49 g, 22,28 mmol) i metanol (250 ml) røres under hydrogen under nærvær av 10% Pd på karbon (3 g) i 2 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres i vakuum for å gi en gul olje av tittelforbindelsen.
176c) 1 -Brom-1 -(3-metansulfonyl-fenyl)-propanon:
En rørt løsning av l-(3-metansulfonyl-fenyl)-propan-2-on (176b) (0,25 g, 1,18 mmol) i dioksan (10 ml) ved 5°C behandles med brom (0,131 g, 0,82 mmol) tilsatt i to porsjoner. Reaksjonsblandingen røres og varmes til romtemperatur. Løsemidlet fjernes i vakuum for å gi en orange olje av tittelforbindelsen.
176d) 5-(3-Metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylaminhydrobromid:
En rørt løsning av l-brom-l-(3-metansulfonyl-fenyl)-propanon (176c) (0,32 g, 1,01 mmol) behandles med tiourea (0,067 g, 0,88 mmol) tilsatt i en porsjon. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i løpet av to dager. Produktet presipiteres ut og filtreres for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
176e) 3- {3-[5-(3-Metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-ureido}-propionsyreetylester: En rørt suspensjon av 5-(3-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylaminhydrobromid (176d)
(0,172 g, 0,64 mmol) i DCM (15 ml) behandles med Hunigs base (0,45 ml, 2,36 mmol) fulgt
av etyl-3-isocyanatpropionat (0,092 g, 0,64 mmol). Reaksjonsblandingen røres og varmes til 60°C i 10 timer og deretter blir løsemidlet fjernet i vakuum. Produktet renses ved kromatografi på silika for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 177: [ 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonvl- fenvl")- 4- metvl- tiazol- 2- vll- urea
177a) Imidazol-1-karboksylsyre [5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl-4-metyl-tiazol-2-yl]-amid: Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som imidazol-1-karboksylsyre [5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-amid (eksempel 150a) ved å erstatte 5-(3-imidazol-l-yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 148) med 5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-ylamin (eksempel 72).
177b) [5-(3-Fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea:
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som l-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-3-(2-hydroksy-etyl)-urea (eksempel 88) ved å erstatte 2-aminoetanol (del 88b) i dette eksempel med ammoniakk.
Eksempel 178: 1 -[ 2-( 5- Etyl- oksazol- 2- vl)- etvll- 3- r5-( 3- fluor- 4- metansulfonyl- fenvlV4- metvl-tiazol- 2- vll- urea
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som -[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea (eksempel 177) ved å erstatte ammoniakk (del 177b) med hydrokloirdsaltet av 2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etylamin (detaljer når det gjelder fremstillings-fremgangsmåte følger nedenfor), ved å erstatte dioksan med DMF og ved å anvende trietylamin som en base.
2-( 5- Etyl- oksazol- 2- vl)- etylamin) :
Trinn 1) [2-(2-Hydroksy-butylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyrebenzylester:
En blanding som innbefatter Z-Beta-Ala-OH (9,0 g, 40,3 mmol), EDCI.HC1 (10,0 g, 52,4 mmol), hydroksybenzotriazol (5,45 g, 40,3 mmol), trietylamin (7,3 ml, 52,4 mmol) i DCM (150 ml) røres ved 0°C i 30 minutter. l-Amino-2-butanol (4,2 ml, 44,3 mmol) tilsettes i en porsjon og røring fortsetter 1 time. Reaksjonsblandingen fortynnes med vann (150 ml) og ekstraheres med diklormetan (2 x 150 ml). De organiske sjiktene kombineres, tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi et urent hvitt faststoff. Produktet renses ved kromatografi på silika eluert med etanol-etylacetat (1:10) for å gi tittelforbindelsen.
Trinn 2) [2-(2-Okso-butylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyrebenzylester:
Til en rørt løsning av oksalylklorid (2 M i DCM) (13,35 ml, 26,5 mmol) i tørr DCM ved -78°C tilsettes dråpevis DMSO (2,5 ml, 35,4 mmol). Etter røring i 15 minutter behandles reaksjonsblandingen med en løsning av [2-(2-hydroksy-butylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyre benzylester (trinn 1) (6,5 g, 22,1 mol) i tørr DCM (40 ml). Trietylamin (13 ml) tilsettes etter 1 time og etter røring ved -78°C i 90 minutter blir reaksjonsblandingen varmet til rom-temperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med DCM (100 ml) og vasket med HC1 (IM, 200 ml), mettet natriumbikarbonatløsning (200 ml), vann (200 ml) og saltvann (200 ml). Den organiske porsjonen tørkes over MgS04, filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et hvitt faststoff.
Trinn 3) [2-(5-Etyl-oksazol-2-yl)-etyl]-karbaminsyrebenzylester:
Til en rørt suspensjon av polymerstøttet trifenylfosfen (19,6 g, 58,9 mmol) i DCM (250 ml) tilsettes jod (14,95 g, 58,9 mmol). Etter røring ved romtemperatur i 10 minutter blir blandingen behandlet med trietylamin (16,4 ml, 117,5 mmol) fulgt av en løsning av [2-(2-okso-butylkarbamoyl)-etyl]-karbaminsyrebenzylester (trinn 2) (6,88 g, 23,5 mmol) i DCM (50 ml). Reaksjonsblandingen røres over natten og blir deretter filtrert gjennom celitt, vasket godt med DCM (500 ml) og løsemidlet fjernet i vakuum for å gi tittelforbindelsen som et brunt faststoff.
Trinn 4) 2-(5-Etyl-oksazol-2-yl)-etylamin (hydrokloirdsalt):
En løsning av [2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etyl]-karbaminsyrebenzylester (trinn 3) (0,4lg, 1,49 mmol), 2M HC1 (0,75 ml) i etanol (40 ml) røres under hydrogen under nærvær av 10% Pd på karbon (0,041 g) i 5 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og konsentreres i vakuum for å gi tittelforbindelsen.
Eksempel 179: l- r2-( 4- Etvl- oksazol- 2- vlVetvll- 3- r5-( 3- fluor- 4- metansulfonvl- fenvn- 4- metvl-tiazol- 2- yll- urea
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som l-[2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etyl]-3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea (eksempel 178) ved å erstatte 2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etylaminhydroklorid (trinn 4) med hydrokloirdsaltet av 2-(4-etyl-oksazol-2-yl)-etylamin. Denne blir fremstilt ved samme fremgangsmåte som 2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etylaminhydroklorid (trinn 4) ved å erstatte l-amino-2-butanol (trinn 1) med 2-amino-l-butanol.
