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MXPA04008362A - Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidores de pi3 cinasa. - Google Patents

Derivados de 5-feniltiazol y uso como inhibidores de pi3 cinasa.

Info

Publication number
MXPA04008362A
MXPA04008362A MXPA04008362A MXPA04008362A MXPA04008362A MX PA04008362 A MXPA04008362 A MX PA04008362A MX PA04008362 A MXPA04008362 A MX PA04008362A MX PA04008362 A MXPA04008362 A MX PA04008362A MX PA04008362 A MXPA04008362 A MX PA04008362A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
optionally substituted
hydroxyl
ring
Prior art date
Application number
MXPA04008362A
Other languages
English (en)
Inventor
Shukla Lena
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27767104&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MXPA04008362(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB0204765A external-priority patent/GB0204765D0/en
Priority claimed from GB0229626A external-priority patent/GB0229626D0/en
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Publication of MXPA04008362A publication Critical patent/MXPA04008362A/es

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Abstract

Los compuestos de la formula I en forma libre o de sal, en donde R1, R2, R3, R4, y R5 tienen los significados indicados en la especificacion, son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por fosfatidilinositol-3-cinasa. Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen los compuestos, y procesos para preparar los compuestos. (ver formula I).

Description

DERIVADOS DE 5-FENILTIAZOL Y USO COMO INHIBIDORES DE P13 CINASA La presente invención se refiere a compuestos orgánicos, a su preparación, y a su uso como productos farmacéuticos. En un primer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I: en forma libre o de sal, en donde: R es hidrógeno o aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrito, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i (a l q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono- carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por cicioalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíciico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1 , y Het denota un anillo heterocíciico de 4, 5, ó 6 miembros, que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R1 es -(C = 0)-(NH)b-T, en donde b es 0 ó 1, y T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ó halógeno; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, -SOR8, -S02R8, - S02NH2, -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrilo, carboxilo, -OR8, ó haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, R11, -OR11, halógeno, carboxilo, -S02R8, nitrilo, o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13, R14, u -OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ó di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i (a I q u ? I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocfclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo ó -NR12R13. Los términos utilizados en la memoria descriptiva tienen los siguientes significados: "Opcionalmente sustituido", como se utiliza en la presente, significa que el grupo referido puede estar sustituido en una o más posiciones por cualquiera o cualquier combinación de los radicales mencionados posteriormente. "Aminocarbonilo", como se utiliza en la presente, denota amino unido a través del átomo de nitrógeno con un grupo carbonilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, que puede ser, por ejemplo, metilo, etilo, propilo normal, isopropilo, butilo normal, isobutilo, butilo secundario, butilo terciario, pentilo recto o ramificado, hexilo recto o ramificado, heptilo recto o ramificado, u octilo recto o ramificado. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ó ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo o biciclo-octilo. De preferencia, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ó ciclo-octilo.
"Alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono de cadena recta o ramificada, el cual puede ser, por ejemplo, metoxilo, etoxilo, propoxilo normal, isopropoxilo, butoxilo normal, isobutoxilo, butoxilo secundario, butoxilo terciario, pentoxilo recto o ramificado, hexiloxilo recto o ramificado, heptiloxilo recto o ramificado, u octiloxilo recto o ramificado. De preferencia, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono es alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono. "Haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono" denota alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se define anteriormente en la presente, sustituido por uno o más átomos de halógeno, de preferencia 1, 2, ó 3 átomos de halógeno, de preferencia átomos de flúor o cloro. De preferencia, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por 1, 2, ó 3 átomos de flúor o cloro. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", "alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", y "haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo", denotan alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, respectivamente, como se definen anteriormente en la presente, unidos por un átomo de carbono a un grupo carbonilo. "Alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino" y " d i ( a l q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino", denotan amino sustituido, respectivamente, por uno o dos grupos alquilo de 1 a 8 átomos de carbono como se definen anteriormente en la presente, que pueden ser iguales o diferentes. De preferencia, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino y d i (a Iq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino son respectivamente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-amino y di(alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)amino. "Cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" denota cicloalquilo que tiene de 3 a 8 átomos de carbono del anillo, por ejemplo un grupo monocíclico, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ó ciclo-octilo, cualquiera de los cuales puede estar sustituido por uno o más, usualmente uno o dos grupos alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un grupo bicíclico, tal como bicicloheptilo ó biciclo-octilo. De preferencia, "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono" es ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ó ciclo-octilo. "Halógeno" o "halo" puede ser flúor, cloro, bromo, o yodo; de preferencia es flúor o cloro. "Anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, que contiene cuando menos un heteroátomo del anillo seleccionado a partir del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno, y azufre", como se utiliza en la presente, puede ser, por ejemplo, azetidina, furán, pirrol, pirrolidina, pirazol, imidazol, triazol, isotriazol, tetrazol, tiadiazol, isotiazol, oxadiazol, piridina, oxazol, isoxazol, pirazina, piridazina, pirimidina, piperazina, morfolino, triazina, oxazina, o tiazol. Los anillos heterocíclicos preferidos incluyen piperazina, morfolino, imidazol, isotriazol, pirazol, piridina, furán, oxazol, isoxazol, y azetidina. A través de toda esta memoria descriptiva y en las siguientes reivindicaciones, a menos que el contexto lo requiera de otra manera, se entenderá que la palabra "comprenden", o sus variaciones, tales como "comprende" o "comprendiendo", implicará la inclusión de un entero o paso o grupo de enteros o pasos mencionado, pero no la exclusión de cualquier otro entero o paso o grupo de enteros o pasos. Los compuestos preferidos de la presente invención incluyen los compuestos de la fórmula I en forma libre o de sal, en donde: R1 es hidrógeno o aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1 , y Het denota un anillo N-heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R1 es -(C=0)-NH-T, en donde T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -NHS02R8, ciano, carboxilo, -OR8, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, -OR11, flúor, cloro, bromo, nitrilo ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13, u -OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i (a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Otros compuestos preferidos adicionales de la fórmula i, en forma libre o de sal, incluyen aquellos en donde: R1 es hidrógeno o aminocarbonüo opcionalmente sustituido por nitrilo, ó R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, d i ( a I q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonüo opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, ó R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1, y Het denota un anillo N-heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R1 es -(C=0)-NH-T, en donde T denota cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, S02R8, S02NH2, S02NR9R10, NHS02R3, nitrilo, carboxilo, OR8, ó haloalqui!o de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, -OR11, flúor, cloro, bromo, ciano, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13 u -OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitrilo, d i (al q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxigeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R 0 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i (a I q u i lo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula I, en forma libre o de sal, en donde: R1 es hidrógeno, o R es aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a8 átomos de carbono-amino, di(alq uilo de 1 a 8 átomos de carbono), carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 es -(C = 0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1 , y Het denota un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, -SOR8, -S02R8, -S02NH2> -S02NR9R1°, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrito, carboxilo, -OR8, ó haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, R 1, -OR11, halógeno, carboxilo, -S02R8, ciano, o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13, R14, u -OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ó di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i (a Iq u i l o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocícl ico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R 3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R 4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo ó -NR12R13. Los compuestos preferidos incluyen compuestos de la fórmula I en donde: R1 es hidrógeno, ó R1 es aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxiio, halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxiio, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxiio, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por hidroxiio o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1, y Het denota un anillo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por hidroxiio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxiio, amino, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R1°, -NHS02R8, ciano, carboxilo, -OR8, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, -OR11, flúor, cloro, bromo, ciano, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR 2R13 u -OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, d i (al q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R 0, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i (a I q u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R 3, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona compuestos de la fórmula l, en forma libre o de sal, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ó halógeno; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, SOR8, S02R8, S02NH2, S02NR9R1°, COR8, CONHR8, NHS02R8, nitrilo, carboxilo, OR8, ó haioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, R11, OR11, halógeno, ciano, carboxilo, S02R8, o haioalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó, cuando R4 es R7, R7 también puede ser NR12R13, R14, u OR14; R8 y R son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquiío de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquiío de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i ( a I q u i l o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo ó NR12R13.
Los compuestos preferidos incluyen compuestos de la fórmula I, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por carboxilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonüo; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, S02R8, S02NH2, S02NR9R10, NHS02R8, ciano, carboxilo, OR8, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, OR11, flúor, cloro, bromo, ciano, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser NR12R13 u OR14; R8 y R1 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i (a I q u i l o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R 4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono. Muchos de los compuestos representados por la fórmula I son capaces de formar sales de adición de ácido, en particular sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables del compuesto de la fórmula I incluyen aquellas de los ácidos inorgánicos, por ejemplo ácidos halohídricos, tales como ácido fluorhídrico, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, o ácido yodhídrico, ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico; y de los ácidos orgánicos, por ejemplo ácidos monocarboxílicos alifáticos, tales como ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico, y ácido butírico, de los hidroxiácidos alifáticos, tales como ácido láctico, ácido cítrico, ácido tartárico, o ácido málico, de los ácidos dicarboxílicos, tales como ácido maleico o ácido succínico, de los ácidos carboxílicos aromáticos, tales como ácido benzoico, ácido p-clorobenzoico, ácido difenilacético, o ácido trifenilacético, de los hidroxiácidos aromáticos, tales como ácido O-hidroxibenzoico, ácido p-hidroxibenzoico, ácido 1 -hidroxinaftalen-2-carboxílico, o ácido 3-hidroxinaftalen-2-carboxílico, y de los ácidos sulfónicos, tales como ácido metansulfónico o ácido bencensulfónico. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos. Los compuestos de la fórmula I que contienen grupos ácidos, por ejemplo carboxilo, también son capaces de formar sales con bases, en particular bases farmacéuticamente aceptables, tales como aquellas bien conocidas en la técnica; las sales adecuadas incluyen sales de metales, en particular sales de metales alcalinos o de metales alcalinotérreos, tales como sales de sodio, potasio, magnesio, o calcio, o sales con amoniaco o con aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables, o bases heterocíclicas, tales como etanolaminas, bencilaminas, o piridina. Estas sales se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula I mediante procedimientos de formación de sal conocidos. En los compuestos en donde hay un átomo de carbono asimétrico, los compuestos existen en formas isoméricas ópticamente activas individuales, o como mezclas de las mismas, por ejemplo como mezclas racémicas o diaestereoméricas. La presente invención abarca tanto a los isómeros R y S ópticamente activos individuales, como mezclas, por ejemplo mezclas racémicas o diaestereoméricas, de los mismos. Los compuestos preferidos específicos de la fórmula I se describen posteriormente en la presente, en los ejemplos. La invención proporciona, en otro aspecto, un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, en forma libre o de sal, el cual comprende los pasos de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrito, o halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmu en donde R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, en la presencia de un catalizador de metal de transición, de preferencia paladio; (B) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es -S02NH2 ó -S02NR9R1°, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde R1, R2, R5, y R7 son como se definen anteriormente en la presente, y el grupo -S02CI es meta ó para para el anillo de tiazol, con amoniaco o un compuesto de la fórmula R9R10NH; (C) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es NHS02R8, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde uno de R3 y R4 es NH2, con un cloruro de sulfonilo de la fórmula R8S02CI; (D) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es NR12R13, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es halógeno y R3 es S02R8, con un compuesto de la fórmula V: en donde R 2 y R13 son como se definen anteriormente en la presente; (E) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula VI: R1— N=C=0 Vi R 5-N = C = 0, en donde R15 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; (F) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde uno de R3 y R4 es amino, y el otro es hidrógeno o halógeno, y cuando menos uno de R3, R4, y R5 es halógeno, halogenar un compuesto de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es amino y el otro es hidrógeno; hacer reaccionar un compuesto de la fórmula en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la fórmula VIII: en donde R1 es como se define anteriormente en la presente; (H) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es -S02R8, y R8 es metilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en donde R , R2, R5, y R7 son como se definen anteriormente en la presente, y el grupo -S02CI es meta ó para para el anillo de tiazolilo, con un sulfito de metal alcalino y un bicarbonato de metal alcalino, seguido por la reacción con ácido bromoacético o con un haluro de alquilo, por ejemplo yodometano, a temperatura elevada; (I) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o en donde R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0, y Het denota un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o en donde R es -(C=0)-(NH)b-T, en donde b es 0, y T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula IX: en donde R 6 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R16 es un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o R16 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo; (J) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i (a I q u i í o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 1, y Het denota un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R es -(C=0)-(NH)b-T, en donde b es 1 , y T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X: en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XI: »\ NH XI -18/ en donde R 7 y R18 se seleccionan a partir de hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i (a Iq u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxiio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por hidroxiio o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxiio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, cuando 1 es -(C = 0)-(NH)a-Het, R17 es hidrógeno, y R13 es un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxiio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o, cuando R es -(C = 0)-(NH)b-T, R17 es hidrógeno, y R 8 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxiio, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxiio; o ( ) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, hidrolizar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal. La variante del proceso (A) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos de reacción de Suzuki conocidos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. Se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, tal como dimetoxietano (DME), normalmente en la presencia de carbonato de metal alcalino acuoso. La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta 100°C, pero convenientemente 80°C. El catalizador de paladio puede ser, por ejemplo, un haluro de bis(triarilfosfina)paladio. La variante del proceso (B) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la preparación de sulfonamidas a partir de cloruro de sulfonilo, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. Se puede llevar a cabo en un solvente acuoso o en un solvente orgánico, por ejemplo un éter, tal como dioxano, normalmente en la presencia de un carbonato de metal alcalino. La temperatura de reacción puede ser desde 0°C hasta 100°C, pero convenientemente es la temperatura ambiente. La variante del proceso (C) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con cloruros de sulfonilo, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. Se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida (DMF), normalmente en la presencia de un carbonato de metal alcalino. La temperatura de reacción puede ser desde 0°C hasta 100°C, pero convenientemente es la temperatura ambiente. La variante del proceso (D) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de haluros de arilo, orto para un grupo de retiro de electrones, con aminas primarias o secundarias, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. Se puede llevar a cabo limpio o en un solvente orgánico, por ejemplo sulfóxido de dimetilo. La temperatura de reacción puede ser desde 100°C hasta 170°C, pero de manera conveniente es de aproximadamente 120°C a 140°C. La variante del proceso (E) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la reacción de aminas con agentes acilantes o isocianatos, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. Se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dimetilformamida. La temperatura de reacción puede ser desde 0°C hasta 100°C, pero convenientemente es la temperatura ambiente. La variante del proceso (F) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para halogenar anilinas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. La cloración se puede llevar a cabo utilizando peróxido de hidrógeno, ácido acético, y ácido clorhídrico, por ejemplo como se describe en S. Mukhopadhyay, K.H. Chandnani y S.B. Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999, 3, 196-200. La temperatura de reacción puede ser desde 0°C hasta 50°C, pero convenientemente es la temperatura ambiente. La mono-bromación se puede llevar a cabo mediante la reacción con N-bromosuccinimida (NBS) en un solvente orgánico, de preferencia sulfóxido de dimetilo. Pero la mono- ó di-bromación se puede llevar a cabo mediante la reacción con bromo en un solvente orgánico, por ejemplo un éter, tal como dioxano. En ambos casos, la temperatura de reacción puede ser desde 0°C hasta 50°C, pero convenientemente es la temperatura ambiente. La variante del proceso (G) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para la preparación de aminotiazoles, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. El halógeno X es de preferencia bromo. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo un alcohol, tal como etanol. La temperatura de reacción puede ser desde la temperatura ambiente hasta la temperatura de reflujo del solvente, pero de una manera conveniente es de aproximadamente 50°C a 60°C. La variante del proceso (H) se puede llevar a cabo utilizando el procedimiento conocido en R. W. Brown, Journal of Organic Chemistry, 1991, 56, 4974, para convertir haluros de sulfonilo a sulfonas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. Se puede llevar a cabo con el sulfito de metal alcalino, por ejemplo sulfito de sodio, y el bicarbonato de metal alcalino, por ejemplo bicarbonato de sodio en agua a una temperatura de 20°C a 100°C, pero convenientemente a aproximadamente 75°C. La reacción con ácido bromoacético se puede llevar a cabo a una temperatura de 50°C a 150°C, pero de manera conveniente a aproximadamente 100°C. Se puede utilizar un haluro de alquilo, por ejemplo yodometano, en lugar del ácido bromoacético. La variante del proceso (I) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar aminas con ácidos carboxílicos, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo diclorometano, en la presencia de un agente de acoplamiento, por ejemplo HATU, y una base, por ejemplo trietilamina. La temperatura de reacción puede ser desde 0°C hasta 50°C, pero convenientemente es la temperatura ambiente. La variante del proceso (J) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para hacer reaccionar isocianatos con aminas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo dioxano o dimetilformamida. La temperatura de reacción puede ser una temperatura elevada, por ejemplo de 50°C a 100°C, pero de preferencia de aproximadamente 80°C.
