[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

MX2011004258A - Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. - Google Patents

Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.

Info

Publication number
MX2011004258A
MX2011004258A MX2011004258A MX2011004258A MX2011004258A MX 2011004258 A MX2011004258 A MX 2011004258A MX 2011004258 A MX2011004258 A MX 2011004258A MX 2011004258 A MX2011004258 A MX 2011004258A MX 2011004258 A MX2011004258 A MX 2011004258A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
6alkyl
cycloalkyl
Prior art date
Application number
MX2011004258A
Other languages
English (en)
Inventor
Qun Dang
Jianming Bao
Jinlong Jiang
Huagang Lu
Brett C Bookser
Tony S Gibson
Hongjian Jiang
De Michael Chung
Andy Kassick
Ahmet Kekec
Ping Lan
Gergely M Makara
F Anthony Romero
Iyassu Sebhat
David Wilson
Dariusz Wodka
Original Assignee
Merck Sharp & Dohme
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Sharp & Dohme filed Critical Merck Sharp & Dohme
Publication of MX2011004258A publication Critical patent/MX2011004258A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/657163—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom
    • C07F9/657181—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms the ring phosphorus atom being bound to at least one carbon atom the ring phosphorus atom and, at least, one ring oxygen atom being part of a (thio)phosphonic acid derivative

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Compuestos novedosos de la fórmula estructural (I), son activadores de la proteína cinasa AMP, y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades mediadas por la proteína cinasa activada por AMPK; los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de diabetes tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia e hipertensión.