Eksempel 180:1 -[ 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonyl- fenvn- 4- metvl- tiazol- 2- yl]- 3-[ 2-( 5- metvl-oksazol- 2- vD- etyll- urea
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåte som l-[2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etyl]-3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea (eksempel 178) ved å erstatte 2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etylaminhydroklorid (trinn 4) med hydrokloirdsaltet av 2-(5-metyl-oksazol-2-yl)etylamin. Denne fremstilles ved samme fremgangsmåte som 2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etylaminhydroklorid (trinn 4) ved å erstatte l-amino-2-butanol (trinn 1) med 1-amino-2-propanol.,
Eksempel 181: l-[ 5-( 3- Fluor- 4- metansulfonyl- fenvl')- 4- metvl- tiazol- 2- vll- 3- r2-( 4- metvl-oksazol- 2- ylV etyl] - urea
Tittelforbindelsen fremstilles ved samme fremgangsmåten som l-[2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etyl]-3-[5-(3-fluor-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-urea (eksempel 178) ved å erstatte 2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etylaminhydroklorid (trinn 4) med hydrokloirdsaltet av 2-(4-metyl-oksazol-2-yl)etylamin. Denne fremstilles ved samme fremgangsmåte som 2-(5-etyl-oksazol-2-yl)-etylaminhydroklorid (trinn 4) ved å erstatte l-amino-2-butanol (trinn 1) med 2-amino-1 -propanol.

Claims (12)

1. Forbindelse, karakterisert ved formel I i fri eller saltform, hvori R<1> er aminokarbonyl eventuelt substituert med nitril, eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl, Ci-Cs-haloalkyl, eller med Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-C8-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, amino, Q-C8-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cs-alkoksykarbonyl, nitril, Ci-Cg-halogenalkyl eller med Ci-C8-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eller Ci-Cg-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller R1 er Ci-Cg-alkylkarbonyl eller Ci-C8-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-Cs-alkylkarbonyl eventuelt substituert med fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-Cg-alkyl, eller R<1> er Ci-Cs-alkylkarbonyl eller Ci-Cs-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkyl eller Cj-Cs-alkoksy, eller R<1> er -(C=0)-(NH)b-T hvor b er 0 og T betegner C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cs-alkoksy eller med Ci-Cs-alkyl substituert med hydroksy, eller R<1> er -(C=0)-(NH)b-T, hvor b er 1 og T betegner C3-C8-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy; R<2> er C]-C3-alkyl eller halogen; en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>; R<5> er hydrogen eller halogen; R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, -SOR<8>, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R<10>, -COR<8>, -CONHR<8>, -NHS02R<8>, nitril, karboksy, -OR8 eller Ci-Cg-haloalkyl; R<7> er hydrogen, R<11>, -OR<11>, halo, karboksy, -S02R<8>, nitril eller C, -C8-haloalkyl, eller, når R<4 >er R<7>, kan R<7> også være -NR<1>2R13, R1<4> eller -OR<14>; R Q og R 1 1 er uavhengig Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl, eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(C]-Cg-alkyl)amino; enten er R<9> Ci-Cs-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C<g->alkyl, og R10 er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, og hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl; enten er R Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-Cg-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Q-Cg-alkyl; eller R<12 >og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og R1<4>erCi-C8-alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller -NR12R13 under den forutsetning at N-(4-metyl-5-fenyl-2-tiazolyl)-l-pipeirdinacetamid, 2-dimetylamino-N-(4-metyl-5-fenyl-2-tiazolyl)-acetamid og 2-dimetylamino-N-(4-metyl-5-fenyl-2-tiazolyl)-acetamid er utelatt, hvori nevnte 4-leddede heterocykliske ring er valgt fra azetidin, og hvori nevnte 5- eller 6-leddede heterocykliske ring er valgt fra furan, pyrrol, pyrrolidin, pyrazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oksadiazol, pyridin, oksazol, isoksazol, pyrazin, pyridazin, pyrimidin, piperazin, morfolino, triazin, oksazin og tiazol.
2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er aminokarbonyl eventuelt substituert med nitril, eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(Ci-Cg-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl, Ci-Cg-haloalkyl eller med Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, di (Ci-Cg-alkylamino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, Ci-Cg-halogenalkyl eller med Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy; eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med C3-Cg-cykloalkyl, eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eller Cj-Cg-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eller Ci-Cg-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 4-, 5- eller 6-leddet N-heterocyklisk ring som har et eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, eller R<1> er -(C=0)-NH-T hvor T betegner C3-C8-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy, R<2>erCrC3-alkyl; en av R<3> og R<4> er R6 og den andre er R<7>; R<5> er hydrogen eller halogen; R6 er hydrogen, hydroksy, amino, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R<10>, -NHS02R<8>, cyano, karboksy, -OR<8> eller Ci-C4-haloalkyl; R7 er hydrogen, -OR1fluor, klor, brom, nitril eller Ci-C4-haloalkyl, eller, når R<4> er R<7>, kan R<7> også være -NR<12>R<13> eller -OR<14>; R<8> og R<11> er uavhengig Ci-Cs-alkyl; enten er R<9> Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkoksy, nitril, di(Ci-Cs-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cs-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet, en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl; enten er R<12> Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med di(Ci-Cs-alkyl)amino, og R13 er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R12 og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og R<14>erC,-Cs-alkyl.
3. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, i fri eller saltform, karakterisert v e d at R<1> er aminokarbonyl eventuelt substituert med nitril, eller R<1> er Ci-C4-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(C]-C4-alkyl)amino, karboksy, Ci-C4-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl, C]-C4-haloalkyl, eller med Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-C4-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, di(Ci-C4-alkyl)amino, karboksy, Ci-C4-alkoksykarbonyl, nitril, CrC4-halogenalkyl eller med C1-C4-alkyl eventuelt substituert med hydroksy; eller R<1> er Ci-C4-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med C3-Cs-cykloalkyl, eller R<1> er Ci-C4-alkylkarbonyl eller Ci-C4-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med Ci-C4-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er C]-C4-alkylkarbonyl eller Ci-C4-alkylaminokarbonyl hvor en av disse eventuelt er substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl, eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 4-, 5- eller 6-leddet N-heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C4-alkyl, Ci-C4-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, eller R<1> er -(C=0)-NH-T hvor T betegner Ca-Cs-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C4-alkyl, eller med Ci-C4-alkyl substituert med hydroksy, R<2>erCi-C3-alkyl; en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>; R<5> er hydrogen eller halogen; R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, S02R<8>, S02NH2, S02NR<9>R<10>, NHS02R<8>, nitril, karboksy, OR8 eller Ci-C4-haloalkyl; R<7> er hydrogen, -OR<1>', fluor, klor, brom, cyano eller Ci-C4-haloalkyl, eller, når R<4> er R<7>, kan R<7> også være -NR<12>R<13> eller -OR<14>; Q 11 R og R er uavhengig Ci-C4-alkyl; enten er R<9> Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ca-Cs-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-C4-alkoksy, nitril, di(Ci-C4-alkyl)amino eller danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl; enten er R<12> Ci-C4-alkyl eventuelt substituert med di(C|-C4-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-C4-alkyl; eller R<12> og R13 danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C4-alkyl; og R<14>erCMalkyl.