La variante del proceso (K) se puede llevar a cabo utilizando procedimientos conocidos para convertir alquilcarbonilaminas a aminas, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente orgánico, por ejemplo etanol, en la presencia de una base, de preferencia una base fuerte, tal como hidróxido de sodio. La temperatura de reacción puede ser una temperatura elevada, por ejemplo de 50°C a 100°C, pero de preferencia de aproximadamente 90°C. Los compuestos de la fórmula I, en forma libre o de sal, se puede recuperar de las mezclas de reacción, y se pueden purificar de una manera convencional. Las mezclas de isómeros se puede separar en los isómeros individuales, por ejemplo enantiomeros, de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria. Los compuestos de la fórmula II se pueden preparar mediante el método conocido en Garreau, Bull. Soc. Chim. Fr, 1954, 1048, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe posteriormente en la presente, en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula III están comercialmente disponibles. Los compuestos de la fórmula IV se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII: en donde R1, R2, R5, y R7 son como se definen anteriormente en la presente, con ácido nitroso, para dar un compuesto diazoico, el cual entonces se hace reaccionar con dióxido de azufre en la presencia de cloruro de cobre, por ejemplo mediante el método descrito en E.E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, para dar el cloruro de sulfonilo correspondiente de la fórmula IV. Los compuestos de la fórmula IV también se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIII: en donde R1, R2, R5 son como se definen anteriormente en la presente, y R7 es halógeno u OR11, con ácido clorosulfónico, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula V están disponibles comercialmente, o bien se pueden preparar mediante métodos conocidos.
Los compuestos de la fórmula VI están disponibles comercialmente, o bien se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula VII se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XIV: en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, con un agente halogenante, por ejemplo bromo, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula VIII están comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula IX están comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula X se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, con fosgeno, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula XI están comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula XII se pueden preparar mediante !a reducción de los compuestos de la fórmula XV: en donde R1, R2, R5, y R7 son como se definen anteriormente en la presente, utilizando técnicas convencionales conocidas para la reducción de compuestos nitro aromáticos hasta anilinas, por ejemplo hidrogenación catalítica utilizando un catalizador de metal de transición, de preferencia paladio sobre carbón, en un solvente orgánico, por ejemplo acetato de etilo, bajo una atmósfera de hidrógeno. Los compuestos de la fórmula XIII se pueden preparar mediante la reacción de la cetona correspondiente de la fórmula XVI: en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la fórmula VIII, en donde R es como se define anteriormente en la presente, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula XIV, en donde cualquiera de R3 y R4 es independientemente es S02NH2, ó S02NR9R10, se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XII, en donde R y R2 son como se definen anteriormente en la presente, y uno de R5 ó R7 es hidrógeno, siendo el otro halógeno u OR11, con ácido clorosulfónico, seguido por el tratamiento con una amina o con amoniaco, o de una manera análoga, por ejemplo, como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula XIV también se pueden obtener a partir de los compuestos comercialmente disponibles de ia fórmula XVII: mediante métodos conocidos, por ejemplo como se describe en R.V. Heinzelman, Organic Synthesis 1963, IV, 573. Los compuestos de la fórmula XV se pueden preparar como se describe en la variante del proceso (G), o mediante procedimientos conocidos, por ejemplo como se describe en J. Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, 4, 414-417. Los compuestos de la fórmula XVI se pueden preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula XVIII: XVIII en donde R2, R5, y R7 son como se definen anteriormente en la presente, con un agente halogenante, por ejemplo bromo, o de una manera análoga, por ejemplo como se describe en los ejemplos. Los compuestos de la fórmula XVII, en donde R3 es S02CH3, están disponibles en fuentes comerciales, o se pueden preparar a partir de los compuestos de la fórmula XVI, en donde R3 es halógeno, por ejemplo mediante el método descrito en A. Ulman y E. Urankar, J. Org. Chem., 1989, 54, páginas 4691-4692. Los compuestos de la fórmula XVIII están comercialmente disponibles, o se pueden preparar mediante métodos conocidos. Los compuestos de la fórmula I en forma libre, se pueden convertir a una forma de sal, y viceversa, de una manera convencional. Los compuestos en forma libre o de sal se pueden obtener en la forma de hidratos o solvatos, conteniendo un solvente utilizado para la cristalización. Los compuestos de la fórmula I se pueden recuperar de las mezclas de reacción, y se pueden purificar de una manera convencional. Los isómeros, tales como enantiómeros, se pueden obtener de una manera convencional, por ejemplo mediante cristalización fraccionaria o síntesis asimétrica a partir de los materiales de partida correspondientemente sustituidos asimétricamente, por ejemplo ópticamente activos. Los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, referidos posteriormente en la presente de una manera alternativa como agentes de la invención, son útiles como productos farmacéuticos. En particular, exhiben inhibición de las enzimas de fosfatidilinositol-3-cinasa (P¡3 cinasa), en especial la isoforma gamma (p 110 ? ) , que son responsables de generar los productos de señalización fosforilados. Las propiedades inhibidoras de los compuestos de la fórmula I se pueden demostrar en los siguientes procedimientos de prueba: Los baculovirus que expresan diferentes fragmentos de PÍ3KD fusionados con GST, han sido descritos previamente por Stoyanova, S., Bulgareili-Leva, G., Kirsch, C, Hanck, T., Klinger, R., Wetzker, R., Wymann, .P. (1997) Lipid- and protein kinase activities of G protein-coupled PI 3-kinase g: structure-activity analysis and ¡nteractions with wortmannin. Biochem. J., 324:489. Los residuos 38-1102 de la PI3KD humana se subclonan en los sitios BamH1 y EcoR1 del vector de transferencia pAcG2T (Pharmingen) para crear una GST-PI3KD que carece de los primeros 37 residuos de ??3??. Para expresar la proteína recombinante, Sf9 {Spodoptera frugiperda 9), se mantienen rutinariamente células de insecto en densidades de entre 3 x 105 y 3 x 106 células/mililitro en suero conteniendo un medio TNMFH (Sigma). Las células Sf9, en una densidad de 2 x 106, se infectan con el baculovirus humano GST-??3???34 en una multiplicidad de infección (m.o.i.) de 1, durante 72 horas. Las células infectadas se cosechan mediante centrifugación a 1,400g durante 4 minutos a 4°C, y los gránulos celulares se congelan a -80°C. Ambas células Sf9 y Sf21 funcionan igualmente bien. Las células Sf9 (1 x 109) se vuelven a suspender en 100 mililitros de regulador de lisis frío (4°C) (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por ciento, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, DTT 2 mM), e inhibidores de proteasa. Las células se incuban sobre hielo durante 30 minutos, y luego se centrifugan a 15,000g durante 20 minutos a 4°C. La purificación de la muestra de sobrenadante se lleva a cabo a 4°C mediante cromatografía por afinidad utilizando perlas de gel de agarosa SEPHAROSEMR acopladas con glutationa (de Amersham Pharmacia Biotech). Se utiliza una proporción de lisado celular/resina GST de 50:1. La resina GST primeramente se enjuaga previamente para remover el conservador de etanol, y luego se equilibra con regulador de lisis. Se agrega el lisado celular (sobrenadante) (usualmente como 50 mililitros de lisado para 1 mililitro de resina GST en tubos de 50 mililitros), y se gira suavemente en una mezcladora a 4°C durante 2 a 3 horas. El flujo no enlazado a través de la muestra se recolecta mediante centrifugación a 1,000g durante 5 minutos a 4°C, utilizando un centrífugo DENLEY R. El 1 mililitro de resina GST que contiene al material enlazado se transfiere a un tubo centrífugo FALCONMR de 15 mililitros para los pasos subsecuentes de lavado y elución. Primeramente, se realiza una serie de tres ciclos de lavados (mezclando mediante inversión suave) con 15 mililitros de Regulador A de lavado helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, Tritón X-100 al 1 por ciento, DTT 2 mM) intercalado con centrifugación a 1,000g durante 5 minutos a 4°C. Se realiza un solo paso de lavado final con 15 mililitros de Regulador B de lavado helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, DTT 2 mM), y luego se centrifuga a 1,000g durante 5 minutos a 4°C. La resina GST lavada finalmente se eluye con cuatro ciclos de 1 mililitro de regulador de elución helado (Tris-HCI 50 mM, pH de 7.5, glutationa reducida 10 mM, DTT 2 mM, NaCI 150 mM, NaF 1 mM, etilenglicol al 50 por ciento, e inhibidores de proteasa) intercalado con centrifugación a 1,000g durante 5 minutos a 4°C. Se sacan alícuotas de las muestras y se almacenan a -20°C. Se estableció un ensayo de cinasa in vltro que mide la transferencia del fosfato terminal del trifosfato de adenosina hasta el fosfatidilinositol. La reacción de cinasa se realiza en una placa de microtitulación de 96 pozos blanca, como un Ensayo de Proximidad de Cintilación. Cada pozo contiene 10 microlitros del compuesto de prueba en sulfóxido de dimetilo al 5 por ciento, y 20 microlitros de mezcla de ensayo (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, etilenglicol-ácido aminoetil-tetra-acético (EGTA) 2 mM, 15 microgramos/mililitro de fosfatidilinositol, trifosfato de adenosina (ATP) 12.5 ? M , MgCI2 25 mM, 0.1 DCi de [33P]ATP). La reacción se inicia mediante la adición de 20 microlitros de mezcla enzimática (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM conteniendo GST-p100D recombinante). La placa se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, y la reacción se termina mediante la adición de 150 microlitros de una solución de detención de perlas de WGA (Tris 40 mM, NaCI 200 mM, EGTA 2 mM, ácido etilendiaminatetra-acético (EDTA) 1.3 mM, ATP 2.6 ? M, y 0.5 miligramos de Perlas de Aglutinina de Germen de Trigo-SPA (Amersham Biosciences) a cada pozo. La placa se sella, se incuba a temperatura ambiente durante 60 minutos, se centrifuga a 1,200 rpm, y luego se cuenta durante 1 minuto utilizando un contador de cintilación. La actividad total se determina agregando 10 microlitros de sulfóxido de dimetilo (DMSO) al 5 por ciento, y la actividad no específica se determina agregando 10 microlitros de EDTA 50 mM en lugar del compuesto de prueba. Los compuestos de los ejemplos que se encuentran más adelante en la presente, tienen valores IC50 menores de 6 DM en el ensayo anteriormente mencionado. Por ejemplo, los compuestos de los Ejemplos 8, 48, 80, 138, 156, 165, y 178 tienen valores IC50 de 0.009, 0.018, 0.013, 0.005, 0.002, 0.019, y 0.040, respectivamente. Teniendo consideración de su inhibición de las enzimas de fosfatidilinositol-3-cinasa, los compuestos de la fórmula I, en forma libre o de sal farmacéuticamente aceptable, referidos de una manera alternativa posteriormente en la presente como "agentes de la invención", son útiles en el tratamiento de condiciones que sean mediadas por la activación de las enzimas PI3-cinasa, en particular condiciones inflamatorias o alérgicas. El tratamiento de acuerdo con la invención puede ser sintomático o profiláctico. De conformidad con lo anterior, los agentes de la invención son útiles en el tratamiento de enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias, dando como resultado, por ejemplo una reducción del daño del tejido, de la inflamación de las vías respiratorias, de la hiperreactividad bronquial, de la remodelación o del progreso de la enfermedad. Las enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen asma de cualquier tipo o génesis, incluyendo tanto asma intrínseco (no alérgico) como asma extrínseco (alérgico), asma ligero, asma moderado, asma severo, asma bronquítico, asma inducido por ejercicio, asma ocupacional, y asma inducido en seguida de infección bacteriana. También se debe entender que el tratamiento de asma abarca el tratamiento de sujetos, por ejemplo de menos de 4 ó 5 años de edad, que exhiban síntomas de jadeo o que sean diagnosticados o diagnosticables como "bebés jadeantes", una categoría de paciente establecida de importante preocupación médica y ahora con frecuencia identificada como de asmáticos incipientes o de fase temprana. (Para mayor conveniencia, esta condición asmática particular es referida como "síndrome de bebé jadeante"). La eficacia profiláctica en el tratamiento de asma será evidenciada por una frecuencia o severidad reducida del ataque sintomático, por ejemplo del ataque asmático agudo o broncoconstrictor, mejora en la función pulmonar, o mejor hiperreactividad de las vías respiratorias. Además, se puede evidenciar por un requerimiento reducido de otra terapia sintomática, es decir, una terapia para, o pretendida con el fin de, restringir o abortar el ataque sintomático cuando se presenta, por ejemplo antiinflamatoria (por ejemplo, corticosteroide) o broncodilatadora. El beneficio profiláctico en asma puede ser aparente en particular en los sujetos susceptibles al "ahogamiento matutino". El "ahogamiento matutino" es un síndrome asmático reconocido, común a un porcentaje sustancial de asmáticos, y caracterizado por ataque de asma, por ejemplo entre las horas de aproximadamente las 4 a las 6 a.m., es decir, en un tiempo por lo regular sustancialmente distante de cualquier terapia de asma sintomática previamente administrada. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias y condiciones a las que es aplicable la presente invención incluyen lesión pulmonar aguda (ALI), síndrome de insuficiencia respiratoria de adultos (ARDS), enfermedad obstructiva crónica pulmonar, de las vías respiratorias o del pulmón (COPD, COAD, ó COLD), incluyendo bronquitis crónica o dispnea asociada con lo mismo, enfisema, así como exacerbación de la hiperreactividad de las vías respiratorias a consecuencia de otra terapia con fármacos, en particular otra terapia con fármacos inhalados. La invención también es aplicable al tratamiento de bronquitis de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, bronquitis aguda, araquídica, catarral, croupus, crónica, o ftinoide. Otras enfermedades inflamatorias u obstructivas de las vías respiratorias a las que es aplicable la presente invención incluyen neumoconiosis (una enfermedad inflamatoria, comúnmente ocupacional, de los pulmones, frecuentemente acompañada por obstrucción de las vías respiratorias, ya sea crónica o aguda, y ocasionada por la inhalación repetida de polvos) de cualquier tipo o génesis, incluyendo, por ejemplo, aluminosis, antracosis, asbestosis, calicosis, ptilosis, siderosis, silicosis, tabacosis, y bisinosis. Considerando su actividad anti-inf lamatoria, en particular en relación con la inhibición de la activación de los eosinófilos, los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de desórdenes relacionados con eosinófilos, por ejemplo eosinofilia, en particular desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias (por ejemplo, que involucren infiltración eosinofílica mórbida de los tejidos pulmonares), incluyendo hipereosinofilia como afecta a las vías respiratorias y/o a los pulmones, así como, por ejemplo, desórdenes relacionados con los eosinófilos de las vías respiratorias a consecuencia de, o de una manera concomitante a, síndrome de Lóffler, neumonía, eosinofílica, infestación parasitaria (en particular de metazoarios), (incluyendo eosinofilia tropical), aspergilosis broncopulmonar, poliarteritis nodosa (incluyendo síndrome de Churg-Strauss), granuloma eosinof ílico, y desórdenes relacionados con los eosinófilos que afectan a las vías respiratorias, ocasionados por reacción a fármacos. Los agentes de la invención también son útiles en el tratamiento de condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel, por ejemplo psoriasis, dermatitis por contacto, dermatitis atópica, alopecia areata, eritema multiforma, dermatitis herpetiformis, escleroderma, vitíligo, angiitis de hipersensibilidad, urticaria, penfigoide buloso, lupus eritematoso, penfigo, epidermólisis bulosa acquisita, y otras condiciones inflamatorias o alérgicas de la piel. Los agentes de la invención también se pueden utilizar para el tratamiento de otras enfermedades o condiciones, en particular enfermedades o condiciones que tengan un componente inflamatorio, por ejemplo el tratamiento de enfermedades y condiciones del ojo, tales como conjuntivitis, queratoconjuntivitis sicca, y conjuntivitis bernal, enfermedades que afecten a la nariz, incluyendo rinitis alérgica, y enfermedad inflamatoria en donde estén implicadas reacciones autoinmunes, o que tenga un componente o etiología autoinmune, incluyendo desórdenes hematológicos autoinmunes (por ejemplo anemia hemolítica, anemia aplástica, anemia de glóbulos rojos puros, y trombocitopenia idiopática), lupus eritematoso sistémico, policondritis, esclerodoma, granulomatosis de Wegener, dermatomiositis, hepatitis activa crónica, miastenia gravis, síndrome de Steven-Johnson, prurito idiopático, enfermedad inflamatoria autoinmune del intestino (por ejemplo, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn), oftalmopatía endocrina, enfermedad de Graves, sarcoldosis, alveolitis, neumonitis de hipersensibilidad crónica, esclerosis múltiple, cirrosis biliar primaria, uveitis (anterior y posterior), queratoconjuntivitis sicca y queratoconjuntivitis bernal, fibrosis pulmonar intersticial, artritis psoriática, y glomerulonefritis (con y sin síndrome nefrótico, por ejemplo incluyendo síndrome nefrótico idiopático o nefropatía de cambio mínimo). Otras enfermedades o condiciones que se pueden tratar con los agentes de la invención incluyen choque séptico, artritis reumatoide, osteoartritis, enfermedades proliferativas tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, embolia, obesidad, restenosis, diabetes, por ejemplo diabetes melitus tipo I (diabetes juvenil), y diabetes melitus tipo II, enfermedades diarréicas, isquemia/lesiones por reperfusión, retinopatía, tal como retinopatía diabética o retinopatía inducida por oxígeno hiperbárico, y condiciones caracterizadas por presión intraocular elevada o secreción de humor acuoso ocular, tal como glaucoma. La efectividad de un agente de la invención para inhibir las condiciones inflamatorias, por ejemplo en las enfermedades inflamatorias de las vías respiratorias, se puede demostrar en un modelo animal, por ejemplo un modelo de ratón o rata, de inflamación de las vías respiratorias u otras condiciones inflamatorias, por ejemplo como es descrito por Szarka y colaboradores, J. Immunol. ethods (1997) 202:49-57; Renzi y colaboradores, Am. Rev. Respir. Dis. (1993) 148:932-939; Tsuzuki y colaboradores, J. Clin. Invest. (1995) 96:2924-2931; y Cernadas y colaboradores (1999) Am. J. Respir. Cell Mol. Biol. 20:1-8. Los agentes de la invención también son útiles como agentes co-terapéuticos para utilizarse en combinación con otras sustancias de fármaco, tales como sustancias de fármaco antiinflamatorias, broncodilatadoras, o antihistamínicas, en particular en el tratamiento de enfermedades obstructivas o inflamatorias de las vías respiratorias, tales como las mencionadas anteriormente en la presente, por ejemplo como potenciadores de la actividad terapéutica de estos fármacos, o como un medio para reducir la dosificación requerida o los efectos secundarios potenciales de esos fármacos. Un agente de la invención se puede mezclar con la otra sustancia de fármaco en una composición farmacéutica fija, o se puede administrar por separado, antes, de manera simultánea con, o después de la otra sustancia de fármaco. De conformidad con lo anterior, la invención incluye una combinación de un agente de la invención como se describe anteriormente en la presente, con una sustancia de fármaco anti-inflamatoria, broncodilatadora, o antihistamínica, estando el agente de la invención y la sustancia de fármaco en la misma o en diferente composición farmacéutica. Estos fármacos anti-inflamatorios incluyen esferoides, en particular glucocorticosteroides, tales como budesonida, beclametasona, fluticasona, ciclesonida, o mometasona, antagonistas de LTB4, tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 5,451,700, antagonistas de LTD4, tales como montelukast y zafirlukast, agonistas del receptor de dopamina, tales como cabergolina, bromocriptina, ropinirol, y 4-hidroxi-7-[2-[[2-[[3-(2-feniletoxi)propil]-sulfonil]etil]-amino]etil]-2(3H)-benzotiazolona, y sales farmacéuticamente aceptables de la misma (siendo el clorhidrato Viozan® AstraZeneca), e inhibidores de PDE4, tales como Ariflo® (GlaxoSmith Kline), Roflumilast (Byk Gulden), V-11294A (Napp), BAY19-8004 (Bayer), SCH-351591 (Schering-Plough), Arofylline (Almirall Prodesfarma), y PD189659 (Parke-Davis). Estos fármacos broncodilatadores incluyen agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, en particular bromuro de ipratropio, bromuro de oxitropio, y bromuro de tiopropio, y agonistas del adrenoceptor beta-2, tales como salbutamol, terbutalina, salmeterol, y en especial formoterol y las sales farmacéuticamente aceptables del mismo, y los compuestos (en forma libre o de sal o de solvato)de la fórmula I de la Publicación de Patente Internacional del TCP No. WO 00/75114, cuyo documento se incorpora a la presente como referencia, de preferencia los compuestos de los ejemplos del mismo, en especial un compuesto de la fórmula: y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Las sustancias de fármaco antihistamínicas co-terapéuticas incluyen clorhidrato de cetirizina, acetaminofén, fumarato de clemastina, prometazina, loratidina, desloratidina, difenhidramina, y clorhidrato de fexofenadina. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y esferoides, agonistas beta-2, inhibidores de PDE4, o antagonistas de LTD4, por ejemplo, en el tratamiento de COPD, o en particular de asma. Se pueden utilizar combinaciones de los agentes de la invención y agentes anticolinérgicos o antimuscarínicos, inhibidores de PDE4, agonistas del receptor de dopamina, o antagonistas de LTB4, por ejemplo, en el tratamiento de asma, o en particular de COPD.
Otras combinaciones útiles de los agentes de la invención con fármacos anti-inflamatorios, son aquellos con antagonistas de los receptores de quimiocina, por ejemplo CCR-1, CCR-2, CCR-3, CCR-4, CCR-5, CCR-6, CCR-7, CCR-8, CCR-9, y CCR-10, CXCR1 , CXCR2, CXCR3, CXCR4, CXCR5, en particular los antagonistas CCR-5, tales como los antagonistas de Schering-Plough SC-351125, SCH-55700, y SCH-D, los antagonistas de Takeda, tales como cloruro de N-[[4-[[[6,7-dihidro-2-(4-metilfenil)-5H-benzociclohepten-8-il]carbonil] amino]fenil]-metil]tetrahidro-N,N-dimetil-2H-piran-4-aminio (TAK-770), y los antagonistas CCR-5 descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 6,166,037 (en particular reivindicaciones 18 y 19), en la Publicación Internacional Número WO 00/66558 (en particular reivindicación 8), y en la Publicación Internacional Número WO 00/66559 (en particular reivindicación 9). Los agentes de la invención se pueden administrar mediante cualquier vía apropiada, por ejemplo oralmente, por ejemplo en la forma de una tableta o cápsula; parenteralmente, por ejemplo intravenosamente; mediante inhalación, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria u obstructiva de las vías respiratorias; intranasalmente, por ejemplo en el tratamiento de rinitis alérgica; tópicamente a la piel, por ejemplo en el tratamiento de dermatitis atópica; o rectalmente, por ejemplo en el tratamiento de enfermedad inflamatoria del intestino. La presente invención también proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I en forma libre o en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo. La composición puede contener un agente co-terapéutico, tal como un fármaco anti-inflamatorio, broncodilatador, o antihistamínico, como se describe anteriormente en la presente. Estas composiciones se pueden preparar utilizando diluyentes o excipientes convencionales, y técnicas conocidas en el campo galénico. Por consiguiente, las formas de dosificación oral pueden incluir tabletas y cápsulas. Las formulaciones para administración tópica pueden tomar la forma de cremas, ungüentos, geles, o sistemas de suministro transdérmico, por ejemplo parches. Las composiciones para inhalación pueden comprender aerosol u otras formulaciones atomizables, o formulaciones en polvo seco. Cuando la composición comprende una formulación en aerosol, de preferencia contiene, por ejemplo, un propelente de hidrofluoroalcano (HFA), tal como HFA134A ó HFA227, o una mezcla de los mismos, y puede contener uno o más co-solventes conocidos en la técnica, tales como etanoi (hasta el 20 por ciento en peso), y/o uno o más tensoactivos, tales como ácido oleico o trioleato de sorbitán, y/o uno o más agentes de volumen, tales como lactosa. Cuando la composición comprende una formulación en polvo seco, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I con un diámetro de partículas de hasta 10 mieras, opcionalmente junto con un diluyente o vehículo, tal como lactosa, de la distribución de tamaños de partículas deseada, y un compuesto que ayude a proteger contra el deterioro del funcionamiento del producto debido a la humedad. Cuando la composición comprende una formulación nebulizada, de preferencia contiene, por ejemplo, al compuesto de la fórmula I ya sea disuelto, o suspendido, en un vehículo que contenga agua, un co-solvente tal como etanol o propilenglicol, y un estabilizante, el cual puede ser un tensoactivo. La invención incluye (A) un agente de la invención en una forma inhalable, por ejemplo en una composición en aerosol o en otra composición atomizable, o en una forma de partículas inhalables, por ejemplo micronizada, (B) un medicamento inhalable que comprende un agente de la invención en una forma inhalable; (C) un producto farmacéutico que comprende este agente de la invención en una forma inhalable, en asociación con un dispositivo de inhalación; y (D) un dispositivo de inhalación que contiene un agente de la invención en forma inhalable. Por supuesto, las dosificaciones de los agentes de la invención empleadas en la práctica de la presente invención variarán dependiendo, por ejemplo, de la condición particular que se vaya a tratar, del efecto deseado, y del modo de administración. En general, las dosificaciones diarias adecuadas para administración oral son del orden de 0.1 a 10 miligramos/kilogramo.
EJEMPLOS Los compuestos de la fórmula I, que también son de la fórmula XIX: se muestran en la Tabla 1 que se encuentra más adelante, describiéndose después el método de preparación. La tabla también muestra los datos de espectrometría de masas (MH+). Los ejemplos están en forma libre.
TABLA 1 Compuestos de la invención Preparación de Ejemplos Específicos Las abreviaturas utilizadas son como sigue: DCM es diclorometano, DIPEA es di-isopropiletilamina, DME es dimetoxietano, HATU es hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluron¡o, NBS es N-bromosuccinimida, y THF es tetrahidrof urano.
Ejem lo 1 :N-r5-(4-metansulfonilamino-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-acetamida: 1 a) N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-M]-acetamida: La N-[4-metil-5-(4-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (J.
Liebscher, E. Mitzner, Synthesis, 1985, (4), página 414) (10.0 gramos, 3.6 milimoles) se disuelve en acetato de etilo/tetrahidrof urano (5/1, 600 mililitros), y se agita a temperatura ambiente bajo una atmósfera de argón. Luego la solución se trata con paladio al 10 por ciento sobre carbón (10 gramos). La mezcla de reacción se purga tres veces con nitrógeno, y se coloca bajo una atmósfera de hidrógeno durante la noche. Entonces la mezcla se filtra a través de un material de filtro de CeliteMR, y el catalizador se lava con tetrahidrofurano (600 mililitros). El solvente se remueve al vacío para dejar la N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida como un sólido blanco. 1 b) N-[5-(4-metansulfonilami no-feniI)-4-metiI-t¡azol-2-il]-acetamida: La N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (0.05 gramos, 0.20 milimoles) se disuelve en dimetilformamida (1 mililitro), y se trata con una solución de cloruro de metilsulfonilo (0.0232 gramos, 0.20 milimoles) en dimetilformamida seca (1 mililitro), seguida por una solución acuosa de carbonato de sodio 2M (0.20 mililitros, 0.40 milimoles). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía para dar el compuesto del título. MH+ (ES S): 326.1.
Ejemplo 2: -f5-f4-(butan-1 -sulfonilamino)-fen M1-4-met¡l-t¡azol-2-¡I)-acetamida: Ésta se prepara como se describe en el Ejemplo 1b, reemplazando el cloruro de metilsulfonilo con cloruro de N-butilsulfonilo. MH+ (ESMS): 368.1.
Ejem lo 3: N-r4-metil-5-(4-sulf amoíl-fenil)-tiazol-2-ill-acetamida: 3a) Cloruro de 4-(2-acetilamino-4-metiI-tiazol-5-iI)-bencensulf onilo: La N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazo¡-2-il]-acetamida (Ejemplo 1a) (7.9 gramos, 31.9 milimoles) en suspensión en ácido acético glacial (250 mililitros), se trata con una solución acuosa de HCI al 32 por ciento (40 mililitros). Luego la solución resultante se enfría a aproximadamente 10°C, y se trata por goteo con una solución de nitrito de sodio (2.2 gramos, 31.9 milimoles) en agua (2 mililitros). Después de 10 minutos, la mezcla de reacción se agrega a una solución agitada de S02/AcOH/CuCI2/H20 (200 mililitros) (la preparación del reactivo se describe más adelante). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. Luego la mezcla de reacción se vierte en agua (1000 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (300 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (250 mililitros dos veces), seguida por salmuera (200 mililitros), y se secan sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se remueve al vacío para dar el cloruro de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-bencensulfonilo. MH+ (TOF, MS ES+): 248.1.
Preparación del reactivo S02/AcOH/CuCI2/H20: De acuerdo con el procedimiento reportado (E. E. Gilbert, Synthesis 1969, 1-10, página 6), el ácido acético glacial (100 mililitros) agitado vigorosamente a temperatura ambiente, se trata burbujeando gas de S02. Una vez que se logra una solución saturada (aproximadamente 10 gramos por 100 mililitros), la solución se trata con cloruro de cobre (II) (4 gramos) en agua (5 mililitros). La mezcla resultante se deja asentar para dar una solución verde. 3 b) N-[4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida: El cloruro de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-¡l)-bencensulfonilo (3a) (3.8 g/amos, 11.5 milimoles) se disuelve en dioxano (50 mililitros) con agitación. Se agrega carbonato de sodio (2.45 gramos, 23 milimoles), seguido por una solución de amoniaco en dioxano (50 mililitros, 0.75 M). Después de agitar durante 2 horas a temperatura ambiente, se agrega dietiléter (120 mililitros), y ei precipitado sólido se remueve mediante filtración. El sólido se agita en tetrahidrofurano (200 mililitros), y luego la mezcla se filtra a través de un material de filtro de Celite para remover el material inorgánico. La remoción del solvente proporciona la N-[4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida.
Ejemplo 4:N-r5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡n-acetamida: Siguiendo un procedimiento general para la cloración de anilinas (S. Mukhopadhyay, K.H. Chandnani, S.B. Chandalia, Organic Process Research & Development, 1999 3, página 196), se agrega por goteo peróxido de hidrógeno (solución al 27 por ciento en agua, 5.1 mililitros, 40 milimoles) durante 30 minutos, a la N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida 1a (5.0 gramos, 20 milimoles) agitada en ácido acético (30 mililitros) y ácido clorhídrico concentrado (6.7 mililitros) a temperatura ambiente. Cuando se termina la adición, la mezcla se vierte sobre agua helada, y el pH se ajusta hasta quedar alcalino mediante la adición de una solución acuosa de hidróxido de sodio 4M. Entonces la mezcla se extrae con acetato de etilo, seguido por diclorometano. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), y la mezcla del producto se absorbe sobre sílice. La cromatografía sobre sílice eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1) proporciona tres fracciones: la primera fracción se identifica como la N-[5-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 4a). MH+ (TOF, MS ES+) 316.1, 318.1, 320.1. La segunda fracción se identifica como el compuesto del título, N-[5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 4b).
MH+ (AP + ): 282, 284 (3:1). La tercera fracción es material de partida sin reaccionar (Ejemplo 1a).
Ejemplos 5 a 8 Estos productos se obtienen en una secuencia de dos pasos a partir de las anilinas correspondientes (4a, 4b, 7a, 8a), siguiendo condiciones análogas a las descritas para la conversión de la N-[5-(4-amino-fenil)-4-metiltiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 1a) hasta la sulfonamida correspondiente (Ejemplo 3b).
Ejem lo 5: N-r5-(3-cloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il1-acetamida: Utilizando la N-[5-(4-amino-3-cloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 4b), se proporciona el compuesto del título como un sólido naranja. H + . (TOF, MS ES + ) 345.9, 347.9.
Ejemplo 6:N-r5-(3,5-dicloro4-sulfamoil-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-¡n-acetamida: Utilizando la N-[5-(4-amino-3,5-dicloro-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 4a), se proporciona el producto como un sólido cristalino blanco. MH+ (TOF, MS ES + ) 380.0, 382.0, 384.0.
Ejemplo 7: N 5-(3-bromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il1-acetamida: 7a) N-[5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: Se agrega NBS (2.52 gramos, 14.7 ,miIimoles) a una solución agitada de N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 1a) (3.5 gramos, 14.7 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (50 mililitros) a 10°C. Después de 10 minutos, la solución se diluye con agua (200 mililitros), y el precipitado resultante se remueve mediante filtración. La cristalización a partir de acetato de etilo-metanol proporciona el compuesto del título. MH+ (TOF, MS ES + ): 325.9, 328.9. 7b) N-[5-(3-bromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: El compuesto del título se obtiene a partir de la N-[5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 7a), para dar un sólido crema. H+ (TOF, MS ES + ) 390.1, 391.1.
Ejemplo 8:N-r5-(3,5-dibromo-4-sulfamoil-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-¡n-acetamida: 8 a) N-[5-(4-amino-3,5-dibromo-fenil)-4-metiI-tiazoI-2-M]-acetamida: Se agrega por goteo bromo (0.083 mililitros, 1.6 milimoles) durante 10 minutos a una solución agitada de N-[5-(4-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 1a) (0.20 gramos, 0.81 milimoles) en 1,4-dioxano (5 mililitros). Cuando se termina la adición, la mezcla se diluye con una solución saturada de carbonato ácido de sodio (30 mililitros), y se extrae con diclorometano (30 mililitros dos veces). Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se remueve para dar un sólido oscuro. La cristalización a partir de metanol-diclorometano produce el compuesto del título. MH+ (TOF, MS ES + ): 403.7, 405.6, 407.6. 8 b) N-[5-(3,5-dibromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: Utilizando la N-[5-(4-am¡no-3,5-dibromo-fenil)-4-metii-tiazol-2-il]-acetamida (8a), se proporciona el compuesto del título. MH+ (TOF, MS ES + ): 467.8, 469.8, 471.8.
Ejemplo 9: Acido 4-(2-acet¡lamino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dibromo-bencensulfónico: Este compuesto se obtiene como un componente menor en la preparación del Ejemplo 5, a partir de la N-[5-(4-amino-3-bromo-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. La mezcla del producto crudo obtenida en la preparación del Ejemplo 8 se filtra a través de un material de filtro de CeliteMR, lavando con tetrahidrofurano, para dar la N-[5-(3,5-dibromo-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (8). Entonces, el lavado del material de filtro de CeliteMR con etanol, proporciona el compuesto del título. M-H+ (AP~) 466.7, 468.6, 470.6.
Ejemplo 10: N-r4-metil-5-(4-metilsulfamoil-fenil)-tiazol-2-i)1-acetamida: Se disuelve cloruro de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5- il)-bencensulfonilo (Ejemplo 3a) (0.05 gramos, 0.15 milimoles) en dioxano (1 mililitro). La solución se trata con carbonato de sodio acuoso 2M (0.15 mililitros, 0.24 milimoles), seguido por la adición de una solución al 33 por ciento de metilamina en etanol (0.08 mililitros, 0.6 milimoles). La mezcla de reacción se agita durante la noche. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante LC-MS de preparación, es decir, espectrometría de masas en cromatografía de líquidos, para dar la N-[4-metil-5-(4-metilsulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida. MH+ (ESMS): 326.1.
Ejemplos 11 a 16 Estos compuestos, es decir, N-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (P.f. 279-281°C), N-[5-(4-etilsulfamoil-feniI)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-ciclopropilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-(2- idroxi-eti!sulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-(2-ciano-etilsulfamoil)-fenil]-4-met¡l-tiazol-2-il}-acétamida y N-{5-[4-(2-metoxi-etilsulfamo¡l)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, respectivamente, se preparan de una manera análoga al Ejemplo 10, mediante la reacción de la amina apropiada con cloruro de 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-bencensulfonilo (3a).
Ejemplo 17: N-r5-(4-metansulfonil-fen¡l)-4-rnet¡l-tíazol-2-il1-acetamida: 17a) N-(4-metil-tiazoI-2-il)-acetamida: El 2-amino-4-metiltiazol (10.0 gramos, 87.6 milimoles) se disuelve en piridina seca (75 mililitros) a temperatura ambiente. Luego esta solución se trata por goteo con cloruro de acetilo (6.3 mililitros, 87.6 milimoles). Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua (1000 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (250 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (200 mililitros dos veces), salmuera (200 mililitros), se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en tolueno (200 mililitros) seguido por la remoción del solvente al vacío. El sólido así obtenido se seca al vacío para dar el compuesto del título. 17b) N-(5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida: La N-(4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (Ejemplo 17a) (4.0 gramos, 25.6 milimoles) se disuelve en ácido acético glacial (100 mililitros) a temperatura ambiente. Luego esta solución se trata en porciones con N-bromosuccinimida (4.6 gramos, 25.6 milimoles). Después de 48 horas, la mezcla de reacción se vierte en agua (1000 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (250 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (200 mililitros), salmuera (200 mililitros), se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío. El residuo se disuelve en tolueno (100 mililitros) seguido por la remoción del solvente al vacío. Esto se repite dos veces más, y el sólido resultante se seca al vacío a 40°C, para dar la N-(5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida. 17a) N-[5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazoI-2-il]-acetamida: La N-(5-bromo-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida (Ejemplo 17b) (0.1 gramos, 0.43 milimoies) se disuelve en DME (2 mililitros) a temperatura ambiente. Esta solución se trata con ácido [(4-metilsulfonil)fenil]borónico (0.172 gramos, 0.86 milimoies), seguido por Na2C03 acuoso 2M (0.63 mililitros, 1.29 milimoies), y cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) (0.03 gramos, 0.043 milimoies). La mezcla se calienta entonces a 80°C durante 4 horas. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante LCMS de preparación, para dar la N-[5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. MH+ (ESMS): 311.0, P.F. 251-253°C.
Ejemplos 18 a 23 Estos compuestos, es decir, N-[5-(4-acetil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[4-metil-5-(4-trifluorome til-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(4-hidroxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3,4-d¡metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-[5-(3-ciano-feni l)-4-metil -ti azol-2-il] -aceta mida, y N-[4-metil-5-(3-trifluorometil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida, respectivamente, se preparan de una manera análoga, a partir del ácido borónico apropiado, siguiendo el procedimiento descrito para el Ejemplo 17.
Ejemplo 24; Etiléster del ácido {3-r5-(4-dimetilsulfamoil-feniQ-4-metil-tiazol-2-in-ureido)-acético: 24a) 4-(2-amino-4-metil-tlazoI-5-iI)-N,N-dimetil- bencensulfonamida: Se agrega ácido clorhídrico concentrado (15 mililitros) a una suspensión agitada de N-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 11) (6.26 gramos, 18.5 milimoles) en etanol (120 mililitros). La reacción se calienta a 85°C, hasta que no queda nada de material de partida (4 horas). La reacción se deja enfriar, y el solvente se remueve para dar la sal de clorhidrato como un sólido amarillo. Se agrega hidróxido de sodio acuoso (4 M), y la mezcla se agita vigorosamente durante 30 minutos antes de extraer con cloroformo seguido por acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título. MH+ (TOF, MS, ES + ): 427.3. 24b) Etiléster del ácido {3-[5-(4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡I]-ureido}-acético: La 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-N,N-dimetil~ bencensulfonamida (Ejemplo 24a) (0.083 gramos, 0.28 milimoles), y el isocianatoacetato de etilo (0.05 mililitros, 0.34 milimoles) se agitan en dimetilformamida a 100°C durante 3 horas. Luego la mezcla se divide entre ácido clorhídrico acuoso 1 M y acetato de etilo. El extracto orgánico se lava con salmuera, se seca sobre gS04, y el solvente se remueve al vacío. La purificación mediante HPLC de preparación proporciona el compuesto del título. MH+ (TOF, MS, ES+): 441.4.
Ejemplo 25: Etiléster del ácido 3-{3-f 5-(4-dimetilsulfamo¡l-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-iH-ureido}-pro pión ico: Utilizando la 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-N,N-dimetil-bencensulfonamida (Ejemplo 24a) (0.083 gramos, 0.28 milimoles), y reemplazando el isocianatoacetato de etilo con 3-isocianatopropionato de etilo (0.05 mililitros, 0.34 milimoles) en la reacción anterior, se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 26: 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-bencensulfonamida: Una solución de N-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 6) (0.70 gramos, 1.84 milimoles) en ácido clorhídrico acuoso (5M, 10 mililitros) y etanol (20 mililitros) se calienta a reflujo durante 90 minutos. Cuando se enfría, la mezcla se concentra para remover el etanol, y la solución acuosa se lleva hasta un pH de 9 mediante la adición de hidróxido de sodio acuoso (4M). El producto se extrae con butanol normal (50 mililitros), y el extracto orgánico se seca sobre MgS04. La remoción del solvente, seguida por cromatografía sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo-hexano, 2:1 incrementándose hasta 4:1) proporciona el compuesto del título. MH+ ( S, AP + ): 337.8, 339.5.
Ejem lo 27: 2,6-dicloro-4-r2-(3-etil-u reído) -4-metil-tiazol-5-il1-bencensulfonamida: Se agrega isocianato de etilo (0.015 mililitros, 0.19 milimoles) a una solución agitada de 4-(2-amino-4-met¡l-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-bencensulfonamida (Ejemplo 26) (0.043 gramos, 0.127 milimoles) en dimetilformamida seca (1.0 mililitros) bajo argón. Después de calentar a 85°C durante 3 horas, se agrega más isocianato de etilo (0.015 mililitros, 0.19 milimoles), y se continúa el calentamiento durante 1 hora adicional. La reacción se concentra al vacío, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:1 incrementándose hasta 4:1), para dar el compuesto del título. MH+ (TOF, MS, ES+): 408.9, 410.9, 412.8.
Ejem lo 28: 5-r2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il1-2-.metoxi-bencensulfonamida: 28a) N-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: Se agitan 4-metoxifenilacetona (10 gramos, 60.9 milimoles), N-acetiltiourea (7.2 gramos, 60.9 milimoles), y yodo (15.46 gramos, 60.9 milimoles) en piridina (50 mililitros), a 70°C durante 16 horas. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice con isohexano-acetato de etilo (1:1), para dar el compuesto del título. 28b) 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-i lamina: Se agrega una solución de ácido clorhídrico concentrado HCI (20 mililitros) en agua (30 mililitros) a N-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-t¡azol-2-¡l]-acetamida (Ejemplo 28a) (2 gramos, 7.63 milimoles) en etanol. Después de 5 horas a reflujo, la reacción se vierte en agua (600 mililitros), y el pH se ajusta a 9/10 con NaOH 2.5 M. Luego la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (200 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran para proporcionar la 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina. 28 c) 1 -etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metiI-tiazol-2-il]urea: Se agrega isocianato de etilo (1.2 mililitros, 14.18 milimoles) a la 5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 28b) (1.56 gramos, 7.09 milimoles) en dioxano (100 mililitros). Después de 5 horas a 85°C, la mezcla de reacción se concentra para dar la 1 -etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]urea como un sólido castaño. 28d) Cloruro de 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metiI-tiazol-5-il]-2-metox¡-bencensulfonilo: Una suspensión de 1 -etil-3-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]urea (Ejemplo 28c) (1.0 gramos, 3.44 milimoles) en diclorometano (15 mililitros) se agrega en porciones al ácido clorosulfónico (25 mililitros, exceso) enfriado a -10°C. La temperatura se mantiene debajo de 0°C a través de toda la adición. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 3 horas, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre hielo (2 litros). Una vez que se derrite el hielo, la capa acuosa se extrae con diclorometano (DCM) (200 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran para proporcionar el cloruro de 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxibencensulfonilo. 28e) 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi-bencensulfonamida: A una solución agitada de cloruro de 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi-bencensulfonilo (Ejemplo 28d) (0.2 gramos, 0.514 milimoles) en dioxano (10 mililitros), se le agrega Na2C03 2 (0.515 mililitros), seguido por NH3 0.5 M en dioxano (2.06 mililitros). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua (200 mililitros), y luego se extrae con acetato de etilo (50 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran para proporcionar la 5[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxi-bencensulfonamida como un polvo amarillo.
Ejemplo 29: 5-r2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-iH-N-(2-h¡droxi-etil)-2-metoxi-bencensulfonamida: Al cloruro de 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-2-metoxibencensulfonilo (Ejemplo 28d) (0.2 gramos, 0.514 milimoles) en dioxano (10 mililitros), se le agrega Na2C03 2M (0.515 mililitros), seguido por etanolamina (0.031 mililitros, 0.514 milimoles). Después de 2 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vierte en agua (150 mililitros)/acetato de etilo (50 mililitros), y se sónica. Las capas se separan, y luego la capa acuosa se extrae con acetato de etilo (50 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran para proporcionar un aceite pegajoso, el cual se disuelve en una cantidad mínima de DCM/metanol, y se seca a presión reducida para proporcionar la 5-[2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-2-metox¡-bencensulfonamida como una espuma amarilla.
Ejemplo 30: Nr5-(4-metoxi-3-sulfamo¡l-feniO-4-met¡l-t¡azol-2-ill-acetamida: 30a) 2-metoxi-5-(2-oxo-propiI)-bencensuIfonamida: Se agrega por goteo 4-metoxifenilacetona (5 gramos, 30 milimoles) al ácido clorosulfónico (14.25 mililitros, 0.21 moles) a menos de 0°C, y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se vierte en hielo triturado, y se extrae con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se lava con agua y se seca sobre Na2S04. Después de remover el solvente, el residuo se disuelve en tetrahidrofurano (50 mililitros), y se agrega por goteo amoniaco concentrado (8 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante la noche, y se concentra. Al residuo se le agrega agua, se recolectan los precipitados mediante filtración, y se recristalizan a partir de metanol, para dar el compuesto del título. 30b) 5-(1 -bromo-2-oxo- ropil)-2-metoxi-bencensulfonamida: Se agrega por goteo 2-metoxi-5-(2-oxo-propü)-bencensulfonamida (Ejemplo 30a) (0.5 gramos, 2.05 milimoles) en tetrahidrofurano seco (15 mililitros) a una solución de perbromuro de 2-carboxietiltrifenilfosfonio (1.24 gramos, 2.15 milimoles) en tetrahidrofurano seco (10 mililitros). La mezcla se agita a temperatura ambiente durante 3 horas, se filtra, y luego se concentra. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice con hexano-acetato de etilo (1:1), para dar el compuesto del título. 30c) N-[5-(4-metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tíazol-2-¡l]-acetamida: La 5-(1-bromo-2-oxo-propil)-2-metoxi-bencensulfonamida (Ejemplo 30b) (0.2 gramos, 0.64 milimoles) y N-acetiltiourea (0.075 gramos, 0.64 milimoles) en etanol (3 mililitros), se agitan a 70°C durante 4 horas. La mezcla se concentra, y el residuo se recristaliza a partir de etanol, para dar un sólido blanco. MH+ (ESMS): P.f. 341.9°C.
Ejemplo 31: N-{5-r3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-4-metoxi-feniH-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida: 31a) N-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: Se agitan 4-metoxifenilacetona (10 gramos, 60.9 milimoles), N-acetiltiourea (7.2 gramos, 60.9 milimoles), yodo (15.46 gramos, 60.9 milimoles) en piridina (50 mililitros), a 70°C durante 16 horas. La mezcla se concentra, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice con hexano-acetato de etilo (1:1) para dar el compuesto del título. 31b) N-{5-[3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-4-metox¡-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida: A la N-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 28a) (0.0947 gramos, 0.361 milimoles) se le agrega, a 0°C, ácido clorosulfónico (3 mililitros), seguido por diclorometano (1 mililitro). La mezcla de reacción se agita a menos de 0°C durante 2 horas, y luego se vierte en hielo triturado y se extrae con diclorometano (5 mililitros tres veces). Las capas orgánicas se combinan y se secan sobre gS04. El solvente se remueve para dar el cloruro de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxi-bencensulfonilo, el cual se disuelve en dioxano (2 mililitros). A esta solución se le agrega ?,?-dimetil-etilendiamina (0.0636 gramos, 0.72 milimoles) y Na2C03 2M (0.5 mililitros). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se concentra, y el residuo se pone en agua (2 mililitros), y se extrae con diclorometano (5 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04. Después de la filtración, se remueve el solvente al vacío para dar el compuesto del título, el cual se seca durante la noche en un horno al vacío a 25°C. MH+ (ESMS): P.f.413.0°C.
Ejemplos 32 a 40 Estos compuestos, es decir, N-{5-[4-metox¡-3-(2-metox¡-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(4-metil-piperazin-1 - sulfoniI)-feniI]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazoI-2-ii}-acetamida, N-(5-{3-[(2-dimetilamino-etil)-met¡l-sulfamoil]-4-metoxi-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(3-morfolin-4-il-prop¡lsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-(5-{4-metoxi-3-[3-(4-metil-piperazin-1 - il)-propilsulfamoil]-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(2-pirrolidin-1 - il-eti Isu If amoi l)-f en il]-4-met¡l-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[4-metoxi-3-(3-metox¡-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-t¡azol-2-il}-acetamida, y N-{5-[3-(2-h¡droxi-etilsulfamoil)-4-metox¡-fenil]-4-meti!-tiazoI-2-il}-acetamida, respectivamente, se preparan reemplazando la N,N-dimetiletilendiamina con la amina apropiada en el procedimiento anterior descrito para la preparación de la N-{5-[3-(2-dimetilamino-etilsulfamoil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida (Ejemplo 31b) para proporcionar los compuestos del título. Ejemplo 41 : N-r5-(3-metansulfonil-4-metoxi-fenil)-4-met¡l-ti azo I -2 -i ? -acetamida: 41a) Cloruro de 5-(2-acetiIamino-4-metil-tiazoI-5-il)-2-metoxi-bencensulfonilo: Al ácido clorosulfónico (25 mililitros, exceso), enfriado a -10°C, se le agrega en porciones una suspensión de N-[5-(4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 31a) (1.0 gramos, 3.8 milimoles) en DCM (10 mililitros). La temperatura se mantiene debajo de 0°C a través de toda la adición. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. Después de 2 horas, la mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre hielo (500 mililitros). Una vez que se derrite el hielo, la capa acuosa se extrae con DCM (200 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (150 mililitros), se secan sobre gS04, se filtran, y se concentran, para proporcionar el cloruro de 5-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxibencensulfonilo. 41b) N-[5-(3-metansulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: A una solución agitada de sulfito de sodio (1.05 gramos, 8.31 milimoles) y carbonato ácido de sodio (0.71 gramos, 8.31 milimoles) en agua (10 mililitros) a 70°C, se le agrega una solución de cloruro de 5-(2-acetilam¡no-4-metil-tiazol-5-il)-2-metoxi-bencensulfonilo (Ejemplo 41a) (1.5 gramos, 4.16 milimoles) en 1,4-dioxano (20 mililitros). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se concentra para dar el intermediario de sulfinato de sodio como un sólido blanco. Al intermediario de sulfinato (0.5 gramos, 1.43 milimoles) en dimetilformamida (10 mililitros) se le agrega yodometano (0.09 mililitros, 1.43 milimoles). Después de 2 horas a 40°C, la mezcla de reacción se vierte en agua (250 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (50 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran, para proporcionar la N-[5-(3-metansulfon¡l-4-metoxi-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida. Ejemplos 42 a 44 Estos compuestos, es decir, N-{5-[3-(2-hidroxi-etansulfonil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetam¡da, N-{5-[3-(3-hidroxi-propan-1 -sulfonil)-4-metoxi-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, y N-[5-(3-cianometansulfonil-4-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, respectivamen-te, se sintetizan siguiendo el mismo procedimiento que en el 41, reemplazando el yoduro de metilo en el procedimiento anterior, con el yoduro de alquilo apropiado.