Description

DERIVADOS DE BENCIMIDAZOL CÍCLICOS NOVEDOSOS ÚTILES COMO AGENTES ANTI-DIABÉTICOS ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La diabetes se caracteriza por niveles elevados de glucosa en plasma (hiperglucemia) en el estado en ayuno o después de la administración de glucosa durante una prueba de tolerancia a la glucosa oral. En la diabetes tipo 1 , o diabetes mellitus insulinodependiente (IDDM), los pacientes producen poca o ninguna insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. En la diabetes tipo 2, o diabetes mellitus no insulinodependiente (NIDDM), la insulina es aún producida por las células de los islotes en el páncreas, pero los pacientes tienen una resistencia a los efectos de la insulina al estimular el metabolismo de la glucosa y los lípidos en los tejidos principales sensibles a la insulina, incluyendo el músculo, el hígado y los tejidos adiposos. Estos pacientes tienen con frecuencia niveles normales de insulina, y pueden tener hiperinsulinemia (niveles elevados de insulina en plasma), ya que compensan la eficacia reducida de la insulina secretando cantidades incrementadas de insulina (Polonsky, Int. J. Obes. Relat. Metab. Disord. 24 Supl. 2: S29-31 , 2000). La resistencia a la insulina no es causada principalmente por un número disminuido de receptores de insulina, sino más bien por un defecto de post-unión al receptor de insulina que no es aún completamente entendido. Esta falta de sensibilidad a la insulina resulta en activación insuficiente de la absorción, oxidación y almacenamiento de la glucosa mediada por la insulina en el músculo, y represión inadecuada de la lipólisis en el tejido adiposo y de la producción y secreción de glucosa en el hígado. Finalmente, un paciente puede volverse diabético debido a la incapacidad para compensar adecuadamente la resistencia a la insulina. En humanos, las células beta dentro de los islotes pancreáticos compensan inicialmente la resistencia a la insulina, incrementando la producción de insulina. El inicio de la diabetes tipo 2 debido a incrementos insuficientes (o disminuciones reales) en la masa de células beta, se debe aparentemente a la apoptosis incrementada de las células beta respecto a los individuos no diabéticos resistentes a la insulina (Butler et al., Diabetes 52: 102-110, 2003).
La hiperglucemia persistente o no controlada está asociada con morbilidad y mortalidad incrementada y prematura. Con frecuencia la homeostasis anormal de la glucosa está asociada directamente e indirectamente con obesidad, hipertensión y alteraciones del metabolismo de lípidos, lipoproteínas y apolipoproteínas, así como otras enfermedades metabólicas y hemodinámicas. Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen un riesgo significativamente incrementado de complicaciones macrovasculares y microvasculares, que incluyen aterosclerosis, enfermedad cardiaca coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, hipertensión, nefropatía, neuropatía y retinopatía. Por lo tanto, el control terapéutico efectivo de la homeostasis de la glucosa, el metabolismo de lípidos, la obesidad y la hipertensión, son críticamente importantes en el tratamiento y manejo clínico de la diabetes mellitus.
Los pacientes que tienen resistencia a la insulina exhiben con frecuencia varios síntomas que en conjunto son referidos como síndrome X o síndrome metabólico. Los pacientes con síndrome metabólico tienen un riesgo incrementado de desarrollo de aterosclerosis y enfermedad cardiaca coronaria.
Existen varios tratamientos disponibles para la diabetes tipo 2, cada uno de los cuales tiene sus propias limitaciones y riesgos potenciales. El ejercicio físico y una reducción en la ingestión dietética de calorías con frecuencia mejoran dramáticamente la condición diabética, y son el tratamiento de primera línea recomendado usual de la diabetes tipo 2 y de las condiciones pre-diabéticas asociadas con la resistencia a la insulina. El acatamiento de este tratamiento es generalmente muy pobre, debido a los estilos de vida sedentarios bien arraigados y el exceso de consumo de alimento, especialmente de alimentos que contienen altas cantidades de grasa y carbohidratos. Los tratamientos farmacológicos para la diabetes se han enfocado principalmente en tres áreas de fisiopatología: (1) producción de glucosa hepática (biguanidas, tales como fenformina y metformina), (2) resistencia a la insulina (agonistas de PPAR, tales como rosiglitazona, troglitazona, engliazona, balaglitazona, MCC-555, netoglitazona, T-13 , LY-300512, LY-818 y pioglitazona), (3) secreción de insulina (sulfonilureas, tales como tolbutamida, glipizida y glimipirida); (4) miméticos de la hormona incretina (derivados y análogos de GLP-1 , tales como exenatida y liraglitida); y (5) inhibidores de la degradación de la hormona incretina (inhibidores de DPP-4, tales como sitagliptina).
Muchos de los tratamientos actuales para la diabetes tienen efectos secundarios no deseados. La fenformina y la metformina pueden inducir acidosis láctica, náusea/vómito y diarrea. La metformina tiene un menor riesgo de efectos secundarios que la fenformina, y se prescribe ampliamente para el tratamiento de la diabetes tipo 2. Los agonistas de PPAR gamma vendidos actualmente son modestamente efectivos para reducir la hemoglobina A1 C y la glucosa en plasma, y no mejoran ampliamente el metabolismo de lipidos o el perfil de lipidos. Las sulfonilureas y los secretagogos de insulina relacionados pueden causar secreción de insulina incluso si el nivel de glucosa es bajo, resultando en hipoglucemia, la cual puede ser fatal en casos severos. La administración de secretagogos de insulina debe ser por lo tanto cuidadosamente controlada. Existe la necesidad de tratamientos para la diabetes que funcionen por mecanismos de acción novedosos y que exhiban menos efectos secundarios.
La proteína cinasa activada por AMP (AMPK) se ha identificado como un regulador del metabolismo de carbohidratos y ácidos grasos que ayuda a mantener el balance de energía en respuesta al estrés ambiental y nutricional. Existe evidencia de que la activación de la AMPK resulta en muchos efectos benéficos sobre el metabolismo de lipidos y de la glucosa reduciendo la glucogénesis y la lipogénesis de novo (síntesis de ácidos grasos y colesterol), e incrementando la oxidación de ácidos grasos y la absorción de glucosa por el músculo esquelético. La inhibición de ACC, por fosforilación de la AMPK, lleva a una disminución en la síntesis de ácidos grasos y a un incremento en la oxidación de ácidos grasos, mientras que la inhibición de la HMG-CoA reductasa, mediante fosforilación por la AMPK, lleva a una disminución en la síntesis de colesterol (Carling, D. et. al., FEBS Letters 223: 217 (1987)).
En el hígado, la activación de la AMPK resulta en una disminución en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, inhibiendo la producción de glucosa hepática e incrementando la oxidación de ácidos grasos. Se ha mostrado que la proteína cinasa activada por AMP regula la síntesis de triacílglicerol y la oxidación de ácidos grasos en el hígado y el músculo por medio de la glicerol-3-fosfato aciltransferasa (Muoio, D. M. et. al., Biochem. J. 338: 783 (1999)). Se ha mostrado que otro substrato de la AMPK, el factor nuclear 4a de los hepatocitos, está implicado en la diabetes tipo 1 de inicio en la madurez (Leclerc, I. et. al., Diabetes 50: 1515 (2001)). Otros procesos que se cree son regulados a través de la activación de la AMPK, incluyen la estimulación del transporte de glucosa en el músculo esquelético y la regulación de genes clave en el metabolismo de ácidos grasos y la glucosa en el hígado (Hardie, D. G. y Hawley, S. A., Bioassays 23: 1 12 (2001), Kemp, B. E. et. al., Biochem. Soc. Transactions 31 : 162 (2003), Musi, N. y Goodyear, L. J., Current Drug Targets-lmmune, Endocrine and Metabolic Disorders 2: 119 (2002); Lochhead, P. A. et. al., Diabetes 49: 896 (2000); y Zhou, G. et. al., J. of Clin. Invest. 108: 1 167 (2001).
Estudios in vivo han demostrado los siguientes efectos benéficos de la administración aguda y crónica de AlCAR, un activador de la AMPK, en modelos de obesidad en roedores y diabetes tipo 2: 1) una mejora en la homeostasis de la glucosa en ratones diabéticos resistentes a la insulina (ob/ob); 2) una disminución en las concentraciones de glucosa en sangre en ratones ob/ob y db/db y una reducción de 35% de la glucosa en sangre después de 8 semanas de administración; y 3) una reducción en las alteraciones metabólicas y una reducción de la presión sanguínea en ratas que exhiben características de síndrome de resistencia a la insulina (Bergeron, R. et. al., Diabetes 50: 1076 (2001); Song, S. M. et al., Diabetologia 45: 56 (2002); Halseth, A. E. et. ai, Biochem. and Biophys. Res. Comm. 294: 798 (2002); y Buhl, E. S. et. al., Diabetes 51 : 2199 (2002)). Otro estudio de la administración de AlCAR por 7 semanas en ratas de Zucker obesas (fa/fa), lleva a una reducción en los triglicéridos y ácidos grasos libres en plasma; un incremento en HDL colesterol; y una normalización del metabolismo de la glucosa según se evalúa por una prueba oral de tolerancia a la glucosa (Minokoshi, Y. et. al., Nature 415: 339 (2002)). La expresión de la AMPK negativa dominante en el músculo esquelético de ratones transgénicos, ha demostrado que el efecto de AlCAR sobre la estimulación del transporte de glucosa depende de la activación de la AMPK (Mu, J. et. al., Molecular Cell 7: 1085 (2001)).
Datos recientes sugieren también que la activación de la AMPK está implicada en los efectos de disminución de la glucosa y los lipidos del fármaco anti-diabético metformina. Se ha mostrado que el fármaco para la diabetes metformina puede activar la AMPK in vivo a altas concentraciones (Zhou, G. et al., J. of Clin. Invest. 108: 1167 (2001); Musí, N. ef al., Diabetes 51 : 2074 (2002)).
Con base en estos estudios, se espera que la activación in vivo de la AMPK en el hígado pueda resultar en la reducción de la producción de la glucosa hepática, una mejora en la homeostasis general de la glucosa, una disminución en la síntesis de ácidos grasos y colesterol, y un incremento en la oxidación de ácidos grasos. Se espera que la estimulación de la AMPK en el músculo esquelético resulte en un incremento en la absorción de la glucosa y la oxidación de ácidos grasos con mejora resultante de la homeostasis de la glucosa, y una mejora en la acción de la insulina. Por último, el incremento resultante en el consumo de energía debe llevar a una disminución en el peso corporal. Se ha reportado también que la disminución de la presión sanguínea es una consecuencia de la activación de la AMPK.
La síntesis incrementada de ácidos grasos es una característica de muchas células tumorales; por lo tanto, la disminución de la síntesis de ácidos grasos por medio de la activación de la AMPK puede ser también útil como una terapia del cáncer. La activación de la AMPK puede ser también útil para tratar eventos isquémicos en el cerebro (Blazquez, C. et. al., J. Neurochem. 73: 1674 (1999)); para prevenir el daño por las especies de oxígeno reactivas (Zhou, M. ef. al., Am. J. Physíol. Endocrinol Metab. 279: E622 (2000)); y para mejorar los sistemas circulatorios locales (Chen, Z.-P., et. al., AMP-activated protein kinase phosphorylation of endothelial NO synthase. FEBS Letters 443: 285 (1999)).
Se espera que los compuestos que activan la AMPK sean útiles para tratar diabetes mellitus tipo 2, obesidad, hipertensión, dislipidemia, cáncer y síndrome metabólico, así como enfermedades cardiovasculares, tales como infarto al miocardio y accidente cerebrovascular, mejorando el metabolismo de la glucosa y los lípidos y reduciendo el peso corporal. Existe la necesidad de activadores potentes de la AMPK que tengan propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas adecuadas para su uso como formulaciones farmacéuticas en humanos.
Compuestos de bencimidazol se describen en los documentos WO 93/07124; WO 95/29897; WO 98/39342; WO 98/39343; WO 00/14095; WO 00/03997; WO 01/53272; WO 01/53291 ; WO 02/092575; WO 02/40019; WO 03/018061 ; WO 05/002520; WO 05/018672; WO 06/094209; US 6,312,662; US 6,489,476; US 2005/0148643; DE 3 316 095; JP 6 298 731 ; EP 0 126 030; EP 0 128 862; EP 0 129 506; y EP 0 120 403. Activadores de AMPK se describen en los documentos WO 08/006432; WO 05/051298; WO 05/020892; US 2007/015665; US 2007/032529; US 2006/287356; y US 2005/038068.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a derivados de bencimidazol novedosos de fórmula estructural I: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula estructural I, y modalidades de los mismos, son activadores de la proteína cinasa activada por AMP (AMPK), y son útiles en el tratamiento, prevención y supresión de enfermedades, trastornos y condiciones mediados por la activación de la proteína cinasa activada por AMP, tales como diabetes mellitus tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, dislipidemia, trastornos de lípidos, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico y aterosclerosis.
La presente invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos de la presente invención y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La presente invención se refiere también a métodos para el tratamiento, control o prevención de trastornos, enfermedades y condiciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP en un sujeto que necesita de los mismos, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también al uso de compuestos de la presente invención en la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de enfermedades, trastornos y condiciones sensibles a la activación de la proteina cinasa activada por AMP. La presente invención se refiere también al tratamiento de estas enfermedades, trastornos y condiciones, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la enfermedad, trastorno y condición. La invención se refiere además a procedimientos para preparar los compuestos de esta invención.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos novedosos de fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde: X se selecciona de: (1) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -O-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(0)NH-, (11) -NHS02-, (12) -S02NH- y (13) -CO2- en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de C-i_6, C02H, C02alquilo de C1-6, COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de: alquilo de 6, C02H, CO2alquilo de Ci-6, COalquilo de C1-6, fenilo y -CH2fenilo; Y se selecciona de: (1) cicloalquilo de C3-io, (2) cicloalquenilo de C3.i0, (3) cicloheteroalquilo de CMO, (4) cicloheteroalquenilo de C2-io, (5) arilo y (6) heteroarilo, en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb; Z se selecciona de: (1) -(CH2)mP(O)(OH)2, (2) -CH2)mP(0)H(OH), (3) -(CH2)mP(0)(alquilo de C1-6)2, (4) -(CH2)mP(0)(Oalquilo de C1-6)2, (5) -(CH2)mP(O)(OH)(alquilo de C1-6), (6) -(CH2)mP(O)(OH)(Oalquilo de C1-6), (7) -(CH2)mP(O)(alquilo de Ci-6)(Oalquilo de Ci-6), (8) -(CH2)mP(O)(OH)(O-(CH2)0-4-arilo)1 (9) -(CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2C02H)2, (10) -(CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C1-6)2, (1 ) -(CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02H)2, (12) -(CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2CO2alquilo de C1-6), (13) -(CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de Ci-6)(0-R'), (14) -(CH2)mP(O)(OC(Rh)2OC(0)alqu¡lo de Ci-6)2, (15) -(CH2)mP(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6), (16) -(CH2)mP(0)(OH)(-O-(CH2)^-S(0)alquilo de C1-6), ( ) -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)1-4-S(0)alquilo de C1-6)2, (18) -(CH2)mP(0)(OH)(-0-(CH2)i-4-SC(0)alqu¡lo de C1-6), (19) -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alquilo de C1-6)2. (20) -(CH2)mP(O)-O-(CH2)i-4-0), (21) -(CH2)w-P(O)(Rv-Rn)R°, (22) -(CH2)w-P(O)(Rk-Rn)Rm-Rn y (23) siempre que cuando Rv sea -O- o cuando R y Rm sean -O-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de: -H, -alquilo de C1-6, -C(Rq)2-OC(O)Rs y -C(Rq)2-0-C(0)ORs, siempre que cuando Rv sea -NH-, o cuando Rk y Rm sean -NH-, entonces Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2C(0)ORs, siempre que cuando Rk sea -O-y Rm sea -NH-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de -H, -alquilo de C -6, arilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y heteroarilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2COORs, en donde Ru y Ru junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3-7, y en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6, -OH y -NH2, en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc; cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -CN, (4) -CF3, (5) -alquilo de C1-6, (6) -alquenilo de C2-6, (7) -alquinilo de C2 , (8) -(CH2)pcicloalquilo de C3-10, (9) -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-ar¡lo, (10) -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-heteroarilo, (11) -(CH2)pcicloalquenilo de C4-i0, (12) -(CH2)pcicloalquenilo de C4-7-arilo, (13) -(CH2)pcicloalquenilo de C4-7-heteroar¡lo, (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo de C2-i0, (15) -(CH2)pcicloheteroalquenilo de C2-io, (16) -(CH2)parilo, (17) bifenilo, (18) -(CH2)pheteroarilo, (19) -alquenilo de C2-6-alquilo, (20) -alquenilo de C2-6-arilo, (21) -alquenilo de C2-6-heteroar¡lo, (22) -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, (23) -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, (24) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, (25) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquen¡lo de C2-7, (26) -alquinilo de C2.6-(CH2)i-3-0-arilo, (27) -alquinilo de C2-6-alquilo, (28) -alquinilo de C2-6-ar¡lo, (29) -alquinilo de C2-6-heteroarilo, (30) -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, (31) -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, (32) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, (33) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y (34) -C(O)NH-(CH2)0-3fenilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de C1-6 y -N(alquilo de C1-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de d-6, -NHalquilo de Ci-6 y -N(alquilo de C1-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, y siempre que si R1 o R2 sea hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no sea hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo de Ci-6, (4) -alquenilo de C2-6, (5) -alquinilo de C2-6, (6) -cicloalquilo de 03.10, (7) -cicloalquenilo de C3-10, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo de d-6, (14) -NH2, (15) -NHalquilo de C1-6, (16) -N(alquilo de Ci-6)2, (17) -Salquilo de Ci-6, (18) -SOalquilo de Ci-6, (19) -S02alquilo de C1-6, (20) -NHS02alquilo de Ci-6, (21) -NHC(0)alqu¡lo de C1-6, (22) -SO2NHalquilo de d-6 y (23) -C(0)NHalquilo de C1-6; R5 se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci-6, (3) -CH2CO2H y (4) -CH2C02alqu¡lo de C1-6¡ cada Ra se selecciona independientemente del consiste de: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Rj)2, (5) -(CH2)mN02, (6) -(CH2)rCN, (7) -alquilo de Ci-6, (8) -(CH2)rCF3, (9) -(CH2)rOCF3, (10) -OCH2Oalquilo de Ci-6, (11) -OCH2-anlo, (12) -(CH2)rC(=N-OH)N(Rj)2, (13) -(CH2)rOalquilo de C1-6, (14) -(CH2)rO-arilo, (15) -OCH2fenilo, (16) -(CH2)rSalquilo de Ci-6l (17) -(CH2)rS(O)alquilo de C1-6, (18) -(CH2)rS(O)2alquilo de Ci.6l (19) -(CH2)mNHS(0)2alquilo de C1-6> (20) -(CH2)mS(0)2N(alqu¡lo de C1-6)2, (21) -(CH2)rC(0)Rf, (22) -(0?2)G0(?)?( )2, (23) -(CH2)rN(Rj)C(0)Rf, (24) -(CH2)mN(Rj)C(0)N(Rj)2, (25) -(CH2)rC02H, (26) -(CH2)rOC(0)H, (27) -(CH2)rC02Rf, (28) -(CH2)rOC(0)Rf, (29) -(CH2)rcicloalquilo de C3- l (30) -(CH2)rcicloalquenilo de C3-7, (31) -(CH2)rCicloheteroalquilo de C2-6, (32) -(CH2)rc¡cloheteroalquenilo de C; (33) -(CH2)rarilo y (34) -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C-i.6, -Oalquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2l -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de C1-6, (3) -cicloalquilo de C3-6, (4) -cicloalquenilo de C3-6, (5) -cicloheteroalquilo de C2-6, (6) arilo, (7) heteroarilo, (8) halógeno, (9) -OH, (10) -NO2, (11) -NH2, (12) -NH(alquilo de Ci-6), (13) -N(alquilo de C1-6)2, (14) -Oalquilo de Ci-6, (15) -(CH2)qC02H, (16) -(CH2)qC02alquilo de d-6, (17) -CF3, (18) -CN, (19) -S02alquilo de Ci-e y (20) -(CH2)qCON(Re)2, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente de: (1 ) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo de C-i-e, (7) -CF3, (8) -alquilo de C1-6-OH, (9) -OCH2Oalquilo de C1-6, (10) -(CH2)rOalqu¡lo de d-6, (11) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo de d-6, (13) -(CH2)rC(O)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2)rC02H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalqu¡lo de C3-7, (18) -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6, (19) -(CH2)rar¡lo y (20) -(CH2)rheteroar¡lo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2l -alquilo de d-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3.7 y heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno y (2) alquilo de C -6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C-i-6, -Oalquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de C1-6)2; cada Rj se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de Ci-6, (3) cicloalquilo de C3-6, (4) -0(0)^ y (5) -SO2R¡, en donde el alquilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -Oalquilo de -NH2, -NH(alquilo de Ci-6) y -N(alquilo de C1-6)2; cada R*y R' se selecciona independientemente de: (1) alquilo de C1-6, (2) cicloalquilo de C4.7, (3) cicloalquenilo de C4-7, (4) cicloheteroalquilo de C3-7, (5) cicloheteroalquenilo de C3-7, (6) arilo y (7) heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, - cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo; Rk, Rm y Rv se seleccionan cada uno independientemente de: (1) -0- y (2) -NH-; cada Rn se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci-6, (3) arilo, (4) -C(Rq)2-OC(O)Rs, (5) -C(Rq)2-0-C(0)ORs y (6) -C(Ru)2C(0)ORs, en donde el alquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw, y en donde Ru y Ru junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3.7; cada R° se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci-6, (3) -CF3, (4) -CHF2, (5) -CH2F y (6) -CH2OH, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw; cada Rp se selecciona independientemente de: (1) arilo y (2) heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw; cada Rq se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno y (2) -alquilo de C-i-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw; cada Rs se selecciona independientemente de: -alquilo de C-i-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw; cada Ru se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno y (2) -alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw¡ cada Rw se selecciona independientemente de: (1 ) halógeno, (2) CN, (3) -alquilo de C1-6> (4) -O-alquilo de C-i-6, (5) -O-CF3, (6) -NH(alquilo de C1-6), (7) -N(alquilo de C1-6)2, (8) -S-alquilo de d-e, (9) -C02alquilo de Ci-6, (10) -CONH(alqu¡lo de C1-6), (11) -CON(alqu¡lo de C1-6)2 y (12) fenilo, en donde el alquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y -alquilo de C-|.6; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es O, 1 , 2, 3 ó 4; r es 0, 1 ó 2; y w es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
En una modalidad de la presente invención, X se selecciona de: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -O-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHSO2-, -S02NH- y -C02-, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de Ci-6, C02H, C02alquilo de Ci-6, COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyeme seleccionado de: alquilo de C1-6, C02H, C02alquilo de Ci-6, COalquilo de C-i-6, fenilo y -CH2fenilo. En una modalidad de la presente invención, X se selecciona de: -CH2-, -CHF-, -CF2-, -S-, -O-, -0-CH2-, -NH-, -C(O)-, -NHC(O)-, -C(0)NH-, -NHS02-, -SO2NH- y -C02-.
En otra clase de esta modalidad, X se selecciona de: -CH2-, - CF2-, -O- y -C(O)-, en donde el CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de C -6, C02H, C02alquilo de C -6, COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo.
En otra clase de esta modalidad, X se selecciona de: -CH2-, -CF2-, -O- y -C(O)-.
En otra clase de esta modalidad, X se selecciona de: -CF2-, -O- y -C(O)-.
En otra clase de esta modalidad, X se selecciona de: -CH2-, en donde el CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de C^, C02H, CO2alquilo de Ci_6, COalquilo de C-i-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra clase de esta modalidad, X es -CF2-. En otra clase de esta modalidad, X es -O-. En otra clase de esta modalidad, X es -C(O)-.
En otra modalidad de la presente invención, X se selecciona de: -CH2-, en donde el CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de Ci-6, CO2H, CO2alquilo de C1-6, COalquilo de Ci_6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es: -CHF. En otra modalidad de la presente invención, X es -CF2- . En otra modalidad de la presente invención, X es -S-. En otra modalidad de la presente invención, X es -O-. En otra modalidad de la presente invención, X es -O-CH2-, en donde el CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de Ci-6, C02H, C02alqu¡lo de C1-6, COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -NH-, en donde el NH es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: alquilo de C1-6, C02H, C02alquilo de Ci.6, COalquilo de C1-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -C(O)-. En otra modalidad de la presente invención, X es -NHC(O)-, en donde el NH es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: alquilo de C-i-6, CO2H, CO2alquilo de C-i-6, COalquilo de C1-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -C(O)NH-, en donde el NH es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: alquilo de Ci-6, CO2H, CO2alquilo de Ci-6, COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -NHSO2-, en donde el NH es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: alquilo de Ci-6, CO2H, CO2alquilo de C1-6, -COalquilo de C-i-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -SO2NH-, en donde el NH es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: alquilo de Ci-6, CO2H, CO2alquilo de Ci-6, -COalquilo de C1-6, fenilo y -CH2fenilo. En otra modalidad de la presente invención, X es -CO2-.
En otra modalidad de la presente invención, Y se selecciona de: cicloalquilo de C3-10, cicloalquenilo de C3-i0, cicioheteroalquilo de C2-10, cicioheteroalquenilo de C2-10, arilo y heteroarilo, en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de R . En otra clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rb.
En una clase de esta modalidad, Y se selecciona de: arilo y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una subclase de esta clase, Y se selecciona de: arilo y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra subclase de esta clase, Y se selecciona de: arilo y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En una subclase de esta clase, Y se selecciona de: fenilo y piridina, en donde Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una subclase de esta subclase, Y se selecciona de: fenilo y piridina, en donde Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra subclase de esta subclase, Y se selecciona de: fenilo y piridina, en donde Y es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra subclase de esta subclase, Y se selecciona de: fenilo y piridina.
En otra clase de esta modalidad, Y es arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una subclase de esta clase, Y es fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra subclase de esta clase, Y es fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra subclase de esta clase, Y es fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R . En otra subclase de esta clase, Y es fenilo, en donde el fenilo es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rb.
En otra clase de esta modalidad, Y es heteroarilo, en donde el heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una subclase de esta clase, Y es piridina, en donde Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra subclase de esta clase, Y es piridina, en donde Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra subclase de esta clase, Y es piridina, en donde Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 6 3 sustituyentes seleccionados de Rb.
En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicloalquilo de C3.10, en donde el cicloalquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicloalquenilo de 03.10, en donde el cicloalquenilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb En una clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicloheteroalquilo de C2-io, en donde el cicloheteroalquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra modalidad de la presente invención, Y es -cicloheteroalquenilo de C2.10, en donde el cicloheteroalquenilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb. En una clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra clase de esta modalidad, Y es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rb. En otra modalidad de esta invención, Y es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rb.
En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -(CH2)mP(0)(OH)2, -(CH2)mP(0)H(OH), -(CH2)mP(0)(alquilo de C1-6)2, -(CH2)mP(0)(Oalquilo de C1-6)2, -(CH2)mP(0)(OH)(alquilo de C1-6), -(CH2)mP(0)(OH)(Oalquilo de C1-6), -(CH2)mP(0)(alquilo de C1-6)(Oalquilo de d. e), -(CH2)mP(0)(OH)(0-(CH2)o-4-arilo), -(CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2-C02H)2, - (CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02alqu¡lo de C1-6)2, (CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02H)2, -(CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02alquilo de Ci-6), -(CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C^KO-R1), (CH2)mP(0)(OC(Rh)2OC(0)alqu¡lo de Ci-6)2, (CH2)mP(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6), -(CH2)mP(O)(OH)(-O-(CH2)1-4-S(O)alqu¡lo de C1-6), -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)1-4-S(0)alquilo de C1-6)2> -(CH2)mP(O)(OH)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alquilo de C1-5), -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alqu¡lo de C1-6)2) -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)1-4-0), -(CH2)w-P(0)(Rv-Rn)R°, -(CH2)w-P(0)(Rk-Rn)Rm-Rn y siempre que cuando Rv sea -O- o cuando Rk y Rm sean -O-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de: -H, -alquilo de Ci-6, -C(Rq)2-OC(0)Rs y -C(Rq)2-0-C(0)ORs, siempre que cuando Rv sea -NH-, o cuando Rk y Rm sean -NH-, entonces Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2C(0)ORs, siempre que cuando Rk sea -O-y Rm sea -NH-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de -H, -alquilo de C1-6, arilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y heteroarilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2COORs, en donde Ru y Ru junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3-7, y en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C -6, -OH y -NH2, en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc.
En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -(CH2)mP(O)(OH)2, -(CH2)mP(O)H(OH), -(CH2)mP(O)(alquilo de C1-6)2, -(CH2)mP(O)(Oalquilo de C1-6)2, -(CH2)mP(O)(OH)(alquilo de C1 -6), -(CH2)mP(O)(OH)(Oalquilo de C1-6), -(CH2)mP(O)(alquilo de C1-6)(Oalquilo de Ci. e), -(CH2)mP(O)(OH)(O-(CH2)0-4-arilo), -(CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2-C02H)2, -(CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C1-6)2, (CH2)mP(O)(OH)(NR9C(Rh)2C02H)2, -(CH2)mP(O)(OH)(NR9C(Rh)2CO2alquilo de d.6), -(CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2CO2alquilo de ?1-6)(?^), (CH2)mP(O)(OC(Rh)2OC(O)alquilo de C1-6)2, (CH2)mP(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6), -(CH2)mP(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-S(O)alquilo de C1-6), -(CH2)mP(0)(-O-(CH2)1-4-S(O)alquilo de C1-6)2, -(CH2)mP(O)(-O-(CH2)1-4-O), -(CH2)w-P(O)(RvRn)R°, -(CH2)w-P(O)(RkRn)RmRn y siempre que cuando Rv sea -O- o cuando R y Rm sean entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de: -H, -alquilo de Ci-6l -C(Rq)2-OC(0)Rs y -C(Rq)2-0-C(0)ORs, siempre que cuando Rv sea -NH-, o cuando Rk y Rm sean -NH-, entonces Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2C(O)ORs, siempre que cuando Rk sea -O-y Rm sea -NH-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de -H, -alquilo de C -6, arilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y heteroarilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2COORs, y en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, -OH y -NH2, en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc. En una clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -P(O)(OH)2, -P(O)H(OH), -P(O)(alquilo de C1-6)2, -P(0)(Oalquilo de Ci-6)2, -P(0)(OH)(alquilo de C1-6), -P(0)(OH)(Oalquilo de C1-6), -P(0)(alquilo de Ci-6)(Oalquilo de d-6), -P(0)(OH)(0-(CH2)o-4-arilo), P(O)(NR9C(Rh)2C02H)2, -P(O)(NR9C(Rh)2CO2alquilo de C1-6)2, P(O)(OH)(NR9C(Rh)2C02H)2l -P(O)(OH)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C1-6), -P(O)(NR9C(Rh)2CO2alquilo de Ci-6)(0-R¡), -P(0)(OC(Rh)2OC(O)alquilo de d. 6)2, -P(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6), -P(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-S(0)alquilo de C1-6), -P(0)(-0-(CH2)1-4-S(0)alquilo de C1-6)2, -P(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alquilo de C1-6), -P(0)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alquilo de C1-6)2, - P(0)(-0-(CH2)1-4-0), -P(0)(RvRn)R°, -P(0)(RkRn)RmRn y siempre que cuando Rv sea -O- o cuando Rk y Rm sean -O-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de: -H, -alquilo de Ci.6, -C(Rq)2-OC(0)Rs y -C(Rq)2-0-C(0)ORs, siempre que cuando Rv sea -NH-, o cuando Rk y Rm sean -NH-, entonces Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2C(0)ORs, siempre que cuando Rk sea -O-y Rm sea -NH-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de -H, -alquilo de Ci-6, arilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y heteroarilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2COORs, y en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C -6, -OH y -NH2) en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc.
En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -P(0)(OH)2, - P(0)H(OH), -P(0)(alquilo de C1-6)2, -P(0)(Oalquilo de C1-6)2, -P(0)(OH)(alquilo de C1-6), -P(0)(OH)(Oalquilo de C1-6), -P(0)(alquilo de d. 6)(Oalquilo de Ci-6), -P(O)(OH)(O-(CH2)0-4-arilo), -P(O)(NR9C(Rh)2C02H)2, -P(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C1-6)2, -P(0)(OH)(NRgC(Rh)2C02H)2, -P(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02alqu¡lo de C1-6), -P(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de d. 6)(0-R¡), -P(0)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6)2, P(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alqu¡lo de Cw), -P(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-S(0)alquilo de C1-6), -P(0)(-0-(CH2)i-4-S(0)alquilo de C1-6)2l -P(0)(-0-(CH2)1-4-0) y En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: - (CH2)mP(0)(OH)2, -(CH2)mP(0)(OH)(alquilo de C1-6) y -(CH2)mP(0)(alqu¡lo de C1-6)(Oalquilo de C1-6), -(CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C1-6)2 y en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6, -OH y -NH2, y en donde cada alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En una clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -P(0)(OH)2) -P(0)(OH)(alquilo de C1-6) y -P(0)(alquilo de C1-6)(Oalquilo de Ci-6), -P(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de Ci-6)2 y En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -P(0)(OH)2, -P(0)(OH)(CH3), -P(0)(CH3)(OCH2CH3), -P(0)(NHCH2C02alquilo de Ci-6)2 y En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -P(0)(OH)2, -P(0)(OH)(CH3), -P(0)(CH3)(OCH2CH3), -P(0)(NHCH2C02alquilo de C1-6)2 y En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -(CH2)mP(0)(OH)2, -(CH2)mP(0)H(OH), -(CH2)mP(0)(alquilo de C1-6)2, -(CH2)mP(O)(Oalquil0 de C1-6)2, -(CH2)mP(0)(OH)(alquilo de Ci-6), -(CH2)mP(0)(OH)(Oalquilo de C^), -(CH2)mP(O)(alquilo de C1-6)(alquilo de Cv e), -(CH2)mP(O)(OH)(O-(CH2)0-4-arilo), -(CH2)mP(0)(NRgC(Rh)2C02H)2) -(CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C^)2, (CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02H)2, -(CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C1-6), -(CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C^)(0-R{), (CH2)mP(0)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6)2, (CH2)mP(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6), -(CH2)mP(0)(OH)(-0-(CH2)1-4- S(0)alquilo de C1-6), -(CH2)mP(O)(-O-(CH2)1-4-S(O)alquilo de C1-6)2 y -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)i-4-0), en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de d-e, -OH y -NH2, en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc En otra modalidad de la presente invención, Z se selecciona de: -(CH2)mP(O)(OH)2, -(CH2)mP(O)(OH)(alquilo de C1-6) y -(CH2)mP(O)(alquilo de Ci_6)(Oalquilo de C-i^), en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C^, -OH y -NH2, y en donde cada alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc. En una clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -(CH2)mP(O)(OH)2, -(CH2)mP(O)(OH)(alquilo de C1-6) y-(CH2)mP(O)(alquilo de d-6)(Oalquilo de C^). En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(alquilo de d-6) y -P(O)(alquilo de d.6)(Oalquilo de d. 6), en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rc. En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(alquilo de Ci-6) y -P(O)(alquilo de Ci.6)(Oalquilo de d-e)· En otra clase de esta modalidad, Z se selecciona de: -P(O)(OH)2, -P(O)(OH)(CH3) y -P(O)(CH3)(OCH2CH3).
En otra modalidad de la presente invención, Z es -(CH2)mP(O)(OH)2, en donde el CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, -OH y -NH2. En otra modalidad de la presente invención, Z es -(CH2)mP(0)(OH)2. En otra modalidad de la presente invención, Z es -P(O)(OH)2.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -(CH2)pcicloalquilo de C3-1o, -(CH2)pcicloalquilo de C3_7-ahlo, -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo de C4.10, -(CH2)pcicloalquenilo de C4-7-arilo, (CH2)pC¡cloalquenilo de C4-7-heteroarilo, -(CH2)pcicloheteroalquilo de C2-10, -(CH2)pcicloheteroalquenilo de C2-10, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenilo de C2-6-alquilo, -alquenilo de C2-6-arilo, -alquenilo de C2-6-heteroarilo, -alquenilo de C2-6-c¡cloalquilo de C3-7, -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 , -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2- 6-alQuilo, -alquilo de Ci-6-arilo, -alquinilo de C2-€-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y -C(0)NH-(CH2)o-3fenilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C^ 6, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de C1-6 y -N(alquilo de 01-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -IMH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de C-i-6 y-N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C^, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, y siempre que si R1 o R2 sea hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no sea hidrógeno. En una clase de esta modalidad, por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3 y -alquilo de C-i-e. En otra clase de esta modalidad, por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, Cl, F, Br, CN, CF3 y CH3. En otra clase de esta modalidad, por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de d-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6. En otra clase de esta modalidad, por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno. En otra clase de esta modalidad, por lo menos uno de y sólo uno de R y R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -(CH2)pcicloalquilo de C3.io, -(CH2)pcicloalquilo de C3.7-arilo, -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo de C4-i0, -(CH2)pcicloalquenilo de C4.7-arilo, (CH2)pcicloalquenilo de C -7-heteroarilo, -(CH2)pcicloheteroalquilo de C2-i0, - (CH2)pcicloheteroalquen¡lo de C2-io, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenilo de C2-6-alqu¡lo, -alquenilo de C2-6-ar¡lo, -alquenilo de C2-6-heteroarilo, -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquenilo de C2-6-cicloalquen¡lo de C3-7> -alquenilo de C2_6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-0-arilo, -alquinilo de C2- 6-alquilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2- 6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y -C(O)NH-(CH2)o-3fen¡lo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, -NHalquilo de C1-6 y -N(alquilo de C^)^ en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6- En una clase de esta modalidad, por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno. En otra clase de esta modalidad, por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F.
En otra modalidad de la presente invención, cada R y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, -arilo, bifenilo, -heteroarilo y -alquinilo de C2-arilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de d-6, -NHalquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: halógeno. En una clase de esta modalidad, cada R y R2 se selecciona independientemente de: halógeno, -arilo, bifenilo, -heteroarilo y -alquinilo de C2-arilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de C-i-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: halógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: Cl, F, fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo e indol es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: Cl y F.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 se selecciona de: -(CH2)pcicloaIquilo de C3.10, -(CH2)pcicloalquilo de C3.7-arilo, - (CH2)pcicloalquilo de C3.7-heteroarilo, -(CH2)pc¡cloalquenilo de C4-10, -(CH2)pCicloalquenilo de C4-7-anlo, -(CH2)pc¡cloalquen¡lo de C4-7-heteroarilo, -(CH2)pcicloheteroalquilo de C2-io, -(CH2)pcicloheteroalquenilo de C2-io, -(CH2)par¡lo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenilo de C2-6-alquilo, -alquenilo de C2-6-arilo, -alquenilo de C2-6-heteroar¡lo, -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3.7 , -alquenilo de C2.6-cicloalquenilo de C3.7, -alquenilo de C2.6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7) -alquinilo de C2-6-(CH2)1.3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-alquilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3.7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y -C(O)NH-(CH2)0-3fenilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3) -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de C-i. 6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de d-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R y R2 se seleccione del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C -6, - alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, y siempre que si R2 sea hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no sea hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno. En otra clase de esta modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F.
En otra modalidad de la presente invención, cada R1 se selecciona de: -(CH2)pcicloalquilo de C3-i0l -(CH2)pcicloalqu¡lo de C3-7-arilo, -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-heteroarilo, -(CH2)pcicloalquenilo de C4-1o, -(CH2)pcicloalquenilo de C4.7-arilo, -(CH2)pcicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, -(CH2)pcicloheteroalquilo de C2-10, -(CH2)pcicloheteroalquenilo de C2-io, -(CH2)parilo, bifenilo, -(CH2)pheteroarilo, -alquenilo de C2-6-alquilo, -alquenilo de C2-6-arilo, -alquenilo de C2-5-heteroarilo, -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3.7, -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3- , -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2.7l -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7, -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, -alquinilo de C2-6-alquilo, -alquinilo de C2-6-arilo, -alquinilo de C2-6-heteroarilo, -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2.7 y -C(O)NH-(CH2)0.3fenilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6) -Oalquilo de C1-6, -NHalquilo de C1. 6 y -N(alquilo de C1-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, -NHalquilo de C1-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheleroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Rs, y R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de d-6l -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6- En una clase de esta modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de: halógeno. En otra clase de esta modalidad, R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona independientemente de: -arilo, bifenilo, -heteroarilo y -alquinilo de C2-arilo, en donde cada fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En una subclase de esta clase, R2 se selecciona independientemente de: Cl y F. En una subclase de esta clase, cada R1 se selecciona independientemente de: -arilo, bifenilo, heteroarilo y -alquinilo de C2-arilo, en donde cada fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En una subclase de esta clase, R2 se selecciona independientemente de: Cl y F. En una subclase de esta clase, cada R1 se selecciona independientemente de: -arilo, bifenilo, heteroarilo y -alquinilo de C2-arilo, en donde cada fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno. En una subclase de esta clase, R2 se selecciona independientemente de: Cl y F.
En otra clase de esta modalidad, cada R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo e indol es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F. En una subclase de esta clase, cada R1 se selecciona de: fenilo, bifenilo, indol, -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo e indol es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F. En otra subclase de esta clase, cada R1 se selecciona independientemente de: fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo e indol es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F. En otra subclase de esta clase, cada R1 se selecciona independientemente de: fenilo, bifenilo, indol y -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo e indol es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 se selecciona del grupo que consiste de: Cl y F.
En otra modalidad de la presente invención, R2 es halógeno. En una clase de esta modalidad, R2 es Cl o F. En otra clase de esta modalidad, R2 es F. En otra clase de esta modalidad, R2 es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de C-U6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -cicloalquilo de C3- 0, - cicloalquenilo de C3.i0, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo de C -6, -NH2, -NHalquilo de Ci.6, -N(alquilo de -Salquilo de Ci-6, -SOalquilo de C1-6, -S02alquilo de C1-6, -NHSO2alquilo de d.6, -NHC(O)alquilo de C1-6, -S02NHalquilo de y -C(0)NHalquilo de C1-6 En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci.6l -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo de Ci-6, -SOalquilo de C-t.6 y -SO2alquilo de Ci-6. En otra modalidad de la presente invención, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno y halógeno. En una clase de esta modalidad, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno, Cl, Br y F. En una subclase de esta clase, R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: hidrógeno y F. En otra subclase de esta clase, R3 se selecciona de: hidrógeno y F, y R4 es hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de C1-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6, -cicloalquilo de C3.10, -cicloalquenilo de C3_io, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo de C^, -NH2, -NHalquilo de C1-6, -N(alquilo de C1 6)2, -Salquilo de C1-6, -SOalquilo de C -6, -S02alquilo de C-i-6, -NHSO2alquilo de Ci-6, -NHC(O)alquilo de Ci-6, -SO2NHalquilo de d_6 y -C(O)NHalquilo de Ci-6. En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de C^, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo de C-i-6, -SOalquilo de C,-6 y -SO2alquilo de Ci_6- En otra modalidad de la presente invención, R3 se selecciona de: hidrógeno y halógeno. En una clase de esta modalidad, R3 se selecciona de: hidrógeno, Cl, Br y F. En una subclase de esta clase, R3 se selecciona de: hidrógeno y F. En otra subclase de esta clase, R3 es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, R3 es F. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6, -alquinilo de C2-6> -cicloalquilo de C3-io, -cicloalquenilo de C3--io, arilo, heteroarilo, -CN, -CF3, -OH, -Oalquilo de Ci-6, -NH2, -NHalquilo de C1 -6> -N(alquilo de Cy , -Salquilo de C-i-6, -SOalquilo de C1-6, -SO2alquilo de d-6, -NHSO2alquilo de C -6, -NHC(O)alquilo de d-e, -SO2NHalquilo de C i-6 y -C(O)NHalquilo de Ci.6. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona de: hidrógeno, halógeno, -alquilo de Ci-6, -CN, -CF3, -OH, -OCalquilo de C -6, -SOalquilo de C1-6 y -SO2alquilo de Ci-6. En otra modalidad de la presente invención, R4 se selecciona de: hidrógeno y halógeno. En una clase de esta modalidad, R4 se selecciona de: hidrógeno, Cl, Br y F. En una subclase de esta clase, R4 se selecciona de: hidrógeno y F. En otra subclase de esta clase, R4 es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, R4 es F.
En otra modalidad de la presente invención, R5 se selecciona de: hidrógeno, -alquilo de C-i-6, -CH2CO2H y -CH2C02alquilo de C i-6. En una clase de esta modalidad, R5 es hidrógeno. En una clase de esta modalidad, R5 es -alquilo de Ci.6- En otra clase de esta modalidad, R5 es -CH2CO2H. En otra clase de esta modalidad, R5 es -CH2CO2alquilo de C-i-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Rj)2, -(CH2)mNO2, -(CH2)rCN, -alquilo de Ci-6, -(CH2)rCF3l - (CH2)rOCF3, -OCH2alquilo de Ci-6, -OCH2-arilo, -(CH2)rC(=N-OH)N(Rj)2, -(CH2)rOalqu¡lo de C1-6, -(CH2)rO-arilo, -OCH2fenilo, -(CH2)rSalquilo de C1-6, -(CH2)rS(0)alquilo de C1-6, -(CH2)rS(0)2alquilo de C1-6, -(CH2)mNHS(0)2alquilo de C1-6, -(CH2)mS(O)2N(alquilo de C1-6)2, -(CH2)rC(0)Rf, -(CH2)rC(O)N(Rj)2, -(CH2)rN(Rj)C(O)Rf, (CH^NÍR CÍOJNÍR^, -(CH2)rCO2H, -(CH2)rOC(0)H, -(CH2)rC02Rf, -(CH2)rOC(0)Rf, -(CH2)rcicloalqu¡lo de C3-7, -(CH2)rcicloalquenilo de C3-7, -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)rcicloheteroalquenilo de C2-6, -(CH2)rar¡lo y -(CH2)rheteroar¡lo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C-i-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C^, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo de C e. -cicloalquilo de C3- 7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquik) de C1-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6) -Oalquilo de C1. 6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alqúilo de C -6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci. 6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3) -C02H y -CO2alquilo de Ci-6, y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de Ci. 6)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halógeno, -alquilo de Ci-6, -(CH2)rOalquilo de C1-6, -(CH2)rO-arilo, -(CH2)rcicloalquilo de C3-7, -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2.6 y -(CH2)rarilo, en donde el CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C1-6)2l -alquilo de C -6, -Oalquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3- 7, fenilo y CH2fenilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C-i-e), -N(alquilo de Ci. 6)2, -alquilo de C -6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo. En una clase de esta modalidad, CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-ß), -N(alquilo de Ci. 6)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de Ci-6, y el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alqui o de C1-5. En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: halógeno, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, -O-arilo, -cicloalquilo de C3.7) -cicioheteroalquilo de C2-6 y -arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alqu¡lo de C1-6), -N(alquilo de C1 -6)2, -alquilo de C1-6l -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo de C -6, -cicloalquilo de C3.7, fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de -alquilo de C1-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de C -6. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: F, -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-arilo, -ciclohexilo, ciclopropilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de -alquilo de d-e, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C -6> -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C^)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de Ci-6- En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -CH3, -OCH3, -O- arilo, -ciclohexilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alqu¡lo de C -6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C 6, -cicloalquilo de C3- 7, fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -CO2alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -alquilo de Ci-6, -(CH2)rOalquilo de Ci-6, -(CH2)rO-arilo, -(CH2)rcicloalquilo de C3.7, -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6 y -(CH2)rarilo, en donde el CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C 1.6)2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3. 7, fenilo y CH2fenilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de d-6), -N(alquilo de Ci. 6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo de C1-6> -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo. En una clase de esta modalidad, el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -CO2alquilo de C1-6. En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -alquilo de C1-6, -Oalquilo de Ci-5, -O-arilo, -cicloalquilo de C3-7, -cicioheteroalquilo de C2-6 y -arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C -6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 0 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de C -6)2, -alquilo de C1-6> -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de C1-6. En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -O-arilo, -ciclohexilo, ciclopropilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C-|.6)2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de Ci. 6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alqu¡lo de d-6), -N(alquilo de C-i-6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de C-i-6. En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -CH3, -OCH3, -O-arilo, -ciclohexilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, arilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de C1-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -alquilo de C -6, -Oalquilo de d-6, -cicloalquilo de C3-7, -cicioheteroalquilo de C2-6 y -arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C-i-6)2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de Ci. 6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo. En una clase de esta modalidad, el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3) -CO2H, y -CO2alquilo de Ci-6. En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7l -cicloheteroalquilo de C2_6 y -fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C-,.6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de C-i-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6> -cicloalquilo de C3-7l fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de d-6, -cicloalquilo de C3.7, -cicloheteroalquilo de C2-6 y -fenilo. En otra clase de esta modalidad, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -CH3, -CH2CH3, -OCH3, -OCH2CH3, -ciclohexilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de d-ß, -cicloalquilo de C3. 7, fenilo y CH2fenilo. En una subclase de esta clase, el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), - N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de d.6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02alquilo de Ci-6. En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -CH3, -OCH3) -ciclohexilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo. En otra clase de esta modalidad de la presente invención, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -alquilo de -ciclohexilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo. En una subclase de esta clase, cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: -CH3 -ciclohexilo, morfolina, pirrolidina y -fenilo.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-6, cicloalquenilo de C3-6, -cicioheteroalquilo de C2-6, arilo, heteroarilo, halógeno, -OH, -NO2, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -Oalquilo de C1-6, -(CH2)qCO2H, -(CH2)qCO2alquilo de C1-6, -CF3, -CN, -S02alquilo de C1. 6 y -(CH2)qCON(Re)2, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de 0?-6 y -cicloalquilo de C3-6, en donde cada carbono del alquilo y cicloalquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En una clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno, -CH3 y ciclopropilo, en donde cada -CH3 y ciclopropilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En otra clase de esta modalidad, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno y -alquilo de C-i-6) en donde cada alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En una subclase de esta clase, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno y -CH3, en donde cada -CH3 es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En otra modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno y -alquilo de C-|.6, en donde cada alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos. En una clase de esta modalidad de la presente invención, cada Rb se selecciona independientemente de: hidrógeno y -CH3, en donde cada alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos.
En otra modalidad de la presente invención, Rc se selecciona de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2, -(CH2),CN, -alquilo de C1-6, -CF3, -alquilo de C1-6-OH, -OCH2Oalquilo de d-6) -(CH2)rOalquilo de Ci-6, -OCH2arilo, -(CH2)rSalquilo de C1-6, -(CH2)rC(0)R', -(CH2)rC(0)N(Re)2, -(CH2)rC02H, -(CH2)rC02Rf, -(CH2)rcicloalquilo de C3-7, -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)rarilo y -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, Rc se selecciona de: halógeno, oxo, -(CH2)rOH, -(CH2)rN(Re)2l -(CH2)rCN, -alquilo de Ci-6, -CF3, -alquilo de C1-6-OH, -OCH2Oalquilo de C1-6, -(CH2)rOalquilo de C -6, -OCH2arilo, -(CH2)rSalquilo de C1-6, -(CH2)rC(0)Rf, -(CH2)rC(O)N(Re)2, -(CH2)rCO2H, -(0?2)G0?2^, -(CH2)rcicloalquilo de C3-7, -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)rar¡lo y -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de Ci-6, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2l -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6l halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de Ci-5. En otra clase de esta modalidad, Rc se selecciona de: halógeno, oxo, -OH, -N(Re)2, -CN, -alquilo de C-i-6, -CF3, -alquilo de C-i-6-OH, -OCH2Oalquilo de C^e, -Oalquilo de C -6, -OCH2arilo, -Salquilo de C1-6, -C(O)Rf, -C(O)N(Re)2, -CO2H, -CO2Rf, -cicloalquilo de C3-7, -cicloheteroalquilo de C2-6, -arilo y -heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6 y -cicloalquilo de C3.7. En otra clase de esta modalidad, Rc se selecciona de: halógeno, oxo, -OH, -N(Re)2, -CN, -alquilo de C1-6, -CF3, -alquilo de C -6-OH, -OCH2Oalquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, -OCH2arilo, -Salquilo de C1-6, -C(O)Rf, -C(O)N(Re)2, -C02H, -CO2Rf, -cicloalquilo de C3-7, -cicloheteroalquilo de C2-6, -arilo y - heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6l halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -C02alquilo de C1-6. En otra clase de esta modalidad, Rc es halógeno. En otra clase de esta modalidad, Rc es -alquilo de C1-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C-|.6)2, -alquilo de C1-6, -alquilo de Ci-6-OH, -(CH2)rcicloalquilo de C3.7, -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6, -(CH2)rarilo y -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo de C1-6, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -Oalquilo de d-6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo de C -6. En una clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2) -alquilo de Ci-6, -alquilo de Ci^-OH, -cicloalquilo de C3-7, -cicloheteroalquilo de C2-6, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de C -6, -Oalquilo de C -6, halógeno, -CO2H y -CO2alquilo de Ci-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de C^, -alquilo de C1 -6-OH, -cicloalquilo de C3.7 y -cicloheteroalquilo de C2-6, en donde el alquilo, cicloalquilo y cicloheteroalquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CO2H y -C02alquilo de C1-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -alquilo de Ci-6, -alquilo de C-|.6-OH, -cicloalquilo de C3-7 y -cicloheteroalquilo de C2-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rd se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C-|.6)2, -alquilo de Ci^ y -alquilo de C1-6:OH.
En otra modalidad de la presente invención, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -Oalquilo de d-6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de C -6)2. En una clase de esta modalidad, cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada Re se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de C-i-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C -6, -Oalquilo de d.6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de C -6)2. En una clase de esta modalidad, cada Re se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de Ci-6. En otra clase de esta modalidad, cada R9 se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de d-6, -Oalquilo de C1-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6) y -N(alquilo de 01-6)2· En una clase de esta modalidad, cada R9 se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de C-i-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rh se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6l -NH2, -NH(alquilo de C-i^) y -N(alquilo de Ci-6)2- En una clase de esta modalidad, cada Rh se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de d-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rj se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C-i-6, -cicloalquilo de C3-6, -C(O)R' y -SO2R', en donde el alquilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1.6, -NH2, -NH(alquilo de Ci.6) y -N(alquilo de C1-6)2. En una clase de esta modalidad, cada R' se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C1-6 y -cicloalquilo de C3-6, en donde el alquilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de d-6, -Oalquilo de C1.6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de Ci-6)2- En otra clase de esta modalidad, cada R' se selecciona independientemente de: hidrógeno, -CH3 y ciclopropilo, en donde el -CH3 y ciclopropilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -Oalquilo de d-6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de C1-6)2. En otra clase de esta modalidad, cada R' se selecciona independientemente de: hidrógeno y alquilo de C-i-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rf y R' se selecciona independientemente de: alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4.7, cicloheteroalquilo de C3-7, cicloheteroalquenilo de C3.7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de d-e, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, - CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3.7 y heteroarilo. En una clase de esta modalidad, cada Rf y R' se selecciona independientemente de: alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4.7, cicloheteroalquilo de 03.7, cicloheteroalquenilo de C3.7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de Ci-6. En una clase de esta modalidad, cada Rf se selecciona independientemente de: alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C4-7, cicloheteroalquilo de C3-7, cicloheteroalquenilo de C3-7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquito, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2l -alquilo de C -6) -Oalquilo de C-i-6. halógeno, -CH2F, -CHF2l -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de C-i-6. En una subclase de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente de: alquilo de Cve. cicloalquilo de C4-7, cicloalquenilo de C -7, cicloheteroalquilo de C3.7, cicloheteroalquenilo de C3- , arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C^e, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H y -C02alquilo de C -6. En otra subclase de esta clase, cada Rf se selecciona independientemente de: alquilo de C-i-6 y cicloheteroalquilo de C3-7, en donde el alquilo y cicloheteroalquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6 y -cicloalquilo de C3-7. En una subclase de esta subclase, cada Rf se selecciona independientemente de: alquilo de C-i.6 y piperidina, en donde el alquilo y la piperidina son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C e, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2> -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de Ci_6. En otra subclase de esta subclase, cada Rf se selecciona independientemente de: CH3 y piperidina. En otra clase de esta modalidad, R' se selecciona independientemente de: alquilo de Ci-6, cicloalquilo de C4.7, cicloalquenilo de C4.7, cicloheteroalquilo de C3-7, cicloheteroalquenilo de C3-7, arilo y heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de d-e, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo. En una subclase de esta clase, R' se selecciona independientemente de: alquilo de C1-6 y arilo, en donde el alquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C -6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6 y -cicloalquilo de C3-7. En una subclase de esta subclase, R' se selecciona independientemente de: alquilo de C-i-6 y fenilo, en donde el alquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H y -CO2alquilo de d-e.
En otra modalidad de la presente invención, Rk, Rm y Rv se seleccionan cada uno independientemente de: -O- y -NH-. En una clase de esta modalidad, Rk es -O-. En otra clase de esta modalidad, Rk es -NH-. En otra clase de esta modalidad, Rm es -O-. En otra clase de esta modalidad, Rm es -NH-. En otra clase de esta modalidad, Rv es -O-. En otra clase de esta modalidad, Rv es -NH-. En otra modalidad de la presente invención, Rk y Rm se seleccionan cada uno independientemente de -O- y -NH-. En otra modalidad de la presente invención, Rk y Rm son -O-.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rn se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C -6, arilo, -C(Rq)2-OC(0)Rs, -C(Rq)2-0-C(O)ORs y -C(Ru)2C(0)ORs, en donde el alquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw, y en donde Ru y Ru junto con el carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3-7. En una clase de esta modalidad, cada Rn se selecciona independientemente de: hidrógeno, alquilo de C^, arilo, -C(Rq)2-OC(0)Rs, -C(Rq)2-0-C(0)ORs y -C(Ru)2C(0)ORs, en donde el alquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw En otra clase de esta modalidad, cada Rn se selecciona independientemente de: hidrógeno, -alquilo de C1.6 y arilo, en donde el alquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw En una subclase de esta clase, cada Rn es hidrógeno. En otra subclase de esta clase, cada Rn es -alquilo de C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw. En otra subclase de esta clase, cada Rn es arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw En otra clase de esta modalidad, cada Rn se selecciona independientemente de: -C(Rq)2-OC(O)Rs, -C(Rq)2-0-C(O)ORs y -C(Ru)2C(0)ORs. En una subclase de esta clase, cada Rn es -C(Rq)2-OC(0)Rs. En otra subclase de esta clase, cada Rn es C(Rq)2-0-C(0)ORs. En otra subclase de esta clase, cada Rn es -C(Ru)2C(0)ORs.
En otra modalidad de la presente invención, cada R° se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, -alquilo de C-i-6, -CF3, -CHF2> -CH2F y -CH2OH, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw. En una clase de esta modalidad, cada R° se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno, -alquilo de Ci-6 y -CF3, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw En otra clase de esta modalidad, cada R° se selecciona independientemente del grupo que consiste de: hidrógeno y -alquilo de C-i.6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw En otra clase de esta modalidad, cada R° es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, cada R° es -alquilo de C-i-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw. En otra clase de esta modalidad, cada R° es -alquilo de Cí e- En otra modalidad de la presente invención, cada Rp se selecciona independientemente de: arilo y heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw. En otra modalidad de la presente invención, cada Rp se selecciona independientemente de: fenilo y piridina, en donde el fenilo y la piridina son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw En otra modalidad de la presente invención, Rp es arilo, en donde el arilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw En otra modalidad de la presente invención, Rp es heteroarilo, en donde el heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rq se selecciona independientemente de: hidrógeno y -alquilo de C-|.6> en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw. En una clase de esta modalidad, Rq es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, Rq es -alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rs se selecciona independientemente de: -alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de R . En una clase de esta modalidad, cada Rs se selecciona independientemente de: -alquilo de Ci-6.
En otra modalidad de la presente invención, cada Ru se selecciona independientemente de: hidrógeno y -alquilo de C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw. En una clase de esta modalidad, Ru es hidrógeno. En otra clase de esta modalidad, Ru es -alquilo de C1-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw.
En otra modalidad de la presente invención, cada Rw se selecciona independientemente de: halógeno, CN, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C1-6, -0-CF3, -NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci-6)2, -S-alquilo de Ci_6, -C02alquilo de Ci-6, -CONH(alquilo de C1-6), -CON(alquilo de C1-6)2 y fenilo, en donde el alquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y -alquilo de C -6. En una clase de esta modalidad, R se selecciona independientemente de: halógeno, CN, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C -6, -0-CF3, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C -6)2, -S-alquilo de d-6, -C02alquilo de Ci-6, -CONH(alquilo de C -6) y -CON(alquilo de C -6)2, en donde el alquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y -alquilo de C-i. 6. En otra clase de esta modalidad, Rw se selecciona independientemente de: halógeno, CN, -alquilo de C1-6, -O-alquilo de C -6, -O-CF3, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de Ci-6)2 y -S-alquilo de C -6. En otra clase de esta modalidad, Rw se selecciona independientemente de: halógeno, CN, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6 y -O-CF3. En otra modalidad de la presente invención, cada Rw se selecciona independientemente de: halógeno, CN, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de Ci-6, -O-CF3, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C -6)2, -S-alquilo de C1-6, -CO2alquilo de Ci-6, -CONH(alquilo de Ci-6) y -CON(alquilo de C1-6)2, en donde el alquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y -alquilo de C1-6- En una clase de esta modalidad, cada Rw se selecciona independientemente de: halógeno, CN, -alquilo de Ci-6, -O-alquilo de C -6, -O-CF3, -NH(alquilo de d-6), -N(alquilo de C -6)2 y -S-alquilo de C1-6. En otra clase de esta modalidad, cada Rw se selecciona independientemente de: halógeno, CN y -alquilo de d.6. En otra modalidad de la presente invención, Rw es halógeno. En una clase de esta modalidad, Rw es Cl.
En otra modalidad de la presente invención, n es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, n es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, n es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, n es 0. En otra clase de esta modalidad, n es 1. En otra clase de esta modalidad, n es 2. En otra modalidad de la presente invención, m es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, m es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, m es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, m es 0 ó 1. En otra clase de esta modalidad, m es 0. En otra clase de esta modalidad, m es 1. En otra modalidad de la presente invención, p es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta modalidad, p es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, p es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, p es 0 ó 2. En otra clase de esta modalidad, p es 0. En otra clase de esta modalidad, p es 1. En otra clase de esta modalidad, p es 2. En otra modalidad de la presente invención, q es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, q es 1 , 2 ó 3. En otra clase de esta modalidad, q es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, q es 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, q es 0. En otra clase de esta modalidad, q es 1. En otra clase de esta modalidad, q es 2. En otra modalidad de la presente invención, r es 0, 1 ó 2. En una clase de esta modalidad, r es 0 ó 1. En otra clase de esta modalidad, r es 0. En otra clase de esta modalidad, r es 1. En otra clase de esta modalidad, r es 2. En otra modalidad de la presente invención, s es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, s es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta modalidad, s es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0 ó 1. En otra clase de esta modalidad, s es 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0 ó 2. En otra clase de esta modalidad, s es 0. En otra clase de esta modalidad, s es 1. En otra clase de esta modalidad, s es 2. En otra clase de esta modalidad, s es 3.
En otra modalidad de la presente invención, w es 0, 1 , 2, 3 ó 4. En una clase de esta modalidad, w es 0, 1 , 2 ó 3. En una clase de esta modalidad, w es 0, 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, w es 0 ó 1. En otra clase de esta modalidad, w es 1 ó 2. En otra clase de esta modalidad, w es 0 ó 2. En otra clase de esta modalidad, w es 0. En otra clase de esta modalidad, w es 1. En otra clase de esta modalidad, w es 2. En otra clase de esta modalidad, w es 3.
El compuesto de fórmula estructural I incluye los compuestos de las fórmulas estructurales la, Ib, le, Id, le, If, Ig y Ih: y sales, hidratos y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Ejemplos ilustrativos, pero no limitativos, de los compuestos de la presente invención que son útiles como activadores de la proteína cinasa AMP, son los siguientes bencimidazoles: y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "alquilo", así como otros grupos que tienen el prefijo "ale", tales como alcoxi y alcanoilo, significan cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec- y ter-butilo, pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, y similares.
El término "alquenilo" significa cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen por lo menos un doble enlace de carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Ejemplos de alquenilo incluyen vinilo, alilo, isopropenilo, pentenilo, hexenilo, heptenilo, 1-propenilo, 2-butenilo, 2-metil-2-butenilo, y similares. En una modalidad de la presente invención, el alquenilo es vinilo.
El término "alquinilo" significa cadenas de carbono de hasta 10 carbonos que contienen por lo menos un triple enlace de carbono-carbono, y que pueden ser lineales o ramificadas, o combinaciones de las mismas. Ejemplos de alquinilo incluyen etinilo, propargilo, 3-metil-1-pentinilo, 2-heptinilo, y similares. En una modalidad de la presente invención, el alquinilo es etinilo.
El término "cicloalquilo" significa anillos carbocíclicos monociclicos o biciclicos o saturados unidos por puentes, cada uno teniendo de 3 a 14 átomos de carbono. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo y decahidronaftilo, y similares. En una modalidad de la presente invención, el cicloalquilo se selecciona de ciclopentilo y ciclohexilo. En otra modalidad de la presente invención, el cicloalquilo se selecciona de ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "cicloalquenilo" significa anillos carbocíclicos no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos o unidos por puentes, cada uno teniendo de 3 a 14 átomos de carbono, y conteniendo por lo menos un doble enlace. Ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, ciclooctenilo, decahidronaftilo, biciclo[2.2.1]hept-5-en-2-ilo, y similares.
El término "cicloheteroalquilo" significa anillos carbocíclicos no aromáticos, monocíclicos o bicíclicos o saturados unidos por puentes, cada uno teniendo de 2 a 14 átomos de carbono, y conteniendo 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados de N, NH, O y S. Ejemplos de cicloheteroalquilo incluyen tet ra h id roturan i lo, azetidinilo, perhidroazepinilo, dihidrofuranilo, dioxanilo, oxanilo, morfolinilo, 1 ,4-ditianilo, piperazinilo, piperidinilo, 1 ,3-dioxolanilo, imidazolidinilo, imidazolinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, píranilo, tetrahidropiranilo, dihídropiranilo, oxatiolanilo, ditiolanilo, 1,3-ditianilo, oxatianilo, tiomorfolinilo, dioxidoisotiazolidinilo, azacicloheptilo, diazobiciclo[3.2.1]-octano y hexahidroindazolilo. El anillo de cicloheteroalquilo puede ser sustituido en los carbonos del anillo y/o los nitrógenos del anillo. En una modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo se selecciona de piperidina, pirrolidina, oxazolidina, 1 ,3-oxazolidino-2,4-diona, tiazolidina, 1 ,3-tiazolidíno-2,4-diona, imidazolidina e hidantoína, y similares. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquilo se selecciona de: morfolina, pirrolidina, piperazina y piperidina.