4. Forbindelse med formel I ifølge krav 1 i fri eller saltform, karakterisert ved at R<1> er aminokarbonyl eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl(amino), karboksy, Q-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-Cg-alkyl, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Q-Cg-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkoksykarbonyl, nitril, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C8-alkyl eller Ci-Cs-alkoksy; eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy; R<2> er Ci-C3-alkyl eller halogen; en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>; R<5> er hydrogen eller halogen; R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, -SOR<8>, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R10, -COR<8>, -CONHR<8>, -NHS02R<8>, nitril, karboksy, -OR<8> eller Ci-Cg-haloalkyl; R7 er hydrogen, R11, -OR<11>, halo, karboksy, -S02R<8>, cyano eller Ci-Cg-haloalkyl, eller, når R<4 >er R<7>, kan R<7> også være -NR<1>2R13, R1<4> eller -OR<14>; R<8> og R<11> er uavhengig Ci-Cg-alkyl eller C3-Cg-cycloalkyl, eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-Cg-alkyl)amino; enten er R<9> Ci-Cg-alkyl eller C3-C8-cykloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-C8-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har et eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R9 og R<10> sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; enten er R<12> Ci-Cg-alkyl eller C3-Cs-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-C8-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R<12 >og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og R1<4> er Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller -NR12R13.
5. Forbindelse ifølge krav 4, karakterisert ved at R<1> er hydrogen, eller R<1> er aminokarbonyl, eller R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(Ci-Cg-alkylamino), karboksy, Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, CpCg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-Cs-alkyl, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cs-alkoksy, eller R<1> er CpCg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med hydroksy, di(Ci-Cg-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, C3-Cs-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller R<1> er-(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 1 og Het betegner en 5- eller 6-leddet N-heterocyklisk ring eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy; R<2>erCi-C3-alkyl; en av R<3> og R<4> er R<6> og den andre er R<7>; R<5> er hydrogen eller halogen; R6 er hydrogen, hydroksy, amino, -S02R<8>, -S02NH2, -S02NR<9>R<10>, -NHS02R<8>, cyano, karboksy, -OR<8> eller Ci-C4-haloalkyl; R7 er hydrogen, -OR<11>, fluor, klor, brom, cyano eller Ci-C/v-haloalkyl, eller, når R<4> er R<7>, kan R<7> også være -NR<12>R<13> eller -OR<14>; R<8> og R<11> er uavhengig Ci-Cg-alkyl; enten er R<9> Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, C3-Cg-cycloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkoksy, nitril, di(Ci-Cg-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; enten R<12> er Ci-C<g->alkyl eventuelt substituert med di(Ci-Cg-alkyl)amino, og R13 er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R 19 og R 1 "\ danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og R<14>er<C>i-C8-alkyl.
6. Forbindelse med formel I ifølge krav 1, i fri eller saltform, karakterisert ved at R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl eventuelt substituert med amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, eller en 5 eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, halogen eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer valgt fra gruppen bestående av oksygen, nitrogen eller svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; R<2> er Ci-C3-alkyl eller halogen; en av R3 og R<4> er R<6> og den andre er R<7>; R<5> er hydrogen eller halogen; R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, SOR<8>, S02R<8>, S02NH2, S02NR<9>R10, COR<8>, CONHR<8>, NHS02R<8>, nitril, karboksy, OR8 eller C,-C8-haloalkyl; R<7> er hydrogen, R<11>, OR<u>, halo, cyano, karboksy, S02R<8>', eller Ci-Cg-haloalkyl, eller, når R<4 >er R<7>, kan R<7> også være NR<1>2R13, R14 eller OR<14>; R8 og R<11> er uavhengig Ci-Cs-alkyl eller C3-Cs-cycloalkyl, eventuelt substituert med halogen, hydroksy, Ci-Cs-alkoksy, nitril, amino, Ci-Cg-alkylamino eller di(Ci-C8-alkyl)amino; enten er R<9> Ci-Cs-alkyl eller C3-Cs-cycloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci-C8 - alkoksy, nitril, amino, Ci-Cs-alkylamino, di(Ci-Cs-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl, og R10 er hydrogen eller Ci-Cs-alkyl; eller R9 og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cs-alkyl; enten er R i ^ Ci-Cs-alkyl eller C3-Cs-cycloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, amino, Ci-Cs-alkylamino eller di(Ci-Cs-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cs-alkyl; eller R<12 >og R 13 danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5 eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-C8-alkyl; og R<14> er Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy eller NR12R13.
7. Forbindelse ifølge krav 6, karakterisert ved at R'erCi-C8-alkylkarbonyl, Ci-Cs-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med karboksy eller Ci-Cg-alkoksykarbonyl; R<2>erCi-C3-alkyl; en av R<3> og R<4> er R6 og den andre er R<7>; R<5> er hydrogen eller halogen; R<6> er hydrogen, hydroksy, amino, S02R<8>, S02NH2, S02NR<9>R<10>, NHS02R<8>, cyano, karboksy, OR<8>ellerCi-C4-haloalkyl; R<7> er hydrogen, OR<1>', fluor, klor, brom, cyano eller Ci-C4-haloalkyl, eller, når R4 er R<7>, kan R<7> også være NR<12>R<13> eller OR<14>; R<8> og R<11> er uavhengig Ci-Cs-alkyl; enten er R<9> Ci-Cs-alkyl eller C3-Cs-cycloalkyl, eventuelt substituert med hydroksy, Ci-C8-alkoksy, nitril, di(Ci-C8-alkyl)amino eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, og R<10> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R<9 >og R<10> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; enten er R<12> Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med di(Ci-C8-alkyl)amino, og R<13> er hydrogen eller Ci-Cg-alkyl; eller R12 og R<13> danner sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som inneholder ett eller flere ytterligere heteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen og nitrogen, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl; og R14 er Ci-Cg-alkyl.
8. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at den er valgt fra N-[5-(4-metansulfonylamino-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]- acetamid, N-[5-[4-(butan-1 - sulfonylamino)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-[4-metyl-5-(4-sulfamoyl-fenyl)-tiazol-2-yl] acetamid, N-[5-(4-amino-3-klor-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(3-klor-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(3,5-diklor-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(3-brom-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(3,5-dibrom-4-sulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, 4-(2-acetylamino-4-metyl-tiazol-5-yl)-2,6-dibrom-benzensulfonsyre, N-[4-metyl-5-(4-metylsulfamoyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(4-etylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-{5-(4-cyklopropylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid,N-[5-[4-(2-hydroksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[4-(2-cyano-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N-[5-(2-metoksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -acetamid, N- [5 -(4-acetyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl] -acetamid, N-[4-metyl-5-(4-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(hydroksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(3,4-dimetoksy-fenyl)-4-metyl-tiazo-2-yl]-acetamid, N-[5-(3-cyano-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[4-metyl-5-(3-trifluormetyl-fenyl)-tiazol-2-yl]-acetamid, {3-[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]ureido}-eddiksyre: etylester,
3- {3-[5-(4-dimetylsulfamoyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]ureido} -propionsyre etylester, N- {5-[4-metoksy-3-(2-metoksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[4-metoksy-3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}acetamid N-{5-[3-(3-dimetylamino-propylsulfamoyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetarnid, N-(5-{3-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-sulfamoyl]-4-metoksy-fenyl}-4-metyl-tiazol-2-yl)-acet N-{5-[4-metoksy-3-(3-morfolin-4-yl-propylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-(5 - {4-metoksy-3- [3 -(4-metyl-piperazin-1 -yl)-propylsulfamoyl] -fenyl} -4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid, N-{5-[4-metoksy-3-(2-pyrrolidin-l-yl-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N- {5-[4-metoksy-3(3-metoksy-propylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} - acetamid, N- {5-[3-(2-hydroksy-etylsulfamoyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} - acetamid, N-{5-[3-(2-hydroksy-etansulfonyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N- {5-[3-(3-hydroksypropan-l-sulfonyl)-4-metoksy-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} - acetamid og N-[5-(3-cyanometansulfonyl-4-metoksy-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-{4-metyl-5-[3-(4-metyl-piperazin-l-sulfonyl)-fenyl]-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[3-(3-dimetylamino-propylsulfamoyl)-fenyl-]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {4-metyl-5-[3-(3-morfolin-4-yl-propylsulfamoyl)-fenyl] -ti azol-2-yl} -acetamid, N- {5 - [3 -(3 -metoksy-propylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[3-(2-hydroksy-etylsulfamoyl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-(5-{3-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-4-metansulfonyl-fenyl} -4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid, N- {5-[3-(3-dimetylamino-propylamino)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl} -acetamid, N- {5-[3-(2-dietylamino-etyl-amino)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid ogN-(5-{3-[(2-dietyl-amino-etyl)-metyl-amino]-4-metansulfonyl-fenyl} -4-metyl-tiazol-2-yl)-acetamid, 1 -(5- {3-[(2-dimetylamino-etyl)-metyl-amino]-4-metansulfonyl-fenyl} 4-metyl-tiazol-2-yl)-3-etyl-urea, N-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-2-tetrazol-l-yl-acetamid, N-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-2-pyridin-3-yl-acetamid, N-[5-(4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-2-pyirdin-4-yl-acetamid, N-[5-(4-metansulfonyl-3-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-[5-(3-imidazol-1 -yl-4-metansulfonyl-fenyl)-4-metyl-tiazol-2-yl]-acetamid, N-{5-[4-metansulfonyl-3-(4-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[4-metansulfonyl-3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid,N-{5-[3-(2-etyl-imidazol-l-yl)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[4-metansulfonyl-3-(4-metyl-pyrazol-l-yl)-fenyl]-4-metl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[4-metansulfonyl-3-(2-propyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid, N-{5-[3-(2-isopropyl-imidazol-l-yl)-4-metansulfonyl-fenyl]-4-metyl-tiazol-2-yl}-acetamid.
9. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for anvendelse som et farmasøytisk middel.
10. Farmasøytisk sammensetning, karakterisert ved at den innbefatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8 for fremstilling av et medikament for behandling av respirasjonssykdommer, allergier, reumatoid artritt, osteoartritt, reumatiske forstyrrelser, psoriasis, ulcerativ kolitt, Crohns sykdom, septisk sjokk, proliferative forstyrrelser slike som kreft, aterosklerose, allograft avvisning etterfølgende transplantasjon, diabetes, slag, fedme eller restenose.
12. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel I ifølge krav 1, i fri eller saltform, karakterisert ved at den innbefatter trinnene med å: (i) (A) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er Ci-Cg-alkylkarbonyl, Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril eller halogen, eller en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl, omsetting av en forbindelse med formel II hvori R<1> og R<2> er som definert i krav 1, med en forbindelse med formel III hvori R<3>, R<4> og R<5> er som definert i krav 1, under nærvær av en overgangsmetallkatalysator, foretrukket palladium; (B) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 eller R4 er -SO2NH2 eller -S02NR<9>R<10>, omsetting av en forbindelse med formel IV hvori R1, R<2>, R<5> og R7 er som definert i krav 1 og -S02C1 gruppen er meta eller para til tiazolringen, med ammoniakk eller en forbindelse med formel R<9>R<10>NH; (C) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<3> eller R<4> er NHS02R<8>, omsetting av en forbindelse med formel I hvor en av R3 og R<4> er NH2, med et sulfonylklorid med formel R<8>S02C1; (D) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<4> er NR<12>R<13>, omsetting av en forbindelse med formel I hvor R<4> er halogen og R<3> er SO2R<8> med en forbindelse med formel V hvor R<1>2 og R1<3> er som definert i krav 1; (E) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er eventuelt substituert Ci-Cg-alkylaminokarbonyl, omsetting av en forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen med en forbindelse med formel VI hvori R<15> er Ci-Cg-alkyl eventuelt substituert med karboksy eller Ci-Cs-alkoksykarbonyl; (F) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor en av R3 og R<4> er amino og den andre er hydrogen eller halogen og minst en av R<3>, R<4> og R<5> er halogen, halogenere en forbindelse med formel I hvor R<3> eller R<4> er amino og den andre er hydrogen; (G) omsetting av en forbindelse med formel VII hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som definert i krav 1 og X er halogen, med en forbindelse med formel VIII hvori R<1> er som definert i krav 1; (H) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R3 eller R<4> er -SO2R8 og R<8> er metyl, omsetting av en forbindelse med formel IV hvori R<1>, R2, R<5> og R<7> er som definert i krav 1 og -SO2CI grupper er meta eller para til tiazolylringen, med et alkalimetallsulfitt og et alkalimetallbikarbonat, fulgt av reaksjon med bromeddiksyre eller et alkylhalid, for eksempel jodmetan ved hevet temperatur; (I) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er Ci-Cg-alkylamino-karbonyl eventuelt substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cs-alkoksy, eller hvor R<1> er -(C=0)-(NH)b-T hvor b er 0 og T betegner C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, Ci-Cg-alkoksy, eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy, omsetting av en forbindelse med formel I hvor R<1> er hydrogen med en forbindelse av formel IX hvor R<16> er Ci-Cg-alkyl substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvori ringen eventuelt er substituert med Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller R16 er en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, CpCg-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av av oksygen, nitrogen og svovel, eller R<16> er C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl, d-Cg-alkoksy, eller med Ci-Cg-alkyl substituert med hydroksy; (J) for fremstilling av forbindelser med formel I hvor R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med halogen, hydroksy, amino, Ci-Cg-alkylamino, di(Ci-Cg-alkyl)amino, karboksy, Ci-Cg-alkoksykarbonyl, nitril, Ci-Cg-haloalkyl, eller med Cp Cg-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller R1 er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med C3-Cg-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med Ci-Cg-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, eller R<1> er Ci-Cg-alkylaminokarbonyl eventuelt substituert med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cg-alkyl eller Ci-Cg-alkoksy, eller R<1> er -(C=0)-(NH)a-Het hvor a er 0 eller 1 og Het betegner en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C8-alkyl, Ci-Cs-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, eller R<1> er -(C=0)-(NH)b-T hvor b er 0 og T betegner C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkyl, C]-C8-alkoksy, eller med Ci-Cs-alkyl substituert med hydroksy, eller R<1> er -(C=0)-(NH)b, hvor b er 1 og T betegner C3-Q-cykloalkyl eller fenyl, hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C8-alkyl, Ci-Cs-alkoksy eller med Ci-C8-alkyl substituert med hydroksy; omsetting av en forbindelse med formel X hvori R<2>, R<3>, R<4> og R<5> er som tidligere definert, med en forbindelse av formel XI hvor R<17> og R<18> er utvalgt fra hydrogen, hydroksy, amino, Ci-Cs-alkylamino, di(Ci-Cs-alkyl(amino), karboksy, Ci-Cs-alkyl eventuelt substituert med hydroksy, halogen, C3-C8-cykloalkyl eventuelt substituert med hydroksy, Ci-C8-alkoksy eventuelt substituert med hydroksy, Ci-C8-alkoksykarbonyl, nitril, halogen, fenyl eventuelt substituert med hydroksy eller Ci-C8-alkyl, og en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-C8-alkyl eller Ci-C8-alkoksy, eller når R<1> er -{C=0)-(NH)a-Het, er R<17> hydrogen og R<18> er en 4-, 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, hvor ringen eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoksy eller med en 5- eller 6-leddet heterocyklisk ring som har ett eller flere ringheteroatomer utvalgt fra gruppen som består av oksygen, nitrogen og svovel, eller når R<1> er -(C=0)-(NH)b-T, er R<17> hydrogen og R<18> er C3-C8-cykloalkyl eller fenyl hvor en av disse eventuelt er substituert med hydroksy, Ci-Cs-alkyl, Ci-Cs-alkoksy, eller med Ci-Cs-alkyl substituert med hydroksy; (iii) utvinne den resulterende forbindelsen med formel I i fri eller saltform.
NO20044095A 2002-02-28 2004-09-27 5-fenyltiazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av en slik forbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende forbindelsen NO329175B1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0204765A GB0204765D0 (en) 2002-02-28 2002-02-28 Organic compounds
GB0229626A GB0229626D0 (en) 2002-12-19 2002-12-19 Organic compounds
PCT/EP2003/002036 WO2003072557A1 (en) 2002-02-28 2003-02-27 5-phenylthiazole derivatives and use as pi3 kinase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20044095L NO20044095L (no) 2004-11-02
NO329175B1 true NO329175B1 (no) 2010-09-06

Family

ID=27767104

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20044095A NO329175B1 (no) 2002-02-28 2004-09-27 5-fenyltiazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av en slik forbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende forbindelsen

Country Status (28)

Country Link
US (2) US7687637B2 (no)
EP (1) EP1480962B1 (no)
JP (2) JP4408701B2 (no)
KR (1) KR100688370B1 (no)
CN (1) CN100548996C (no)
AR (1) AR038703A1 (no)
AT (1) ATE521598T1 (no)
AU (1) AU2003214080A1 (no)
BR (1) BR0308030A (no)
CA (1) CA2477601C (no)
CO (1) CO5611131A2 (no)
CY (2) CY1112084T1 (no)
DK (2) DK1480962T3 (no)
EC (2) ECSP045253A (no)
ES (2) ES2405816T3 (no)
HK (1) HK1071363A1 (no)
IL (2) IL163691A0 (no)
MX (1) MXPA04008362A (no)
MY (1) MY156407A (no)
NO (1) NO329175B1 (no)
NZ (1) NZ534657A (no)
PE (1) PE20030968A1 (no)
PL (2) PL219449B1 (no)
PT (2) PT1480962E (no)
RU (2) RU2436780C2 (no)
SI (1) SI1480962T1 (no)
TW (1) TWI314928B (no)
WO (1) WO2003072557A1 (no)

Families Citing this family (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL142094A0 (en) 1998-09-29 2002-03-10 Gamida Cell Ltd Methods of controlling proliferation and differentiation of stem and progenitor cells
IL152904A0 (en) 2002-01-24 2003-06-24 Gamida Cell Ltd Utilization of retinoid and vitamin d receptor antagonists for expansion of renewable stem cell populations
WO2003062404A1 (en) 2002-01-25 2003-07-31 Gamida-Cell Ltd. Methods of expanding stem and progenitor cells and expanded cell populations obtained thereby
US7265138B2 (en) 2003-02-10 2007-09-04 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands and their use in treatments
GB0305152D0 (en) 2003-03-06 2003-04-09 Novartis Ag Organic compounds
CN1794988B (zh) * 2003-03-31 2010-07-28 株式会社·R-技术上野 用于治疗血管渗透性过高疾病的组合物
TW200519106A (en) 2003-05-02 2005-06-16 Novartis Ag Organic compounds
GB0320197D0 (en) 2003-08-28 2003-10-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2005068444A2 (en) 2004-01-12 2005-07-28 Applied Research Systems Ars Holding N.V. Thiazole derivatives and use thereof
EP2311827A1 (en) 2004-08-28 2011-04-20 AstraZeneca AB Thiopyrimidine derivative, useful as an intermediate for chemokine receptor modulators.