Ejemplo 45: N-r5-(3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il1-acetamida: La N[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 49b) se convierte en la anilina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a, y este material se convierte en el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 41b.
Ejemplo 46: N-f5-(3-cianometansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2- ¡ll-acetamida: La N-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (49b) se convierte en la anilina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a, y este material se convierte en el compuesto del título siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 41b, reemplazando el yoduro de metilo en este procedimiento, con yodoacetonitrilo.
Ejemplo 47: N-F5-(4-fluoro-3-metansulfon¡l-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-in-acetamida: 47a) Cloruro de 2-f luoro-5-(2-oxo-propil)-bencensulfonilo: Al ácido clorosulfónico (25 mililitros, exceso) enfriado a -10°C, se le agrega por goteo 4-fluorofenilacetona (1.0 gramos, 6.57 milimoles). La temperatura se mantiene debajo de 0°C a través de toda la adición. La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre hielo (1500 mililitros). Una vez que se derrite el hielo, la capa acuosa se extrae con DCM (250 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre gS04, se filtran, y se concentran para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 47 b) 1 -(4-f luoro-3-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona: A una solución agitada de sulfito de sodio (0.5 gramos, 3.99 milimoles), y carbonato ácido de sodio (0.34 gramos, 3.99 milimoles) en agua (10 mililitros) a 70°C, se le agrega una solución de cloruro de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-bencensulfonilo (Ejemplo 47a) (0.5 gramos, 1.99 milimoles) en 1,4-dioxano (20 mililitros). Después de 1 hora, la mezcla de reacción se concentra para dar el intermediario de sulfinato. Al intermediario de sulfinato (0.47 gramos, 1.97 milimoles) en dimetilformamida (20 mililitros), se le agrega yodometano (0.12 mililitros, 1.97 milimoles). Después de 1 hora a 40°C, la mezcla de reacción se vierte en agua (400 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran. El residuo se deja durante la noche en el horno al vacío, para proporcionar el compuesto del título como un aceite viscoso. 47 c) 1-bromo-1 -(4-f luoro-3-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona: A la 1 -(4-fluoro-3-metansuIfonil-fenil)-propan-2-ona (Ejemplo 47b) (0.23 gramos, 1 milimol) en tetrahidrofurano seco (5 mililitros), se le agrega, bajo una atmósfera inerte y por goteo, una solución de tribromuro de 2-carboxietiltrifenilfosfonio (0.06 gramos, 1.05 milimoles). Después de 2.5 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra, y luego se concentra para dar un aceite naranja viscoso, el cual se purifica mediante cromatografía, eluyendo con isohexano-acetato de etilo (4:1, y luego 2:1), para dar el compuesto del título. 47 d) N-[5-(4-fluoro-3-metansulfonil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-acetamida: Una mezcla de 1-bromo1-(4-fluoro-3-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona (Ejemplo 47c) (0.17 gramos, 0.55 milimoles), y N-acetiltiourea (0.065 gramos, 0.55 milimoles) en etanol, se calienta a 70°C durante 3 horas, y luego a temperatura ambiente durante 2 días. La mezcla de reacción se vierte en agua (200 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (50 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre gS04, se filtran, y se concentran para proporcionar un sólido viscoso. Este sólido, en una cantidad mínima de acetato de etilo, se sónica para dar una suspensión que luego se calienta hasta que se haya disuelto todo el sólido, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente durante la noche. El sólido cristalino blanco se filtra para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 48: N-f5-(4-cloro-3-metansulfonil-fen¡I)-4-met¡l-tiazol- 2-ill-acetamida El compuesto del título se prepara siguiendo la misma ruta que la N-[5-(5-fluoro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 47), reemplazando la 4-fluorofenilacetona con 4-clorofenilacetona.
Ejemplo 49: N-r4-metil-5-(3-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-in-acetamida 49a) 1-bromo-1 - (3-nitro-fenil)- ropan-2-ona: Una solución agitada de 3-nitrofenilacetona (0.5 gramos, 13.9 milimoles) en tetrahidrofurano (10 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con perbromuro de bromhidrato de piridina soportado por polímero (1.4 gramos, 2 milimoles de Br3-/g). La mezcla de reacción se agita durante la noche, luego se filtra y se concentra al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice con isohexano-acetato de etilo (6:1), para dar el compuesto del título. 49b) N-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida: Una mezcla de 1 -bromo-1 -(3-nitro-fenil)-propan-2-ona (Ejemplo 49a) (0.5 gramos, 1.94 milimoles), y N-acetiltiourea (0.23 gramos, 1.94 milimoles) en etanol (10 mililitros) se agita a 70°C durante 2 horas. Después de enfriar la reacción a temperatura ambiente, el producto precipitado se remueve mediante filtración, y se seca al vacío para dar el compuesto del título (0.28 gramos). 49c) N-[4-metil-5-(3-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-iI]-acetamida: La N-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 49b) se convierte en la anilina, utilizando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1a, y este material se convierte en la sulfonamida correspondiente siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3. Ejemplos 50 a 54 Estos compuestos, es decir, N-{4-metil-5-[3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{4-metil-5-[3-(3-morfolin-4-il-propilsulfa moil)-fenil]-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(3-metoxi-propilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, y N-{5-[3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, respectivamente, se preparan como se describe para el Ejemplo 49, reemplazando el amoniaco en la reacción final con la amina apropiada.
Ejemplo 55: N-(3-dimetilamino-propil)-3-r2-(3-et¡l-ureido)-4-metil -ti azol-5-ill-bencensulfon amida El compuesto del título se preparó a partir del Ejemplo 51, utilizando condiciones de hidrólisis, descritas en el Ejemplo 26, seguidas por la reacción con isocianato de etilo como se describe en el Ejemplo 27.
Ejemplo 56: N-f5-(4-f luoro-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2- ¡H-acetamida El compuesto del título se prepara a partir de 4-fluorofenilacetona, por medio de cloruro de 2-fluoro-5-(2-oxo-propil)-bencensulfonilo (Ejemplo 47a), siguiendo una secuencia idéntica de reacciones utilizadas para la síntesis de N-[5-(4-metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 30) a partir de 4-metoxifenilacetona.
Ejemplo 57: N-r5-(4-cloro-3-sulfamoil-fen¡l)-4-metil-t¡azol-2-¡ll-acetamida: Reemplazando la 4-fluorofenilacetona con la 4-clorofenilacetona en el procedimiento anterior (Ejemplo 56), se proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 58: 5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilatnina: El cloruro de 4-(2-acetilamino-4-metil-t¡azol-5-il)-bencensulfonilo (Ejemplo 3a) (0.5 gramos, 1.5 milimoles) en dioxano (2 mililitros) se agrega por goteo a una solución agitada de sulfito de sodio (0.378 gramos, 3.0 milimoles) y carbonato ácido de sodio (0.252 gramos, 3.0 milimoles) en agua a 75°C. Después de 1 hora a 75°C, se agrega ácido bromoacético (0.417 gramos, 3.0 milimoles), y se continúa el calentamiento durante 1 hora a 100°C. Entonces se agrega hidróxido de sodio (0.24 gramos, 6.0 milimoles) en agua (0.25 mililitros), y la mezcla se calienta con agitación a 91°C durante 16 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar, se diluye con agua (100 mililitros), y se extrae con diclorometano (75 mililitros tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (75 mililitros), se secan (MgS04), se filtran, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título. MH+ 268.9.
Ejemplo 59: 1 -etil-3-r5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-urea: Se agrega isocianato de etilo (0.09 mililitros, 1.1 milimoles) a una solución agitada de 5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 58) (0.10 gramos, 0.37 milimoles) en dimetilformamida (1.0 mililitros). La mezcla se calienta a 85°C durante 90 minutos, seguido por la remoción del solvente. El residuo se cristaliza a partir de acetato de etilo-metanol, para proporcionar el compuesto del título. MH+ 340.0.
Ejemplo 60: Etiléster del ácido f3-r5-(4-metansulfonil-fenin-4-metil-tiazol-2-ill-ureido>-acético: Reemplazando el isocianato de etilo en el Ejemplo 59 con isocianoacetato de etilo, se proporciona el compuesto del título como un sólido blanco. MH+ 398.
Ejemplo 61; Acido {3-r5-(4-metansulfon¡l-fenin-4-metil-tiazol-2-ill-u re ido) -acético: Se agrega hidróxido de sodio acuoso (2M, 0.5 mililitros) a una solución agitada del etiléster del ácido {3-[5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-acético (Ejemplo 60) (0.14 gramos, 0.00035 milimoles) en metanol (2 mililitros). Después de agitar a temperatura ambiente durante 18 horas, el solvente se remueve, y se agrega HCI diluido. El sólido amarillo resultante se remueve mediante filtración, y se recristaliza a partir de etanol, para proporcionar el compuesto del título. MH+ 370.0.
Ejemplo 62: Acido 3-{3-f4-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-ureido)-propiónico: Reemplazando el isocianato de etilo del Ejemplo 59 con 3-isocianatopropionato de etilo, se proporciona el etiléster del ácido {3-[5-(4-metansulfoniI-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico como un sólido blanco. Éste se trata con hidróxido de sodio acuoso durante 18 horas, como se describe en el Ejemplo 61, para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. H + 384.0.
Ejemplo 63: N-r5-(3-bromo-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill -aceta mida: La N-[5-(4-amino-3-bromo-feniI)-4-metii-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 7a) (1.0 gramos, 3.07 milimoies) se convierte en el cloruro de sulfonilo correspondiente mediante el procedimiento descrito para la conversión de la anilina (Ejemplo 1a) a cloruro de sulfonilo (Ejemplo 3a). Una muestra de este cloruro de sulfonilo crudo (1.0 gramos, 2.4 milimoies) se disuelve en dioxano (5 mililitros), y la solución resultante se agrega a una solución agitada de sulfito de sodio (0.615 gramos, 4.9 milimoies) y carbonato ácido de sodio (0.41 gramos, 4.9 milimoies) en agua (5 mililitros) a 75°C. Después de 1 hora a 75°C, se agrega ácido bromoacético (0.679 gramos, 4.9 milimoies). La reacción se agita durante 6 horas adicionales a 75°C. Cuando se enfría, la mezcla se diluye con agua (200 mililitros), y se extrae con diclorometano (100 mililitros tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (100 mililitros), se secan (MgS04), y se remueve el solvente. La purificación mediante cromatografía sobre sílice (EtOAc) proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 64: N-r5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-acetamida: 64a) 3-fluoro-4-metansulfonil-benzaldehído: Se agrega sal sódica del ácido metansulfínico (20.1 gramos, 200 milimoles) a una solución agitada de 3,4-difluorobenzaldehído (22.5 gramos, 1.58 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (200 mililitros) a 75°C. Después de 2 horas, la reacción se vierte sobre agua helada (200 mililitros). El precipitado se filtra, se lava con agua, y se disuelve en cloroformo (400 mililitros). El extracto orgánico se lava con agua (200 mililitros dos veces), se seca sobre MgS04, se filtra, y el solvente se remueve para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 64b) 2-fluoro-1-metansulfonil-4-(2-nitro-propenil)-benceno: Una mezcla agitada de 3-floro-4-metansulfonil-benzaldehído (Ejemplo 64a) (24 gramos, 0.119 moles), nitroetano (70 mililitros, 0.97 moles), y acetato de amonio (2.75 gramos, 35 milimoles), se calienta a reflujo bajo argón durante 24 horas. La mezcla se concentra para dar un aceite, el cual se disuelve en cloroformo (200 mililitros) y se lava con agua (200 mililitros dos veces), seguida por salmuera (100 mililitros). El extracto orgánico se seca (MgS04), se filtra, y el solvente se remueve para dar el producto como un aceite naranja. Éste se utilizó inmediatamente en el siguiente paso. 64c) 1 -(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona: Se agrega polvo de hierro (25 gramos, 0.45 moles) a una mezcla agitada de 2-fluoro-1-metansulfonil-4-(2-nitro-propenil)- benceno recién preparado (Ejemplo 64b) (29 gramos, 0.112 moles) en tetrahidrofurano (50 mililitros). Se agrega agua (110 mililitros), y la mezcla se calienta a 60°C. Se agrega lentamente ácido clorhídrico concentrado (50 mililitros) durante 1 hora a 60-90°C. Luego la reacción se agita a 100°C durante 20 horas, entonces se diluye con agua fría (500 mililitros), y se filtra a través de un material de filtro de CeliteMR, lavando con cloroformo (500 mililitros). El extracto orgánico se lava con agua (200 mililitros), seguida por salmuera (200 mililitros). Después de secarse (MgS04), la mezcla se absorbe sobre sílice y se purifica mediante cromatografía, eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1), para dar el compuesto del título. 64d) N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-feniI)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: La 1 -(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona (Ejemplo 64c) (1.0 gramos, 4.34 milimoles) se disuelve en dioxano (35 mililitros), y la solución se enfría a 10°C, en cuyo punto la mezcla se semi-congela. Se agrega lentamente bromo (0.067 mililitros, 1.2 milimoles, 0.3 equivalentes), y la mezcla se agita durante 15 minutos adicionales en un estado semi-congelado. Luego la mezcla se deja calentar a temperatura ambiente, y el solvente se remueve para dar un aceite castaño que contiene material de partida y 1 -bromo- -(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona. Este material se disuelve en etanol (30 mililitros), y se agrega N-acetiltiourea (0.369 gramos, 3.1 milimoles) en una porción. La mezcla se agita a 60°C durante 30 minutos, y luego se deja enfriar, sobre lo cual se cristaliza el producto. La filtración proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 65: N-r5-(4-metansulfon¡l-3-trif luorometil-fenil)-4-metiI-tiazol-2-in-acetamida: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo a la N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64), reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído con 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldehído.
Ejemplo 66: N-r5-(3-cloro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol- 2-ill-acetamida: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo a la N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64) reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído con 3,4-diclorobenzaldehído.
Ejemplo 67: N-f 5-r4-metansulfon¡l-3-(4-metil-piperazin-1 -i I)-feniH-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida: Una mezcla agitada de N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64) (0.05 gramos, 0.15 milimoles) y 1 -metilpiperazina (0.1 mililitros, 0.9 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (1 mililitro), se calienta bajo argón a 115°C durante 1 hora. El solvente se remueve y se agrega agua (30 mililitros). El producto se extrae con acetato de etilo (30 mililitros dos veces), y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (20 mililitros) y se secan (MgS04). La remoción del solvente y la trituración con dietiléter, proporciona el compuesto del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 68 a 71 Estos compuestos, es decir, N-(5-{3-[(2-dimetilamino-etii)-metil-amino]-4-metansulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, N-{5-[3-(3-dimetilamino-propilamino)-4-metansulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, N-{5-[3-(2-dietilamino-etil-amino)-4-metansulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, y N-(5-{3-[(2-dietilamino-etil)-metil-amino]-4-metansulfonil-fenil}-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida, respectivamente, se preparan mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 67, reemplazando la 1 -metilpiperazina de este ejemplo con la amina apropiada.
Ejemplo 72: 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina: Este material se prepara a partir de la N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64), utilizando las condiciones de hidrólisis descritas en el Ejemplo 26.
Ejem lo 73: 1 -etil-3-r5-(3-f luoro-4-metansuifonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-urea: Una mezcla de 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (0.40 gramos, 1.4 milimoles), e isocianato de etilo (0.121 mililitros, 1.5 milimoles) en dimetilformamida seca (3 mililitros), se calienta a 85°C durante 1 hora. El solvente se remueve, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (1:1), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 74: Acido 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-benzoico: 74a) Acido 3-(1 -bromo-2-oxo-propil)-benzoico: Una solución agitada del ácido 4-(2-oxopropil)benzoico (1.0 gramos, 5.6 milimoles) en tetrahidrofurano (30 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con perbromuro de bromhidrato de piridina soportado por polímero (2,8 gramos, 2 milimoles Br3-/g). Después de 3 horas a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se filtra a través de un material de filtro de CeliteMR, y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 74b) Acido 4-(2-acetiIamino-4-metil-tiazol-5-iI)-benzoico: Una mezcla del ácido 3-(1 -bromo-2-oxo-propil)benzoico (1.4 gramos, 5.4 milimoles) y N-acetiltiourea (0.64 gramos, 5.4 milimoles) en etanol, se agita a 70°C durante 2 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente. El producto precipitado se remueve y se seca al vacío para dar el compuesto del título.
Ejemplo 75: 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-il)-N-(2-hidroxi-etil)-benzamida: Al ácido 4-(2-acetilamino-4-metil-t¡azol-5-il)-benzoico (Ejemplo 74b) (0.1 gramos, 0.36 milimoles) en dimetilformamida (1 mililitros) se le agrega HATU (0.14 gramos, 0.36 milimoles), seguido por DIPEA (0.07 mililitros, 0.36 milimoles) y etanolamina (0.022 mililitros, 0.36 milimoles). Después de 5 horas, la mezcla de reacción se filtra, y el producto precipitado se lava con etanol y se seca al vacío para dar el compuesto del título.
Ejemplo 76: 4-(2-acetilamino-4-metil-tiazol-5-¡l)-N-(2-c¡ano-etiD-benzamida: El compuesto del título se prepara siguiendo el procedimiento ¡lustrado en el Ejemplo 75, reemplazando la etanolamina con 3-aminopropionitrilo.
Los agentes de la invención también incluyen a los compuestos de la fórmula XIX, en donde Ra, R , Rc, y R1 son como se muestran en la siguiente Tabla 2, describiéndose después el método de preparación. La tabla también muestra los datos de la espectrometría de masas (MH+). Los ejemplos están en forma libre.
TABLA 2 Compuestos de la Invención Preparación de Ejemplos Específicos Las abreviaturas utilizadas como sigue: DC es diclorometano, DIPEA es di-isopropiletilamina, DME es dimetoxietano, HATU es hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-1 -il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio, NBS es N-bromosuccinimida, y THF es tetrahidrofurano.
Ejemplo 77: 1 -(5-f 3-r(2-dimetilamino-etil)-metil-amino1-4-metansulf onil-fenil}-4-metil-tiazol-2-i0-3-etil-urea: Una mezcla agitada de 1 -etil-3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 73) (0.05 gramos, 0.14 milimoles) y ?,?,?'-trimetiletilendiamina (0.25 mililitros, 2.1 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco (0.5 mililitros), se calienta bajo argón a 120°C durante 2 horas. El solvente se remueve al vacío, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con etanol-trietilamina (98:1), para dar el compuesto del título. MH + : 440.1051.
Ejemplo 78: N-r5-(4-metansulfonil-fen¡l)-4-metii-t¡azol-2-in-2-tetrazol-1 - il-acetamida: Se agrega 5-(4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 58) (0.08 gramos, 0.3 milimoles) a una solución de HATU (0.113 gramos, 0.3 milimoles) y ácido 1 -tetrazoi-acético (0.039 gramos, 0.31 milimoles) en diclorometano. Luego se agrega trietilamina (0.104 mililitros, 0.75 milimoles), y la mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante la noche. El producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con metanol-diclorometano (96:4), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 79: N-r5-(4-metansulfonil-feniI)-4-metil-tiazol-2-¡n-2-piridin-3-il-acetamida: Ésta se prepara como se describe en el Ejemplo 78, reemplazando el ácido 1 -tetrazol-acético con ácido 3-piridinacético.
Ejemplo 82: N-r5-(4-metansulfon¡l-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-2-piri din -4-¡l-acet amida: Ésta se prepara como se describe en el Ejemplo 78, reemplazando el ácido 1 -tetrazol-acético con ácido 4-piridinacético.
Ejemplo 80: N-r5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fen¡n-4-metil-tiazol-2-ill-acstamida: Una mezcla agitada de N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64) (0.1 gramos, 0.30 milimoles), imidazoi (0.069 gramos, 0.90 milimoles), y carbonato de cesio (0.198 gramos, 0.60 milimoles) en sulfóxido de dimetilo seco, se calienta bajo argón a 140°C durante 2 horas. El solvente se remueve, y se agrega agua (30 mililitros). El producto se extrae con acetato de etilo (30 mililitros dos veces), y los extractos orgánicos combinados se lavan con salmuera (20 mililitros) y se secan (MgS04). La remoción del solvente y la trituración con metanol proporciona el compuesto del título como un sólido naranja. MH + : 377.9721.
Ejemplos 81. 84 a 87, 103 y 104 Los compuestos, es decir, N-[5-(4-metansulfonil-3- [1 ,2,4]triazol-1-il-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetam¡da, N-{5-[4-metansulfonil-3-(4-metil-imidazol-1 - M)-fenil]-4-metil-tiazoI-2-il]-acetamida, N-{5-[4-metansulfonil-3-(2-metil-imidazol-1-il)-fenil]-4-met ¡ I -tiazol-2- i I] -aceta mida, N-{5-[3-(2-etil-imidazol-1 -il)-4-metansulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-I4-metansulfonil-3-(4-metil-pirazol-1 -il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, N-{5-[4-metansulfonil-3-(2-propil-imidazol-1 - il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida, y N-{5-[3-(2-isopropil-imidazol-1 - il)-4-metansulfonil-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}-acetamida, respectivamente, se preparan mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 80, reemplazando la 1 -metilpiperazina de este ejemplo con el heterociclo de nitrógeno de anillo de cinco miembros apropiado.
Ejemplo 83: 5-(4-cloro-3-metansulf onil-feniQ-4-metil-tiazol-2-¡lamina; Este compuesto se hace mediante un procedimiento análogo a la N-[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-1-il]-acetamida (Ejemplo 48) reemplazando la N-acetiltiourea con tiourea.
Ejemplo 88: 1 -T5-(3-f luoro-4-metansulf onil-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-3-(2-hidroxi-etil)-urea: 88a) 5-(3-f luoro-4-metansulfoniI-fenil)-2-isocianato-4-met¡I-tiazol: Se agrega 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) (1.74 milimoles, 0.5 gramos) al acetonitrilo (15 mililitros), y se trata con fosgeno (solución al 20 por ciento en tolueno, 6.99 milimoles, 3.7 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a reflujo (85°C) durante 30 minutos. Después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se remueve al vacío para dejar el 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazol como un sólido naranja. 88 b) 1-[5-(3-fIuoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazoI-2-il]-3-(2-hidroxi-etiI)-urea: El 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazol (88a) (0.58 milimoles, 0.183 gramos) se disuelve en dioxano (5 mililitros), y se trata con 2-aminoetanol (0.64 milimoles, 0.039 mililitros) bajo argón. La mezcla de reacción se agita y se calienta a 80°C durante 1 hora. Luego el solvente se remueve, y el residuo se disuelve en EtOAc, y se lava con agua (20 mililitros dos veces), seguida por salmuera (20 mililitros), y se seca sobre MgS04. Después de la filtración, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-metanol (9:1), para dar el compuesto del título.
Ejemplos 89, 91 a 94, y 96 Estos compuestos, es decir, 1 -(2-ciano-etil)-3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tíazol-2-il]-urea, 1 - [5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazoI-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-urea, 1 -[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilmetil-urea, 1 -[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-2-¡l-et¡l)-urea, 1 - [5-(3-fIuoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-piridin-3-il-etil)-urea, y 1 -[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-butil)-urea, respectivamente, se preparan mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 88, reemplazando el 2-aminoetanol (parte 88b) de este ejemplo con la amina apropiada.
Ejemplos 97, 99 a 101, y 105 a 116 Los compuestos, es decir, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-propil-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-furan-2-ilmetil-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-ciano-etil)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2,5-dimetil-2H-pirazol-3-il)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-piridin-2-ilme til-urea, 1-[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-isopropil-urea, 1 - butil-3-[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclobutil-urea, [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido azetidin- - carboxílico, 1 - [5-(4-cloro-3-metansu!fonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡l]-3-piridin-4-ilmetil-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-t¡azol-2-il]-3-piridin-3-ilmetil-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-imidazol-1 - il-prop¡l)-urea, [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido pirrolidin-1 -carboxílico, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclopropilmetil-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etil]-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-furan-3-ilmeti l-urea, respectivamente, se preparan mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 88, reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) con 5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 83), y reemplazando el 2-aminoetanol (parte 88b) con la amina apropiada.
Ejemplos 117 a 147 Los compuestos, es decir, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-hidroxi-propil)-urea, 1-[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-1 -hidroximetil-propil)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi-ciclohexil)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((R)-2-hidroxi-1 -metil-etil)-urea, 1-[5-(4-cloro-3-metansulfonll-fenil)-4-metil-tiazol-2-ll]-3-((S)-2-hidroxi-1 - metil-etil)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil- tiazol-2-¡l]-3-[2-(2-hidroxi-etoxi)-et¡l]-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-dietilamino- ropil)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-pir¡din-3-¡l-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfon¡l-fenil)-4-met¡I-tiazol-2-iI]-3-pirid¡n-4-¡l-urea, 1 -[5-(4-c[oro-3-metansulfonil-fenil)'-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-met¡l-2H-pirazol-3-il)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-t¡azol-2-il]-3-(1 ,3,5-trimetil-1 H - p¡ razo l-4-il)- urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(5-metil-isoxazol-3-ilmetil)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡l]-3-(4,6-dimetil-piridin-2-il)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-metil-piridin-2-il)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-((S)-2-hidroxi-2-fenil-etil)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3-hidroximetil-2-metil-fenil)-urea, 1 -((R)-sec-butil-3-[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansuIfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(6-metoxi-pirid¡n-3-il)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡[]-3-(2-metox¡-piridin-3-il)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(3,3,3-trifluoropropil)-urea, [5-(4-cloro-3-metansuIfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-metil-urea, 3-[5-(4-cloro-3-metansulfonil-feniI)-4-metil-tiazol-2-¡l]-1-(2-hidroxi-etil)-1-metil-urea, [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-amida del ácido (R)-3-hidroxi-pirrolidin-1 -carboxílico, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(4-hidroxi- util)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil- tiazol-2-iI]-3-(5-hidrox¡-pentil)-urea, 1 - [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(1 H-pirazol-3-il)-urea, 1 -[5-(4-cloro-3-metansuIfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-ciclopropil-urea, 1 -[5- (4-cloro-3-metansulfonil-fen¡l)-4-metil-t¡azol-2-¡l]-3-etil-urea, y 3- [5 -(4-cIoro-3-metansulfoniI-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡l]-dimetil-urea, respectivamente, se preparan mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 88, reemplazando el 2-aminoetanol (parte 88b) de este ejemplo, con la amina apropiada, y reemplazando el dioxano con dimetilformamida.
Ejemplo 90: M-F5-(3,4-bis-metansulf onil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡11-acetamida Ésta se aisla como un subproducto menor en la síntesis de la N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64) cuando se agrega un exceso de la sal sódica del ácido metansulf ínico en el primer paso de la síntesis (64a). El aldehido resultante se convierte en el compuesto del título mediante el procedimiento descrito en las partes 64b-d.
Ejemplo 95: N - G5- (3,5 -difluoro-4 -metansulf onil-fenil)-4-metil-tiazol -2 -ill -acetamida El compuesto del título se hace por medio de un procedimiento análogo a la N-[5-(3-fluorop-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64), reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído en la parte 64a del procedimiento, con 3,4,5- trifluoro enzaldehído.
Ejemplo 98: 3-r2-(3-etil-ureido)-4-metil-tiazol-5-ill-N-(2-hidroxi-etih-bencensulfonamida: 98a) 1 -bromo-1 -(3-nitro«feniI)-propan-2-ona: Una solución agitada de 3-nitrofenilacetona (2.5 gramos, 14.0 milimoles) en tetrahidrofurano seco (50 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con perbromuro de bromhidrato de piridina soportado por polímero (7.0 gramos, 14.0 milimoles), y se deja agitándose durante la noche. Luego la mezcla de reacción se filtra, y el solvente se remueve al vacío. El residuo se purifica mediante cromatografía sobre sílice eluyendo con 1:4 de acetato de etilo-hexano, para dar el compuesto del título. 98b) 4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-iIamina: Una solución agitada de -bromo-1 -(3-nitro-fenil)-propan-2-ona (98a) (2.4 gramos, 9.3 milimoles) en etanol (20 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con tiourea (0.71 gramos, 9.3 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 70°C durante 10 minutos. El precipitado resultante se remueve mediante filtración, y se seca al vacío para dar el compuesto del título. 98 c) 1 -etil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazoI-2-il]-urea: El compuesto del título se hace por medio de un procedimiento análogo al Ejemplo 88, reemplazando primero que nada la 5-(3-fluoro-4-metansulfon'il-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (parte 88a) con 4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-ilamina, y en segundo lugar, reemplazando el 2-aminoetanol con etilamina (parte 88b). 98d) 1 -[5-(3-amino-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-etil-urea: Una solución agitada de 1 -etil-3-[4-metil-5-(3-nitro-fenil)-tiazol-2-íl]-urea (98c) (0.55 gramos, 1.8 milimoles) en tetrahidrofurano (25 mililitros) y EtOAc (50 mililitros) bajo argón, se trata con paladio al 10 por ciento sobre carbón (1.0 gramos). La mezcla de reacción se pone bajo una atmósfera de hidrógeno durante 2 horas. Luego la mezcla se filtra a través de un material de filtro de CeliteMR, y se remueve el solvente al vacío para dar el compuesto del título. 98e) 3-[2-(3-etil-ureido)-4-metiI-tiazol-5-il]-N-(2-hidroxi-etil)-bencensulfonamida: El compuesto del título se hace por medio de un procedimiento análogo a la N-[4-metil-5-(4-sulfamoil-fenil)-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 3), reemplazando la N-[5-(4-amino-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-acetamida con 1 -[5-(3-amino-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-¡l]-3-etil-urea (parte 3a), y reemplazando el amoniaco con etanolamina (parte 3b).
Ejemplo 102: N-f 5-(3,5-dicloro-fenin-4-metil-tiazol-2-¡n-acetamida El compuesto del título se hace por medio de un procedimiento análogo a la N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64d), reemplazando la 1-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona con 1 -(3,5-dicloro-fenil)-propan-2-ona.
Ejemplo 148: 5-(3-imidazol-1-il-4-metansulfon¡[-fenN)-4-tnetit-tiazol-2-ilamina: Una solución agitada de N-[5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 80) (0.80 gramos, 2.13 milimoles) en etanol (15 mililitros) y HCI acuoso 7M (20 mililitros) se calienta a 90°C durante 2 horas. La solución se deja enfriar, se lleva hasta un pH de 10 mediante la adición de NaOH acuoso, y se extrae con butanol normal. El extracto orgánico se seca (MgS04), el solvente se remueve, y el residuo se tritura con etanol, para dar el compuesto del título como un sólido amarillo.
Ejemplo 149: 5-r4-metansulfonil-3-(2-propil-imidazo -1 -il)-fenil1-4-met¡l-tiazol-2-ilamina: Ésta se prepara mediante un procedimiento análogo al Ejemplo 148, reemplazando la N-[5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetam¡da (Ejemplo 4) con N-{5-[4-metansulfonil-3-(2-propil-imidazol-1-il)-fenil]-4-metil-tiazol-2-il}- acetamida (Ejemplo 103).
Ejemplo 150: 1 -(2-ciano-etil)-3-r5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulf onil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡n-urea: 150 a) [5-(3-imidazol-1-il-4-metansulfonil-fenN)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido imidazol-1 -carboxilico: Se agrega hidruro de sodio (dispersión al 60 por ciento en aceite, 0.137 gramos, 3.42 milimoles) a una suspensión agitada de 5-(3-imidazol-1 - il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (148) (1.04 gramos, 3.1 milimoles) en dimetilformamida seca (10 mililitros) a temperatura ambiente bajo argón. Se agrega 1 , 1 '-carbonil-di-imidazol (0.757 gramos, 4.67 milimoles), y la suspensión agitada se calienta a 40°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría, y el sólido resultante se filtra y se lava con diclorometano y éter, para proporcionar el compuesto del título. 50 b) 1-(2-ciano-etiI)-3-[5-(3-imidazol-1-il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 88, reemplazando el 2-aminoetano! (parte 88b) de este ejemplo, con 3-aminopropionitrilo, y reemplazando el 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazol (88a) con [5-(3-¡midazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido imidazol-1 -carboxilico (150a).
Ejemplos 51 a 155 Estos compuestos, es decir, 1 -(3-hidroxi-propil-3-[5-(3-imidazol-1 - il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, 1 -(4-hidroxi-butil)-3-[5-(3-imidazol-1 - il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-u ea, 1 -ciano-3-[5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-urea, 1-(2-ciano-etil)-3-[5-(3-imidazol-1-il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-1 - metil-urea, y 1 -(2-ciano-etil)-1 -etil-3-[5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea, respectivamente, se preparan mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 150, reemplazando el 3-aminopropionitrilo (parte 150b) de ese ejemplo, con la amina apropiada.
Ejem lo 156: N-f 5-r4-cloro-3-(2-hidroxi-etilsulfamoil)-fen¡n-4-metil-tiazol-2-il)-acetamida: El compuesto del título se hace por medio de un procedimiento análogo a la N-[5-(4-metoxi-3-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 30), reemplazando la 4-metoxifenilacetona (del Ejemplo 30a) con 4-clorofenilacetona; y el amoniaco con 2-aminoetanol.
Los agentes de la invención también incluyen a los compuestos de la fórmula XIX, en donde Ra, Rb, R°, y R son como se muestran en la siguiente Tabla 3, describiéndose después el método de preparación. La tabla también muestra los datos de la espectrometría de masas (MH + ). Los ejemplos están en forma libre.
TABLA 3 Compuestos de la Invención Preparación de Ejemplos Específicos Ejemplo 157: 2-cloro-N-r5-(3-im¡dazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-t¡azol-2-¡n-acetamida: La 5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol- 2-¡lamina (Ejemplo 148) (0.537 gramos, 1.60 milimoles), y cloruro de cloroacetilo (5 mililitros), se calientan juntos durante 2 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y el sólido se filtra y se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (100 mililitros tres veces) y agua (50 mililitros dos veces), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 158: N-f5-(4-metansulfonil-3-trifluoromet¡l-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-2-metoxi-acetam¡da: 158a) 5-(4-metansulfonil-3-trífluoromet¡l-feniI)-4-met¡I-tiazol-2 - i I a mi n a : El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo a la N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamída (Ejemplo 64), reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído con 3-fluoro-4-trifluorometilbenzaldehído (parte 64a), y reemplazando N-acetal-tiourea con tiourea (parte 64d). 158 b) N-[5-(4-metansulfonil-3-trifIuorometil-fenil)-4-metil-tiazoI-2-iI]-2-metoxi-acetamida: Se agrega 5-(4-metansulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4- metil-tiazoI-2-ilamina (158a) (0.1 gramos, 0.3 milimoles) a una solución de HATU (0.226 gramos, 0.6 milimoles), ácido metoxiacético (0.046 mililitros, 0.6 milimoles), y DIPEA (0.1 mililitros, 0.6 milimoles) en dimetilformamida (7.5 mililitros). La mezcla de reacción se deja agitándose durante 3 días a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtra a través de alúmina básica. El solvente se remueve al vacío, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (3:1), para dar el compuesto del título.
Ejemplo 159: N-r5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-m -pro pión amida: La 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) (1 gramo, 3.39 milimoles) se suspende en anhídrido propiónico (12.5 mililitros), y se calienta a 70°C durante 1 hora. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, y se remueve el solvente al vacío. El sólido se tritura con éter para dar el compuesto del título.
Ejemplo 160: N-r5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfon¡l-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-prop ion amida: El compuesto del título se prepara por medio de un procedimiento análogo a la N-[5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ll]-acetamida (Ejemplo 80), reemplazando la N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida de este ejemplo, con N-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-propionamida (159).
Ejemplo 161: N-r5-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-acetamida: 161a) 1 -(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona: El compuesto del título se prepara por medio de un procedimiento análogo a la 1-((3-fluoro-4-metansulfonll-fenil)-propan-2-ona (64c) (pasos 64b-64c), reemplazando el 3-fluoro-4-metansulfonil-benzaldehído del paso 64b con 4-fluoro-3-metoxi-benzaldehído. 161b) 1 -bromo- -(4-f luoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona: Una solución agitada de 1 -(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161a) (0.5 gramos, 2.74 milimoles) en tetrahidrofurano seco (5 mililitros) se trata por goteo con una solución de perbromuro de 2-carboxietiltrifenilfosfonio (1.66 gramos, 2.88 milimoles) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y luego se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar el compuesto del título. 161c) N-[5-(4-f luoro-3-metoxi-feniI)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida: La 1 - bromo-1 -(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161b) (0.72 gramos, 2.74 milimoles) se disuelve en etanol (20 mililitros), y se agrega N-acetiltiourea (0.324 gramos, 2.72 milimoles) en una porción. La mezcla se agita a 80°C durante la noche, y luego se deja enfriar, sobre lo cual se cristaliza el producto. La filtración proporciona el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejem lo 162: r5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-amida del ácido 3-hidroxi-azetidin-1 -carboxílico: 162 a) 1 -benzhidril-3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-azetidina: Una solución agitada de 1-benzhidrilacetan-3-ol (2.0 gramos, 8.4 milimoles) en dimetilformamida (20 mililitros) a 0°C, se trata con imidazol (0.57 gramos, 8.4 milimoles) y t-butilclorodifenilsilano (2.31 gramos, 8.4 milimoles). La mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente, y se agita durante la noche. La mezcla se vierte en agua (250 mililitros), y se extrae con EtOAc (100 mililitros tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 mililitros dos veces), salmuera (100 mililitros), y se secan sobre MgS04. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 162b) 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-azetidina: Una solución agitada de 1 -benzhidril-3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-azetidina (162a) (4.0 gramos, 8.4 milimoles) en DCE (60 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con cloroformato de 1-cloroetilo (1.2 mililitros, 10.9 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 80°C. Después de 2 horas, el solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en metanol (60 mililitros), y se calienta a reflujo. Después de 1 hora, la mezcla de reacción se vierte en agua (250 mililitros), se acidifica con ácido clorhídrico (solución 1M), y se lava con EtOAc (75 mililitros tres veces). La solución acuosa se basifica con una solución saturada de bicarbonato de sodio, y se extrae con EtOAc (75 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (50 mililitros dos veces), salmuera (50 mililitros), se secan sobre MgS04. El solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título. 162 c) [5-(4-cloro-3-metansulfoniI-feniI)-4-metil-tia2oI-2-il]-amida del ácido 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-azetidin-1 -carboxílico: Una solución agitada de 5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-2-isocianato-4-metil-tiazol [preparado mediante el mismo procedimiento que el Ejemplo 88a, reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilam¡na (Ejemplo 72) de este ejemplo, con 5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 83)] (0.2 gramos, 0.61 milimoles) en dimetilformamida, se trata con 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-azetidina (162b) (0.25 gramos, 0.8 milimoles), y la mezcla de reacción se calienta a 120°C. Después de 30 minutos, se termina la reacción. El producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo-hexano (1:2), para dar el compuesto del título. 162 d) [5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido 3-hidroxi-azetidin-1 -carboxílico: Una solución agitada de [5-(4-cloro-3-metansulf onil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]amida del ácido 3-(terbutil-difenil-silaniloxi)-azetidin-1 -carboxílico (162c) (0.15 gramos, 0.23 milimoles) en tetrahidrofurano (2 mililitros) a la temperatura ambiente, se trata con fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 en tetrahidrofurano, 0.23 mililitros, 0.23 milimoles). Después de 30 minutos, se termina la reacción. La purificación mediante LC-MS de preparación proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 163: 1 -r5-(4-cloro-3-metansulf onil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡n-3-(6-morfolin-4-il-piridin-3-il)-urea: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la 1 -[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-et¡l-urea (Ejemplo 88), reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfon i l-fenil)-4-metil-tiazol-2-i lamina (Ejemplo 72), con 5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 83), y reemplazando el 2-aminoetanol (parte 88b) con 6-morfolinopiridin-3-amina.
Ejemplo 164: Etiléster del ácido 4-f 3-G5-( 3-f luoro-4-metansulfon¡l-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-ill-ureido}-butír¡co: La 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡lamina (Ejemplo 72) (0.1 gramos, 0.31 milimoles), de IPEA (0.039 mililitros, 0.34 milimoles), 4-isocianatobutirato de etilo (0.046 mililitros, 0.31 milimoles) en diclorometano (2 mililitros), se calientan juntos a reflujo durante la noche. La mezcla de reacción se diluye con diclorometano (20 mililitros), y se lava con ácido clorhídrico 1 M (15 mililitros), agua (15 mililitros dos veces), salmuera (15 mililitros), se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío, para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Ejemplo 175: Etiléster del ácido 3-f3-r5-(3-f!uoro-4-metansulfonil-fenil -4-metil-tiazol-2-in-ureido}-propiónico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el etiléster del ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metasulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico (Ejemplo 164), reemplazando el 4-isocianatobutirato de etilo con etiléster del ácido 3-isocianato-propiónico.
Ejemplo 166: Etiléster del ácido 3-f3-f5-(4-metansulfonil-3-tr¡fluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡n-ureido}-propiónico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el etiléster del ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico (Ejemplo 164), reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-t¡azol-2-ilamina (Ejemplo 72) con 5-(4-metansulfonil-3-trifluorometil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (158a) y reemplazando el 4-isocianatobutirato de etilo con etiléster del ácido 3-isocianato-propiónico.
Ejemplo 167: Etiléster del ácido 4- 3-r5-(4-metansulfonil-3-trlf luorometil-fenil)-4-metíl-tiazol-2-¡n-ureido>-butírico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el etiléster del ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico (Ejemplo 164), reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfon¡l-fenil)-4-metil-tíazol-2-ilamina (Ejemplo 72) con 5-(4-metansulfonil-3-trifluorometil-feniI)-4-metil-tiazol-2-ilamina (158a).
Ejemplo 168: Etiléster del ácido 3-{3-r5-(3-im¡dazol-1 -M-4-metansulfonil-fenil)-4-met¡l-t¡azol-2-¡n-ureido -propiónico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el etiléster del ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}- utírico (Ejemplo 164), reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) con 5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 148), y reemplazando el 4-isocianatobutirato de etilo con etiléster del ácido 3-isocianato-propiónico.
Ejemplo 169: Etiléster del ácido 4-(3-r5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfoníl-fenil -4-metil-tiazol-2-in-ureido>-butírico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el etiléster del ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butírico (Ejemplo 164), reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) con 5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metiUt¡azol-2-ilamina (Ejemplo 148).
Ejemplo 170: Etiléster dej ácido 3-{3-r5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-ureído>-prop¡ónico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el etiléster del ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-f en ¡l)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-but frico (Ejemplo 164), reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) con 5-(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 83), y reemplazando el 4-isocianatobutirato de etilo con etiléster del ácido 3-¡socianato-propiónico.
Ejemplo 171: Etiléster del ácido 3--G 3-G 5-(3,5-dicloro-4-dimetilsulfamoil-feni[)-4-metíí-tiazol-2-in-ure¡do -propi6nico: 171a) N-[5-(3,5-dicIoro-4-dimetiIsulfamoil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-acetamida: El compuesto del título se prepara mediante un procedimiento análogo a la N-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 6), reemplazando el amoniaco con dimetilamina. 171b) 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-N,N-dimetil-bencensulfonamida: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-¡l)-2,6-dicloro-bencensulfonamida (Ejemplo 26), reemplazando la N-[5-(3,5-dicloro-4-sulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 6) con N-[5-(3,5-dicloro-4-dimetilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (171a). 171c) Etiléster del ácido 3-{3-[5-(3-dicloro-4-dimetilsulfamoiI-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que el etiléster del ácido 4-{3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-butirico (Ejemplo 164), reemplazando la 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) con 4-(2-amino-4-metil-tiazol-5-il)-2,6-dicloro-?,?-dimetil-bencensulfonamida (171b), y reemplazando el 4-isocianatobutirato de etilo con etiléster del ácido 3-isocianato-propiónico.
Ejemplo 172: Etiléster del ácido 4-f 5-(3-f luoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-t¡azol-2-ilcarbamoin-butírico Se agrega butirato de metilo-4-(cloroformilo) (4.0 milimoles) a una solución agitada de 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72) (0.77 gramos, 2.69 milimoles), y se calienta a 60°C durante 1.5 horas. La mezcla de reacción se deja enfriar a temperatura ambiente, y el solvente se remueve al vacío. El residuo se lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio (50 mililitros dos veces) y agua (50 mililitros una vez). El producto se extrae con acetato de etilo (50 mililitros dos veces), y los extractos orgánicos combinados se secan (MgS04). La remoción del solvente, seguida por recristalización a partir de acetato de etilo, proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 173: Acido 3-{3-r5-(4-d¡met¡lsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-¡n-ureido)-propiónico: A una solución ajitada del etiléster del ácido 3-{3-[5-(4-d¡metilsulfamoil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico (Ejemplo 24) en metanol (5 mililitros), se le agrega por goteo hidróxido de sodio (2M, 3 mililitros) durante 2 minutos. La mezcla de reacción se calienta a reflujo durante la noche, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La mezcla se neutraliza con ácido clorhídrico (2M, 3 mililitros), y el precipitado resultante se filtra, se lava con agua (20 mililitros), y se seca al vacío para dar el compuesto del título.
Ejemplo 174: 1 -f 5-r4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fen¡n-4-metil-tiazol-2-il}-3-etil-urea: 174a) Cloruro de 2-cloro-5-(2-oxopropil)-bencensulfoniIo: Al ácido clorosulfónico (25 mililitros, exceso) enfriado a - 10°C, se le agrega por goteo 4-clorofenilacetona (1.0 gramos, 5.93 milimoles). La temperatura se mantiene debajo de 0°C a través de toda la adición. La mezcla de reacción se deja entonces calentar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se vierte cuidadosamente sobre hielo (1500 mililitros). Una vez que se derrite el hielo, la capa acuosa se extrae con diclorometano (250 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. 174 b) 1 - [4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfon¡l)-fenil]-propan-2-ona: Se disuelve cloruro de 2-cloro-5-(2-oxopropil)-bencensulfonilo (174a) (2.0 gramos, 7.5 milimoles) en dioxano (50 mililitros) con agitación. Se agrega carbonato de sodio (7.5 mililitros, solución 2M, 2 equivalentes), seguido por 1 -metil-piperazina (0.75 gramos, 7.5 milimoles). Después de 30 minutos, la mezcla de reacción se vierte sobre agua (250 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (100 mililitros tres veces). Los extractos orgánicos combinados se lavan con agua (100 mililitros dos veces), seguida por salmuera (100 mililitros), y se secan (MgS04). Después de la filtración, se remueve el solvente, y el producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con acetato de etilo/hexano (1:2), para proporcionar el compuesto del título. 174c) 1-bromo-1 -[4-cloro-3-(4-met¡l-p¡peraz¡n-1 -sulfonil)-fenil]-propan-2-ona: Una solución agitada de 1 -[4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-propan-2-ona (174b) (0.5 gramos, 1.22 milimoles) en tetrahidrofurano seco (5 mililitros) se trata por goteo con una solución de perbromuro de 2-carboxietiltrifenilfosfonio (0.84 gramos, 1.44 milimoles) en tetrahidrofurano. La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 1.5 horas, y luego se filtra. El filtrado se concentra al vacío para dar el compuesto del título. 174d) 5-[4-cIoro-3-(4-met¡l-piperazin-1 -sulf oniI)-fenil]-4-metil-tiazol-2-ilamina: El compuesto del título se prepara como una sal de HBr, mediante el mismo procedimiento que la N-[5-(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-4-metíl-tiazol-2-il]-acetamida (161c), reemplazando la 1-bromo-1 -(4-fluoro-3-metoxi-fenil)-propan-2-ona (161b) con 1 -bromo-1 -[4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-propan-2-ona (171c), y la N-acetiltiourea con tiourea. 174e) 1 -{5-[4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfoniI)-fenil]-4-metiI-tiazol-2-il}-3-etil-urea: Una solución agitada de bromhidrato de 5-[4-cloro-3-(4-metil-piperazin-1 -sulfonil)-fenil]-4-metil-tiazol-2-ilamina (174 d) (0.1 gramos, 0.26 milimoles) en dimetilformamida (1 mililitro) a temperatura ambiente, se trata con DI PEA (0.07 gramos, 0.52 milimoles) e isocianato de etilo (0.025 mililitros, 0.33 milimoles). La mezcla de reacción se calienta a 120°C durante 1 hora, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. La purificación mediante LC-MS de preparación proporciona el compuesto del título.
Ejemplo 175: N-r5-(3-ciano-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-iH-acetamida: El compuesto del título se preparó mediante un ' procedimiento idéntico a la N-[5-(3-fluoro-4-metansuIfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-acetamida (Ejemplo 64), reemplazando el 3,4-difluorobenzaldehído en este procedimiento con 2-fluoro-5-formilbenzonitrilo.
Ejemplo 176: Etiléster del ácido 3-{3-F5-(3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-ureido)-propiónico: 176a) 1 -(4-cloro-3-metansuIf oniI-feníI)-propan-2-ona: Una solución agitada de cloruro de 2-cloro-5-(2-oxo-propil)-bencensulfonilo (preparado como se describe en el Ejemplo 174a) (20.0 gramos, 74.9 milimoles) en dioxano (300 mililitros) a temperatura ambiente, se trata con una solución de sulfito de sodio (18.9 gramos, 150 milimoles) y carbonato ácido de sodio (12.6 gramos, 150 milimoles) en agua (200 mililitros). La mezcla de reacción se calienta a 75°C durante 10 minutos, y luego se deja enfriar a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío, y el residuo se disuelve en dimetilformamida (200 mililitros). La solución se agita a temperatura ambiente, y se trata con yodometano (21.2 gramos, 150 milimoles). Después de agitar durante 20 minutos, la mezcla de reacción se diluye con agua (1000 mililitros), y se extrae con acetato de etilo (250 mililitros tres veces). Las capas orgánicas combinadas se lavan con agua (200 mililitros dos veces), salmuera (100 mililitros), se secan sobre MgS04, y se concentran al vacío para dar el compuesto del título. 176 b) 1 -(3-metansulfonil-feniI)-propan-2-ona: Una solución de 1 -(4-cloro-3-metansulfonil-fenil)-propan-2-ona (5.49 gramos, 22.28 milimoles) en metanol (250 mililitros) se agita bajo hidrógeno en la presencia de Pd al 10 por ciento sobre carbón (3 gramos) durante 2 horas. La mezcla de reacción se filtra y se concentra al vacío para dar un aceite amarillo del compuesto del título. 176c) 1 - bromo-1 -(3-metansulf on¡I-fenil)~propanona: Una solución agitada de 1 -(3-metansulfonil-fen¡l)-propan- 2-ona (176b) (0.25 gramos, 1.18 milimoles) en dioxano (10 mililitros) a 5°C, se trata con bromo (0.131 gramos, 0.82 milimoles) agregado en dos porciones. La reacción se agita y se deja calentar a temperatura ambiente. El solvente se remueve al vacío para dar un aceite naranja del compuesto del título. 176d) Bromhidrato de 5-(3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol- 2-ilamina: Una solución agitada de 1 -bromo-1 -(3-metansulfonil-fenil)-propanona (176c) (0.32 gramos, 1.01 milimoles) se trata con tiourea (0.067 gramos, 0.88 milimoles) agregada en una porción. La mezcla de reacción se deja agitándose a temperatura ambiente durante 2 días. El producto se precipita y se filtra para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 176e) Etiléster del ácido 3-{3-[5-(3-metansulfonil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-il]-ureido}-propiónico: Una suspensión agitada de bromhidrato de 5-(3-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (176d) (0.172 gramos, 0.64 milimoles) en diclorometano (15 mililitros) se trata con base de Hunigs (0.45 mililitros, 2.36 milimoles), seguida por 3-isocianatopropionato de etilo (0.92 gramos, 0.64 milimoles). La mezcla de reacción se agita y se calienta a 60°C durante 10 horas, y luego se remueve el solvente al vacío. El producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice para dar el compuesto del título.
Ejemplo 177: r5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-urea: 177a) [5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metiI-tiazol-2-il]-amida del ácido imidazol- -carboxílico: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la [5-(3-imidazol-1 -il-4-metansulfon¡I-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-amida del ácido imidazol-1-carboxílico (Ejemplo 150a), reemplazando la 5-(3-imidázol-1 -il-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 148) con 5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-met¡l-tiazol-2-ilamina (Ejemplo 72). 177b) [5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la 1-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-3-(2-hidroxi-etil)-urea (Ejemplo 88), reemplazando ei 2-aminoetanol (parte 88b) de este ejemplo con amoniaco.
Ejemplo 178: 1 -F2-(5-etil-oxazol-2-il)-etin-3-r5-(3-f luoro-4-metansulf onil-fenil)-4-metil-tiazol-2-ill-urea: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la [5-(3-fluoro-4-metansulfon¡I-fen¡l)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 177), reemplazando el amoniaco (parte 177b) con la sal de clorhidrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (los detalles del procedimiento de preparación siguen más adelante), reemplazando el dioxano con dimetilformamida, y utilizando trietilamina como una base. 2-(5-et i l-oxazol-2-M)-eti lamina: Paso 1) Benciléster del ácido [2-(2-hidroxi-butHcarbamoil)- etil]-carbám¡co: Una mezcla que comprende Z-Beta-Ala-OH (9.0 gramos, 40.3 milimoles), EDCI.HCI (10.0 gramos, 52.4 milimoles), hidroxibenzotriazol (5.45 gramos, 40.3 milimoles), trietilamina (7.3 mililitros, 52.4 milimoles) en diclorometano (150 mililitros), se agita a 0°C durante 30 minutos. Se agrega 1 -amino-2-butanol (4.2 mililitros, 44.3 milimoles) en una porción, y se continúa la agitación durante 1 hora. La mezcla de reacción se diluye con agua (150 mililitros), y se extrae con diclorometano (150 mililitros dos veces). Las capas orgánicas se combinan, se secan sobre MgS04, se filtran, y se concentran al vacío para dar un sólido blanco crudo. El producto se purifica mediante cromatografía sobre sílice, eluyendo con etanol-acetato de etilo (1:10), para dar el compuesto del título.
Paso 2) Benciléster del ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico: A una solución agitada de cloruro de oxalilo (2M en diclorometano) (13.35 mililitros, 26.5 milimoles) en diclorometano seco a -78°C, se le agrega por goteo sulfóxido de dimetilo (2.5 mililitros, 35.4 milimoles). Después de agitar durante 15 minutos, la mezcla de reacción se trata con una solución de benciléster del ácido [2-(2-hidroxi-butilcarbamoil)-etil]-carbámico (paso 1) (6.5 gramos, 22.1 moles) en diclorometano seco (40 mililitros). Se agrega trietilamina (13 mililitros) después de 1 hora, y después de agitar a -78°C durante 90 minutos, la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La reacción se diluye con diclorometano (100 mililitros), y se lava con HCl (1M, 200 mililitros), una solución saturada de bicarbonato de sodio (200 mililitros), agua (200 mililitros), y salmuera (200 mililitros). La porción orgánica se seca sobre MgS04, se filtra, y se concentra al vacío para dar el compuesto del título como un sólido blanco.
Paso 3) Benciléster del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico: A una suspensión agitada de trifenilfosfina soportada por polímero (19.6 gramos, 58.9 milimoles) en diclorometano (250 mililitros), se le agrega yodo (14.95 gramos, 58.9 milimoles). Después de agitar a temperatura ambiente durante 10 minutos, la mezcla se trata con trietilamina (16.4 mililitros, 117.5 milimoles), seguida por una solución de benciléster del ácido [2-(2-oxo-butilcarbamoil)-etil]-carbámico (paso 2) (6.88 gramos, 23.5 milimoles) en diclorometano (50 mililitros). La mezcla de reacción se agita durante la noche, y luego se filtra a través de Celite, se lava con diclorometano (50 mililitros), y el solvente se remueve al vacío para dar el compuesto del título como un sólido castaño.
Paso 4) 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (sal de clorhidrato): Una solución de benciléster del ácido [2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-carbámico (paso 3) (0.41 gramos, 1.49 milimoles), HCl 2M (0.75 mililitros) en etanol (40 mililitros), se agita bajo hidrógeno en la presencia de paladio al 10 por ciento sobre carbón (0.041 gramos) durante 5 horas. La mezcla de reacción se filtra y se concentra al vacío para dar el compuesto del título.
Ejemplo 179: 1 -r2-{4-etil-oxazol-2-il^-etin-3-í5-(3-fluoro-4-metansulfonií-feniQ-4-metil-tiazol-2-in-urea: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la 1 -[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 178), reemplazando el clorhidrato de 2-(4-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (paso 4) con la sal de clorhidrato de 2-(4-etiI-oxazol-2-il)-etilamina. Ésta se prepara mediante el mismo procedimiento que el clorhidrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (paso 4), reemplazando el 1-amino-2-butanol (paso 1) con 2-amino-1-butanol.
Ejemplo 180: 1 -r5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-meti -t¡azol-2-iH-3-r2-(5-met¡l-oxazol-2-il)-etin-urea: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la 1-[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 178), reemplazando el clorhidrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (paso 4) con la sal de clorhidrato de 2-(5-metil-oxazol-2-il)-etilam¡na. Ésta se prepara mediante el mismo procedimiento que el clorhidrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (paso 4), reemplazando el 1-amino-2-butanol (paso 1) con 1 -amino-2-propanol.
Ejemplo 181: 1 -r5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-in-3-f2-(4-metil-oxazol-2-in-etin-urea: El compuesto del título se prepara mediante el mismo procedimiento que la 1 -[2-(5-etil-oxazol-2-il)-etil]-3-[5-(3-fluoro-4-metansulfonil-fenil)-4-metil-tiazol-2-il]-urea (Ejemplo 178), reemplazando el clorhidrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (paso 4) con la sal de clorhidrato de 2-(4-metil-oxazol-2-il)-etilamina. Ésta se prepara mediante el mismo procedimiento que el clorhidrato de 2-(5-etil-oxazol-2-il)-etilamina (paso 4), reemplazando el 1-amino-2-butanol (paso 1) con 2-amino-1-propanol.

Claims (13)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula I: en forma libre o de sal, en donde: R es hidrógeno o aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i ( a I q u i l o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o. alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R1 es -(C = 0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1, y Het denota un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R1 es -(C=0)-(NH)b-T, en donde b es 0 ó 1, y T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, ó halógeno; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, -SOR8, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R °, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrito, carboxilo, -OR8, ó haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, R1 , -OR11, halógeno, carboxilo, -S02R8, nitrilo, o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13, R 4, u -OR14; R8 y R 1 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ó di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo ó -NR12R13.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde: R es hidrógeno o aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrilo, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1, y Het denota un anillo N-heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R1 es -(C=0)-NH-T, en donde T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -NHS02R8, ciano, carboxilo, -OR3, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, -OR11, flúor, cloro, bromo, nitrilo ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13, u -OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; o R9 y R 0, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i (a I q u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en forma libre o de sal, en donde: R1 es hidrógeno o aminocarbonilo opcionalmente sustituido por nitrilo, ó R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, d i (a ! q u i I o de 1 a 4 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono, ó R es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-carbonilo o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, ó R es -(C = 0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1, y Het denota un anillo N-heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros, que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R1 es -(C=0)-NH-T, en donde T denota cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, S02R8, S02NH2, S02NR9R10, NHS02R8, nitrilo, carboxilo, OR8, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, -OR11, flúor, cloro, bromo, ciano, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR12R13 u -OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 4 átomos de carbono, nitrilo, d i (a Iq u¡ lo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R 2 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono opcionalmente sustituido por d i (a Iq u i lo de 1 a 4 átomos de carbono)amino, y R 3 es hidrógeno o alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
4. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en donde: R1 es hidrógeno, o R1 es aminocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a8 átomos de carbono- amino, d¡(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono), carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1 , y Het denota un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono o halógeno; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, -SOR8, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -COR8, -CONHR8, -NHS02R8, nitrilo, carboxilo, -OR8, ó haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, R11, -OR11, halógeno, carboxilo, -S02R8, ciano, o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR 2R13, R14, u -OR 4; R8 y R1 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, ó d i (a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o d i (a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R 4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo ó -NR12R13.
5. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 4, en donde: R1 es hidrógeno, ó R1 es amlnocarbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo, cualquiera de ios cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, d i ( a Iq u i lo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, fenilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1, y Het denota un anillo N-heterocíclico de 5 ó 6 miembros opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, -S02R8, -S02NH2, -S02NR9R10, -NHS02R8, ciano, carboxilo, -OR8, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, -OR11, flúor, cloro, bromo, ciano, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser -NR 2R13 u -OR14; R8 y R 1 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R 3, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R14 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
6. Un compuesto de la fórmula I, de acuerdo con la reivindicación 1, en forma libre o de sal, en donde: R es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono ó halógeno; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R es hidrógeno, hidroxilo, amino, SOR8, S02R8, S02NH2, S02NR9R10, COR8, CONHR8, NHS02R8, nitrilo, carboxilo, OR8, ó haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, R1 , OR11, halógeno, ciano, carboxilo, S02R8, o haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó, cuando R4 es R7, R7 también puede ser NR12R13, R14, u OR14; R8 y R 1 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino; R9 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitrilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, ó un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R12 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, o d i ( a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R 4 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo ó NR12R13.
7. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 6, en donde: R1 es hidrógeno, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por carboxilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbón i lo; R2 es alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; uno de R3 y R4 es R6, y el otro es R7; R5 es hidrógeno o halógeno; R6 es hidrógeno, hidroxilo, amino, S02R8, S02NH2, S02NR9R1°, NHS02R8, ciano, carboxilo, OR8, ó haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono; R7 es hidrógeno, OR11, flúor, cloro, bromo, ciano, o haloalquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o, cuando R4 es R7, R7 también puede ser NR12R13 u OR14; R8 y R11 son independientemente alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R9 es alquilo de 1 a 8 átomo.s de carbono o cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, nitri I o , di (alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y R10 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; R 2 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, y R13 es hidrógeno o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; ó R12 y R13, junto con el átomo de nitrógeno con el que están unidos, forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene uno o más heteroátomos adicionales seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono; y R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono.
8. Un compuesto sustancialmente como se describe en la presente con referencia a cualquiera de los ejemplos.
9. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, para utilizarse como un producto farmacéutico.
10. Composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.
11. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por fosfatidilinositol-3-cinasa.
12. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades respiratorias, alergias, artritis reumatoide, osteoartritis, desórdenes reumáticos, psoriasis, colitis ulcerativa,, enfermedad de Crohn, choque séptico, desórdenes proliferativos tales como cáncer, ateroesclerosis, rechazo de aloinjerto en seguida de trasplante, diabetes, embolia, obesidad, o restenosis.
13. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I, como se define en la reivindicación 1, en forma libre o de sal, el cual comprende los pasos de: (i) (A) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- carbonilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, o halógeno, o un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula II: en donde R1 y R2 son como se definen anteriormente presente, con un compuesto de la fórmula III: en donde R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, en la presencia de un catalizador de metal de transición, de preferencia paladio; (B) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es -S02NH2 ó -S02NR9R1°, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV: en donde R1, R2, R5, y R7 son como se definen anteriormente en la presente, y el grupo -S02CI es meta ó para para el anillo de tiazol, con amoniaco o un compuesto de la fórmula R9R10NH; (C) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es NHS02R8, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde uno de R3 y R4 es NH2l con un cloruro de sulfonilo de la fórmula R8S02CI; (D) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R4 es NR12R13, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R4 es halógeno y R3 es S02R8, con un compuesto de la fórmula V: » \ NH V D13/ H en donde R12 y R13 son como se definen anteriormente en la presente; (E) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula VI: R - — N=C=0 VI R >15 -N=C=0, en donde D R15 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por carboxilo o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; (F) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde uno de R3 y R4 es amino, y el otro es hidrógeno o halógeno, y cuando menos uno de R3, R4, y R5 es halógeno, halogenar un compuesto de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es amino y el otro es hidrógeno; (G) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula VII: en donde R2, R3, R4, y R5 son como se definen anteriormente en la presente, y X es halógeno, con un compuesto de la fórmula VIII: en donde R1 es como se define anteriormente en la presente; (H) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R3 ó R4 es -S02R8, y R8 es metilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula IV, en donde R , R2, R5, y R7 son como se definen anteriormente en la presente, y el grupo -S02CI es meta ó para para el anillo de tiazolilo, con un sulfito de metal alcalino y un bicarbonato de metal alcalino, seguido por la reacción con ácido bromoacético o con un haluro de alquilo, por ejemplo yodometano, a temperatura elevada; (I) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o en donde R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0, y Het denota un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o en donde R es -(C = 0)-(NH)b-T, en donde b es 0, y T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es hidrógeno, con un compuesto de la fórmula IX: R — IX O— H en donde R18 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R16 es un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o R16 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo; (J) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por halógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, d i (a I q u i I o de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, fenilo, haloalquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, ó R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-aminocarbonilo opcionalmente sustituido por fenilo opcionalmente sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, ó R es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono- aminocarbonilo opcionalmente sustituido por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o R1 es -(C=0)-(NH)a-Het, en donde a es 0 ó 1, y Het denota un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, ó R1 es -(C = 0)-(NH)b-T, en donde b es 0 ó 1 , y T denota cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo, hacer reaccionar un compuesto de la fórmula X: en donde R2, R3, R4, son como se definen anteriormente en la presente, con un compuesto de la fórmula XI: en donde R17 y R se seleccionan a partir de hidrógeno, hidroxilo, amino, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-amino, di(alquilo de 1 a 8 átomos de carbono)amino, carboxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, halógeno, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono opcionalmente sustituido por hidroxilo, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo, nitrilo, halógeno, feniio opcionalmente sustituido por hidroxilo o alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, y un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o, cuando R1 es -(C = 0)-(NH)a-Het, R17 es hidrógeno, y R18 es un anillo heterocíclico de 4, 5, ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, estando este anillo opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene uno o más heteroátomos del anillo seleccionados a partir del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno, y azufre, o, cuando R es -(C = 0)-(NH)b-T, R17 es hidrógeno, y R 8 es cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono o fenilo, cualquiera de los cuales está opcionalmente sustituido por hidroxilo, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 8 átomos de carbono, o por alquilo de 1 a 8 átomos de carbono sustituido por hidroxilo; o (K) para la preparación de los compuestos de la fórmula I, en donde R es hidrógeno, hidrolizar un compuesto de la fórmula I, en donde R1 es alquilo de 1 a 8 átomos de carbono-carbonilo; y (ii) recuperar el compuesto resultante de la fórmula I en forma libre o de sal.
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