El término "cicloheteroalquenilo" significa anillos no aromáticos monocíclicos o bicíclicos o unidos por puentes, cada uno teniendo de 2 a 14 átomos de carbono, conteniendo por lo menos un doble enlace y conteniendo 1, 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados de N, NH, O y S. Ejemplos del cicloheteroalquenilo incluyen 1 ,2,4-oxadiazol-5-ona, 1 ,2,4-tiadiazol-5-ona, 1,2,4-triazol-3-ona y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina, dihidro-1 ,3,4-oxadiazol y [1 ,6]-dihidropiridina, y similares. En una modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquenilo es dihidro-1 ,3,4-oxadiazol. En otra modalidad de la presente invención, el cicloheteroalquenilo es [1 ,6]-dihidropiridina.
El término "arilo" significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene 5 a 14 átomos dé carbono, en donde por lo menos uno de los anillos es aromático. El término arilo incluye de esta manera sistemas de anillo en los cuales un anillo aromático está fusionado a un anillo no aromático, tal como un anillo de cicloalquilo o cicloalquenilo. Ejemplos de arilo incluyen fenilo, naftaleno, bifenilo, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno, y similares. En una modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo, naftaleno, bifenilo, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En otra modalidad de la presente invención, el arilo es fenilo, naftaleno, indano y 5,6,7,8-tetrahidronaftaleno. En una clase de esta modalidad, el arilo es fenilo y naftaleno. En otra clase de esta modalidad, el arilo es fenilo. En otra clase de esta modalidad, el arilo es naftaleno.
El término "heteroarilo" significa un sistema de anillo monocíclico, bicíclico o tricíclico que contiene 5 a 14 átomos de carbono y que contiene 1 , 2, 3, 4 ó 5 heteroátomos seleccionados de N, NH, O y S, en donde por lo menos uno de los anillos que contiene heteroatomos es aromático. El término heteroarilo incluye de esta manera sistemas de anillo en los cuales un anillo aromático que contiene heteroátomos está fusionado a un anillo no aromático, tal como un anillo de cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo o cicloheteroalquenilo, e incluye también sistemas de anillo en los cuales un anillo de arilo está fusionado a un anillo no aromático que contiene heteroátomos, tal como un anillo de cicloheteroalquilo o cicloheteroalquenilo. Ejemplos de heteroarilos incluyen: pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzotiofeno, benzoisooxazol, oxazol, furano, benzoxazol, isoxazol, indolina, isoindolina, tetrazol, imidazol, oxadiazol, tiadiazol, triazol, benzotiazol, benzopirazol, imidazopiridina, benzodioxol, dihidropiridina, dihidropirrolopiridina, dihidrobenzooxazina, benzodioxol, benzodioxina, pirrolopiridina, triazolopiridina, dihidropiridooxazina, dihidrobenzoxazina, dihidroindol, dihidroisoindol, dihidrobenzoimidazol, dihidroquinolina, tetrahidroisoquinolina, tetrahidrociclopentaindol, tetrahidroquinoxalina y tetrahidropiridina. En una modalidad de la presente invención, el heteroarilo se selecciona de: imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, tiazol, tiofeno, benzoimidazol, quinolina, isoquinolina, indol, indazol, carbazol, benzotriazol, benzofurano, benzotiazol, benzo[b]tiofeno, benzo[d]isooxazol, 3,4-dihidro-2H-benzo[1 ,4]oxazina, benzo[1 ,3]dioxol, benzo[1 ,4]diox¡na, 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina, 1 ,6-dihidro-piridina, [1 ,2,4]triazolo[4,3-a]piridina, 3,4-dihidropirido[3,2-b][1 ,4]oxazina, 3,4- d¡h¡dro-2H-1 ,4-benzoxaz¡na, 2,3-dihidro-1 H-indol, 2,3-dih¡dro-1 H-¡soindol, 2,3-dihidrobenzoimidazol, 1 ,2-d¡hidroquinol¡na, 1 ,2,3,4-tetrahidroisoquinolina, 1,2,3,4-tetrah¡drociclopenta[b]indol, 1 ,2,3,4-tetrahidroquinoxalina y 1 ,2,3,6-tetrahidropiridina. En otra modalidad de la presente invención, el heteroarilo es tetrazol. En otra modalidad, el heteroarilo se selecciona de: pirazol, piridina, pirimidina, isoxazol, imidazol, oxazol, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiazol, tiadiazol y benzoxazol.
El término "halógeno" incluye flúor, cloro, bromo y yodo. En una modalidad de la presente invención, el halógeno se selecciona de flúor, cloro y bromo.
Cuando alguna variable (por ejemplo, R , Rd, etc.) ocurre más de una vez en cualquier constituyente o en la fórmula I, su definición en cada ocurrencia es independiente de su definición en cualquier otra ocurrencia. Asimismo, combinaciones de sustituyentes y/o variables son permisibles, sólo si dichas combinaciones resultan en compuestos estables. Una linea zigzagueante a través de un enlace en una variable sustituyente, representa el punto de unión.
Bajo la nomenclatura estándar usada a lo largo de esta descripción, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguida de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, un sustituyente de alquilo de d-6 de alquilcarbonilamino de C 1.5 es equivalente a: O |j alquilo de Ci-5. c-NH- alquilo de C -6 En la elección de los compuestos de la presente invención, el experto en la técnica reconocerá que los varios sustituyentes, es decir, R1, R2, etc., se elegirán de acuerdo con principios bien conocidos de conectividad y estabilidad de la estructura química.
Debe considerarse que el término "sustituido" incluye grados múltiples de sustitución por un sustituyente nombrado. En donde porciones de sustituyentes múltiples se describen o se reclaman, el compuesto sustituido puede ser sustituido independientemente por una o más de las porciones sustituyentes descritas o reclamadas, singularmente o pluralmente. Por la frase sustituido independientemente, se entiende que los (dos o más) sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.
Los compuestos de fórmula I pueden contener uno o más centros asimétricos y pueden ocurrir de esta manera como racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas diastereoméricas y diastereómeros individuales. Se entiende que la presente invención abarca la totalidad de dichas formas isoméricas de los compuestos de fórmula I.
Algunos de los compuestos descritos en la presente contienen dobles enlaces olefínicos, y a menos que se especifique de otra manera, significa que incluyen los isómeros geométricos E y Z.
Los tautómeros se definen como compuestos que sufren cambios rápidos de protones de un átomo del compuesto a otro átomo del compuesto. Algunos de los compuestos descritos en la presente pueden existir como tautomeros con diferentes puntos de unión de hidrógeno. Dicho ejemplo puede ser una cetona y su forma enol, conocidos como tautomeros ceto-enol. Los tautomeros individuales, así como mezclas de los mismos, son abarcados con los compuestos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I pueden ser separados en pares de enantiómeros diastereoisoméricos, por ejemplo, por cristalización fraccional de un solvente adecuado, por ejemplo, MeOH o acetato de etilo, o una mezcla de los mismos. El par de enantiómeros obtenido de esta manera puede ser separado en estereoisómeros individuales por medios convencionales, por ejemplo, por el uso de una amina ópticamente activa como un agente de resolución, o en una columna de HPLC quiral.
En forma alternativa, cualquier enantiómero de un compuesto de la fórmula general I puede obtenerse por síntesis estereoespecífica usando materiales de partida ópticamente puros o reactivos de configuración conocida.
Además, algunas de las formas cristalinas para los compuestos de la presente invención pueden existir como polimorfos, y como tales se pretende que sean incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua o solventes orgánicos comunes. Dichos solvatos se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Es generalmente preferible administrar los compuestos de la presente invención como formulaciones enantioméricamente puras. Pueden separarse mezclas racémicas en sus enantiómeros individuales, por cualquiera de muchos métodos convencionales. Estos incluyen cromatografía quiral, derivatización con un auxiliar quiral seguida de separación por cromatografía o cristalización, y cristalización fraccional de sales diastereoméricas.
El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas de bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables que incluyen bases orgánicas o inorgánicas y ácidos orgánicos o inorgánicos. Sales derivadas de bases inorgánicas incluyen las sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, de litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio, zinc, y similares. Particularmente preferidas, son las sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Sales derivadas de bases no tóxicas orgánicas farmacéuticamente aceptables, incluyen sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas de ocurrencia natural, aminas cíclicas y resinas de intercambio iónico básicas, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, ?,?'-dibenciletilendiamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazína, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina, tripropilamina, trometamina, y similares. El término "sal farmacéuticamente aceptable" incluye además todas las sales aceptables, tales como acetato, lactobionato, bencensulfonato, laurato, benzoato, malato, bicarbonato, maleato, bisulfato, mandelato, bitartrato, mesilato, borato, metilbromuro, bromuro, metilnitrato, edetato de calcio, metilsulfato, camsilato, mucato, carbonato, napsilato, cloruro, nitrato, clavulanato, N-metilglucamina, citrato, sal de amonio, diclorhidrato, oleato, edetato, oxalato, edisilato, pamoato (embonato), estolato, palmitato, esilato, pantotenato, fumarato, fosfato/difosfato, gluceptato, poligalacturonato, gluconato, salicilato, glutamato, estearato, glicolilarsanilato, sulfato, hexilresorcinato, subacetato, hidrabamina, succinato, bromhidrato, tanato, clorhidrato, tartrato, hidroxinaftoato, teoclato, yoduro, tosilato, isetionato, trietyoduro, lactato, panoato, valerato, y similares, las cuales pueden usarse como una forma de dosificación para modificar las características de solubilidad o hidrólisis, o pueden usarse en formulaciones de profármaco o de liberación sostenida.
Se entenderá que, como se usa en la presente, se pretende que las referencias a los compuestos de fórmula I incluyan también las sales farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos de la presente invención son activadores de la proteina cinasa activada por AMP. Los métodos de tratamiento de esta invención comprenden un método para activar la proteína cinasa activada por AMPK y tratar enfermedades mediadas por la proteína cinasa activada por AMPK, administrando a un paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad no tóxica terapéuticamente efectiva de un compuesto de esta invención que active la proteína cinasa activada por AMPK.
La proteína cinasa activada por AMP (AMPK), es una enzima heterotrimérica compuesta de una subunidad a catalítica y subunidades ß y ? reguladoras. Existen dos genes que codifican para las isoformas de las subunidades a y ß (a1 , a2, ß1 y ß2), y tres genes que codifican para las isoformas de la subunidad ? (?1 , ?2 y ?3) que llevan a 12 combinaciones heterotriméricas posibles. La isoforma a2 se encuentra predominantemente en la AMPK de músculo cardiaco y esquelético; las isoformas a1 y a2 se encuentran en la AMPK hepática; mientras que en las células ß de los islotes pancreáticos predomina la isoforma a1 de la AMPK. En particular, los compuestos de la fórmula estructural I son activadores de por lo menos una isoforma heterotrimérica de proteína cinasa activada por AMP.
Un "activador" es un compuesto que incrementa la actividad (fosforilación de substratos corriente abajo) de la AMPK completamente fosforilada, o que incrementa la fosforilación de la AMPK.
Los compuestos de la presente invención son eficaces en el tratamiento y prevención de enfermedades, trastornos y condiciones sensibles a la activación de la proteína cinasa activada por AMP que incluyen, pero no están limitados a, diabetes tipo 2, resistencia a la insulina, hiperglucemia, obesidad, hiperinsulinemia, intolerancia a la glucosa, aterosclerosis, síndrome metabólico, hipertensión, alta producción de glucosa hepática, altas concentraciones de glucosa en sangre, esteatohepatitis no alcohólica, protección contra isquemia y daño por reperfusión, y trastornos de lípidos, tales como dislipidemia, niveles elevados de trigiicéridos en plasma, niveles elevados de ácidos grasos libres, niveles elevados de colesterol, altos niveles de lipoproteína de baja densidad (LDL) y bajos niveles de lipoproteina de alta densidad (HDL). Los compuestos son también útiles para el tratamiento de cáncer, hipoxia y apoptosis inducida por glucocorticoides.
Una o más de las siguientes enfermedades pueden tratarse por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, a un paciente que necesita de tratamiento: (1) diabetes mellitus no insulinodependiente (diabetes tipo 2); (2) hiperglucemia; (3) síndrome metabólico; (4) obesidad; (5) hipercolesterolemia; (6) hipertrigliceridemia (niveles elevados de lipoproteínas ricas en trigiicéridos); (7) dislipidemia mixta o diabética; (8) bajos HDL colesterol; (9) altos LDL colesterol; (10) aterosclerosis; y (1 ) hipertensión.
Asimismo, los compuestos de fórmula I pueden usarse en la fabricación de un medicamento para tratar una o más de las enfermedades anteriores.
Una modalidad de los usos de los compuestos está dirigida al tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades, administrando una cantidad terapéuticamente efectiva a un paciente que necesita de tratamiento: (1) diabetes tipo 2; (2) hiperglucemia; (3) síndrome metabólico; (4) obesidad; (5) hipercolesterolemia; y (6) hipertensión.
Los compuestos pueden usarse también para fabricar un medicamento para su uso en el tratamiento de una o más de las enfermedades anteriores.
Se espera que los compuestos sean efectivos para disminuir la glucosa y los lipidos en pacientes diabéticos y en pacientes no diabéticos que tengan tolerancia deteriorada a la glucosa, y/o que estén en una condición pre-diabética. Los compuestos pueden mejorar la hiperinsulinemia, la cual ocurre con frecuencia en pacientes diabéticos o pre-diabéticos, modulando las oscilaciones en el nivel de glucosa en suero que ocurren con frecuencia en estos pacientes. Los compuestos pueden ser también efectivos para tratar o reducir la resistencia a la insulina. Los compuestos pueden ser efectivos para tratar o prevenir la diabetes gestacional.
Los compuestos, composiciones, métodos y medicamentos como se describen en la presente, pueden ser también efectivos para reducir los riesgos de secuelas adversas asociadas con el síndrome metabólico, y para reducir el riesgo de desarrollo de aterosclerosis, retardar el inicio de aterosclerosis y/o reducir el riesgo de secuelas de aterosclerosis. Las secuelas de la aterosclerosis incluyen angina de pecho, claudicación, ataque cardiaco, accidente cerebrovascular, y otros. Mediante el mantenimiento de la hiperglucemia bajo control, los compuestos pueden ser también efectivos para retardar o prevenir la restenosis vascular y la retinopatía diabética.
Los compuestos de esta invención pueden tener también utilidad para mejorar o restaurar la función de las células beta, de modo que pueden ser útiles en el tratamiento de la diabetes tipo 1 , o en el retardo o prevención de que un paciente con diabetes tipo 2 necesite terapia con insulina.
Otros resultados posibles del tratamiento con los compuestos de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, 1 ) una disminución en la síntesis de ácidos grasos; 2) un incremento en la oxidación y cetogénesis de ácidos grasos; 3) una disminución en la síntesis de colesterol, lipogénesis y síntesis de triglicéridos; 4) una disminución en los niveles y la concentración de glucosa en sangre; 5) una mejora en la homeostasis de la glucosa; 6) una normalización del metabolismo de la glucosa; 7) una disminución en la presión sanguínea; 8) un incremento en HDL; 9) una disminución en triglicéridos en plasma; 10) una disminución en ácidos grasos libres; 1 1 ) una disminución en la producción de glucosa hepática; 12) una mejora en la acción de la insulina; 13) una disminución en la presión sanguínea; 14) una mejora en la sensibilidad a la insulina; 15) una supresión en la producción de glucosa hepática; 15) una inhibición de la lipogénesis de novo; 16) estimulación de la absorción de glucosa por el músculo; 17) modulación de la secreción de insulina por las células ß pancreáticas; y 16) una disminución en el peso corporal.
Los compuestos pueden ser generalmente eficaces en el tratamiento de una o más de las siguientes enfermedades: (1) diabetes tipo 2 (conocida también como diabetes mellitus no insulinodependiente, o NIDDM), (2) hiperglucemia, (3) tolerancia deteriorada a la glucosa, (4) resistencia a la insulina, (5) obesidad, (6) trastornos de lípidos, (7) dislipidemia, (8) hiperlipidemia, (9) hipertrigliceridemia, (10) hipercolesterolemia, (1 1) bajos niveles de HDL, (12) altos niveles de LDL, ( 3) aterosclerosis y sus secuelas, (14) restenosis vascular, (15) obesidad abdominal, (16) retinopatía, (17) síndrome metabólico, (18) alta presión sanguínea (hipertensión) y (19) resistencia a la insulina.
Un aspecto de la invención provee un método para el tratamiento y control de dislipidemia mixta o diabética, hipercolesterolemia, aterosclerosis, bajos niveles de HDL, altos niveles de LDL, hiperlipidemia y/o hipertrigliceridemia, que comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto que tiene la fórmula I. El compuesto puede usarse solo, o en forma ventajosa, puede administrarse con un inhibidor de la biosintesis de colesterol, en particular un inhibidor de la HMG-CoA reductasa tal como lovastatina, simvastatina, rosuvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina, rivastatina, itavastatina o ZD-4522. El compuesto puede usarse también en forma ventajosa en combinación con otros fármacos que disminuyen los niveles de lípidos, tales como los inhibidores de la absorción de colesterol (por ejemplo, ésteres de estanol, glucósidos de esterol tales como tiquesida, y azetidinonas tales como ezetimiba), inhibidores de ACAT (tales como avasimiba), inhibidores de CETP (por ejemplo, torcetrapib y los descritos en las solicitudes publicadas WO2005/100298, WO2006/0144 3 y WO2006/014357), niacina y agonistas del receptor de niacina, inhibidores de ácidos biliares, inhibidores microsomales del transporte de triglicéridos, e inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares. Estos tratamientos de combinación pueden ser efectivos para el tratamiento o control de una o más condiciones relacionadas seleccionadas del grupo que consiste de hipercolesterolemia, aterosclerosis, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, dislipidemia, alto LDL y bajo HDL.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de diabetes tipo 2, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la diabetes tipo 2, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cuantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la diabetes, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de la diabetes en un sujeto pre-diabético, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la obesidad, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la obesidad, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con la obesidad, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de la obesidad en un sujeto con sobrepeso, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación. Los compuestos son también útiles para el tratamiento de trastornos relacionados con la obesidad, o trastornos de la alimentación asociados con la ingestión excesiva de alimento, y complicaciones asociadas con los mismos, incluyendo hipertrofia ventricular izquierda, así como para tratar o prevenir la obesidad en otras especies de mamíferos, incluyendo caninos y felinos.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hiperglucemia, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hiperglucemia, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la resistencia a la insulina, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la resistencia a la insulina, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos de lipidos, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de los trastornos de lipidos, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con dislipidemia y trastornos relacionados con el trastorno de lipidos, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la aterosclerosis, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la aterosclerosis, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con aterosclerosis, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hipertensión, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de la hipertensión, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención de trastornos relacionados con hipertensión, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento y prevención de la hipertensión en un sujeto pre-hipertenso, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención solos, o en combinación.
La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para el tratamiento, control o prevención del síndrome metabólico, administrando los compuestos y composiciones farmacéuticas de la presente invención. La presente invención se refiere también a métodos y medicamentos para tratar el síndrome metabólico, administrando los compuestos de la presente invención en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente que se sabe es útil para tratar la condición.
El término "diabetes", como se usa en la presente, incluye diabetes mellitus insulinodependiente (es decir IDDM, conocida también como diabetes tipo 1) y diabetes mellitus no insulinodependiente (es decir, NIDDM, conocida también como diabetes tipo 2). La diabetes tipo 1 , o diabetes insulinodependiente, es el resultado de una deficiencia absoluta de insulina, la hormona que regula la utilización de la glucosa. La diabetes tipo 2, o diabetes no insulinodependiente (es decir, diabetes mellitus no insulinodependiente), ocurre con frecuencia a pesar de los niveles normales o incluso elevados de insulina, y parece ser el resultado de la incapacidad de los tejidos para responder adecuadamente a la insulina. La mayoría de los diabéticos tipo 2, son también obesos. Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar la diabetes tipo 1 y tipo 2. El término "diabetes asociada con obesidad", se refiere a la diabetes causada por la obesidad o que resulta de la obesidad. Las composiciones son especialmente efectivas para tratar la diabetes tipo 2. Las composiciones de la presente invención son también útiles para tratar y/o prevenir la diabetes mellitus gestacional.
La diabetes se caracteriza por un nivel de glucosa en plasma en ayuno mayor que o igual a 126 mg/dl. Un sujeto diabético tiene un nivel de glucosa en plasma en ayuno mayor que o igual a 126 mg/dl. Un sujeto pre-diabético es alguien que sufre de pre-diabetes. La pre-diabetes se caracteriza por un nivel de glucosa en plasma en ayuno (FPG) deteriorado mayor que o igual a 10 mg/dl y menor que 126 mg/dl; o tolerancia deteriorada a la glucosa; o resistencia a la insulina. Un sujeto pre-diabético es un sujeto con un nivel de glucosa en ayuno deteriorado (un nivel de glucosa en plasma en ayuno (FPG) mayor que o igual a 110 mg/dl y menor que 126 mg/dl); o tolerancia deteriorada a la glucosa (un nivel de glucosa en plasma de 2 horas = 140 mg/dl y < 200 mg/dl); o resistencia a la insulina, resultando en un riesgo incrementado de que desarrolle diabetes.
El tratamiento de la diabetes mellitus se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención, para tratar a un sujeto diabético. Un resultado de tratamiento puede ser la disminución del nivel de glucosa en un sujeto con niveles de glucosa elevados. Otro resultado de tratamiento puede ser la disminución de los niveles de insulina en un sujeto con niveles de insulina elevados. Otro resultado de tratamiento puede ser la disminución de los triglicéridos en plasma en un sujeto con triglicéridos en plasma elevados. Otro resultado de tratamiento es la disminución de LDL colesterol en un sujeto con altos niveles de LDL colesterol. Otro resultado de tratamiento puede ser el aumento de HDL colesterol en un sujeto con bajos niveles de HDL colesterol. Otro resultado de tratamiento es el aumento de la sensibilidad a la insulina. Otro resultado de tratamiento puede ser el aumento de la tolerancia a la glucosa en un sujeto con intolerancia a la glucosa. Otro resultado de tratamiento puede ser la disminución de la resistencia a la insulina en un sujeto con resistencia incrementada a la insulina o niveles elevados de insulina. La prevención de la diabetes mellitus, en particular la diabetes asociada con la obesidad, se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención para prevenir el inicio de la diabetes en un sujeto que necesita del mismo. Un sujeto que necesita de prevención de la diabetes, es un sujeto pre-diabético que tiene sobrepeso o es obeso.
Debe entenderse que el término "trastornos relacionados con la diabetes", significa trastornos que están asociados con, son causados por, o resultan de, la diabetes. Ejemplos de trastornos relacionados con la diabetes, incluyen daño a la retina, enfermedad renal y daño nervioso.
El término "aterosclerosis", como se usa en la presente, abarca enfermedades y condiciones vasculares que son reconocidas y entendidas por especialistas médicos que practican en los campos relevantes de la medicina. Enfermedad cardiovascular aterosclerótica, enfermedad cardiaca coronaria (conocida también como enfermedad de arteria coronaria o enfermedad cardiaca isquémica), enfermedad cerebrovascular y enfermedad de vasos periféricos, son todas manifestaciones clínicas de la aterosclerosis y son abarcadas por lo tanto por los términos "aterosclerosis" y "enfermedad aterosclerótica". La combinación que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-obesidad en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente anti-hipertensivo, puede administrarse para prevenir o reducir el riesgo de ocurrencia, o recidiva en donde existe el potencial, de un evento de enfermedad cardiaca coronaria, un evento cerebrovascular o claudicación intermitente. Se pretende que los eventos de enfermedad cardiaca coronaria incluyan muerte por CHD, infarto al miocardio (es decir, un ataque cardiaco) y procedimientos de revascularización coronaria. Se pretende que los eventos cerebrovasculares incluyan accidente cerebrovascular isquémico o hemorrágico (conocidos también como accidentes cerebrovasculares) y ataques isquémicos transitorios. La claudicación intermitente es una manifestación clínica de enfermedad de vasos periféricos. Se pretende que el término "evento de enfermedad aterosclerótica", como se usa en la presente, abarque eventos de enfermedad cardiaca coronaria, eventos cerebrovasculares y claudicación intermitente. Se pretende que las personas que han experimentado previamente uno o más eventos de enfermedad aterosclerótica no fatal, sean aquellos para quienes existe el potencial de recidiva de dicho evento. Debe entenderse que el término "trastornos relacionados con aterosclerosis", significa trastornos asociados con, causados por, o que resultan de, aterosclerosis.
El término "hipertensión", como se usa en la presente, incluye hipertensión esencial, o primaria, en donde la causa se desconoce, o en donde la hipertensión se debe a más de una causa, tales como cambios en el corazón y los vasos sanguíneos; e hipertensión secundaria, en dónde la causa se conoce. Las causas de hipertensión secundaria incluyen, pero no están limitadas a, obesidad; enfermedad renal; trastornos hormonales; el uso de ciertos fármacos, tales como contraceptivos orales, corticosteroides, ciclosporina, y similares. El término "hipertensión" abarca alta presión sanguínea, en la cual los niveles de presión sistólica y diastólica son elevados (>140 mm de Hg/>90 mm de Hg), e hipertensión sistólica aislada, en la cual sólo la presión sistólica es elevada a mayor que o igual a 140 mm de Hg, mientras que la presión diastólica es menor de 90 mm de Hg. La presión sanguínea normal puede definirse como menos de 120 mm de Hg sistólica y menos de 80 mm de Hg diastólica. Un sujeto hipertenso es un sujeto con hipertensión. Un sujeto pre-hipertenso es un sujeto con una presión sanguínea que está entre 120 mm de Hg sobre 80 mm de Hg y 139 mm de Hg sobre 89 mm de Hg. Un resultado de tratamiento es la disminución de la presión sanguínea en un sujeto con alta presión sanguínea. El tratamiento de hipertensión se refiere a la administración de los compuestos y combinaciones de la presente invención, para tratar la hipertensión en un sujeto hipertenso. El tratamiento de trastornos relacionados con la hipertensión se refiere a la administración de un compuesto o combinación de la presente invención, para tratar el trastorno relacionado con la hipertensión. La prevención de hipertensión, o un trastorno relacionado con la hipertensión, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto pre-hipertenso para prevenir el inicio de la hipertensión o un trastorno relacionado con la hipertensión. Los trastornos relacionados con hipertensión en la presente están asociados con, son causados por, o resultan de, hipertensión. Ejemplos de trastornos relacionados con la hipertensión incluyen, pero no están limitados a, enfermedad cardiaca, insuficiencia cardiaca, ataque cardiaco, insuficiencia renal y accidente cerebrovascular.
Las dislipidemias y los trastornos de lipidos son trastornos del metabolismo de lipidos que incluyen varias condiciones caracterizadas por concentraciones anormales de uno o más lipidos (es decir, colesterol y triglicéridos) y/o apolipoproteínas (es decir, apolipoproteínas A, B, C y E) y/o lipoproteinas (es decir, los complejos macromoleculares formados por el lipido y la apolipoproteína que permiten que los lipidos circulen en la sangre, tales como LDL, VLDL e IDL). La hiperlipidemia está asociada con niveles anormalmente altos de lipidos, LDL y VLDL colesterol, y/o triglicéridos. El tratamiento de la dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención, a un sujeto dislipidémico. La prevención de la dislipidemia se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto pre-dislipidémico. Un sujeto pre-dislipidémico es un sujeto con niveles de lipidos mayores de lo normal, que no es sin embargo dislipidémico.
Debe entenderse que los términos "trastornos relacionados con dislipidemia" y "trastornos relacionados con el trastorno de lipidos", significan trastornos asociados con, causados por, o que resultan de, dislipidemia o trastornos de lípidos. Ejemplos de trastornos relacionados con dislipidemia y trastornos relacionados con el trastorno de lípidos incluyen, pero no están limitados a, hiperlipidemia, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, bajos niveles de lipoproteina de alta densidad (HDL), altos niveles de lipoproteina de baja densidad (LDL) en plasma, aterosclerosis y sus secuelas, enfermedad de arteria carótida o de arteria coronaria, ataque cardiaco y accidente cerebrovascular.
El término "obesidad", como se usa en la presente, es una condición en la cual existe un exceso de grasa corporal. La definición operacional de obesidad se basa en el índice de masa corporal (BMI), el cual se calcula como el peso corporal por altura en metros cuadrados (kg/m2). La "obesidad" se refiere a una condición por la cual un sujeto de otra manera sano tiene un índice de masa corporal (BMI) mayor que o igual a 30 kg/m2, o una condición por la cual un sujeto con por lo menos una co-morbilidad tiene un BMI mayor que o igual a 27 kg/m2. Un "sujeto obeso", es un sujeto de otra manera sano con un índice de masa corporal (BMI) mayor que o igual a 30 kg/m2, o un sujeto con por lo menos una co-morbilidad con un BMI mayor que o igual a 27 kg/m2. Un sujeto con sobrepeso es un sujeto en riesgo de obesidad. Un "sujeto en riesgo de obesidad", es un sujeto de otra manera sano con un BMI de 25 kg/m2 a menos de 30 kg/m2, o un sujeto con por lo menos una co-morbilidad con un BMI de 25 kg/m2 a menos de 27 kg/m2.
Los riesgos incrementados asociados con la obesidad ocurren a un menor índice de masa corporal (BMI) en asiáticos. En los países asiáticos, incluyendo el Japón, la "obesidad" se refiere a una condición por la cual un sujeto con por lo menos una co-morbilidad relacionada con obesidad o inducida por obesidad, que requiere reducción de peso o que mejoraría por la reducción de peso, tiene un BMI mayor que o igual a 25 kg/m2. En los países asiáticos, incluyendo el Japón, un "sujeto obeso" se refiere a un sujeto con por lo menos una co-morbilidad relacionada con obesidad o inducida por obesidad que requiere reducción de peso o que mejoraría por la reducción de peso, con un BMI mayor o igual a 25 kg/m2. En Asia del Pacífico, un "sujeto en riesgo de obesidad", es un sujeto con un BMI mayor que 23 kg/m2 a menos de 25 kg/m2.
Como se usa en la presente, se entiende que el término "obesidad" abarca todas las definiciones anteriores de obesidad.
Las co-morbílidades relacionadas con obesidad o inducidas por obesidad incluyen, pero no están limitadas a, diabetes mellitus, diabetes mellitus tipo 2 no insulinodependiente, diabetes asociada con obesidad, tolerancia deteriorada a la glucosa, glucosa en ayuno deteriorada, síndrome de resistencia a la insulina, dislipidemia, hipertensión, hipertensión asociada con obesidad, hiperuricemia, gota, enfermedad de arteria coronaria, infarto al miocardio, angina de pecho, síndrome de apnea del sueño, síndrome de Pickwick, hígado graso; infarto cerebral, trombosis cerebral, ataque isquémico transitorio, trastornos ortopédicos, artritis deformante, lumbodinía, emeniopatia e infertilidad. En particular, las co-morbílídades incluyen: hipertensión, hiperlipidemia, dislipidemia, intolerancia a la glucosa, enfermedad cardiovascular, apnea del sueño y otras condiciones relacionadas con obesidad.
El tratamiento de obesidad y trastornos relacionados con obesidad, se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto obeso. Un resultado de tratamiento puede ser la reducción del peso corporal de un sujeto obeso respecto al peso corporal de ese sujeto, inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro resultado de tratamiento puede ser la prevención de la recuperación del peso corporal del peso corporal previamente perdido como resultado de dieta, ejercicio o farmacoterapia. Otro resultado de tratamiento puede ser la disminución de la ocurrencia y/o la severidad de enfermedades relacionadas con obesidad. El tratamiento puede resultar convenientemente en una reducción en la ingestión de calorías o alimento por el sujeto, incluyendo una reducción en la ingestión total de alimento, o una reducción en la ingestión de componentes específicos de la dieta, tales como carbohidratos o grasas; y/o la inhibición de la absorción de nutrientes; y/o la inhibición de la reducción del índice metabólico; y en la reducción de peso en pacientes que necesitan del mismo. El tratamiento puede resultar también en una alteración del índice metabólico, tal como un incremento en el índice metabólico, más que o además de una inhibición de la reducción del índice metabólico; y/o en reducción al mínimo de la resistencia metabólica que resulta normalmente de la pérdida de peso.
La prevención de obesidad y trastornos relacionados con obesidad, se refiere a la administración de los compuestos de la presente invención para reducir o mantener el peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad. Un resultado de prevención puede ser la reducción del peso corporal de un sujeto en riesgo de obesidad respecto al peso corporal de ese sujeto, inmediatamente antes de la administración de los compuestos de la presente invención. Otro resultado de prevención puede ser la prevención de la recuperación del peso corporal del peso corporal previamente perdido como resultado de dieta, ejercicio o farmacoterapia. Otro resultado de prevención puede ser la prevención de que ocurra obesidad, si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Otro resultado de prevención puede ser la disminución de la ocurrencia y/o severidad de trastornos relacionados con obesidad, si el tratamiento se administra antes del inicio de la obesidad en un sujeto en riesgo de obesidad. Además, si el tratamiento se inicia en sujetos ya obesos, dicho tratamiento puede prevenir la ocurrencia, progresión o severidad de trastornos relacionados con obesidad tales como, pero no limitados a, arteriosclerosis, diabetes tipo II, enfermedad de ovario poliquístico, enfermedades cardiovasculares, osteoartritis, trastornos dermatológicos, hipertensión, resistencia a la insulina, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y colelitiasis.
Los trastornos relacionados con obesidad en la presente están asociados con, son causados por, o resultan de, obesidad. Ejemplos de trastornos relacionados con obesidad incluyen sobrealimentación y bulimia, hipertensión, diabetes, concentraciones elevadas de insulina en plasma y resistencia a la insulina, dislipidemias, hiperlipidemia, cáncer endometrial, de mama, próstata y colon, osteoartritis, apnea del sueño obstructiva, colelitiasis, cálculos biliares, enfermedad cardiaca, arritmias y ritmos cardiacos anormales, infarto al miocardio, insuficiencia cardiaca congestiva, enfermedad cardiaca coronaria, muerte repentina, accidente cerebrovascular, enfermedad de ovario poliquístico, craneofaringioma, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Frohlich, sujetos deficientes en GH, baja estatura variante normal, síndrome de Turner y otras condiciones patológicas que muestran actividad metabólica reducida o una disminución en el gasto de energía en reposo como un porcentaje de la masa total libre de grasa, por ejemplo, niños con leucemia linfoblástica aguda. Otros ejemplos de trastornos relacionados con obesidad, son síndrome metabólico, conocido también como síndrome X, síndrome de resistencia a la insulina, disfunción sexual y reproductiva tal como infertilidad, hipogonadismo en hombres e hirsutismo en mujeres, trastornos de la motilidad gastrointestinal tales como reflujo gastroesofágico relacionado con obesidad, trastornos respiratorios tales como síndrome de hipoventilación por obesidad (síndrome de Pickwick), trastornos cardiovasculares, inflamación tal como inflamación sistémica de la vasculatura, arteriosclerosis, hipercolesterolemia, hiperuricemía, dolor de espalda baja, enfermedad de vesícula biliar, gota y cáncer renal. Los compuestos de la presente invención son también útiles para reducir el riesgo de resultados de obesidad secundarios, tales como reducción del riesgo de hipertrofia ventricular izquierda.
Los compuestos de fórmula I son también útiles para tratar o prevenir obesidad y trastornos relacionados con obesidad, en gatos y perros. Como tal, el término "mamífero" incluye animales de compañía tales como gatos y perros.
El término "síndrome metabólico", conocido también como síndrome X, se define en el Third Report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (panel de tratamiento de adultos III, o ATP III), National Institutes of Health, 2001 , NIH publicación No. 01-3670. E. S. Ford et al., JAMA, vol. 287 (3), enero 16 de 2002, pp. 356-359. En resumen, se define que una persona tiene síndrome metabólico, si la persona tiene tres o más de los siguientes trastornos: obesidad abdominal, hipertrigliceridemia, bajo HDL colesterol, alta presión sanguínea y alto nivel de glucosa en plasma en ayuno. Los criterios para estos trastornos se definen en el ATP-lll. El tratamiento de síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con síndrome metabólico. La prevención del síndrome metabólico se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con dos de los trastornos que definen el síndrome metabólico. Un sujeto con dos de los trastornos que definen el síndrome metabólico, es un sujeto que ha desarrollado dos de los trastornos que definen el síndrome metabólico, pero que no ha desarrollado aún tres o más de los trastornos que definen el síndrome metabólico.
La hipertrofia ventricular izquierda (LVH) se identifica con base en el índice de masa ventricular izquierda (LVMI) y grosor relativo de la pared (RWT). El índice de masa ventricular izquierda se define como la masa ventricular izquierda en gramos, dividida entre el área de superficie corporal en metros2. El grosor relativo de la pared se define como 2 x el grosor de la pared posterior/diámetro diastólico del extremo ventricular izquierdo. Los valores normales del LVMI son típicamente de 85, y el RWT normal es de aproximadamente 0.36. Un sujeto masculino con LVH tiene un LVMI mayor de 131 g/m2; un sujeto femenino con LVH tiene un LVMI mayor de 100 g/m2. Un sujeto con un valor elevado de LVMI es un sujeto masculino con un LVMI entre 85 g/m2 y 131 g/m2, o un sujeto femenino con un LVMI entre 85 g/m2 y 100 g/m2.
El tratamiento de la hipertrofia cardiaca, o hipertrofia ventricular izquierda, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención a un sujeto con hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda. La prevención de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda, se refiere a la administración de las combinaciones de la presente invención para disminuir o mantener el LVMI en un sujeto con un valor elevado de LVMI, o para prevenir el incremento de LVMI en un sujeto con un valor normal de LVMI.
Un resultado de tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda, puede ser una disminución en la masa ventricular. Otro resultado de tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda, puede ser una disminución en la velocidad de incremento de la masa ventricular. Otro resultado de tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda, puede ser una disminución en el grosor de la pared ventricular. Otro resultado de tratamiento de la hipertrofia cardiaca o hipertrofia ventricular izquierda, puede ser la disminución en la velocidad de incremento en el grosor de la pared ventricular.
Debe entenderse que los términos "administración de" y/o "administrar" un compuesto, significan proveer un compuesto de la invención o un profármaco de un compuesto de la invención al individuo o mamífero que necesita de tratamiento.
La administración del compuesto de fórmula estructural I para poner en práctica los presentes métodos de terapia, se lleva a cabo administrando una cantidad efectiva del compuesto de fórmula estructural I al mamífero que necesita de dicho tratamiento o profilaxis. La necesidad de una administración profiláctica de conformidad con los métodos de la presente invención, se determina por medio del uso de factores de riesgo bien conocidos. La cantidad efectiva de un compuesto individual es determinada, en el análisis final, por el médico o veterinario a cargo del caso, pero depende de factores tales como la enfermedad exacta que se va a tratar, la severidad de la enfermedad y otras enfermedades o condiciones de las cuales el paciente sufre, la vía de administración elegida de otros fármacos y tratamientos que el paciente puede requerir concomitantemente, y otros factores a juicio del médico.
La utilidad de los presentes compuestos en estas enfermedades o trastornos, puede demostrarse en modelos de enfermedad en animales que se han reportado en la literatura.
La magnitud de la dosis profiláctica o terapéutica de un compuesto de fórmula I variará, de hecho, con la naturaleza de la severidad de la condición que se va a tratar, y con el compuesto particular de fórmula I y su vía de administración. Variará también de acuerdo con la edad, peso y respuesta del paciente individual. En general, la escala de dosis diaria está dentro de la escala de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal de un mamífero, de preferencia de 0.01 mg a aproximadamente 50 mg por kg, y más preferiblemente de 0.1 a 10 mg por kg, en dosis individuales o divididas. Por otra parte, puede ser necesario usar dosificaciones fuera de estos límites en algunos casos.
Para uso en donde se usa una composición para administración intravenosa, una escala de dosificación adecuada es de aproximadamente 0.001 mg a aproximadamente 100 mg, en una modalidad de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 50 mg, y en otra modalidad de 0.1 mg a 10 mg de un compuesto de fórmula I por kg de peso corporal por día.
En el caso en donde se use una composición oral, una escala de dosificación adecuada es, por ejemplo, de aproximadamente 0.01 mg a aproximadamente 1000 mg de un compuesto de fórmula I por día. En una modalidad, la escala es de aproximadamente 0.1 mg a aproximadamente 10 mg por día. Para administración oral, las composiciones se proveen de preferencia en la forma de tabletas que contienen de 0.01 a 1 ,000 mg, de preferencia 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1 , 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 12.5, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 100, 250, 500, 750 ó 1000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación para el paciente que se va a tratar.
Otro aspecto de la presente invención provee composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula I y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Se pretende que el término "composición", como en una composición farmacéutica, abarque un producto que comprende los ingredientes activos, y los ingredientes inertes (excipientes farmacéuticamente aceptables) que constituyen el vehículo, así como cualquier producto que resulte, directamente o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención abarcan cualquier composición obtenida mezclando un compuesto de fórmula I, ingredientes activos adicionales y excipientes farmacéuticamente aceptables.
Cualquier vía de administración adecuada puede usarse para proveer a un mamífero, en particular un humano o un animal de compañía tal como un perro o gato, con una dosificación efectiva de un compuesto de la presente invención. Por ejemplo, pueden usarse las vías de administración oral, rectal, tópica, parenteral, ocular, pulmonar y nasal, y similares. Las formas de dosificación incluyen tabletas, trociscos, dispersiones, suspensiones, soluciones, cápsulas, cremas, ungüentos, aerosoles, y similares.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención comprenden un compuesto de fórmula I como un ingrediente activo o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y pueden contener también un vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente otros ingredientes terapéuticos. Por el término "farmacéuticamente aceptable", se entiende que el vehículo, diluyente o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudicial para quien lo recibe. Las composiciones incluyen composiciones adecuadas para administración oral, rectal, tópica, parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular e intravenosa), ocular (oftálmica), pulmonar (inhalación de aerosol) o nasal, aunque la vía más adecuada en cualquier caso dado, dependerá de la naturaleza y severidad de las condiciones que están siendo tratadas y de la naturaleza del ingrediente activo. Pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria, y pueden prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la técnica de farmacia.
Para administración por inhalación, los compuestos de la presente invención se suministran convenientemente en la forma de una presentación de rocío en aerosol de empaques o nebulizadores sometidos a presión, o como polvos que pueden formularse y la composición en polvo puede ser inhalada con ayuda de un dispositivo inhalador de polvo por insuflación. Los sistemas de suministro preferidos para inhalación, son aerosol de inhalación de dosis dosificada (MDI), que puede formularse como una suspensión o solución de un compuesto de fórmula I en propelentes adecuados, tales como fluorocarbonos o hidrocarburos y aerosol de inhalación de polvo seco (DPI), que pueden formularse como un polvo seco de un compuesto de fórmula I con o sin excipientes adicionales.
Las formulaciones tópicas adecuadas de un compuesto de fórmula I incluyen dispositivos transdérmicos, aerosoles, cremas, soluciones, ungüentos, geles, lociones, polvos para espolvoreo, y similares. Las composiciones farmacéuticas tópicas que contienen a los compuestos de la presente invención incluyen ordinariamente aproximadamente 0.005% a 5% en peso del compuesto activo, en mezcla con un vehículo farmacéuticamente aceptable. Parches para la piel transdérmicos útiles para administrar los compuestos de la presente invención, incluyen los conocidos por los expertos en esa técnica.
En uso práctico, los compuestos de fórmula I pueden combinarse como el ingrediente activo en mezcla íntima con un vehículo farmacéutico de acuerdo con las técnicas de combinación farmacéutica convencionales. El vehículo puede tomar una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral (incluyendo intravenosa). En la preparación de las composiciones para la forma de dosificación oral, puede usarse cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservadores, agentes colorantes y similares, en el caso de preparaciones liquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones; o vehículos tales como almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, agentes de desintegración, y similares, en el caso de preparaciones sólidas orales tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas y tabletas, siendo preferidas las preparaciones orales sólidas sobre las preparaciones líquidas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se usan obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas por técnicas acuosas o no acuosas estándar.
Además de las formas de dosificación comunes expuestas anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden administrarse también por medios de liberación controlada y/o dispositivos de suministro tales como los descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; 3,630,200 y 4,008,719.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades discretas tales como cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación sostenida y de liberación determinada), pildoras, cachets, polvos, granulos o tabletas, cada uno conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo, como un polvo o gránulos o como una solución o una suspensión en un liquido acuoso, un líquido no acuoso, una emulsión de aceite en agua o una emulsión de agua en líquido oleoso, incluyendo elíxires, tinturas, soluciones, suspensiones, jarabes y emulsiones. Dichas composiciones pueden prepararse por cualquiera de los métodos de farmacia, pero todos los métodos incluyen el paso de poner en asociación el ingrediente activo con el vehículo que constituye uno o más ingredientes necesarios. En general, las composiciones se preparan mezclando uniformemente e íntimamente el ingrediente activo con vehículos líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y entonces, si es necesario, configurando el producto en la presentación deseada. Por ejemplo, puede prepararse una tableta por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Pueden prepararse tabletas comprimidas por compresión en una máquina adecuada, el ingrediente activo en una forma de flujo libre tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente tensoactivo o agente de dispersión. Pueden prepararse tabletas moldeadas por moldeo en una máquina adecuada, una mezcla del compuesto pulverizado humedecido con un diluyente líquido inerte. Deseablemente, cada tableta, cachet o cápsula contiene de aproximadamente 0.01 a 1 ,000 mg, en particular 0.01 , 0.05, 0.1 , 0.5, 1.0, 2, 2.5, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 25, 30, 40, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 180, 200, 225, 250, 500, 750 y 1 ,000 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que se va a tratar.
Medios de administración adecuados adicionales de los compuestos de la presente invención incluyen inyección, infusión o bolo intravenoso, intraperitoneal, subcutáneo, intramuscular, intranasal y tópico, con o sin oclusión.
Ejemplificando la invención, es una composición farmacéutica que comprende alguno de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. También ejemplificando la invención, es una composición farmacéutica obtenida combinando algunos de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para obtener una composición farmacéutica, que comprende combinar alguno de los compuestos descritos anteriormente y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
La dosis puede administrarse en una dosis diaria individual, o la dosificación diaria total puede administrarse en dosis divididas de dos, tres o cuatro veces al día. Además, con base en las propiedades del compuesto individual seleccionado para administración, la dosis puede administrarse con menos frecuencia, por ejemplo, semanalmente, dos veces por semana, mensualmente, etc. La dosificación unitaria será, de hecho, correspondientemente más grande para la administración menos frecuente.
Cuando se administra por medio de vías intranasales, vías transdérmicas, por supositorios rectales o vaginales, o a través de una solución intravenosa continua, la administración de la dosificación será de hecho continua más que intermitente a lo largo del régimen de dosificación.
Los siguientes son ejemplos de formas de dosificación farmacéuticas representativas para los compuestos de fórmula I: Suspensión inyectable (I.M.) Tableta mg/ mg/mL tableta Compuesto de fórmula I 10 Compuesto de fórmula I 25 Metilcelulosa 5.0 Celulosa microcristalina 415 Tween 80 0.5 Povidona 14.0 Alcohol bencílico 9.0 Almidón pregelatinizado 43.5 Cloruro de benzalconio 1.0 Estearato de magnesio 2.5 Agua para inyección hasta un volumen total de 1 ml_ 500 Cápsula mg/ Aerosol Por lata cápsula pequeña Compuesto de fórmula I 25 Compuesto de fórmula I 24 mg Lactosa en polvo Lecitina NF, líquido 573.5 1.2 mg concentrado Estearato de magnesio 1.5 Triclorofluorometano, NF 4.025 g 600 Diclorodifluorometano, NF 12.15 g Los compuestos de fórmula I pueden usarse en combinación con otros fármacos que se usan en el tratamiento/prevención/supresión o mejora de las enfermedades, trastornos o condiciones para los cuales los compuestos de fórmula I son útiles. Dichos otros fármacos pueden administrarse por una vía y en una cantidad usada comúnmente para lo mismo, contemporáneamente o secuencialmente con un compuesto de fórmula I. Cuando un compuesto de fórmula I se usa contemporáneamente con uno o más de otros fármacos, se prefiere una composición farmacéutica que contenga dichos otros fármacos además del compuesto de fórmula I. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellas que contienen también uno o más de otros ingredientes activos, además de un compuesto de fórmula I. Ejemplos de otros ingredientes activos que pueden combinarse con un compuesto de fórmula I incluyen, pero no están limitados a, otros agentes anti-diabéticos, agentes anti-disliptdémicos y agentes anti-hipertensivos, agentes anti-obesidad y agentes anoréxicos, los cuales pueden administrarse por separado o en las mismas composiciones farmacéuticas.
La presente invención provee también un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por la proteína cinasa activada por AMPK (AMPK), cuyo método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento o en riesgo de que desarrolle una enfermedad mediada por AMPK, de una cantidad de un activador de AMPK y una cantidad de uno o más ingredientes activos, de modo que juntos den alivio efectivo.
En otro aspecto de la presente invención, se provee una composición farmacéutica que comprende un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos, junto con por lo menos un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.
De esta manera, de conformidad con otro aspecto de la presente invención, se provee el uso de un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK. En un aspecto adicional o alternativo de la presente invención, se provee por lo tanto un producto que comprende un activador de AMPK y uno o más ingredientes activos como una preparación combinada para uso simultáneo, separado o secuencial, en el tratamiento o prevención de una enfermedad mediada por AMPK. Dicha preparación combinada puede estar, por ejemplo, en la forma de un empaque gemelo.
Se apreciará que para el tratamiento o la prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis y trastornos relacionados de los mismos, puede usarse un compuesto de la presente invención en conjunto con otro agente farmacéutico efectivo para tratar ese trastorno.
La presente invención provee también un método para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis y trastornos relacionados de los mismos, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento, de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico efectiva para tratar ese trastorno, de modo que juntos den alivio efectivo.
La presente invención provee también un método para el tratamiento o prevención de diabetes, obesidad, hipertensión, síndrome metabólico, dislipidemia, cáncer, aterosclerosis y trastornos relacionados de los mismos, cuyo método comprende la administración a un paciente que necesita de dicho tratamiento, de una cantidad de un compuesto de la presente invención y una cantidad de otro agente farmacéutico útil en el tratamiento de esa condición particular, de modo que juntos den alivio efectivo.
Agentes farmacéuticos adecuados para uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no están limitados a: (a) agentes anti-diabéticos tales como (1 ) agonistas de PPARy tales como glitazonas (por ejemplo, ciglitazona; darglitazona; englítazona; isaglitazona (MCC-555); pioglitazona (ACTOS); rosiglitazona (AVANDIA); troglitazona; rivoglitazona, BRL49653; CLX-0921 ; 5-BTZD, GW-0207, LG-100641 , R483 y LY-300512, y similares, y compuestos descritos en los documentos WO97/10813, 97/27857, 97/28115, 97/28137, 97/27847, 03/000685 y 03/027112 y SPPARMS (moduladores selectivos de PPAR gamma) tales como T131 (Amgen), FK614 (Fujisawa), netoglitazona y metaglidasen; (2) biguanidas tales como buformina; metformina; y fenformina, y similares; (3) inhibidores de proteína tirosina fosfatasa-1 B (PTP-1 B) tales como ISIS 1 13715, A-401674, A-364504, IDD-3, IDD 2846, KP-40046, KR61639, MC52445, MC52453, C7, OC-060062, OC-86839, OC29796 y TTP-277BC1 , y los agentes descritos en los documentos WO 04/041799, 04/050646, 02/26707, 02/26743, 04/092146, 03/048140, 04/089918, 03/002569, 04/065387, 04/127570 y US 2004/167183; (4) sulfonilureas tales como acetohexamida; clorpropamida; diabinese; glibenclamida; glipizida; gliburida; glimepirida; gliclazida; glipentida; gliquidona; glisolamida; tolazamida; y tolbutamida, y similares; (5) meglitinidas tales como repaglinida, metiglinida (GLUFAST) y nateglinida, y similares; (6) inhibidores de alfa glucósido hidrolasa tales como acarbosa; adiposina; camiglibosa; emiglitato; miglitol; voglibosa; pradimicina-Q; salbostatina; CKD-711 ; MDL-25,637; MDL- 73,945; y MOR 14, y similares; (7) inhibidores de alfa-amilasa tales como tendamistat, trestatina y A1-3688, y similares; (8) secretagogos de insulina tales como linoglirida, nateglinida, mitiglinida (GLUFAST), ID 01 A-4166, y similares; (9) inhibidores de la oxidación de ácidos grasos, tales como clomoxir y etomoxir, y similares; (10) antagonistas de A2, tales como midaglizol; isaglidol; deriglidol; idazoxan; earoxan; y fluparoxan, y similares; (11 ) insulina o miméticos de insulina, tales como biota, LP- 00, novarapid, insulina detemir, insulina lispro, insulina glargina, suspensión de zinc de insulina (lenta y ultralenta); Lys-Pro insulina, GLP-1 (17-36), GLP-1 (73-7) (insulintropina); GLP-1 (7-36)-NH2) Exenatide/Exendin-4, Exenatide LAR, Linaglutide, AVE0010, CJC 1131 , BIM51077, CS 872, THO318, BAY-694326, GP010, ALBUGON (GLP-1 fusionada con albúmina), HGX-007 (agonista de Epac), S-23521 , y los compuestos descritos en los documentos WO 04/022004, WO 04/37859, y similares; (12) no tiazolidinodionas tales como JT-501 y farglitazar (GW-2570/GI-262579), y similares; (13) agonistas dobles de PPARa/?, tales como AVE 0847, CLX-0940, GW-1536, GW1929, GW-2433, KRP-297, L-796449, LBM 642, LR-90, LY510919, MK-0767, ONO 5129, SB 219994, TAK-559, TAK-654, 677954 (GlaxoSmithkline), E-3030 (Eisai), LY510929 (Lilly), AK109 (Asahi), DRF2655 (Dr. Reddy), DRF8351 (Dr. Reddy), MC3002 (Maxocore), TY51501 (ToaEiyo), farglitazar, naveglitazar, muraglitazar, peliglitazar, tesaglitazar (GALIDA), reglitazar (JT-501 ), chiglitazar, y los descritos en los documentos WO 99/16758, WO 99/19313, WO 99/20614, WO 99/38850, WO 00/23415, WO 00/23417, WO 00/23445, WO 00/50414, WO 01/00579, WO 01/79150, WO 02/062799, WO 03/033481 , WO 03/033450 y WO 03/033453; y (14) insulina, miméticos de insulina y otros fármacos sensibilizadores de insulina; (15) agonistas del receptor VPAC2; (16) moduladores de GLK, tales como PSN105, RO 281675 y RO 274375, y los descritos en los documentos WO 03/0 5774, WO 03/000262, WO 03/055482, WO 04/046139, WO 04/045614, WO 04/063179, WO 04/063194, WO 04/050645, y similares; (17) moduladores de retinoides tales como los descritos en el documento WO 03/000249; (18) inhibidores de GSK 3beta/GSK 3, tales como 4-[2-(2-bromofenil)-4-(4-fluorofenil-1 H-imidazol-5-il]piridina, CT21022, CT20026, CT-98023, SB-216763, SB410111 , SB-675236, CP-70949 y XD4241 , y los compuestos descritos en los documentos WO 03/037869, 03/03877, 03/037891 , 03/024447, 05/000192, 05/019218, y similares; (19) inhibidores de glucógeno fosforilasa (HGLPa), tales como AVE 5688, PSN 357 y GPi-879, y los descritos en los documentos WO 03/037864, WO 03/091213, WO 04/092158, WO 05/013975, WO 05/013981 , US 2004/0220229 y JP 2004-196702, y similares; (20) promotores del consumo de ATP, tales como los descritos en el documento WO 03/007990; (21 ) combinaciones fijadas de agonistas de PPARy y metformina, tales como AVANDAMET; (22) agonistas de PPAR pan tales como GSK 677954; (23) GPR40 (receptor 40 acoplado a proteína G), denominado también SNORF 55 tal como BG 700, y los descritos en los documentos WO 04/041266, 04/022551 y 03/099793; (24) GPR119 (receptor 119 acoplado a proteína G, denominado también RUP3; SNORF 25) tales como RUP3, HGPRBMY26, PFI 007, SNORF 25; (25) antagonistas 2B del receptor de adenosina tales como ATL-618, AT1-802, E3080, y similares; (26) inhibidores de carnitina palmitoil transferasa tales como ST 1327 y ST 1326, y similares; (27) inhibidores de fructosa 1 ,6-bisfosfatasa tales como CS-917, MB7803, y similares; (28) antagonistas de glucagon tales como AT77077, BAY 694326, GW 4123X y NN2501 , y los descritos en los documentos WO 03/064404, WO 05/00781 , US 2004/0209928, US 2004/029943, y similares; (30) inhibidores de glucosa-6-fosfato; (31) inhibidores de fosfoenolpiruvato carboxicinasa (PEPCK); (32) activadores de piruvato deshidrogenasa cinasa (PDK); (33) agonistas de RXR tales como MC 1036, CS00018 y JNJ 10166806, y los descritos en los documentos WO 04/089916, US 6759546, y similares; (34) inhibidores de SGLT tales como AVE 2268, KGT 1251 y T1095/RWJ 394718; (35) BLX-1002; (36) inhibidores de alfa glucosidasa; (37) agonistas del receptor de glucagon; (38) activadores de glucocinasa; 39) GIP-1 ; y 40) secretagogos de insulina; (b) agentes anti-dislipidémicos tales como (1) inhibidores de ácidos biliares, tales como colestiramina, coleseveiem, colestipol, derivados de dialquilaminoalquilo de un dextrán entrelazado; Colestid®; LoCholest®; y Questran®, y similares; (2) inhibidores de H G-CoA reductasa tales como atorvastatina, itavastatina, pifavastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rivastatina, simvastatina, rosuvastatina (ZD-4522), y otras estatinas, en particular simvastatina; (3) inhibidores de HMG-CoA sintasa; (4) inhibidores de la absorción de colesterol tales como FMVP4 (Forbes Medi-Tech), KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical), FM-VA12 (Forbes Medi-Tech), FM-VP-24 (Forbes Medi-Tech), ésteres de estanol, beta-sitosterol, glucósidos de esterol tales como tiquesida; y azetidinonas tales como ezetimiba, y los descritos en el documento WO 04/005247, y similares; (5) inhibidores de acil coenzima A-colesterol acil transferasa (ACAT), tales como avasimiba, eflucimiba, pactimiba (KY505), SMP 797 (Sumitomo) y SM32504 (Sumitomo), y los descritos en el documento WO 03/091216, y similares; (6) inhibidores de CETP tales como JTT 705 (Japan Tobacco), torcetrapib, CP 532,632, BAY63-2149 (Bayer), SC 591 , SC 795, y similares; (7) inhibidores de escualeno sintetasa; (8) anti-oxidantes tales como probucol, y similares; (9) agonistas de PPARa tales como beclofibrato, bezafibrato, ciprofibrato, clofibrato, etofibrato, fenofibrato, gemcabene y gemfibrozilo, GW 7647, BM 170744 (Kowa), LY518674 (Lilly), GW590735 (GlaxoSmithkline), KRP- 01 (Kyorin), DRF10945 (Dr. Reddy), NS-220/R1593 (Nippon Shinyaku/Roche), ST1929 (Sigma Tau), MC3001/MC3004 (MaxoCore Pharmaceuticals), gemcabene de calcio, otros derivados de ácido fibrico, tales como Atromid®, Lopid® y Tricor®, y los descritos en el documento US 6,548,538, y similares; (10) moduladores del receptor FXR tales como GW 4064 (GlaxoSmithkline), SR 103912, QRX401 y LN-6691 (Lion Bioscience), y los descritos en los documentos WO 02/064125, WO 04/045511 , y similares; (1 1 ) moduladores del receptor LXR tales como GW 3965 (GlaxoSmithkline), T9013137 y XTCO 179628 (X-Ceptor Therapeutics/Sanyo), y los descritos en los documentos WO 03/031408, WO 03/063796, WO 04/072041 , y similares; (12) inhibidores de la síntesis de lipoproteínas tales como niacina; (13) inhibidores del sistema de angiotensina renina; (14) agonistas parciales de PPAR5, tales como los descritos en el documento WO 03/024395; (15) inhibidores de la reabsorción de ácidos biliares, tales como BARI 1453, SC435, PHA384640, S8921 , AZD7706, y similares; e inhibidores de ácidos biliares tales como colesevelam (WELCHOL/CHOLESTAGEL), colestipol, colestiramina, y derivados de dialquilaminoalquilo de un dextr n entrelazado, (16) agonistas de PPAR5 tales como GW 501516 (Ligand, GSK), GW 590735, GW-0742 (GlaxoSmithkline), T659 (Amgen/Tularik), LY934 (Lilly), NNC610050 (Novo Nordisk), y los descritos en los documentos WO97/28149, WO 01/79197, WO 02/14291 , WO 02/46154, WO 02/46176, WO 02/076957, WO 03/016291 , WO 03/033493, WO 03/035603, WO 03/072100, WO 03/097607, WO 04/005253, WO 04/007439 y JP 0237049, y similares; (17) inhibidores de la síntesis de triglicéridos; (18) inhibidores del transporte de triglicéridos microsomales ( TTP), tales como implitapida, LAB687, JTT130 (Japan Tobacco), CP346086, y los descritos en el documento WO 03/072532, y similares; (19) moduladores de transcripción; (20) inhibidores de escualeno epoxidasa; (21) inductores del receptor de lipoproteína de baja densidad (LDL); (22) inhibidores de la agregación plaquetaria; (23) inhibidores de 5-LO o FLAP; y (24) agonistas del receptor de niacina que incluyen agonistas del receptor HM74A; (25) moduladores de PPAR tales como los descritos en los documentos WO 01/25181 , WO 01/79150, WO 02/79162, WO 02/081428, WO 03/0 6265 y WO 03/033453; (26) cromo unido a niacina, como se describe en el documento WO 03/039535; (27) derivados de ácido sustituidos descritos en el documento WO 03/040114; (28) HDL infundida, tales como LUV/ETC-588 (Pfizer), APO-A1 Milano/ETC216 (Pfizer), ETC-642 (Pfizer), ISIS301012, D4F (Bruin Pharma), ApoA1 trimérica sintética, Bioral Apo A1 dirigida hacia células espumosas, y similares; (29) inhibidores de IBAT tales como BARI143/HMR145A/HMR1453 (Sanofi-Aventis, PHA384640E (Pfizer), S8921 (Shionogi), AZD7806 (AstraZeneca), AK105 (Asah Kasei), y similares; (30) inhibidores de Lp-PLA2 tales como SB480848 (GlaxoSmithkline), 659032 (GlaxoSmithkline), 677116 (Glaxo Smithkline), y similares; (31) otros agentes que afectan la composición de lipidos, que incluyen ETC1001/ESP31015 (Pfizer), ESP-55016 (Pfizer), AGI1067 (AtheroGenics), AC3056 (Amylin), AZD4619 (AstraZeneca); y (c) agentes anti-hipertensivos tales como (1) diuréticos, tales como tiazidas, que incluyen clortalidona, clorotiazida, diclorofenamida, hidroflumetiazida, indapamida e hidroclorotiazida; diuréticos de asa, tales como bumetanida, ácido etacrinico, furosemida y torsemida; agentes de escatimación de potasio, tales como amilorida y triamtereno; y antagonistas de aldosterona, tales como espironolactona, epirenona, y similares; (2) bloqueadores beta-adrenérgicos tales como acebutolol, atenolol, betaxolol, bevantolol, bisoprolol, bopindolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, esmolol, indenolol, metaprolol, nadolol, nebivolol, penbutolol, pindolol, propanolol, sotalol, tertatolol, tilisolol y timolol, y similares; (3) bloqueadores de los canales de calcio tales como amlodipina, aranidipina, azelnidipina, barnidipina, benidipina, bepridil, cinaldipina, clevidipina, diltiazem, efonidipina, felodipina, galopamilo, isradipina, lacidipina, lemildipina, lercanidipina, nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodepina, nisoldipina, nitrendipina, manidipina, pranidipina y verapamilo, y similares; (4) inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) tales como benazepril; captopril; cilazapril; delapril; enalapril; fosinopril; imidapril; losinopril; moexipril; quinapril; quinaprilat; ramipril; perindopril; perindropril; quanipril; espirapril; tenocapril; trandolapril y zofenopril, y similares; (5) inhibidores neutros de endopeptidasa tales como omapatrilat, cadoxatril y ecadotril, fosidotril, sampatrilat, AVE7688, ER4030, y similares; (6) antagonistas de endotelina tales como tezosentan, A308165 y YM62899, y similares; (7) vasodilatadores tales como hidralazina, clonidina, minoxidilo y alcohol nicotinílico, ácido nicotínico o sales del mismo, y similares; (8) antagonistas del receptor de angiotensina II, tales como candesartan, eprosartan, irbesartan, losarían, pratosartan, tasosartan, telmisartan, valsarían y EXP-3137, FI6828K y RNH6270, y similares; (9) bloqueadores a/ß adrenérgicos tales como nipradilol, arotinolol y amosulalol, y similares; (10) bloqueadores alfa 1 , tales como terazosina, urapidilo, prazosina, bunazosina, trimazosina, doxazosina, naftopidilo, indoramina, WHIP 164 y XEN010, y similares; (1 1) agonistas alfa 2 tales como lofexidina, tiamenidina, moxonidina, rilmenidina y guanobenz, y similares; (12) inhibidores de aldosterona, y similares; (13) agentes de unión a angiopoyetina-2, tales como los descritos en el documento WO 03/030833; y (d) agentes anti-obesidad, tales como (1 ) inhibidores del transportador de 5HT (serotonina), tales como paroxetina, fluoxetina, fenfluramina, fluvoxamina, sertralina e imipramina, y los descritos en el documento WO 03/00663, asi como inhibidores de la reabsorción de serotonina/noradrenalina tales como sibutramina (MERIDIA REDUCTIL) e inhibidores de la absorción de dopamina/inhibidores de la absorción de norepinefrina tales como clorhidrato de radafaxina, 353162 (GlaxoSmithkline), y similares; (2) inhibidores del transportador de NE (norepinefrina), tales como GW 320659, despiramina, talsupram y nomifensina; (3) agonistas inversos/antagonistas de CB1 (receptor 1 canabinoide), tales como taranabant, rimonabant (ACCOMPLIA Sanofi Synthelabo), SR-147778 (Sanofi Synthelabo), AVE1625 (Sanofi-Aventis), BAY 65-2520 (Bayer), SLV 319 (Solvay), SLV326 (Solvay), CP945598 (Pfizer), E-6776 (Esteve), 01691 (Organix), ORG14481 (Organon), VER24343 (Vernalis), NESS0327 (Univ. de Sassari/Univ. de Cagliari), y los descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,973,587, 5,013,837, 5,081 ,122, 5,112,820, 5,292,736, 5,532,237, 5,624,941 , 6,028,084 y 6,509367; y en los documentos WO 96/33159, WO97/29079, WO98/31227, WO 98/33765, WO98/37061 , WO98/41519, WO98/43635, WO98/43636, WO99/02499, WO00/10967, WOOO/10968, WO 01/0912, WO 01/58869, WO 01/64632, WO 01/64633, WO 01/64634, WO 01/70700, WO 01/96330, WO 02/076949, WO 03/006007, WO 03/007887, WO 03/020217, WO 03/026647, WO 03/026648, WO 03/027069, WO 03/027076, WO 03/027114, WO 03/037332, WO 03/040107, WO 04/096763, WO 04/ 1 039, WO 04/1 1 1033, WO 04/1 1 1034, WO 04/1 11038, WO 04/01312, WO 05/000301 , WO 05/016286, WO 05/066126 y EP-658546, y similares; (4) agonistas/antagonistas de grelina, tales como BVT81-97 (BioVitrum), RC 1291 (Rejuvenon), SRD-04677 (Sumitomo), grelina no acilada (TheraTechnologies), y los descritos en los documentos WO 01/87335, WO 02/08250 y WO 05/012331 , y similares; (5) agonistas inversos/antagonistas de H3 (histamina H3), tales como tioperamida, N-(4-pentenil)carbamato de 3-(1 H-imidazol-4-il)propilo), clobenpropit, yodofenpropit, imoproxifan, GT2394 (Gliatech) y A331440, y los descritos en el documento WO 02/15905; y O-[3-( H-imidazol-4-il)propanol]carbamatos (Kiec-Kononowicz, K. et al., Pharmazie, 55: 349-55 (2000)), antagonistas del receptor de histamina H3 que contienen piperidina (Lazewska, D. et al., Pharmazie, 56: 927-32 (2001), derivados de benzofenona y compuestos relacionados (Sasse, A. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 334: 45-52 (2001 )), N-fenilcarbamatos sustituidos (Reidemeister, S. et al., Pharmazie, 55: 83-6 (2000)), y derivados de proxifan (Sasse, A. et al., J. Med. Chem. 43: 3335-43 (2000)) y moduladores del receptor de histamina H3 tales como los que se describen en los documentos WO 03/024928 y WO 03/024929; (6) antagonistas del receptor 1 de hormona concentradora de melanina (MCH1 R), tales como T-226296 (Takeda), T71 (Takeda/Amgen), AMGN-608450, AMGN-503796 (Amgen), 856464 (GlaxoSmithkline), A224940 (Abbott), A798 (Abbott), ATC0175/AR224349 (Arena Pharmaceuticals), GW803430 (GlaxoSmithkline), NBI-1A (Neurocrine Biosciences), NGX-1 (Neurogen), SNP-7941 (Synaptic), SNAP9847 (Synaptic), T-226293 (Schering Plough), TPI-136147 (Saitama Medical School/University of California Irvine), y los descritos en los documentos WO 01/21 169, WO 01/82925, WO 01/87834, WO 02/051809, WO 02/06245, WO 02/076929, WO 02/076947, WO 02/04433, WO 02/51809, WO 02/083134, WO 02/094799, WO 03/004027, WO 03/13574, WO 03/15769, WO 03/028641 , WO 03/035624, WO 03/033476, WO 03/033480, WO 04/004611 , WO 04/004726, WO 04/011438, WO 04/028459, WO 04/034702, WO 04/039764, WO 04/052848 y WO 04/087680; y solicitud de patente japonesa Nos. JP 13226269, JP 1437059, JP2004315511 , y similares; (7) agonistas/antagonistas de MCH2R (hormona 2R concentradora de melanina); (8) antagonistas de NPY1 (neuropéptido Y Y1), tales como BMS205749, BIBP3226, J- 5814, BIBO 3304, LY-357897, CP-671906 y GI-264879A; y los descritos en la patente de E.U.A. No. 6,001 ,836; y en los documentos WO 96/14307, WO 01/23387, WO 99/51600, WO 01/85690, WO 01/85098, WO 01/85173 y WO 01/89528; (9) antagonistas de NPY5 (neuropéptido Y Y5), tales como 152,804, S2367 (Shionogi), E-6999 (Esteve), GW-569180A, GW-594884A (Glaxo Smithkline), GW-587081X, GW-5481 18X; FR 235,208; FR226928, FR 240662, FR252384; 1229U91 , GI-264879A, CGP71683A, C-75 (Fasgen), LY-377897, LY366377, PD-160170, SR-120562A, SR-120819ASS2367 (Shionogi), JCF-104 y H409/22; y los compuestos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 6,140,354, 6, 191 ,160, 6,258,837, 6,313,298, 6,326,375, 6,329,395, 6,335,345, 6,337,332, 6,329,395 y 6,340,683 ; y en los documentos EP-0 010691 , EP-01044970 y FR252384; y publicación del PCT Nos. WO 97/19682, WO 97/20820, WO 97/20821 , WO 97/20822, WO 97/20823, WO 98/27063, WO 00/107409, WO 00/185714, WO 00/185730, WO 00/64880, WO 00/68197, WO 00/69849, WO 01/09120, WO 01/14376, WO 01/85714, WO 01/85730, WO 01/07409, WO 01/02379, WO 01/02379, WO 01/23388, WO 01/23389, WO 01/44201 , WO 01/62737, WO 01/62738, WO 01/09120, WO 02/20488, WO 02/22592, WO 02/48152, WO 02/49648, WO 02/051806, WO 02/094789, WO 03/009845, WO 03/014083, WO 03/022849, WO 03/028726, WO 05/014592 y WO 05/01493; y en Norman et al. , J. Med. Chem. 43: 4288-4312 (2000); (10) leptina, tal como leptina humana recombinante (PEG-OB, Hoffman La Roche) y leptina humana de metionilo recombinante (Amgen); (1 1 ) derivados de leptina, tales como los descritos en las patentes Nos. 5,552,524; 5,552,523; 5,552,522; y 5,521 ,283; y en los documentos WO 96/23513; WO 96/23514; WO 96/2351 5; WO 96/23516; WO 96/23517; WO 96/23518; WO 96/23519; y WO 96/23520; (12) antagonistas de opioides, tales como nalmefene (Revex®), 3-metoxinaltrexona, naloxona y naltrexona; y los descritos en el documento WO 00/21509; (13) antagonistas de orexina, tales como SB-334867-A (GlaxoSmithkline); y los descritos en los documentos WO 01/96302, 01 /68609, 02/44172, 02/51232, 02/51838, 02/089800, 02/090355, 03/023561 , 03/032991 , 03/037847, 04/004733, 04/026866, 04/041791 , 04/085403, y similares; (14) agonistas de BRS3 (subtipo 3 del receptor de bombesina); (15) agonistas de CCK-A (colecistocinina-A), tales como AR-R 15849, Gl 1 81771 , JMV-180, A-71378, A-71623, PD170292, PD 149164, SR146131 , SR1 25180, butabindida, y los descritos en el documento US 5,739, 106; (16) CNTF (factores neurotróficos ciliares), tales como GI-18177 (Glaxo-Smithkline); SR146131 (Sanofi Synthelabo); butabindida; y PD170.292 y PD 149164 (Pfizer); (17) derivados de CNTF, tales como axocina (Regeneron); y los descritos en los documentos WO 94/09134, WO 98/22128 y WO 99/43813; (18) agonistas de GHS (receptor del secretagogo de hormona de crecimiento), tales como NN703, hexarelina, MK-0677, SM-130686, CP-424,391 , L-692,429 y L-163,255, y los descritos en la patente de E.U.A. No. 6358951 , la solicitud de patente de E.U.A. Nos. 2002/049196 y 2002/022637; y en los documentos WO 01/56592 y WO 02/32888; (19) agonistas de 5HT2c (receptor 2c de serotonina), tales como APD3546/AR10A (Arena Pharmaceuticals), ATH88651 (Athersys), ATH88740 (Athersys), BVT933 (Biovitrum/GSK), DPCA37215 (BMS), IK264; LY448100 (Lilly), PNU 22394; WAY 470 (Wyeth), WAY629 (Wyeth), WAY161503 (Biovitrum), R-1065, VR1065 (Vernalis/Roche) y YM 348; y los descritos en la patente de E.U.A. No. 3,914,250; y publicaciones del PCT 01/66548, 02/36596, 02/48124, 02/10169, 02/44152; 02/51844, 02/40456, 02/40457, 03/057698, 05/000849, y similares; (20) agonistas de Mc3r (receptor 3 de melanocortina); (21 ) agonistas de Mc4r (receptor 4 de melanocortina), tales como CHIR86036 (Chiron), CHIR9 5 (Chiron); ME-10142 (Melacure), ME-10145 (Melacure), HS-131 (Melacure), NBI72432 (Neurocrine Biosciences), NNC 70-619 (Novo Nordisk), TTP2435 (Transtech), y los descritos en las publicaciones del PCT WO 99/64002, 00/74679, 01/991752, 01/0125192, 01/52880, 01/74844, 01/70708, 01/70337, 01/91752, 01/010842, 02/059095, 02/059107, 02/059108, 02/0591 17, 02/062766, 02/069095, 02/12166, 02/1 1715, 02/12178, 02/15909, 02/38544, 02/068387, 02/068388, 02/067869, 02/081430, 03/06604, 03/007949, 03/009847, 03/009850, 03/013509, 03/031410, 03/094918, 04/028453, 04/048345, 04/050610, 04/075823, 04/083208, 04/089951 , 05/000339, y EP 1460069, y US 2005049269, y JP2005042839, y similares; (22) inhibidores de la reabsorción de monoamina, tales como sibutramina (Meridia ©/Reductil®) y sales de los mismos, y los compuestos descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 4,746,680, 4,806,570 y 5,436,272, y en la publicación de patente de E.U.A. No. 2002/0006964, y en los documentos WO 01/27068 y WO 01/62341 ; (23) inhibidores de la reabsorción de serotonina, tales como dexfenfluramina, fluoxetina, y los descritos en la patente de E.U.A. No. 6,365,633 y en los documentos WO 01/27060 y WO 01/162341 ; (24) agonistas de GLP-1 (péptido 1 tipo glucagon); (25) topiramato (Topimax®); (26) compuesto 57 de phytopharm (CP 644,673); (27) inhibidores de ACC2 (acetil-CoA carboxilasa-2); (28) agonistas ß3 (receptor 3 beta adrenérgico), tales como rafebergron/AD9677 TAK677 (Dainippon/Takeda), CL-316,243, SB 418790, BRL- 37344, L-796568, BMS-196085, BRL-35135A, CGP12177A, BTA-243, GRC1087 (Glenmark Pharmaceuticals), GW 427353 (clorhidrato de solabegron), Trecadrine, Zeneca D7114, N-5984 (Nisshin Kyorin), LY-377604 (Lilly), KT07924 (Kissei), SR 59119A, y los descritos en las patentes de E.U.A. Nos. 5,705,515 y US 5,451 ,677; y en los documentos WO94/18161 , WO95/29159, W097/46556, WO98/04526 WO98/32753, WO 01/74782, WO 02/32897, WO 03/0141 13, WO 03/016276, WO 03/016307, WO 03/024948, WO 03/024953, WO 03/037881 , WO 04/108674, y similares; (29) inhibidores de DGAT1 (diacilglicerol aciltransferasa 1); (30) inhibidores de DGAT2 (diacilglicerol aciltransferasa 2); (31) inhibidores de FAS (ácido graso sintasa), tales como Cerulenin y C75; (32) inhibidores de PDE (fosfodiesterasa), tales como teofilina, pentoxifilina, zaprinast, sildenafil, amrinona, milrinona, cilostamida, rolipram y cilomilast, asi como los descritos en los documentos WO 03/037432 y WO 03/037899; (33) agonistas ß de hormona tiroidea, tales como KB-26 1 (KaroBioBMS), y los descritos en el documento WO 02/15845; y en la solicitud de patente japonesa No. JP 2000256190; (34) activadores de UCP- (proteina de desacoplamiento 1), 2 ó 3, tales como ácido fitánico, ácido 4-[(E)-2-(5,6,7,8-tetrahidro-5)5,8,8-tetrametil-2-naftalenil)-1-propenil]benzoico (TTNPB) y ácido retinoico; y los descritos en el documento WO 99/00123; (35) acil-estrógenos, tales como oleoil-estrona, descritos en del Mar-Grasa, M. et al., Obesity Research, 9: 202-9 (2001); (36) antagonistas del receptor de glucocorticoides, tales como CP472555 (Pfizer), KB 3305, y los descritos en los documentos WO 04/000869, WO 04/075864, y similares; (37) inhibidores de 11 ß HSD-1 (1 1-beta hidroxi esferoide deshidrogenasa tipo 1 ), tales como BVT 3498 (AMG 331), BVT 2733, 3-(1-adamantil)-4-etil-5-(etiltio)-4H-1 ,2,4-triazol, 3-(1-adamantil)-5-(3,4,5-trimetoxifenil)-4-metil-4H-1 ,2,4-triazol, 3-adamantanil-4,5,6,7,8,9, 10, 1 1 ,12,3a-decahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a][11]anuleno, y los compuestos descritos en los documentos WO 01/90091 , 01/90090, 01/90092, 02/072084, 04/01 1410, 04/033427, 04/041264, 04/027047, 04/056744, 04/065351 , 04/089415, 04/037251 , y similares; (38) inhibidores de SCD-1 (estearoil-CoA desaturasa-1); (39) inhibidores de dipeptidil peptidasa IV (DPP-4), tales como isoleucina tiazolidida, valina pirrolidida, sitagliptina (Januvia), saxagliptina, alogliptina, NVP-DPP728, LAF237 (vildagliptina), P93/01 , TSL 225, TMC-2A 2B/2C, FE 999011 , P9310/K364, VIP 0177, SDZ 274-444, GSK 823093, E 3024, SYR 322, TS021 , SSR 162369, GRC 8200, K579, NN7201 , CR 14023, PHX 1004, PHX 49, PT-630 y SK-0403; y los compuestos descritos en los documentos WO 02/083128, WO 02/062764, WO 02/14271 , WO 03/000180, WO 03/000181 , WO 03/000250, WO 03/002530, WO 03/002531 , WO 03/002553, WO 03/002593, WO 03/004498, WO 03/004496, WO 03/005766, WO 03/017936, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/055881 , WO 03/057144, WO 03/037327, WO 04/041795, WO 04/071454, WO 04/0214870, WO 04/041273, WO 04/041820, WO 04/050658, WO 04/046106, WO 04/067509, WO 04/048532, WO 04/099185, WO 04/108730, WO 05/009956, WO 04/09806, WO 05/023762, US 2005/043292 y EP 1 258 476; (40) inhibidores de lipasa, tales como tetrahidrolipstatina (orlistat/XENICAL), ATL962 (Alizyme/Takeda), GT389255 (Genzyme/Peptimmune), Tritón WR 339, RHC80267, lipstatina, teasaponina y fosfato de dietilumbeliferilo, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, valilactona, esteracina, ebelactona A, ebelactona B y RHC 80267, y los descritos en los documentos WO 01/77094 y WO 04/1 1 1004 y en las patentes de E.U.A. Nos. 4,598,089, 4,452,813, 5,512,565, 5,391 ,571 , 5,602,151 , 4,405,644, 4,189,438 y 4,242,453, y similares; (41 ) inhibidores del transportador de ácidos grasos; (42) inhibidores del transportador de dicarboxilato; (43) inhibidores del transportador de glucosa; (44) inhibidores del transportador de fosfato; (45) compuestos bicíclicos anoréxicos, tales como 1426 (Aventis) y 1954 (Aventis), y los compuestos descritos en los documentos WO 00/18749, WO 01/32638, WO 01/62746, WO 01/62747 y WO 03/015769; (46) agonistas del péptido YY y PYY, tales como PYY336 (Nastech/Merck), AC 162352 (IC Innovations/Curis/Amylin), TM30335 TM30338 (7TM Pharma), PYY336 (Emisphere Technologies), péptido YY3-36 pegilado, los descritos en los documentos WO 03/026591 , 04/089279, y similares; (47) moduladores del metabolismo de lípidos, tales como ácido maslinico, eritrodiol, ácido ursólico, uvaol, ácido betulínico, betulina, y similares, y los compuestos descritos en el documento WO 03/011267; (48) moduladores del factor de transcripción, tales como los descritos en el documento WO 03/026576; (49) Mc5r (moduladores de Mcr5 (receptor 5 de melanocortina), tales como los descritos en los documentos WO 97/19952, WO 00/15826, WO 00/15790, US 20030092041 , y similares; (50) factor neurotrópico derivado del cerebro (BDNF), (51 ) Mc1 r (moduladores del receptor 1 de melanocortina, tales como LK-184 (Procter & Gamble), y similares; (52) antagonistas de 5HT6, tales como BVT74316 (BioVitrum), BVT5182c (BioVitrum), E-6795 (Esteve), E-6814 (Esteve), SB399885 (GlaxoSmithkline), SB271046 (GlaxoSmithkline), RO-046790 (Roche), y similares; (53) proteína 4 del transporte de ácidos grasos (FATP4); (54) inhibidores de acetil-CoA carboxilasa (ACC), tales como CP640 86, CP610431 y CP640188 (Pfizer); (55) fragmentos de hormona de crecimiento C-terminal, tales como AOD9604 (Monash Univ/Metabolic Pharmaceuticals), y similares; (56) oxintomodulina; (57) antagonistas del receptor del neuropéptido FF, tales como los descritos en el documento WO 04/083218, y similares; (58) agonistas de amilina, tales como Symlin/pramlintida/AC137 (Amylin); (59) extractos de Hoodia y Trichocaulon; (60) BVT74713 y otros supresores del apetito de lípidos del intestino; (61 ) agonistas de dopamina tales como bupropión (WELLBUTRIN/GlaxoSmithkline); (62) zonisamida (ZONEGF*AN/Dain¡ppon/Elan), y similares; y (e) agentes anoréxicos adecuados para su uso en combinación con un compuesto de la presente invención incluyen, pero no están limitados a, aminorex, anfecloral, anfetamina, benzfetamina, clorfentermina, clobenzorex, cloforex, clominorex, clortermina, ciclexedrina, dexfenfluramina, dextroanfetamina, dietilpropion, difemetoxidina, /V-etilanfetamina, fenbutrazato, fenfluramina, fenisorex, fenproporex, fludorex, fluminorex, furfurilmetilanfetamina, levanfetamina, levofacetoperano, mazindol, mefenorex, metamfepramona, metanfetamina, norpseudoefedrina, pentorex, fendimetrazina, fenmetrazina, fentermina, fenilpropanolamina, picilorex y sibutramina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Una clase particularmente adecuada de agentes anoréxicos son los derivados de anfetamina halogenados, que incluyen clorfentermina, cloforex, clortermina, dexfenfluramina, fenfluramina, picilorex y sibutramina; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Derivados de anfetamina halogenados particulares de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: fenfluramina y dexfenfluramina, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen, simvastatina, mevastatina, ezetimiba, atorvastatina, sitagliptina, metformina, sibutramina, orlistat, Qnexa, topiramato, naltrexona, bupriopion, fentermina, losartan y losartan con hidroclorotiazida. Antagonistas/agonistas inversos de CB1 específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: los descritos en el documento WO03/077847, incluyendo: /V-[3-(4-clorofenil)-2(S)-fenil-1 (S)-metilpropil]-2-(4-trifluorometil-2-pirimidiloxi)-2-metilpropanamida, ?/-[3-(4-clorofenil)-2-(3-cianofenil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridilox¡)-2-metilpropanamida, A/-[3-(4-clorofenil)-2-(5-cloro-3-piridil)-1-metilpropil]-2-(5-trifluorometil-2-piridiloxi)-2-metilpropanamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; asi como los descritos en el documento WO05/000809, que incluye los siguientes: 3-{1-[bis(4-clorofenil)metil]azetidin-3-iliden}-3-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropanonitrilo, 1-{1-[1-(4-clorofenil)pentil]azetidin-3-il}-1-(3,5-difluorofenil)-2-metilpropan-2-ol, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[( S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-hidroxi-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo, 3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1 S)-1 -(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}metil)benzonitrilo, 3-((4-clorofenil){3-[1-(3,5-difluorofenil)-2,2-dimetilpropil]azetidin-1-il}metil)benzon¡trilo, 3-((1S)-1-{1-[(S)-(3-cianofenil)(4-cianofenil)metil]azetid¡n-3-il}-2-fluoro-2-met¡lpropil)-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(4H-1 ,2,4- tr¡azol-4-¡l)fen¡l]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitr¡lo y 5-((4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-d¡fluorofen¡l)-2-fluoro-2-met¡lprop¡l]azet¡din-1-¡l}metil)tiofen-3-carbonitrilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos; así como: 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1 -il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(3-{(1S)-1-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-1-il)(4-clorofenil)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(S-oxo^.S-dihidro-I .S^-oxadiazol^-ilJfenil^-metilpropilJazetidin-l-il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(3-{(1 S)-1 -[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)-5-fluorofenil]-2-fluoro-2-metilpropil}azetidin-1-il)(4-cianofenil)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-cianofenil)(3-{(1S)-2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1 -il)metil]benzonitrilo, 3-[(S)-(4-clorofenil)(3-{( 1 S)-2-f luoro-1-[3-fluoro-5-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)fenil]-metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 5-(3-{1 -[1 - (difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-1 H-tetrazol, 5-(3-{1-[1-(difenilmetil)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-1-metil-1 H-tetrazol, 5-(3-{1 -[1 -(difenilmet¡l)azetidin-3-il]-2-fluoro-2-metilpropil}-5-fluorofenil)-2-metil-2H-tetrazol, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilpropil}azetidin-1-il)metil]benzonitrilo, 3-[(4-clorofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-metil- H-tetrazol-5-il)fenil]-2- metilpropil}azetid¡n-1-il)met¡l]benzon¡tr¡lo, 3-[(4-c¡anofenil)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(1-met¡l-1 H-tetrazol-5-il)fenil]-2-met¡lprop¡l}azetidin-1-¡l)metil]benzonitrilo, 3-[(4-c¡anofen¡l)(3-{2-fluoro-1-[3-fluoro-5-(2-metil-2H-tetrazol-5-il)fenil]-2-metilprop¡l}azetidin-1-il)met¡l]benzonitrilo, 5-{3-[(S)-{3-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorofenil)-2-fluoro-2-metilprop¡l]azetidin-1-il}(4-clorofenil)met¡l]fen¡l}-1 ,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadia2ol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-met¡lprop¡l]-5-fluorobenzon¡trilo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-cianofenil)[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}azetidin-3-il)-2-fluoro-2-met¡lpropil]-5-fluorobenzon¡tr¡lo, 3-[(1 S)-1 -(1 -{(S)-(4-cianofenil)[3-(1 ,3,4-oxadiazol-2-¡l)fen¡l]met¡l}azetidin-3-¡l)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fen¡l]metil}azet¡d¡n-3-¡l)-2-fluoro-2-met¡lprop¡l]-5-fluorobenzonitr¡lo, 3-((1S)-1-{1-[(S)-[3-(5-amino-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fen¡l](4-clorofenil)met¡l]azetidin-3-¡l}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzon¡tr¡lo, 3-((1 S)-1 -{1 -[(S)-[3-(5-am¡no-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil](4-cianofenil)metil]azetidin-3-il}-2-fluoro-2-metilpropil)-5-fluorobenzonitrilo, 3-[(1 S)-1-(1-{(S)-(4-cianofen¡l)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-¡l)fen¡l]metil}azetidin-3-¡l)-2-fluoro-2-metilpropil]-5-fluorobenzon¡tr¡lo, 3-[( S)-1-(1-{(S)-(4-clorofenil)[3-(1 ,2,4-oxadiazol-3-il)fenil]met¡l}azetid¡n-3-¡l)-2-fluoro-2-met¡lpropil]-5-fluorobenzon¡trilo, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1S)-1-(3,5-difluorofen¡l)-2-fluoro-2-met¡lpropil]azet¡din-1-¡l}met¡l)fenil]1 ,3,4-oxad¡azol-2(3H)-ona, 5-[3-((S)-(4-clorofenil){3-[(1 S)-1-(3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilprop¡l]azetid¡n-1-¡l}met¡l)fen¡l]-1 ,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona, 4-{(S)-{3-[( S)-1- (3,5-difluorofenil)-2-fluoro-2-metilpropil]azetidin-1-il}[3-(5-oxo-4,5-dihidro-1 ,3,4-oxadiazol-2-il)fenil]metil}-benzonitrilo, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antagonistas de NPY5 específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: 3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)-espiro[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin]-1 '-carboxamida, 3-oxo-N-(7-trifluorometilpirido[3,2-b]piridin-2-il)espiro-[isobenzofuran-1 (3H),4'-piperidin^ carboxamida, N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoesp¡ro-[isobenzofuran-1(3H),4'-piperidin]-1 '-carboxamida, trans-3'-oxo-N-(5-fenil-2-pirimidinil)espiro[ciclohexan-1 ,1'(3'l-l)-isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3'-oxo-N-[1 -(3-quinolil)-4-imidazolil]espiro[ciclohexan-1 , 1 '(3'H)-isobenzofuran]-4-carboxamida, trans-3-oxo-N-(5-fenil-2-pirazinil)espiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexan]-4 '-carboxamida, trans-N-[5-(3-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida, trans-N-[5-(2-fluorofenil)-2-pirimidinil]-3-oxoespiro[5-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexan]-4'-carboxamida, trans-N-[1-(3,5-difluorofenil)-4-imidazolil]-3-oxoespiro[7-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-ciclohexan]-4 '-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1-fenil-4-pirazolil)espiro[4-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida, trans-N-[1-(2-fluorofenil)-3-pirazolil]-3-oxoespiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H),1'-ciclohexan]-4'-carboxamida, trans-3-oxo-N-(1-fenil-3-p¡razolil)espiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H),1 '-ciclohexan]-4'-carboxam¡da, trans-3-oxo-N-(2-fenil-1 ,2,3-triazol-4-il)espiro[6-azaisobenzofuran-1 (3H), 1 '-ciclohexan]-4'-carboxamida, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Inhibidores de ACC- /2 específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: 1 '-[(4,8-dimetoxiquinolin-2-il)carbonil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona¡ pivalato de (5-{1'-[(4,8-dimetoxiquino in-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piperidin]-6-il}-2H-tetrazol-2-il)metilo¡ ácido 5-{1 '-[(8-ciclopropil-4-metoxiquinolin-2-il)carbonil]-4-oxoespiro[croman-2,4'-piper¡din]-6-il}nicotínico; 1'-(8-metox¡-4-morfoHn-4-il-2-naftoil)-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona; y 1'-[(4-etoxi-8-etilquinolin-2-il)carbonil]-6-(1 H-tetrazol-5-il)espiro[croman-2,4'-piper¡din]-4-ona; y sales y esteres farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Compuestos antagonistas de MCH1R específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: 1 -{4-[(1-etilazetidin-3-il)ox¡]fenil}-4-[(4-fluorobencil)oxi]piridin-2(1 H)-ona, 4-[(4-fluorobencil)oxi]-1 4-[(1-isopropilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1 H)-ona, 1-[4-(azetidin-3-iloxi)fenil]-4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]piridin-2(1 H)-ona, 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-etilazetidin-3-il)oxi]fenil}piridin-2(1 H)-ona, 4-[(5-cloropirid¡n-2-il)metoxi]-1-{4-[(1-prop¡lazetidin-3-il)oxi]fentl}pirid¡n-2(1 H)-ona y 4-[(5-cloropiridin-2-il)metoxi]-1-(4-{[(2S)-1-etilazetidin-2-il]metoxi}fenil)piridin-2(1 H)-ona, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Inhibidores de DP-IV específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, se seleccionan de 7-[(3R)-3-amino-4-(2>4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,2,4- triazolo[4,3-a]piraz¡na. En particular, el compuesto de fórmula I es combinado favorablemente con 7-[(3R)-3-amino-4-(2,4,5-trifluorofenil)butanoil]-3-(trifluorometil)-5,6,7,8-tetrahidro-1 ,2,4-triazolo[4,3-a]pirazina, y sales farmacéuticamente aceptables del mismo.
Antagonistas/agonistas inversos de H3 (histamina H3) específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: los descritos en el documento WO05/077905, que incluyen: 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-etilpirido[2,3-d]-pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-etil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il)propoxi}fen¡l)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-iljpropoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirim¡din-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2,5-d¡metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-met¡l-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-piperidinil)oxi]fenil}-5-metoxi-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1 -ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-5-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-7-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-metoxi-2-metil-4(3H)-qu¡nazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiper¡din-4-il)oxi]fenil}-8-fluoro-2-metil-4(3H)-quinazolinona, 3-{4-[(1-c¡clopentil-4-piperidinil)oxi]fenil}-2-metilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 3-{4-[(1-ciclobutilpiperidin-4-il)oxi]fenil}-6-fluoro-2-metilpirido[3,4-d]pirimidin-^ ona, 3-{4-[(1-ciclobutil-4-p¡peridinil)oxi]fenil}-2-etilpirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)- ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}pirido[3,4-d]pinmidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}pirido[3,4-d]pirimidin-4(3H)-ona, 2,5-dimetil-3-{4-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-{4-[3-(1-pirrolidinil)propoxi]fenil}-5-trifluorometil-4(3H)-quinazolinona, 5-fluoro-2-metil-3{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2-metil-3-{4-[3-(1-piperidinil)propoxi]fenil}-4(3H)-quinazolinona, 5-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-ii]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 7-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(3S)-3-metilpiperidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[2,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 5-fluoro-2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 2-metil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)pirido[4,3-d]pirimidin-4(3H)-ona, 6-metoxi-2-rnetil-3-(4-{3-[(2R)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, 6-metoxi-2-metil-3-(4-{3-[(2S)-2-metilpirrolidin-1-il]propoxi}fenil)-4(3H)-quinazolinona, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Agonistas de CCK1 R específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(4-metilfenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil}-1 -piperazinil)-1 -naftoico; ácido 3-(4-{[1 -(3-etoxifenil)-2-(2-fluoro-4-metilfenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1-naftoico; ácido 3-(4-{[1-(3-etoxifenil)-2-(2,4-difluorofenil)- H-¡midazol-4-il]carbonil}-1-piperazinil)-1 -naftoico; y ácido 3-(4-{[1-(2,3-dihidro- ,4-benzodioxin-6-il)-2-(4-fluorofenil)-1 H-imidazol-4-il]carbonil}-1 -piperazinil)-1 - naftoico; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Agonistas de MC4R específicos de uso en combinación con un compuesto de la presente invención, incluyen: 1) (5S)-1'-{[(3R,4R)-1-ter-butil-3-(2,3,4-trifluorofenil)piperid¡n-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidina]; 2) (5R)-1'-{[(3R,4R)-1-ter-but¡l-3-(2,3,4-trifluorofenil)-piperidin-4-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidina]; 3) 2-(r-{[(3S,4R)-1-ter-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-il)-2-metilpropanonitr¡lo¡ 4) 1'-{[(3S,4R)-1-ter-butil-4-(2,4-difluorofenil)pirrolidin-3-il]carbonil}-3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1 -( -metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidina]; 5) N-[(3R,4R)-3-({3-cloro-2-metil-5-[1-metil-1-(1-metil-1 H-1 ,2,4-triazol-5-il)etil]-rH,5H-espiro[furo-[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-1'-il}carbonil)-4-(2,4-difluorofenil)-ciclopentil]-N-metiltetrahidro-2H-piran-4-amina; 6) 2-[3-cloro-1'-({(1 R,2R)-2-(2,4-difluorofenil)-4-[metil(tetrahidro-2H-piran-4-il)amino]-ciclopentil}-carbonil)-2-metil-5H-espiro[furo[3,4-b]piridin-7,4'-piperidin]-5-il]-2-metil-propanonitrilo¡ y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Antagonistas del receptor de neurocinina-1 (NK-1) adecuados, pueden usarse favorablemente con los activadores de AMP-cinasa de la presente invención. Antagonistas del receptor de NK-1 de uso en la presente invención, se describen enteramente en la técnica. Antagonistas del receptor de neurocinina-1 específicos de uso en la presente invención, incluyen: (±)- (2R3R,2S3S)-N-{[2-ciclopropoxi-5-(trifluorometoxi)-fenil]metil}-2-fenilpiperidin-3-amina; 2-(R)-(1-(R)-(3,5-b'is(trifluorometil)-fenil)etoxi)-3-(S)-(4-fluorofenil)-4-(3-(5-oxo-1 H,4H-1 ,2,4-triazoio)met¡l)morfol¡na; aperpitant; CJ17493; GW597599; GW679769; R673; R067319; R1124; R1204; SSR146977; SSR240600; T-2328; y T2763; o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" significa la cantidad de compuesto de fórmula estructural I que inducirá la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o humano que está siendo buscada por el investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye el alivio de los síntomas del trastorno que está siendo tratado. Los métodos de tratamiento novedosos de esta invención son para trastornos conocidos por los expertos en la técnica. El término "mamífero" incluye humanos, y animales de compañía tales como perros y gatos.
La relación en peso del compuesto de la fórmula I al segundo ingrediente activo puede hacerse variar, y dependerá de la dosis efectiva de cada ingrediente. En general, se usará una dosis efectiva de cada uno. De esta manera, por ejemplo, cuando un compuesto de la fórmula I se combina con un inhibidor de DPIV, la relación en peso del compuesto de la fórmula I al inhibidor de DPIV variará generalmente de aproximadamente 1000:1 a aproximadamente 1 :1000, de preferencia de aproximadamente 200:1 a aproximadamente 1 :200. Las combinaciones de un compuesto de la fórmula I y otros ingredientes activos estarán también generalmente dentro de la escala mencionada anteriormente, pero en cada caso, debe usarse una dosis efectiva de cada ingrediente activo.
Los compuestos de fórmula estructural I de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con los procedimientos de los siguientes esquemas, intermediarios y ejemplos, usando materiales adecuados, y se ejemplifican además por los siguientes ejemplos específicos. Además, mediante el uso de los procedimientos descritos en la descripción contenida en la presente, el experto en la técnica puede preparar fácilmente compuestos adicionales de la presente invención reclamados en la presente. Sin embargo, no debe considerarse que los compuestos ilustrados en los ejemplos forman el único género que se considera como la invención. Los ejemplos ilustran además detalles para la preparación de los compuestos de la presente invención. Los expertos en la técnica entenderán fácilmente que variaciones conocidas de las condiciones y los procedimientos de los siguientes procedimientos de preparación, pueden usarse para preparar estos compuestos. Los presentes compuestos se aislan generalmente en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables, tales como las descritas previamente en la presente. El uso de grupos protectores para las funcionalidades amina y ácido carboxílico que facilitan la reacción deseada y reducen al mínimo reacciones no deseadas, está bien documentado. Las condiciones requeridas para remover grupos protectores se encuentran en textos estándar tales como Greene, T y Wuts, P. G. M., Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Inc., New York, NY, 1991. CBZ y BOC son grupos protectores usados comúnmente en síntesis orgánica, y sus condiciones de remoción son conocidas por los expertos en la técnica. Todas las temperaturas están en grados Celsius, a menos que se indique de otra manera. Se midieron espectros de masa (MS) mediante espectroscopia de aspersión de electrones-espectroscopia de masa de iones.
Las abreviaturas usadas en la descripción de la preparación de los compuestos de la presente invención, son: aq es acuoso; AcOH es ácido acético; Bn es bencilo; BnBr es bromuro de bencilo; C es carbono; conc es concentrado; d es día(s); DAST es trifluoruro de (dietilamino)azufre; DIBAL-H es hidruro de diisobutilaluminio; DCM es diclorometano; DME es 1 ,2-dimetoxietano; DMF es dimetilformamida; DMSO es sulfóxido de dimetilo; dppf es 1 , 1 '-bis(difenilfosfino)-ferroceno; Et es etilo; EtO es etoxi; Et2O es éter dietílico; EtOAc es acetato de etilo; EtOH es etanol; ??.3? es trietilamina; Et3Si es trietilsilano; eq es equivalente; g es gramo(s); h es hora(s); HMDS es hexametildisilizano; HPLC es cromatografía de líquidos de alta presión; i-Pr es isopropilo; O-/-Pr es isopropoxi; KOAc es acetato de potasio; L es litro; LC/MS es cromatografía de líquidos/espectroscopia de masa; LDA es diisopropilamida de litio; M es molar; mi o ml_ es mililitro; Me es metilo; MeCN es acetonitrilo; Mel es yoduro de metilo; MeO es metoxi; MeOH es metanol; min es minutos; mm es milímetros de mercurio; mmol es milimol(es); MP o Mp o mp es punto de fusión; MPLC es cromatografía de líquidos de presión media; N es normal; NaOAc es acetato de sodio; NBS es N-bromosuccinamida; NIS es N-yodosuccinamida; PPh3 es trifenilfosfina; wt % es por ciento en peso; RT o r.t. o rt es temperatura ambiente; Rt es tiempo de retención; sal de Rochelles es tartrato de sodio y potasio; SEM es 2-(trimetilsilil)-etoximetilo; SEMCI es cloruro de 2-(tr¡metilsilil)-etoximetilo; BU4NF y TBAF es fluoruro de tetrabutilamonio; TBS es cloruro de ter-butildimetilsililo; TBSCI es cloruro de ter-butildimetilsililo; TFA es ácido trifluoroacético; THF es tetrahidrofurano; TLC es cromatografía en capa delgada; TMS es tetrametilsililo; y TMSBr es bromuro de tetrametilsililo.
Se llevaron a cabo reacciones en microondas (MW) con un Biotage Emrys Optimizer de un sólo modo de operación, en viales de reacción sellados a la temperatura fijada indicada mantenida constante por el tiempo de reacción designado. Las purificaciones por cromatografía de líquidos de presión media (MPLC) se realizaron con columnas de fase normal Teledyne ISCO RediSep pre-empacadas con gel de sílice de 35 a 60 mieras. El sistema de LC-MS contenía un MS API150EX de Applied Biosystems que operaba en un modo de ión positivo que recibía 0.1 mL/min de magnitud de flujo con un detector UV Shimadzu que recibía 0.1 mL/min de magnitud de flujo. A menos que se especifique, las condiciones de LC fueron solvente A = TFA a 0.03% en acetonitrilo; solvente B = TFA a 0.05% en agua; magnitud de flujo = 10 mL/min; columna: Chromolith Performance RP-18e, 100x4.6 mm; programa de gradiente: min (% de B) 0 (95), 1.6 (5), 2.6 (5), 2.7 (95), 3.0 (95). A menos que se especifique, los valores de H RMN se obtuvieron en DMSO-d6 a 300 ó 500 MHz, y se registraron espectros en unidades d con CD2HS(0)CD3 (d 2.504) como el estándar interno del punto de partida. Los microanálisis de C, H y N fueron realizados por Robertson Microlit Laboratories, Inc., Madison, NJ.
Los siguientes esquemas de reacción, ilustran métodos que pueden usarse para la síntesis de los compuestos de fórmula estructural I descritos en esta invención. Todos los sustituyentes son como se definieron anteriormente, a menos que se indique de otra manera. Varias estrategias basadas en transformaciones de síntesis conocidas en la literatura de síntesis orgánica, pueden usarse para la preparación de los compuestos del título de fórmula general I.
Pueden prepararse compuestos de la presente invención, por los procedimientos ¡lustrados en los esquemas acompañantes.
ESQUEMA 1 1 5 El esquema 1 ilustra la preparación del intermediario 5, el cual se usa para preparar compuestos de la presente invención. En el esquema 1 , X es halógeno. Puede prepararse el intermediario 5 convirtiendo la anilina 5 al fenol 2, protegiendo entonces el fenol 2 con un grupo ter-butildimetilsililo (TBS), para proveer el compuesto 3. El compuesto 3 se hace reaccionar con t-butil litio, seguido de clorofosfato de dietilo, para proveer el compuesto 4. El compuesto 4 es desililado, para proveer el intermediario 5.
ESQUEMA 2 15 El esquema 2 muestra cómo los compuestos de fórmula 15 de la presente invención pueden prepararse comenzando con la yodación de la 5-cloro-2-nitroanilina 6 para proveer el yoduro 7, seguida de la reducción de 7 hasta la fenilendiamina 8. El compuesto 8 puede ser convertido hasta el bencimidazol 9 por medio de una reacción con ortoformiato de trietilo. El compuesto 9 es protegido entonces con un grupo trimetilsilietoximetilo (SEM), para proveer el compuesto 10 como una mezcla de los isómeros de SEM N-1 y N-3. En el esquema 2, y a lo largo de los esquemas, intermediarios y ejemplos, el compuesto A, el cual es un isómero de SEM N-1 y N-3 o mezcla protegida con SEM, corresponde a la mezcla de compuestos B y C: Además, otros grupos protectores que incluyen, pero no están limitados a bencilo (Bn), pueden usarse en lugar del grupo SEM en las mezclas anteriores.
Un acoplamiento cruzado de Suzuki catalizado por paladio entre el compuesto 10 y un ácido arilborónico (R1B(OH)2) puede usarse para proveer 1 1 , el cual es convertido al yoduro 12 por medio de una reacción de extinción con yodo/desprotonación. El yoduro 12 puede usarse para alquilar el intermediario 5 en presencia de carbonato de cesio, para proveer 13. La desprotección del grupo SEM de 13 da el compuesto 14, el cual sufre desesterificación con bromotrimetilsilano, para proveer los compuestos de fórmula 15 de la invención.
ESQUEMA 3 20 ESQUEMA 3 (CONTINUACIÓN) i Es esquema 3 muestra cómo pueden prepararse compuestos de fórmula 21 de la presente invención. En el esquema 3, MW significa microondas. El intermediario 10 descrito previamente puede ser desprotonado, seguido de extinción aniónica con yodo, para proveer el bis-yoduro 16. El yoduro 16 es convertido hasta el intermediario 17 por medio de una reacción con el intermediario 5 en presencia de carbonato de cesio. Una reacción de Sonogashira catalizada por paladio entre 17 y un alquino terminal tal como 18, puede proveer el intermediario 19. En forma alternativa, ácidos arilborónicos pueden sustituir al reactivo de alquino 18 y un acoplamiento de Suzuki catalizado por paladio realizado en 17 como otra vía, para proveer intermediarios tales como el compuesto 13. El sometimiento del intermediario 19 a reacciones de desprotección graduales con fluoruro de tetrabutilamonio (TBAF), seguida de tratamiento con bromotrimetilsilano (TMSBr), provee los compuestos de fórmula 21 de la presente invención.
INTERMEDIARIO 1A 6-cloro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol Paso A: 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina. A una solución de 5-cloro-2-nitroanilina (25 g, 145 mmoles) en AcOH (250 mL), se añadió N-yodosuccinimida (32.6 g, 145 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a 50 C, se enfrió hasta rt y se filtró. El residuo sólido se lavó con AcOH, agua, NaHCO3 acuoso saturado y agua, y se secó entonces, para dar el producto deseado como un sólido pardo, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B. 4-cloro-5-yodobenceno-1 ,2-diamina. A una suspensión de 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina (36.5 g, 122 mmoles) en EtOH (800 mL) y agua (150 mL), se añadió hierro en polvo (38 g, 673 mmoles) y NH4CI (16 g, 306 mmoles). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 50 C durante la noche. Se añadieron más hierro en polvo (38 g, 673 mmoles) y NH4CI (16 g, 306 mmoles), y se continuó el calentamiento por 45 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró para dar el producto deseado como un sólido gris, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso C. 5-cloro-6-vodo-1 ,3-dihidro-2H-bencimiclazol-2-tiona. KOH (15.7 g, 238 mmoles) en agua (50 mL), seguido de disulfuro de carbono (14.4 mL, 238 mmoles), se añadió a una solución de 4-cloro-5-yodobenceno-1 ,2-diamina (50 g, 198 mmoles) en EtOH (300 mL). La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas, se enfrió y se filtró. Al filtrado se añadió agua (300 mL) y entonces AcOH (25 mL) en agua (50 mL). El precipitado se recogió, se lavó con agua y una pequeña cantidad de EtOH y se secó para dar el producto deseado como un polvo pardo, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso D: 6-cloro-5-vodo-2-(metiltio)-1 H-bencimidazol. K2CO3 (0.22 g, 1.61 mmoles), seguido de yodometano (0.1 mL, 1.61 mmoles), se añadió a una solución de 5-cloro-6-yodo-1 ,3-dihidn 2H-bencim¡dazol-2-t¡ona (1 g, 3.22 mmoles) en acetona (20 mL) a 0°C. La reacción se agitó a rt por 1 hora. Se añadieron más K2CO3 (1.61 mmoles) y yodometano (1.61 mmoles), y la agitación se continuó a rt durante la noche. Los materiales volátiles se removieron, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La concentración dio el producto deseado como una espuma blanca, la cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso E: 6-cloro-5-yodo-2-(met¡lsulfon¡l)-1 H-benc¡midazol. Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1.4 g, 6.16 mmoles) a una solución de 6-cloro-5-yodo-2-(metiltio)-1 H-bencimidazol (1.0 g, 3.08 mmoles) en DCM (50 mL). La reacción se agitó a rt por 10 minutos y se lavó entonces con NaHC03 acuoso a 10%. La fase orgánica se concentró. El residuo se trituró con MeOH (3 mL) y se filtró, para dar el compuesto del título como un polvo blanco.
LC-MS: calculada para C8H6CIIN2O2S 356.57, m/e observada 357.30 (M + H)+ (R, 1.21/2 min). RMN (CD3OD): 8.3 (1 H, s), 7.9 (1 H, s), 3.3 (3H, s).
INTERMEDIARIO 1B 6-fluoro-5-vodo-2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol Se preparó el intermediario 1 B por los mismos procedimientos descritos para el intermediario 1A, partiendo con el material de partida adecuado.
LC-MS: calculada para C8H6FIN2O2S 340.1 1 , m/e observada 341.0 (M + H)+ (R, 2.45/4 min). RMN (d6-acetona): 8.22 (1 H, s), 7.60 (1 H, d), 3.45 (3H, s).
INTERMEDIARIO 2A 6-cloro-5-vodo-2-(metilsulfon¡l)-1-([2-(trimet¡lsilil)etoxi1metil)-1 H-bencimidazol Se añadieron Et3N (20.95 mL, 150 mmoles) y cloruro de 2-(trimetilsilil)etoxi metilo (17.29 mL, 98 mmoles), a una solución del intermediario 1A (26.8 g, 75 mmoles) en THF (200 mL). La reacción se agitó a rt por 1 hora. Los materiales volátiles se removieron y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con HCI acuoso 2N y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, para dar el compuesto del titulo como un sólido blanco.
LC-MS: calculada para C14H2CIN2O3SS1 485.97, m/e observada 428.83 (M + H)+ (R, 2.30 min).
INTERMEDIARIO 2B 6-fluoro-5-vodo-2-(metilsulfonil)-1-{r2-qrimetilsilil)etoxi1metin-1 H-bencimidazol Se preparó el intermediario 2B por los mismos procedimientos descritos para el intermediario 2A, partiendo con el material de partida adecuado.
LC-MS: calculada para C 4H2oFIN203SSi 470.37, m/e observada 413 (M-Me3SiH + O + H)+ (R, 2.25 min). RMN (CDCI3): 8.20 (1/2H, s), 8.03 (1/2H, s); 7.50 (1/2H,' d), 7.33 (1/2H, d); 5.89 (2H, s); 3.65 (2H, m); 3.55 (3H, s); 0.95 (2H, m); -0.98 (9H, s).
INTERMEDIARIO 2C 1-(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol Paso A: N-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-2-nitroanilina. Se añadió carbonato de potasio (10.9 g, 79 mmoles) a una solución de 1 ,3,5-trifluoro-2-nitrobenceno y 1-bifenil-4-ilmetanam¡na en THF (200 mL). La mezcla se agitó a ri por 15 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró para dar el producto deseado como un sólido anaranjado intenso.
Paso B: N-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-yodo-2-nitroanilina. Se añadió NIS (7.9 g, 35.1 mmoles) a una solución de N-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-2-nitroanilina (10.86 g, 31.9 mmoles) en AcOH (150 mL). Después de calentamiento a 70°C por 2 horas, la mezcla de reacción se concentró y se dividió entre EtOAc y NaHCO3 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO3) y se concentró. La recristalización a partir de DCM/hexanos, dio el producto deseado como un sólido rojo.
Paso C: N -(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-yodobenceno-1 ,2-diamina. Una solución a 20% de AcOH (6.7 mL, 117 mmoles) en agua se añadió a una suspensión de hierro (10.89 g, 195 mmoles) en una solución de N-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-yodo-2-nitroanilina (12.12 g, 26 mmoles) en EtOH (70 mL). Después de calentamiento a 76 C por 2 horas, se removieron los materiales volátiles. El residuo se extrajo con EtOAc. Los extractos orgánicos combinados se filtraron a través de Celite®, se lavaron con hidróxido de amonio acuoso y salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 0-50%, dio el producto deseado como un sólido amarillo.
Paso D: 1-(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-vodo- ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-tiona. Se añadió 1 , 1 '-tiocarbonildiimidazol (4.75 g, 26.6 inmoles) a una solución de N-(bifenil-4-ilmetil)-3,5-difluoro-4-yodobenceno-1 ,2-diamina (9.68 g, 22.19 mmoles) en DMSO (30 mL). Después de agitación a rt por 16 horas, la mezcla de reacción se diluyó con DCM y el sólido precipitado se recogió para dar el producto deseado.
Paso E: 1-(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-vodo-2-(met¡ltio)-1 H-bencimidazol. Se añadió yodometano (2 M en éter metil-ter-butílico, 22.87 mL, 45.7 mmoles) a una solución de carbonato de cesio (14.9 g, 45.7 mmoles) y 1-(bifenil-4-ilmet¡l)-4,6-difluoro-5-yodo-1 ,3-dihidro-2H-benc¡midazol-2-t¡ona (10.94 g, 22.87 mmoles) en THF (100 mL). Después de agitación a rt durante la noche, se removieron los materiales volátiles. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 15-60%, dio el producto deseado como un sólido de color beige.
Paso F: 1-(bifenil-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-vodo-2-(metilsulfonil)-1 H-benc¡midazo[. Se añadió m-CPBA (10 g, 44.6 mmoles) en DCM (200 mL) a 1-(bifen¡l-4-ilmetil)-4,6-difluoro-5-yodo-2-(met¡ltio)-1 H-benc¡midazol (10.98 g, 22.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a rt por 16 horas. Se añadieron otros 3 g de m-CPBA, y la agitación se continuó por 1 hora. Los materiales volátiles se removieron y el residuo se dividió entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 15-30%, dio el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: calculada para C21H15F2IN2O2S 523.99, m/e observada 525.00 (M + H)+ (R, 2.15 min).
INTERMEDIARIO 3 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo Paso A: 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo. A una solución de ácido 2-metil-5-nitrobenzoico (60 g, 331 mmoles) en MeOH (400 mL), se añadió HCI (4 M en dioxano) (10 mL). La mezcla se calentó a reflujo durante la noche. Los materiales volátiles se removieron y el residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCÜ3 acuoso saturado y salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró, para dar el producto deseado como un polvo blanco.
Paso B: 5-amino-2-metilbenzoato de metilo. A una solución de 2-metil-5-nitrobenzoato de metilo (60 g, 307 mmoles) en MeOH (600 mL), se añadió Pd (10% en peso sobre carbono) (1.6 g). La reacción se agitó bajo hidrógeno (2.109 kg/cm2-3.515 kg/cm2) por 1 hora, se filtró a través de una almohadilla de celite y se concentró, para dar el producto deseado como una pasta roja, la cual se usó en el siguiente paso sin purificación.
Paso C: 5-hidroxi-2-metilbenzoato de metilo. Una solución a 0°C de ácido sulfúrico (89 g, 908 mmoles) en agua (700 mL), se añadió a un matraz que contenia 5-amino-2-metilbenzoato de metilo (50 g, 303 mmoles) en un baño de agua helada. La mezcla resultante se agitó hasta que la mezcla se volviera una solución turbia. Una solución de nitrito de sodio (21 g, 303 mmoles) en agua fría (200 mL) se añadió gota a gota, y la agitación se continuó por 1 hora a 0°C y entonces a 100°C por otra hora. La reacción se enfrió y el sólido se recogió por filtración y se enjuagó con agua. El sólido rojo oscuro resultante se redisolvió en MeOH (500 mL). Se añadió carbón vegetal (2 g), y la reacción se calentó a reflujo por 1 hora. La mezcla se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano a 0-50%, dio el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: calculada para C9H 0O3 166.17, m/e observada: sin ionización (R, 0.89/2 min). RMN (CDCI3): 7.48 (1 H, s), 7.15 (1 H, d); 6.95 (1 H, d), 6.04 (1 H, s); 3.95 (3H, s); 2.53 (3H, s).
INTERMEDIARIO 4 [1-(4-bromofenil)ciclopropillmetanol. Se añadió L1AIH4 (2M en THF) (1.6 mL, 3.20 mmoles), a una solución de ácido 1-(4-bromofenil)c¡clopropancarboxilico (480 mg, 1.991 mmoles) en THF (12 mi) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a rt por 45 minutos y entonces se extinguió con agua (3 mL) a 0 C. La mezcla se diluyó con EtOAc (30 mL) y tartrato de sodio-potasio acuoso 1 N, y se agitó a rt por 2 horas. La capa orgánica se removió. La capa acuosa se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del titulo que se usó sin más purificación.
LC-MS calculada para CioHnBrO = 226, sin ionización. Rt: 2.85/5.5 min.
INTERMEDIARIO 5 5-hidroxi-2,4-dimetilbenzoato de metilo Paso A: 5-amino-2,4-dimetilbenzoato de metilo. Un matraz que contenia 2,4-dimetilbenzoato de metilo (1.48 g, 9.01 mmoles) se enfrió con un baño de hielo. Una mezcla de H2SO4 (1.5 mL, 28.1 mmoles) y HN03 (1.5 mL, 23.5 mmoles), se añadió cuidadosamente. Después de 50 minutos, la mezcla se vertió en hielo y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó (Na2S04) y se concentró. El residuo se disolvió en 30 mL de metanol. Se añadió Pd (10% en peso sobre C) (120 mg), y la reacción se agitó bajo hidrógeno (3.515 kg/cm2) por 1 hora. La reacción se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano a 50-75%, dio el producto deseado. 1H RMN (CDCI3) d 7.34 (s, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 4.05 (bs, 1 H), 3.88 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
Paso B: 5-hidrox¡-2,4-dimetilbenzoato de metilo. Se enfrió 5-arnino-2,4-dimetilbenzoato de metilo (0.752 g, 4.20 mmoles) en 5 mL de agua con un baño de hielo. Se añadió H2SO4 (1.1 mL, 21 mmoles), seguido de una solución de nitrito de sodio (0.301 g, 4.4 mmoles) en 3 mL de agua. La reacción se agitó en un baño de hielo por 30 minutos, y entonces en un baño de aceite a 100°C por 60 minutos. La reacción se enfrió a rt y se dividió entre EtOAc y salmuera. La fase orgánica se secó (Na2S04) y se concentró, para dar el compuesto del título como un aceite amarillo.
H RMN (CDCI3) d 7.48 (s, 1 H), 7.00 (s, 1 H), 5.95 (bs, 1 H), 3.90 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 2.28 (s, 3H). 2-etil-5-hidroxibenzoato de metilo. Se preparó el intermediario 6 por los mismos procedimientos para el intermediario 5, partiendo con el material de partida adecuado.
H RMN (CDCI3) d 7.41 (d, 1 H, J = 2.8 Hz), 7.15 (d, 1 H, J = 8.3 Hz), 6.98 (dd, 1 H, J = 2.8, 8.2 Hz), 6.3 (bs, 1 H), 3.91 (s, 3H), 2.90 (q, 2H, J = 7.3 Hz), 1.21 (t, 1 H, 7.5 Hz).
INTERMEDIARIO 7 5-hidroxi-2,3-dimetilbenzoato de metilo. Se preparó el intermediario 7 por el mismo procedimiento descrito para el intermediario 5, partiendo con él material de partida adecuado. 1H RMN (CDCI3) d 7.12 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 6.83 (d, 1 H, J = 2.5 Hz), 5.90 (bs, 1 H), 3.89 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
INTERMEDIARIO 8 N-[(3-hidroxifenil)sulfonil|acetamida Paso A: N-í(3-metoxifeniDsulfonillacetamida. A una solución de 3-metoxibencensulfonamida (2 g, 10.68 mmoles) y anhídrido acético (1.51 mL, 16.0 mmoles) en acetonitrilo (20 mL), se añadieron 2 gotas de ácido sulfúrico concentrado. La reacción se calentó a 60°C por 1 hora, se enfrió entonces y se concentró. Se añadió agua (15 mL) y el sólido precipitado se recogió y se secó, para dar el producto deseado como un sólido blanco.
Paso B: N-í(3-hidroxifenil)sulfon¡llacetamida. A una solución de N-[(3-metoxifenil)sulfonil]acetam¡da (0.4 g, 1.75 mmoles) en DCM a 0°C se añadió BBr3, y la reacción se agitó a rt por 2 horas. La reacción se extinguió con regulador de pH 4 y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se secó (Na2SO4) y se concentró, para dar el compuesto del título.
LC-MS: m/e 216 (M + H)+ (0.5 min).
INTERMEDIARIO 9 (3-hidroxifenil)metilfosfinato de etilo Paso A: (3-metoxifenil)metilfosfinato de etilo. Una mezcla de 1-yodo-3-metoxibenceno (2.75 g, 11.75 mmoles) y N¡CI2 (0.076 g, 0.588 mmoles), se añadió a dimetilfosfinito de etilo (2.08 g, 15.3 mmoles) a rt. La mezcla de reacción se calentó gradualmente a 170°C por 2.5 horas. La mezcla de reacción se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano a 66-100%, dio el producto deseado.
Paso B: (3-hidroxifenil)metilfosfinato de etilo. Se añadió BBr3 (3.16 mL, solución 1 M en DCM), a una solución de (3-metoxifenil)met¡lfosf¡nato de etilo (0.169 g, 0.789 mmoles) en DCM a 0°C. La reacción se agitó a rt por 15 horas y se dividió entonces entre EtOAc y NaHC03 acuoso saturado. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04), se filtró y se concentró, para dar el compuesto del título.
H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.35-7.40 (m, 1 H), 7.19-7.26 (m, 2H), 7.05 (dd, 1 H, J = 8.3, 2.6 Hz), 3.85-4.05 (m, 2H), 1.69 (d, 3H, J = 14.6 Hz), 1.29 (t, 3H, J = 7.1 Hz).
INTERMEDIARIO 10 [5-(3-hidroxifenil)-2H-tetrazol-2-illacetato de metilo. A una solución de 3-(2H-tetrazol-5-il)fenol (250.8 mg, 1.547 mmoles) en MeCN (10 mL) a rt, se añadió Et3N (0.237 mL, 1.701 mmoles) seguido de bromoacetato de metilo (260 mg, 1.701 mmoles). La reacción se agitó a rt por 16 horas. Se removieron los materiales volátiles. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 30-60%, dio el compuesto del título como un sólido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.75 (d, 1 H, J = 7.5 Hz), 7.69 (s, 1 H), 7.39 (t, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.01 (dd, 1 H, J= 8.0, 2.3 Hz), 5.53 (bs, 1 H), 5.50 INTERMEDIARIO 11 A 5-f(6-cloro-5-vodo-1-{[2-(trimet¡lsilil)etox¡lmetil)- H-bencimidazol-2-il)oxfl-2-metilbenzoato de metilo. Se añadió K2C03 (2.3 g, 16.64 mmoles) a una solución del intermediario 3 (1 g, 6.57 mmoles) y el intermediario 2A (2.1 g, 4.31 mmoles) en DMF (30 mL). La reacción se agitó a rt por 24 horas. Los materiales volátiles se removieron, y el residuo se acidificó con HCI acuoso 2N y se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron (MgSO4) y se concentraron, para dar el compuesto del título como un sólido pardo, el cual se usó sin más purificación.
LC-MS: calculada para C2iH24CIN204Si: 558.02, m/e observada 558.82 (M + H)+ (R, 2.26 min).
INTERMEDIARIO 11 B 5-[(6-fluoro-5-vodo-1-{[2-(trimetilsilil)etoxilmetil)- H-bencinriidazol-2-il)oxfl-2-metilbenzoato de metilo. Se preparó el intermediario 11 B por el mismo procedimiento descrito para el intermediario 11 A, partiendo con el material de partida adecuado.
LC-MS: calculada para C21 H24CIN2O4SÍ: 558.02, m/e observada 558.82 (M + H)+ (R, 2.26 min).
INTERMEDIARIO 12 5-[(6-cloro-5-vodo-1 H-bencímidazol-2-¡l)oxfl-2-met¡lbénzoato de metilo. Se disolvió el intermediario 11A (7.5 g, 13.1 mmoles) en HCI (4M en dioxano) (250 mL), y se agitó a rt por 65 horas. La mezcla de reacción se concentró y se dividió entre EtOAc y NaHCOa acuoso saturado. La fase orgánica se concentró para dar el compuesto del titulo como un polvo blanco.
LCMS: calculada para Ci6H 2CIIN203 442.64, m/e observada 443.9 (M+H)+, (R, 2.05/4 min).
INTERMEDIARIO 13 5-f(6-cloro-5-(4.4,5,5-tetrametil-1.3.2-dioxaborolan-2-il)-1-([2-(trimetilsilil)etoxilmetil)-1 H-bencimidazol-2-i0oxfl-2-metilbenzoato de metilo. Una solución del intermediario 11A (15.98 g, 27.9 mmoles), bis(pinacolato)diboro (7.22 g, 28.5 mmoles), KOAc (8.21 g, 84 mmoles) y PdCI2 (dppf) (0.612 g, 0.837 mmoles) en DMSO (100 ml_), se desgasificó y se baldeó entonces con nitrógeno. Este ciclo se repitió 4 veces. La reacción se calentó entonces a 80°C por 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con agua helada y se extrajo con Et20. Los extractos etéreos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con hexanos:EtOAc 4:1 , dio el compuesto del título como un aceite pardo rojizo, el cual se usó sin más purificación.
LC-MS: calculada para C28H38BCIN206S¡ 572.23, m/e observada 572.96 (M + H)+ (R, 2.54 min). 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 7.92 (s, 1 H), 7.75 (s, 1/2H), 7.55 (s, 1/2H), 7.47(m, 1 H), 7.40 (s, 1 H), 7.35 (m, 1 H), 5.57 (s, 1 H), 5.51 (s, 1 H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (t, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.41 (s, 6H), 1.37 (s, 6H), 0.98 (m, 2H), 0.00 (s, 9H).
INTERMEDIARIO 14 2-bromo-5-fenilpiridina. Se añadieron Na2CO3 (1.1 17 ml_, 2.234 mmoles) seguido de Pd(PPh3)4 (51.6 mg, 0.045 mmoles), a una solución de yodobenceno (0.1 ml_, 0.894 mmoles) y ácido 2-bromopiridin-5-borónico (271 mg, 1 .340 mmoles) en DMF (4 ml_). La reacción se calentó a 60 C por 4 horas, se enfrió y se concentró. El residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con hexanos:EtOAc 4:1, dio el compuesto del titulo como un sólido blanquecino.
LC-MS: calculada para CnH8BrN 234.09, m/e observada 236.5 ( + H)+ (R, 1.72 min).
INTERMEDIARIO 15 5-bromo-1 -metil- H-indol-3-carbonitrilo. A una solución de 5-bromo-1 H-indol-3-carbonitrilo (240 mg, 1.086 mmoles) en DMF (2 mL) a 0°C, se añadió NaH (130 mg, 3.26 mmoles). Después de agitación a 0°C por 30 minutos, se añadió Mel (0.102 mL, 1.629 mmoles). Tras concluir como se juzgó por LCMS, la reacción se extinguió con agua. Los materiales volátiles se removieron, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, para dar el producto deseado como un sólido blanquecino, el cual se usó sin más purificación.
LC-MS: calculada para C10H7BrN2 235.08, m/e observada 236.97 (M + H)+ (R, 1.04/2 min).
Se prepararon los intermediarios 16 a 30 del cuadro 1-1 siguiendo los procedimientos descritos para el intermediario 15, sustituyendo el 5-bromo-1 H-indol-3-carbonitrilo con la amina, el alcohol, el ácido o el heterociclo adecuado, de fuentes comerciales o de entre los intermediarios; y sustituyendo el Mel con el agente alquilante adecuado de fuentes comerciales.
CUADRO 1-1 Intermediarios preparados de acuerdo con los métodos descritos en el intermediario 15 CUADRO 1-1 (CONTINUACIÓN) INTERMEDIARIO 29 6-bromo-3-metil-1 H-indol Paso A: 6-bromo-3-hidroxi-3-met¡l-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona. Se añadió CH3MgBr (2 M en THF) (14.6 mL, 29.2 mmoles) a una solución de 6-bromo-1 H-indol-2,3-diona (2.2 g, 9.73 mmoles) en THF (50 mL). La reacción se agitó a rt por 16 horas y se dividió entonces entre NH4CI acuoso saturado (100 mL) y EtOAc (50 mL). La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, para dar el compuesto deseado, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B: 6-bromo-3-metil-1 H-indol. Una mezcla de 6-bromo-3-hidroxi-3-metil-1 ,3-dihidro-2H-indol-2-ona (0.25 g, 1.0 mmoles) y BH3-S(CH3)2 (5.16 mL, 1.0 M, 5.16 mmoles) en THF (20 mL) se calentó a 60 C. La reacción se extinguió con MeOH. Los materiales volátiles se removieron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con hexano:EtOAc 4:1 , dio el compuesto del título.
LC-MS: calculada para C9H8BrN: 210.07, m/e observada 21 1.0 (M + H)+ (Rt 1.14 min). 4-bromo-2-fluoro-N,N-dimetilanilina. A una solución de 2-fluoro-4-bromoanilina (1.0 g, 5.26 mmoles) en AcOH (20 mL) a rt, se añadió NaCNBH3 (1.654 g, 26.3 mmoles). La mezcla se agitó a rt durante la noche (-17 h). La reacción se enfrió en un baño de hielo. Se añadió agua (10 mL), seguida de KOH sólido hasta un pH > 11. La mezcla se extrajo con DCM. Los extractos combinados se secaron (MgSO4) y se concentraron, para dar el compuesto del título, el cual se usó sin más purificación.
LC-MS: calculada para C8H9BrFN 218.07, m/e observada 219.99 (M + H)+ (R, 0.96 min).
INTERMEDIARIO 31 1-(4-bromofenil)-N,N-dimetiletanamina. Una solución de 1-(4-bromofenil)etilamina (1.65 g, 8.25 mmoles), formaldehído acuoso (1 .8 mL, 37% en peso en agua, 24.74 mmoles) y NaOAc (2.71 g, 33.0 mmoles) en MeOH (15 mL), se agitó a rt por 5 minutos. Se añadió NaCNBH3 (1.04 g, 16.5 mmoles), y la mezcla se agitó a rt por 2 horas. La reacción se dividió entre agua y EtOAc. La fase orgánica se lavó con NaOH acuoso 2 N y salmuera, se secó (MgS04) y se concentró, para dar el compuesto del título, el cual se usó sin más purificación.
INTERMEDIARIO 32 (5-bromo-1 -metil-1 H-indol-2-il)metanol. Se añadió L¡AIH4 (0.4 mL, 0.800 mmoles) a una solución del intermediario 24 (100 mg, 0.373 mmoles) en THF (4 mL) a 0°C. La mezcla de reacción se agitó a rt por 15 minutos y se extinguió con agua helada. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del título, el cual se usó sin más purificación.
LC-MS: calculada para C10H10BrNO 240.1 m/e observada 242.1 (M+H)+ R, (3.04/4 min).
INTERMEDIARIO 33 Paso A: 4-bromo-1-isopropil-2-nitrobenceno. Se disolvieron 1- isopropil-2-nitrobenceno (5 g, 30.3 mmoles) y NBS (5.39 g, 30.3 mmoles) en TFA (150 mL) y H2SO4 (15 mL). La reacción se agitó a rt por 15 horas, y se vertió entonces en agua helada (200 mL). La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgS04), se filtró y se concentró, para dar el producto deseado, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso B: 4-bromo-7-isopropil-1 H-indol. Se añadió bromuro de vinil magnesio (1 M en THF) (98 mL, 98 . mmoles) a 4-bromo-1-isopropil-2-nitrobenceno (4 g, 16.39 mmoles) en THF (60 mL) a -40 C. La mezcla de reacción se agitó por 1 hora, se vertió entonces en NH4CI acuoso saturado y se extrajo con éter. Los extractos etéreos combinados se secaron (MgS04) y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 1-20%, dio el compuesto del título.
LC-MS: calculada para CnH12BrN 237.02, m/e observada 238.2 (M+H)+ R, (1.96/4 min).
INTERMEDIARIO 34 Ácido 4-bromo-1 H-indol-7-carboxílico. Se preparó el intermediario 34 por el procedimiento del paso B del intermediario 33, partiendo del material de partida adecuado.
INTERMEDIARIO 35 5-bromo-2-ciclopropilfenol. Una solución enfriada en hielo de H2SO4 (0.23 rriL, 4.31 mmoles) en agua (2 ml_), se añadió a 5-bromo-2-ciclopropilanilina (300 mg, 1.42 mmoles) a 0 C. La reacción se agitó por 10 minutos, y entonces se añadió gota a gota nitrito de sodio (98 mg, 1.415 mmoles) en 2 mL de agua fría. La reacción se agitó a 0 C por 1 hora, y se calentó entonces a 100 C por 1 hora. La reacción se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron, para dar el compuesto del titulo, el cual se usó si más purificación.
LC-MS calculada para C9H9BrO: 211.98, sin ionización, (Rt: 1.57/4 min).
INTERMEDIARIO 36 2-metoxi-6-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)quinolina. Se disolvieron 6-bromo-2-metoxiquinolina (400 mg, 1.68 mmoles), bis(pinacolato)diboro (482 mg, 1.90 mmoles), PdCI2 (dppf) (41 mg, 0.050 mmoles) y NaOAc (413 mg, 5.04 mmoles) en DMF (10 mL), y se calentaron a 90°C por 24 horas. La reacción se concentró, se diluyó con EtOAc y se filtró. El filtrado se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 10%, dio el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: calculada para Ci6H20BNO3 285.15, m/e observada 286.2 (M + H)+ (R, 2.06 min).
INTERMEDIARIO 37 1-etil-5-(4,4,5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol. A una suspensión a 0 °C de NaH (43 mg, 1.81 mmoles) en THF (4 mL), se añadió una solución de 5-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-indol (400 mg, 1.65 mmoles, Aldrich) en THF (4 mL). La mezcla de reacción se mantuvo a 0°C por 15 minutos, se añadió yodoetano (0.200 mL, 2.47 mmoles), y la reacción se calentó a 50°C por 30 minutos. La mezcla se dividió entre agua y EtOAc. La capa acuosa se extrajo con EtOAc, y los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2S04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 1-8%, dio el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: calculada para C 6H22BNO2 271.16, m/e observada 273.2 (M + H)+ (R, 2.09 min).
INTERMEDIARIO 38 4'-(4,4,5,5-tetrarnetil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol Paso A: 4'-bromobifenil-2-ol. Se añadieron fosfato de potasio (2 M en agua) (5.5 mi, 10.9 mmoles) y Pd(PPh3)4 (209 mg, 0.18 mmoles), a una solución de 1-bromo-4-yodobenceno (2.05 g, 7.25 mmoles) y ácido 2-hidroxibencenborónico (1 g, 7.25 mmoles) en dioxano (50 ml_). La reacción se calentó a 100°C por 1 hora. Los materiales volátiles se removieron, y el residuo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano a 0-50%, para dar el producto deseado como un aceite amarillo claro.
Paso B: 4'-(4,4,5.5-tetrametil-1 ,3.2-dioxaborolan-2-il)bifenil-2-ol. Se añadieron acetato de potasio (366 mg, 3.73 mmoles) y aducto de DCM de dicloro [1 ,1 '-bis (difenilfosfino)ferroceno]paladio II (25.4 mg, 31 pmoles), a una solución de 4'-bromobifenil-2-ol (310 mg, 1.24 mmoles) y bis(pinacolato)diboro (348 mg, 1.37 mmoles) en DME (3 mL). La reacción se calentó a 150°C bajo irradiación de microondas por 10 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de una almohadilla de celite y se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexano a 0-50%, para dar el compuesto del título como un sólido blanco 5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenill-1 H-tetrazol. A una solución de ácido 4-cianofenilborónico (220 mg, 1.497 mmoles) en DME (1.5 mL), se añadió pinacol (186 mg, 1.574 mmoles) y MgS04 (660 mg, 5.48 mmoles). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 18 horas y entonces se filtró, enjuagando con DME (1 mL). Al filtrado se añadió azidotrimetilsilano (0.4 mL, 3.01 mmoles) y óxido de dibutilestaño (37 mg, 0.149 mmoles). La reacción se calentó a 150°C bajo irradiación de microondas por 15 minutos. La mezcla de reacción se concentró. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc:hexanos 50:50, dio el compuesto del título como un sólido blanco.
LC-MS: calculada para C13H17BN402 272.14, m/e observada 273.3 (M+H)+ Rt (1.61/4 min).
INTERMEDIARIO 40 1-metil-5-[4-(4,4,5,5-tetrametil-1 ,3,2-dioxaborolan-2-¡nfeninpiriclin-2(1 H)-ona. A una solución de 5-bromo-1-metilpiridina-2-(1 H)-ona (250 mg, 1.330 mmoles) en dioxano (16 ml_), se añadió Pd(PPh3)4 (100 mg, 0.087 mmoles), éster de dipinacol de ácido 1-4-bencendiborónico (1.23 g, 3.73 mmoles) y K2CO3 acuoso 1 M (4.8 mL). La mezcla de reacción se calentó a 120°C por 30 minutos, se enfrió y se dividió entre EtOAc y agua. La fase acuosa se extrajo con EtOAc. Los materiales orgánicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04), se filtraron y se concentraron. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc/hexanos a 20-50%, dio el compuesto del título.
LC- S calculada para C 8H22BN03: 311.17, m/e observada 312.5 (M+H)+ (Rt: 1.75/4 min).
EJEMPLO 1 Ácido ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfónico (1-13) Paso 1 : 3-yodo-4-metilfenol (1-1 ). Una mezcla de 8 mL de H2SO4 concentrado, 12 mL de agua, 3-yodo-4-metilanilina (5.00 g, 21.5 mmoles) y 20 g de hielo, se agitó bajo enfriamiento en un baño de hielo hasta que resultara una pasta. A esta pasta se añadió lentamente una solución enfriada en hielo de NaN02 (1.55 g, 22.4 mmoles) en 3.5 mL de agua, y la mezcla resultante se agitó por 20 minutos mientras se mantenía la temperatura a <5°C. La suspensión resultante se añadió lentamente a una mezcla de 26 mL de H2S04 concentrado y 24 mL de agua precalentada a 80°C. Esta mezcla se agitó a 80 °C por 15 minutos, se enfrió entonces en un baño de hielo y se vertió en 200 g de hielo. La mezcla resultante se extrajo con 100 mL de EtOAc, y el extracto orgánico se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó, para dar un residuo. El residuo se adsorbió sobre 15 g de SiO2 de CH2CI2, se cargó en una pre-columna y se sometió a MPLC a través de una columna de 120 g de SiO2 eluyendo con EtOAc a 5% en hexanos (10 minutos) y entonces EtOAc a 10% (20 minutos), para proveer el 3-yodo-4-metilfenol 1-1 como un aceite 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 2.25 (s, 3H), 6.71 (dd, 1 H, J = 8, 2 Hz), 7.1 1 (d, 1 H, J = 8 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 2 Hz), 9.51 (s, 1 H); LC-MS: calculada para C7H7IO 234.0, m/e observada 234.6 (M + H)+.
Paso 2: 5-ter-butildimetilsililoxi-2-metilfenilyoduro (1-2). Una mezcla del 3-yodo-4-met¡lfenol 1-1 (500 mg, 2.14 mmoles), ter-butildimetilclorosilano (387 mg, 2.57 mmoles) e imidazol (175 mg, 2.57 mmoles) en 1 1 mL de DMF se agitó a rt por 16 horas, y se diluyó entonces con éter dietílico, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo se sometió a MPLC sobre una columna de 40 g de Si02 eluyendo con hexanos, para proveer el 5-ter-butildimetilsililoxi-2-metilfenilyoduro 1-2 como un aceite. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 0.17 (s, 6H), 0.93 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 6.81 (dd, 1 H, J = 8, 2Hz), 7.20 (d, 1 H, J = 8Hz), 7.28 (d, 1 H, J = 2Hz).
Paso 3: 5-ter-butildimetilsililoxi-2-met¡lfenilfosfonato de dietilo (1- 3). A una solución del 5-ter-butildimetilsililoxi-2-metilfenilyoduro 1-2 (250 mg, 0.72 mmoles) en 5 mL de THF, enfriada a -78°C, se añadieron 0.85 mL de una solución 1.7 M de t-butil litio en pentano (1.44 mmoles). La solución amarillo pálido resultante se agitó a -78 °C por 30 minutos. Entonces, se añadió clorofosfato de dietilo (0.13 mL, 0.86 mmoles) en 2 mL de THF por medio de la aguja de una cánula. La mezcla resultante se agitó a -78°C por 30 minutos y se diluyó entonces con NH4CI acuoso y EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de 12 g de Si02 eluyendo con EtOAc a 15% en hexanos (10 minutos), para proveer el 5-ter-butildimetilsililoxi-2-metilfenilfosfonato de dietilo 1-3 como un aceite.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 0.18 (s, 6H), 0.95 (s, 9H), 1.22 (t, 6H, J = 6 Hz), 2.40 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 3.9-4.0 (m, 4H), 6.99 (dd, 1 H, J = 8, 2 Hz), 7.19 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H).
Paso 4: 5-hidroxi-2-metilfenilfosfonato de dietilo (1-4). Una mezcla del 5-ter-butildimetilsililoxi-2-metilfenilfosfonato de dietilo 1-3 (165 mg, 0.46 mmoles) y 0.69 mL de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (0.69 mmoles) en 4 mL de THF, se agitó a rt por 1 hora. La mezcla se diluyó entonces con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de 12 g de Si02 eluyendo con EtOAc a 35% en hexanos (10 minutos), y entonces EtOAc a 50% (10 minutos), para proveer el 5-hidroxi-2-metil-fenilfosfonato de dietilo 1 -4 como un aceite.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.23 (t, 6H, J = 6 Hz), 2.36 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 3.9-4.0 (m, 4H), 6.87 (dd, 1 H, J = 8, 3 Hz), 7.12 (t, 1 H, J = 8 Hz), 7.20 (dd, 1 H, J = 14, 3 Hz), 9.55 (s, 1 H).
Paso 5: 5-Cloro-4-vodo-2-nitroanilina (1-5). Una mezcla de 5-cloro-2-nitroanilina (20.1 g, 1 16 mmoles) y N-yodosuccinimida (26.2 g, 1 16 mmoles) en 260 mL de ácido acético se calentó a 55°C por 16 horas, y se enfrió entonces en un baño de hielo. El sólido amarillo resultante se recogió por filtración y se enjuagó con ácido acético, agua, NaHC03 acuoso y agua, y se dejó reposando al aire por 2 horas, para proveer la 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina 1-5 como un sólido amarillo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 7.23 (s, 1H), 8.32 (s, 1 H), 7.57 (s, 2H).
Paso 6: 5-cloro-4-vodo-1 ,2-fenilendiamina (1-6). A una mezcla de la 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina 1-5 (31.7 g, 106 mmoles) y hierro en polvo (59.0 g, 1060 mmoles) en 880 mL de etanol, se añadió una solución de NH4CI (28 g, 530 mmoles) en 240 mL de agua. La mezcla resultante se agitó mecánicamente a 60°C por 40 horas. Después de enfriamiento a rt la mezcla se filtró, y el filtrado fue reducido hasta aproximadamente 500 mL por evaporación rotatoria. Este filtrado se diluyó con 1 L de EtOAc y 1 L de agua, y se agitó. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó (MgSO ) y se evaporó, para proveer un producto crudo. El producto crudo se disolvió en 80 mL de EtOAc, se diluyó con 80 mL de hexanos y se inyectó en una columna de 330 g de SiO2, la cual fue pre-eluida con EtOAc a 33% en hexanos. La columna se sometió a MPLC eluyendo a 100 mL/min con EtOAc a 33% en hexanos (15 minutos), y entonces EtOAc a 50% (20 minutos), para proveer la 5-cloro-4-yodo-1 ,2-fenilendiamina 1-6. Fracciones impuras del residuo se sometieron a MPLC sobre una columna de 330 g de SiO2 por el mismo método, para proveer más 5-cloro-4-yodo-1 ,2-fenilendiamina 1 -6 como un sólido amorfo. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): d 4.77 (s, 2H), 4.91 (s, 2H), 6.66 (s, 1 H), 6.93 (s, 1 H); LC-MS: calculada para ?6?6????2 267.9, m/e observada 269.0 (M + H)+.
Paso 7: 6-cloro-5-vodobencimidazol (1-7). Una mezcla de la 5-cloro-4-yodo-1 ,2-fenilendiamina 1-6 (8.00 g, 29.8 mmoles), 2.48 ml_ de HCI 12 M (29.8 mmoles), ortoformiato de trietilo (39.7 ml_, 238.4 mmoles) en 30 mL de etanol, se dividió uniformemente entre cuatro viales de reacción de 20 mL; los víales se sellaron y se agitaron a 130°C por 10 minutos cada uno. Después de enfriamiento a rt, los sólidos resultantes se recogieron por filtración y se lavaron con etanol. Entonces, el sólido aislado se disolvió en 250 mL de agua por calentamiento a 80°C. A esta solución se añadieron lentamente 25 mL de aHC03 acuoso saturado. Se confirmó que la mezcla tiene un pH > 8, y se enfrió entonces en un baño de hielo. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se disolvió entonces en CH2CI2/metanol 3:1 , se secó (MgSO4) y se evaporó. El sólido resultante se sónico con CH2CI2 y se evaporó (2 x), para proveer el 6-cloro-5-yodobencimidazol 1-7 como un sólido blanco.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.87 (br s, 1 H), 8.17 (br s, 1 H), 8.28 (s, 1 H), 12.66 (br s, 1 H)¡ LC-MS: calculada para C7H4CIIN2 277.9, m/e observada 279.1 (M + H)+.
Paso 8: Mezcla de 6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsil¡letoximetil)-bencimidazol/6-cloro-5-vodo-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol (1-8).
Hidruro de sodio, dispersión a 60% en aceite mineral, (1.29 g, 32.2 mmoles), se mezcló con 5 mL de pentano seco, y el pentano se removió por jeringa (2x) con pentano residual removido bajo una corriente de N2 y entonces por 0.1 mm de vacío. Entonces, una solución del 6-cloro-5-yodobencimidazol 1-7 (7.50 g, 26.93 mmoles) en 135 mL de DMF enfriada en un baño de hielo, se añadió por medio de la aguja de una cánula al hidruro de sodio. La mezcla resultante se agitó por 30 minutos bajo enfriamiento en un baño de hielo. Entonces, se añadió cloruro de 2-(trimetilsilil)etoximetilo (5.7 mL, 32.3 mmoles), y la mezcla resultante se agitó a rt por 16 horas y se diluyó con éter dietilico y NH4CI acuoso. La capa orgánica se separó y se lavó con salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de Si02 de 120 g eluyendo con los siguientes % de EtOAc en hexanos (tiempo): EtOAc a 15% (3 minutos), EtOAc a 15-25% (salto a 30 min) y EtOAc a 25% (10 minutos), para proveer una mezcla 1 :1 de 6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetox¡metil)-bencimidazol y el 6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol 1-8, como un sólido blanco.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.10 y -0.09 (cada s, 9H), 0.82 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.48 (t, 2H, J = 6 Hz), 5.63 y 5.64 (cada s, 2H), 7.95 y 8.01 (cada s, 1 H), 8.27 y 8.29 (cada s, 1H), 8.44 (s, 1 H); LC- S: calculada para C13H18CIIN2OS¡ 408.0, m/e observada 409.4 (M + H)+.
Paso 9: Mezcla de 6-cloro-5-(4-bifenil)-1-(trimetilsililetox¡metil)-bencim¡dazol/6-cloro-5-(4-bifenil)-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol (1-9). Una mezcla de 6-cloro-5-yodo-1-(tr¡metilsililetox¡metil)bencimidazol y el 6-cloro-5-yodo-3-(tr¡metilsililetoximetil)bencim¡dazol 1-8 (3.20 g, 7.64 mmoles), ácido 4-bifenilborónico (2.33 g, 11.8 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (453 mg, 0.392 mmoles), K2C03 (3.25 g, 23.5 mmoles), 22.4 mL de 1 ,2-dimetoxietano, 11.2 mL de etanol y 5.6 mL de agua, se dividió uniformemente en tres viales de reacción de 20 mL, y cada vial se burbujeó con N2 por 2 minutos y entonces se selló. Los viales se calentaron a 130°C por 20 minutos cada uno, y se enfriaron entonces a rt. Las mezclas se combinaron y se diluyeron con EtOAc, se lavaron con salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de S1O2 de 120 g eluyendo con los siguientes % de EtOAc en hexanos (tiempo): EtOAc a 15% (3 minutos), EtOAc a 15-25% (salto a 30 minutos) y EtOAc a 25% (10 minutos), para proveer una mezcla 1 :1 de 6-cloro-5-(4-bifenil)-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol y el 6-cloro-5-(4-bifenil)-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol 1-9, contaminada por 33% en moles de ácido 4-bifenilborónico. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.09 y -0.05 (cada s, 9H), 0.85 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 5.69 (s, 2H), 7.4-8.0 (m, 10H), 8.08 (s, 1H), 8.50 (s, 1 H); LC-MS: calculada para C25H27CIN2OSÍ 434.2, m/e observada 435.6 (M + H)+.
Paso 10: Mezcla de 6-cloro-5-(4-bifenil)-2-yodo-1-(trimetilsilil-etoximetil)benc¡midazol/6-cloro-5-(4-bifenH bencimidazol (1-10). A una solución de diisopropilamina (2.07 mL, 14.7 mmoles) en 20 mL de THF a -78 C, se añadieron 9.2 mL de una solución 1.6 M de n-butil litio (14.7 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a -78°C. Esta solución se añadió por medio de la aguja de una cánula a una solución de una mezcla 1 :1 de 6-cloro-5-(4-bifenil)-1-(trimet¡lsililetoximet¡l)bencimidazol y el 6-cloro-5-(4-bifenil)-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol 1-9, contaminada por 33% en moles de ácido 4-bifenilborónico (2.92 g, 6.71 mmoles de bencimidazoles y 659 mg, 3.33 mmoles de ácido 4-bifenilborónico), en 30 mL de THF. La reacción se agitó por 30 minutos a -78°C, produciendo una solución amarilla. A esta solución se añadió por medio de la aguja de una cánula una solución de yodo (2.04 g, 8.05 mmoles) en 30 mL, y la reacción se agitó por 30 minutos a -78°C. Entonces, se añadió NH4CI acuoso, y el solvente se concentró hasta aproximadamente 40 mL por evaporación rotatoria. La mezcla resultante se diluyó con EtOAc, y la capa orgánica se lavó con NaSO3 acuoso, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de S1O2 de 120 g eluyendo con los siguientes % de EtOAc en hexanos (tiempo): EtOAc a 5% (10 minutos), EtOAc a 10% (10 minutos), EtOAc a 15% (10 minutos), EtOAc a 25% (10 minutos) y EtOAc a 33% (10 minutos), para proveer una mezcla 1 :1 de 6-cloro-5-(4-bifenil)-2-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)benc¡midazol y el 6-cloro-5-(4-bifen¡l)-2-yodo-3-(trimetils¡liletoximetil)bencimidazol 1-10. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.08 (s, 9H), 0.86 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 5.62 y 5.63 (cada s, 2H), 7.3-7.4 (m, 1 H), 7.5-7.6 (m, 4H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.66 y 7.82 (cada s, 1 H), 7.85 y 8.00 (cada s, 1 H); LC-MS: calculada para C25H26CIIN2OS¡ 560.1 , m/e observada 561.3 (M + H)+.
Paso 11 : Mezcla de ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1-(trimetilsililetoximetiQ-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y ((5-(4-bifenil)-6-cloro-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo (1-11). Una mezcla de 6-cloro-5-(4-bifenil)-2-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol y el 6-cloro-5-(4-bifenil)-2-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol 1-10 (2.13 g, 3.80 mmoles), el 5-hidroxi-2-metilfenilfosfonato de dietilo 1-4 (936 mg, 3.83 mmoles), Cs2C03 (1.49 g, 4.56 mmoles) y 40 mL de DMF, se midió uniformemente en cuatro viales de reacción de 20 mL. Los viales se sellaron y se calentaron en microondas a 130°C por 5 minutos cada uno, y entonces las mezclas resultantes se combinaron y se diluyeron con EtOAc, se lavaron con agua, salmuera, se secaron (MgS04) y se evaporaron. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de Si02 de 80 g eluyendo con los siguientes % de EtOAc en hexanos (tiempo): EtOAc a 15% (5 minutos), EtOAc a 15-25% (salto a 10 minutos), EtOAc a 25% (10 minutos) y EtOAc a 35% (15 minutos), para proveer una mezcla 1 :1 de ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((5-(4-bifenil)-6-cloro-3-(trimetilsilil-etoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 1-11. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.08 y -0.05 (cada s, 9H), 0.8-0.9 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 6H), 2.40 y 2.30 (cada d, 3H, J = 1.5 Hz), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 4H), 5.65 y 5.67 (cada s, 2H), 7.4-7.6 (m, 5H), 7.66 y 7.70 (cada s, 1 H), 7.7-7.8 (m, 4H), 7.81 y 7.86 (cada s, 1 H); LC-MS: calculada para C36H42CIN2O5PS1 676.2, m/e observada 677.9 (M + H)+.
Paso 12: ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo (1-12). Una mezcla 1 :1 de ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 -(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((5-(4-bifenil)-6-cloro-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 1- 1 (2.00 g, 2.95 mmoles) en 20 mL de TFA, se midió uniformemente entre viales de reacción de 4 a 20 mL, y cada vial se calentó a 140°C por 10 minutos y entonces se enfrió. Las soluciones de reacción se combinaron y se evaporaron. El residuo resultante se disolvió en EtOAc y se lavó con NaHCO3 acuoso saturado, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a PLC sobre una columna de S1O2 de 80 g eluyendo con los siguientes % de EtOAc en hexanos (tiempo): EtOAc a 40% (5 minutos), EtOAc a 40-60% (salto a 20 minutos) y EtOAc a 60% (20 minutos), para proveer el ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 1-12 como un sólido blanco. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.26 (t, 6H, J = 6 Hz), 2.53 (d, 3H, J = 1.5 Hz), 4.0-4.1 (m, 4H), 7.3-7.6 (m, 9H), 7.7-7.8 (m, 5H); LC-MS: calculada para C30H28CIN2O4P 546.1 , m/e observada 547.4 (M + H)+, Paso 13: Ácido ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencim¡dazol-2-¡l)oxo)-4-metilfen-3-¡lfosfónico (1-13). Una mezcla del ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 1-12 (930 mg, 1.7 mmoles) y bromotrimetilsilano (4.5 mL, 34 mmoles) en 34 mL de CH2CI2, se agitó a rt por 60 horas, y entonces el solvente se evaporó. El residuo se sónico con 25 mL de acetonitrilo por 5 minutos, y entonces se añadieron 5 mL de agua. Después de más sonicación por 5 minutos, se añadieron 50 mL de más agua, y esta mezcla se sónico por 5 minutos. El sólido blanco resultante se recogió por filtración y se secó a 23°C/0.1 mm (0.5 horas), 40°C/0.1 mm (0.5 h) y 75°C/0.1 mm (2 horas), para proveer el ácido ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfón¡co 1-13 como un sólido blanco.
Mp 225-228°C; H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 2.55 (s, 3H), 7.3-7.6 (m, 9H), 7.66 (dd, 1 H, J = 15, 3 Hz), 7.7-7.8 (m, 4H); LC-MS: calculada para C26H20CI 2O4P 490.1 , m/e observada 491.4 (M + H)+. Microanálisis calculado para C26H20CIN2O4P»0.3HBr»2H2O (FW 550.9): % de C, 56.69; % de H, 4.39; % de N, 5.09. Encontrado: % de C, 56.47; % de H, 4.35; % de N, 4.97.
EJEMPLO 2 Ácido ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-benctmtdazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfónico (2- 81 Paso 1 : dimetilsililoxifenilbromuro de 3-ter-butilo (2-1). Preparado como se describió en el paso 2 del ejemplo 1 a partir de 3-bromofenol (10.0 g, 57.8 mmoles), provee el dimetilsililoxifenilbromuro de 3-ter-butilo 2-1 como un aceite. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.04 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 6.77 (dt, 1 H, J = 7, 2 Hz), 6.93 (t, 1 H, J = 2 Hz), 6.95 (m, 1 H), 7.12 (t, 1 H, J = 7 Hz).
Paso 2: 3-ter-butildimetilsililoxifenilfosfonato de dietilo (2-2). Preparado como se describió en el paso 3 del ejemplo 1 a partir del dimetilsililoxifenilbromuro de 3-ter-butilo 2-1 (18.8 g, 65.4 mmoles), provee el 3-ter-butildimetil-sililoxifenil-fosfonato de dietilo 2-2 como un aceite: 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.20 (s, 6H), 0.94 (s, 9H), 1.1-1.2 (m, 6H), 3.9-4.0 (m, 4H), 7.09 (dd, 1 H, J = 7.2 Hz), 7.12 (d, 1 H, J = 2 Hz), 7.31 (dd, 1 H, J = 13, 7 Hz), 7.43 (m, 1 H).
Paso 3: 3-hidroxifenilfosfonato de dietilo (2-3). Preparado como se describió en el paso 4 del ejemplo 1 a partir del 3-ter- butildimetüsililoxifenilfosfonato de dietilo 2-2 (14.21 g, 41.2 mmoles), provee el 3-hidroxifenilfosfonato de dietilo 2-3 como un aceite.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.22 (t, 6H, J = 6 Hz), 3.9-4.1 (m, 4H), 6.99 (dt, 1 H, J = 7, 2 Hz), 7.0-7.1 (m, 2H), 7.3-7.4 (m, 1H), 9.84 (s, 1H).
Paso 4: Mezcla de 6-cloro-2,5-divodo-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol y 6-cloro-2,5-diyodo-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol (2-4). Preparada como se describió en el paso 10 del ejemplo 1 , partiendo de la mezcla 1 :1 de 6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol y 6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol preparada en el paso 8 del ejemplo 1 (1.13 g, 2.76 mmoles), provee una mezcla 1 :1 de 6-cloro-2,5-diyodo-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol y el 6-cloro-2,5-diyodo-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol 2-4. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.08 (s, 9H), 0.84 (t, 2H, J = 6 Hz), 3.54 (t, 2H, J = 6 Hz), 5.56 y 5.57 (cada s, 2H), 7.89 y 8.07 (cada s, 1 H), 8.20 y 8.34 (cada s, 1H).
Paso 5: Mezcla de ((6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetoximet¡l)-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo y ((6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo (2-5). Preparada como se describió en el paso 11 del ejemplo 1 , partiendo de la mezcla 1 :1 de 6-cloro-2,5-diyodo-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol y el 6- cloro-2,5-diyodo-3-(trimetilsilil-etoximetil)bencimiclazol 2-4 (200 mg, 0.374 mmoles) y el 3-h¡drox¡fenilfosfonato de dietilo 2-3, provee una mezcla 1 :1 de ((6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsilil-etoximetil)-benc¡midazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo 2-5. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.08 (s, 9H), 0.88 (t, 2H, J = 6 Hz), 1.25 (t, 6H, J = 6 Hz), 3.64 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.04 (m„4H), 5.62 (s, 2H), 7.6-7.8 (m, 4H), 7.95 y 8.01 (cada s, 1H), 8.20 (s, 1H)¡ LC-MS: calculada para C23H31CIIN2O5PS1 636.0, m/e observada 637.7 (M + H)+.
Paso 6: Mezcla de ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1-(trimetils¡liletox¡metil)-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo y ((5-(4-bifenil)-6-cloro-3-(trimetilsililetox¡metil)bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo (2-6). Preparada como se describió en el paso 9 del ejemplo 1 , partiendo de la mezcla 1 :1 de ((6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo 2-5 (205 mg, 0.32 mmoles), provee una mezcla 1 :1 de ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((5-(4-b¡fenil)-6-cloro-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo 2-6. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.09 (s, 9H), 0.8-0.9 (m, 2H), 1.2-1.3 (m, 6H), 3.6-3.7 (m, 2H), 4.0-4.1 (m, 4H), 5.67 y 5.68 (cada s, 2H), 7.4- 7.6 (m, 5H), 7.67 (s, 1 H), 7.7-7.8 (m, 8H), 7.87 (s, 1 H), 8.20 (s, 1 H); LC-MS: calculada para C35H40CIN2O5PSÍ 662.2, m/e observada 663.6 (M+H)+.
Paso 7: ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo (2-7). Preparado como se describió en el paso 12 del ejemplo 1 , partiendo de la mezcla 1 :1 de ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((5-(4-bifenil)-6-cloro-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-¡Ifosfonato de dietilo 2-6 (122 mg, 0.184 mmoles), provee el ((5-(4-bifenil)-6-cloro- 1 H-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo 2-7. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.26 (t, 6H, J = 6 Hz), 4.0-4.1 (m, 4H), 7.4-7.8 (m, 15H), 12.75 (br s: 1 H); LC- S: calculada para C29H26CIN204P 532.1 , m/e observada 533.4 (M + H)+.
Paso 8: Ácido ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)fen- 3-ilfosfónico (2-8). Preparado como se describió en el paso 13 del ejemplo 1 a partir del ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo 2-7 (52 mg, 0.098 mmoles), provee el ácido ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfónico 2-8.
Mp 199-205 °C; 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 7.39-7.42 (m, 2H, 7.47-7.64 (m, 9H), 7.73-7.77 (m, 4H)¡ LC-MS: calculada para C25H18CIN2O4 476.1 , m/e observada 477.4 (M + H)+. Microanálisis calculado para C25Hi8CIN20 P» 1.3H20 (FW 500.3): % de C, 60.02; % de H, 4.15; % de , 5.60. Encontrado: % de C, 60.00; % de H, 4.15; % de N, 5.37.
EJEMPLO 3 Ácido ((6-cloro-5-feniletinil-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3- ilfosfónico (3-4) Paso 1 : Mezcla de ((6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)-4-met¡lfen-3-ilfosfonato de dietilo y ((6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)bencirnidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo (3: 1). Preparada como se describió en el paso 1 1 del ejemplo 1 partiendo de la mezcla 1 :1 de 6-cloro-2,5-diyodo-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol y 6-cloro-2,5-diyodo-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol (paso 4, ejemplo 2) (846 mg, 1.59 mmoles) y 5-hidroxi-2-metilfenilfosfonato de dietilo (paso 4, ejemplo 1), provee una mezcla 1 :1 de ((6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 3-1. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.12 (s, 9H), 0.87 (t, 2H, J = 6 Hz), 1.23 (t, 6H, J = 6 Hz), 2.52 (d, 3H, J = 6 Hz), 3.63 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.05 (m, 4H), 5.60 (s, 2H), 7.48 (t, 1 H, J = 7 Hz), 7.58 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.70 (d, 1 H, J = 7 Hz), 7.76 y 7.93 (cada s, 1 H), 7.99 y 8.18 (cada s, 1 H); LC-MS: calculada para C24H33CIIN2O5PSÍ 650.1 , m/e observada 651.5 (M + H)+.
Paso 2: Mezcla de ((6-cloro-5-feniletinil-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y ((6-cloro-5-feniletinil-3-(trimetilsililetox¡metil)bencim¡dazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo (3-2). Una mezcla 1 :1 de ((6-cloro-5-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 3-1 (164 mg, 0.25 mmoles), fenilacetileno (0.055 ml_, 0.50 mmoles), diclorobis(trifenilfosfina)paladio (II) (9 mg, 0.013 mmoles), yoduro de cobre (I) (5 mg, 0.025 mmoles) y trietilamina (0.17 ml_, 1.25 mmoles) en 2.5 ml_ de DMF, se sometió a calentamiento por microondas a 120°C por 5 minutos. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se' secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de Si02 de 12 g eluyendo con los siguientes % de EtOAc en hexanos (tiempo): EtOAc a 18% (10 minutos), EtOAc a 25% (salto a 10 minutos) y EtOAc a 32% (10 minutos), para proveer una mezcla 1 :1 de ((6-cloro-5-feniletinil-1-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((6-cloro-5-feniletinil-3-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-¡l)oxo)-4-metil-fen-3-ilfosfonato de dietilo 3-2.
H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d -0.07 (s, 9H), 0.89 (t, 2H, J = 6 Hz), 1.25 (t, 6H, J = 6 Hz), 2.52 (d, 3H, J = 5 Hz), 3.67 (t, 2H, J = 6 Hz), 4.05 (m, 4H), 5.64 y 5.65 (cada s, 2H), 7.4-7.6 (m, 7H), 7.46 y 7.62 (cada s, 1 H), 7.73 y 7.90 (cada s, 1 H), 7.76 (d, 1H, J = 15 Hz); LC-MS: calculada para C32H38CIN205PS¡ 624.2, m/e observada 625.4 (M + H)+.
Paso 3: ((6-cloro-5-feniletinil-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo (3-3). Una mezcla 1 :1 de ((6-cloro-5-feniletinil-1-(trimetilsilil-etoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((6-cloro-5-feniletinil-3-(trimetilsililetoximetil)bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 3-2 (89 mg, 0.14 mmoles) y 0.28 mL de una solución 1 M de fluoruro de tetrabutilamonio (0.28 mmoles) en THF (2 mL), se calentó por microondas a 140°C por 5 minutos. La mezcla se enfrió, se diluyó con EtOAc, se lavó con salmuera, se secó (MgS04) y se evaporó. El residuo resultante se sometió a MPLC sobre una columna de Si02 de 12 g eluyendo con los siguientes % de EtOAc en hexanos (tiempo): EtOAc a 35% (3 minutos) y EtOAc a 35-60% (salto a 30 minutos), para proveer el ((6-cloro-5-feniletinil-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 3-3. 1H RMN (300 MHz, DMSO-d6): d 1.26 (t, 6H, J = 6 Hz), 2.53 (s, 3H), 4.04 (m, 4H), 7.4-7.6 (m, 7H), 7.65 (s, 1H), 7.72 (dd, 1H, J = 15, 2Hz)¡ LC-MS: calculada para C26H24CIN2O4P 494.1 , m/e observada 495.4 (M + H)+.
Paso 4: Ácido ((6-cloro-5-feniletinil-1 H-benc¡midazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfónico (3-4). Preparado como se describió en el paso 13 del ejemplo 1 , partiendo del ((6-cloro-5-feniletinil-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3-ilfosfonato de dietilo 3-3 (29 mg, 0.059 mmoles), provee el ácido ((6-cloro-5-feniletinil-1 H-bencimidazol-2-¡l)oxo)-4-met¡lfen-3-ilfosfónico 3-4 como un sólido blanco amorfo. 1H R N (300 MHz, D SO-d6): d 2.52 (s, 3H), 7.1 (br s, 2H), 7.4-7.6 (m, 7H), 7.68 (d, 1 H, J = 15 Hz); LC-MS: calculada para C22H16CIN204P 438.1 , m/e observada 439.4 (M + H)+.
EJEMPLO 4 Ácido (5-f6-cloro-5-(4-morfolin-4-il-fenil)1 H-benzoimidazol-2-iloxn-2- metilfeniD-fosfónico (4-2) 3-1 4-1 TMSBr 4-2 Paso 1 : Síntesis del compuesto (4-1). Una mezcla del ((6-cloro- 5-yodo-1-(trimetilsililetoximetil)-bencimidazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo y el ((6-cloro-5-yodo-3-(trimetilsililetoximetil)bencim¡dazol-2-il)oxo)fen-3-ilfosfonato de dietilo 3-1 (del ejemplo 3, paso 1 , 0.08 g, 0.12 mmoles), ácido 4- (moríolino)fenilborónico (0.05 g, 0.24 mmoles), carbonato de cesio (0.12 g, 0.36 mmoles), PdCI2 (dppf) (0.01 g, 0.01 mmoles) y H20 (0.30 mL) en tolueno (1.50 mL), se calentó a 130°C por 15 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se diluyó entonces con acetato de etilo (10.0 mL) y se lavó con H2O (10.0 mL). La capa orgánica se separó, se secó (MgS04), se filtró y se concentró bajo presión reducida. El producto crudo resultante se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice, eluyendo con acetona-hexanos (1 :3), para dar la mezcla de SEM N-1 y SE N-3 del fosfonato 4-1 como un aceite incoloro. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.06-7.94 (m, 9H), 5.68 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.25 (m, 4H), 3.91 (m, 4H), 3.80 (m, 2H), 3.35 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 1.40 (m, 5H), 1.05 (m, 2H), 0.01 (m, 9H); LC-MS m/z = 686 Paso 2: Ácido (5-í6-cloro-5-(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-penzoimidazol-2-iloxfl-2-metilfenil)fosfónico (4-2). A una solución de la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del fosfonato 4-1 (0.06 g, 0.09 mmoles) en CH2CI2 (3.0 mL) a -30°C, se añadió TMSBr (0.13 mL, 0.90 mmoles). Después de 5 minutos, se dejó que la mezcla de reacción se calentara a temperatura ambiente y se agitó por 16 horas. El solvente se removió bajo presión reducida, y el residuo se trató con H20/CH3OH (1 :1 , 5.0 mL). La mezcla se agitó á temperatura ambiente por 10 minutos, seguida de la remoción del solvente bajo presión reducida. El producto crudo resultante se disolvió en CH3OH (2.0 mL), se filtró y se concentró bajo presión reducida, para dar el ácido {5-[6-cloro-5-(4-morfolin-4-il-fenil)-1H-benzoimidazol-2-iloxi]-2-metilfeniljfosfónico 4-2 como un sólido pardo. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.42-7.87 (m, 9H), 4.04 (m, 4H), 3.68 (m, 4H), 2.57 (d, J = 15.6 Hz, 3H); LC-MS m/z = 500 [C24H23CIN305P + H]+; Análisis calculado para (C24H23CIN3O5P + 2.5HBr + 2H20): C, 39.05; H, 4.03; N, 5.69. Encontrado: C, 39.13; H, 3.77; N, 5.33. Ácido (5-[6-cloro-5-(4-ciclohexil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-¡lox¡l-2-metilfenil)fosfónico. El compuesto del título se preparó partiendo del ácido 4-(ciclohexil)fenilborónico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.95 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 7.31-7.68 (m, 8H), 2.70 (s, 3H), 2.50 (m, 1 H), 1.25-1.88 (m, 10H); LC-MS m/z = 497 [C26H26CIN204P + H]+. Análisis calculado para (C26H26CIN204P + 1 H20 + 1.2 HBr + 0.1 CH3OH): C, 50.95; H, 4.85; N, 4.55. Encontrado: C, 51.34; H, 4.73; N. 4. 6.
EJEMPLO 6 Ácido (5-[6-cloro-5-(4-pirrolidin-1-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxil-2-metil-fenil osfónico. El compuesto del título se preparó a partir de 1-[4-(4,4,5,5-tetrametil-l ,3,2-dioxaborolan-2-il)fenil]pirrolidina (Maybrídge), de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.85 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 7.44-7.70 (m, 8H), 3.78 (m, 4H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (m, 4H); LC-MS m/z = 484 [C24H23CIN3O4P + H]+. Análisis calculado para (C24H23CIN3O4P + 2.5 HBr +1 H20): C, 40.94; H, 3.94; N, 5.97. Encontrado: C, 40.87; H, 4.26; N, 5.62.
EJEMPLO 7 Ácido {3-f6-cloro-5-(4-morfolin-4-il-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxflfenil)fosfónico. El compuesto del título se preparó a partir de ácido 4-(morfolino)fenilborónico de acuerdo con el procedimiento descrito para la síntesis del ejemplo 4. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): d 7.41-7.83 (m, 10H),4.03 (m, 4H), 3.68 (m, 4H); LC-MS m/z = 486 [C23H21CIN3O5P + H]+. Análisis calculado para (C23H21CIN3O5P + 2.5 HBr + 2 H20 + 0.2 CH3OH): C, 38.14; H, 3.90; N, 5.75. Encontrado: C, 38.41 ; H, 3.90; N, 5.31.
EJEMPLO 8 Ácido 5-(5-cloro-6-(4-morfolinofenil)-1H-benzofdTimidazol-2-ilox¡)-2- metilfenilfosfónico (8-6) 8-6 Paso 1 : Mezcla de 1-bencil-5-cloro-6-vodo-1 H-benzoimidazol/3-bencil-5-cloro-6-yodo-1 H-benzoimidazol (8-1 ). A una solución a 0°C del intermediario 1-7 (10 g, 35.9 mmoles) en 143 mL de DMF, se añadió NaH. Después de 5 minutos, se añadió BnBr (6.76 g, 39.5 mmoles). Se dejó que la solución se calentara de 0°C a r.t. durante 1.5 horas. Entonces, la reacción se extinguió con NH4CI acuoso saturado, seguido de 250 mL de EtOAc, para formar una bicapa. La capa orgánica se recogió y se lavó con H2O, salmuera, se secó sobre MgS04, se filtró y se concentró en vacío. El sólido resultante se trituró con Et20 a 5% en hexanos, para dar el compuesto 8-1 como una mezcla de 1-bencil-5-cloro-6-yodo-1 H-benzoimidazol/3-bencil-5-cloro-6-yodo-1 H-benzoimidazol.
Paso 2: Mezcla de 1-bencil-5-cloro-2,6-divodo-1 H-benzoimidazol/3-bencil-5-cloro-2,6-diyodo-1 H-benzoimidazol (8-2). A una solución de diisopropilamina (2.28 mL, 14.9 mmoles) en 34 mL de THF a -78 C, se añadieron 5.97 mL de una solución 2.5 M de n-butil litio (14.9 mmoles), y la mezcla se agitó por 15 minutos a -78 C. Esta solución se añadió por medio de la aguja de una cánula a una solución de una mezcla 1 :1 de 1-bencil-5-cloro-6-yodo-1 H-benzoimidazol/3-bencil-5-cloro-6-yodo-1 H-benzoimidazol 8-1 en 45 mL de THF. La solución resultante se agitó por 30 minutos a -78°C produciendo una solución amarilla. A esta solución se añadió rápidamente una solución de yodo (4.13 g, 16.3 mmoles) en 23 mL. La solución resultante se agitó por 30 minutos a -78°C, y entonces se añadió NH4CI acuoso. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 40 mL por evaporación rotatoria, y entonces se diluyó con EtOAc. La capa orgánica se separó, se lavó con a2S2Ü3 acuoso, se secó (MgS04) y se evaporó. El sólido pardo oscuro resultante se trituró con EtOAc-hexanos a 5-10%, para dar la mezcla de bencilo N-1 y bencilo N-3 del compuesto 8-2 como un sólido pardo claro.
Paso 3: Mezcla de éster dietilico de ácido [5-(1-bencil-5-cloro-6-vodo- H-benzoimidazol-2-iloxil)-2-metil-1-fenillfosfónico/éster dietilico de ácido f5-(3-bencil-5-cloro-6-vodo-1 H-benzoimidazol-2-iloxil)-2-metil-1-fenill-fosfónico (8-3). Una mezcla de 1-bencil-5-cloro-2,6-diyodo-1 H-benzoimidazol/3-bencil-5-cloro-2,6-diyodo-1 H-benzoimidazol 8-2 (3.0 g, 6.1 mmoles), 5-hidrox¡-2-metilfenilfosfonato de dietilo (1.78 g, 7.3 mmoles), Cs2C03 (2.57 g, 7.89 mmoles) y 12 mL de DMF, se calentó a 100°C por 15 minutos en un tubo sellado. Entonces, la mezcla se diluyó con EtOAc, se lavó con agua, salmuera, se secó (MgSO4) y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía de gel de sílice usando EtOAc-hexanos a 50% como eluyente, para proveer la mezcla del arilyoduro de bencilo N-1 y bencilo N-3 8-3.
Paso 4: Síntesis del compuesto 8-4. Una solución de la mezcla del arilyoduro de bencilo N-1 y bencilo N-3 8-3 (1.0 g, 1.64 mmoles), ácido 4-morfolinfenilborónico (0.68 g, 3.28 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.094 g, 0.82 mmoles), K2CO3 (0.68 g, 4.92 mmoles), DMF (16.4 mL) y H20 (3.28 mL), se purgó con nitrógeno y se calentó a 120°C por 20 minutos en un reactor de microondas. El material crudo se diluyó con 50 mL de EtOAc y se lavó con 1 x 50 mL de NaHC03 acuoso saturado, 3 x 50 mL de NH4CI acuoso saturado, se secó sobre MgSO4 y se concentró en vacío. La cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAC a 30% en CH2CI2, dio la mezcla de bencilo N-1 y bencilo N-3 del compuesto 8-4, la cual se usó en el siguiente paso.
Paso 5: Síntesis del compuesto 8-5. Una solución de la mezcla de bencilo N-1 y bencilo N-3 del compuesto 8-4 (1.0 g, 1.55 mmoles), 1 ,4-ciclohexadieno (2.93 mL, 30.94 mmoles), Pd(OH)2 a 20% sobre carbono (1 g, 0.71 mmoles) y EtOAc (31 mL), se calentó a 80°C durante la noche. La mezcla cruda se hizo pasar entonces a través de aproximadamente 2.54 cm de Celite. El filtrado recogido se concentró en vacío. El material crudo resultante se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc a 80-100% en hexanos, para dar el compuesto 8-5, el cual se usó en el siguiente paso.
Paso 6: Ácido 5-(5-cloro-6-(4-morfolinfenil)-1 H-benzofd1¡midazol-2-iloxi)-2-metilfenilfosfónico (8-6). Una solución del compuesto 8-5 (0.69 g, 1.07 mmoles), bromotrimetilsilano (0.4 mL, 4.70 mmoles) y CH2CI2 (11 mL) se agitó por 3 horas, y entonces se añadió HMDS (1 mL, 47.96 mmoles). Después de 5.5 horas, se introdujo otra porción de bromotrimetilsilano (0.4 mL, 4.70 mmoles). La mezcla resultante se agitó durante la noche y se concentró entonces en vacio. Aproximadamente 5 mL de MeOH se añadieron y se removieron subsiguientemente en vacio. Este procedimiento se repitió dos veces. El material crudo se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo y regulador de pH de NH4HCO3 acuoso, para dar el compuesto del titulo 8-6 como un polvo blanco.
H RMN (DMSO-de) d 7.65 (1 H, dd, J = 13.5, 2.5 Hz), 7.45 (1 H, s), 7.27 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.25 (1 H, s), 7.16 (1 H, dd, J = 8.5, 3.0 Hz), 7.12 (1H, dd, J = 8.0, 4.5 Hz), 6.97 (2H, d, J = 1 1 Hz), 3.75 (4H, br. t, J = 4.5 Hz), 3.14 (4H, br. t, J = 5.0 Hz), 2.51 (3H, s); 31P RMN (DMSO-d6) d 7.2; LCMS (API-ES) m/e para C24H23CIN3O5P (M+H)+, calculado 500.99, encontrado 500.9. Análisis calculado para C24H23CIN3O5P + 0.3 H20 + 0.45 NH4Br + 0.4 NH4: C, 51.79; H, 4.89; N, 9.69. Encontrado: C, 51.42; H, 5.13; N, 9.52.
EJEMPLO 9 Ácido 5-(5-c»oro-6-(1-metil-1H-indol-5-il)-1 H-benzord1imidazol-2-iloxi)-2- metilfenilfosfónico (9-3) Paso 1 : Síntesis del compuesto (9-1 ). Una solución de la mezcla de arilyoduro de SEM N-1 y SEM N-3 3-1 (0.20 g, 0.31 mmoles, intermediario 3-1 del ejemplo 3), ácido N-metilindol-5-borónico (0.11 g, 0.61 mmoles), Pd(PPh3)4 (0.018 g, 0.015 mmoles), K2C03 (0.13 g, 0.92 mmoles), DMF (4.6 mL) y H20 (0.9 mL), se purgó con nitrógeno y se calentó a 120°C por 10 minutos en un reactor de microondas. El material crudo resultante se diluyó con 20 mL de EtOAc y se lavó con 1 x 20 mL de NaHCO3 acuoso saturado, 2x 20 mL de NH4CI acuoso saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró en vacio. El material crudo se eluyó con EtOAc a 50-60% en hexanos, para dar la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del compuesto 9-1 , la cual se usó en el siguiente paso.
Paso 2: Síntesis del compuesto (9-2). Una solución de la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del compuesto 9-1 (0.2 g, 0.31 mmoles), bromotrimetilsilano (0.2 mL, 1.53 mmoles), HMDS (0.63 mL, 3.1 mmoles) y CH2CI2 (31 mL), se agitó a rt durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se concentró en vacío. Se añadieron aproximadamente 5 mL de MeOH y se removieron subsiguientemente en vacio. Este procedimiento se repitió dos veces, para dar la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del compuesto 9-2, la cual se usó en el siguiente paso.
Paso 3: Ácido 5-(5-cloro-6-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzofd1¡midazol-2-iloxi)-2-metilfenilfosfónico (9-3). Una solución de la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 de 9-2 (0.18 g, 0.31 mmoles) y TBAF (1M en THF, 1.8 mL), se calentó a 120°C por 10 minutos en un reactor de microondas. Entonces, la mezcla de reacción se concentró en vacio. El material crudo se purificó por HPLC preparativa usando acetonitrilo y regulador de pH de NH4HCO3 acuoso, para dar el compuesto del título 9-3 como un sólido blanco. 1H RMN (DMSO-de) d 7.79 (1 H, dd, J = 14.7, 2.7 Hz), 7.55 (1 H, d, J = 0.9 Hz), 7.46 (1 H, s), 7.40 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 7.26-7.36 (2H, m), 7.34 (1 H, s), 7.22 (1 H, dd, J = 8.7, 1.8 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 3.3 Hz), 6.46 (1 H, dd, J = 3.3, 0.9 Hz), 3.84 (3H, s), 2.67 (3H, s)¡ 31P RMN (DMSO-d6) d 1 1.1 ; LRMS (API-ES) m/e para C23H19CIN3O4P (M+H)+, calculado 468.85, encontrado 468.7.
EJEMPLO 10 Ácido 5-(5-cloro-6-(2-(4-metoxifenil)etin¡n-1H-benzofcnimidazol-2-iloxi^2- metilfenilfosfónico (10-3) Paso 1 : Síntesis del compuesto (10-1). Una solución de la mezcla del arilyoduro de SEM N-1 y SEM N-3 3-1 (0.20 g, 0.31 mmoles, intermediario 3-1 del ejemplo 3), 1-etinil-4-metoxibenceno (0.081 g, 0.61 mmoles), Pd(PPh3)2CI2 (0.011 g, 0.015 mmoles), Cul (0.058 g, 0.031 mmoles), Et3N (0.3 mL, 2.14 mmoles) y DMF (3.1 mL), se purgó con nitrógeno y se calentó a 120°C por 6 minutos en un reactor de microondas. El material crudo se diluyó con 20 mL de EtOAc, y se lavó entonces con 1 x 20 mL de NH4CI acuoso saturado, 2x 20 mL de H20, se secó sobre MgS04 y se concentró en vacio. El material crudo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc a 30-50% en hexanos, para dar la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del compuesto 10-1 , la cual se usó en el siguiente paso.
Paso 2: Síntesis del compuesto (10-2). Una solución de la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del compuesto 10-1 (0.20 g, 0.30 mmoles), bromotrimetilsilano (0.09 mL, 0.66 mmoles) y CH2CI2 (3.0 mL), se agitó a rt durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se concentró en vacío. Se añadieron aproximadamente 5 mL de MeOH y se removieron subsiguientemente en vacío. Este procedimiento se repitió 2 veces, para dar la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del compuesto 10-2, la cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 3: Ácido 5-(5-cloro-6-(2-(4-metoxifenil)etinil)-1 H-benzofb1imidazol-2-iloxi)-2-metilfen¡lfosfónico ( 10-3). Una solución de la mezcla de SEM N-1 y SEM N-3 del compuesto 10-2 (0.16 g, 0.27 mmoles), etilendiamina (0.1 mL, 1.638 mmoles) y TBAF (1M en THF, 1.6 mL), se calentó a 120°C por 10 minutos en un reactor de microondas. Entonces, la mezcla de reacción se concentró en vacío. El material crudo resultante se purificó por medio de HPLC preparativa usando acetonitrilo y regulador de pH acuoso, para dar el compuesto del título 10-3 como un sólido de color canela. 1H RMN (DMSO-d6) d 7.70-7.2 (6H, m), 6.96 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 2.52 (3H, s)¡ 31P RMN (DMSO-d6) d 11.9; LRMS (API-ES) m/e para C23H18CIN205P (M+H)+, calculado 469.85, encontrado 469.4. Análisis calculado para C23H18CIN2O5P + 1 TFA: C, 51.52; H, 3.29; N, 4.81. Encontrado: C, 51.49; H, 3.56; N, 4.86.
EJEMPLO 11 Ácido (5-[(5-bifenil-4-¡l-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)metin-2- metilfenil)fosfónico (1 -5) 1 1-5 Paso 1 : Síntesis del compuesto (11-3). Una solución del ácido 3- bromofenilacético 11-2 (0.20 g, 0.87 mmoles), la aril-diamina 11-1 (0.23 g, 0.79 mmoles, que se preparó a partir de 5-cloro-4-yodo-1 ,2-fenilendiamina (intermediario 1-6 del ejemplo 1 ) y ácido 4-bifenilborónico, siguiendo los procedimientos del paso 9 en el ejemplo 1), P(OPh)3 (0.26 mL, 0.98 mmoles) y piridina (2.1 mL), se purgó con nitrógeno y se calentó a 220°C por 10 minutos en un reactor de microondas. El material crudo se diluyó con 20 mL de EtOAc, y se lavó entonces con 1 x 20 mL de HCI 1 M, 2x 20 mL de NaHCC>3 acuoso saturado, se secó sobre MgS04, y se concentró en vacío. El material crudo se purificó por cromatografía sobre sílice eluyendo con EtOAc a 30-50% en hexanos, para dar el bromo-bencimidazol 1 1-3 como una mezcla de dos tautómeros.
H RMN (CDCI3) d 9.10 (1 H, br. s), 7.66-7.30 (11 H, m), 7.40-7.10 (3H, m), 4.24 (2H, s), 2.38 (3H, s).
Paso 2: Síntesis del compuesto (1 1-4). A una solución pre-activada (10 minutos a 65X) de PdCI2 (dppf) (0.087 g, 0.1 1 mmoles), Et3SiH (0.034 mL, 0.21 mmoles) y tolueno (1.9 mL), se añadió una solución del bromo-bencimidazol 11-3 (0.26 g, 0.53 mmoles), fosfato de diisopropilo (0.13 mL, 0.80 mmoles) y tolueno (1.9 mL). A esta solución se añadió Et3N (0.22 mL, 1.60 mmoles). La solución resultante se calentó a 140°C por 10 minutos, y entonces a 160°C por 10 minutos en un reactor de microondas. El material crudo se diluyó con 20 mL de EtOAc y se lavó con 3 x 20 mL de NaHCO3 acuoso saturado, 1 x 20 mL de H2O, se secó sobre MgS04, y se concentró en vacío. El material crudo se eluyó con EtOAc a 50-75% en hexanos, para dar el compuesto 1 1-4 como una mezcla de dos tautómeros. 1H RMN (CDCI3) d 10.96 (1 H, br. s), 10.86 (1 H, br. s), 7.96 (1 H, d, J = 15.0 Hz), 7.84-7.14 (13H, m), 4.63 (1 H, m), 2.50 (3H, s), 1.33 (6H, d, J = 6.0 Hz), 1.16 (6H, d, J = 6.3 Hz); 31P RMN (CDCI3) d 18.1.
Paso 3: Síntesis del compuesto (1 1-5). Una mezcla del fosfonato-bencimidazol 11-4 (0.035 g, 0.061 mmoles), bromotrimetilsilano (0.079 mL, 0.093 mmoles) y CH2CI2 (0.92 mL), se agitó a rt durante la noche. Entonces, la mezcla de reacción se concentró en vacío. Se añadieron aproximadamente 5 mL de MeOH y se removieron subsiguientemente en vacío. Este procedimiento se repitió dos veces. El material crudo resultante se purificó con HPLC preparativa usando acetonitrilo y regulador de pH acuoso, para dar el compuesto deseado 1 1-5 como un sólido pardo.
Mp >220°C; 1H RMN (DMSO-d6) d 7.95 (1 H, s), 7.81-7.70 (5H, m), 7.54-7.35 (7H, m), 7.3-7.2 (dd aparente, J = 7.5, 4.8 Hz), 4.42 (3H, s), 2.50 (3H, s); 31P RMN (DMSO-d6) d 13.4; LCMS (API-ES) m/e para C27H22CIN2O3P (M+H)+, calculado 489.11 , encontrado 469.6. Análisis calculado para C27H22CIN2O3P + 3.5 H2O + 0.67 HBr + 0.35 MeOH + 0.25 hexanos: C, 54.23; H, 5.45; N, 4.38. Encontrado: C, 54.62; H, 5.37; N, 3.98.
EJEMPLO 12 Ácido í5-(5-b¡fenil-4-il-6-cloro-1H-benzoimidazol-2iloxi)-p¡r¡din-3-il1- fosfónico (12-3) Paso 1 : Mezcla de 5-bifenil-4-il-2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol/5-bifenil-4-il-2-(5-brom 3-iloxi)-6-cloro-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoim¡dazol (12-1). A una solución de la mezcla de 5-bifenil-4-il-6-cloro-2-yodo-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol/5-bifenil-4-il-6-cloro-2-yodo-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol (90 mg, 0.16 mmoles, intermediario 1-10 del ejemplo 1) en DMF (0.8 mL), se añadió 3-bromo-5-hidroxipiridina (28 mg, 0.16 mmoles) y carbonato de cesio (63 mg, 0.19 mmoles). La mezcla resultante se calentó a 130°C por 25 minutos en un horno de microondas. Los materiales volátiles se removieron por evaporación rotatoria, y el residuo se dividió entre acetato de etilo y cloruro de amonio saturado. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera y se secó sobre sulfato de magnesio. La solución se filtró y se concentró en un evaporador rotatorio. El producto crudo se purificó por medio de cromatografía en columna de vaporización instantánea (Si02, 4 gramos) eluyendo con un gradiente de acetato de etilo hasta 15% en hexanos, para dar la mezcla del compuesto del titulo 12-1 como un aceite incoloro claro. 1R RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.67 (m, 2H), 8.16 (dd, 1H), 7.74-7.39 (m, 11H), 5.56 (m, 2H), 3.70 (m, 2H), 1.00 (m, 2H), 0.02 (m, 9H).
Paso 2: Ester diisopropílico de ácido (5-[5-bifenil-4-il-6-cloro-1-(2-trimetils¡lanil-etoximetil)- H-benzo¡midazol-2-iloxi1-piridin-3-¡l)-fosfónico/éster diisopropílico de ácido (5-[5-bifenil-4-il-6-cloro-3-(2-trimetilsilanil-etoximetil)- H-benzo¡midazol-2-iloxi]-piridin-3-il)-fosfónico (12-2). A una solución de la mezcla del 5-bifenil-4-il-2-(5-bromo-piridin-3-iloxi)-6-cloro-1 -(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1 H-benzoimidazol 12-1 (50 mg, 0.08 mmoles) en sulfóxido de dimetilo (0.8 mL) a temperatura ambiente, se añadió fosfito de diisopropilo (0.03 mL, 0.16 mmoles), acetato de paladio (1 mg, 0.004 mmoles), 1 ,4-bis(difenilfosfino)butano (2 mg, 0.005 mmoles) y A/./V-diísopropiletilamina (0.06 mL, 0.32 mmoles). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a 140°C por 10 minutos. La mezcla se diluyó entonces con 20 mi de diclorometano y se trató con 500 mg de gel de sílice. La mezcla resultante se evaporó con un evaporador rotatorio. La mezcla de sílice seca se cargó sobre una columna de sílice de 4 g y se eluyó con un gradiente de acetato de etilo hasta 60% en hexanos, para dar la mezcla del compuesto del título 12-2 como un aceite incoloro claro. 1H RMN (500 MHz, CDCI3): d 8.91 (m, 2H), 8.29 (m, 1H), 7.72-7.27 (m, 1 1H), 5.59 (m, 2H), 4.81 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 1.37 (m, 12H), 1.00 (m, 2H), 0.02 (m, 9H).
Paso 3: Ácido [5-(5-bifenil-4-¡l-6-cloro-1 H-benzoimidazol-2ilox¡)-piridin-3-ill-fosfónico (12-3). A una solución de la mezcla del éster diisopropílico de ácido {5-[5-bifenil-4-il-6-cloro-1-(2-trimetilsilanil-etoximetil)-1H-benzoimidazol-2-iloxi]-pirid¡n-3-il}-fosfónico 12-2 (26 mg, 0.038 mmoles) en diclorometano (0.4 mL) a rt, se añadió bromotrimetilsilano (0.058 mL, 0.38 mmoles). Después de agitación a rt por 7 días, se añadieron 3 gotas de metanol anhidro. La reacción se agitó por otras 4 horas, y entonces los materiales volátiles se removieron bajo vacío, El residuo se disolvió dos veces en 2 mi de metanol anhidro, y los materiales volátiles se removieron bajo vacío. El residuo se trituró dos veces en agua, se centrifugó, y el sobrenadante se decantó. La pella sólida resultante se secó bajo vacio a 40°C por 15 horas. El producto crudo resultante se disolvió en 1 mi de DMF y se purificó por HPLC preparativa, para dar el compuesto del título 12-3. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 8.86 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.15 (d, 1H), 7.70 (dd, 4H), 7.54-7.34 (m, 7H). LC-MS: m/e 478.0 (M + H)+.
EJEMPLO 13 Ácido (3-f(5-bifenil-4-il-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)oxnfenH>fosfónico Paso 1 : 5-fluoro-4-vodo-2-nitro-fenilamina (13-1 ). Se disolvió 5-fluoro-2-nitroanilina (10 g, 64 mmoles) en 150 mL de ácido acético. Se añadió entonces N-yodosuccinimida (15.85 g, 70 mmoles), y la mezcla de reacción se calentó a 70°C por 4 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C y se vertió entonces en 1.5 L de H2O fría. El precipitado amarillo resultante se recogió entonces por filtración en vacio, para dar el compuesto del titulo 13-1.
Paso 2: 2-fluoro-5-nitro-n,1 ';4'1"1terfenil-4-ilamina (13-2). Una mezcla de ácido 4-bifenilborónico (737 mg, 2.4 mmoles), K2CO3 (995 mg, 7.2 mmoles), Pd(PPh3)4 (139 mg, 0.12 mmoles), compuesto 13-1 (700 mg, 2.4 mmoles) en 10 mL de tolueno, 2 mL de DMF y 2 mL H20, se suspendió en el vial de un reactor de microondas y se calentó a 130°C por 10 minutos en un reactor de microondas. La solución oscura resultante se diluyó entonces con EtOAc (150 mL), y se lavó tres veces con porciones de 50 mL de NH4CI acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron en vacío. El producto crudo se purificó sobre ISCO (EtOAc/hexanos = 6/4), para dar el compuesto del título 13-2.
Paso 3: 6-fluoro-f1 ,1 ',4'1 "lterfenil-3,4-diamina (13-3). A una solución de EtOH (40 mL), H20 (10 mL) y el compuesto 13-2 (663 mg, 2.1 mmoles), se añadió hierro (889 mg, 16 mmoles) y NH CI (562 mg, 10.5 mmoles). Se dejó que la suspensión resultante se agitara por 18 horas a 50°C. La suspensión cruda se diluyó con cantidades copiosas de EtOAc y se filtró sobre una almohadilla de Celite™. La solución amarilla resultante se concentró en vacío y se purificó entonces sobre ISCO (EtOAc/hexanos = 7/3), para dar el compuesto del título 13-3.
Paso 4: 5-bifenil-4-il-6-fluoro-1 ,3-dihidro-benzoim¡dazol-2-tiona (13-4). A una solución de EtOH (20 mL), H2O (4 mL) y KOH (593 mg, 11 mmoles), se añadió el compuesto 13-3 (2.46 g, 8.8 mmoles). Se añadió entonces CS2 (0.65 mL, 1 1 mmoles), y la solución se calentó a reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción se enfrió a 25°C, y entonces se añadieron 40 mL de H2O y 0.8 mL de ácido acético, resultando en un precipitado de color canela. El precipitado se recogió por filtración en vacío, resultando en el compuesto del título 13-4, el cual no requirió más purificación.
Paso 5: 5-bifenil-4-il-6-fluoro-2-metilsulfanil-1 H-benzoimidazol (13-5). A una solución de 13-4 (2.23 g, 6.9 mmoles) en 40 ML de THF se añadió trietilamina (2.2 mL), seguida de la adición, gota a gota, de yoduro de metilo (0.43 mL, 6.9 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a 40°C por 2 horas. El solvente se removió entonces en vacío, y el residuo se recogió en EtOAc y se lavó dos veces con porciones de 100 mL de cloruro de amonio acuoso saturado y una porción de 100 mL de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre gS04, se filtraron y se concentraron hasta sequedad en vacío. Entonces se añadieron 150 mL de CH2CI2, y el precipitado resultante se recogió por filtración en vacío, para dar el compuesto del título 13-5.
Paso 6: 5-bifenil-4-il-6-fluoro-2-metansulfonil-1 H-benzoimidazol (13-6). A 32 mL de ácido acético se añadió el compuesto 13-5 (2.34, 6.4 mmoles), resultando en una suspensión. En un matraz separado, se disolvió KMn04 (2.48 g, 15.7 mmoles) en 40 mL de H20. La solución de KMn04 se añadió entonces a la solución del compuesto 13-5 en ácido acético, y se dejó que se agitara por 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción oscura se diluyó con EtOAc (200 mL) y se lavó tres veces con porciones de 150 mL de salmuera. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, entonces se filtraron y se concentraron en vacío, para dar el compuesto del título 13-6 como un sólido amarillo pálido.
Paso 7j 5-bifenil-4-il-2-(3-bromo-fenoxi)-6-fluoro-1 H-benzoimidazol (13-7). A una solución del compuesto 13-6 (1.53 g, 4.2 mmoles) en 20 mL de piridina, se añadió 3-bromo-fenol (1.4 g, 8.4 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó que se agitara por 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó tres veces con porciones de 100 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron en vacío. El material crudo se purificó sobre ISCO (EtOAc/hexanos-1/1 ), para dar el compuesto del titulo 13-7 junto con el material de partida recuperado 13-6.
Paso 8: Ester diisopropílico de ácido í3-(5-bifenil-4-il-6-fluoro-1 H-benzo¡midazol-2-iloxi)-fenil1-fosfónico (13-8). Al vial de un reactor de microondas se añadió el compuesto 13-7 (107 mg, 0.23 mmoles), PdCI2 (dppf) (34 mg, 0.047 mmoles), trietilamina (0.1 mL, 0.69 mmoles), trietilsilano (15 µ?, 0.092 mmoles), diisopropilfosfito (46 pL, 0.28 mmoles) en 3 mL de tolueno y 0.5 mL de DMF. La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas por 7 minutos a 140°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó tres veces con porciones de 50 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron en vacío. El residuo resultante se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos = 4/1 ), para dar el compuesto del título 13-8 como un aceite pardo.
Paso 9: Ácido (3-r(5-bifenil-4-il-6-fluoro-1 H-bencimidazol-2-il)ox¡1fenil)fosfónico (13-9). A una solución del compuesto 13-8 (40 mg, 0.073 mmoles) en 3 mL de CH2CI2 se añadió hexametildisilizano (0.3 mL), seguido de bromo trimetilsilano (0.1 mL, 0.74 mmoles). Se dejó que la reacción se agitara por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió en vacio, seguido de la adición de H2O (1 ml_). El producto crudo se sónico y dio una suspensión blanca. El solvente se removió en vacío, y el producto se disolvió en DMSO (1.5 ml_). El producto se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de CH3CN a 30-80% con ácido trifluoroacético a 0.05% durante 20 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron, para dar el compuesto del título deseado 13-9. 1H RMN d 7.35-7.41 (2H, m), 7.48-7.51 (3H, m), 7.56-7.66 (6H, m), 7.72-7.77 (4H, m); LC-MS: m/e 461 (M + H)+.
EJEMPLO 14 Ácido (3-f(5-b¡fenil-4-il-6-cloro-1 H-bencimidazol-2- ¡l)carbon¡nfenil)fosfón¡co (14-4) Paso 1j 5-bifenil-4-il-2-(3-bromo-bencil)-6-cloro-1 H-benzoimidazol (14-1). Al vial de un reactor de microondas que contenía una solución del intermediario 1-1 (que se preparó a partir de 5-cloro-4-yodo-1 ,2-fenilendianiina (intermediario 1-6 del ejemplo 1 ) y ácido 4-bifenilborónico siguiendo los procedimientos del paso 9 en el ejemplo 1 ) (500 mg, 1.7 mmoles) en piridina (8 mL), se añadió ácido 3-bromo-fenilacético (365 mg, 1.7 mmoles), seguido de trifenil fosfito (0.58 mL, 2.2 mmoles). La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas a 220°C por 10 minutos. El solvente se removió parcialmente en vacio, se diluyó entonces con EtOAc (75 mL), y se lavó tres veces con porciones de 50 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgS04), se filtraron, se concentraron en vacío, y entonces se purificaron por cromatografía sobre sílice (eluyendo con EtOAc/hexanos = 1/1), para dar el compuesto del título 14-1 como un sólido de color canela.
Paso 2: (5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-(3-bromo-feniQ-metanona (14-2). A una solución del compuesto 14-1 (270 mg, 0.57 mmoles) en dioxano, se añadió MnC>2 (100 mg, 1.1 mmoles). Se dejó que la reacción se agitara a 70°C por 48 horas. La mezcla de reacción se filtró sobre un lecho de Celite™ y se lavó con cantidades copiosas de EtOAc. El producto se concentró en vacío y se purificó entonces sobre ISCO (EtOAc/hexanos = 1/1), para dar el compuesto del título 14-2 como un sólido amarillo pálido.
Paso 3: Ester diisopropilico de ácido [3-(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-benzoimidazol-2-carbonil)-fenilHosfónico (14-3). Al vial de un reactor de microondas se añadió el compuesto 14-2 (150 mg, 0.31 mmoles), PdCI2 (dppf) (50 mg, 0.061 mmoles), trietilamina (0.13 mL, 0.93 mmoles), trietilsilano (19 pL, 0.12 mmoles), diisopropilfosfito (62 pL, 0.37 mmoles) y 3 mL de tolueno. La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas por 20 minutos a 140°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (50 mL) y se lavó tres veces con porciones de 50 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron en vacio y se purificaron entonces sobre ISCO (EtOAc/hexanos = 1/1), para dar el compuesto del título 14-3 como un aceite pardo.
Paso 4: Ácido {3-[(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)carbonillfenil)fosfónico (14-4). A una solución del compuesto 14-3 (56 mg, 0.098 mmoles) en 2 mL de CH2CI2 se añadió hexametildisilizano (0.3 mL), seguido de bromo trimetilsilano (0.13 mL, 0.98 mmoles). Se dejó que la reacción se agitara por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió en vacio, seguida de la adición de H2O (2 mL). El producto crudo se sónico y dio una suspensión amarilla. El producto se recogió por filtración en vacio y se lavó tres veces con CH2CI2 y dos veces con MeOH. El producto se secó entonces en vacío, para dar el compuesto del título 14-4 como un sólido amarillo. 1H RMN d 7.37-7.42 (1 H, m), 7.47-7.57 (5H, m), 7.73-7.77 (5H, m), 7.95 (2H, t), 8.60 (2H, t)¡ LC-MS: m/e 489 (M + H)+.
EJEMPLO 15 Ácido (3-r(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-bencimidazol-2- ih(difluoro)met¡nfenil)fosfónico (15-3) Paso 1 : 5-bifenil-4-il-2-[(3-bromo-fenil)-difluoro-metil1-6-cloro-1 H-benzoimidazol (15-1). A una solución de la (5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-benzoimidazol-2-il)-(3-bromo-fenil)-metanona 14-2 (intermediario 2 del ejemplo 14, 132 mg, 0.27 mmoles) en 2 ml_ CH2CI2, se añadió trifluoruro de (dietilamino)azufre (37 µ?_, 0.3 mmoles). La mezcla de reacción se agitó a 40°C por 48 horas, mientras se añadían otros tres equivalentes de DAST durante el período de 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con CH2CI2 (5 mL) y se lavó dos veces con bicarbonato de sodio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron en vacío y se purificaron entonces por TLC preparativa (EtOAc/hexanos = 1/9), para dar el compuesto del título 15-1 como un aceite incoloro.
Paso 2: Ester diisopropilico de ácido (3-f(5-b¡fenil-4-il-6-cloro- H-benzoimidazol-2-il)-difluoro-metil1-fenil)-fosfónico (15-2). Al vial de un reactor de microondas se añadió el compuesto 15-1 (60 mg, 0.12 mmoles), PdCI2 (dppf) (19 mg, 0.024 mmoles), trietilamina (50 pL, 0.36 mmoles), trietilsilano (8 µ?_, 0.048 mmoles), düsopropilfosfito (24 µ?_, 0.14 mmoles) y 3 ml_ de tolueno. La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas por 20 minutos a 140°C. La mezcla de reacción se diluyó entonces con EtOAc (50 mL), y se lavó tres veces con porciones de 50 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron en vacío y se purificaron entonces sobre ISCO (EtOAc/hexanos = 4/1), para dar el compuesto del título 15-2 como un aceite incoloro.
Paso 3: Ácido {3-[(5-bifenil-4-il-6-cloro-1 H-bencimidazol- 2)(difluoro)metil1fenil)-fosfón¡co (15-3). A una solución del compuesto 15-2 (32 mg, 0.054 mmoles) en 2 mL de CH2CI2 se añadió hexametildisilizano (0.3 mL), seguido de bromo trimetilsílano (71 pL, 0.54 mmoles). Se dejó que la reacción se agitara por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió en vacío, seguida de la adición de H20 (2 mL). El producto crudo se purificó por HPLC preparativa usando un gradiente de CH3CN a 30-80% con ácido trífluoroacético a 0.05% durante 20 minutos. Las fracciones puras se combinaron y se liofilizaron, para dar el compuesto del título 15-3. 1H RMN d 7.42 (1 H, t), 7.50-7.56 (4H, m), 7.65-7.94 (10H, m); LC-MS: m/e 51 1 (M + H)+.
EJEMPLO 16 Ácido (3-(r6-cloro-5-(1 -metil-1 H-indol-5-il)-1 H-bencimidazol-2- ¡noxi)fenil)fosfónico (16-9) Paso 1 : 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina (16-1). A una solución de 5-cloro-2-nitroanilina (25 g, 145 mmoles) en AcOH (250 mL), se añadió N-yodosuccinimida (32.6 g, 145 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a 50°C, se enfrió hasta rt y se filtró. El residuo sólido se lavó con AcOH, agua, aHCO3 acuoso saturado y agua y se secó entonces, para dar el producto deseado 16-1 como un sólido pardo, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 2: 4-cloro-5-vodobenceno-1 ,2-diamina (16-2). A una suspensión de la 5-cloro-4-yodo-2-nitroanilina 16-1 (36.5 g, 122 mmoles) en EtOH (800 mL) y agua (150 mL), se añadió hierro en polvo (38 g, 673 mmoles) y NH4CI (16 g, 306 mmoles). La mezcla se calentó bajo nitrógeno a 50°C durante la noche. Se añadieron más hierro en polvo (38 g, 673 mmoles) y NH4CI (16 g, 306 mmoles), y se continuó el calentamiento por 45 horas. La mezcla de reacción se enfrió, se filtró y se concentró. El residuo se re-disolvió en acetato de etilo y se lavó con solución de bicarbonato de sodio. La fase orgánica se concentró para dar el producto deseado 16-2 como un sólido gris, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 3: 5-cloro-6-Yodo-1 ,3-dih¡dro-2H-bencimidazol-2-tiona (16-3}. KOH (15.7 g, 238 mmoles) en agua (50 mL), seguido de disulfuro de carbono (14.4 mL, 238 mmoles), se añadió a una solución de la 4-cloro-5-yodobenceno-1 ,2-diamina 16-2 (50 g, 198 mmoles) en EtOH (300 mL). La mezcla se calentó a reflujo por 3 horas, se enfrió y se filtró. Al filtrado se añadió agua (300 mL) y entonces AcOH (25 mL) en agua (50 mL). El precipitado se recogió, se lavó con agua y una pequeña cantidad de EtOH y se secó, para dar el producto deseado 16-3 como un polvo pardo, el cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 4: 6-cloro-5-vodo-2-(metilt¡o)-1 H-bencim¡dazol (16-4). K2CO3 (0.22 g, 1.61 mmoles), seguido de yodometano (0.1 mL, 1.61 mmoles), se añadió a una solución de la 5-cloro-6-yodo-1 ,3-d¡hidro-2H-bencimidazol-2-tiona 16-3 (1 g, 3.22 mmoles) en acetona (20 mL) a 0°C. La reacción se agitó a rt por 1 hora. Se añadieron más K2CO3 (1.61 mmoles) y yodometano (1.61 mmoles), y la agitación se continuó a rt durante la noche. Los materiales volátiles se removieron, y el residuo se dividió entre EtOAc y agua. La concentración dio el producto deseado 16-4 como una espuma blanca, la cual se usó en el siguiente paso sin más purificación.
Paso 5: 6-cloro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol (16-5). Se añadió ácido m-cloroperbenzoico (1.4 g, 6.16 mmoles) a una solución del 6-cloro-5-yodo-2-(metiltio)-1 H-bencimidazol 16-4 (1.0 g, 3.08 mmoles) en DCM (50 mL). La reacción se agitó a rt por 10 minutos y se lavó entonces con NaHCÜ3 acuoso a 10%. La fase orgánica se concentró. El residuo se trituró con MeOH (3 mL) y se filtró, para dar el compuesto del título 16-5 como un polvo blanco.
LC-MS: calculada para C8H6CII 202S 356.57, m/e observada 357.30 (M + H)+ (R, 1.21/2 min). RMN (CD3OD): 8.3 (1 H, s), 7.9 (1 H, s), 3.3 (3H, s).
Paso 6: 6-cloro-2-metansulfonil-5-(1-metil-1 H-indol-5-¡l)-1 H-benzoimidazol (16-6). Al vial de un reactor de microondas se añadió el 6-cloro-5-yodo-2-(metilsulfonil)-1 H-bencimidazol 16-5 (2 g, 5.6 mmoles), PdCI2 (dppf) (205 mg, 8.4 mmoles), K2CO3 (2.32 g, 17 mmoles), ácido 1-metil-5-indolborónico (1.47 g, 8.4 mmoles) en 20 mL de tolueno y 6 mL de H2O. La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas por 7 minutos a 130°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó tres veces con porciones de 150 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron en vacío. Entonces, se añadió CH2CI2) y el producto deseado se precipitó de la solución. El sólido resultante se recogió por filtración en vacío y se lavó con cantidades copiosas de CH2CI2, para dar el compuesto del título 16-6 como un sólido blanco.
Paso 7: 2-(3-bromo-fenoxi)-6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzoimidazol (16-2). A una solución del compuesto 16-6 (1.27 g, 3.5 mmoles) en 20 mL de piridina, se añadió 3-bromofenol (1.22 g, 7.06 mmoles). La mezcla de reacción se calentó a reflujo y se dejó que se agitara por 48 horas. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 mL) y se lavó tres veces con porciones de 100 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron y se concentraron en vacío. El material crudo se purificó sobre ISCO (EtOAc/hexanos = 1/1), que dio el compuesto del título 16-7 como un aceite amarillo.
Paso 8: Ester diisopropilico de ácido {3-[6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzoimidazol-2-iloxil-fenilHosfónico (16-8). Al vial de un reactor de microondas se añadió el compuesto 16-7 (210 mg, 0.46 mmoles), PdCI2 (dppf) (68 mg, 0.093 mmoles), trietilamina (0.19 mL, 1.4 mmoles), trietilsilano (30 pL, 0.18 mmoles), diisopropilfosfito (92 pL, 0.55 mmoles) en 6 mL de tolueno, y 1 mL de DMF. La reacción se llevó a cabo en un reactor de microondas por 15 minutos a 140°C. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (50 mL) y se lavó tres veces con porciones de 50 mL de cloruro de amonio acuoso saturado. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, se filtraron, se concentraron en vacío y se purificaron entonces sobre ISCO (EtOAc/hexanos = 4/1), para dar el compuesto del titulo 16-8.
Paso 9: Ácido (3-f[6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-bencimidazol-2-¡noxi)fenil)fosfónico (16-9). A una solución del compuesto 16-8 (70 mg, 0.13 mmoles) en 2 mL de CH2CI2 se añadió hexametildisilizano (0.3 mL), seguido de bromo trimetilsilano (0.17 mL, 1.3 mmoles). Se dejó que la reacción se agitara por 18 horas a temperatura ambiente. El solvente orgánico se removió en vacío, seguido de la adición de H2O (2 mL). Él producto crudo se sónico y dio una suspensión amarilla. El producto se recogió por filtración en vacio y se lavó tres veces con CH2CI2 y dos veces con MeOH. El sólido resultante se secó en vacío, para dar el compuesto del título 16-9 como un sólido blanco. 1H RMN d 3.83 (3H, s), 6.46 (1 H, d, J = 3 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.36 (2H, m), 7.47 (1 H, d, J = 9 Hz), 7.53-7.63 (6H, m); LC-MS: m/e 454 (M + H)+.
Se prepararon los ejemplos 17 y 18 del cuadro 1 , siguiendo los procedimientos descritos en el esquema 1 y el ejemplo 1 , sustituyendo el ácido borónico, éster de boronato, estanano o acetileno adecuado de los intermediarios o de fuentes comerciales; y sustituyendo los fenoles adecuados de los intermediarios o de fuentes comerciales.
CUADRO 1 Compuestos preparados de acuerdo con los métodos descritos en el ejemplo 1 y esquema 1 EJEMPLO 19 7rans-5-bifen¡l-4-il-6-cloro-2-f3-r4-(3-cloro-fen¡l)-2-oxo-2- lambda*5'-[1 ,3,21dioxafosfinan-2-ill4-metil-fenoxi1- H-benzoimidazol. Una mezcla del ácido ((5-(4-bifenil)-6-cloro-1 H-bencimidazol-2-il)oxo)-4-metilfen-3- ilfosfónico 1-13 (0.2 g, 0.41 mmoles), EDC (0.23 g, 1.22 mmoles), 1-(3-cloro- fenil)-propano-1 ,3-diol (0.11 g, 0.612 mmoles) y 1.6 mL de DMF, se calentó a 100°C por 10 minutos usando un reactor de microondas. La HPLC indicó reacción incompleta; por lo tanto, se añadió más EDC (0.23 g, 1.22 mmoles).
La mezcla resultante se calentó a 120°C por 15 minutos usando un reactor de microondas. La mezcla cruda se diluyó con EtOAc y se lavó con HCI 0.2 M, H20, NaHC03 saturado y H20. Las fracciones orgánicas recogidas se secaron sobre MgS04 anhidro y se concentraron en vacío, para dar un aceite. Este material crudo se purificó por MPLC usando EtOAc-hexanos a 50-100%, para dar el compuesto del título.
LRMS (API-ES) m/e para C35H27CI2N2O4P (M+H)+, calculado 640.1 1 , encontrado 641.1. Análisis calculado para C35H27CI2N2O4P + 0.5 H20 + 0.6 TFA: C, 60.48; H, 4.01 ; N, 3.90. Encontrado: C, 60.35; H, 4.35; N, 4.02.
C/s-5-bifenil-4-il-6-cloro-2-f3-f4-(3-cloro-fenil)-2-oxo-2-lambda*5*-f 1 ,3,21dioxafosfinan-2-il)4-metil-fenox¡1-1 H-benzoimidazol. Se preparó el compuesto del título como se describió en el ejemplo 19, usando el diol apropiado.
LRMS (API-ES) m/e para C35H27CI2N2O4P (M+H)+, calculado 640.1 1 , encontrado 641.1. Análisis calculado para C35H27CI2N2O4P + 0.4 TFA: C, 62.58; H, 4.02; N, 4.08. Encontrado: C, 62.22; H, 3.96; N, 4.24.
EJEMPLO 21 7"ra ?s-5-bifenil-4-il-6-cloro-2-f4-metil-3-(2-oxo-4-pir¡din-4-il-2lambda*5 1.3,21dioxofosfinan-2-¡l)-fenoxi1-1 H-benzoimidazol. Se preparó el compuesto del título como se describió en el ejemplo 19, usando el diol apropiado.
LRMS (API-ES) m/e para C34H27CIN3O4P (M+H)+, calculado 607.14, encontrado 608.6. Análisis calculado para C34H27CIN3O4P + 1.6 H20 + 3.5 TFA + 0.2 ACN: C, 47.63; H, 3.31 ; N, 4.30. Encontrado: C, 47.23; H, 2.97; N. 4.70.
EJEMPLO 22 C/s-5-bifenil-4-il-6-cloro-2-f4-metil-3-(2-oxo-4-piridin-4-il-2lambda*5 1.3,2ldioxafosf¡nan-2-il)-fenoxil-1 H-benzoimidazol. Se preparó el compuesto del título como se describió en el ejemplo 19, usando el diol apropiado.
LRMS (API-ES) m/e para C34H27CIN3O4P (M+H)+, calculado 607.14, encontrado 608.6.
EJEMPLO 23 Trans-5-bifenil-4-il-6-cloro-2-r3-4-(3-cloro-fenil)-2-oxo-2-lambda*5 1 ,3,21dioxafosf¡nan-2-ilfenox¡1-1 H-benzoimidazol. Una mezcla del ácido ((5-(4-bifen¡l)-6-cloro-1 H-benc¡midazol-2-il)oxo)fen-3-¡lfosfónico 2-8 (0.15 g, 0.31 mmoies), cloruro de oxalilo (0.11 mL, 1.26 mmoies), 7.0 mL de dicloroetano y 3 gotas de DMF, se calentó a 75°C por 3 horas. Entonces, los materiales volátiles se removieron en vacío para dar un residuo. Una mezcla del residuo y 7.0 mi de CH2CI2 se enfrió hasta 0°C antes de que se introdujeran 1-(3-cloro-fenil)-propano-1 ,3-diol (0.064 g, 0.34 mmoies) y DIPEA (0.16 mL, 0.93 mmoies). La solución resultante se calentó a rt y se agitó durante la noche. La mezcla de reacción cruda se diluyó con EtOAc y se lavó con NH4CI saturado. Las fracciones orgánicas recogidas se secaron sobre MgS04 anhidro, se filtraron y se concentraron en vacío. El material crudo se purificó por MPLC usando EtOAc-CH2Cl2 a 10% y HPLC preparativa usando H20 acetonitrilo a 65-85% con TFA a 0.05%, para dar el compuesto del título.
LRMS (API-ES) m/e para C34H25CI2 2O4P (M+H)+, calculado 627.46, encontrado 627.6.
C/s-5-bifenil-4-il-6-cloro-2-[3-4-(3-cloro-fenil)-2-oxo-2-lambda*5'-M ,3,2ldioxafosfinan-2-ilfenoxil-1 H-benzoimidazol. Se preparó el compuesto del titulo como se describió en el ejemplo 23, usando el diol apropiado.
LRMS (API-ES) m/e para C34H25CI2N2O4P (M+H)+, calculado 627.46, encontrado 627.6. Análisis calculado para C34H25CI2N2O4P + 0.8 H20 + 0.6 EtOAc: C, 62.93; H, 4.56; N, 4.03. Encontrado: C, 63.36; H, 4.94; N, 4.28. 7rans-5-bifenil-4-il-6-cloro-2-trans-f3-((SV2-oxo-4-piridin-4-il- 2lambda*5*-[1 , 3, 21dioxofosfinan-2-il)-fenox¡1-1 H-benzoimidazol. Se preparó el compuesto del titulo como se describió en el ejemplo 23, usando el diol apropiado.
LRMS (API-ES) m/e para C33H25CIN304P (M+H)+, calculado 594.01 , encontrado 594.4. Análisis calculado para C33H25CIN3O4P + 0.5 H20 + 0.4 CH2CI2: C, 62.98; H, 4.24; N, 6.60. Encontrado: C, 62.61; H, 4.26; N, 7.04.
C/s-5-bifenil-4-il-6-cloro-2-r3-((S)-2-oxo-4-p¡ridin-4-il-2lambda*5'-[1 ,3,21dioxofosfinan-2-il)-fenoxi]-1 H-benzoimidazol. Se preparó el compuesto del titulo como se describió en el ejemplo 23, usando el diol apropiado.
LRMS (API-ES) m/e para C33H25CIN304P (M+H)+, calculado 594.01 , encontrado 594.4. Análisis calculado para C33H25CIN3O4P + 0.2 H20 + 0.7 CH2CI2: C, 61.60; H, 4.11 ; N, 6.40. Encontrado: C, 61.43; H. 4.49; N, 6.77.
EJEMPLO 27 Ester etílico de ácido (f6-cloro-5-(1-metil-1H-indol-5-il)-1H-bencimidazol- 2-inoxo -metilfen-3-ilfosfono-bis-2-amino-etanoico Paso 1: 1-b¡fenil-4-ilmetil-6-cloro-5-yodo-2-metansulfonil-1 H-benzoimidazol. A una solución de 6-cloro-5-yodo-2-metansulfonil-1 H-benzoimidazol (1.53 g, 4.3 mmoles) en DMF (21 mi) a 0°C, se añadió hidruro de sodio (dispersión a 60% en aceite mineral, 190 mg, 4.7 mmoles). Después de 15 minutos, la reacción se calentó a rt y se agitó por 1 hora. La mezcla se enfrió entonces hasta 0°C y se añadió lentamente 4-bromometil-bifenilo (1.2 g, 4.7 mmoles). La mezcla se calentó entonces a rt y se agitó durante la noche. Los materiales volátiles se removieron en un evaporador rotatorio, y el residuo se dividió entre EtOAc y cloruro de amonio semi-saturado. La capa acuosa se extrajo una segunda vez y los extractos orgánicos se combinaron. Los extractos de EtOAc combinados se lavaron con H2O y salmuera, y se secaron entonces con MgSO4. El aceite crudo obtenido tras la evaporación rotatoria se trituró en Et2O y se filtró, para dar el compuesto del título como un sólido de color beige.
Paso 2: Ester dietilico de ácido [5-(1-bifenil-4-ilmetil-6-cloro-5-Vodo-1 H-benzoimidazol-2-¡loxi)-2-metil-fenill-fosfónico. A una solución de 1-bifenil-4-ilmetil-6-cloro-5-yodo-2-metansulfonil-1 H-benzoim¡dazol (1.2 g, 2.3 mmoles) en DMF (10 mi) a rt, se añadió K2C03 (635 mg, 4.6 mmoles), seguido de éster dietilico de ácido (5-hidroxi-2-metil-fenil)-fosfónico (630 mg, 2.6 mmoles). La mezcla se agitó durante la noche a rt. El solvente se removió entonces sobre un evaporador rotatorio. El residuo resultante se dividió entre EtOAc y una solución de cloruro de amonio semi-saturado. La capa de EtOAc se lavó con H2O y salmuera, y se secó entonces con MgSO4. Después de evaporación rotatoria, el residuo se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, 12 g). El compuesto del título se eluyó con un gradiente de EtOAc hasta 50% en hexano como una mezcla de los regioisómeros protegidos.
Paso 3: Éster dietilico de ácido {5-[1-bifenil-4-ilmetil-6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzo¡midazol-2iloxiV2-met¡l-fenil)-fosfónico. A una solución de éster dietilico de ácido {5-[1-bifenil-4-¡lmet¡l-6-cloro-5-yodo-1 H-benzoimidazol-2iloxi]-2-metil-fenil}-fosfónico (900 mg, 1.3 mmoles) en DMF (6 mi), se añadió ácido 1-metil-1 H-indol-5-borónico (460 mg, 2.6 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)-paladio(0) (155 mg, 0.13 mmoles), y por último una solución de carbonato de potasio (718 mg, 5.2 mmoles) en 3 mi de H2O. La mezcla se calentó en un horno de microondas a 130°C por 15 minutos. La reacción se dividió entre EtOAc y NH4CI semi-saturado. La capa de EtOAc se lavó con H20 y entonces con salmuera. La capa orgánica se secó con MgS04, se evaporó hasta un aceite, y se purificó entonces por cromatografía de vaporización instantánea. La columna de vaporización instantánea se eluyó con un gradiente de solvente de EtOAc hasta 55% en hexano, para aislar el compuesto del título como una mezcla de los dos regioisómeros protegidos.
Paso 4: Ester {5-[1-bifenil-4-ilmetil-6-cloro-5-(1-metil-1 H-¡ndol-5-il)- H-benzoimidazol-2-iloxil-2-metil-fenil)-bis-trimetilsilil fosfónico. A una solución de éster dietilico de ácido {5-[1-bifenil-4-ilmetil-6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzoimidazol-2-iloxi]-2-metil-fenil}-fosfónico (838 mg, 1.2 mmoles) en diclorometano (6 mi) y hexametildisilazano (6 mi), se añadió bromotrimetilsilano (1.8 mi, 12 mmoles). La solución resultante se agitó a rt por 5 horas. Los materiales volátiles se removieron por evaporación rotatoria. El residuo se suspendió en acetonitrilo, y los materiales volátiles se removieron una vez más. El residuo se suspendió en éter dietilico, y el compuesto del título se recogió por filtración en vacío como un sólido de color beige.
Paso 5: Éster etílico de ácido ([6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1-bifen¡l-4-ilmetil-bencimidazol-2-¡noxo)-4-metilfen-3-¡lfosfono-bis-2-amino-etanoico. A una solución de éster {5-[1-bifen¡l-4-ilmetil-6-cloro-5-(1-metil-1 H-indol-5-il)-1 H-benzoimidazol-2-iloxi]-2-metil-fenil}-bis-trimetilsilil fosfónico (478 mg, 0.75 mmoles) en piridina (2 mi), se añadió sal clorhidrato de éster de etil glicina (321 mg, 2.3 mmoles) y trietilamina (0.31 mi, 2.3 mmoles). A esta solución se añadió una solución recién preparada de trifenilfosfina (790 mg, 3 mmoles) y disulfuro de 2,2'-dipiridilo (662 mg, 3 mmoles) en 2 mi de piridina. La solución resultante se calentó a 90°C por 4 horas, y entonces los materiales volátiles se removieron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en CH2CI2 y fue adsorbido sobre gel de sílice por evaporación rotatoria. La mezcla de sílice seca se cargó sobre una columna de cromatografía de vaporización instantánea de sílice de 12 g y se eluyó con un gradiente de etanol hasta 5% en acetato de etilo, para aislar el compuesto del título como una mezcla de los dos regioisómeros protegidos.
Paso 6: Éster etílico de ácido {[6-cloro-5-(1-metil- H-indol-5-il)-1-H-bencimidazol-2-inoxo)-4-metilfen-3-ilfosfono-bis-2-amino-etanoico. A una solución de éster etílico de ácido {[6-cloro-5-(1-metil-1 H-índol-5-il)-1-bifenil-4-ilmetil-bencimidazol-2-il]oxo}-4-metilfen-3-ilfosfono-bis-2-amino-etanoico (476 mg, 0.59 mmoles) en EtOH (12 mi), se añadió ciclohexadieno (1.1 mi, 12 mmoles), seguido de Pd(OH)2 a 20% sobre carbono (946 mg, 30% en peso). La mezcla se calentó a 120°C en un horno de microondas por 30 minutos. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite, y los materiales volátiles se removieron por evaporación rotatoria. El residuo se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro con jeringa de PTFE de 0.45 µ??, y se purificó por HPLC preparativa (método A). El compuesto del título se eluyó a 7.0 minutos, para dar el compuesto del titulo. LC preparativa, método A. Columna: Phenomenex Geminí C18, 30 mm X 150 mm, 5 pm; eluyente A: NH4+HC03 20 mM en agua; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 50% de B a 70% de B en 8.5 minutos, 95% de B a 8.51 minutos, 95% de B a 12.5 minutos, 50% de B a 12.51 minutos, 50% de B a 14 minutos, interrupción a 14.01 minutos. Flujo: 40 mUmin. Temperatura de la columna: ambiente; detección: UV 254 nm.
H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.92 (m, 1 H), 7.56 (d, 1 H), 7.48-7.36 (m, 5H), 7.22 (m, 2H), 6.47 (d, 1 H), 4.13 (q, 4H), 3.87-3.72 (m, 7H), 2.75 (d, 3H), 1.23 (t, 6H). LC-MS: m/e 638.9 (M + H)+. EA C3iH33CIN5O6P + 0.6 H20 (C: 57.38; H: 5.31 ; N: 10.79), encontrado: (C: 57.40; H: 5.22; N: 10.64).
EJEMPLO 28 Ester etílico de ácido (r6-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)- H-benzoimidazol-2- il1oxo)-4-metilfen-3-ilfosfono-bis-2-am¡no-etanoico Paso 1j 1-bencil-6-cloro-5-vodo-2-metansulfonil-1 H-benzoimidazol. A una solución de 6-cloro-5-yodo-2-metansulfonil-1 H-benzoimidazol (12.1 g, 34 mmoles) en DMF (100 mi) a 0°C, se añadió NaH (dispersión a 60% en aceite mineral, 1.5 g, 38 mmoles). Después de 10 minutos, la mezcla se calentó a rt y se agitó por 45 minutos. Se añadió entonces lentamente bromuro de bencilo (6.4 g, 38 mmoles), y la reacción se agitó durante la noche a rt. Los materiales volátiles se removieron entonces por evaporación rotatoria, y el residuo se dividió entre EtOAc y solución de cloruro de amonio semi-saturado. La emulsión resultante se filtró a través de Celite, para obtener una división más limpia. La capa de EtOAc se lavó con H2O y salmuera, y se secó con MgSO4. Después de evaporación rotatoria, el residuo oleoso se agitó en éter dietilico durante la noche. La mezcla se filtró y el sólido de color beige obtenido de esta manera se secó bajo vacío a rt por 24 horas, para dar el compuesto del título. El filtrado se evaporó hasta un aceite y se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, 220 g). Un segundo cultivo del compuesto del título se eluyó de la columna con EtOAc a 40% en hexano.
Paso 2: Ester dietilico de ácido [5-(1-bencil-6-cloro-5-vodo-1 H-benzoimidazol-2iloxi)-2-metil-fenil11-fosfónico. A una solución de 1-bencil-6-cloro-5-yodo-2-metansulfonil-1 H-benzoimidazol (2.7 g, 6.0 mmoles) en DMF (30 mi), se añadió éster dietilico de ácido (5-hidroxi-2-metil-fenil)-fosfónico (1.9 g, 8.4 mmoles), seguido de carbonato de potasio (1.7 g, 12 mmoles). Después de agitación durante la noche a rt, los materiales volátiles se removieron por evaporación rotatoria. El residuo obtenido de esta manera se dividió entre EtOAc y solución de cloruro de amonio semi-saturado. La capa de EtOAc se lavó con H2O y salmuera, y se secó entonces con MgS04. El aceite crudo se purificó entonces por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, 80 g) usando un gradiente de EtOAc hasta 65% en hexano, para dar el compuesto del titulo.
Paso 3: Éster dietilico de ácido (5-[1-bencil-6-cloro-5-(4-ciclohexil-fenil)-1H-benzoimidazol-2-iloxil-2-metil-fenil)-fosfónico. A una solución de éster dietilico de ácido [5-(1-bencil-6-cloro-5-yodo-1 H-benzoimidazol-2iloxi)-2-met¡l-fenil]-fosfónico (5.2 g, 8.5 mmoles) en tolueno (30 mi), se añadió ácido 4-ciclohexilbencenborónico (3.5 g, 17 mmoles), tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (983 mg, 0.9 mmoles), y entonces carbonato de potasio (4.7 g, 34 mmoles) en una solución de H20 (15 mi). La mezcla resultante se calentó en un reactor de microondas a 130°C por 15 minutos, y entonces se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado. La mezcla se dividió entonces entre EtOAc y H20. La capa orgánica se lavó con H20 y salmuera, y se secó entonces con MgS04. La mezcla cruda se purificó entonces por cromatografía de vaporización instantánea (Si02, 80 g). El compuesto del titulo se eluyó con EtOAc a 60% en hexano.
Paso 4: Ácido {5-f1-bencil-6-cloro-5-(4-ciclohexil-fen¡l)-1 H-benzoimidazol-2-iloxil-2-metil-fenil)-fosfónico. A una solución de éster dietilico de ácido {5-[1-bencil-6-cloro-5-(4-ciclohexil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxi]-2-metil-fenil}-fosfónico (3.2 g, 5.0 mmoles) en diclorometano (15 mi) y hexametildisilazano (15 mi), se añadió bromotrimetilsilano (7.7 mi, 50 mmoles). Después de agitación durante la noche a rt, los materiales volátiles se removieron de la mezcla sobre un evaporador rotatorio. El residuo se disolvió en metanol (15 mi), y se trató con sonicación en un baño de agua. La suspensión resultante se filtró para dar un sólido blanco. Este sólido se secó bajo vacio a 40°C por 15 horas, para dar el compuesto del título. El filtrado se evaporó hasta sequedad, se trató con hexanos (15 mi) y se sometió a sonicación en un baño de agua. El sólido de color beige obtenido de esta manera tras filtración se secó bajo vacío a 40°C por 15 horas, para dar más compuesto del título en pureza suficiente.
Paso 5: Ester etílico de ácido (f6-cloro-5-(4-ciclohex¡lfen¡l)-1bencil-benzoim¡dazol-2-il1oxo)-4-metilfen-3-ilfosfono-bis-2-amino-etanoico. A una suspensión de ácido {5-[1-bencil-6-cloro-5-(4-ciclohexil-fenil)-1 H-benzoimidazol-2-iloxi]-2-metil-fenil}-fosfónico (3.1 g, 5.2 mmoles) en dicloroetano (26 mi) a rt, se añadió DMF (40 µ?, 0.52 mmoles), seguida de la adición lenta de una solución 2 M de cloruro de oxalilo en diclorometano (10.4 mi, 20.8 mmoles). Después de 3 horas, los materiales volátiles se removieron de la mezcla por evaporación rotatoria. El residuo se trató con tolueno (10 mi), y los materiales volátiles se removieron una vez más por evaporación rotatoria. El residuo se diluyó entonces con diclorometano (25 mi), entonces se enfrió hasta 0°C, y se trató con una solución de éster etílico de glicina de base libre (2.1 g, 21 mmoles) en diclorometano (5 mL), seguido de diisopropiletilamina (3.5 mi, 21 mmoles). Después de 1 hora, la reacción se extinguió con solución de cloruro de amonio saturado (10 mi). La mezcla se dividió entre diclorometano y H20. La capa acuosa se extrajo una segunda vez, y los extractos orgánicos se combinaron. Los extractos orgánicos combinados se secaron con MgS04, y el solvente se removió sobre un evaporador rotatorio. E| aceite amarillo crudo obtenido de esta manera se purificó por cromatografía de vaporización instantánea (S1O2, 220 g). El compuesto del título se eluyó con EtOH a 5% en EtOAc.
Paso 6: Ester etílico de ácido ([6-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1 H-benzoim¡dazol-2-il1oxo)-4-metilfen-3-ilfosfono-bis-2-amino-etanoico. A una solución de éster etílico de ácido {[6-cloro-5-(4-ciclohexilfenil)-1-bencil-benzoimidazol-2-il)oxo}-4-metilfen-3-ilfosfono-bis-2-amino-etanoico (702 mg, 1.1 mmoles) en EtOAc (15 mi), se añadió ciclohexadíeno (1.8 g, 22 mmoles), seguido de hidróxido de paladio a 20% sobre carbono (210 mg, 30% en peso). La mezcla se calentó a 100°C por 30 minutos en un reactor de microondas. La mezcla se filtró entonces a través de una almohadilla de Celite, se disolvió en DMF, se filtró a través de un filtro con jeringa de 0.45 pm, y se purificó por HPLC preparativa por el método B. El compuesto del título se eluyó a 7.7 minutos. LC preparativa, método B: columna: Phenomenex Gemini C18, 30 mm X 150 mm, 5 pm. Eluyente A: H4+HC03" 20 mM en agua; eluyente B: acetonitrilo; gradiente: 70% a 95% de B en 10 minutos, 95% de B a 12.5 minutos, 70% de B a 12.51 minutos, 70% de B a 14 minutos, interrupción a 14.01 minutos. Flujo: 40 mL/min. Temperatura de la columna: ambiente. Detección: UV 254 nm. Inyección: 120 mg de crudo/0.5 mi de DMF por inyección. 1H RMN (500 MHz, CD3OD): d 7.76 (m, 1 H), 7.49-7.43 (m, 2H), 7.36-7.28 (m, 6H), 4.91 (m, 2H), 4.04 (q, 4H), 3.72-3.58 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.55 (t, 1 H), 1.83 (m, 4H), 1.72 (d, 1 H), 1.46-1.35 (m, 4H), 1.25 (m, 1 H), 1.15 (t, 6H). LC-MS: m/e 667.6 (M + H)+. EA C34H40CIN4O6P (C: 61.21 ; H: 6.04; N: 8.40), encontrado: (C: 60.85; H: 6.28; N: 8.25).
EJEMPLO BIOLÓGICO 1 AMPKSAMSF (prueba de activación de AMPK in vitró) El complejo 1 de la AMPK humana recombinante (que contiene a1 ß1?1), se obtuvo de un sistema de expresión de baculovirus. Se generaron virus recombinantes por co-transfección de clones de AMPK7pBacPak9 con ADN de baculovirus Baculogold (Pharmingen) en células de Spodoptera frugiperda 21, de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Cada ronda de amplificación del virus se realizó por 5 días en medio de Grace que contenía suero a 10%. Los virus que habían sido sometidos a tres rondas de amplificación se usaron para todos los procedimientos de producción de la proteína. Para expresar el complejo de la AMPK, células sf21 fueron adaptadas a medio libre de suero (SF900 II, Invitrogen) por dilución secuencial de repuestos que contenían suero en medio SF900II, y mantenidos en matraces agitadores a 90 rpm a 27°C. El complejo de la enzima AMPK recombinante se produjo por infección triple, un virus recombinante por cada una de las subunidades, en células sf21 bajo condiciones libres de suero. Las células fueron infectadas en fase logarítmica, 1 x 106 células/ml, a una multiplicidad de infección de aproximadamente 5. Las células se cosecharon por centrifugación a 10,000 xg por 15 minutos después de 72 horas de infección con los virus. La pella de células de insecto de 2 litros de cultivo se resuspendió en 50 mi de regulador de pH de lisis (Tris-HCI 20 mM, NaCI 50 mM, NaF 50 mM, PPi de sodio 30 mM, sacarosa 0.25 M, ZnCI2 10 mM, DTT 2 mM, 0.4 mg/ml de digitonina), y se sometió a dos ciclos de lisis por congelación-descongelación en un baño de etanol en hielo seco. El material insoluble se removió por centrifugación a 10,000 x g, y el sobrenadante se fraccionó con el uso de polietilenglicol (PEG). La fracción de proteína que se precipitó con PEG entre 2.5 y 6%, se usó para más purificación usando un paso de Blue-Sepharose (Zhou et al., J. Clin. Invest. 108, 1 167-1 174, 2001).
El volumen de prueba total de activación de la AMPK in vitro es de 50 pl en una placa de 96 cavidades. La mezcla de reacción contenía ATP 100 µ? (0.5 µ?? de 33P-ATP por reacción) y SAMS 50 µ? (HMRSAMSGLHLVKRR) en un regulador de pH (HEPES 20 mM, pH 7.0, MgCI2 5 mM, Brij35 a 0.01 %). La reacción se inició con la adición de la enzima. Después de incubación por 30 minutos a 30°C, la reacción se interrumpió por la adición de 80 µ? de H3PO4 a 1%. Se transfirieron alícuotas (100 pl) a placas MultiScreen de 96 cavidades (MAPHNOB50; Millipore Corp., Bedford, Massachusetts, USA). La placa se lavó tres veces con H3P04 a 1 %, seguida de detección en un Top-count. El conteo por minuto de la actividad basal (la reacción sin activador) se restó de cada cavidad, y los datos se expresaron como % de activación máxima de AMP seguida del cálculo de la EC50. El % de activación máxima de AMP para compuestos seleccionados, se provee en el cuadro más adelante.
Los compuestos de la presente invención tienen más de 50% de activación máxima de AMP del complejo 1 de la AMPK humana (que contiene a1 ß1?1), y valores de EC50 menores de 10 micromolar.
Los compuestos de los ejemplos 1 a 28 se pusieron a prueba en la prueba de activación de la AMPK in vitro, usando el complejo 1 de la AMPK humana recombinante (que contiene a1ß1?1 ), y se encontró que tienen valores de EC50 menores de 10 micromolar y mayores de 80% de activación máxima de AMP. Se encontró que los compuestos preferidos de la presente invención tienen valores de EC50 menores de 0.1 micromolar en la prueba de activación de la AMPK in vitro, usando el complejo 1 de la AMPK humana recombinante.
Activación máxima d e AMP para compuestos seleccionados Ejemplo No. % de activación EC50 (nM) máxima de AMP del complejo 1 de la AMPK humana 1 175 0.9 2 205 2.5 3 192 0.7 4 224 1.2 5 257 4.9 6 223 1.1 8 224 1.2 16 173 0.6 EJEMPLO BIOLÓGICO 2 Inhibición de la síntesis de ácidos grasos (FAS) por activadores de la AMPK en ratones db/+ Para determinar el efecto de activadores de la AMPK sobre la síntesis de ácidos grasos (FAS) en el hígado, se determina el efecto de la pre-dosificación oral de los compuestos sobre la actividad de 3H incorporado en los triglicéridos hepáticos, como es descrito por Sakurai T, Miyazawa S, Shindo Y y T. Hashimoto (Biochim Biophys Acta. Septiembre 19 de 1974; 360 (3): 275-88). En resumen, se dosifica oralmente a ratones (db/+, Jackson Laboratory, Maine) con activadores de la AMPK al tiempo = -8 horas. Entonces, al tiempo = -1 hora, se inyecta a los ratones con 0.5 mi de NaCI 0.15 M conteniendo 0.2 mCi de agua tritiada por 100 g de peso corporal. Al tiempo 0, se sacrifica a los ratones por medio de dislocación cervical, y se cosechan los hígados para análisis de FAS. Para analizar los hígados para FAS, se calientan muestras del hígado a 90°C por 5 horas en una solución de KOH 4 M/etanol a 50%. Entonces, se extrae el hidrolizado alcalino del hígado con hexano, y se acidifica a un pH < 2 con H2S04 10 M. Los ácidos grasos del hígado se extraen entonces del hidrolizado acidificado con más hexano, se secan con una corriente de aire caliente, se resuspenden entonces en fluido de escintilación, y se hace el conteo de los mismos en un contador beta. La cantidad de ácidos grasos sintetizados por gramo de hígado se calcula con base en la cantidad de 3H incorporado en los triglicéridos hepáticos. La cantidad de ácidos grasos marcados radiactivamente con 3H sintetizados en los ratones tratados con un activador de la AMPK, es significativamente menor que la cantidad de ácidos grasos marcados radiactivamente con 3H sintetizados en los ratones control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 3 Estudio in vivo para terapia con un activador de la AMPK en ratones (prueba de tolerancia a la glucosa) Se trata simultáneamente a ratones DIO con una dosis efectiva de un activador de la proteína cinasa activada por AMPK.
Materiales y métodos: Se usan ratones machos C57BL/6NT (Taconic, 16 a 18 semanas al inicio de la administración del fármaco). Se da a los ratones agua y dieta de alto contenido de grasa D12492 (Research Diet Inc.), a voluntad. Se mantienen en un sitio para animales el cual se mantiene a 23 ± 2°C de temperatura, 55 ± 15% de humedad relativa y bajo un ciclo de 12 horas de luz-oscuridad (7:00-19:00), durante una cuarentena, y un período de aclimatación de 1 semana. Se les administra entonces a los animales vehículo (5 ml/kg de metilcelulosa a 0.5% en agua destilada) por gavaje oral dos veces al día a las 9 AM y 5 PM. Después de 9 días, se observa peso corporal estable. Al día siguiente (día -1 ), se pone en ayuno a los ratones por 4 horas, y se sangra la cola de los mismos para determinar los niveles de glucosa e insulina. Se distribuye a los animales en grupos con base en los niveles de insulina y glucosa en plasma y el peso corporal (n = 8). El peso corporal y el alimento en la tolva se registran en el dia 0 antes de que se inicie la dosificación del compuesto. A uno de los grupos se le administra oralmente vehículo, mientras que al segundo grupo se le administra un activador de la proteína cinasa activada por AMPK de la presente invención a una dosis de 30 mg/kg (5 ml/kg) dos veces al día por 12 días por gavaje. El peso corporal y la ingestión de alimento se miden cada tercer día. En el día 5, se pone a los animales en ayuno por 4 horas para la medición de los niveles de insulina y glucosa en plasma después de la dosificación de la mañana. En el día 12 se miden el peso corporal y la ingestión de alimento, y los animales reciben su última dosis de la mañana. De nuevo se pone en ayuno a los ratones por 4 horas, se colecta sangre en un punto de tiempo establecido (t = 0 minutos), y entonces se desafía a los mismos con dextrosa oralmente (2 g/kg). Los niveles de insulina y glucosa en plasma se determinan de las sangrías de la cola tomadas a 20 y 90 minutos después del desafio con dextrosa. El perfil de salida de insulina y glucosa en plasma de t = 0 a t = 90 minutos, se usa para integrar un área bajo la curva (AUC) para cada tratamiento. Se generan valores del por ciento de inhibición para cada tratamiento de los datos del AUC normalizados para los ratones C57BL/6NT alimentados con D70 2. Los compuestos preferidos de la presente invención reducen significativamente el AUC de la insulina y/o glucosa del día 12 durante la prueba de tolerancia a la glucosa oral después de una dosis oral en la escala de 0.1 a 100 mg/kg.
EJEMPLO BIOLÓGICO 4 Estudios de la ingestión aguda de alimento en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO): procedimiento general Se usan ratones DIO adultos en estos estudios. Después de por lo menos 2 días de aclimatación a las condiciones del vivario (humedad y temperatura controladas, iluminación por 12 horas de 24 horas), se remueve el alimento (D12492 (Research Diet Inc.) de la jaula de los roedores. Un activador de la AMPK de la presente invención o el vehículo se administra oralmente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intravenosamente antes del retorno de una cantidad conocida de alimento a la jaula. El intervalo óptimo entre la dosificación y la presentación del alimento se basa en la vida media del compuesto con base en cuándo la concentración del compuesto en el cerebro es la más alta. El alimento restante se mide a varios intervalos. Se calcula la ingestión de alimento, como gramos de alimento consumidos por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo, y se compara el efecto supresor del apetito del activador de la AMPK con el efecto del vehículo. La ingestión de alimento de los ratones tratados con un activador de la AMPK, es significativamente menor que la ingestión de alimento de ratones control.
EJEMPLO BIOLÓGICO 5 Estudios de la reducción crónica de peso en ratones con obesidad inducida por la dieta (DIO): procedimiento general Se usan ratones DIO adultos en estos estudios. Durante o poco después del destete, se hace que las ratas o los ratones sean obesos debido al acceso exclusivo a dietas que contienen grasa y sacarosa en proporciones mayores que en la dieta control. La dieta usada para inducir obesidad, es el alimento D12451 de Research Diets (45% de grasa). Los roedores ingieren el alimento hasta que sean significativamente más pesados y tengan una mayor proporción de grasa corporal que las ratas con dieta control, con frecuencia a las 9 semanas. Los roedores reciben inyecciones (1 a 4 por día) o infusiones continuas de un activador de la AMPK de la presente invención o el vehículo, oralmente, intraperitonealmente, subcutáneamente o intravenosamente. La ingestión de alimento y el peso corporal se miden diariamente o con más frecuencia. Se calcula la ingestión de alimento como gramos de alimento consumido por gramo de peso corporal dentro de cada intervalo de tiempo, y el efecto supresor del apetito y de pérdida de peso del activador de la AMPK de la presente invención se compara con el efecto del vehículo. La pérdida de peso de los ratones tratados con un activador de la AMPK, es significativamente mayor que la pérdida de peso de ratones control.
Mientras que la invención se ha descrito e ilustrado con relación a ciertas modalidades particulares de la misma, los expertos en la técnica apreciarán que pueden hacerse varios cambios, modificaciones y sustituciones en la misma, sin que se aparten del espíritu y alcance de la invención. Por ejemplo, dosificaciones efectivas diferentes de las dosificaciones particulares como se expone en la presente, pueden ser aplicables como una consecuencia de variaciones en la sensibilidad del mamífero que está siendo tratado para cualquiera de las indicaciones de los compuestos de la invención indicadas anteriormente. Asimismo, las respuestas farmacológicas específicas observadas pueden variar, de acuerdo con y dependiendo del compuesto activo particular seleccionado o sí están presentes vehículos farmacéuticos, asi como el tipo de formulación y el modo de administración usado, y dichas variaciones o diferencias esperadas en los resultados se contemplan de conformidad con los objetivos y las prácticas de la presente invención. Por lo tanto, se pretende que la invención sea definida por el alcance de las reivindicaciones siguientes, y que dichas reivindicaciones sean interpretadas tan ampliamente como sea razonable.

Claims (20)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Un compuesto de fórmula estructural I: o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: X se selecciona de: (1) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -0-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(0)NH-, (1 1) -NHS02-, (12) -SO2NH- y (13) -CO2-, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de Ci-6, C02H, C02alquilo de C1-6, COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyeme seleccionado de: alquilo de d-6, C02H, C02alquilo de C1-6, COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo; Y se selecciona de: (1) cicloalquilo de C3-io, (2) cicloalquenilo de C3. 0, (3) cicloheteroalquilo de C2.10, (4) cicloheteroalquenilo de C2-io, (5) arilo y (6) heteroarilo, en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb; Z se selecciona de: (1) -(CH2)mP(O)(OH)2) (2) -CH2)mP(0)H(OH), (3) -(CH2)mP(O)(alquilo de C1-6)2, (4) -(CH2)mP(0)(Oalqu¡lo de C,*)2, (5) -(CH2)mP(O)(OH)(alquüo de C1-6), (6) -(CH2)mP(0)(OH)(Oalquilo de C1-6), (7) -(CH2)mP(0)(alquilo de d-6)(Oalqu¡lo de C1-6), (8) -(CH2)mP(O)(OH)(O-(CH2)0-4-arilo), (9) (CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2C02H)2) (10) -(CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02alqu¡lo de d. 6)2, (11 ) -(CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02H)2, (12) (CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02alqu¡lo de Ci-6), (13) (CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C^)(0-R , (14) (CH2)mP(0)(OC(Rh)2OC(0)alqu¡lo de C1-6)2, (15) (CH2)mP(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6), (16) -(CH2)mP(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-S(0)alquilo de C1-6), (17) -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)1-4-S(0)alqu¡lo de d-6)2, (18) -(CH2)mP(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alquilo de C1-6), (19) -(CH2)mP(O)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alqu¡lo de C1-6)2, (20) -(CH2)mP(O)-0-(CH2)1 4-O), (21) -(CH2)w-P(0)(Rv-Rn)R°, (22) -(CH2)w-P(0)(Rk-Rn)Rm-Rn y (23) siempre que cuando Rv sea -O- o cuando Rk y Rm sean -O-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de: -H, -alquilo de Ci-6l -C(Rq)2-OC(0)Rs y -C(Rq)2-0-C(0)ORs, siempre que cuando Rv sea -NH-, o cuando Rk y Rm sean -NH-, entonces Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2C(0)ORs, siempre que cuando Rk sea -O- y Rm sea -NH-, entonces Rn unido a -O- se selecciona independientemente de -H, -alquilo de Ci-6, arilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y heteroarilo no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw, y Rn unido a -NH- se selecciona independientemente de -H y -C(Ru)2COORs, en donde Ru y Ru junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3-7, y en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C1-6, -OH y -NH2, en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc; cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -CN, (4) -CF3, (5) -alquilo de d-e, (6) -alquenilo de C2-6, (7) -alquinilo de C2-6, (8) -(CH2)pcicloalquilo de C3.10, (9) -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-arilo, (10) -(CH2)pcicloalquilo de C3.7-heteroarilo, (11) -(CH2)pcicloalquenilo de C4-io, (12) -(CH2)pcicloalquenilo de C4.7-arilo, (13) -(CH2) cicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo de C2.i0, (15) -(CH2)pcicloheteroalquenilo de C2- 10, (16) -(CH2)parilo, (17) bifenilo, (18) -(CH2)pheteroarilo, (19) -alquenilo de C2. 6-alquilo, (20) -alquenilo de C2-6-arilo, (21) -alquenilo de C2-6-heteroarilo, (22) -alquenilo de C2-6-cicloalquilo de C3-7, (23) -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7) (24) -alquenilo de C2.6-cicloheteroalquilo de C2-7, (25) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7l (26) -alquinilo de C2-6-(CH2)1-3-O-arilo, (27) -alquinilo de C2-6-alquilo, (28) -alquinilo de C2-6-arilo, (29) -alquinilo de C2-6-heteroarilo, (30) -alquinilo de C2-6-cicloalquilo de C3.7, (31) -alquinilo de C2-6- cicloalquenilo de C3-7, (32) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2.7 , (33) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y (34) -C(0)NH-(CH2)o-3fenilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C 6, -Oalquilo de d. 6, -NHalquilo de C -6 y -N(alquilo de Ci-6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, -NHalquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R y R2 se seleccione del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de C -6l -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, y siempre que si R1 o R2 sea hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no sea hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: (1 ) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo de C1-6, (4) -alquenilo de C2-6, (5) -alquinilo de C2-6, (6) -cicloalquilo de C3-10, (7) -cicloalquenilo de C3- 0, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (1 1) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo de C1-6, (14) -NH2, (15) -NHalquilo de Ci-6, (16) -N(alquilo de C1-6)2, (17) -Salquilo de Ci.6) (18) -SOalquilo de C -6, (19) -SO2alquilo de C1-6, (20) -NHSO2alquilo de Ci-6, (21 ) -NHC(O)alquilo de C1-6, (22) -SO2NHalquilo de C1-6 y (23) -C(O)NHalquilo de C1-6; R5 se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci-6, (3) -CH2C02H y (4) -CH2CO2alquilo de C1-6¡ cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Rj)2, (5) -(CH2)mN02> (6) -(CH2)rCN, (7) -alquilo de C1-6, (8) -(CH2)rCF3, (9) -(CH2)rOCF3> (10) -OCH2Oalquilo de Ci-6, (11) -OCH2-arilo, (12) -(CH2)rC(=N-OH)N(Rj)2, (13) -(CH2)rOalquilo de C1-6, (14) -(CH2)rO-arilo, (15) -OCH2fenilo, (16) -(CH2)rSalquilo de Ci-6, (17) -(CH2)rS(O)alquilo de C^, (18) -(CH2)rS(0)2alquilo de C1-6, (19) -(CH2)mNHS(O)2alquilo de C1-6, (20) -(CH2)mS(0)2N(alquilo de d. 6)2, (21) -(CH2)rC(0)Rf, (22) -(CH2)rC(0)N(Rj)2, (23) -(CH2)rN(Rj)C(O)Rf, (24) -(CH2)mN(Rj)C(O)N(Rj)2, (25) -(CH2)rC02H, (26) -(CH2)rOC(0)H, (27) -(??2)G??2^, (28) -(CH2)rOC(O)Rf, (29) -(CH2)rcicloalquilo de C3-7> (30) -(CH2)rcicloalquenilo de C3-7, (31 ) -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6) (32) -(CH2)rcicloheteroalquenilo de C2-6, (33) -(CH2)rarilo y (34) -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C-i. 6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3.7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, NH(alquilo de C1-6), -N(alquilo de Ci. 6)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo; cada Rb se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de C -6, (3) -cicloalquilo de C3-6, (4) -cicloalquenilo de C3-6, (5) -cicioheteroalquilo de C2-6, (6) arilo, (7) heteroarilo, (8) halógeno, (9) -OH, (10) - N02, (1 1 ) -NH2, (12) -NH(alquilo de C1-6), (13) -N(alquilo de Ci-6)2, (14) -Oalquilo de C1-6> (15) -(CH2)qCO2H, (16) -(CH2)qC02alqu¡lo de C1-6, (17) -CF3l (18) -CN, (19) -S02alqu¡lo de C1-6 y (20) -(CH2)qCON(Re)2, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente de: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo de d-6, (7) -CF3, (8) -alquilo de d.6-OH, (9) -OCH2Oalquilo de C1-6, (10) -(CH2)rOalquilo de C1-6, (1 1) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo de C1-6, (13) -(CH2)rC(0)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2)rC02H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo de C3-7, (18) -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6, (19) -(CH2)rarilo y (20) -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de C -6, -Oalquilo de C-\.&, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3. 7 y heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Rh)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C-i.6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3- 7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno y (2) alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, -NH2, -NH(alquilo de C1-6) y -N(alquilo de C -6)2; cada Rj se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de C1-6, (3) cicloalquilo de C3-6, (4) -C(0)R' y (5) -S02R', en donde el alquilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci-6, -NH2, -NH(alquilo de Ci_ 6) y -N(alquilo de C 1-6)2; cada Rf y R' se selecciona independientemente de: (1 ) alquilo de C^, (2) cicloalquilo de C4-7, (3) cicloalquenilo de C4-7, (4) cicloheteroalquilo de C3-7, (5) cicloheteroalquenilo de C3-7, (6) arilo y (7) heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de C1-6, halógeno, -CH2F, -CHF2> -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7 y heteroarilo; Rk, Rm y Rv se seleccionan cada uno independientemente de: (1) -O- y (2) -NH-; cada Rn se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de C1-6, (3) arilo, (4) -C(Rq)2-OC(O)Rs, (5) -C(Rq)2-0-C(O)ORs y (6) -C(Ru)2C(O)ORs, en donde el alquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw, y en donde Ru y Ru junto con el carbono al que están unidos pueden formar un anillo de cicloalquilo de C3.7; cada R° se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1 ) hidrógeno, (2) -alquilo de C1-6> (3) -CF3, (4) -CHF2, (5) -CH2F y (6) -CH2OH, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw¡ cada Rp se selecciona independientemente de: (1 ) arilo y (2) heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw¡ cada Rq se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno y (2) -alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw; cada Rs se selecciona independientemente de: -alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw¡ cada Ru se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno y (2) -alquilo de Ci^, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de Rw; cada Rw se selecciona independientemente de: (1) halógeno, (2) CN, (3) -alquilo de C1-6l (4) -O-alquilo de C1-6, (5) -0-CF3, (6) -NH(alquilo de C1-6), (7) -N(alquilo de C1-6)2, (8) -S-alquilo de C1-6, (9) -C02alquilo de C1-6, (10) -CONH(alquilo de Ci-6), (1 1) -CON(alquilo de C1-6)2 y (12) fenilo, en donde el alquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y -alquilo de C -6; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1 , 2, 3 ó 4; r es 0, 1 ó 2; y w es 0, 1 , 2, 3 ó 4.
2.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: X se seleccionare: (1 ) -CH2-, (2) -CHF-, (3) -CF2-, (4) -S-, (5) -O-, (6) -0-CH2-, (7) -NH-, (8) -C(O)-, (9) -NHC(O)-, (10) -C(O)NH-, (1 1 ) -NHS02-, (12) -S02NH-y (13) -CO2-, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: hidroxi, halógeno, NH2, alquilo de C -6, C02H, C02alquilo de Ci-6l COalquilo de Ci-6, fenilo y -CH2fenilo, y en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de: alquilo de d. 6, C02H, C02alquilo de C^, COalquilo de C1-6l fenilo y -CH2fenilo; Y se selecciona de: (1) cicloalquilo de C3-i0, (2) cicloalquenilo de C3-io, (3) cicloheteroalquilo de C2-10, (4) cicloheteroalquenilo de C2.10, (5) arilo y (6) heteroarilo, en donde el cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb; Z se selecciona de: (1 ) -(CH2)mP(0)(OH)2, (2) -CH2)mP(0)H(OH), (3) -(CH2)mP(0)(alquilo de C1 -6)2, (4) -(CH2)mP(0)(Oalquilo de C1-6)2, (5) -(CH2)mP(O)(OH)(alquilo de C1-6), (6) -(CH2)mP(0)(OH)(Oalquilo de C1-6), (7) -(CH2)mP(0)(alquilo de C1-6)(Oalquilo de C1-6), (8) -(CH2)mP(O)(OH)(O-(CH2)0-4-arilo), (9) (CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02H)2, (10) -(CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2CO2alquilo de d. 6)2. (11) -(CH2)mP(0)(OH)(NR9C(Rh)2C02H)2, (12) (CH2)mP(O)(OH)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C1-6), (13) (CH2)mP(0)(NR9C(Rh)2C02alquilo de C^O-R1), (14) (CH2)mP(0)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6)2, (15) (CH2)mP(0)(OH)(OC(Rh)2OC(0)alquilo de C1-6), (16) -(CH2)mP(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-S(O)alquilo de C1-6), (17) -(CH2)mP(0)(-0-(CH2)i-4-S(O)alquilo de d. 6)2, (18) -(CH2)mP(0)(OH)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alquilo de C1-6), (19) -(CH2)mP(O)(-0-(CH2)1-4-SC(0)alquilo de C1-6)2, (20) -(CH2)mP(0)-O-(CH2)1-4-0) y en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de Ci-6, -OH y -NH2, en donde cada NH es no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rc, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc; cada R1 y R2 se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -CN, (4) -CF3, (5) -alquilo de C1-6, (6) -alquenilo de C2-6, (7) -alquinilo de C2-6, (8) -(CH2)pcicloalquilo de C3-10, (9) -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-arilo, (10) -(CH2)pcicloalquilo de C3-7-heteroarilo, (11) -(CH2)pcicloalquenilo de C4-io, (12) -(CH2)pcicloalquenilo de C4-7-arilo, (13) -(CH2)pcicloalquenilo de C4-7-heteroarilo, (14) -(CH2)pcicloheteroalquilo de C2-i0, (15) (CH2)pcicloheteroalquenilo de C2.10, (16) -(CH2)parilo, (17) bifenilo, (18) -(CH2)pheteroarilo, (19) -alquenilo de C2-6-alquilo, (20) -alquenilo de C2-6-arilo, (21) -alquenilo de C2-6-heteroarilo, (22) -alquenilo de C2-6-cicloalqu¡lo de C3-7, (23) -alquenilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, (24) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2-7, (25) -alquenilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2.7, (26) -alquinilo de C2-6-(CH2)i-3-O-arilo, (27) -alquinilo de C2-6-alquilo, (28) -alquinilo de C2-6-arilo, (29) -alquinilo de C2-6-heteroarilo, (30) -alquinilo de C2.6-cicloalquilo de C3-7, (31) -alquinilo de C2-6-cicloalquenilo de C3-7, (32) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquilo de C2.7, (33) -alquinilo de C2-6-cicloheteroalquenilo de C2-7 y (34) -C(O)NH-(CH2)o-3fen¡lo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C^, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de Ci_6 y -N(alquilo de C-|. 6)2, en donde cada alquilo, alquenilo y alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de C^, -Oalquilo de Ci-6, -NHalquilo de C -6 y -N(alquilo de Ci_6)2, y en donde cada cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, cicioheteroalquenilo, fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, siempre que por lo menos uno de y sólo uno de R1 y R2 se seleccione del grupo que consiste de: hidrógeno, halógeno, -CN, -CF3, -alquilo de Ci-6, -alquenilo de C2-6 y -alquinilo de C2-6, y siempre que si R1 o R2 sea hidrógeno, entonces por lo menos uno de R3 y R4 no sea hidrógeno; R3 y R4 se seleccionan cada uno independientemente de: (1) hidrógeno, (2) halógeno, (3) -alquilo de C-|,6, (4) -alquenilo de C2-6, (5) -alquinilo de C2-6, (6) -cicloalquilo de C3-1o, (7) -cicloalquenilo de C3-10, (8) arilo, (9) heteroarilo, (10) -CN, (11) -CF3, (12) -OH, (13) -Oalquilo de C1-6, (14) -NH2l (15) -NHalquilo de C1-6, (16) -N(alquilo de d. 6)2, (17) -Salquilo de Ci-6, (18) -SOalquilo de Ci-6, (19) -SO2alquilo de C1-6, (20) -NHSO2alquilo de C1-6, (21) -NHC(0)alquilo de C1-6, (22) -SO2NHalquilo de d. 6 y (23) -C(O)NHalquilo de C-i-6; R5 se selecciona de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci-6, (3) -CH2CO2H y (4) -CH2CO2alquilo de C1-6; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Rj)2, (5) -(CH2)mNO2, (6) -(CH2)rCN, (7) -alquilo de C1-6, (8) -(CH2)rCF3, (9) -(CH2)rOCF3, (10) -OCH2Oalquilo de C1-6, (11) -OCH2-arilo, (12) -(CH2)rC(=N-OH)N(Rj)2, (1.3) -(CH2)rOalquilo de d.6, (14) -(CH2)rO-arilo, (15) -OCH2fenilo, (16) -(CH2)rSalquilo de C1-6, (17) -(CH2)rS(O)alquilo de C1-6, (18) -(CH2)rS(O)2alquilo de C1-6, (19) -(CH2)mNHS(O)2alquilo de C1-6, (20) -(CH2)mS(0)2N(alquilo de C1-6)2, (21) -(CH2)rC(0)Rf, (22) -(CH2)rC(O)N(Rj)2, (23) -(CH2)rN(Rj)C(0)Rf, (24) -(CH2)mN(Ri)C(O)N(Ri)2, (25) -(CH2)rC02H, (26) -(CH2)rOC(0)H, (27) -(CH2)rC02Rf, (28) -(CH2)rOC(0)Rf, (29) -(CH2)rcicloalqu¡lo de C3-7, (30) -(CH2)rcicloalquenilo de C3.7, (31 ) -(CH2)rc¡cloheteroalqu¡lo de C2- 6, (32) -(CH2)rc¡cloheteroalquenilo de C2-6, (33) -(CH2)rarilo y (34) -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de C -6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C-i-6, -Oalquilo de C-i-e, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicioheteroalquilo, fenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, NH(alquilo de Ci.6), -N(alquilo de Ci-e , -alquilo de Ci-e, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo, CH2fenilo, heteroarilo y CH2heteroarilo¡ cada Rb se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) -alquilo de Ci-6, (3) -cicloalquilo de C3-6, (4) -cicloalquenilo de C3-6, (5) -cicioheteroalquilo de C2-6, (6) arilo, (7) heteroarilo, (8) halógeno, (9) -OH, (10) -NO2, (11) -NH2, (12) -NH(alquilo de C1-6), (13) -N(alquilo de C,. 6)2, (14) -Oalquilo de d.6> (15) -(CH2)qCO2H, (16) -(CH2)qCO2alquilo de C1-6, (17) -CF3, (18) -CN, (19) -SO2alquilo de Ci-6 y (20) -(CH2)qCON(Re)2) en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 halógenos, y en donde cada alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicioheteroalquilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 halógenos; cada Rc se selecciona independientemente de: (1) halógeno, (2) oxo, (3) -(CH2)rOH, (4) -(CH2)rN(Re)2, (5) -(CH2)rCN, (6) -alquilo de C1-6, (7) -CF3, (8) -alquilo de C1-6-OH, (9) -OCH2Oalquilo de C1-6, (10) -(CH2)rOalquilo de C1-6, (11) -OCH2arilo, (12) -(CH2)rSalquilo de C1-6, (13) -(CH2)rC(0)Rf, (14) -(CH2)rC(0)N(Re)2, (15) -(CH2)rC02H, (16) -(CH2)rC02Rf, (17) -(CH2)rcicloalquilo de C3.7, (18) -(CH2)rcicloheteroalquilo de C2-6, (19) -(CH2)rarilo y (20) -(CH2)rheteroarilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Re)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -C02alqu¡lo de d.6, -cicloalquilo de C3- 7 y heteroarilo, y en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 6 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -N(Re)2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de Ci.6l halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -C02H, -C02alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3. 7 y heteroarilo; cada Re, R9 y Rh se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno y (2) alquilo de Ci-6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C1-6, -Oalquilo de d-6, -NH2, -NH(alquilo de d-6) y -N(alquilo de d_6)2; cada Rj se selecciona independientemente de: (1) hidrógeno, (2) alquilo de d-6, (3) cicloalquilo de C3-6, (4) -C(O)R' y (5) -SO2R', en donde el alquilo y cicloalquilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: -OH, oxo, halógeno, alquilo de C -6, -Oalquilo de d-6, -NH2, -NH(alquilo de d-6) y -N(alquilo de C -6)2; cada Rf y R' se selecciona independientemente de: (1) alquilo de C1-6, (2) cicloalquilo de C4-7, (3) cicloalquenilo de C4-7, (4) cicloheteroalquilo de C3.7, (5) cicloheteroalquenilo de C3-7, (6) arilo y (7) heteroarilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloalquenilo, cicloheteroalquilo, cicloheteroalquenilo, arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de Ci-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de C1-6, -cicloalquilo de C3.7 y heteroarilo; Rk y Rm se seleccionan cada uno independientemente de: (1) -O- y (2) -NH-; cada Rp se selecciona independientemente de: (1) arilo y (2) heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rw; cada R se selecciona independientemente de: (1) halógeno, (2) CN, (3) -alquilo de C1-6, (4) -O-alquilo de C1-6, (5) -0-CF3) (6) -NH(alquilo de C1-6), (7) -N(alquilo de C -6)2, (8) -S-alquilo de C1-6, (9) -CO2alquilo de C1-6, (10) -CONH(alquilo de C1-6), (11) -CON(alquilo de C -6)2 y (12) fenilo, en donde el alquilo y fenilo son no sustituidos o sustituidos con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de halógeno y -alquilo de Ci-6; n es 0, 1 , 2, 3 ó 4; m es 0, 1 , 2, 3 ó 4; p es 0, 1 , 2 ó 3; q es 0, 1, 2, 3 ó 4; r es 0, 1 ó 2; y w es 0 ó 1.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado además porque R1 se selecciona de: (1) -(CH2)parilo, (2) bifenilo, (3) -(CH2)pheteroarilo y (4) -alquinilo de C2-6-arilo, en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3, -OH, -NH2, -alquilo de Ci-6, -Oalquilo de C -6, -NHalquilo de C-i. 6 y -N(alquilo de C-|.6)2, en donde cada alquinilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 6 3 sustituyentes seleccionados de: halógeno, CF3) -OH, -NH2, -alquilo de d-6, -Oalquilo de d-e, -NHalquilo de Ci-6 y -N(alquilo de Ci-6)2, y en donde cada fenilo, arilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra, y R2 es halógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado además porque Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1) -alquilo de C -6, (2) -Oalquilo de C1-6, (3) -cicloalquilo de C3-7l (4) -cicloheteroalquilo de C2-6 y (5) -arilo, en donde el alquilo, cicloalquilo, cicloheteroalquilo y arilo son no sustituidos o sustituidos con 1, 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de: oxo, -OH, -CN, -NH2, -NH(alquilo de Ci-6), -N(alquilo de C1-6)2, -alquilo de C1-6, -Oalquilo de d-6, halógeno, -CH2F, -CHF2, -CF3, -CO2H, -CO2alquilo de Ci-6, -cicloalquilo de C3-7, fenilo y CH2fenilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado además porque X se selecciona de: (1) -CF2-, (2) -O- y (3) -C(O)-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
6. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque X es -O-; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
7. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado además porque Y se selecciona de: (1) arilo y (2) heteroarilo, en donde el arilo y heteroarilo son no sustituidos o sustituidos con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
8. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque Y se selecciona de: (1) fenilo y (2) piridina, en donde Y es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados de Rb; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
9. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque Z se selecciona de: (1) -(CH2)mP(O)(OH)2, (2) -(CH2)mP(0)(OH)(alquilo de d-e), (3) -(CH2)mP(O)(alquilo de C1-6)(Oalquilo de C1-6), (4) -(CH2)mP(O)(NR9C(Rh)2CO2alquilo de C1-6)2 y (5) en donde cada CH2 es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo de C-|.6, -OH y -NH2, y en donde cada alquilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2, 3 ó 4 sustituyentes seleccionados de Rc; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
10. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 9, caracterizado además porque Z es -P(0)(OH)2; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
11. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque R3, R4 y R5 son hidrógeno; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
12. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, caracterizado además porque: R1 se selecciona de: (1) fenilo, (2) bifenilo, (3) heteroarilo y (4) -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo y heteroarilo es no sustituido o sustituido con 1 , 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; R2 es halógeno; R3, R4 y R5 son hidrógeno; X es -O-; Y es fenilo o piridina, no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de Rb; Z es -P(O)(OH)2; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1) -alquilo de C-i_6> (2) -Oalquilo de Ci-6, (3) -cicloalquilo de C3-7, (4) -cicloheteroalquilo de C2-6 y (5) -fenilo; y cada Rb se selecciona de hidrógeno y -alquilo de C -6, en donde el alquilo es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 halógenos.
13. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado porque: R se selecciona de: (1) fenilo, (2) bifenilo, (3) indol y (4) -alquinilo de C2-fenilo, en donde cada fenilo e indol es no sustituido o sustituido con 1 ó 2 sustituyentes seleccionados independientemente de Ra; R2 es Cl; R3, R4 y R5 son hidrógeno; X es -O; Y es fenilo, no sustituido o sustituido con 1 sustituyente seleccionado de R ; Z es -P(0)(OH)2; cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste de: (1) -alquilo de Ci.6> (2) -cicloalquilo de C3-7, (3) -cicloheteroalquilo de C2-6 y (4) -fenilo; y Rb se selecciona de hidrógeno y -alquilo de C^; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
14. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado además porque se selecciona de: o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
15. - Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
16. - Una composición que comprende un compuesto de la reivindicación 1 , y un compuesto seleccionado de simvastatina, ezetimiba, taranabant y sitagliptin; y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
17. - El uso de un compuesto de la reivindicación 1 , para la preparación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno, condición o enfermedad sensible a la activación de la proteína cinasa activada por AMP, en un mamífero que necesita del mismo.
18. - El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno, condición o enfermedad se selecciona del grupo que consiste de: diabetes tipo 2, hiperglucemia, síndrome metabólico, obesidad, hipercolesterolemia, hipertensión y cáncer.
19.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno, condición o enfermedad es diabetes tipo 2.
20.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en donde el trastorno, condición o enfermedad es obesidad.
MX2011004258A 2008-10-22 2009-10-12 Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos. MX2011004258A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19694908P 2008-10-22 2008-10-22
PCT/US2009/060304 WO2010047982A1 (en) 2008-10-22 2009-10-12 Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MX2011004258A true MX2011004258A (es) 2011-06-01

Family

ID=42119609

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2011004258A MX2011004258A (es) 2008-10-22 2009-10-12 Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.

Country Status (8)

Country Link
US (1) US8410284B2 (es)
EP (1) EP2348857B1 (es)
JP (1) JP5575137B2 (es)
CN (1) CN102264228A (es)
AU (1) AU2009307884B2 (es)
CA (1) CA2741125A1 (es)
MX (1) MX2011004258A (es)
WO (1) WO2010047982A1 (es)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2352374B1 (en) 2008-10-29 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) * 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8759535B2 (en) 2010-02-18 2014-06-24 High Point Pharmaceuticals, Llc Substituted fused imidazole derivatives, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
ES2679918T3 (es) 2010-02-18 2018-08-31 Vtv Therapeutics Llc Derivados de imidazol condensados sustituidos, composiciones farmacéuticas y métodos de uso de los mismos
JP2013520502A (ja) 2010-02-25 2013-06-06 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 有用な抗糖尿病薬である新規な環状ベンズイミダゾール誘導体
AU2011299894B2 (en) 2010-09-10 2015-08-06 Shionogi & Co., Ltd. Hetero ring-fused imidazole derivative having AMPK activating effect
WO2012116145A1 (en) 2011-02-25 2012-08-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP3495366A1 (en) 2011-07-15 2019-06-12 Shionogi & Co., Ltd Azabenzimidazole derivative having ampk-activating activity
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
BR112015002080A2 (pt) 2012-08-02 2017-07-04 Merck Sharp & Dohme composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento ou de prevenção de um transtorno, de uma condição ou de uma doença
EP2888007B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
US9382243B2 (en) 2012-08-22 2016-07-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Azabenzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2906040B1 (en) 2012-08-22 2021-02-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
JP2015526468A (ja) * 2012-08-22 2015-09-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 新規なアザベンズイミダゾールヘキサヒドロフロ［３，２−ｂ］フラン誘導体
EP2887807B1 (en) 2012-08-22 2019-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzimidazole hexahydrofuro[3,2-b]furan derivatives useful as amp-activated protein kinase activators
WO2014031517A1 (en) * 2012-08-22 2014-02-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel azabenzimidazole tetrahydrofuran derivatives
WO2014069426A1 (ja) * 2012-10-31 2014-05-08 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するベンズイミダゾールおよびアザベンズイミダゾール誘導体
CA2903657A1 (en) 2013-02-27 2014-09-04 Shionogi & Co., Ltd. Indole and azaindole derivatives each having ampk-activating activity
WO2014139388A1 (en) 2013-03-14 2014-09-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel indole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2970177A1 (en) 2013-03-15 2016-01-20 Pfizer Inc. Indole compounds that activate ampk
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP3068768B1 (en) 2013-11-15 2019-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015089809A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic substituted heteroaryl compounds
US9394237B2 (en) 2014-02-03 2016-07-19 Quadriga Biosciences, Inc. β-substituted β-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents
JP6271766B2 (ja) 2014-02-03 2018-01-31 クワドリガ バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド 化学療法剤としてのβ置換γアミノ酸および類似体
CA2959293A1 (en) 2014-08-27 2016-03-03 Shionogi & Co., Ltd. Azaindole derivative having ampk-activating effect
CA2965781A1 (en) 2014-10-28 2016-05-06 Shionogi & Co., Ltd. Heterocyclic derivative having ampk activating effect
WO2016089648A1 (en) 2014-12-01 2016-06-09 Vtv Therapeutics Llc Bach 1 inhibitors in combination with nrf2 activators and pharmaceutical compositions thereof
EP3331851A1 (en) 2015-08-03 2018-06-13 Quadriga Biosciences, Inc. Beta-substituted beta-amino acids and analogs as chemotherapeutic agents and uses thereof
WO2017146186A1 (ja) 2016-02-26 2017-08-31 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５－フェニルアザインドール誘導体
JPWO2017200068A1 (ja) 2016-05-20 2019-03-22 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有する５−置換ベンズイミダゾールおよび５−置換アザベンズイミダゾール誘導体
WO2018035128A1 (en) * 2016-08-19 2018-02-22 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Benzimidazole direct ampk activators
CA3178994A1 (en) 2020-05-19 2021-11-25 Iyassu Sebhat Ampk activators
JP2023531726A (ja) 2020-06-26 2023-07-25 キャリーオペ，インク． Ａｍｐｋアクチベーター

Family Cites Families (497)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3341535A (en) * 1965-04-07 1967-09-12 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Benzimidazole derivatives
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3630200A (en) 1969-06-09 1971-12-28 Alza Corp Ocular insert
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US3914250A (en) 1974-08-01 1975-10-21 American Home Prod 1,4-Diazepino{8 6,5,4-jk{9 carbazoles
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
JPS608117B2 (ja) 1977-02-08 1985-02-28 財団法人微生物化学研究会 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法
DE2928485A1 (de) 1979-07-14 1981-01-29 Bayer Ag Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen
JPS57151944A (en) 1981-03-16 1982-09-20 Fuji Photo Film Co Ltd Color photosensitive silver halide material
ZA821577B (en) 1981-04-06 1983-03-30 Boots Co Plc Therapeutic agents
US4452813A (en) 1981-05-22 1984-06-05 Taiho Pharmaceutical Company Limited Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative
JPS58193541A (ja) 1982-05-07 1983-11-11 Konishiroku Photo Ind Co Ltd 熱現像画像記録材料
JPH0245181B2 (ja) 1983-03-16 1990-10-08 Fuji Photo Film Co Ltd Netsugenzokaraakankozairyo
GB8313320D0 (en) 1983-05-14 1983-06-22 Ciba Geigy Ag Coating compositions
GB8313321D0 (en) 1983-05-14 1983-06-22 Ciba Geigy Ag Preparation of mercaptan substituted carboxylic acids
GB8313322D0 (en) 1983-05-14 1983-06-22 Ciba Geigy Ag Heterocyclic-(cyclo)aliphatic carboxylic acids
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
GB8412065D0 (en) 1984-05-11 1984-06-20 Ciba Geigy Ag Preparation of carboxylic acid derivatives
GB8412064D0 (en) 1984-05-11 1984-06-20 Ciba Geigy Ag Compositions containing heterocyclic corrosion inhibitors
GB8412063D0 (en) 1984-05-11 1984-06-20 Ciba Geigy Ag Compositions containing heterocyclic corrosion inhibitors
US4851423A (en) 1986-12-10 1989-07-25 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
IE61928B1 (en) 1988-11-29 1994-11-30 Boots Co Plc Treatment of obesity
US5391571A (en) 1989-11-15 1995-02-21 American Home Products Corporation Cholesterol ester hydrolase inhibitors
US5081122A (en) 1990-03-05 1992-01-14 Sterling Drug Inc. Antiglaucoma compositions containing 4-arylcarbonyl-1-(4-morpholinyl)-lower-alkyl)-1H-indoles and method of use thereof
US5112820A (en) 1990-03-05 1992-05-12 Sterling Drug Inc. Anti-glaucoma compositions containing 2- and 3-aminomethyl-6-arylcarbonyl- or 6-phenylthio-2,3-dihydropyrrolo-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazines and method of use thereof
US4973587A (en) 1990-03-08 1990-11-27 Sterling Drug Inc. 3-arylcarbonyl-1-aminoalkyl-1H-indole-containing antiglaucoma method
US5013837A (en) 1990-03-08 1991-05-07 Sterling Drug Inc. 3-Arylcarbonyl-1H-indole-containing compounds
US5409930A (en) 1991-05-10 1995-04-25 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Bis mono- and bicyclic aryl and heteroaryl compounds which inhibit EGF and/or PDGF receptor tyrosine kinase
PT100905A (pt) 1991-09-30 1994-02-28 Eisai Co Ltd Compostos heterociclicos azotados biciclicos contendo aneis de benzeno, ciclo-hexano ou piridina e de pirimidina, piridina ou imidazol substituidos e composicoes farmaceuticas que os contem
JP2759228B2 (ja) * 1992-05-21 1998-05-28 株式会社大塚製薬工場 ホスホン酸ジエステル誘導体
FR2692575B1 (fr) 1992-06-23 1995-06-30 Sanofi Elf Nouveaux derives du pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5349056A (en) 1992-10-09 1994-09-20 Regeneron Pharmaceuticals Modified ciliary neurotrophic factors
US6472178B1 (en) 1998-02-27 2002-10-29 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acids encoding a modified ciliary neurotrophic factor and method of making thereof
US5559127A (en) 1992-10-14 1996-09-24 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
US5451677A (en) 1993-02-09 1995-09-19 Merck & Co., Inc. Substituted phenyl sulfonamides as selective β 3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
US5292736A (en) 1993-02-26 1994-03-08 Sterling Winthrop Inc. Morpholinoalkylindenes as antiglaucoma agents
JPH06298731A (ja) 1993-04-13 1994-10-25 Fuji Photo Film Co Ltd 複素環化合物の製造方法
DE4326151A1 (de) 1993-08-04 1995-02-09 Hoechst Ag Aromatische Verbindungen und ihre Verwendung in flüssigkristallinen Mischungen
CA2134192A1 (en) 1993-11-12 1995-05-13 Michael L. Denney 5, 6-bicyclic glycoprotein iib/iiia antagonists
FR2714057B1 (fr) 1993-12-17 1996-03-08 Sanofi Elf Nouveaux dérivés du 3-pyrazolecarboxamide, procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
US5705515A (en) 1994-04-26 1998-01-06 Merck & Co., Inc. Substituted sulfonamides as selective β-3 agonists for the treatment of diabetes and obesity
IL113410A (en) 1994-04-26 1999-11-30 Merck & Co Inc Substituted sulfonamides having an asymmetric center and pharmaceutical compositions containing them
AU2395095A (en) 1994-04-29 1995-11-29 G.D. Searle & Co. Method of using (h+/k+) atpase inhibitors as antiviral agents
AU690302B2 (en) 1994-06-30 1998-04-23 Dade Behring Inc. Bioactive porous partition members
SK57097A3 (en) 1994-11-07 1998-10-07 Pfizer Certain substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptide y1 specific ligands
US5605886A (en) 1995-01-31 1997-02-25 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
AU4766196A (en) 1995-01-31 1996-08-21 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552523A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5559208A (en) 1995-01-31 1996-09-24 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552522A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5521283A (en) 1995-01-31 1996-05-28 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5554727A (en) 1995-01-31 1996-09-10 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
EP0836620A1 (en) 1995-01-31 1998-04-22 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5552524A (en) 1995-01-31 1996-09-03 Eli Lilly And Company Anti-obesity proteins
US5532237A (en) 1995-02-15 1996-07-02 Merck Frosst Canada, Inc. Indole derivatives with affinity for the cannabinoid receptor
US5831115A (en) 1995-04-21 1998-11-03 Abbott Laboratories Inhibitors of squalene synthase and protein farnesyltransferase
US20020006964A1 (en) 1995-05-16 2002-01-17 Young James W. Methods of using and compositions comprising (+) sibutramine optionally in combination with other pharmacologically active compounds
US5739106A (en) 1995-06-07 1998-04-14 Rink; Timothy J. Appetite regulating compositions
WO1997010813A1 (en) 1995-09-18 1997-03-27 Ligand Pharmaceuticals Incorporated Ppar gamma antagonists for treating obesity
FR2741621B1 (fr) 1995-11-23 1998-02-13 Sanofi Sa Nouveaux derives de pyrazole, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
US6482927B1 (en) 1995-11-27 2002-11-19 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Chimeric proteins comprising the extracellular domain of murine Ob receptor
WO1997020823A2 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag 2-amino quinazoline derivatives as npy receptor antagonists
AU1328197A (en) 1995-12-01 1997-06-19 Synaptic Pharmaceutical Corporation Aryl sulfonamide and sulfamide derivatives and uses thereof
AU7626496A (en) 1995-12-01 1997-06-27 Ciba-Geigy Ag Heteroaryl compounds
WO1997020821A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Heteroaryl derivatives
WO1997020822A1 (en) 1995-12-01 1997-06-12 Novartis Ag Quinazolin-2,4-diazirines as npy receptor antagonist
TW432073B (en) 1995-12-28 2001-05-01 Pfizer Pyrazolopyridine compounds
EP0904079B1 (en) 1996-02-02 2004-03-24 Merck & Co., Inc. Antidiabetic agents
DE69723680T9 (de) 1996-02-02 2004-11-04 Merck & Co., Inc. Antidiabetische mittel
CA2244831A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 John T. Olson Method of treating diabetes and related disease states
ATE236137T1 (de) 1996-02-02 2003-04-15 Merck & Co Inc Heterocyclische verbindungen als antidiabetische mittel und für die behandlung von fettleibigkeit
AU1856997A (en) 1996-02-02 1997-08-22 Merck & Co., Inc. Method for raising hdl cholesterol levels
EP0887340A4 (en) 1996-02-06 2000-03-29 Japan Tobacco Inc CHEMICAL COMPOUNDS AND THEIR PHARMACEUTICAL USE
EP0906310A4 (en) 1996-06-07 1999-09-01 Merck & Co Inc OXADIAZOLE-BENZOSULFONAMIDES AS SELECTIVE BETA-3 ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS FOR THE TREATMENT OF DIABETIS AND OBESITY
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
IT1288388B1 (it) 1996-11-19 1998-09-22 Angeletti P Ist Richerche Bio Uso di sostanze che attivano il recettore del cntf ( fattore neurotrofico ciliare) per la preparazione di farmaci per la terapia
EP0945440B1 (en) 1996-12-16 2004-05-26 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Aminopyrazole derivatives
JPH10237049A (ja) 1996-12-24 1998-09-08 Nippon Chemiphar Co Ltd ベンズイソキサゾ−ル誘導体
JP2001508799A (ja) 1997-01-21 2001-07-03 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション 新規カンナビノイド受容体モジュレータ
KR20000070568A (ko) 1997-01-28 2000-11-25 폴락 돈나 엘. 당뇨병 및 비만 치료를 위한 β3 효능제로서의 티아졸 벤젠설폰아미드
JP2001511147A (ja) 1997-02-04 2001-08-07 ザ・ボード・オブ・トラステイーズ・オブ・ザ・ユニバーシテイ・オブ・アーカンソー 殺菌・殺カビ性のカルボキサミド類
ATE229502T1 (de) 1997-02-21 2002-12-15 Bayer Ag Arylsulfonamide und analoga und ihre verwendung zur behandlung von neurodegenerativen erkrankungen
EP0970095B1 (en) 1997-03-07 2003-10-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel benzimidazole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6691798A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
WO1998039344A1 (en) 1997-03-07 1998-09-11 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
EP0979228A4 (en) 1997-03-18 2000-05-03 Smithkline Beecham Corp CANNABINOID RECEPTOR AGONISTS
FR2761266B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique formee par granulation humide pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3- pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
FR2761265B1 (fr) 1997-03-28 1999-07-02 Sanofi Sa Composition pharmaceutique pour l'administration orale d'un derive du n-piperidino-3-pyrazolecarboxamide, de ses sels et de leurs solvates
JP4228398B2 (ja) 1997-04-23 2009-02-25 萬有製薬株式会社 神経ペプチドｙ受容体拮抗剤
US6001836A (en) 1997-05-28 1999-12-14 Bristol-Myers Squibb Company Dihydropyridine NPY antagonists: cyanoguanidine derivatives
DK0994890T3 (da) 1997-06-10 2003-12-01 Univ Michigan Benzimidazolderivater
SE9702457D0 (sv) 1997-06-26 1997-06-26 Pharmacia & Upjohn Ab Screening
KR20010021696A (ko) 1997-07-11 2001-03-15 미즈노 마사루 퀴놀린 화합물 및 그의 의약용도
US6440961B1 (en) 1997-10-27 2002-08-27 Dr. Reddy's Research Foundation Tricyclic compounds and their use in medicine: process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
EP1124807A1 (en) 1997-10-27 2001-08-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel heterocyclic compounds and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
WO1999019313A1 (en) 1997-10-27 1999-04-22 Dr. Reddy's Research Foundation Novel tricyclic compounds and their use in medicine; process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
AU1887999A (en) 1998-01-29 1999-08-16 Dr. Reddy's Research Foundation Novel alkanoic acids and their use in medicine, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JP2002504551A (ja) 1998-02-25 2002-02-12 ジェネティックス・インスチチュート・インコーポレーテッド ホスホリパーゼａ２の阻害剤
ES2401070T3 (es) 1998-03-06 2013-04-16 Metabasis Therapeutics, Inc. Nuevos profármacos para compuestos que contienen fósforo
US6312662B1 (en) 1998-03-06 2001-11-06 Metabasis Therapeutics, Inc. Prodrugs phosphorus-containing compounds
EP1068207A1 (en) 1998-04-02 2001-01-17 Neurogen Corporation AMINOALKYL SUBSTITUTED 9H-PYRIDINO 2,3-b]INDOLE AND 9H-PYRIMIDINO 4,5-b]INDOLE DERIVATIVES
US6140354A (en) 1998-04-29 2000-10-31 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. N-substituted aminotetralins as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
EP1082313A1 (en) 1998-05-27 2001-03-14 Dr. Reddy's Research Foundation Bicyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6329395B1 (en) 1998-06-08 2001-12-11 Schering Corporation Neuropeptide Y5 receptor antagonists
JP2002517444A (ja) 1998-06-11 2002-06-18 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド メラノコルチン受容体作動薬としてのスピロピペリジン誘導体
HUP0103256A3 (en) 1998-07-15 2002-05-28 Teijin Ltd Thiobenzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions containing the compounds
HN1998000027A (es) 1998-08-19 1999-06-02 Bayer Ip Gmbh Arilsulfonamidas y analagos
DE19837627A1 (de) 1998-08-19 2000-02-24 Bayer Ag Neue Aminosäureester von Arylsulfonamiden und Analoga
US6358951B1 (en) 1998-08-21 2002-03-19 Pfizer Inc. Growth hormone secretagogues
DK1112275T3 (da) 1998-09-09 2003-11-24 Metabasis Therapeutics Inc Hidtil ukendte heteroaromatiske inhibitorer for fructose-1,6-bisphosphatase
EP1109908B1 (en) 1998-09-10 2005-08-17 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for determining compounds for modulating the body weight
US6337332B1 (en) 1998-09-17 2002-01-08 Pfizer Inc. Neuropeptide Y receptor antagonists
DE19844547C2 (de) 1998-09-29 2002-11-07 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Dihydrothiazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DK1121111T3 (da) 1998-10-15 2010-05-31 Imp Innovations Ltd Forbindelser til behandling af vægttab
AU6190199A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
AU6325599A (en) 1998-10-21 2000-05-08 Dr. Reddy's Research Foundation New compounds, their preparation and use
EP1123269A1 (en) 1998-10-21 2001-08-16 Novo Nordisk A/S New compounds, their preparation and use
ATE314371T1 (de) 1998-11-10 2006-01-15 Merck & Co Inc Spiro-indole als y5-rezeptor antagonisten
ES2161594B1 (es) 1998-12-17 2003-04-01 Servier Lab Nuevos derivados de la hidrazida, su procedimiento de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
US6344481B1 (en) 1999-03-01 2002-02-05 Pfizer Inc. Thyromimetic antiobesity agents
SK12442001A3 (sk) 1999-03-05 2002-06-04 Metabasis Therapeutics, Inc. Cyklické fosforamidáty, spôsob ich prípravy a farmaceutické kompozície, ktoré ich obsahujú
CA2367666C (en) 1999-03-19 2008-11-25 Carl M. Mendel Method of treating eating disorders
FR2792314B1 (fr) 1999-04-15 2001-06-01 Adir Nouveaux composes aminotriazoles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2371274A1 (en) 1999-04-22 2000-11-02 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
US6340683B1 (en) 1999-04-22 2002-01-22 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective NPY (Y5) antagonists (triazines)
WO2000068197A1 (en) 1999-05-05 2000-11-16 Ortho-Mcneil Pharmaceutical, Inc. 3a,4,5,9b-TETRAHYDRO-1H-BENZ[e]INDOL-2-YL AMINE-DERIVED NEUROPEPTIDE Y RECEPTORS LIGANDS USEFUL IN THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER DISORDERS
EP1177188B1 (en) 1999-05-12 2005-10-12 Ortho-McNeil Pharmaceutical, Inc. Pyrazole carboxamides useful for the treatment of obesity and other disorders
CA2377369A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin-4 receptor agonists
DK1192137T3 (da) 1999-06-30 2013-11-11 Amgen Inc Forbindelser til modulering af PPAR-gamma aktivitet
CA2380866A1 (en) 1999-06-30 2001-01-11 Synaptic Pharmaceutical Corporation Selective npy (y5) antagonists
WO2001007409A1 (en) 1999-07-23 2001-02-01 Astrazeneca Uk Limited Carbazole derivatives and their use as neuropeptide y5 receptor ligands
ATE306482T1 (de) 1999-07-28 2005-10-15 Ortho Mcneil Pharm Inc Amine and amide als ligande für den neuropeptid-y y5 rezeptor, und ihre anwendung zur behandlung von fettleibigkeit und anderen erkrankungen
CA2381008A1 (en) 1999-08-04 2001-02-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
TWI279402B (en) 1999-08-20 2007-04-21 Banyu Pharma Co Ltd Spiro compounds having NPY antagonistic activities and agents containing the same
EP1219294A4 (en) 1999-09-20 2005-01-26 ANTAGONISTS OF THE MELANIN CONCENTRATING HORMON
HUP0202678A3 (en) 1999-09-30 2004-06-28 Pfizer Certain alkylene diamine-substituted pyrazolo[1,5,-a]-1,5-pyrimidines and pyrazolo[1,5-a]-1,3,5-triazines, pharmaceutical compositions containing them and their use
EA200200424A1 (ru) 1999-09-30 2002-12-26 Ньюроджен Корпорейшн Некоторые гетероциклы, замещенные алкилендиамином
YU23602A (sh) 1999-09-30 2004-09-03 Neurogen Corporation Amino supstituisani pirazolo /1,5/a/-1,5-pirimidini i pirazolo /1,5-a/-1,3,5-triazini
TWI262185B (en) 1999-10-01 2006-09-21 Eisai Co Ltd Carboxylic acid derivatives having anti-hyperglycemia and anti-hyperlipemia action, and pharmaceutical composition containing the derivatives
AU7802700A (en) 1999-10-06 2001-05-10 Melacure Therapeutics Ab Guanidine derivatives and their use in the production of a medicament for blocking xanthine oxidase/dehydrogenase
DE60014130T2 (de) 1999-10-06 2006-03-09 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc., Ridgefield Heterocyclische verbindungen verwendbar als tyrosinkinase inhibitoren
DE19949319A1 (de) 1999-10-13 2001-06-13 Ruetgers Vft Ag Verfahren zur Herstellung von Arylalkylethern
ES2240155T3 (es) 1999-10-13 2005-10-16 Pfizer Products Inc. Nuevos derivados de biarileter utiles como inhibidores de la recaptacion de monoaminas.
CN1176080C (zh) 1999-11-05 2004-11-17 阿文蒂斯药物德国有限公司 茚并一,萘并一和苯并环庚二氢噻唑衍生物,它们的制备以及它们作为降低食欲药的用途
KR20020062342A (ko) 1999-12-16 2002-07-25 쉐링 코포레이션 치환된 이미다졸 뉴로펩티드 ｙ ｙ5 수용체 길항제
WO2001053272A1 (fr) 2000-01-17 2001-07-26 Teijin Limited Inhibiteurs de chymase humaine
ES2295128T3 (es) 2000-01-17 2008-04-16 Teijin Pharma Limited Derivados de bencimidazol como inhibidores de quimasa humana.
EP1251865A1 (en) 2000-01-18 2002-10-30 Merck & Co., Inc. Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptor antagonists
AU2001228325A1 (en) 2000-02-01 2001-08-14 Novo-Nordisk A/S Use of compounds for the regulation of food intake
AU2001234958A1 (en) 2000-02-11 2001-08-20 Bristol-Myers Squibb Company Cannabinoid receptor modulators, their processes of preparation, and use of cannabinoid receptor modulators for treating respiratory and non-respiratory diseases
JP2001226269A (ja) 2000-02-18 2001-08-21 Takeda Chem Ind Ltd メラニン凝集ホルモン拮抗剤
US7064142B2 (en) 2000-02-22 2006-06-20 Banyu Pharmaceutical, Co., Ltd. Imidazonline compounds
GB0004003D0 (en) 2000-02-22 2000-04-12 Knoll Ag Therapeutic agents
CN1195747C (zh) 2000-02-23 2005-04-06 阿文蒂斯药物德国有限公司 8,8a－二氢茚并[1,2－d]噻唑衍生物、它们的制备方法和制药用途
US6531478B2 (en) 2000-02-24 2003-03-11 Cheryl P. Kordik Amino pyrazole derivatives useful for the treatment of obesity and other disorders
BR0108631A (pt) 2000-02-26 2002-12-03 Aventis Pharma Gmbh Derivados de 8,8a-dihidro-indeno[1,2-d] tiazol, que na posição 2 portam um substituinte com uma estrutura sulfonamida ou estrutura sulfona; processos para a sua preparação e seu emprego como medicamento
FR2805810B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives de 3- amino-azetidine, les nouveaux derives et leur preparation
FR2805817B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques contenant des derives d'azetidine, les nouveaux derives d'azetidine et leur preparation
FR2805818B1 (fr) 2000-03-03 2002-04-26 Aventis Pharma Sa Derives d'azetidine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques les contenant
EP1132389A1 (en) 2000-03-06 2001-09-12 Vernalis Research Limited New aza-indolyl derivatives for the treatment of obesity
KR100842698B1 (ko) 2000-03-14 2008-07-01 액테리온 파마슈티칼 리미티드 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀린 유도체
US6472398B1 (en) 2000-03-23 2002-10-29 Merck & Co., Inc. Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
AU2001249296B2 (en) 2000-03-23 2005-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
EP1268435B1 (en) 2000-03-23 2006-11-22 Solvay Pharmaceuticals B.V. 4,5-dihydro-1h-pyrazole derivatives having cb 1-antagonistic activity
US6600015B2 (en) 2000-04-04 2003-07-29 Hoffmann-La Roche Inc. Selective linear peptides with melanocortin-4 receptor (MC4-R) agonist activity
EP1142886A1 (en) 2000-04-07 2001-10-10 Aventis Pharma Deutschland GmbH Percyquinnin, a process for its production and its use as a pharmaceutical
JP2001354671A (ja) 2000-04-14 2001-12-25 Nippon Chemiphar Co Ltd ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
JP2004501076A (ja) 2000-04-17 2004-01-15 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規化合物、それらの製造及び使用
WO2001082925A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Antagonistes de l'hormone concentrant la melanine
GB0010757D0 (en) 2000-05-05 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0011013D0 (en) 2000-05-09 2000-06-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6479482B2 (en) 2000-05-10 2002-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Alkylamine derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6432960B2 (en) 2000-05-10 2002-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Squarate derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
US6444675B2 (en) 2000-05-10 2002-09-03 Bristol-Myers Squibb Company 4-alkyl and 4-cycloalkyl derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
BR0110638A (pt) 2000-05-11 2003-03-25 Bristol Myers Squibb Co Análogos de tetraidroisoquinolina úteis como secretagogos de hormÈnio do crescimento
CA2408913A1 (en) 2000-05-16 2001-11-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. Melanin-concentrating hormone antagonist
WO2001087335A2 (en) 2000-05-17 2001-11-22 Eli Lilly And Company Method for selectively inhibiting ghrelin action
US6391881B2 (en) 2000-05-19 2002-05-21 Bristol-Myers Squibb Company Thiourea derivatives of dihydropyridine NPY antagonists
SE0001899D0 (sv) 2000-05-22 2000-05-22 Pharmacia & Upjohn Ab New compounds
EP1289526A4 (en) 2000-05-30 2005-03-16 Merck & Co Inc MELANOCORTIN RECEPTOR AGONISTS
PE20020235A1 (es) 2000-06-15 2002-04-02 Schering Corp Derivados de nor-seco himbacina como antagonistas de los receptores de trombina
AU2001272476A1 (en) 2000-06-16 2001-12-24 Smithkline Beecham Plc Piperidines for use as orexin receptor antagonists
JP2004504303A (ja) 2000-07-05 2004-02-12 シナプティック・ファーマスーティカル・コーポレーション 選択的メラニン凝集ホルモン−１（ｍｃｈ１）受容体アンタゴニストおよびその使用
CA2414198A1 (en) 2000-07-06 2002-01-17 Neurogen Corporation Melanin concentrating hormone receptor ligands
GB0019357D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel phenyl guanidines
MXPA03000738A (es) 2000-07-24 2003-06-04 Ardana Bioscience Ltd Antagonistas de grelina.
EP1325008B1 (en) 2000-07-31 2005-10-05 F. Hoffmann-La Roche Ag Piperazine derivatives
US6768024B1 (en) 2000-08-04 2004-07-27 Lion Bioscience Ag Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same
GB0019359D0 (en) 2000-08-07 2000-09-27 Melacure Therapeutics Ab Novel guanidines
DE60136188D1 (de) 2000-08-10 2008-11-27 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Prolin-derivate und deren verwendung als medikamente
EP1310494B1 (en) 2000-08-11 2012-01-25 Nippon Chemiphar Co., Ltd. PPAR (delta) ACTIVATORS
CA2419073A1 (en) 2000-08-17 2002-02-21 Gliatech, Inc. Novel alicyclic imidazoles as h3 agents
AU2001288294A1 (en) 2000-08-21 2002-03-04 Merck And Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic drug combination
WO2002015905A1 (en) 2000-08-21 2002-02-28 Gliatech, Inc. The use of histamine h3 receptor inverse agonists for the control of appetite and treatment of obesity
US20020037829A1 (en) 2000-08-23 2002-03-28 Aronson Peter S. Use of DPPIV inhibitors as diuretic and anti-hypertensive agents
WO2002015909A1 (en) 2000-08-23 2002-02-28 Merck & Co., Inc. Substituted piperidines as melanocortin receptor agonists
US6900226B2 (en) 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
EP1322628A2 (en) 2000-09-14 2003-07-02 Schering Corporation Substituted urea neuropeptide y y5 receptor antagonists
WO2002026707A1 (en) 2000-09-26 2002-04-04 Biovitrum Ab Novel compounds
AU2001292480A1 (en) 2000-09-26 2002-04-08 Biovitrum Ab Novel pyridazine compounds for the treatment of diabetes
ES2223926T3 (es) 2000-10-13 2005-03-01 Eli Lilly And Company Dipeptidos sustituidos como secretagogos de la hormona del crecimiento.
KR100545435B1 (ko) 2000-10-16 2006-01-24 에프. 호프만-라 로슈 아게 인돌린 유도체 및 5-ｈｔ2 수용체 리간드로서의 이들의 용도
AP2001002307A0 (en) 2000-10-20 2001-12-31 Pfizer Prod Inc B3 adrenergic receptor agonists and uses thereof.
JP4734705B2 (ja) 2000-10-31 2011-07-27 三菱化学株式会社 リチウム二次電池用正極材料、リチウム二次電池用正極及びリチウム二次電池
AU2002227170A1 (en) 2000-11-03 2002-05-15 Wyeth Cycloalkyl(b)(1,4)diazepino(6,7,1-hi)indoles and derivatives
ES2265447T3 (es) 2000-11-10 2007-02-16 Eli Lilly And Company Agonistas de receptor beta-3 de oxindol-3-sustituido.
JP4155029B2 (ja) 2000-11-15 2008-09-24 萬有製薬株式会社 ベンズイミダゾール誘導体
CA2448729A1 (en) 2000-11-20 2002-05-23 Biovitrum Ab Piperazinyl and piperidyl substituted heterocyclic compounds
EA005975B1 (ru) 2000-11-20 2005-08-25 Биовитрум Аб Соединения пиперазинилпиразинов в качестве антагонистов серотонин 5-ht2 рецептора
EP1353918B1 (en) 2000-11-28 2005-01-12 Smithkline Beecham Plc Morpholine derivatives as antagonists of orexin receptors
AU2002224139A1 (en) 2000-12-05 2002-06-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Ppar (peroxisome proliferator activated receptor) activators
AU2002224138A1 (en) 2000-12-05 2002-06-18 Nippon Chemiphar Co. Ltd. Peroxisome proliferator activated receptor d activators
US6566367B2 (en) 2000-12-12 2003-05-20 Pfizer Inc. Spiro[isobenzofuran-1,4′-piperidin]-3-ones and 3H-spiroisobenzofuran-1,4′-piperidines
GB0030710D0 (en) 2000-12-15 2001-01-31 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CN1807426A (zh) 2000-12-21 2006-07-26 先灵公司 杂芳基脲神经肽yy5受体拮抗剂
AU2002231097B2 (en) 2000-12-22 2004-12-09 Schering Corporation Piperidine MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
JP2004520324A (ja) 2000-12-22 2004-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ カルバゾール誘導体およびニューロペプチドｙ５受容体リガンドとしてのそれらの使用
WO2002051232A2 (en) 2000-12-27 2002-07-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd. Novel benzazepines and related heterocyclic derivatives
ATE369368T1 (de) 2000-12-27 2007-08-15 Hoffmann La Roche Indolderivate und deren verwendung als 5-ht2b- und 5-ht2c-rezeptorliganden
WO2002059095A1 (en) 2001-01-23 2002-08-01 Eli Lilly And Company Melanocortin receptor agonists
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US7157463B2 (en) 2001-01-23 2007-01-02 Eli Lilly And Company Substituted piperidines/piperazines as melanocortin receptor agonists
CZ20032321A3 (en) 2001-02-02 2004-03-17 Takeda Chemical Industries, Ltd. Fused heterocyclic compounds
EP1363914A1 (en) 2001-02-05 2003-11-26 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Aryl substituted alkylcarboxylic acids as hypocholesterolemic agents
WO2002062766A2 (en) 2001-02-07 2002-08-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Melanocortin-4 receptor binding compounds and methods of use thereof
US20020119958A1 (en) 2001-02-13 2002-08-29 Shinichiro Tojo Therapeutic agent for hyperlipidemia
CA2437035C (en) 2001-02-24 2009-01-06 International Business Machines Corporation Global interrupt and barrier networks
US7012084B2 (en) 2001-02-28 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Acylated piperidine derivatives as melanocortin-4 receptor agonists
KR20030076716A (ko) 2001-02-28 2003-09-26 머크 앤드 캄파니 인코포레이티드 멜라노코르틴-4 수용체 효능제로서 아실화 피페리딘 유도체
ES2272703T3 (es) 2001-02-28 2007-05-01 MERCK &amp; CO., INC. Derivados de piperidina acilados como agonistas de receptor de melanocortina-4.
GB0105772D0 (en) 2001-03-08 2001-04-25 Sterix Ltd Use
MXPA03008484A (es) 2001-03-21 2003-12-08 Pharmacopeia Inc Compuestos de arilo y biarilo que tienen actividad moduladora de hormona concentradora de melanina.
US6900329B2 (en) 2001-03-21 2005-05-31 Schering Corporation MCH antagonists and their use in the treatment of obesity
SK287592B6 (sk) 2001-03-22 2011-03-04 Solvay Pharmaceuticals B. V. 4,5-Dihydro-1H-pyrazolové deriváty, ktoré majú CB1-antagonistickú účinnosť, spôsob ich prípravy a použitie
US7078422B2 (en) 2001-03-23 2006-07-18 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activator for peroxisome proliferator-activated receptor
US7253178B2 (en) 2001-03-28 2007-08-07 Eisai Co., Ltd. Carboxylic acids
AU782148B2 (en) 2001-03-29 2005-07-07 Molecular Design International, Inc. Beta3-adrenoreceptor agonists, agonist compositions and methods of making and using the same
WO2002081428A1 (fr) 2001-03-30 2002-10-17 Eisai Co., Ltd. Compose de benzene et sel de ce compose
GB0108631D0 (en) 2001-04-05 2001-05-30 Melacure Therapeutics Ab Novel benzylideneamino guanidines and their uses as ligands to the melanocortin receptors
US6573287B2 (en) 2001-04-12 2003-06-03 Bristo-Myers Squibb Company 2,1-oxazoline and 1,2-pyrazoline-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
EP1377293B1 (en) 2001-04-12 2010-03-10 Pharmacopeia, LLC Aryl and biaryl piperidines used as mch antagonists
AU2002341123A1 (en) 2001-05-05 2002-11-18 Smithkline Beecham P.L.C. N-aroyl cyclic amine derivatives as orexin receptor antagonists
EP1956020A3 (en) 2001-05-05 2008-08-20 Smithkline Beecham Plc 1-[2-(heterocyclyl-aminomethyl)-piperidin-1-YL]-1-(2-methyl-5-phenyl-heterocyclyl)-methanone derivatives and related compounds as orexin-1 antagonists for the treatment of obesity
US7030150B2 (en) 2001-05-11 2006-04-18 Trimeris, Inc. Benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
FR2824825B1 (fr) 2001-05-15 2005-05-06 Servier Lab Nouveaux derives d'alpha-amino-acides, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
BR0209957A (pt) 2001-05-21 2004-03-30 Hoffmann La Roche Composto, processo para a preparação de um composto, composição farmacêutica que compreende um composto, utilização desse composto e processo para o tratamento e profilaxia de artrite, diabetes, distúrbios alimentares e obesidade
BR0209932A (pt) 2001-05-22 2004-10-13 Neurogen Corp Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, preparação farmacêutica embalada, métodos para modular ligação de mch a um receptor de mch e de mvc, para alterar a atividade de transdução de sinal de um receptor de mch em uma célula, para tratar uma doença ou distúrbio associado com a ativação de receptor de mch patogênico obesidade e para determinar a presença ou ausência de receptor de mch em uma amostra, e, uso de um composto
US6548538B2 (en) 2001-05-22 2003-04-15 Bayer Aktiengesellschaft Propionic acid derivatives
JP2005500308A (ja) 2001-06-20 2005-01-06 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 糖尿病を治療するためのジペプチジルペプチダーゼ阻害剤
WO2003000685A1 (en) 2001-06-20 2003-01-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5-membered heterocycle derivatives
US7098239B2 (en) 2001-06-20 2006-08-29 Merck & Co., Inc Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes
US6825198B2 (en) 2001-06-21 2004-11-30 Pfizer Inc 5-HT receptor ligands and uses thereof
GB0115517D0 (en) 2001-06-25 2001-08-15 Ferring Bv Novel antidiabetic agents
SE0102299D0 (sv) 2001-06-26 2001-06-26 Astrazeneca Ab Compounds
EP1405636A4 (en) 2001-06-26 2009-04-15 Takeda Pharmaceutical REGULATOR OF RECTINTOR FUNCTION RELATING TO RETINOIDS
DE10150203A1 (de) 2001-10-12 2003-04-17 Probiodrug Ag Peptidylketone als Inhibitoren der DPIV
DE60221983T2 (de) 2001-06-27 2008-05-15 Smithkline Beecham Corp. Fluorpyrrolidine als dipeptidyl-peptidase inhibitoren
WO2003002530A2 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolidines as dipeptidyl peptidase inhibitors
CA2419888A1 (en) 2001-06-27 2003-01-09 Probiodrug Ag Peptide structures useful for competitive modulation of dipeptidyl peptidase iv catalysis
ATE455759T1 (de) 2001-06-27 2010-02-15 Smithkline Beecham Corp Fluoropyrrolidine als dipeptidylpeptidasehemmer
DE60206174T2 (de) 2001-06-29 2006-06-22 Novo Nordisk A/S Verfahren zur hemmung von tyrosinphosphatase 1b und/oder t-zellenprotein-tyrosinphosphatase und/oder anderen ptpasen mit einem asp-rest in position 48
US6688713B2 (en) 2001-07-02 2004-02-10 Mitsubishi Digital Electronics America, Inc. Television base casting
DE60225556D1 (de) 2001-07-03 2008-04-24 Novo Nordisk As Dpp-iv-inhibierende purin-derivative zur behandlung von diabetes
PL366624A1 (en) 2001-07-05 2005-02-07 Synaptic Pharmaceutical Corporation Substituted anilinic piperidines as mch selective antagonists
JP3532537B2 (ja) 2001-07-05 2004-05-31 株式会社テムコジャパン 骨伝導ヘッドセット
UA74912C2 (en) 2001-07-06 2006-02-15 Merck & Co Inc Beta-aminotetrahydroimidazo-(1,2-a)-pyrazines and tetratriazolo-(4,3-a)-pyrazines as inhibitors of dipeptylpeptidase for the treatment or prevention of diabetes
ITMI20011483A1 (it) 2001-07-11 2003-01-11 Res & Innovation Soc Coop A R Uso di composti come antagonisti funzionali ai recettori centrali deicannabinoidi
EP1409521A2 (en) 2001-07-12 2004-04-21 Merck & Co., Inc. Cyclic peptides as potent and selective melanocortin-4 receptor agonists
WO2003007949A1 (en) 2001-07-18 2003-01-30 Merck & Co., Inc. Bridged piperidine derivatives as melanocortin receptor agonists
WO2003007990A1 (fr) 2001-07-18 2003-01-30 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Agoniste de la myosine
AU2002319627A1 (en) 2001-07-20 2003-03-03 Merck And Co., Inc. Substituted imidazoles as cannabinoid receptor modulators
US6977264B2 (en) 2001-07-25 2005-12-20 Amgen Inc. Substituted piperidines and methods of use
US7115607B2 (en) 2001-07-25 2006-10-03 Amgen Inc. Substituted piperazinyl amides and methods of use
MXPA04000707A (es) 2001-07-26 2004-04-20 Schering Corp Nuevos antagonistas del receptor y5 del neuropeptido y referencia cruzada a solicitudes relacionadas.
WO2003011267A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 The Nisshin Oillio, Ltd. Medicaments anti-obesite et ses substances
GB0119172D0 (en) 2001-08-06 2001-09-26 Melacure Therapeutics Ab Phenyl pyrrole derivatives
WO2003014113A1 (en) 2001-08-06 2003-02-20 Glenmark Pharmaceuticals Limited Novel benzopyran compounds and process for their preparation and use
MXPA04001144A (es) 2001-08-07 2004-07-08 Banyu Pharma Co Ltd Compuestos espiro.
JP2004537581A (ja) 2001-08-08 2004-12-16 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド メラニン濃縮ホルモン拮抗物質
WO2003016291A1 (fr) 2001-08-10 2003-02-27 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Activateur du recepteur $g(d) sensible au proliferateur de peroxysome
WO2003016307A1 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company β3 ADRENERGIC AGONISTS
WO2003016276A2 (en) 2001-08-14 2003-02-27 Eli Lilly And Company 3-substituted oxindole beta-3 agonists
SE0102764D0 (sv) 2001-08-17 2001-08-17 Astrazeneca Ab Compounds
DE10139416A1 (de) 2001-08-17 2003-03-06 Aventis Pharma Gmbh Aminoalkyl substituierte aromatische Bicyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7371777B2 (en) 2001-08-17 2008-05-13 Eisai Co., Ltd. Cyclic compound and PPAR agonist
US20030092041A1 (en) 2001-08-23 2003-05-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Novel use for muscarinic receptor M5 in the diagnosis and treatment of metabolic disorders
NZ528291A (en) 2001-08-24 2007-03-30 Teijin Ltd Drugs containing chymase inhibitor and ace inhibitor as the active ingredients
CA2457922A1 (en) 2001-08-31 2003-03-13 University Of Connecticut Novel pyrazole analogs acting on cannabinoid receptors
GB0121941D0 (en) 2001-09-11 2001-10-31 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6915444B2 (en) 2001-09-12 2005-07-05 Rockwell Automation Technologies, Inc. Network independent safety protocol for industrial controller using data manipulation techniques
EP1426370A4 (en) 2001-09-13 2009-12-23 Nisshin Pharma Inc PROPANOLAMINE DERIVATIVE WITH 1,4-BENZODIOXANE CORE
US6780859B2 (en) 2001-09-14 2004-08-24 Bayer Pharmaceuticals Corporation Benzofuran and dihydrobenzofuran derivatives useful as beta-3 adrenoreceptor agonists
FR2829765A1 (fr) 2001-09-14 2003-03-21 Lipha Derives imidazolylalkoxylarylalcanoiques leurs applications en therapeutique
DE60237528D1 (de) 2001-09-14 2010-10-14 High Point Pharmaceuticals Llc Neue aminoazetidin-, aminopyrrolidin- und aminopiperidinderivative
JP2005508907A (ja) 2001-09-14 2005-04-07 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ヒスタミンｈ３受容体に選択的に結合する置換されたピペリジン
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
JP4269052B2 (ja) 2001-09-14 2009-05-27 アムジエン・インコーポレーテツド 連結ビアリール化合物
WO2003024965A2 (en) 2001-09-19 2003-03-27 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds that are inhibitors of the enzyme dpp-iv
WO2003024447A1 (en) 2001-09-20 2003-03-27 Smithkline Beecham Corporation Inhibitors of glycogen synthase kinase-3
KR100950430B1 (ko) 2001-09-21 2010-04-02 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 효력있는 ｃｂ1-길항 작용을 가지는4,5-디하이드로-1ｈ-피라졸 유도체
SI1429761T1 (sl) 2001-09-21 2007-02-28 Solvay Pharm Bv Novi 4,5-dihidro-1h-pirazolni derivati s cb1-antagonisticno aktivnostjo
TWI231757B (en) 2001-09-21 2005-05-01 Solvay Pharm Bv 1H-Imidazole derivatives having CB1 agonistic, CB1 partial agonistic or CB1-antagonistic activity
US6509367B1 (en) 2001-09-22 2003-01-21 Virginia Commonwealth University Pyrazole cannabinoid agonist and antagonists
GT200200188A (es) 2001-09-24 2003-06-25 Preparacion y uso de derivados de imidazol para el tratamiento de la obesidad
JP2005532982A (ja) 2001-09-24 2005-11-04 バイエル・フアーマシユーチカルズ・コーポレーシヨン 肥満の処置のためのピロール誘導体の製造及び使用
WO2003027114A1 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation and use of 1,5,6,7-tetrahydropyrrolo[3,2-c]pyridine derivatives for treatment of obesity
PL205971B1 (pl) 2001-09-24 2010-06-30 Imp Innovations Ltd Zastosowanie PYY₃-₃₆ do wytwarzania leku na ograniczanie apetytu, zmniejszenie otyłości lub do zapobiegania otyłości
WO2003026576A2 (en) 2001-09-24 2003-04-03 Board Of Supervisors Of Louisiana State Universityand Agricultural And Mechanical College Induction of brown adipocytes by transcription factor nfe2l2
PL369531A1 (en) 2001-09-26 2005-05-02 Bayer Pharmaceuticals Corporation 1,8-naphthyridine derivatives as antidiabetics
US6787558B2 (en) 2001-09-28 2004-09-07 Hoffmann-La Roche Inc. Quinoline derivatives
US7544690B2 (en) 2001-10-01 2009-06-09 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. MCH receptor antagonists
US7119110B2 (en) 2001-10-05 2006-10-10 Interhealth Nutraceuticals Incorporated Method and composition for preventing or reducing the symptoms of insulin resistance syndrome
AU2002336433A1 (en) 2001-10-08 2003-04-22 Eli Lilly And Company Tricyclic compounds useful for modulating lxr
EP1465867A1 (en) 2001-10-09 2004-10-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Ligands of melanocortin receptors and compositions and methods related thereto
US7521053B2 (en) 2001-10-11 2009-04-21 Amgen Inc. Angiopoietin-2 specific binding agents
GB0124463D0 (en) 2001-10-11 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Compounds
PT1445258E (pt) 2001-10-12 2009-07-02 Nippon Chemiphar Co Activador para o receptor delta activado por proliferador de peroxissoma
EP1435951B1 (en) 2001-10-12 2006-01-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Phenyl substituted 5-membered nitrogen containing heterocycles for the tretment of obesity
US6573396B2 (en) 2001-10-12 2003-06-03 Exxonmobil Chemical Patents Inc. Co-production of dialkyl carbonates and diols with treatment of hydroxy alkyl carbonate
GB0124627D0 (en) 2001-10-15 2001-12-05 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
US20110105748A1 (en) 2001-10-16 2011-05-05 Debnath Bhuniya Novel beta-phenyl-alpha-oxysubstituted propionic derivatives: process for its preparation and their use in the preparation of pharmaceutically important compounds
HUP0401837A2 (hu) 2001-10-17 2004-12-28 Novo Nordisk A/S Dikarbonsavszármazékok, előállításuk és gyógyászati alkalmazásuk és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
DE10151390A1 (de) 2001-10-18 2003-05-08 Bayer Ag Essigsäurederivate
CA2464981A1 (en) 2001-10-25 2003-05-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. Quinoline compound
US6861440B2 (en) 2001-10-26 2005-03-01 Hoffmann-La Roche Inc. DPP IV inhibitors
EP1452526A1 (en) 2001-10-29 2004-09-01 Japan Tobacco Inc. Indole compound and medicinal use thereof
US7342117B2 (en) 2001-10-30 2008-03-11 Astellas Pharma Inc. α-form or β-form crystal of acetanilide derivative
JP2005507423A (ja) 2001-11-01 2005-03-17 ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノートシヤツプ グリコーゲン合成酵素キナーゼ３ベータ阻害剤（ｇｓｋ３阻害剤）としてのヘテロアリールアミン
BR0213791A (pt) 2001-11-01 2004-12-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de amida como inibidores de glicogênio sintase quinase 3-beta
GB0126292D0 (en) 2001-11-01 2002-01-02 Smithkline Beecham Plc Compounds
HN2002000317A (es) 2001-11-02 2003-05-21 Pfizer Inhibidores de pde9 para tratamiento de trastornos cardiovasculares
PL370599A1 (en) 2001-11-02 2005-05-30 Pfizer Products Inc. Treatment of insulin resistance syndrome and type 2 diabetes with pde9 inhibitors
US6673815B2 (en) 2001-11-06 2004-01-06 Bristol-Myers Squibb Company Substituted acid derivatives useful as antidiabetic and antiobesity agents and method
CA2469228A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
EP1458382A1 (en) 2001-12-21 2004-09-22 Novo Nordisk A/S Amide derivatives as gk activators
AU2002360732A1 (en) 2001-12-26 2003-07-24 Guilford Pharmaceuticals Change inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6727261B2 (en) 2001-12-27 2004-04-27 Hoffman-La Roche Inc. Pyrido[2,1-A]Isoquinoline derivatives
NZ571695A (en) 2001-12-28 2010-02-26 Acadia Pharm Inc Spiroazacyclic compounds as monoamine receptor for modulating 5-HT2A receptor-mediated events
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
WO2003062392A2 (en) 2002-01-18 2003-07-31 Ceretek Llc Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003063796A2 (en) 2002-01-30 2003-08-07 Tularik Inc. Heterocyclic arylsulfonamidobenzylic compounds
WO2003064404A1 (fr) 2002-02-01 2003-08-07 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. Hydrazides d'acide 2-furancarboxylique et compositions pharmaceutiques les contenant
DE60315603T2 (de) 2002-02-25 2008-05-21 Eli Lilly And Co., Indianapolis Modulatoren von peroxisome proliferator-aktivierten rezeptoren
KR100717098B1 (ko) 2002-02-28 2007-05-10 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 에스테르 화합물 및 그 의약 용도
EP1496838B1 (en) 2002-03-12 2010-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amides
EP1500648A4 (en) 2002-04-25 2005-12-21 Sumitomo Pharma NEW PIPERIDINE DERIVATIVES
JPWO2003091213A1 (ja) 2002-04-25 2005-09-02 アステラス製薬株式会社 新規なアミド誘導体又はその塩
EP1503761A1 (en) 2002-05-10 2005-02-09 Neurocrine Biosciences, Inc. Substituted piperazines as melanocortin receptor ligands
DE10222034A1 (de) 2002-05-17 2003-11-27 Bayer Ag Tetrahydroisochinolin-Derivate
CA2487315A1 (en) 2002-05-24 2003-12-04 Takeda Pharmaceutical Company Limited 1,2-azole derivatives with hypoglycemic and hypolipidemic activity
AU2003243622B9 (en) 2002-06-19 2009-07-16 Karo Bio Ab Glucocorticoid receptor ligands for the treatment of metabolic disorders
DE10229777A1 (de) 2002-07-03 2004-01-29 Bayer Ag Indolin-Phenylsulfonamid-Derivate
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
SE0202134D0 (sv) 2002-07-08 2002-07-08 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
AU2003236827A1 (en) 2002-07-08 2004-01-23 Coloplast A/S Conduit device
DE60311101T2 (de) 2002-07-09 2007-06-21 Actelion Pharmaceuticals Ltd. 7,8,9,10-tetrahydro-6h-azepino, 6,7,8,9-tetrahydro-pyrido und 2,3-dihydro-2h-pyrrolo (2,1-b)-chinazolinon-derivate
WO2004007439A1 (ja) 2002-07-10 2004-01-22 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. ビアリール誘導体
EP1525304A1 (de) 2002-07-18 2005-04-27 Basf Aktiengesellschaft Nadh-abhängige cytochrom b5 reduktase als target für herbizide
DE10233817A1 (de) 2002-07-25 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte Diarylheterocyclen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
KR20050025189A (ko) 2002-07-27 2005-03-11 아스트라제네카 아베 화학 화합물
BR0313041A (pt) 2002-07-29 2005-06-21 Hoffmann La Roche Compostos; composições farmacêuticas; método para o tratamento e/ou profilaxia de doenças que estão associadas à modulação dos receptores de cb1; e uso de compostos
JP2004067629A (ja) 2002-08-09 2004-03-04 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ミトコンドリア機能活性化剤及び新規なベンゾイミダゾール誘導体
US6849761B2 (en) 2002-09-05 2005-02-01 Wyeth Substituted naphthoic acid derivatives useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO2004022551A1 (ja) 2002-09-06 2004-03-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited フランまたはチオフェン誘導体およびその医薬用途
WO2004022004A2 (en) 2002-09-06 2004-03-18 Bayer Pharmaceuticals Corporation Modified glp-1 receptor agonists and their pharmacological methods of use
US20040138258A1 (en) 2002-09-18 2004-07-15 Hanauske-Abel Hartmut M. Inhibitors of 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase and uses therefor
ATE344261T1 (de) 2002-09-18 2006-11-15 Glaxo Group Ltd Cyclische n-aroylamine als orexinrezeptorantagonisten
US7045527B2 (en) 2002-09-24 2006-05-16 Amgen Inc. Piperidine derivatives
WO2004028453A2 (en) 2002-09-25 2004-04-08 Neurogen Corporation Methods for preventing and treating obesity in patients with mc4 receptor mutations
CA2498089A1 (en) 2002-10-03 2004-06-17 Novartis Ag Substituted (thiazol-2-yl) -amide or sulfonamide as glycokinase activators useful in the treatment of type 2 diabetes
JPWO2004037859A1 (ja) 2002-10-11 2006-02-23 株式会社三和化学研究所 Ｇｌｐ−１誘導体及びその経粘膜吸収型製剤
AU2003263475A1 (en) 2002-10-11 2004-05-04 Koninklijke Philips Electronics N.V. A unit for and method of image conversion
KR20050051691A (ko) 2002-10-11 2005-06-01 아스트라제네카 아베 1,4-이치환 피페리딘 유도체 및 11-베타ｈｓｄ1억제제로서의 이들의 용도
WO2004035740A2 (en) 2002-10-15 2004-04-29 Synta Pharmaceuticals Corp. Aromatic bicyclic heterocyles to modulate 1l - 12 production
KR20050059294A (ko) 2002-10-24 2005-06-17 스테릭스 리미티드 11-베타-하이드록시 스테로이드 데하이드로게나제 형태 1및 형태 2의 억제제
AU2003286776A1 (en) 2002-10-30 2004-06-07 Guilford Pharmaceuticals Inc. Novel inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US6852748B1 (en) 2002-10-30 2005-02-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Derivatives of [6,7-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]imidazole-3-sulfonyl]-pyrrolidine-2-carboxylic acid amide
DE10250743A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Amid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
FR2846656B1 (fr) 2002-11-05 2004-12-24 Servier Lab Nouveaux derives d'imidazopyridine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
GB0225944D0 (en) 2002-11-06 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US20060058315A1 (en) 2002-11-07 2006-03-16 Astrazeneca Ab 2-Oxo-ethanesulfonamide derivates
GB0225986D0 (en) 2002-11-07 2002-12-11 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20040166137A1 (en) 2002-11-08 2004-08-26 Lackey John William Hetero-substituted benzimidazole compounds and antiviral uses thereof
DE10251927A1 (de) 2002-11-08 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Xanthinderivate, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
EP2385032A1 (en) 2002-11-08 2011-11-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited GPR40 Receptor function regulator
US20050143449A1 (en) 2002-11-15 2005-06-30 The Salk Institute For Biological Studies Non-steroidal farnesoid X receptor modulators and methods for the use thereof
AU2003274601A1 (en) 2002-11-18 2004-06-15 Pfizer Products Inc. Dipeptidyl peptidase iv inhibiting fluorinated cyclic amides
GB0226931D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0226930D0 (en) 2002-11-19 2002-12-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003281978A1 (en) 2002-11-22 2004-06-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh 2,5-diketopiperazines for the treatment of obesity
US20040142362A1 (en) 2002-11-25 2004-07-22 Satoru Miyano Inferring gene regulatory networks from time-ordered gene expression data using differential equations
GB0227813D0 (en) 2002-11-29 2003-01-08 Astrazeneca Ab Chemical compounds
UY28103A1 (es) 2002-12-03 2004-06-30 Boehringer Ingelheim Pharma Nuevas imidazo-piridinonas sustituidas, su preparación y su empleo como medicacmentos
JP2006509014A (ja) 2002-12-04 2006-03-16 ジーン ロジック インコーポレイテッド メラノコルチンレセプターの調節因子
WO2004052848A1 (en) 2002-12-11 2004-06-24 Eli Lilly And Company Novel mch receptor antagonists
JP2004196702A (ja) 2002-12-18 2004-07-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規なアミド誘導体又はその塩
WO2004056744A1 (en) 2002-12-23 2004-07-08 Janssen Pharmaceutica N.V. Adamantyl acetamides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
US20040209928A1 (en) 2002-12-30 2004-10-21 Ravi Kurukulasuriya Glucagon receptor antagonists/inverse agonists
WO2004063194A1 (en) 2003-01-06 2004-07-29 Eli Lilly And Company Heteroaryl compounds
EP1585739B1 (en) 2003-01-06 2011-04-20 Eli Lilly And Company Substituted arylcyclopropylacetamides as glucokinase activators
DE10301788B4 (de) 2003-01-20 2005-08-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Pharmazeutische Verwendung von Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazin-5,7-dionen
TW200503994A (en) 2003-01-24 2005-02-01 Novartis Ag Organic compounds
CA2514191C (en) 2003-01-31 2011-10-11 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Compound inhibiting dipeptidyl peptidase iv
US6759546B1 (en) 2003-02-04 2004-07-06 Allergan, Inc. 3,5-di-iso-propyl-heptatrienoic acid derivatives having serum glucose reducing activity
WO2004072041A1 (en) 2003-02-12 2004-08-26 Care X S.A. Tetrahydroquinolines as agonists of liver- x receptors
WO2004071454A2 (en) 2003-02-13 2004-08-26 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted azetidine compounds as inhibitors of dipeptidyl peptidase iv
US7169797B2 (en) 2003-02-14 2007-01-30 Abbott Laboratories Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
US20050154011A1 (en) 2003-02-20 2005-07-14 The Procter & Gamble Company Tetrahydroisoquinolnyl sulfamic acids
FR2851563B1 (fr) 2003-02-26 2005-04-22 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives de benzimidazole et d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US20040224992A1 (en) 2003-02-27 2004-11-11 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Glucocorticoid mimetics, methods of making them, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CL2004000553A1 (es) 2003-03-20 2005-02-04 Actelion Pharmaceuticals Ltd Uso de compuestos derivados de guanidina como antagonistas del receptor de neuropeptido ff; compuestos derivados de guanidina; procedimientos de preparacion; y composicion farmaceutica que los comprende.
EP1468999A1 (en) 2003-03-20 2004-10-20 MyoContract Ltd. Substituted piperidine and piperazine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
EP1460069A1 (en) 2003-03-20 2004-09-22 MyoContract Ltd. Substituted cyclohexyl and piperidinyl derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
US7531553B2 (en) 2003-03-21 2009-05-12 Amgen Inc. Heterocyclic compounds and methods of use
BRPI0408681A (pt) 2003-03-26 2006-03-28 Actelion Pharmaceuticals Ltd compostos, composições farmacêuticas, uso de um derivado da 1,2,3,4-tetraidroisoquinolina, método para tratar ou prevenir doenças, processo para a manufatura de composições farmacêuticas, e, uso de um ou mais compostos
FR2852957B1 (fr) 2003-03-31 2005-06-10 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'imidazo-pyridine et leur utilisation en tant que medicament
US20070010671A1 (en) 2003-03-31 2007-01-11 Yoshinori Sekiguchi Novel quinazoline derivatives and methods of treatment related to the use thereof
JP2004315511A (ja) 2003-03-31 2004-11-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｍｃｈ受容体アンタゴニスト
US20040199842A1 (en) 2003-04-04 2004-10-07 Sartschev Ronald A. Test system with high accuracy time measurement system
WO2004089279A2 (en) 2003-04-08 2004-10-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Long-acting derivatives of pyy agonists
MXPA05010945A (es) 2003-04-09 2005-11-25 Japan Tobacco Inc Compuesto pentaciclico heteroaromatico y uso medicinal del mismo.
GB0308335D0 (en) 2003-04-10 2003-05-14 Novartis Ag Organic compounds
WO2004089415A2 (en) 2003-04-11 2004-10-21 Novo Nordisk A/S COMBINATIONS OF AN 11β-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASE TYPE 1 INHIBITOR AND A GLUCOCORTICOID RECEPTOR AGONIST
CN1794989A (zh) 2003-04-14 2006-06-28 药物研发有限责任公司 用于治疗糖尿病的n－(((((1,3－噻唑－2－基)氨基)羰基)苯基)磺酰基)苯丙氨酸衍生物及相关化合物
WO2004092158A1 (en) 2003-04-17 2004-10-28 Pfizer Products Inc. Carboxamide derivatives as anti-diabetic agents
MXPA05011702A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Pfizer Prod Inc Agentes antidiabeticos.
EP1620395B1 (en) 2003-05-01 2009-12-30 Vernalis Research Limited Azetidinecarboxamide derivatives and their use in the treatment of cb1 receptor mediated disorders
AU2003902260A0 (en) 2003-05-09 2003-05-29 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
US7119205B2 (en) 2003-05-16 2006-10-10 Abbott Laboratories Thienopyridones as AMPK activators for the treatment of diabetes and obesity
AU2003902828A0 (en) 2003-06-05 2003-06-26 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Dpp-iv inhibitor
JPWO2004108674A1 (ja) 2003-06-05 2006-07-20 キッセイ薬品工業株式会社 アミノアルコール誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA2527933C (en) 2003-06-11 2009-08-11 Merck & Co., Inc. Substituted 3-alkyl and 3-alkenyl azetidine derivatives
JP2006527212A (ja) 2003-06-12 2006-11-30 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ ホルモン感受性リパーゼの阻害剤として使用するための、置換ピペラジンカルバメート
GB0314057D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
GB0314049D0 (en) 2003-06-18 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
EP1641779A1 (en) 2003-06-18 2006-04-05 AstraZeneca AB 2-substitued 5, 6-diaryl-pyrazine derivatives as cb1 modulator.
GB0314261D0 (en) 2003-06-19 2003-07-23 Astrazeneca Ab Therapeutic agents
JP2006527773A (ja) 2003-06-19 2006-12-07 イーライ リリー アンド カンパニー メラノコルチン受容体４（ｍｃ４）作用薬とその用途
ES2303077T3 (es) 2003-06-20 2008-08-01 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-aminobenzotiazoles como agonistas inversos del receptor de cb1.
US7355049B2 (en) 2003-06-24 2008-04-08 Hoffmann-La Roche Inc. Biaryloxymethylarenecarboxylic acids as glycogen synthase activator
GB0314967D0 (en) 2003-06-26 2003-07-30 Hoffmann La Roche Piperazine derivatives
CN1838954B (zh) 2003-06-27 2013-01-16 特拉维夫大学未来科技开发有限公司 糖原合酶激酶-3抑制剂
WO2005002520A2 (en) 2003-07-01 2005-01-13 Merck & Co., Inc. Ophthalmic compositions for treating ocular hypertension
BRPI0412763A (pt) 2003-07-21 2006-09-26 Smithkline Beecham Corp formas anidras, hidratadas ou solvatadas de um composto, forma cristalina, composição farmacêutica, e, método para o tratamento ou a profilaxia de distúrbios
JP2005042839A (ja) 2003-07-23 2005-02-17 Iseki & Co Ltd 作業車両の変速制御装置
CA2532800C (en) 2003-07-23 2013-06-18 Exelixis, Inc. Anaplastic lymphoma kinase modulators and methods of use
US7008953B2 (en) 2003-07-30 2006-03-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. 3, 5 Disubstituted indazole compounds, pharmaceutical compositions, and methods for mediating or inhibiting cell proliferation
WO2005012331A1 (en) 2003-07-31 2005-02-10 Tranzyme Pharma Spatially-defined macrocyclic compounds useful for drug discovery
GB0318463D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0318464D0 (en) 2003-08-07 2003-09-10 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005020892A2 (en) 2003-08-08 2005-03-10 Mitochroma Research, Inc. Pharmaceutical compositions and methods for metabolic modulation
DE602004010529T2 (de) 2003-08-12 2008-11-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 2-amino-5-benzoylthiazol npy-antagonisten
US7326706B2 (en) 2003-08-15 2008-02-05 Bristol-Myers Squibb Company Pyrazine modulators of cannabinoid receptors
US20050148643A1 (en) 2003-08-19 2005-07-07 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Carbamate compositions and methods fo rmodulating the activity of the CHK1 enzyme
WO2005019168A2 (en) 2003-08-20 2005-03-03 Pfizer Products Inc. Fluorinated lysine derivatives as dipeptidyl peptidase iv inhibitors
CN1871029A (zh) 2003-08-22 2006-11-29 帝人制药株式会社 含有类糜蛋白酶抑制剂作为有效成分的药物
TWI290140B (en) 2003-08-25 2007-11-21 Schering Corp 2-Substituted benzimidazole derivatives as selective melanin concentrating hormone receptor antagonists for thr treatment of obesity and related disorders
BRPI0413821A (pt) 2003-08-26 2006-10-24 Teijin Pharma Ltd composto ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, composição farmacêutica, inibidor de gsk-3, e, agente para tratar ou prevenir um doença mediada por gsk-3
WO2005023762A1 (en) 2003-09-04 2005-03-17 Abbott Laboratories Pyrrolidine-2-carbonitrile derivatives and their use as inhibitors of dipeptidyl peptidase-iv (dpp-iv)
WO2005028624A2 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Plexxikon, Inc. Molecular scaffolds for kinase ligand development
US20050107374A1 (en) 2003-10-21 2005-05-19 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
CA2543707A1 (en) 2003-10-31 2005-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
US8969372B2 (en) 2003-11-14 2015-03-03 Aptose Boisciences Inc. Aryl imidazoles and their use as anti-cancer agents
EP1689383B1 (en) 2003-11-19 2012-10-31 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel phosphorus-containing thyromimetics
TW200522944A (en) 2003-12-23 2005-07-16 Lilly Co Eli CB1 modulator compounds
CA2555824C (en) 2004-02-13 2011-06-07 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Fused-ring 4-oxopyrimidine derivative
US7157584B2 (en) * 2004-02-25 2007-01-02 Takeda Pharmaceutical Company Limited Benzimidazole derivative and use thereof
CA2562082C (en) 2004-04-13 2013-06-25 Merck & Co., Inc. Cetp inhibitors for the treatment and prevention of atherosclerosis
US7687638B2 (en) 2004-06-04 2010-03-30 Takeda San Diego, Inc. Dipeptidyl peptidase inhibitors
WO2005121132A1 (ja) 2004-06-11 2005-12-22 Shionogi & Co., Ltd. 抗ｈｃｖ作用を有する縮合ヘテロ環化合物
DOP2005000123A (es) 2004-07-02 2011-07-15 Merck Sharp & Dohme Inhibidores de cetp
AU2005300835B2 (en) 2004-11-02 2011-01-20 Dsm Ip Assets B.V. Additive for UV-sunscreen preparations
US8003806B2 (en) 2004-11-12 2011-08-23 OSI Pharmaceuticals, LLC Integrin antagonists useful as anticancer agents
WO2006078907A1 (en) 2005-01-20 2006-07-27 Amgen Inc. 2-substituted benzimidazole derivatives as vanilloid receptor ligands and their use in treatments
WO2006094209A2 (en) 2005-03-03 2006-09-08 Sirtris Pharmaceuticals, Inc. N-benzimidazolylalkyl-substituted amide sirtuin modulators
EP2457901A1 (en) 2005-03-14 2012-05-30 High Point Pharmaceuticals, LLC Benzazole derivatives, compositions, and methods of use as B-secretase inhibitors
TWI370820B (en) 2005-04-27 2012-08-21 Takeda Pharmaceutical Fused heterocyclic compounds
BRPI0609464A2 (pt) 2005-05-23 2010-04-13 Japan Tobacco Inc composto de pirazol e agente terapêutico para diabetes compreendendo o mesmo
BRPI0613555A2 (pt) 2005-07-04 2011-01-18 Reddys Lab Ltd Dr derivados de tiazóis como ativador de ampk
JPWO2007007464A1 (ja) 2005-07-11 2009-01-29 出光興産株式会社 含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
KR20080028425A (ko) 2005-07-11 2008-03-31 이데미쓰 고산 가부시키가이샤 전자흡인성 치환기를 갖는 질소 함유 헤테로환 유도체 및그것을 사용한 유기 전기발광 소자
JP2007039406A (ja) 2005-08-05 2007-02-15 Idemitsu Kosan Co Ltd 含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
JP2007153778A (ja) 2005-12-02 2007-06-21 Idemitsu Kosan Co Ltd 含窒素複素環誘導体及びそれを用いた有機エレクトロルミネッセンス素子
WO2007084390A2 (en) 2006-01-13 2007-07-26 Takeda San Diego, Inc. Histone deacetylase inhibitors
EP2295432A1 (en) 2006-02-10 2011-03-16 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of aminobenzimidazole derivatives
AU2007213451B2 (en) 2006-02-10 2013-02-07 Summit (Oxford) Limited Treatment of Duchenne muscular dystrophy
FR2903695B1 (fr) 2006-07-13 2008-10-24 Merck Sante Soc Par Actions Si Utilisation de derives d'imidazole activateurs de l'ampk, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
CA2657787A1 (en) 2006-07-14 2008-01-17 Merck And Co., Inc. 2-substituted proline bis-amide orexin receptor antagonists
EP1878724A1 (en) 2006-07-15 2008-01-16 sanofi-aventis A regioselective palladium catalyzed synthesis of benzimidazoles and azabenzimidazoles
WO2008062773A1 (fr) 2006-11-20 2008-05-29 Idemitsu Kosan Co., Ltd. Dispositif électroluminescent organique
EP3251694A1 (en) 2007-08-03 2017-12-06 Summit (Oxford) Limited Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy
MX2010008376A (es) 2008-02-04 2011-02-22 Mercury Therapeutics Inc Moduladores ampk.
AU2009296820B2 (en) * 2008-09-26 2014-03-20 Merck Sharp & Dohme Llc Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2352374B1 (en) 2008-10-29 2014-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
CA2741672A1 (en) 2008-10-31 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents

Also Published As

Publication number Publication date
JP5575137B2 (ja) 2014-08-20
EP2348857A4 (en) 2012-07-18
US8410284B2 (en) 2013-04-02
WO2010047982A1 (en) 2010-04-29
US20110263533A1 (en) 2011-10-27
AU2009307884A1 (en) 2010-04-29
CA2741125A1 (en) 2010-04-29
AU2009307884B2 (en) 2014-07-31
CN102264228A (zh) 2011-11-30
EP2348857B1 (en) 2016-02-24
EP2348857A1 (en) 2011-08-03
JP2012506432A (ja) 2012-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP2348857B1 (en) Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2362731B1 (en) Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
EP2352374B1 (en) Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
AU2012220595B2 (en) Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2538784B1 (en) Benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US8394969B2 (en) Cyclic benzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
EP2906040B1 (en) Novel benzimidazole tetrahydropyran derivatives
EP2888007B1 (en) Benzimidazole tetrahydrofuran derivatives useful as amp-activated protein kinase activators

Legal Events

Date Code Title Description
GB Transfer or rights

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.*

HC Change of company name or juridical status

Owner name: MERCK SHARP & DOHME CORP.*

FG Grant or registration