RU2403258C2 (ru) 2004-10-07 2010-11-10 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Тиазолилдигидроиндазолы
UY29149A1 (es) * 2004-10-07 2006-05-31 Boehringer Ingelheim Int Tiazolil-dihidro-indazoles
SE0402735D0 (sv) 2004-11-09 2004-11-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
EP1964578A3 (en) * 2005-05-05 2008-11-05 Chroma Therapeutics Limited Alpha aminoacid ester-drug conjugates hydrolysable by carboxylesterase
AU2006251159B2 (en) * 2005-05-24 2011-09-22 Merck Serono Sa Thiazole derivatives and use thereof
UA92489C2 (en) 2005-05-24 2010-11-10 Лаборатуар Сероно С.А. Thiazole derivatives and use thereof
US8846393B2 (en) 2005-11-29 2014-09-30 Gamida-Cell Ltd. Methods of improving stem cell homing and engraftment
CA2631750A1 (en) 2005-12-01 2007-06-07 The Scripps Research Institute Compositions and methods for inducing neuronal differentiation
GB0525671D0 (en) 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds
MY149143A (en) * 2006-01-18 2013-07-15 Amgen Inc Thiazole compounds as protien kinase b (pkb) inhibitors
AU2007219509A1 (en) * 2006-01-18 2007-09-07 Siena Biotech S.P.A Modulators of alpha7 nicotinic acetylcholine receptors and therapeutic uses thereof
CA2635830A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Laboratoires Serono S.A. Thiazole derivatives and use thereof
US7691868B2 (en) 2006-04-06 2010-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-quinazoline
US20070238746A1 (en) * 2006-04-06 2007-10-11 Trixi Brandl Thiazolyl-dihydro-chinazoline
US7517995B2 (en) * 2006-04-06 2009-04-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Thiazolyl-dihydro-cyclopentapyrazole
EP2016075A1 (en) * 2006-05-03 2009-01-21 AstraZeneca AB Thiazole derivatives and their use as anti-tumour agents
GB0608823D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd Inhibitors of P13 kinase
GB0608854D0 (en) * 2006-05-04 2006-06-14 Chroma Therapeutics Ltd P13 kinase inhibitors
GB0610243D0 (en) * 2006-05-23 2006-07-05 Novartis Ag Organic compounds
GB0612630D0 (en) * 2006-06-26 2006-08-02 Novartis Ag Organic compounds
EP1887359B1 (en) * 2006-08-03 2008-11-12 Cellzome Ag Methods for the identification of PI3K interacting molecules and for the purification of PI3K
NZ575346A (en) 2006-09-01 2012-02-24 Vertex Pharma 5- (2-furyl)-1, 3-thiazole derivatives useful as inhibitors of phosphatidylinositol 3-kinase
EP2117526B1 (en) * 2006-11-29 2013-04-03 Abbott Laboratories Inhibitors of diacylglycerol o-acyltransferase type 1 enzyme
PE20090717A1 (es) * 2007-05-18 2009-07-18 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinolina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2166843A4 (en) 2007-06-01 2010-08-11 Univ Princeton TREATMENT OF VIRUS INFECTIONS BY MODULATION OF HOST CELL METABOLISMS
EP2173728A2 (en) 2007-07-17 2010-04-14 Amgen Inc. Heterocyclic modulators of pkb
CA2693473A1 (en) * 2007-07-17 2009-01-22 Amgen Inc. Thiadiazole modulators of pkb
PE20091523A1 (es) 2007-12-20 2009-10-29 Novartis Ag Derivados de tiazol como inhibidores de la enzima fosfatidilinositol 3-cinasa (pi3k)
US20110111972A1 (en) 2008-02-04 2011-05-12 Cellzome Ag Selectivity profiling of pi3k interacting molecules against multiple targets
UA104147C2 (uk) 2008-09-10 2014-01-10 Новартис Аг Похідна піролідиндикарбонової кислоти та її застосування у лікуванні проліферативних захворювань
CN101684106B (zh) * 2008-09-22 2013-06-12 北京摩力克科技有限公司 噻唑鎓盐类化合物及其治疗蛋白老化相关疾病的用途
JP5312570B2 (ja) * 2009-02-27 2013-10-09 帝人ファーマ株式会社 遷移金属触媒を用いたカップリング法によるフェニル置換複素環誘導体の製造法
US20120071475A1 (en) * 2009-04-27 2012-03-22 Shionogi & Co., Ltd. Urea derivatives having pi3k-inhibiting activity
ES2432671T3 (es) 2009-07-02 2013-12-04 Novartis Ag 2-carboxamida cicloamino ureas útiles como inhibidores de PI3K
US8293753B2 (en) 2009-07-02 2012-10-23 Novartis Ag Substituted 2-carboxamide cycloamino ureas
GB0913345D0 (en) 2009-07-31 2009-09-16 Astrazeneca Ab New combination 802
WO2011048936A1 (ja) 2009-10-19 2011-04-28 大正製薬株式会社 アミノチアゾール誘導体
WO2011061527A1 (en) 2009-11-17 2011-05-26 Astrazeneca Ab Combinations comprising a glucocorticoid receptor modulator for the treatment of respiratory diseases
EP2992878A1 (en) 2010-02-03 2016-03-09 Signal Pharmaceuticals, LLC Identification of lkb1 mutation as a predictive biomarker for sensitivity to tor kinase inhibitors
GB2485886A (en) * 2010-11-24 2012-05-30 Lithera Inc Injectable formulations comprising a lipophilic glucocorticosteroid for regional adiposity reduction
GB201021992D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab Compound
GB201021979D0 (en) 2010-12-23 2011-02-02 Astrazeneca Ab New compound
CN105039520A (zh) 2011-08-03 2015-11-11 西格诺药品有限公司 作为lkb1状态的预测性生物标志物的基因表达谱的鉴定
US9309236B2 (en) 2011-10-05 2016-04-12 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University PI-kinase inhibitors with broad spectrum anti-infective activity
US9926309B2 (en) 2011-10-05 2018-03-27 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi-kinase inhibitors with anti-infective activity
WO2013121427A1 (en) 2012-02-13 2013-08-22 Gamida-Cell Ltd. Mesenchymal stem cells conditioned medium and methods of generating and using the same
US9175266B2 (en) 2012-07-23 2015-11-03 Gamida Cell Ltd. Enhancement of natural killer (NK) cell proliferation and activity
US9567569B2 (en) 2012-07-23 2017-02-14 Gamida Cell Ltd. Methods of culturing and expanding mesenchymal stem cells
AU2013203714B2 (en) 2012-10-18 2015-12-03 Signal Pharmaceuticals, Llc Inhibition of phosphorylation of PRAS40, GSK3-beta or P70S6K1 as a marker for TOR kinase inhibitory activity
MX2015014455A (es) 2013-04-17 2016-07-21 Signal Pharm Llc Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de tor cinasa y n-(3-(5-fluoro-2-(4-(2-metoxietoxi)fenilamino)pirimidin-4-ilamino )fenil)acrilamida para tratar cancer.
EP2986298A1 (en) 2013-04-17 2016-02-24 Signal Pharmaceuticals, LLC Treatment of cancer with dihydropyrazino-pyrazines
KR102242505B1 (ko) 2013-04-17 2021-04-20 시그날 파마소티칼 엘엘씨 암 치료용 tor 키나제 억제제 및 시티딘 유사체를 포함하는 병용 요법
JP6382949B2 (ja) 2013-04-17 2018-08-29 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー 癌を治療するためのｔｏｒキナーゼ阻害剤及び５−置換キナゾリノン化合物を含む組合せ療法
JP6382945B2 (ja) 2013-04-17 2018-08-29 シグナル ファーマシューティカルズ，エルエルシー ジヒドロピラジノ−ピラジンによる癌治療
NZ629469A (en) 2013-04-17 2017-05-26 Signal Pharm Llc Methods for treating cancer using dihydropyrazino-pyrazine compound combination therapy
TW201527300A (zh) 2013-04-17 2015-07-16 Signal Pharm Llc 關於１－乙基－７－（２－甲基－６－（１Ｈ－１，２，４－三唑－３－基）吡啶－３－基）－３，４－二氫吡并［２，３－ｂ］吡－２（１Ｈ）－酮之醫藥調配物、方法、固態型式及使用方法
NZ629486A (en) 2013-05-29 2017-11-24 Signal Pharm Llc Pharmaceutical compositions of 7-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-3-yl)-1-((trans)-4-methoxycyclohexyl)-3,4-dihydropyrazino [2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, a solid form thereof and methods of their use
CN104418858B (zh) 2013-08-30 2018-12-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2,6-二含氮取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其药物组合物与应用
DE102013226711A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Beiersdorf Ag Verwendung von Alkylamidothiazolen in kosmetischen oder dermatologischen Zubereitungen zur Prophylaxe vor und Behandlung von sensibler Haut
US9512129B2 (en) 2014-04-16 2016-12-06 Signal Pharmaceuticals, Llc Solid forms comprising 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1H-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1H)-one and a coformer
NZ714742A (en) 2014-04-16 2017-04-28 Signal Pharm Llc Solid forms of 1-ethyl-7-(2-methyl-6-(1h-1,2,4-triazol-3-yl)pyridin-3-yl)-3,4-dihydropyrazino[2,3-b]pyrazin-2(1h)-one, compositions thereof and methods of their use
WO2015162584A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 Novartis Ag Crystalline forms of the sulfate salt of n-[5-(3-imidazol-1-yl-4-methanesulfonyl-phenyl)-4-methyl-thiazol-2-yl]-acetamide
WO2016065583A1 (en) 2014-10-30 2016-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazole orexin receptor antagonists
MX2018002331A (es) * 2015-09-04 2018-07-06 Dow Agrosciences Llc Moleculas que tienen utilidad plaguicida, e intermediarios, composiciones y procesos, relacionados con ellas.
AU2016317582B2 (en) * 2015-09-04 2018-09-27 Corteva Agriscience Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
US9758491B2 (en) * 2015-09-10 2017-09-12 Dow Agrosciences Llc Molecules having pesticidal utility, and intermediates, compositions, and processes, related thereto
EP4029856B1 (en) 2015-12-16 2024-03-27 Nippon Soda Co., Ltd. Arylazole compound and pest control agent
CA3012861C (en) 2016-02-01 2023-01-24 The Governing Council Of The University Of Toronto 53bp1 inhibitors
US11091472B2 (en) 2016-02-26 2021-08-17 The Regents Of The University Of California PI-kinase inhibitors with anti-infective activity
EA202090103A1 (ru) 2017-06-22 2020-04-24 Селджин Корпорейшн Лечение гепатоцеллюлярной карциномы, которая характеризуется вирусной инфекцией гепатита b
WO2019101871A1 (en) * 2017-11-23 2019-05-31 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) A new marker for predicting the sensitivity to pi3k inhibitors
CA3134417A1 (en) * 2019-03-21 2020-09-24 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Pi4-kinase inhibitors and methods of using the same
CN115028596B (zh) * 2021-03-03 2024-06-07 帕潘纳(北京)科技有限公司 制备苯唑草酮中间体的方法
WO2024137533A1 (en) 2022-12-19 2024-06-27 Graphite Bio, Inc. Improved peptide inhibitors of p53 binding protein 53bp1

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB951885A (en) 1961-05-13 1964-03-11 Sankyo Co A new process for the preparation of thiazole compounds
OA01933A (fr) 1965-04-06 1970-02-04 Pechiney Saint Gobain Dérivés du thiazole.
US3749775A (en) * 1969-07-07 1973-07-31 Stauffer Chemical Co Insecticidal 2-aminothiazole phosphates and phosphonates
FR2429210A1 (fr) 1978-06-19 1980-01-18 Fabre Sa Pierre Derives de phenyl-4 thiazolyl-2 oxamates utiles dans le traitement de l'asthme
EP0068033B1 (en) 1981-01-08 1985-07-10 Mitsui Toatsu Kagaku Kabushiki Kaisha N-(4-phenyl-2-thiazolyl)carbamate derivatives, process for their preparation, and medicinal composition containing same
JPS57136579A (en) 1981-01-21 1982-08-23 Mitsui Toatsu Chem Inc Thiazolylurea derivative, its preparation, and pharmaceutical composition containing the same
DE3413755A1 (de) 1984-04-12 1985-10-24 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Thiazolylharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung zur bekaempfung unerwuenschten pflanzenwuchses
JPH0725754B2 (ja) 1986-01-30 1995-03-22 富山化学工業株式会社 新規なチアゾール化合物またはその塩
EP0321115B1 (en) 1987-12-14 1991-08-14 Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. Carboxamide derivatives having tetrazole and thiazole rings and their use
US4891375A (en) 1988-01-13 1990-01-02 Pfizer Inc. Arylpiperazinyl-alkylene-phenyl-heterocyclic compounds
WO1992009586A1 (en) 1990-11-30 1992-06-11 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Active oxygen inhibitor
DE4401911A1 (de) 1994-01-24 1995-08-03 Basf Ag Verwendung von Aryl- oder Heteroarylazoanilinen in der nichtlinearen Optik
WO1996003392A1 (en) 1994-07-27 1996-02-08 G.D. Searle & Co. Substituted thiazoles for the treatment of inflammation
DE69526958T2 (de) * 1994-11-29 2003-01-16 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Antibakterielle oder bakterizide mittel, die 2-aminothiazolderivate und deren salze enthalten
GB9625843D0 (en) * 1996-12-12 1997-01-29 Merck & Co Inc Phenyl spiroethercycloalkyl tachykinn receptor antagonists
BR9814374B1 (pt) 1997-12-22 2013-09-17 "urÉias heterocÍclicas substituÍdas e composiÇÕes compreendendo as mesmas"
EP0928790B1 (en) * 1998-01-02 2003-03-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Thiazole derivatives
US6100282A (en) * 1998-01-02 2000-08-08 Hoffman-La Roche Inc. Thiazole derivatives
US6043254A (en) 1998-04-03 2000-03-28 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Indolinones having kinase-inhibiting activity
GB9823873D0 (en) * 1998-10-30 1998-12-30 Pharmacia & Upjohn Spa 2-ureido-thiazole derivatives,process for their preparation,and their use as antitumour agents
AU3042601A (en) 2000-01-24 2001-07-31 Thrombogenix Pty Ltd Therapeutic morpholino-substituted compounds
US6518277B1 (en) 2000-04-25 2003-02-11 Icos Corporation Inhibitors of human phosphatidylinositol 3-kinase delta
KR20030016429A (ko) 2000-07-26 2003-02-26 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 시클린 의존성 키나제의ｎ-[5-[[[5-알킬-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]카르복스아미드 저해제
US8263657B2 (en) 2000-12-18 2012-09-11 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the production and release of inflammatory cytokines
AR039059A1 (es) 2001-08-06 2005-02-09 Sanofi Aventis Compuesto derivado de acilaminotiazol, su utilizacion, procedimientos para prepararlo, composicion farmaceutica que lo comprende, y compuestos intermediarios
WO2003015717A2 (en) * 2001-08-17 2003-02-27 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6812653B2 (en) * 2002-07-26 2004-11-02 Richard S. Bellivean Method and apparatus for controlling images with image projection lighting devices
GB0525671D0 (en) * 2005-12-16 2006-01-25 Novartis Ag Organic compounds

Also Published As

Publication number Publication date
JP2005522458A (ja) 2005-07-28
US20050119320A1 (en) 2005-06-02
PT2311818E (pt) 2013-05-15
RU2004129279A (ru) 2005-06-27
PT1480962E (pt) 2011-12-15
DK1480962T3 (da) 2011-12-05
RU2009132712A (ru) 2011-03-10
PL219449B1 (pl) 2015-04-30
RU2378263C2 (ru) 2010-01-10
CN1639139A (zh) 2005-07-13
ECSP105253A (es) 2010-09-30
TW200303750A (en) 2003-09-16
ATE521598T1 (de) 2011-09-15
JP2009298799A (ja) 2009-12-24
EP1480962A1 (en) 2004-12-01
MXPA04008362A (es) 2004-11-26
ES2372597T3 (es) 2012-01-24
TWI314928B (en) 2009-09-21
CA2477601C (en) 2011-05-24
IL163691A0 (en) 2005-12-18
PL370575A1 (en) 2005-05-30
CN100548996C (zh) 2009-10-14
MY156407A (en) 2016-02-26
BR0308030A (pt) 2004-12-28
NO20044095L (no) 2004-11-02
CY1112084T1 (el) 2015-11-04
AU2003214080A1 (en) 2003-09-09
CY1114083T1 (el) 2016-07-27
SI1480962T1 (sl) 2011-12-30
US20100093690A1 (en) 2010-04-15
PE20030968A1 (es) 2004-01-12
AR038703A1 (es) 2005-01-26
KR100688370B1 (ko) 2007-03-02
DK2311818T3 (da) 2013-05-06
NZ534657A (en) 2007-05-31
CA2477601A1 (en) 2003-09-04
HK1071363A1 (no) 2005-07-15
PL215581B1 (pl) 2013-12-31
US7687637B2 (en) 2010-03-30
KR20040091674A (ko) 2004-10-28
WO2003072557A1 (en) 2003-09-04
PL403456A1 (pl) 2013-05-27
ES2405816T3 (es) 2013-06-03
ECSP045253A (es) 2004-09-28
CO5611131A2 (es) 2006-02-28
JP4408701B2 (ja) 2010-02-03
IL163691A (en) 2010-11-30
RU2436780C2 (ru) 2011-12-20
US8129541B2 (en) 2012-03-06
EP1480962B1 (en) 2011-08-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO329175B1 (no) 5-fenyltiazolderivater, fremgangsmate for fremstilling derav, anvendelse av en slik forbindelse samt farmasoytisk sammensetning inneholdende forbindelsen
AU2004218239B2 (en) 5-phenylthiazole derivatives and their use as P13 kinase inhibitors
AU2004268050B2 (en) 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases
EP2311818B1 (en) Combination of a 5-phenylthiazole compound as PI3 kinase inhibitor with an antiinflammatory, bronchodilatory or antihistamine drug
AU2007203160B2 (en) 5-phenylthiazole derivatives and use as P13 kinase inhibitors
AU2007200680B2 (en) 5-phenyl-4-methyl-thiazol-2-yl-amine derivatives as inhibitors of phosphatidylinositol 3 kinase enzymes (pi3) for the treatment of inflammatory airway diseases

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees