ES2401070T3 - Nuevos profármacos para compuestos que contienen fósforo - Google Patents

Abstract

Un compuesto de la fórmula I: en donde,: V se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; W y W' se seleccionan independientemente de entre el grupo el grupo consistente en -H, alquilo, aralquilo, alicíclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R9; Z, se selecciona de entre el grupo consistente en -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH>=CR22)OH, -CH(C>=CR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-arilo, -(CH2)p-OR2, y -(CH2)p-SR2; R2, es un R3 ó -H; R3, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, aralquilo, y alicíclico; y R9, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, y alicíclico; p, es un número entero de 2 a 3; y M, se selecciona de entre el grupo, el cual, unido a PO32-, P2O63-, ó P3O94-, es biológicamente activo in vivo, y el cual se encuentra unido al fósforo, en la fórmula I; vía un átomo de carbono, oxígeno, ó nitrógeno; y sales de éstos, farmacéuticamente aceptables.

Description

Nuevos profarmacos para compuestos que contienen fosforo. Solicitud relacionada Esta solicitud, es una continuacion, en parte, de las series de solicitud provisional de patente, nos. 601077.164 y 601077.165, registradas, ambas, en fecha 6 de marzo de 1998 Sector de la invencion La presente invencion, esta dirigida a nuevos profarmacos de compuestos de fosfato, fosfonato y fosforamidato, los cuales, en su forma activa, tienen un grupo fosfato, fosfonato o fosforamidato, y a sus usos. De una forma mas especifica, la invencion, se refiera al area de los esteres de fosfatos, fosfonatos y fosforamidatos, ciclicos, de 1,3propanilo. Antecedentes y trasfondo de la invencion. Las descripcion que se facilita a continuacion, de los antecedentes y trasfondo de la invencion, se proporcionan para ayudar en la comprension de la invencion, pero esta no pretende ser, o describir, el arte de la tecnica anterior de la invencion. Los acidos fosforicos y fosfonicos libres, y sus sales, se encuentran altamente cargados en un valor pH fisiologico y, asi, por lo tanto, frecuentemente, estos exhiben una escasa biodisponibilidad oral, una escasa penetracion celular, y una limitada distribucion en los tejidos (como por ejemplo, en el CNS). Adicionalmente, ademas, estos acidos, se encuentran tambien comunmente asociados con algunas otras propiedades, las cuales impiden su uso como farmacos, incluyendo una corta vida media en el plasma, debido al rapido aclaramiento renal, asi como a las toxicidades (como por ejemplo, renal, gastrointestinal, etc.)(vease, por ejemplo, Antimicrob Agents Chemother, Mayo de 1998; 42(5): 1146-50). Los fosfatos, tienen una limitacion adicional, debido al hecho de que, estos, no son estables en el plasma, asi como tampoco en la mayoria de los tejidos, puesto que, estos, experimentan una rapida hidrolisis, via la accion de las fosfatasas (como, por ejemplo, la fosfatasa alcalina, las nucleotidasas). Correspondientemente en concordancia, los esteres de fosfatos, se utilizan frecuentemente como una estrategia de profarmaco, especialmente, para la compuestos insolubles en agua, puesto que, el grupo fosfato, posibilita una alta solubilidad en agua y, asi, por lo tanto, facilita el suministro del farmaco, parenteralmente, y se descompone rapidamente, en el farmaco de origen. Los profarmacos de compuestos que contienen fosforo, pretenden, principalmente, mejorar la limitada absorcion oral y la escasa penetracion oral. Como contraste a los proesteres de acidos carboxilicos, muchos esteres de fosfonatos y de fosfatos, fallan en la hidrolizacion in vivo, incluyendo los esteres de alquilo simples. La clase de profarmacos mas comunmente utilizados, es el ester de aciloxialquilo, el cual se aplico, en primer lugar, a los compuestos de fosfatos y fosfonatos, en 1983, por parte de Farquhar et al. J. Pharm. Sci. 72(3): 324 (1983). La estrategia, supone la division de un eter carboxilico, mediante esterasas, para generar un intermediario de hidroxialquilo, inestable, el cual, subsiguientemente, se descompone, para generar el farmaco y un aldehido. En algunos casos, estos biproductos (como, por ejemplo, el formaldehido), pueden ser toxicos. La estrategia, se utiliza para mejorar su biodisponibilidad de varios farmacos. Asi, por ejemplo, el pro-farmaco bis(pivoiloximetilo), de la fosfonato-9-(2fosfonilmetoxietil)adenina (PMEA) antivirica, se ha estudiado clinicamente, para el tratamiento de infeccion por CMV y, el profarmaco bis(pivaloiloximetilo) del inhibidor de la escualeno sintetasa BMS187745, esta experimentando una evaluacion clinica, para el tratamiento de la hipercolesterolemia, asociada con las enfermedades cardiovasculares. El antihipertensivo comercializado en el mercado con el nombre de fisinopril, es un inhibidor enzimatico de conversion de la angiotensina que contiene acido fosfinico, el cual requiere el uso de un grupo isobutiriloxietilo, para la absorcion oral. Se han utilizado algunos otros esteres, como profarmacos de compuestos que contienen fosforo. Asi, por ejemplo, los esteres de arilo, especialmente, los esteres de fenilo, representan otra clase de profarmacos, los cuales, segun se reporta, son de utilidad para suministrar compuestos que contienen fosforo. DeLambert et al., J. Med. Chem. 37: 498 (1994). Se han descrito, tambien, esteres fenilicos que contienen un ester carboxilico orto, en el fosfato. Khamnei y Torrence, J. Med. Chem.; 39:4109-4115 (1996). Se informa sobre esteres bencilicos, los cuales generan el acido fosforico original. En algunos casos, utilizando sustituyentes en las posicion orto o para, se puede acelerar la hidrolisis. Los analogos de bencilo, con un fenol acilado o un fenol alquilado, pueden generar el compuesto fenolico, mediante la accion de enzimas, tales como, por ejemplo, estearasas, oxidadas, etc., las cuales, a su vez, experimentan una segmentacion del enlace C-O bencilico, para generar el acido fosforico y el intermediario metida quinona. Los ejemplos de esta clase de profarmacos, se describen por parte de Mitchell et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1 2345 (1992); Brook, et al. WO 91119721. Se han descrito tambien, todavia, otros profarmacos que contienen un grupo que contiene ester carboxilico, unido al

2 metileno bencilico Glazier et al. WO 91119721.

Se han descrito tambien esteres de fosfonatos, ciclicos, para compuestos que contienen fosforo. En algunos casos, estos compuestos, se han investigado como potenciales profarmacos de fosfatos o fosfonatos. Hunston et al., J. Med. Chem. 27: 440-444 (1984). La numeracion de estos esteres ciclicos, se muestra abajo, a continuacion.

El ester ciclico de 2',2'-difluoro-1',3'-propano, se reporta como siendo hidroliticamente inestable, con una rapida generacion del monoester de anillo abierto. Starrett et al. J. Med. Chem. 37: 1857-1864 (1994).

Se han sintetizado esteres de 3',5'-fosfatos, ciclicos, de araA, araC y tioinosina. Meier et al. J. Med. Chem. 22: 811815 (1979). Estos anillos, se abren, en el anillo, mediante la accion de fosfodiestearasas, las cuales, usualmente, requieren una carga negativa.

Se reporta sobre esteres de fosfonatos y fosfatos, ciclicos, de 1',3'-propanilo, que contienen un anillo arilo fusionado, a saber, el ester de ciclosaligenilo, Meier et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 7: 99-104 (1997). Estos pro-farmacos, se reportan como siendo generadores de un fosfato, mediante quot;un mecanismo o mecanismos enzimatico(s), controlado(s) a un valor pH en concordancia con el tandem de reaccion designado, en dos etapas apropiadasquot;. La estrategia, se utilizo, supuestamente, para suministrar monofosfato d4-T, a las celulas CEM, y a las celulas CEM deficientes en timidina quinasa, infectadas con H1V y H1V-2.

Se prepararon esteres de 1',3'-propanilo, ciclicos, insustituidos, de monofosfatos de 5'-fluorouridina (Farquhar et al.,

J. Med. Chem. 26: 1153 (1983)) y ara-A (Farquhar et al., J. Med. Chem. 28: 1358 (1985)), pero estos, no mostraban actividad in vivo. Adicionalmente, ademas, se prepararon esteres de 1',3'-propanilo, ciclicos, sustituidos con un grupo pivailoxi metiloxi, en C-1', para el monofosfato de 5-fluoro-2'-desoxiuridina (5-dUMP; (Freed et al., Biochem. Pharmac. 38: 3193 (1989); y estos se postularon como profarmacos potencialmente utiles, por parte de otros (Biller et al., US 5.157.027). En las celulas, el grupo acilo de estos pro-farmacos, experimentaba una segmentacion, mediante esterasas, para generar un intermediario hidroxilo, el cual se descomponen al fosfato libre y acroleina, siguiendo una reaccion de �-eliminacion, asi como formaldehido y acido pivalico.

Se conoce que, los fosforamidatos ciclicos, son dividen, in vivo, mediante un mecanismo oxidante. Asi, por ejemplo, se conoce el hecho de que, la ciclofosforamida, experimenta oxidacion, en C-1', para formar el intermediario hidroxilado, el cual, tal y como los esteres de 1',3'-propano, ciclicos, 1'-sustituidos, descritos anteriormente, arriba, se descomponen a la acroleina y al correspondiente fosforamidato. Se prepararon, tambien, ciclofoforamidatos, como pro-farmacos potenciales, de ambos, 5-FeUMP y araAMP, y mostraron tener una modesta actividad in vivo.

Se preparo una gran variedad de fosforamidatos de 1',3'-propanilo, ciclicos, en donde, 1', representa desde el carbono alfa hasta el nitrogeno, como analogos de ciclofosfamida (Zon, Progress en Med. Chem. 19, 1205 (1982)). Asi, por ejemplo, se preparo un gran numero de pro-esteres 2'- y 3'-sustituidos, con objeto de reducir la propension del bi-producto carbonilo a,�-insutituido, a experimentar una reaccion de Michael. Los sustituyentes 2' (sustituyentes en la posicion 2'), incluian a los metilo, dimetilo, bromo, trifluorometilo, cloro, hidroxi, y metoxi, mientras que, se utilizo una gran variedad de grupos, en la posicion 3', incluyendo a fenilo, metilo, trifluorometilo, etilo, propilo, ipropilo, y ciclohexilo. Los analogos con un grupo 3'-arilo, experimentaron oxidacion alfa ata el nitrogeno y, correspondientemente en concordancia, estos exhibian actividad anticancerigeno en el ensayo del raton L1210. Se preparo, tambien, una gran variedad de analogos 1-sustituidos. De una forma general, estos compuestos, se designaron como siendo analogos de ciclofosfamida quot;pre-activadosquot;, que se saltaban la etapa de oxidacion, puenteandola, mediante su ya existencia, como analogo 1'-sustituido (sustituido en la posicion 1'), capaz de producir el compuesto final, como por ejemplo, hidroperoxido y tioeter. Se preparo, tambien, una serie de analogos de 1-arilo, con objeto de mejorar el potencial de oxidacion. Como contraste a los analogos de hidroperoxi, los compuestos de 1'-arilo, o bien no exhibian actividad, o bien exhibian una escasa actividad, en el ensayo estandar de rastreo anticancerigeno in vivo, es decir, el ensayo del raton L1210. La falta de actividad, se postulo que se orinaba a partir del impedimento esterico del fenilo y, asi, por lo tanto, la limitada oxidacion del pro-farmaco. El soporte para este postulado, era la potente actividad del analogo ceto fenilico, aciclico, el cual exhibia una actividad similar a la de la ciclofosfamida.

Los esteres ciclicos de compuestos que contienen fosforo, se reportan en la literatura quimica, si bien, no obstante, estos no se sometieron a tests de ensayo, como profarmacos, en sistemas biologicos. Estos esteres ciclicos, incluyen.

[1] di-y tri-esteres de acidos fosforicos, tal y como se reporta por parte de Nifantyev et al., Phosphorus. Sulfur Silicon and Related Eelements, -Fosforo, azufre y elementos relacionados-, 113: 1 (1996); Wijnberg et al., EP180276 A1;

[2] esteres de acidos del fosforo (111). Kryuchkov et al., 1zv. Akad. Nauk SSSR, Ser. Khim. 6: 1244 (1987). Algunos de los compuestos, se reivindicaron como siendo de utilidad para la sintesis asimetrica de los precursores de L-Dopa. Silvain et al., DE3512781 A1;

[3] fosforamidatos. Shih et al., Bull. 1nst. Chem. Acad. Sin, 41: 9 (1994); Edmundson et al., J. Chem. Res. Synop. 5: 122 (1989); y

[4] fosfonatos. Neidlein et al., Heterocycles 35: 1185 (1993).

Se conoce el hecho de que, numerosos compuestos que contienen fosforo, exhiben actividad farmacologica, pero permanecen muy lejos de ser optimos, debido a una o mas de las limitaciones descritas anteriormente, arriba. Algunas de las actividades descritas, incluyen a los acidos fosforicos que son de utilidad como antihipertensivos y terapia para el fallo cardiaco, via la inhibicion de NEP 24.11, acidos fosfonicos que son de utilidad para tratar un gran variedad de condiciones del CNS (apoplejia, epilepsia, trauma cerebral y del cordon (medula) espinal, etc.), via union a los receptores de aminoacidos excitatorios (como por ejemplo, el receptor MMDA), los acidos bisfofonicos que son de utilidad para tratar la osteoporosis, los acidos fosforicos que son de utilidad como agentes reductores de lipidos, (como por ejemplo, los inhibidores de escualeno sintasa), los fosfonatos que son de utilidad en el tratamiento de la inflamacion (como por ejemplo, inhibidores de colagenasa), los fosfonatos y fosfatos que son de utilidad en el tratamiento de la diabetes, el cancer y las funciones parasiticas e infecciones viricas.

Los fosfatos y fosfonatos que, segun se conoce, son particularmente utiles de la actividad reductora de la glucosa, y que, por lo tanto, se anticipan como siendo de utilidad en el tratamiento de la diabetes, son compuestos que se unen al sitio AMP de la fructosa 1,6-fosfatasa (FBasa), segun se describe por parte de Gruber en el documento de patente estadounidense US 5.658.889. Otros ejemplos de farmacos que contienen fosforo, son los inhibidores de escualeno sintetasa (como por ejemplo, BMS 188494).

Una amplia clase de farmacos que se conoce que es activa contra la hepatitis es la consistente en los analogos de nucleosidos o nucleotidos que se encuentran fosforolizados en el interior de las celulas, para producir el trifosfato biologicamente activo. Los ejemplos, incluyen a la Lamivudina (3TC) y Vidrabida (araA). En cada caso, el farmaco, interfiere con la replicacion virica, via la forma de trifosfato, mediante bien ya sea la inhibicion de DNA polimerasas,

o bien ya sea de terminacion de cadenas de DNA. Se gana alguna especificidad para celulas infectadas por virus, tanto mediante fosforilacion preferencial del farmaco, mediante quinasas viricamente codificadas, como mediante inhibicion especifica de DNA polimerasas viricas. No obstante, todos los farmacos a base de nucleosidos, se encentran asociados con una toxicidad no hepatica significativa. Asi, por ejemplo, araA, produce frecuentemente toxicidad neurologica (40%), mostrando, muchos pacientes, mialgia o neuropatia sensorial, con dolor angustiante y anormalidades en la conduccion nerviosa, y mostrando, algunos de ellos, temblores, disartria, confusion o incluso coma. Lok et al., J. Antimicrob. Chemotherap. 14: 93-99 (1984).

Los acidos fosfonicos, muestran, tambien, actividad antivirica. En algunos casos, los compuestos, son en si mismos antiviricos (como por ejemplo, el acido fosfonoformico), si bien, en otros casos, estos requieren fosforilizacion al difosfato, como por ejemplo, la 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (PMEA, Adefovir). Frecuentemente, segun se reporta, estos compuestos exhiben una actividad mejorada, debido a bien ya sea una escasa actividad del substrato, del correspondiente nucleosido, con quinasas virales, o bien ya sea debido al hecho de que, el nucleosido quinasa virico que se requiere para convertir el nucleosido en el monofosfato, se encuentra infra-regulado, en cuanto a lo referente a la resistencia virica. Los monofosfatos y acidos fosfonicos, no obstante, son dificiles de suministrar a las celulas viricamente infectadas, despues de la administracion oral, debido a su alta carga y, en el caso de la inestabilidad del monofosfato en el plasma. Adicionalmente, ademas, estos compuestos, tienen, a menudo, cortas vidas medias (como por ejemplo PMEA, Adefovir), debido, en la mayoria de los casos, a un alto aclaramiento renal. En algunos casos, el alto aclaramiento renal, puede conducir a nefrotoxicidades o ser una limitacion mayor, en la enfermedades tales como la diabetes, en donde, la funcion renal, se encuentra a menudo comprometida.

El cancer de higado, se trata escasamente mediante terapias corrientes. De una forma general, los tumores del higado, son resistentes a la radioterapia, respondiendo estos, escasamente, a la quimioterapia, y se caracterizan por un algo grado de heterogeneidad celular. Compuestos similares a los que se han descrito para la hepatitis, son tambien compuestos que son de utilidad para el cancer (como por ejemplo, 2-Fluoroarabinosiladenosina (F-ara-A, Fludarabina), 2'2'-difluorodeoxicitidina (dFdC, Gemcitabina) y el 5-fluorouracilo o la 5-fluoro-2'-desoxiuridina.

La hepatitis y el cancer de higado, siguen tratandose escasamente mediante las terapias corrientes, debido a aquellos efectos laterales extrahepaticos, limitativos de la dosis, o a un suministro inadecuado de agentes quimioterapeuticos, al tejido diana. Se han centralizado esfuerzos para suministrar farmacos, al higado, con una especificidad con respecto al organo, relativamente alta, consistentes, principalmente, en estrategias que involucran la endocitosis mediatizada por receptores (RME). Los sistemas de transporte de la RME, son comunes, para los macrofagos, hepatocitos, fibroblastos y reticulocitos normales. Las macromoleculas interiorizadas via RME, incluyen a las asialoglicoproteinas, LDL, transferrina e insulina. Otra terapia, para el suministro de farmacos al higado, utiliza coloides o liposomas, los cuales, se encuentran ambos sometidos a fagocitosis mediante el macrofago (celulas de Kupfer en el higado) a la localizacion en tejidos del sistema reticuloendotelial (como por ejemplo, higado, bazo y hueso). De entre estos metodos propuestos, la mayor parte de la atencion, se ha centralizado en el uso de conjugados de glicoproteinas y oligosacaridos, como un procedimiento para el suministro a un organo especifico. Las glicoproteinas desialiadas naturales, como por ejemplo, el asialoorosomucoide y asialofetuina, neoglicoproteinas, como por ejemplo, la albumina manosilada y lactosilada y los polisacaridos tales como el arabinogalactano, se han utilizado para suministrar, de una forma exitosa, farmacos al higado.

Se ha reportado sobre conjugados de algunas formas de farmacos, incluyendo el farmaco virico araAMP. Asi, por ejemplo, el araAMP conjugado a la albumina de suero lactosaminada, era efectiva en el tratamiento de la hepatitis cronica del tipo B, sin signos de neurotoxicidad. Fiume et al., The Lancet 13 (1988). Debido al hecho de que, la conjugacion de los farmacos, a las proteinas del plasma, puede tener varias limitaciones, incluyendo la captacion de receptores secuestrantes o no hepatocitos, la inmunogenecidad y la inestabilidad de la proteina a las condiciones de conjugacion, y el metabolismo in vivo, los esfuerzos, se han centralizado en el uso de conjugados de oligosacaridos. Una de dichos metodos propuestos, utiliza el conjugado de arabinogalactano. El conjugado de araAMP, se reporta como teniendo una buena actividad en marmotas americanas que portan el virus de la hepatitis. Enriquez et al., Bioconi, Chem. 6: 195-202 (1995).

El documento de solicitud de patente europea EP-A-0 481 214 da a conocer nuevos profarmacos de nucleotidos de fosfonatos, los cuales son susceptibles de poderse hidrolizar, en condiciones fisiologicas, para proporcionar compuestos, los cuales son de utilidad como agentes antiviricos, especialmente, como agentes efectivos contra losvirus RNA y DNA. Estos pueden tambien encontrar utilidad como agentes antitumorales.

El documento de solicitud de patente europea EP-A-0 353 692, da a conocer un agente para mejorar los efectos del farmaco, en un farmaco antitumoral, el cual comprende un compuesto a base de 1,4-dihidropiridina o piridina.

El documento de solicitud de patente internacional WO 97 1 03 679 A, da a conocer inhibidores de cisteina o serina proteasas, como por ejemplo, �-cetofosfatos, �-cetofosfinatos, �-cetofosfonatos, a-cetofosfonatos, a-cetofosfinatos y oxidos de a-cetofosfina, procedimientos para elaborar dichos compuestos, y procedimientos para utilizar los mismos.

PREDVOD1TELEV D. A. ET AL: quot;Glycero-2-hydroximetilene phosphatesquot;, -Fosfatos de glicero-2-hidroximetileno -, JOURNAL OF ORGAN1C CHEM1STRY OF THE USSR (ENGL1SH TRANSLAT1ON), vol. 13, 1977, paginas 14891492, XP002112973, ensefa fosfatos ciclicos de glicerol, de seis miembros, los cuales contienen un segundo residuo de glicerol, como sustituyente exociclico, en el fosforo.

PREDVOD1TELEV D. A. ET AL: quot;Synthesis of lipids and their models on the basis of glycerol alkylene phosphites. V. Cyclic phosphatidiyglycerol and phosphatidylhydroxyhomocholinequot;, - Sintesis de lipidos y sus modelos a base de alquilenfosfitos de glicerina V. fosfatidilglicerina y fosfotidilhidroxihomocolina -, JOURNAL OF ORGAN1C CHEM1STRY OF THE USSR (TRADUCC1ON 1NGLESA), vol. 17, 1981, paginas 1156-1165, XP002112974 describe la sintesis de los ciclofosfolipidos y de los ciclotiofosfolipidos que contienen dos residuos de glicerina.

El documento de solicitud de patente estadounidense US -A -3 018 302, se refiere a amidas de esteres de acidos fosforicos, ciclicos, y a produccion de estas.

El documento de solicitud de patente europea EP -A -180 276, da a conocer dioxafosforinanos, la preparacion de estos compuestos, y su uso, para resolver racematos de compuestos amino, optimamente activos, en sus isomeros opticos individuales.

El documento de solicitud de patente europea EP-A-0 338 372, se refiere a la N-fosforilacion de compuestos de farmacos basicos nitrogenados, para producir pro-farmacos con una solubilidad al agua o solubilidad en lipidos mejoradas, o una reducida toxicidad. Los farmacos que contienen funciones amina, amidina, guanidina, isourea, isotiourea y biguanida, pueden convertirse en tales tipos de productos. Los pro-farmacos, se hidrolizan en el cuerpo, regenerando los farmacos originales, con la liberacion de una sal del acido fosforico.

FARQUHAR D. ET AL: quot;5'-[4-(Pivaloyloxy)-1,3,2-dioxaphosphorinan-2-yl]-2'-deoxy-5-fluorouridine: a membranepermeating prodrug of 5-fluoro-2'-deoxiuridilic acid (FdUMP)quot;, -5'-[4-(Pivaloiloxi)-1,3,2-dioxafosforinan-2-il]-2'-desoxi5-fluorouridina: un profarmaco de permeacion de membrana del acido 5-fluoro-2'-desoxiuridilico (FdUMP)quot; JOURNAL OF MED1C1NAL CHEM1STRY, vol. 38, 1995, paginas 488-495, XP002112975, ensefan la preparacion del compuesto del epigrafe, como un metabolito activos putativo del farmaco 5-fluorouracilo.

El documento de solicitud de patente internacional WO 96 1 01 267 A, se refiere a derivados del acido fosfonico o sales de estos, los cuales estimulan la osteogenesis, un procedimiento para su produccion, y el uso de estos.

CHEM1CAL ABSTRACTS, vol. 89, no. 17, 23 de Octubre de 1978 (1978-10-23), Columbus, Ohio, US; n° de abstracto: 146864, H1LLERS, S. ET AL: XP00213207, ensefan analogos de pirimidinmono-y polinucleotidos, a saber, fosfatos de 1-(1,4-dihidroxi-2-pentil)timina y 1-(1,3-dihidroxi-2-propil)uracilo.

El documento de patente europea EP-A-0 161 955, se refiere a acilonucleosidos de N-alquilguanina, como agentes antiviricos, especialmente, contra los virus de la clase herpes.

N1FANTYEV, E. E. ET AL: quot;Synthesis and structure of some stable phospholane-phospholanesquot;, -Sintesis y estructura de algunos fosofolan-fosfolanos estables -, FOSFORUS, SULFUR S1L1CON RE-LAT. ELEM. (1996), 113(1-4), 1-13, XP000884616, ensefan la sintesis de una serie nuevas biciclofosfosfuros de fosfolan-fosfolano, que contienen sustituyentes terminales mas voluminosos.

NE1DLE1N, R1CHARD ET AL: quot;Mild preparation of [1-[(benzyloxy)imino]alkyl]phosphonic diclorides: application to the synthesis of cyclic phosphonic diesters and cyclic monoester amidesquot;, - Preparacion suave de dicloruros [1[(benciloxi)imino]alquil]fosfonicos: aplicacion a la sintesis de diesteres fosfonicos ciclicos, y amidas de monoesteres ciclicos. HETEROCYCLES (1993), 35(2), 1185-203, XP002132077 describen la preparacion de los compuestos del epigrafe, asi como tambien la estructura de un ejemplo, segun se confirma mediante analisis de rayos X.

Los documentos de solicitud de patente internacional WO 98 1 393 43 A y WO 98 139 344 A, se refieren a inhibidores de bencimidazol y purina, de fructosa-1,6-bisfofatasa.

Las limitaciones en los metodos propuestos descritos anteriormente, arriba, incluyen la capacidad de carga del farmaco, la complejidad de fabricacion y la caracterizacion del conjugado, y la infra-regulacion del receptor. Asi, de este modo, existe todavia una necesidad, en cuanto al hecho de poder disponer de profarmacos de farmacos que contengan fosforo.

Descripcion resumida de los dibujos

La figura 1A, representa la cantidad de araATP, en moles por gramo, encontrada en el higado, a traves del tiempo, despues de la administracion i.v. del compuesto 30.1, a razon de 10 mg1kg y 3 mg1kg, y despues de la administracion i.v. de 10 mg1kg de araAMP. Se encontraron unos niveles significativamente mayores de araATP biologicamente activo, despues de la administracion del profarmaco 30.1.

La figura 1B, representa la cantidad de araH, encontrada en el plasma, a traves del tiempo, despues de la administracion i.v. del compuesto 30.1, a razon de 10 mg1kg y 3 mg1kg, y despues de la administracion i.v. de 10 mg1kg de araAMP. Como contraste a un AMP, virtualmente, no se detecto ningun araH (metabolito atoxico), en la sangre, despues de la administracion del profarmaco 30.1.

Resumen de la invencion

La presente invencion, en concordancia con las reivindicaciones 1 a 29, se dirige a nuevos profarmacos de compuestos de fosfatos y fosfonatos y fosforamidato, y a sus usos. Los profarmacos, mejoran el suministro oral. Otro aspecto de la presente invencion, es el uso de profarmacos, para tratar enfermedades que se benefician de la distribucion de los farmacos al higado y tejidos y celulas semejantes, incluyendo a la hepatitis, el cancer, la fibrosis hepatica, la malaria, otras infecciones viricas y parasiticas, y enfermedades metabolicas en donde, el higado, es responsable para la sobreproducccion de productos finales bioquimicos, como por ejemplo, la glucosa (diabetes); colesterol, acidos grasos y trigliceridos (hiperlipidemia)(ateroesclerosis)(obesidad). Los profarmacos, prolongan la vida media del farmaco. Adicionalmente, ademas, la metodologia de los profarmacos de la presente invencion, logra el suministro sostenido del producto original. Los profarmacos, incrementan el indice terapeutico del farmaco. Se describe un procedimiento para fabricar estos farmacos, y nuevos intermediarios de estos farmacos. En otro aspecto, los profarmacos, son tambien de utilidad en el suministro de agentes de diagnostico mediante imagenes, al higado.

Otro aspecto de la presente invencion, se refiere a compuestos, los cuales se convierten, in vitro o en vivo, en los correspondientes monesteres del acido fosfonico o de fosfatos, y estos son de la formula 1:

en donde;

V, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, aralquilo, aliciclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heterorilo sustituidos; W y W', se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en -H, alquilo, aralquilo, aliciclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R9; Z, se selecciona de entre el grupo consistente en -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=R22)OH, -CH(C=CR2)OH, - R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHarilo, -(CH2)p-OR2, y(CH2)p,-SR2; R2 es un R3 o -H; R3, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico; y R9, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, y aliciclico; p es un numero entero de 2 a 3; y M, se selecciona de entre el grupo, el cual, unido a PO32-, P2O63-, o P3O94-, es biologicamente activo, in vivo, y que se encuentra unido a fosforo, en la formula 1, via un atomo de carbono, de oxigeno o de nitrogeno; en donde, en donde, MH, MPO32-, y M, respectivamente, son tal y como se definen posteriormente, mas abajo; y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

La presente invencion, proporciona diversos nuevos procedimientos para la elaboracion de los profarmacos

G'=O, NH L=-NR12, halogeno

de la presente invencion. Un procedimiento, se basa en la reaccion del nuevo reactivo P(111 que se facilita a continuacion: El fosfito resultante, se oxida, a continuacion, al ester de fosfato ciclico. Un segundo procedimiento, se refiere a la reaccion de un nuevo reactivo (P(V):

-

G'=O, NH L'=-NR12, -O-arilo, halogeno Un tercer procedimiento, se basa en hacer reaccionar otro nuevo compuesto P(V), con un diol

I Gquot;=O, NH, CH L'= halogeno I

Puesto que, estos compuestos, tienen centros asimetricos, la presente invencion, se dirige no unicamente a mezclas racemicas y diasteroisomericas de estos compuestos, sino que, esta se refiere, asimismo, a estereoisomeros individuales. La presente invencion, incluye, tambien, sales farmaceuticamente aceptables y 1 o de utilidad, de los compuestos de la formula 1, incluyendo sales de adicion de acidos.

Definiciones

En concordancia con la presente invencion, y tal y como se utiliza aqui, en este documento, los siguientes terminos, se definen mediante los significados que se facilitan a continuacion, a menos que se explicite expresamente de otro modo.

El termino quot;arilo, se refiere a grupos aromaticos que tienen 5 -14 atomos de anillo, y por lo menos un anillo que tiene un sistema de electrones pi conjugados, e incluye a los grupos arilo carbociclico, arilo y biarilo heterociclicos, pudiendose encontrar todos ellos opcionalmente sustituidos. Los grupos arilo apropiados, incluyen a fenilo y furan2,5-diilo.

Los grupos arilo carbocilicos, son grupos que tiene de 1 a 4 heteroatomos como atomos de anillo en anillo aromatico, y siendo, el resto de los atomos de anillo, atomos de carbono. Los grupos heteroarilo apropiados, incluyen a los furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilpirrolilo inferior, N-oxido de piridilo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, y por el estilo, pudiendose encontrar, todos ellos opcionalmente sustituidos.

El termino quot;biariloquot; representa grupos arilo, que contienen mas de un anillo aromatico, incluyendo a ambos, sistemas de anillos fusionados y grupos arilo sustituidos con otros grupos arilo. Dichos grupos, pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. Los grupos biarilo apropiados, incluyen a naftilo y bifenilo.

El termino quot;aliciclicoquot;, significa compuestos que combinan las propiedades de los compuestos alifaticos y ciclico, e incluye, pero de una forma limitada en cuanto a estos, a los compuestos cicloalquilo y compuestos cicloalquilo puenteados. El compuesto ciclico, incluye a los heterociclos. Los ciclohexeniletilo y ciclohexiletilo, son grupos aliciclicos apropiados. Dichos grupos, pueden encontrarse opcionalmente sustituidos.

El termino quot;opcionalmente sustituidoquot; o quot;sustituidoquot;, incluye grupos sustituidos por uno a cuatro sustituyentes, independientemente seleccionados de entre alquilo, arilo inferior, aralquilo inferior, aliciclico inferior, hidroxi, alcoxi inferior, ariloxi inferior, perhaloalcoxi, aralcoxi, heteroarilo, heteroariloxi, heteroarilalquilo, heteroaralcoxi, azido, amino, guanidino, halo, alquiltio inferior, oxo, acilalquilo, carboxiesteres, carboxilo, carboxamido, nitro, aciloxi, aminoalquilo, alquilaminoarilo, alquilarilo, alquilaminoalquilo, alcoxiarilo, arilamino, aralquilamino, fosfono, sulfonilo, carboxamidoalquilarilo, carboxamidoarilo, hidroxialquilo, haloalquilo, alquilaminoalquilcarboxi, aminocarboxamidoalquilo, ciano, alcoxialquilo inferior, perhaloalquilo, y arilalquiloxialquilo.

El termino quot;aralquiloquot;, se refiere a grupo alquilo sustituido con un grupo arilo. Los grupos aralquilo apropiados, incluyen al bencilo, picolilo, y por el estilo, y pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. El termino quot;aralquiloquot;, se refiere a un grupo divalente -aril-alquileno.

El termino quot;alquilariloquot;, se refiere a un grupo alquilo sustituido por un grupo alq-arilo, en donde, quot;alqquot;, es un grupo alquileno, quot;alquilarilo inferiorquot;, se refiere a dichos grupos, en donde, alquileno, es alquileno inferior.

El termino quot;inferiorquot;, al que se hace aqui referencia, en conexion con radicales o compuestos organicos, define, respectivamente, que estos estan contienen hasta un numero de 10 (inclusive) atomos de carbono, conteniendo, de una forma preferible, hasta 6 (inclusive) atomos de carbono y, de una forma ventajosa, de uno a cuatro atomos de carbono. Tales tipos de grupos, pueden ser de cadena lineal, de cadena ramificada o ciclicos.

El termino quot;arilaminoquot; (a) y quot;aralquilaminoquot; (b), respectivamente, se refiere a un grupo -NRR', en donde, de una forma respectiva, (a) R, es arilo y R', es hidrogeno, alquilo, aralquilo, o arilo, y (b), R es aralquilo, y R', es hidrogeno

o aralquilo, arilo, alquilo.

El termino quot;aciloquot;, se refiere a -C(O)R, en donde, R, es alquilo y arilo.

El termino quot;carboxiesteresquot;, se refiere a -(C(O)OR, en donde, R, es alquilo, arilo, aralquilo y aliciclico, todos ellos, opcionalmente sustituidos.

El termino quot;carboxiloquot;, se refiere a -C(O)OH.

El termino quot;oxoquot;, se refiere a =O, en un grupo alquilo.

El termino quot;aminoquot;, se refiere a -NRR', en donde, R, y R', se seleccionan, de una forma independiente, de entre hidrogeno, alquilo, arilo, aralquilo y aliciclico, encontrandose todos ellos sustituidos, excepto el hidrogeno; y R y R1, pueden formar un sistema de anillos ciclico.

El termino quot;carboxilaminoquot;, y quot;-carbonnilamino-quot;, se refiere a RCONR-y -CONR-, respectivamente, en donde, cada R es, de un forma independiente, hidrogeno o alquilo.

El termino quot;halogenoquot; o quot;haloquot;, se refiere a -F, -Cl, -Br y 1.

El termino quot;oxialquilaminoquot;, se refiere al grupo -O-alq-NR-, en donde, quot;alqquot; (alquilo), en un grupo alquileno y, R, es H

o alquilo.

El termino quot;alquilaminoalquilcarboxiquot;, se refiere al grupo alq-alq-C(O)-, en donde, quot;alqquot; (alquilo), en un grupo alquileno y, R, es H o alquilo inferior.

El termino quot;alquilaminocarboniloquot;, se refiere al grupo alq-NR-C(O)-, en donde, quot;alqquot; (alquilo), en un grupo alquileno y, R, es H o alquilo inferior.

El termino quot;oxialquiloquot;, se refiere al grupo -O-alq, en donde, quot;alqquot;, es un grupo alquileno.

El termino quot;alquilcarboxialquiloquot;, se refiere al grupo -alq-C(O)-alq, en donde, cada alq es, de una forma independiente, un grupo alquileno.

El termino quot;alquiloquot;, se refiere a grupos alifaticos, saturados, incluyendo a grupos de cadena lineal, de cadena ramificada, y ciclicos. Los grupos alquilo, pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. Los grupos alquilo apropiados, incluyen a metilo, isopropilo, y ciclopropilo.

El termino quot;alquilo ciclicoquot;, o quot;cicloalquiloquot;, se refiere a grupos alquilo, los cuales con ciclicos. Los grupos ciclicos apropiados, incluyen a metilo, isopropilo, y ciclopropilo. Dichos grupos, pueden encontrarse sustituidos.

El termino quot;heterociclicoquot; y quot;alquilo heterociclicoquot;, se refiere a grupos ciclicos, que contienen por lo menos un heteroatomo. Los heteroatomos apropiados, incluyen a oxigeno, azufre, y nitrogeno. Los grupos heterociclicos, pueden encontrase unidos mediante un nitrogeno o mediante un atomo de carbono, en el anillo. Los grupos heterociclicos apropiados, incluyen a los pirrolidinilo, morfolino, morfolinoetilo, y piridilo.

El termino quot;fosfonoquot;, se refiere a -PO3R2, en donde, R, se selecciona entre el grupo consistente en -H, alquilo, arilo, aralquilo y aliciclico.

El termino quot;sulfoniloquot; o quot;sulfonil, se refiere a -SO3R, en donde, R, es H, alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico.

El termino quot;alqueniloquot;, se refiere a grupos saturados o insaturados, que contienen por lo menos un doble eslabon carbono-carbono, e incluye a los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y ciclicos. Los grupos alquenilo, pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. Los grupos alquenilo apropiados, incluyen a alilo.

El termino quot;alquiniloquot;, se refiere a grupos saturados o insaturados, que contienen por lo menos un triple eslabon carbono-carbono, e incluye a los grupos de cadena lineal, de cadena ramificada y ciclicos. Los grupos alquinilo, pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. Los grupos alquinilo apropiados, incluyen a etinilo.

El termino quot;alquilenoquot;, se refiere a un grupo alifatico, divalente, saturado, de cadena lineal, de cadena ramificada, o ciclico.

El termino quot;aciloxiquot;, se refiere al grupo ester -O-C(O)R, en donde, R, es H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo

o aliciclico.

El termino quot;aminoalquiloquot;, se refiere al grupo NR2-alq, en donde, quot;alqquot;, es un grupo alquileno y, R, se selecciona de entre H, alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico.

El termino quot;alquil(hidroxi)-quot;, se a un grupo -OH, fuera de la cadena de alquilo. Cuando este termino es un grupo X, el -OH, se encuentra en la posicion a, con respecto al atomo de fosforo.

El termino quot;alquilaminoalquilo-quot;, se refiere al grupo alquil-NR-alq, en donde, quot;alqquot;, es un alquileno seleccionado de una forma independiente y, R, es H o alquilo inferior. quot;Alquilaminoalquilo-inferiorquot;, se refiere a grupos, en donde, cada grupo alquileno, es alquileno inferior.

El termino quot;arilaminoalquiloquot;, se refiere al grupo aril-NR-alq, en donde, quot;alqquot;, es un grupo alquileno, y en donde, R, es H, alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico. En quot;arilaminoalquilo- inferiorquot;, el grupo alquileno, es un grupo alquileno inferior.

El termino quot;alquilaminoarilo-quot;, se refiere al grupo alquil-NR-arilo, en donde, el termino quot;ariloquot;, es un grupo divalente, y en donde, R, es H, alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico. En quot;alquilaminoarilo- inferiorquot;, el grupo alquileno, es un grupo alquileno inferior.

El termino quot;alquiloxiarilo-quot;, se refiere a un grupo arilo, sustituido con un grupo alquiloxi. En quot;alquiloxiarilo-inferiorquot;, el grupo alquilo, es alquilo inferior.

El termino quot;ariloxialquilo-quot;, se refiere a un grupo alquilo, sustituido con un grupo ariloxi.

El termino quot;aralquiloxialquilo-quot;, se refiere al grupo aril-alq-O-alq, en donde, quot;alqquot;, es un grupo alquileno. quot;Aralquiloxialquilo- inferiorquot;, se refiere a aquellos grupos, en donde, los grupos alquileno, son alquileno inferior.

El termino quot;-alcoxi-quot; o quot;-alquiloxi-quot;, se refiere al grupo -alq-O-, en donde, quot;alqquot;, es un grupo alquileno.

El termino quot;alcoxiquot;, se refiere al grupo alquil-O-.

El termino quot;-alcoxialquilo-quot;, o quot;-alquiloxialquilo-quot;, se refiere al grupo alq-O-alq, en donde, cada quot;alqquot;, es un grupo alquileno, independientemente seleccionado. En quot;-alcoxialquilo- inferiorquot;, cada alquileno, es alquileno inferior.

Los terminos quot;alquiltio-quot; y quot;-alquiltio-quot;, se refieren a los grupos alquil-S y -alq-S-, respectivamente, en donde, quot;alqquot;, es un grupo alquileno.

El termino quot;-alquiltioalquilo-quot;, se refiere al grupo -alq-S-alq-, en donde, cada quot;alqquot;, es un grupo alquileno, independientemente seleccionado. En quot;-alquiltioalquilo-inferiorquot;, cada alquileno, es alquileno inferior.

Los terminos quot;amidoquot; o quot;carboxamidoquot;, se refiere a NR2-C(O)- y RC(O)-NR1, en donde, R y R1, incluye H, alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico. El termino, no incluye urea, -NR-C(O)-NR-.

El termino quot;-alquilcarboxamido-quot; o quot;alquilcarbonilamidoquot;, se refiere al grupo -alq-C(O)N(R)- en donde, quot;alqquot; es un grupo alquileno y, R, es H o alquilo inferior.

El termino quot;-alquilaminocarbonilo-quot; se refiere al grupo -alq-NR-C(O)- en donde, quot;alqquot; es un grupo alquileno y, R, es un H o alquilo inferior.

El termino quot;aminocarboxamidoalquilo-quot; se refiere al grupo NR2-C(O)-N(R)-alq-, en donde, R, es un grupo alquililo o H, y quot;alqquot; es un grupo alquileno. quot;Aminocarboxamidoalquilo- inferiorquot; se refiere a tales tipos de grupos, en donde, quot;alqquot;, es alquileno inferior.

El termino quot;heteroarilalquiloquot;, se refiere a un grupo alquilo, sustituido con un grupo heteroarilo.

El termino quot;-1,1-dihaloalquilo-quot; se refiere a un grupo X, en donde, la posicion 1, y asi, por lo tanto, los halogenos, son a, con respecto al atomo de fosforo.

El termino quot;perhaloquot;, se refiere a grupos, en donde, cada eslabon C-H, se ha reemplazado con un eslabon C-halo, o un grupo alifatico o arilo. Los grupos perhaloalquilo apropiados, incluyen a -CF3 y -CFCl2.

El termino quot;guanidinoquot;, se refiere ambos, -NR-C(NR)-NR2, asi como -N=C(NR2)2, en donde, cada grupo R, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, y aliciclico, encontrandose, todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos.

El termino quot;amidinoquot;, se refiere a -C(NR)-NR2, en donde, cada grupo R, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, y aliciclico, encontrandose, todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos.

El termino quot;sales farmaceuticamente aceptablesquot; incluye a sales de compuestos de la formula 1, y sus profarmacos derivados de la combinacion de un compuestos de la presente invencion y un acido o base inorganicos.

[0100] El termino quot;profarmacoquot;, tal y como se utiliza aqui, en este documento, se refiere a cualquier compuesto, el cual, cuando se administra a un sistema biologico, genera un compuesto de fosf(on)ato biologicamente activo, puede fosforolizarse adicionalmente, para producir compuestos biologicamente activos, bien ya sea como resultado de una reaccion o de reacciones quimicas espontaneas, o bien ya sea mediante una reaccion o reacciones metabolicamente catalizadas. Los profarmacos standard, se forman utilizando grupos sujetos a funcionalidad, como por ejemplo, como por ejemplo, HO-, HS-, HOOC-, R2N-, asociados con el farmaco, que se dividen in vivo. Los profarmacos estandar, incluyen, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estos, a los esteres de carboxilatos, en donde, el grupo, es alquilo, arilo, aralquilo, aciloxialquilo, alcoxicarboniloxialquilo, asi como a los esteres de hidroxilo, tiol y amina, en donde, el grupo unido, es un grupo acilo, un alcoxicarbonilo, aminocarbonilo, fosfato o sulfato. Los grupos ilustrados, son a titulo de ejemplos, no limitativos, y una persona experta en el arte especializado de la tecnica, podria preparar otras variedades conocidas de profarmacos. Tales tipos de profarmacos de compuestos de la formula 1, caen dentro del ambito de la presente invencion. Los profarmacos, no son en si mismos biologicamente activos, sino que, mas bien, estos deben experimentar una transformacion quimica, para producir el compuesto que es biologicamente activo o es un precursor del compuestos biologicamente activo. Los compuestos biologicamente activos, incluyen, por ejemplo, a los agentes anticancerigenos, y los agentes de diagnostico de la imagen.

La estructura

tiene un plano de simetria que avanza a traves de doble enlace (eslabon) fosforo - oxigeno, cuando V=W,W'=H, y V yW, apuntan, ambas, o bien ya sea hacia arriba, o bien ya sea hacia abajo.

El termino quot;bidentadoquot;, se refiere a un grupo alquilo, el cual se encuentra unido, mediante sus extremos terminales, al mismo atomo, para formar un grupo ciclico. Asi, por ejemplo, la propilenimina, contiene un grupo propileno bidentado.

El termino quot;ester ciclico de 1',3'-propanoquot;, quot;ester ciclico de 1,3-propanoquot;, quot;ester ciclico de 1',3'-propaniloquot;, y quot;ester ciclico de 1,3-propaniloquot; se refiere al siguiente:

-

El termino quot;fosf(oramid)itoquot;, se refiere a fosforamiditos y fosfitos, los cuales son compuestos unidos via O o N, a -P(OR)(OR'), incluyendo formas ciclicas.

El termino quot;fosf(on)atoquot; se refiere a compuestos unidos via C, O, o N, a PO32-.

El termino quot;fosfonatoquot; se refiere a -C-PO32-, y a sus acidos.

El termino quot;fosfatoquot;, se refiere a -O-PO32--, y a sus acidos.

El termino quot;fosforamidatoquot;, se refiere a -N-PO32-y a sus acidos.

La nomenclatura de grupo X, tal y como se utiliza aqui, en este documento, en las formulas 11-V, describe el grupo unido al fosfonato y finaliza con el grupo unido al anillo heteroaromatico. Asi, por ejemplo, cuando X es alquilamino, se pretende dar a entender la siguiente estructura:

(Anillo heteroaromatico)-NR-alq-P(O)(OR)2

Del mismo modo, los grupos Y, A, B, C, y D, y otros sustituyentes del anillo heteroaromatico, se describen de tal forma que, el termino, finaliza con el grupo unido al anillo heteroaromatico. De una forma general, los sustituyentes, se denominan de tal forma que, el termino, finaliza con el grupo que se encuentra en el punto de union.

El termino quot;nucleosidoquot;, se refiere a una base de purina o pirimidina, incluyendo a analogos de estas, conectados a azucar, incluyendo a analogos heterociclicos y carbociclicos de estos.

El termino quot;higadoquot;, se refiere al higado o a tejidos y celulas semejantes, que contienen la isoenzima CYP3A4, o cualquier otra enzima P450, que se encuentre que oxide los esteres de fosfonatos de la invencion. Basandonos en el Ejemplo F, hemos encontrado el hecho de que, los profarmacos de la formula V1 y V111, se oxidan de una forma selectiva, mediante la isoenzima CYP3A4 del citocromo P450. Segun DeWaziers et al (J. Pharm. Exp. Ther., 253, 387-394 (1990)), la CYP3A4, se encuentra localizada, en los humanos, en los siguientes tejidos (determinado mediante inmnotransferencia y mediciones enzimaticas):

Tejidos % actividad del higado Higado 100 Duodeno 50 Yeyuno 30 ileon 10 colon lt;5 (solo encontrada la isoenzima 4P450) estomago lt;5 esofago lt;5 rifones no detectable Asi, de este modo, quot;higadoquot;, se refiere, de una forma mas preferible, al higado, al duodeno, al yeyuno, al ileon, al colon, al estomago, y al esofago.

El termino quot;mejorarquot;, se refiere a incrementar o intensificar un propiedad especifica.

El termino quot;especificidad del higadoquot;, se refiere al valor de relacion:

[farmaco o metabolito del farmaco en el tejido del higado] [farmaco o metabolito del farmaco en la sangre u en otro tejido]

medido en animales tratados con el farmaco o un profarmaco. El metabolito del farmaco medido en el higado, puede ser o puede no ser el mismo metabolito medido en el otro tejido. Asi, por ejemplo, en estudios en los que se comparaba araA y profarmacos de araA, el valor (factor) de relacion, se determino procediendo a medir el metabolito del higado araATP y el metabolito de la sangre araH. El factor de relacion, puede determinarse mediante la medicion de los niveles de tejido en un tiempo o momento especifico, o puede representar un AUC basado en valores medidos en tres o mas puntos de tiempo.

El termino quot;especificidad de higado incrementada o aumentadaquot;, se refiere a un incremento del factor de relacion de la especificidad del higado, en animales tratados con el profarmaco, con relacion a animales tratados con el farmaco original.

El termino quot;biodisponibilidad oral intensificadaquot;, ser refiere a un incremento correspondiente a por lo menos un porcentaje del 50%, de la adsorcion de la dosis de un farmaco original o profarmaco (no perteneciente a la presente invencion), por parte de tracto gastrointestinal. De una forma mas preferible, dicho porcentaje es por lo menos un 100%. Las mediciones de la biodisponibilidad oral, se refieren, usualmente, al profarmaco, farmaco, o metabolito en la sangre, en los tejidos o en la orina, a continuacion de la administracion oral, comparada con las mediciones a continuacion de la administracion sistematica.

El termino quot;farmaco originalquot; (o farmaco de origen), se refiere a cualquier tipo de compuesto que suministre el mismo compuesto biologicamente activo. Esto incluiria a las profarmacos estandar, tales como los esteres. Eso incluiria, tambien, asimismo, a los farmacos tales como la AZT, el cual puede interpretarse como un farmaco origina o progenitor, en la forma de MH. En el cuerpo, la AZT, en primer lugar, se fosforiliza a AZT-PO32-y, a continuacion, se fosforiliza adicionalmente, para formar trifosfato de AZT, la cual es la forma biologicamente activa. La forma MH del farmaco original, solo se aplica cuando M se encuentra unida via N u O. de una forma preferible, el farmaco original, es M-PO32-o M-H,. de una forma mas preferida, este es M-PO32-.

El termino quot;metabolito del farmacoquot;, se refiere a cualquier compuesto producido in vivo o in vitro, a partir del farmaco original, el cal puede incluir el farmaco biologicamente activo.

El termino quot;vida media farmacologicaquot;, se refiere al tiempo medio, despues de la administracion del farmaco o profarmaco, para observara una disminucion correspondiente a un valor de una mitad, de la respuesta farmacologica medida. La vida media farmacodinamica, se intensifica, cuando la vida media se incrementa, de una forma preferible, en un porcentaje de por lo menos un 50%.

El termino quot;indice terapeuticoquot;, se refiere al factor de relacion de la dosis, con respecto al farmaco, el cual produce una respuesta terapeuticamente beneficiosa, con relacion a la dosis que produce una respuesta no deseada, tal como la consistente en la muerte, una elevacion de los marcadores que son indicativos de toxicidad, y efectos secundarios farmacologicos.

El termino quot;suministro sostenidoquot;, se refiere a un incremento en el transcurso de tiempo, durante el cual existen unos niveles apropiados en sangre, del farmaco biologicamente activo, para tener un efecto terapeutico.

El termino quot;puenteando una resistencia al farmacoquot;, se refiere a la perdida, o la perdida total, de la efectividad terapeutica de un farmaco (resistencia al farmaco), debido a cambios en las trayectorias bioquimica y actividades celulares que sean importantes para producir y mantener la forma biologicamente activa del farmaco, en el sitio deseado, en el cuerpo, y para la capacidad de un agente para puentear esta resistencia, mediante el uso de trayectorias y actividades celulares alternativas.

El termino quot;farmaco o agente biologicamente activoquot;, se refiere a la entidad quimica que produce un efecto biologico. Asi, de este modo, los farmacos o agentes activos, incluyen a compuestos, los cuales, como fosfonato o fosfato, son biologicamente activos, o los cuales deben experimentar una fosforilizacion adicional, para ser biologicamente activos. Este no incluye a MH.

El termino quot;cantidad terapeuticamente activaquot;, se refiere a una cantidad que tiene cualquier efecto terapeutico en el tratamiento de una enfermedad o condicion.

Los siguientes farmacos, los cuales se conocen bien, son los que se prefieren, en la especificacion y las reivindicaciones.

Se proporcionan, tambien, las abreviaciones y nombres comunes.

araA; 9-b-D-arabinofuranosiladenina (Vidarabina) AZT; 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina (Zidovudina) d4T; 2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina (Estavudina) dd1; 2',3'-didesoxiinosina (Didanosina) ddA; 2',3'-didesoxiadenosina ddC; 2',3'-didesoxicitidina (Zalcitabina) L-ddC; L-2',3'-didesoxicitidina L-FddC; L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina L-d4C; L-3'-desoxi-2',3'-dideshidrocitidina L-Fd4C; L-3'-desoxi-2',3'-dideshidro-5-fluorocitidina 3TC; (-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (Lamivudina) 1-b-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Ribavirina) F1AU; 1-(2-desoxi-2-fluoro-b-D-arabinofuranosil)-5-yodouridina F1AC; 1-(2-desoxi-2-fluoro-b-D-arabinofuranosil)-5-yodocitosina BHCG; (6)-(1a,2b,3a)-9-[2,3-bis(hidroximetil)ciclobutil]guanina 2'R,5'S(-)-1-[2-(hidroximetil)oxatiolan-5-il]citosina (-)-b-L-2',3'-didesoxicitidina (Zalcitabina) (-)-b-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina FMAU; 2'-Fluoro-5-metil-b-L-arabino-furanosiluracilo BvaraU; 1-b-D-arabinofuranosil-E-5-(2-bromovinil)uracilo (Sorivudina) E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina Cobucavir TFT; Trifluorotimidina (Trifluorotimidina) 5-propinil-1-arabinosiluracilo (Zonavir) CDG; carbociclico 2'-desoxiguanosina DAPD; (-)-B-D-2,6-diaminopurina dioxolano FDOC; (-)-B-D-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-dioxolan]citosina d4C; 3'-desoxi-2',3'-dideshidrocitidina DXG; dioxalanguanosina FEAU; 2'-desoxi-2'-fluoro-1-b-D-arabinofuranosil-5-etiluracilo FLG; 2',3'-didesoxi-3'-fluoroguanosina FLT; 3'-desoxi-3'-fluorotimidina FTC; (-)-cis-5-fluoro-1-[2-(hidroximetil)-1,3-oxatiolan-5-il]citosina 2'-desoxiguanosina 5-il-carbociclica (BMS200,475) [1-(4'-hidroxi-1',2'-butadienil)citosina] (Citaleno) Oxetanocina A; 9-(2-desoxi-2-hidroximetil-beta-D-eritro-oxetanosil)adenina Oxetanocina G; 9-(2-desoxi-2-hidroximetil-beta-D-eritro-oxetanosil)guanina Ciclobut A; (+1-)-9-[(1 beta,2 alpha,3 beta)-2,3-bis(hidroximetil)-1-ciclobutil]adenina Ciclobut G; (+1-)-9-[(1 beta,2 alpha,3 beta)-2,3-bis(hidroximetil)-1-ciclobutil]guanina (Lobucavir) 5'-fluoro-2'-desoxiuridina dFdC; 2',2'-difluorodesoxicitidina (Gemcitabina) araC; arabinosilcitosina (Citarabina) bromodesoxiuridina 1DU; 5-yodo-2'-desoxiuridina (1doxuridina) CdA; 2-clorodesoxiadenosina (Cladribina) F-ara-A; fluoroarabinosiladenosina (Fludarabina) ACV; 9-(2-hidroxietoxilmetil)guanina (Aciclovir) GCV; 9-(1,3-dihidroxi-2-propoximetil)guanina (gangciclovir) 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (Penciclovir) (R)-9-(3,4-dihidroxibutil)guanina (Buciclovir) acido fosfonoformico (Foscarnet) PPA; acido fosfonoacetico PMEA; 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (Adefovir) PMEDAP; 9-(2-fosfonilmetoxietil)-2,6-diaminopurina HPMPC; (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)citosina (Cidofovir) HPMPA; (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil) adenina FPMPA; 9-(3-fluoro-2-fosfonilmetoxipropil)adenina PMPA; (R)9-(2-fosfonilmetoxipropil)adenina

Descripcion detallada de la invencion

La invencion, se dirige al uso de la metodologia de nuevos esteres de fosf(on)atos, ciclicos, que permite que los compuestos se conviertan, de una forma eficiente, en compuestos que contienen fosf(on)atos, mediante enzimas p450, encontradas, en granes cantidades, en el higado, y en otros tejidos que contienen estas enzimas especificas. Esta metodologia, puede aplicarse a varios farmacos, y agentes de diagnostico de la imagen. De una forma especifica, la invencion, se dirige al uso de esteres profarmacos, de farmacos altamente cargados con fosfatos, fosforamidatos y fosfonatos, los cuales experimentan reacciones de hidrolisis no mediatizadas mediante estearasas, para producir los compuestos que contiene fosfatos, fosforamidatos y fosf(on)atos. Puesto que, los compuestos que contienen fosf(on)atos altamente cargados, no se absorben facilmente en el tracto gastrointestinal, esta metodologia de profarmacos, puede utilizarse para mejorar la absorcion del compuesto activo, despues de la administracion oral.

Esta metodologia de profarmacos, prolonga la vida media farmacodinamica de los farmacos que contienen fosf(on)atos, debido al hecho de que, los fosf(on)atos ciclicos de la invencion, pueden evitar o prevenir la accion de las enzimas que degradan el farmaco original.

Esta metodologia de profarmacos, consigue un suministro sostenido del farmaco original, debido al hecho de que, varios nuevos profarmacos, se oxidan lentamente, en el higado, a diferentes tasas

La nueva metodologia de fosfonatos ciclicos de la presente invencion, puede tambien utilizarse para incrementar la distribucion de un farmaco particular o agente para la imagen, al higado, que contiene abundantes cantidades de isoenzimas p450, responsables de la oxidacion del fosfonato ciclico de la presente invencion, se tal forma que, el fosfonato o fosfato libre, fundamentalmente, se produzca. Correspondientemente en concordancia, esta tecnologia de profarmacos, deberia probar su utilidad en el tratamiento de enfermedades del higado, o enfermedades, en donde, el higado, es responsable de la sobreproduccion del producto final bioquimico, tal como la glucosa, colesterol, acidos grasos y trigliceridos. Tales tipos de enfermedades, incluyen a las infecciones viricas y parasiticas, cancer del higado, fibrosis del higado, diabetes, hiperlipidemia, y obesidad. Adicionalmente, ademas, la especificidad para el higado, de los profarmacos, deberia tambien probar su utilidad, en el suministro de agentes diagnostico, al higado.

Estas enzimas p450 especificas, se encuentran, tambien, en otros tejidos y celulas especificas, y asi, de este modo, esta metodologia, puede tambien utilizarse para incrementar el suministro de estos agentes, a dichos tejidos.

En otro aspecto de la invencion, la caracteristica consistente en el hecho de que, la mayoria de los fosf(on)atos ciclicos, de la presente invencion, se metabolizan en el higado, para producir el farmaco de fos(on)ato, puede facilitar el uso de la metodologia de profarmacos de la presente invencion, para incrementar el indice terapeutico de varios farmacos, los cuales tienden a tener efectos secundarios relacionados con la cantidad de farmaco o de sus metabolitos, los cuales se distribuyen en tejidos extrahepaticos.

Los esteres de fosf(on)atos, ciclicos, de la presente invencion, pueden puentear (saltarse) la resistencia provocada por el transporte disminuido hacia el interior de las celulas diana, exportacion incrementado del farmaco, mediante transportadores, un metabolismo incrementado con respecto a los farmacos, o un metabolismo precursor disminuido, hacia el farmaco activo.

Se describen, asimismo, nuevos intermediarios de fosfitos y fosfonatos.

Se describen, adicionalmente, procedimientos para preparar los profarmacos de fosf(on)atos ciclicos.

1ncremento de la biodisponibilidad oral

La presente invencion, pertenece a ciertos esteres de fosf(on)atos, ciclicos, de 1',3'-propanilo, y al uso de estos esteres, para suministrar, de una forma mayormente preferible, via administracion oral, una cantidad terapeuticamente efectiva de los correspondientes compuestos de fosf(on)atos, de una forma preferible, a un animal en necesidad de estos. El farmaco activo, puede ser el M-PO32-. De una forma alternativa, el M-PO32-en lugar de ello, puede experimentar una fosforilizacion adicional, mediante quinasas, para forma M-P2O62- y 1 o M-P3O94-, como sustancia del farmaco activo.

Los compuestos que contienen un acido fosfonico libre, o un grupo de acido fosforico, de una forma general, exhiben una reducida biodisponibilidad oral, puesto que, estos grupos, se encuentran altamente cargados, a valores pH fisiologicos. Los grupos cargados en compuestos con pesos moleculares mayores de 250 Daltons, impiden la difusion pasiva a traves de las membranas celulares, asi como la absorcion a traves de la capa celular epitelial del intestino. Los profarmacos neutros de estos compuestos, se han estudiado, por lo tanto, puesto que, estos compuestos, serian mas lipofilicos y, asi, por lo tanto, mas prometedores para exhibir una permeabilidad intestinal mejorada. A pesar del hecho de que se han reportado muchas clases de profarmacos, solo se han encontrado unas pocas, que exhiban unas propiedades apropiadas para el desarrollo del farmaco.

La clase de profarmaco mas comun, y la clase utilizada de la forma mas exclusiva, para candidatos clinicos, es la de los esteres de aciloxialqulo. Estos profarmacos, no obstante, exhiben, a menudo, unicamente una modesta mejora en cuanto a lo referente a la biodisponibilidad oral, debido a la escasa estabilidad acuosa, escasa estabilidad a un pH acido 1 basico, y una rapida degradacion mediante las estearasas, en el tracto gastrointestinal (Shaw & Cundy, Pharm. Res. 10, (Suppl), S294 (1993). Otra clase de profarmacos son los profarmacos de bis-arilo(vease, por ejemplo, DeLombert et al. J. Med. Chem. 37, 498 (1994)), los cuales han mostrado, en unos pocos casos aislados, que proporcionan una mejora desde buena a modesta, en la biodisponibilidad oral. La mayor limitacion de esta clase de compuestos, reside en el hecho de que, el ester profarmaco, se degrada, a menudo, rapidamente, in vitro, pero acontece una conversion al farmaco original, unicamente de una forma lenta (algunas veces, en algunos dias), si esta acontece.

Los profarmacos de la invencion, muestran unas propiedades mejoradas, las cuales conducen a una biodisponibilidad oral intensificada, con relacion farmaco original. Diversas caracteristicas de los presentes profarmacos de fosf(on)atos, pueden contribuir a su capacidad para mejorar la biodisponibilidad oral. En premier lugar, los profarmacos, exhiben una buena estabilidad, en soluciones acuosas, a traves de un amplio rango de valores pH. En el Ejemplo A, 30.1 se encontro como siendo estable, durante un transcurso de tiempo de por lo menos siete dias, en soluciones tampon 100 mM de fosfato potasico, a un pH de 3,7 y 9. Esta estabilidad del pH, evita una hidrolisis inmediata en la boca y el tracto G1, previamente a la absorcion. La estabilidad del pH, puede ser tambien beneficiosa, durante la formulacion del producto.

En segundo lugar, los profarmacos, son resistentes a las estearasas y a las fosfatasas, las cuales son abundantes, en el tracto gastrointestinal. La resistencia a las estearasas y las fosfatasas, puede ensayarse, en concordancia con el ejemplo B. Adicionalmente, ademas, el Ejemplo C, demuestra el hecho de que, 30.1, 1.1 y 1.2, no se degradaban mediante las estearasas encontradas en plasma fresco de ratas. Debido al hecho de que, una gran proporcion de la dosis administrada permanece intacta, en el tracto G.1. el compuesto, permanece menos altamente cargado, que un fosfonato libre, lo cual significa el hecho de que, una gran proporcion del farmaco, puede absorberse mediante difusion pasiva y entrar en la corriente sanguinea.

Finalmente, el profarmaco, puede limitar el metabolismo, en otros sitios, en las moleculas. Asi, por ejemplo, los profarmacos de la invencion, eliminan el metabolismo de la base de purina del araA, mediante adenosina desaminasa, la cual es tambien abundante, en el tracto G1. En el Ejemplo C, el profarmaco de ester de fosfato de 1'(4-piridil)-3' propanilo, ciclico, de araA, no era susceptible para la desaminacion mediante la adenosina desaminasa encontrado en el plasma de rata. La amina de araA, la cual, normalmente, se desamina mediante la enzima, se protege mediante la porcion ciclica de fosfato. El metabolismo reducido en otros sitios de la molecula, facilita el hecho de que, en la corriente sanguinea, circule mas farmaco. A pesar del hecho de que, no todas estas propiedades seran aplicables a cada profarmaco de cada farmaco, cada una de estas propiedades, puede facilitar el que sobreviva mas farmaco en el tracto G1, y que se encuentre disponible para la absorcion.

La estrategia de los nuevos profarmacos de la invencion, sera de utilidad para el suministro oral de los farmacos que actuan en el higado, asi como para ciertos farmacos que actuan en las dianas localizadas en el sistema vascular o en tejidos extrahepaticos. Debido al hecho de que, las mayores concentraciones de CYP3A4 (la enzima responsable para activar los nuevos profarmacos) se encuentran en el higado, el farmaco biologicamente activo, tiene una alta concentracion en el higado, en relacion con otros tejidos. En un aspecto, se prefieren los farmacos originales que actuan en el higado.

No obstante, algunos de los fosf(on)atos, se exportan mediante transportadores de aniones organicos, en el higado, y entran en la corriente sanguinea. Muchos fosf(on)atos, en la corriente sanguinea, se aclaran rapidamente mediante los rifones. Un ejemplo de tales tipos de compuestos, es la PMEA. Dichos compuestos, probablemente, no alcanzan los niveles terapeuticos, en los tejidos extrahepaticos. No obstante, existen algunos fosf(on)atos y fosfatos, los cuales son capaces de permanecer en circulacion, debido al hecho de que, estos, no se aclaran rapidamente, por mediacion de los rifones (como por ejemplo, los inhibidores de NEP). Dichos compuestos, son capaces de alcanzar unos niveles terapeuticamente activos, en la sangre y en tejidos extrahepaticos. Asi, de este modo, en otro aspecto, el suministro oral, a los tejidos extrahepaticos, de fosf(on)atos, los cuales no se aclaran mediante los rifones, es el que se prefiere. Asi, de este modo, dichos tipos de farmacos originales, los cuales actuan en sitios accesibles para el acido fos(on)ico, tales como las dianas, en el interior del sistema vascular, o dianas de enzimas o receptores, las cuales se encuentran localizadas en las membranas celulares, las cuales se encuentran expuestas a la sangre o fluido en el espacio intrasticial, son los que se prefieren. Las dianas apropiadas para este aspecto de la invencion, serian dianas, en las cuales, el acido fosfonico, administrado parenteralmente (como por ejemplo, via inyeccion i.v.), produce una respuesta farmacologica o bioquimica que se espera que sea util para tratar una condicion de enfermedad.

Asi, por ejemplo, se conocen acidos fosf(on)icos que inhiben la endopeptidasa neutra 24.11 (quot;inhibidores de NEPquot;), que inhiben la degradacion del factor natriuretico, in vivo, y que producen un efecto antihipertensivo y diuretico asociado (DeLambert et al., J. Med. Chem. 37, 498 (1994)) y que pueden ser de utilidad para el tratamiento de la hipertension y el fallo cardiaco congestivo. Puesto que, los inhibidores, exhiben una escasa biodisponibilidad oral (lt;2%), los profarmacos del tipo descrito en esta invencion, podrian mejorar la biodisponibilidad oral y producir acido fosfonico, a continuacion de la escision del profarmaco en el higado. Se esperan unos niveles apropiados de farmaco en circulacion, despues de la segmentacion o escision del profarmaco en el higado, debido al hecho de que, segun se conoce, el higado excreta acidos fosfonicos al interior de la circulacion. Asi, por ejemplo, los acidos fosfonicos que inhiben la FBPasa, se exportan fuera de los hepatocritos, in vitro, presumiblemente, mediante un transportador de aniones organicos.

La biodisponibilidad oral, puede tambien calcularse mediante la comparacion del area de concentracion bajo la curva del profarmaco, farmaco y 1 o metabolito, a traves del tiempo, en el plasma, en el higado o en otro tejido o fluido de interes, a continuacion de la administracion oral e i.v. En el Ejemplo M, el profarmaco 30.1, demostraba un biodisponibilidad oral de un 17,4%, mediante el analisis de los niveles de fosforilizacion del compuesto original, araATP, a continuacion de la administracion oral e i.v.

La biodisponibilidad oral, puede tambien medirse mediante la comparacion de la cantidad de compuesto original excretado en la orina, por ejemplo, despues de la administracion i.v. del profarmaco. Un limite inferior de la biodisponibilidad oral, puede estimarse mediante la comparacion con la cantidad de farmaco original, en la orina, despues de la administracion del compuesto original por via i.v. El analisis de los profarmacos de los inhibidores de FBPasa, en el Ejemplo M (a titulo ilustrativo, no formando parte de la presente invencion), muestra que, estos compuestos, exhiben una biodisponibilidad oral mejorada, a traves de un amplio espectro de los profarmacos, mostrando, muchos de ellos, un incremento de 2,5 - 25 veces, en la biodisponibilidad oral.

De una forma preferible, la biodisponibilidad oral, se mejora, en un porcentaje de por lo menos un 50%, comparado con el farmaco original. De una forma mas preferible, la biodisponibilidad oral, se mejora en un porcentaje del 100%.

Suministro sostenido

Los farmacos que experimentan una rapida eliminacion in vivo, requieren, a menudo, una administracion multiple de farmaco, con objeto de lograr unos niveles terapeuticamente efectivos, en la sangre, a traves de un periodo de tiempo significativo. Se encuentran tambien disponibles otros procedimientos, incluyendo las formulaciones y dispositivos de liberacion sostenida. Los profarmacos que se descomponen a traves del tiempo, pueden tambien proporcionar un procedimiento para lograr unos niveles sostenidos de farmacos. De una forma general, esta propiedad, no ha sido posible, con los profarmacos de fosf(on)atos conocidos, debido al hecho de que, o bien estos experimentan una rapida hidrolisis in vivo (como por ejemplo, los esteres de aciloxialquilos), o una conversion muy lenta (como por ejemplo, los profarmacos de di-arilos).

Los fosf(on)atos ciclicos de la presente invencion, son capaces de proporcionar un suministro sostenido del farmaco, proporcionando un suministro constante y uniforme del farmaco, a traves del tiempo. Asi, por ejemplo, la mayoria de los fosfatos, experimentan una desfosforilizacion in vivo, en un transcurso de tiempo de minutos, despues de la administracion sistematica, via la accion de las fosfatasas de la presente invencion, en la sangre. De una forma similar, los esteres de aciloxialquilo de estos fosfatos, experimentan una rapida hidrolisis, mediatizada por estearasa, al fosfato, el cual, a continuacion, se desfosforiliza. Algunos farmacos de la presente invencion, pueden facilitar la un suministro prolongado del farmaco, debido al hecho de que, muchos de los presentes profarmacos, se oxidan lentamente, con el transcurso del tiempo, a fosf(on)ato, en los higados.

El suministro sostenido de los farmacos, se logra procediendo a seleccionar los profarmacos de la formula 1, los cuales se hidrolizan in vivo, a una tasa capaz de lograr unos niveles de farmaco, terapeuticamente efectivos, a traves de un periodo de tiempo. La tasas de segmentacion del farmaco, puede depender de una gran variedad de factores, incluyendo la tasa de oxidacion de la p450, la cual es dependiente de ambos, los sustiyentes en la porcion del farmaco y la estereoquimica de estos sustiyentes, y el farmaco en si mismo. Adicionalmente, ademas, la produccion sostenida del farmaco, dependera, de la tasa de eliminacion del intermediario generado despues de la oxidacion, y de la tasa de biodisponibilidad del profarmaco, hacia el higado, el cual es el sitio mayor de oxidacion. La identificacion del profarmaco con las deseadas propiedades, se logra rapidamente, mediante el rastreo de los profarmacos, en un ensayo que controla la tasa de produccion del farmaco, en presencia de la enzima p450 mayor involucrada en el metabolismo, en presencia de microsomas del higado, o en presencia de hepatocitos. Estos ensayos, se ilustran en los ejemplos G, D y L, respectivamente.

Se contempla el hecho de que, los profarmacos de la presente invencion, podrian combinarse, para incluir, por ejemplo, un profarmaco que produzca el agente activo, rapidamente, para lograr, por ejemplo, un profarmaco que produzca el agente activo, rapidamente, para lograr un nivel terapeutico, de una forma rapida, y otro profarmaco que liberaria el agente activo, de una forma mas lenta, a traves del tiempo.

Los ejemplos de farmacos con diferentes tasas de segmentacion, se muestran en el Ejemplo S. Tal y como se indica en este ejemplo, la tasa de liberacion de un farmaco, depende de la estereoquimica del profarmaco.

Vida media farmacodinamica mejorada

La vida media farmacodinamica de un farmaco, puede extenderse, mediante la nueva metodologia de los farmacos, como resultado de ambos, la capacidad de producir un farmaco, en un transcurso de tiempo sostenido y, en algunos casos, la vida media farmacocinetica mas larga, del producto. Ambas propiedades, pueden capacitar, individualmente, que se mantengan los niveles terapeuticos de los farmacos, durante un periodo de tiempo extendido, dando como resultado una mejora de la vida media farmacodinamica. La vida media farmacodinamica, puede extenderse, impidiendo las trayectorias del metabolismo o de eliminacion, seguidas por el farmaco original. Para algunos farmacos, los profarmacos de la presente invencion, son capaces de obstaculizar las trayectorias de metabolismo o de eliminacion, seguidas por el farmaco original y, asi, de este modo, existir durante periodos de tiempo extendidos, en un animal.

Un ejemplo de la capacidad de una clase de profarmacos, para obstaculizar las trayectorias del metabolismo asociadas con el farmaco original, se muestra en los profarmacos de araAMP (30.1). En comparacion con araAMP, 30.1, no muestra ara-hipoxantina (quot;araHquot;), el cual es el subproducto o producto secundario metabolico conocido de araA producido en, por ejemplo, el plasma y el tracto gastrointestinal, despues de la administracion oral o i.v. (Ejemplo O). La araAMP, por otro lado, se convierte rapidamente, y de una forma casi completa, en araH, la cual se produce mediante, en primer lugar, una desfosforilizacion a araA, via fosfatasas, seguido de la desaminacion del la base, via adenosina desaminasa. La porcion del profarmaco, evita que acontezcan ambas, la desfosforilizacion y la desaminacion, tal y como se muestran en los ejemplos A y C.

Una ruta comun de eliminacion de los farmacos de fosf(on)atos, es via los rifones, y un transportador que reconozca los compuestos anionicos. La eliminacion completa de farmacos que contengan fosfonatos y fosfatos, de la circulacion, acontece solamente minutos despues de la administracion de los farmacos (como por ejemplo, PMEA). Los profarmacos de la presente invencion, enlentecen la eliminacion del farmaco, mediante la eliminacion de la carga negativa, hasta despues de la oxidacion y la hidrolisis en higado y tejidos semejantes.

El profarmaco de PMEA 28.4, tiene como resultado unos altos niveles de difosfato PMEA, en el higado. Adicionalmente, ademas, una cantidad menor del farmaco original, se elimina via los rifones (Ejemplos O y Q). Como contraste de ello, la PMEA, el profarmaco de bis-POM, de PMEA, tiene como resultado unos altos niveles de PMEA, en la orina. Asi, de este modo, los profarmacos de la presente invencion, pueden mejorar la vida media farmacodinamica, procediendo a reducir la cantidad eliminada por los rifones.

Suministro selectivo mejorado, de agentes, al higado y a tejidos semejantes

El suministro de un farmaco, al higado, se desea que sea con una alta selectividad, con objeto de tratar las enfermedades del higado, o enfermedades asociadas con las propiedades anormales del higado (como por ejemplo, la diabetes, la hiperlipidemia), con unos minimos efectos secundarios. Los esfuerzos para suministrar farmacos, al higado, con una relativamente alta especificidad del organo, se han centralizado, principalmente, en estrategias que involucran endocitosis mediatizada mediante receptores (RME). Los sistemas de transporte de RME, son comunes, para los nacrofagos, hepatocitos, fibroplastos y reticulocitos normales [Wileman et al., Biochem. J. 232, 1-14 (1985)]. Las macromoleculas interiorizadas via RME, incluyen a las asialoglicoproteinas, LDL, LDL, transferrina e insulina. Otra estrategia para el suministro de farmacos al higado, utiliza coloides o liposomas, los cuales se encuentran ambos sujetos a fagocitosis mediante el macrofago (Kupffer cells in liver) y localizados en tejidos del sistema reticuloendotelial (como, por ejemplo, el higado, el bazo y los huesos). De entre estas posibles propuestas de procedimiento, la mayor parte de la atencion, se ha centralizado en el uso de conjugados de farmacos de glicoproteinas y oligosacaridos, como un procedimiento para el suministro especifico a un organo [Meijer, D.K.F. y van der Sluijs, P. Pharm. Res., 6 105-118 (1989)]. Las glicoproteinas desialiladas naturales, como por ejemplo, el asialoorosomucoide y la asialofetuina, y las neoglicoproteinas, como por ejemplo, la albumina manosilada y lactosilada, y los polisacaridos tales como el arabinogalactano, se han venido utilizando para suministrar farmacos, de una forma exitosa, al higado.

Se han reportado conjugados de diversas clases de farmacos, incluyendo el farmaco antiviral araAMP. Asi, por ejemplo, la araA-MP, se conjugada al suero de albumina lactosaminada, era efectiva en el tratamiento de la hepatitis B, sin signos de neurotoxicidad [Fiume et al., The Lancet 13 (1988)]. Debido al hecho de que, la conjugacion de farmacos a las proteinas del plasma, puede tener varias limitaciones, incluyendo la absorcion mediante receptores secuestrantes, o no hepatocitos, la inmunogenicidad, la inestabilidad de la proteina a las condiciones de conjugacion, y el metabolismo in vivo, los esfuerzos, se han centralizado en el uso de conjugados de oligosacaridos. Una propuesta de procedimiento prometedora, utiliza los conjugados de arabinogalactano. Segun se ha reportado, el conjugado de araAMP, tiene una buena actividad en las marmotas de America, que portan el virus de la hepatitis. [Enriquez, P.M., Jung, C., Josephson, L. Bioconj. Chem. 6, 195-202 (1995)]. Las limitaciones, en las propuestas de procedimiento descritas anteriormente, arriba, incluyen la capacidad de carga del farmaco, la complejidad de la fabricacion, y la caracterizacion del conjugado, la infra-regulacion, etc.

Los profarmacos de la presente invencion, eluden estas limitaciones, debido al hecho de que, estos, representan modificaciones del bajo peso molecular, simples, del farmaco, los cual facilita el suministro selectivo del farmaco al higado, en base a su sensibilidad a las abundantes enzimas del higado. El mecanismo de la segmentacion del profarmaco, se identifico mediante los estudios mostrados en el Ejemplo 1. Tal y como se muestra en el Ejemplo A, los profarmacos, son estables a la solucion acuosa, a traves de unos amplios margenes del valor pH y, asi, por lo tanto, estos no experimentan un proceso de segmentacion o division, para producir el farmaco original. Adicionalmente, ademas, los profarmacos, son estables a las estearasas y proteinas de las sangre (Ejemplo B y C). Como contraste al farmaco original, los profarmacos, se segmentan rapidamente, en presencia de los microsomas del higado, de las ratas (Ejemplo D) y humanos (Ejemplo E). El farmaco, se produce, tambien, en hepatocitos de ratas, aislados recientemente, en donde se detecta el farmaco original (Ejemplo 1), o como un metabolito adicional, generado mediante la fosforilizacion del farmaco (Ejemplo K). Adicionalmente, ademas, cuando el farmaco original, es un inhibidor de FBPasa (a efectos ilustrativos, no perteneciente a la invencion), la produccion del farmaco, se soporta mediante la capacidad del profarmaco, de dar como resultado una potente inhibicion de gluconeogenesis (Ejemplos J y W).

Se procedio a evaluar las posibles enzimas especificas involucradas en el procedimiento de segmentacion, mediante la utilizacion de conocidos inhibidores del citocromo p450 (Ejemplo F). Los estudios, indicaban que, la isoenzima citocromo CYP3A4, es responsable, en base a la inhibicion de cetoconozol de la formacion del farmaco. Adicionalmente, ademas, la forma recombinante de la CYP3A4, mostro que catalizaba la segmentacion de profarmaco (Ejemplo G).

El analisis de la distribucion de tejidos de la CYP3A4, indica el hecho de que, esta, se expresa ampliamente en el higado (DeWaziers et al., J. Pharm. Exp. Ther. 253: 387 (1990)). Adicionalmente, ademas, el analisis de homogeneizados de tejidos, en presencia de profarmacos, indica el hecho de que, unicamente el homogeneizado del higado, segmenta el profarmaco. Los rifones, el cerebro, el corazon, el estomago, el bazo, los musculos, los pulmones y tests de ensayos, no mostraron ninguna segmentacion apreciable del profarmaco.

Se mostro tambien una evidencia de la especificidad del higado, in vivo, despues de ambas, la administracion oral y la administracion i.v. de los profarmacos. La administracion del profarmaco de araAMP (30.1) por via i.v., proporciono unos niveles en el higado, del farmaco bioactivo araATP, de un valor 2 -5 veces mayor que el valor conseguido mediante una dosis equivalente de ambas, la araA o la araAMP (Ejemplo O). Como contraste de ello, el profarmaco, fallo en producir cantidades detectables de bi-producto de araA, araH, el cual, segun se reporta en la literatura especializada, se detectaba rapida y facilmente, despues de la administracion de ambas, la araA y la araAMP (Ejemplo O). De una forma similar, el profarmaco 30.1, lograba alcanzar unos altos niveles en el higado, sin la produccion del metabolito araH, despues de la administracion oral. Puesto que, estos profarmacos, se segmentan mediante las abundantes enzimas en el higado, la administracion oral, puede facilitar incluso una alta especificidad, via un primer efecto de paso. El ejemplo P, demuestra la especificidad del higado, para el profarmaco 28.4 de PMEA, comparado con el PMEA y el bisPOM de PMEA (28.3)(Ejemplo Q). La administracion de estos compuestos por v.i. condujo a la deteccion del metabolito de difosfato de PMEA, en el higado. Como contraste a ambos el PMEA y el bisPOM PMEA, el profarmaco 28.4, no mostraba ningun PMEA detectable, tanto en la sangre como en la orina, soportando su alto nivel de especificidad (Ejemplo Q).

El farmaco, era tambien detectable en el higado, a continuacion de la administracion de los farmacos V1- V111, los cuales se muestran abajo, abajo, a continuacion.

Los profarmacos de la siguiente formula V1, son los que se prefieren, de una forma particular. (copiar figura 8

Los profarmacos de las formulas V11 y V111, se muestran a titulo de ilustracion.

-

El mecanismo de segmentacion, podria realizarse mediante los siguientes mecanismos. Una evidencia adicional para dichos mecanismos, viene indicada mediante el analisis de los subproductos de segmentacion. Los profarmacos de la formula V1, generan fenilvinilcetonas, mientras que, los profarmacos de la formula V111, mostraban genera fenol (Ejemplo L).

A pesar del hecho de que, los esteres de la presente invencion, no se encuentran limitados mediante los mecanismos anteriores de arriba, de una forma general, cada ester, contiene un grupo o atomo, susceptible de oxidacion microsomal (como por ejemplo, alcohol), proton de metina bencilica), el cual, a su vez, genera un intermediario, el cual se descompone al compuesto original, en solucion acuosa, via la -eliminacion del fosf(on)ato diacido.

indice terapeutico incrementado

El profarmaco de la presente invencion, puede incrementar de una forma significativa el indice terapeutico (quot;1Tquot;) de ciertos farmacos. En muchos casos, el 1T, es un resultado de la alta especificidad al higado. Asi, por ejemplo, se conoce que los AraA y araAMP, producen un significativo efectos laterales o secundarios sistematicos y que, estos efectos secundarios, se encuentran asociados con una altos niveles en sangre del subproducto de araA, araH. Presumiblemente, los efectos secundarios, son resultado de las toxicidades de araH o araA, en tejidos extrahepaticos (como por ejemplo, los nervios), los cuales producen, por ejemplo, las neuropatias asociadas con el farmaco, en el hombre (gt;40% de los pacientes que reciben araA). La administracion de conjugados de araAMP a la albumina de suero lactosaminada, conduce a una potente actividad anti-hepatitis, en el hombre, sin los efectos secundarios perifericos. Estudios de los conjugados, en ratas, mostraban el hecho de que, el factor de relacion del nivel en el higado 1 la sangre, para metabolitos de araA, en animales tratados con araA, con respecto al conjugado, habia cambiado en un valor de aproximadamente 3 veces mayor, a cuyo efecto, si se hubiera encontrado un valor de cambio similar, en el hombre, seria aparentemente suficiente, como para eliminar el efecto secundario. Tal y como se indica en el ejemplo O, el profarmaco 30.1, mostraba un substancial cambio en el factor de relacion, en comparacion con el araAMP.

En algunos casos, se han descrito profarmacos de fosforamidatos que experimentan segmentacion, mediante los microsomas del higado. Estos farmacos, no obstante, no se utilizan para las enfermedades del higado, y se cree que se difunden hacia fuera del higado, despues de la oxidacion inicial, y a continuacion, experimentan una lenta eliminacion catalizada de base, en otros tejidos y celulas, para generar el agente biologicamente activo. Los profarmacos descritos en esta invencion, pueden disefarse a medida, de tal forma que, la oxidacion, pero, especialmente, la etapa de eliminacion, son rapidas y, por lo tanto, acontecen primariamente en el higado. Asi, por ejemplo, la ciclofosfamida, despues de la oxidacion en el higado, y antes de la reaccion de �-eliminacion, existe como una mezcla del compuesto hidroxilado, como el aldehido de anillo abierto. Unicamente este ultimo compuesto, se convierte en al acido fosfonico y acroleina. La conversion, es lenta, debido a la alta propension del aldehido, a hidratar, este experimenta una recristalizacion, o experimenta una oxidacion adicional. De hecho, el aldehido, existe unicamente como un componente menor en solucion (lt;5%). Los profarmacos de la formula V1 -V11, no recristalizan facilmente, debido el hecho de que, el producto carbonilo, es una cetona, excepto cuando Z = CH2OR, en la formula V11. Las cetonas, no se hidratan en una gran extension (lt;2%), ni estas tampoco experimentan el mismo metabolismo, asociado con el aldehido.

La toxicidad renal, es una toxicidad comun, asociada con acidos fosfonicos. La toxicidad, resulta del transporte, por ejemplo, via los transportadores de aniones organicos, del farmaco negativamente cargado, al interior de, por ejemplo, celulas tubulares, las cuales, a continuacion, se acumulan en farmaco, a altas concentraciones, a menos de que exista un transporte igualmente eficiente del farmaco, hacia fuera de la celula, via transportadores, sobre el lado basolateral. Se han reportado muchos ejemplos, en la literatura especializada, de acidos fosfonicos nefrotoxicos, como por ejemplo, el PMEA y el HPMPA. El nuevo profarmaco de PMEA, mostraba unicamente pequefas cantidades de PMEA, en la orina, con relacion a ambos, PMEA o bisPOM PMEA, a unas dosis que lograban unos niveles similares de de farmaco en el higado (Ejemplos O y Q).

Otra toxicidad comun asociada con farmacos de acidos fosfonicos, es la toxicidad gastrointestinal, via algunos casos de erosiones G1. Los profarmacos de la presente invencion, pueden reducir las toxicidades G1, especialmente, las toxicidades producidas mediante la accion directa del farmaco sobre el tracto G1, despues de la administracion oral, puesto que, la mayor proporcion del fosfonato, no se revela, hasta despues de la absorcion y segmentacion en el higado.

Se encuentran tambien asociadas graves intoxicaciones, con casi todos los agentes anticancerigenos. En un esfuerzo para reducir estas toxicidades, durante el tratamiento de los canceres de higado primarios o secundarios, los farmacos, se administran, algunas veces, directamente al interior de la arteria portal (como por ejemplo, 5-FU y 5-FdUMP). La alta especificidad al higado, de los profarmacos de la presente invencion, sugiere el hecho de que, los efectos secundarios sistemicos, se minimizaran, mediante la propuesta de procedimiento de los nuevos profarmacos.

Profarmacos no mutagenicos

Los profarmacos de la presente invencion, se generan mediante un mecanismo postulado, que involucra una oxidacion inicial, seguida de una reaccion de �-eliminacion. En algunos casos, como por ejemplo, en el caso de ciertos profarmacos de la formula V1 h de la formula V11, el biproducto de la reaccion, es un compuesto carbonilo, a, �-insaturado, como por ejemplo, vinilfenilcetona, para profarmacos, en donde, V= Ph, Z, W y W' = H. Los compuestos que reaccionan con nucleosidos, via la adicion de Michael, pueden conducir a ciertas toxicidades (asi, por ejemplo, la acroleina, produce toxicidades en la vesicula) y actividad mutagenica. El grado al cual estas actividades limitan el uso de los compuestos de la formula V1, dependera de la gravedad y de la toxicidad y de la enfermedad indicada.

Los profarmacos que producen productos secundarios no mutagenicos, no toxicos, son los que se prefieren, especialmente, para el tratamiento de las enfermedades cronicas. De una forma frecuente, se mostrado que un gran numero de acrilatos, producen respuestas mutagenicas positivas, tal y como se indica mediante las aberraciones de cromosomas incrementada, y frecuencias de micronucleos, en celulas del linfoma del raton, cultivadas, L5179Y (Dearfield et al., Mutagenesis 4, 381-393 (1989)). Otros acrilatos, no obstante, son negativos, en este test de ensayo

(J. Tox. Envir. Health, 34, 279-296 (1991)), asi como en el test de Ames y el ensayo de CHO, el cual mide las mutaciones nuevamente inducidas, en el locus (lugar) de la hipoxantina-guanina fosforibosiltransferasa (hgprt) (Mutagenesis 6, 77-85 (1991)). La finilvinilcetona, carece de actividad teratogenica, en el embrion de la rata en cultivo, sugiriendo el hecho de que, esta, puede no ser ni mutagenica, ni altamente toxica (Teratology 39, 31-37 (1989)).

Puesto que, la mutagenicidad y la toxicidad, son propiedades que no son altamente predictibles, los profarmacos no mutagenicos de la formula 1, y sus bi-productos asociados, pueden identificarse rapidamente y facilmente, procediendo a conducir ensayos in vitro y en vivo, los cuales son bien conocidos. Asi, por ejemplo, pueden ensayarse compuestos, en tests de ensayo para no mamiferos, tales como los consistentes en el test de ensayo de Ames, un test de ensayo de fluctuacion, en Kl. pneumoniae, un ensayo avanzado de mutacion con S. typhimurium, un ensayo de perdida de cromosomas en Saccharomyces cerevisiae, o un ensayo de recombinogenicidad D3, en Saccharomyces cerevisiae. Los compuestos, pueden tambien someterse a tests de ensayo, en ensayos de celulas de mamiferos, tal como el consistente en el ensayo de celulas del linfoma del raton ((TK+1- heterocigotos de celulas del linfoma del raton L5178Y), ensayos en celulas del ovario del hamster chino (como, por ejemplo, el ensayo de CHO1HGPRT), y un ensayo en lineas celulares del higado del raton (como, por ejemplo, RL1 o RL4). Cada uno de estos ensayos, puede realizarse en presencia de activadores (como, por ejemplo, microsomas del higado), los cuales pueden ser de una importancia particular, para estos profarmacos. Mediante la realizacion de estos ensayos en presencia de de los microsomas del higado, por ejemplo, el profarmaco, produce productos tales como los conistentes en fenol o vinilcetona. La mutagenicidad del producto secundario, se mide, bien ya sea directamente, o bien ya sea como un profaramaco, en donde, los resultados, se comparan con el farmaco original, solo. Los ensayos realizados en lineas celulares del higado, representan un aspecto preferido de la invencion, puesto que, estas celulas, tienen unos altos niveles de glutation, los cuales puede proteger a la celula, contra dafos provocados por un receptor de Michael, asi como unos altos niveles de enzimas intracelulares, utilizadas para compuestos desintoxicados. Asi, por ejemplo, el higado, contiene reductasas, las cuales, con algunos bi-productos, puede dar como resultado una reduccion del carbonilo.

Se controlan una gran variedad de puntos finales, incluyendo el crecimiento celular, el tamafo de la colonia, las mutaciones geneticas, la formacion de micronucleos, la perdida de cromosomas mitoticos, la sintesis de DNA no programada, el e alargamiento del DNA, las roturaas del DNA, las transformaciones morfologicas, y la actividad mitotica relativa.

Se conocen, asimismo, ensayos in vivo, los cuales valoran la mutagenicidad y la carcinogenicidad de los compuestos. Asi, por ejemplo, un ensayo in vivo, de no mamiferos, es el ensayo letal recesivo vinculado al sexo de la Drosophila. Los ejemplos de ensayos in vivo de mamiferos, incluyen al ensayo citogenico de la medula de la rata, un ensayo embriologico de la rata, asi como ensayos de teratologia y carcinogenicidad.

Evitar la resistencia

La resistencia al farmaco, a continuacion de un tratamiento prolongado, es un resultado comun, para los farmacos anticancerosos y para los farmacos antiviricos utilizados para tratar la hepatitis. El mecanismo, para esta resistencia a los farmacos, se ha identificado, en muchos casos, e involucra a ambos, un transporte del farmaco disminuido, al interior de las celulas cancerigenas, una exportacion incrementada del farmaco, un metabolismo incrementado del farmaco, y una conversion de precursor disminuida, hacia el farmaco activo. Muchas de estos farmacos utilizados para tratar estas enfermedades, son farmacos que se convierten al correspondiente trifosfato, el cual, a su vez, actua como un terminador de la cadena del ADN, un inhibidor de DNA-polimerasa, o un inhibidor de transcriptasa inversa. En algunos casos, la resistencia al farmaco, proviene de un decrecimiento de la actividad de las enzimas responsables para la sintesis de un nucleosido mono-fosfato (como, por ejemplo, quinasas tales como la timidilato quinasa, o enzimas en la trayectoria de biosintesis de 5-fluoro-2'-desoxi UMP). La administracion del profarmaco, genera el monofosfato, mediante una trayectoria diferente, evitando las trayectorias que provocan la resistencia del farmaco original. Asi, de este modo, los profarmacos de la presente invencion, pueden lograr un efecto terapeutico, en la resistencia de las celulas al farmaco original

Tipos de farmacos progenitores

Varias clases de farmacos progenitores u originales, pueden beneficiarse de la metodologia de profarmacos de la presente invencion. Los farmacos progenitores u originales de la forma OH, los cuales se fosforilizan, para convertirse en el farmaco biologicamente activo, y que son apropiados para su uso en la metodologia de profarmacos de la presente invencion, son los siguientes: araA, AZT, d4T, dd1, ddA, ddC, L-ddC, L-FddC, L-d4C, L- Fd4C, 3TC, ribavirina, penciclovir, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, F1AU, F1AC, BHCG, 2'R,5'S(-)-1-[2-(hidroximetil)oxatiolan-5-il]citosina, (-)-b-L-2',3'-didesoxicitidina, (-)-b-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina, FMAU, BvaraU, E-5-(2bromovinil)-2'-desoxiuridina, Cobucavir, TFT, 5-propinil-1-arabinosiluracilo, CDG, DAPD, FDOC, d4C, DXG, FEAU, FLG, FLT, FTC, 2'-desoxiguanosina 5-il-carbociclica, Citaleno, Oxetanocina A, Oxetanocina G, Ciclobut A, Ciclobut G, fluorodesoxiuridina, dFdC, araC, bromodesoxiuridina, 1DU, CdA, F-araA, 5-FdUMP, Coformicina, 2'desoxicoformicina, PMEA, PMEDAP, HPMPC, HPMPA, FPMPA, y PMPA, acido fosfonoformico, ACV, GCV, Penciclovir, y (R)-9-(3,4-dihidroxi butilguanina.

Los farmacos antiviricos MH preferidos, incluyen a:

araA; 9-b-D-arabinofuranosiladenina (Vidarabina); AZT; 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina (Zidovudina); d4T; 2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina (Estavudina); ddA; 2',3'-didesoxiadenosina; ddC; 2',3'-didesoxicitidina (Zalcitabina); 3TC; (-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (Lamivudina); 1-b-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Ribavirina); PMEA; 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (Adefovir); HPMPA; (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)adenina; ACV; 9-(2-hidroxietoxilmetil)guanina (Aciclovir; 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (Penciclovir); 5-il-carbociclico 2'-desoxiguanosina (BMS200,475); y Acido fosfonoformico (Foscarnet).

Los farmacos antiviricos mas preferidos, incluyen a:

araA; 9-b-D-arabinofuranosiladenina (Vidarabina); AZT; 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina (Zidovudina); d4T; 2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina (Estavudina); 3TC; (-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (Lamivudina); 1-b-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Ribavirina); PMEA; 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (Adefovir); ACV; 9-(2-hidroxietoxilmetil)guanina (Aciclovir);

9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (Penciclovir); y 5-il-carbociclico 2'-desoxiguanosina (BMS200,475).

Los agentes anticancerigenos preferidos, incluyen:

dFdC; 2',2'-difluorodesoxicitidina (gemcitabina); araC; arabinosilcitosina (citarabina); F-ara-A ; 2-fluoroarabinosiladenosina (fludarabina); y CdA ; 2-clorodesoxiadenosina (cladribina).

Los farmacos que contienen una porcion de acido fosfonico (C-PO32-), son tambien farmacos originales (progenitores), los cuales se utilizan de una forma ventajosa en la presente invencion. Estos farmacos, son biologicamente activos, tanto en la forma MPO32-, como en la forma MP2O63-, como en la forma NO3O94-. Los acidos fosfonicos que son tambien apropiados para esta estrategia de suministro de profarmacos, incluyen a los inhibidores de proteasa, los cuales son de utilidad, por ejemplo, como agentes antihipertensivos, como agentes anticancerigenos, o como agentes antiinflamatorios. La nueva metodologia de profarmacos, puede aplicarse a los inhibidores de NEP (DeLambert et al. J. Med. Chem. 37:498 (1994)), inhibidores de ACE, inhibidores de enzimas de conversion de la endotelina, inhibidores de nucleosido fosfatasas de Purina, inhibidores de metaloproteasas involucradas en metastasis de tumores e inhibidores de colagenasa (Birdet al., J. Med. Chem. 37, 158-169 (1994). Adicionalmente, ademas, los acidos fosfonicos de utilidad como antagonistas de NMDA, y los cuales son de utilidad para tratar una gran cantidad de condiciones, incluyendo a la apoplejia, el trauma cerebral, el dolor, o la epilepsia. Otros acidos fosfonicos que podrian beneficiarse de las estrategias de profarmacos, son los acidos fosfonicos que se reportan por parte de la firma Squibb, los cuales inhiben la escualeno sintasa, los que se reportan por parte de la firma Hoecht, como siendo inmunomoduladores, los que se reportan por parte de la firma Merck, como siendo antidepresivos, los que se reportan por parte de la firma Marion Merren Dow, como siendo inmunosupresores, via la inhibicion de la purina nucleosido fosforilasa, antiviricos (como por ejemplo, del H1V), reportados por parte de Bristol-Myers Squibb, Gilead. Ciertos antibioticos, podrian ser apropiados, especialmente, los antibioticos tales como los consistentes en los inhibidores de D-alanina racemasa, y la fosfomicina, y los analogos asociados.

Los compuestos que se facilitan a continuacion, y sus analogos, pueden utilizarse para la metodologia de profarmacos de la presente invencion.

1nhibidores de NEP

Acido (S)-3-[N-[2-[(fosfonometil)amino]-3-(4-bifenilil)propionil]amino]propionico, trabajo presentado por DeLombaert et al en J Med Chem. 18 Febrero de 1994;37(4):498-511

1nhibidores de colagenasa

N-metil-amida de la N,[N-((R)-1-fosfonopropil(-(S)-leucil)-(S)-fenilalanina, trabajo presentado por Bird et al. en J Med Chem en fecha 7 de Enero de 1994; 37(1):158-69

1nhibidores de la enzima conversora de angiotensina

(1R)-1-(N-(N-acetil-L-isoleucil)-L-tirosil)amino-2-(4-hidroxifenil)etil-1-fosfonico, trabajo presentado por Hirayama et al. en 1nt J Pept Protein Res, en Julio de 1991; 38(1):20-4.

1nhibidor de endotelina

GS 26303, trabajo presentado por DeLombaert et al. en Biochem Biophys Res Commun, en fecha 14 de Octubre de 1994; 204(1):407-12

Acido (S, S)-3-ciclohexil-2-[[5-(2, 4-difluorofenil)-2-[(fosfonometil)amino]pent-4-inoil]amino]propionico, trabajo presentado porWallace et al. J Med Chem, en fecha 23 de Abril de 1988; 41(9):1513-23

Acido (S,S)-2-[[5-(2-fluorofenil)-2-[(fosfonometil)amino]pent-4-inoil]amino]-4-metilpentanoico

Antagonistas de NMDA1AMPA

N-fosfonoalquil-5-aminometilquinoxalin-2,3-dionas, segun estas de describen en Bioorg Med Chem Lett. del 18 de Enero de 1999; 9(2):249-54

Acido 3-(2-carboxipiperazin-4-il)-1-propenil-1-fosfonico, trabajo presentado por Bespalov et al. en Eur J Pharmacol, en fecha 26 de Junio de 1998; 351(3):299-305

Acido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5.2.0]non-1(7)-en-2-il)-til]fosfonico D,L-(E)-2-amino-4-[3H]-propil-5fosfono-3-pentanoico, acido 6,7-dicloro-2(1H)-oxoquinolino-3- fosfonico, trabajo presentado por Desos et al en J Med Chem. en fecha 5 de Enero de 1996; 39(1):197-206.

Acido cis-4-(fosfonometil)piperidin-2-carboxilico (CGS 19755)

1nhibidores de purina nucleosido fosforilasa

Acido [7-(2-amino-1,6-dihidro-6-cloro-9H-purin-9-il)-1,1-difluoroheptil] y [4-(5-amino-6,7-dihidro-7-oxo-3H-1,2,3,triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il)butil]fosfonico.

Acido[[[5-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)pentil]fosfinico]metil]fosfonico, trabajo presentado por Kelly et al. en J Med Chem, en fecha 17 de Marzo de 1995; 38(6):1005-14

Acido (2-[2-[(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)metil]-fenil]etenil)fosfonico, trabajo presentado por Weibel et al en Biochem Pharmacol. en fecha 19 de Julio de 1994; 48(2):245-52.

9-(3,3-Dimetil-5-fosfonopentil)guanina, trabajo presentado por Guida et al. en J Med Chem, en fecha 15 de Abril de 1994; 37(8):1109-14.

1nhibidores de alanina racemasa

Acido DL-(1-amino-2-propenil)fosfonico, trabajo presentado por Vo-Quang et al. en J Med Chem, en Abril de 1986; 29(4):579-81

1nhibidores de escualeno sintasa

Acido 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden-1,1-bisfosfonico, trabajo presentado por Amin et al. en Arzneimittelforschung, en Agosto de 1996; 46(8):759-62.

Tratamiento del cancer

La estrategia de profarmacos en la presente invencion, abarca varias caracteristicas, las cuales se utilizan, de una forma ventajosa, en terapias contra el cancer. Muchos de los farmacos anticancerigenos conocidos, son nucleosidos, los cuales experimentan fosforilizacion al monofosfato y, en muchos casos, al trifosfato. La estrategia de profarmacos, puede ser efectiva en el tratamiento del cancer de higado, debido al hecho de que, el farmaco, se segmenta mediante las abundantes enzimas del higado, las cuales sugieren el hecho de que se obtendra, como resultado, un mayor T1, puesto que se encuentra presente mucho menos farmaco en la sangre y, asi, por lo tanto, disponible para producir efectos secundarios, via la distribucion a otros tejidos. Con estos farmacos, el monofosfato generado despues de la segmentacion del profarmaco, se convierte rapidamente en trifosfato, el cual, a su vez, provoca la terminacion de la cadena de DNA, la inhibicion de la DNA-polimerasa, etc. La estrategia de profarmacos, capacita, tambien, el evitar los bien conocidos mecanismos de resistencia, incluyendo los mecanismos involucrados en la produccion, la exportacion y el metabolismo del monofosfato. Los ejemplos de candidatos preferidos, los cuales son especificamente susceptibles de poderse aportar a la estrategia, incluyen, por ejemplo, a los dFdC, araC, F-araA, y CdA.

Algunos profarmacos, pueden tener como resultado algo de acumulacion del monofosfato en las celulas. Ciertos monofosfatos, son de utilidad en el tratamiento de canceres, como por ejemplo, los monofosfatos que son potentes inhibidores del timidilato sintasa. Algunos inhibidores de TS, segun se reporta, son moderadamente efectivos en el tratamiento de los canceres de higado. Asi, por ejemplo, son efectivos los 5-FU y 5-FdUMP. Estos farmacos, no obstante, se infestan mediante la resistencia al farmaco, y algunos graves efectos secundarios. con objeto de evitar estos ultimos, los analogos de 5-FU, se suministran, a menudo, via la arteria portal, con objeto de lograr el nivel mas alto posible en el higado. La resistencia al farmaco, es tambien muy comun. Correspondientemente en concordancia, el 5-FdUMP y los analogos asociados, son dianas apropiadas, para la estrategia de los profarmacos.

Tratamiento de infecciones viricas:

Los farmacos que son de utilidad para tratar los virus que infectan el higado, y provocan un dafo al higado, como por ejemplo, las cepas de virus de la hepatitis, exhiben unas propiedades similares a la de los farmacos de nucleosidos anticancerigenos, en terminos de eficacia, de efectos secundarios y de resistencia. Los profarmacos de farmacos, tales como los araA, AZT, d4T, dd1, ddA, ddC, L-ddC, L-FddC, L-d4C, L-Fd4C, 3TC, ribavirina, penciclovir, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, F1AU, F1AC, BHCG, 2'R,5'S(-)-1-[2-(hidroximetil)oxatiolan-5-il]citosina, (-)-b-L-2',3'didesoxicitidina, (-)-b-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina, FMAU, BvaraU, E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina, Cobucavir, TFT, 5-propinil-1-arabinosiluracilo, CDG, DAPD, FDOC, d4C, DXG, FEAU, FLG, FLT, FTC, 2'-desoxiguanosina 5-ilcarbociclica, Citaleno, Oxetanocina A, Oxetanocina G, Ciclobut A, Ciclobut G, fluorodesoxiuridina, dFdC, araC,

bromodesoxiuridina, 1DU, CdA, F-araA, 5-FdUMP, Coformicina, 2'-desoxicoformicina, PMEA, PMEDAP, HPMPC, HPMPA, FPMPA, y PMPA, serian asi, por lo tanto, de utilidad en el tratamiento de la hepatitis. En algunos casos, los farmacos, se objetivizan ya como diana, para la hepatitis (como por ejempllo, los araA, 3TC, F1AU, BMS 200.975). Los profarmacos de estos compuestos, podria intensificar la eficacia, incrementar el indice terapeutico, mejorar la vida media farmacodinamica y 1 o evitar la resistencia al farmaco. Los profarmacos de otros agentes utilizados para tratar las infecciones viricas distintas de la hepatitis, pueden tambien convertirse en utiles, mediante la administracion de los profarmacos de esta invencion puesto que, la resistencia, se suministrara con el monofosfato (por ejemplo, HSV). A menudo, estos requieren una fosforilizacion al monofosfato, mediante una quinasa virica, la cual no se encuentra presente en todos los virus ni en las celulas de mamiferos. El monofosfato, se convierte en el trifosfato biologicamente activo, mediante quinasas de mamiferos. Correspondientemente en concordancia, el suministro del monofosfato, utilizando este clan de profarmacos, facilita el tratamiento de la hepatitis, mediante los farmacos normalmente utilizados para tratar otras infecciones viricas.

Se prefieren los siguientes farmacos antiviricos:

araA; 9-b-D-arabinofuranosiladenina (Vidarabina); AZT; 3'-azido-2',3'-didesoxitimidina (Zidovudina); d4T; 2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina (Estavudina); ddA; 2'3'-didesoxiadenosina; ddC; 2'3'-didesoxicitidina (Zalcitabina); 3TC; (-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (Lamivudina); 1-b-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Ribavirina); PMEA; 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (Adefovir); HPMPA; (S)-9-(3-hidroxi-2-fosfonilmetoxipropil)adenina; ACV; 9-(2-hidroxietoxilmetil)guanina (Aciclovir); 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina(Penciclovir); 2-desoxiguanosina 5-il-carbociclica (BMS200.475); y Acido fosfonoformico (Foscarnet).

Se prefieren mas, los siguientes farmacos antiviricos:

araA; 9-b-D-arabinofuranosiladenina (Vidarabina); AZT; 3'-azido-2',3'-didesoxitimdina (Zidovudina); d4T; 2',3'-dideshidro-3'-desoxitimidina (Estavudina); 3TC; (-)-2',3'-didesoxi-3'-tiacitidina (Lamivudina); 1-b-D-ribofuranosil-1,2,4-triazol-3-carboxamida (Ribavirina); PMEA; 9-(2-fosfonilmetoxietil)adenina (Adefovir); ACV; 9-(2-hidroxietoxilmetil)guanina (Aciclovir); 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina (Penciclovir); y 2'-desoxiguanosina 5-il-carbociclica (BMS200.475).

Tratamiento de la diabetes (solo a afectos de ilustracion, no formando parte de la invencion)

Se han descrito una gran variedad de acidos fosfonicos, los cuales son de utilidad en la inhibicion de la enzima fructosa-1,6-bisfosfatasa (FBPasa) y el flujo a traves de la trayectoria que utiliza la actividad FBPasa, a saber, la gluconeogenesis. La inhibicion de la gluconeogenesis, tiene como resultado un significativo descenso de la glucosa en sangre, en animales diabeticos. Tal y como sucede con otros acidos fosfonicos, estos compuestos, son escasamente biodisponibles, oralmente, y exhiben unas cortas vidas medias en el plasma. Los profarmacos de los compuestos de las siguientes clases estructurales, se segmentan, mediante el citocromo p450 CYP3A4, los microsomas del higado de la rata y humanos, y los hepatocitos de la rata. Los profarmacos, exhiben una biodisponibilidad oral intensificada, y unos buenos niveles del farmaco en el higado.

Los compuestos de fosfatos y fosfonatos pueden ser inhibidores de la actividad FBPasa, de una forma preferible, con unos valores de 1C50 de aproximadamente 10 mM en la enzima del higado humano, o son otros compuestos con una actividad biologica tal que, estos son de utilidad en la prevencion y en el tratamiento de enfermedades o condiciones tales como, por ejemplo, la infecciones viricas, el cancer, la hiperlipidemia, la fibrosis del higado, e infecciones parasiticas tales como la malaria. Los esteres, incrementan la biodisponibilidad oral del compuesto original (progenitor) y, de una forma preferible, logra una biodisponibilidad oral mayor de un porcentaje del 5%.

Los compuestos que exhiben una actividad reductora de la glucosa, in vivo, y se unen al sitio AMP de la FBPasa, como el correspondiente 5'-mono-fosfato, son compuestos representados por la formula A, en donde, Y, es hidroxi, aciloxi o alcoxicarboniloxi; E, se selecciona de entre el grupo consistente en hidrogeno, alquilo, amino o halogeno;

L y J, se seleccionan, independientemente, de entre el grupo consistente en hidrogeno, hidroxi, aciloxi, o cuando se toman conjuntamente, forman un anillo ciclico inferior, que contiene por lo menos un oxigeno; y A se selecciona de entre el grupo consistente en amino y alquilamino inferior; y sales farmaceuticamente aceptables de estos.

Los fosfonatos que contienen una purina, bencimidazol, indol o imidazopiridina, se unen tambien, al sitio AMP de FBPasa y reducen la glucosa, en modelos de animales diabeticos. Patentes internacionales WO 98139344, WO 98139343, y WO 98139342. Estos compuestos, se representan mediante las formulas B -D. Profarmacos de estos compuestos, se consideran de un uso potencial, en el suministro oral.

Los esteres dados a conocer en la invencion, se convierten en el fosf(on)ato original, en celulas y en tejidos, especialmente, hepatocitos e higado, tal y como se indica mediante mediciones de los metabolitos del farmaco, intracelulares, en hepatocitos, mediante la utilizacion del procedimiento descrito en el Ejemplo 1, y mediante la inhibicion de la produccion de glucosa, mediante hepatocitos de la rata, cuando M-PO32-, es un inhibidor de FBPasa (Ejemplo J).

Tratamiento de la hiperlipidemia

Se conoce el hecho de que, los acidos fosfonicos, producen un efecto antihiperlipidemico en los animales. La actividad antihiperlipidemica, se encuentra asociada con la inhibicion de escualeno sintasa. Los farmacos, exhiben una escasa biodisponibilidad oral. Asi, por ejemplo, el BMS 188494, exhibia una biodisponibilidad oral lt;2%, en los roedores. El diester de bisPOM, proporcionaba una modesta mejora. El acido de 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)propiliden-1,1-fosfonico y el BMS 187745 son inhibidores de escualeno sintetasa preferidos, para su uso en la presente invencion.

Tratamiento de la fibrosis del higado:

Se informa como una gran variedad de compuestos, como siendo de utilidad en el tratamiento de la fibrosis del higado, los cuales son tambien compuestos apropiados para la estrategia de profarmacos descritos en esta invencion. Asi, por ejemplo, la N-metilamida de N,[N-(CR)-1-fosfonopropil(1-(S)-lencil]-(S)-fenilalanina, se describio como que inhibe la colagenasa (Bird et al. J. Med. Chem. 37:158-169 (1994)).

Compuestos preferidos

Los compuestos de la invencion son profarmacos ciclicos de diesteres de 1,3-propano, de 6 miembros, de ciertos fosfatos, fosfonatos y fosforoamidatos (M-PO3-), tal y como se representan mediante la Formula 1:

-

en donde,:

V se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; W y W' se seleccionan independientemente de entre el grupo el grupo consistente en -H, alquilo, aralquilo, aliciclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R9; Z, se selecciona de entre el grupo consistente en -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR2 2)OH, -CH(C=CR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-arilo, (CH2)p-OR2, y -(CH2)p-SR2; R2, es un R3 o -H; R3, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico; y R9, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, y aliciclico; p, es un numero entero de 2 a 3; y M, se selecciona de entre el grupo, el cual, unido a PO32-, P2O63-, o P3O94-, es biologicamente activo in vivo, y el cual se encuentra unido al fosforo, en la formula 1; via un atomo de carbono, oxigeno, o nitrogeno; y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

En las composiciones, procedimiento de uso, y reivindicaciones de los farmacos mas efectos, se prefieren las composiciones que siguen a continuacion.

De una forma general, los sustituyentes preferidos, V, Z, W, y W' de la formula 1, se eligen de tal forma que, estos, exhiban una o mas de las siguientes propiedades:

(1) mejoran la reaccion de oxidacion, puesto que, esta reaccion, es probablemente la etapa determinante del grado total (de reaccion) y asi, por lo tanto, esta debe competir con el proceso de eliminacion del farmaco. 2) el profarmaco, es estable en solucion acuosa, y en presencia de otras enzimas no p-450. 3) el profarmaco, no se encuentra cargado de un alto peso molecular, puesto que, ambas propiedades, pueden limitar la biodisponibilidad oral, asi como la penetracion celular; 4) fomentan la reaccion de -eliminacion, a continuacion de la oxidacion inicial, via una o mas de las siguientes propiedades:

a) fallo en el reciclado despues de la apertura del anillo; b) experimentan una hidratacion covalente limitada; c) fomentan la �-eliminacion, mediante la asistencia en la abstraccion protonica; d) impiden o dificultan la reaccion de adicion que forma aductos estables, como por ejemplo, tiotes, al producto

hidroxilado o adicion nucleofilica al carbonilo generado despues de la apertura del anillo; y e) limitan el metabolismo de los intermediarios de reaccion (como por ejemplo, cetona de apertura de anillo);

5) conducen a un subproducto no toxico, con una o mas de las siguientes caracteristicas:

a) no mutagenico; b) escaso receptor de Michael; c) grupos donantes de electrones, para una polarizacion de doble enlace; d) grupos W que bloquean estericamente la adicion nucleofilica de -carbono; e) grupos Z, que eliminan el doble enlace, despues de la reaccion de eliminacion, bien ya sea mediante

retautopolimerizacion, o bien ya sea (enol-gt;ceto) o bien a sea mediante hidrolisis (como, por ejemplo, enamina). f) grupos X, los cuales forman un anillo estable, via reaccion de Michael g) grupos que intensifican la detoxificacion del subproducto, mediante una o mas de las siguientes caracteristicas:

(i)

se confinan al higado, y

(ii)

se hacen susceptibles a las reacciones de detoxificacion (como, por ejemplo, reduccion de cetonas): y

(6) son capaces de generar un producto farmacologicamente activo.

Los grupos alquilo apropiados, incluyen de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono. Los grupos arilo apropiados, incluyen a los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono. Los grupos aralquilo apropiados, incluyen a los grupos que tienen de 2 a aproximadamente 21 atomos de carbono. Los grupos aciloxi apropiados, incluyen a los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono. Los grupos alquileno apropiados, incluyen a los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono. Los grupos aliciclico apropiados, incluyen a los grupos que tienen de 3 a aproximadamente 20 atomos de carbono. Los grupos heteroarilo apropiados, incluyen a los grupos que tienen de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono y de 1 a 5 heteroatomos, de una forma preferible, independientemente seleccionados de entre nitrogeno, oxigeno, fosforo y azufre. Los grupos heteroaliciclicos apropiados, incluyen a los grupos que tienen de 2 a aproximadamente veinte atomos de carbono y de 1 a 5 heteroatomos, de una forma preferible, seleccionados, de una forma independiente, de entre nitrogeno, oxigeno, fosforo, y azufre.

En un aspecto preferido, M, se encuentra unida al fosforo, en la formula 1, via un atomo de oxigeno. De una forma preferible, M, es un nucleosido. De una forma preferible, M, se encuentra unida, via un atomo de oxigeno, el cual es un grupo hidroxilo primario, o un grupo ribofuranosilo, o un grupo arabinofuranosilo. En otro aspecto, es preferible, el que M, se encuentre unido a un oxigeno, en un hidroxilo, sobre un azucar acrilico, que se prefiere cuando, tal tipo de MH, es ACV, GCV, 9-(4-hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina, o (R)-9-(3,4-dihidroxibutil)guanina.

De una forma general, se prefiere el hecho de que, cuando M, se encuentra unida, via un oxigeno, el citado oxigeno, se encuentra en un grupo hidroxi primario. En tal caso, se prefiere el hecho de que, MH sea araA, AZT, d4T, dd1, ddA, ddC, L-ddC, L-FddC, L-d4C, L-Fd4C, 3TC, ribavirina, penciclovir, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, F1AU, F1AC, BHCG, 2'R,5'S(-)-1-[2-(hidroximetil)oxatiolan-5-il]citosina, (-)-b-L-2',3'-didesoxicitidina, (-)-b-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina, FMAU, BvaraU, E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina, Cobucavir, TFT, 5-propinil-1-arabinosiluracilo, CDG, DAPD, FDOC, d4C, DXG, FEAU, FLG, FLT, FTC, 2'-desoxiguanosina 5-il-carbociclica, Citaleno, Oxetanocin A, Oxetanocin G, Ciclobut A, Ciclobut G, flubrodesoxiuridina, dFdC, araC, bromodesoxiuridina, 1DU, CdA, F-araA, 5-FdUMP, Coformicina, o 2'-desoxicoformicina.

Otro grupo preferido de compuestos, con M unida via oxigeno, son M, como un compuesto de la formula 11:

-

en donde,

E, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, amino o halogeno; L y J se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en hidrogeno, hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, o cuando se toman conjuntamente, forman un anillo ciclico inferior, que contiene por lo menos un oxigeno; y A, se selecciona de entre el grupo consistente en amino y alquilamino inferior; y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto, se prefieren los compuestos de la formula 1, en donde, M, se encuentra unida al fosforo, en la formula 1, via un atomo de carbono. En tales tipos de compuestos, de una forma preferible, M-PO32-es acido fosfonoformico o acido fosfonoacetico.

Para los compuestos en donde, M, se encuentra unida, via un atomo de carbono, se prefiere, tambien, cuando M es un compuesto de la formula 111:

-

en donde,

A se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, NHSO2Rf, -OR5, -SR5, halogeno, alquilo inferior, -CON(R4)2, guanidina, amidina, -H, y perhaloalquilo; E, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, halogeno, alquiltio inferior, perhaloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CN, y -NR72; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(carboxil), alquil(hidroxi), alquil(fosfonato), alquil(sulfonato), arilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, aliciclico, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a alquilo ciclico, heterociclico, y arilo; Y, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose todos ellos, excepto el H, opcionalmente sustituido; o conjuntamente con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3; y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

Para los compuestos, en donde, M, se encuentra unida via un atomo de carbono, se prefiere, tambien, cuando M es un compuesto de la formula 1V:

-

en donde:

A, E, y L se seleccionan de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -COR11, -SO2R3, guanidina, amidina, -NHSO2R5, -SO2NR42, -CN, sulfoxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, y aliciclico inferior, o tomadas conjuntamente, A y L, forman un grupo ciclico,

o tomadas conjuntamente, L y E, forman un grupo ciclico, o tomadas conjuntamente, E y J, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; J, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -C(O)R11, -CN, sulfonilo, sulfoxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, aliciclico, arilo, y aralquilo, o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico y alquilo heterociclico; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxil), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aliciclico, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos; o tomados conjuntamente con Y, forman un grupo ciclico incluyendo, a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; Y, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos; o tomada conjuntamente, con X, forma un grupo ciclico incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10;

R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3; y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; con la condicion de que: a) cuando X es alquilo o alqueno, entonces, A es -NR82; b) X, no sea alquilamina y alquilaminoalquilo, cuando una porcion alquilo, se encuentra sustituida con esteres y acidos fosfonicos; y c) A, L, E, J, Y, y X, tomados conjuntamente, pueden solo formar 0 - 2 grupos ciclicos.

Los grupos A, L, y E preferidos, incluyen a -H, -NR82, -NO2, hidroxi, alquilaminocarbonilo, halogeno, -OR7, -SR7, perhaloalquilo inferior, y alquilo C1-C5, o tomados conjuntamente, E y J forman un grupo ciclico. Dicho grupo ciclico, puede ser aromatico, alquilo ciclico, o heteroalquilo ciclico, y pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. Los grupos aromaticos preferidos, incluyen a la tiazolidina. Los grupos A, L y E, particularmente preferidos, son -NR82, - H, hidroxi, halogeno, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, y alquilo inferior.

Los grupos A preferidos, incluyen a -NR82, -H, halogeno, perhaloalquilo inferior, y alquilo inferior.

Los grupos L y E preferidos, incluyen a -H, alcoxi inferior, alquilo inferior, y halogeno.

Los grupos J preferidos, incluyen a -H, halogeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR82, R82N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heterociclico, y aliciclico, o conjuntamente con Y, forman un grupo ciclico. Tal tipo de grupo ciclico, puede ser aromatico, alquilo ciclico, o heterociclico, y pueden encontrarse opcionalmente sustituido. Los grupos J particularmente preferidos, incluyen a - H, halogeno, y alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR82, R8 2N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquenilo inferior, aliciclico, y arilo. Se prefieren, de una forma especial, los aliciclico y alquilo inferior.

Los grupos X preferidos, incluyen a alquilo, alquinilo, arilo, alcoxialquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(OH), y alquil(sulfonato). Se prefieren, de una forma particular, el heteroarilo, alquilaminocarbonilo, 1,1-dihaloalquilo, alquil(sulfonato), y alcoxialquilo. Se prefieren tambien, de una forma particular, el heteroarilo, alquilaminocarbonilo, y alcoxialquilo. Se prefieren, de una forma especial, los metilaminocarbonilo, metoximetilo, y furanilo.

En un aspecto preferido, X no se encuentra sustituido con un acido o ester fosfonico. En otro aspecto preferido, cuando A, se encuentra sustituida con un acido o ester fosfonico, entonces, A, es -N(R8)2 e, Y, no es -H. En otro aspecto preferido, cuando X es arilo o alquilarilo, estos grupos, no se encuentran enlazados a 1,4, mediante un anillo aromatico de 6 miembros.

Los grupos Y preferidos, incluyen a -H, alquilo, aralquilo, arilo, y aliciclico, encontrandose todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos. Se prefieren, de una forma particular, alquilo inferior, y aliciclico.

Los grupos R4 y R7 grupos preferidos, incluyen a -H, y alquilo inferior.

En un aspecto preferido, A, L, y E son, de una forma independiente, -H, alquilo inferior, hidroxi, halogeno, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, y -NR82; X, es arilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(hidroxi), alquil(sulfonato), alquilaminocarbonilo, y alquilcarbonilamino; y cada R4 y R7 es, de una forma independiente, -H, y alquilo inferior. Se prefieren, de una forma particular, aquellos compuestos, en donde, A, L, y E son, de una forma independiente, -H, alquilo inferior, halogeno, y -NR82; J es -H, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, R82N-alquilo, alquilo inferior, arilo inferior, heterociclico, y aliciclico, o conjuntamente con Y, forman un grupo ciclico; y X, es heteroarilo, alquilaminocarbonilo, 1,1-dihaloalquilo, y alcoxialquilo. Se prefieren, de una forma especial, aquellos compuestos, en donde, A, es -H, -NH2, -F, y -CH3, L, es -H, -F, -OCH3, -Cl, y -CH3, E, es -H y -Cl, J, es -H, halo, hidroxialquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, R82N-alquilo C1-C5, aliciclico C1-C5, y alquilo C1-C5, X, es -CH2OCH2-, y 2,5-furanilo, e Y, es alquilo inferior. Los compuestos mayormente preferidos, son los siguientes compuestos, y sus sales, y los profarmacos y sus sales, en donde:

1) A es -NH2, L es -F, E es -H, J es -H, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo; 2) A, L, y J son -H, E es -Cl, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo; 3) A es -NH2, L es -F, E y J son -H, Y es ciclopropilmetilo, y X es 2,5-furanilo; 4) A es -NH2, L es -F, E es -H, J es etilo, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo; 5) A es -CH3, L es -Cl, E y J son -H, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo; 6) A es -NH2, L es -F, E es -H, J es -Cl, Y es isobutilo, y X es 2,5-furanilo; 7) A es -NH2, L es -F, E es -H, J es -Br, Y es isobutilo, y X es -CH2OCH2; y 8) A, L, E, y J son -CH3, Y es ciclopropilmetilo, y X es 2,5-furanilo.

Se prefieren, tambien, de una forma especial, los compuestos en donde, A es -NH2, L es -F, E es -H, J es bromopropilo, bromobutilo, clorobutilo, ciclopropilo, hidroxipropilo, o N,N-dimetilaminopropilo, y X es 2,5-furanilo.

Los compuestos de indol y de 9-azaindol de la formula V, representan otro aspecto preferido:

-

B, se selecciona de entre el grupo consistente en -NH-, -N= y -CH=;

D, se selecciona de entre el grupo consistente en

I -C=.

y

I -N;

Q, se selecciona de entre el grupo consistente en -C= y -N- con la condicion de que, cuando B es -NH, entonces, Q, es -C=, y D, es

I -C=,

cuando B es -CH=, entonces, Q es

I -N-

y D es -C=, cuando B es -N=, entonces, D, es

I -N-

y Q, es -C=;

A, E, y L, se seleccionan de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -COR11, -SO2R3, guanidina, amidina, -NHSO2R5, -SO2NR4, -CN, sulfoxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, y aliciclico inferior, o tomadas conjuntamente, A y L, forman un grupo ciclico,

o tomadas conjuntamente, L y E, forman un grupo ciclico, o tomadas conjuntamente, E y J, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; J, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -C(O)R11, -CN, sulfonilo, sulfoxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, aliciclico, arilo, y aralquilo, o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico incluyendo a arilo, alquilo ciclico y alquilo heterociclico; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aliciclico, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos; o tomados conjuntamente, con Y, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico;

Y, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxiallrilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose todos ellos, excepto el H, opcionalmente sustituidos; o tomados conjuntamente, con X, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico;

Los grupos A, L, y E preferidos, incluyen a -H, -NR82, -NO2, hidroxi, halogeno, -OR7, alquilaminocarbonilo, -SR7, perahaloalquilo inferior, y alquilo C1-C5, o tomadas conjuntamente, E y J, forman un grupo ciclico. Tal tipo de grupo ciclico puede ser aromatico o alquilo ciclico, y puede encontrarse opcionalmente sustituido. Los grupos aromaticos apropiados incluyen al tiazol. Los grupos A, L y E preferidos, son -NR82, -H, hidroxi, halogeno, alcoxi inferior, perhaloalquilo inferior, y alquilo inferior.

Los grupos A preferidos, incluyen a -NR82, alquilo inferior, -H, halogeno, y perhaloalquilo inferior.

Los grupos L y E preferidos, incluyen a -H, alcoxi inferior, alquilo inferior, y halogeno.

Los grupos J preferidos, incluyen a -H, halogeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR82, R82N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, arilo inferior, heterociclico, y aliciclico, o conjuntamente con Y, forman un grupo ciclico. Tal tipo de grupo ciclico, puede ser aromatico o alquilo ciclico, y pueden encontrarse opcionalmente sustituidos. Los grupos J particularmente preferidos, son los grupos -H, halogeno, alquilo inferior, hidroxialquilo inferior, -NR82, R82N-alquilo inferior, haloalquilo inferior, alquenilo inferior, aliciclico, y arilo.

Los grupos X preferidos, incluyen a alquilo, alquinilo, alcoxialquilo, alquiltio, arilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(OH), y alquil(sulfonato). Se prefieren, de una forma particular, los 1,1-dihaloalquilo, alquil(sulfonato), alquilaminocarbonilo, alcoxialquilo, y heteroarilo. Tales tipos de compuestos, los cuales se prefieren, de una forma especial, son los heteroarilo, alquilaminocarbonilo, y alcoxialquilo. Los mayormente preferidos, son los metilaminocarbonilo, metoximetilo, y furanilo.

En un aspecto preferido, X no es (alquil C2-C3)aminocarbonilo.

En un aspecto preferido, cuando X es alquilo y alqueno substituido con un acido o ester fosfonico, entonces, A es N(R8)2, e Y, no es -H. En otro aspecto preferido, X, no se encuentra sustituido con un acido o ester fosfonico.

Los grupos Y preferidos, incluyen a -H, alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico, pudiendose encontrar, todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos. Los grupos Y particularmente preferidos, incluyen a alquilo inferior, y aliciclico. Los grupos R4 y R7 preferidos, incluyen a -H, y alquilo inferior.

En un aspecto preferido, B, es NH, D, es

I -C=,

y Q, es -C=. En otro aspecto preferido, B, es -N=, D, es

I -N,

y Q, es -C=.

En otro aspecto preferido, A, L, y E son, de una forma independiente, -NR82, alquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alcoxi inferior, halogeno, -OH, o-H, X, es arilo, alcoxialquilo, alquilo, alquiltio, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(hidroxi), alquil(sulfonato), alquilaminocarbonilo, y alquilcarbonilamino, y cada R4 y R7 es, de una forma independiente, -H, o alquilo inferior. Son particularmente preferidos, aquellos compuestos, en donde, A, L, y E son, de una forma independiente, -H, alquilo inferior, halogeno, y -NR82; J es -H, halogeno, haloalquilo, hidroxialquilo, R82N-alquilo, alquilo inferior, arilo inferior, heterociclico, y aliciclico, o conjuntamente con Y, forman un grupo ciclico; y X, es heteroarilo, alquilaminocarbonilo, 1,1-dihaloalquilo, y alcoxialquilo. Se prefieren, de una forma especial, aquellos compuestos en donde, A es -H, -NH2, -F, o -CH3, L, es -H, -F, -OCH3, o -CH3, E, es -H, o Cl, J, es -H, halo, hidroxialquilo C1-C5, haloalquilo C1-C5, R82N-alquilo C1-C5, aliciclico C1-C5 o alquilo C1-C5, X, es -CH2OCH2-o 2,5furanilo; e, Y, es alquilo inferior. Se prefieren aquellos compuestos, en donde, B, es NH, D, es

I -C=,

y Q, es -C=, o en donde, B, es -N=, D, es

I -N,

y Q, es -C=.

Se prefieren, mayormente, los compuestos en donde: 1) A, es -NH2, L, es -F, E, es -H, J, es -H, Y, es isobutilo, y X, es 2,5-furanilo; 2) A, es -NH2, L, es -F, E, es -H, J, es -Cl, Y, es isobutilo, y X, es 2,5-furanilo. 3) A, es -H, L, es -H, E, es -Cl, J, es -H, B, es -NH, D, es

I

-

C=,

Q es -C=, e Y, es isobutilo; y 4) A, es -CH3, L, es -H, E, es -H, J, es -H, B, es -N=, D, es

I -N-,

Q es -C=, e Y, es isobutilo.

Se prefieren, de una forma particular, aquellos compuestos, en donde, R1, es -CH2OC(O)-C(CH3)3.

Otro aspecto especialmente preferido, lo representan aquellos compuestos, en donde, A, L, y E, son -H, alquilo inferior, halogeno, o -NR82, J es -H, halogeno, alquilo inferior, arilo inferior, heterociclico, o aliciclico, o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, y X, es heteroarilo, alquilaminocarbonilo, o alcoxialquilo.

Para los compuestos en donde, M, se encuentra unida via un atomo de carbono se prefiere, tambien, cuando MH, se selecciona de entre el grupo consistente en PMEA, PMEDAP, HPMPC, HPMPA, FPMPA, y PMPA.

En otro aspecto preferido, MPO32-, MP2O63-, o MP3O94-, es de utilidad para el tratamiento de enfermedades del higado. De una forma preferible, tal tipo de enfermedad del higado, se selecciona de entre el grupo consistente en cancer, fibrosis y malaria. Es mas preferible, cuando se tratan dichas enfermedades, que los MH, MPO32-, MP2O63-o MP3O94-, sean un agente antivirico o anticanceroso.

De una forma preferible, las enfermedades metabolicas para los que los MPO32-, MP2O63-, o MP3O94-son de utilidad, son la diabetes, la aterosclerosis, y la obesidad.

En otro aspecto, se prefiere, cuando el producto bioquimico final, se selecciona de entre el grupo consistente en glucosa, colesterol, acidos grasos, y trigliceridos. Se prefiere mas, cuando los MH o MPO32-es una proteina quinasa

o activador activado con AMP.

En otro aspecto, es preferible, cuando, cuando M -PO32-, es un compuesto que inhibe la FBPasa del higado humano. Es mas preferible, cuando tal tipo de inhibidor de FBPasa, inhibe la FBPsa del higado humano, con un valor de 1C50 de menos de 10 !M. se prefieren mas, tales tipos de FBPasa, en donde, M, es un grupo T-X, en donde,

T, se selecciona de entre el grupo consistente en bencimidazol, indol, purina, y 9-azaindol, conteniendo, cada uno de ellos, por lo menos un sustituyente;

X, se encuentra unida a las posiciones 2, 2, 8, y 2, de tales tipos de grupos T, respectivamente; y

X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(carboxilo), alquil(hidroxi), alquil(fosfonato), alquil(sulfonato), arilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, aliciclico, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos.

En los compuestos de la formula 1, V, se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido.

Es tambien especialmente preferible, cuando V, se selecciona de entre el grupo consistente en heteroarilo y heteroarilo sustituido.

Es mayormente preferible, cuando dicho heteroarilo, es 4-piridilo.

Se prefiere, tambien, cuando, conjuntamente, V y Z, se encuentran conectados via 3-5 atomos, para formar un grupo ciclico, que contiene, opcionalmente, un 1 heteroatomo, el cual se encuentra fusionado a un grupo arilo, en la posicion beta y gamma.

En un aspecto, los grupos preferidos, incluyen a los grupos -CHR2OH, -CH2OCOR3, y -CH2OCO2R3.

En otro aspecto, los grupos Z preferidos, incluyen a los -OR2, -SR2, -CHR2N3, -R2, -NR2, -OCOR2, -OCO2R3,

SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NHarilo, -(CH2)p-OR2, y -(CH2)p-SR2. Los grupos Z mas preferidos, incluyen a los -OR2, -R2, -OCOR2, -OCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -(CH2)p-OR2, y -(CH2)p-SR2.

Los grupos Z mayormente preferidos, incluyen a los -OR2, -H, -OCOR2, -OCO2R3, y -NHCOR2. Los grupos W y W' preferidos, incluyen a los H, R3, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y arilo sustituido. De una forma preferible,W yW', son el mismo grupo. Es mas preferible, cuandoW yW' son H.

En un aspecto, se prefieren los profarmacos de la formula V1:

-

en donde,

los grupos V, de la formula V1, son arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido. Los grupos arilo y arilo sustituido, particularmente preferidos, incluyen a fenilo y fenilo sustituido. Los grupos heteroarilo particularmente preferidos, incluyen a grupos heteroarilo insustituidos y sustituidos, monociclicos. Se prefieren, de una forma especial, los piridilo y 3-bromopiridilo.

Los profarmacos de la formula V11, y los cuales se muestran a titulo ilustrativo, son:

en donde, Z, se selecciona de entre el grupo consistente en:

-

CHR2OH, -CHR2OCOR3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OCO2R3, -CHR2OC(O)SR3, -CHR2OC(S)OR3, -SR2, y -CH2arilo. Los grupos mas representativos, incluyen a -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, y -CHR2OCO2R3.

En los compuestos de la formula V11, M, puede encontrarse unido al fosforo, via un atomo de carbono o de oxigeno. Los profarmacos de la formula V111 son :

en donde,

Z', se selecciona de entre el grupo consistente en -OH, -OC(O)R3, -OCO2R3, y -OC(O)SR3; D' y Dquot;, se seleccionan independientemente de entre el grupo consistente en -H, alquilo, OR2, -OH, y -OC(O)R3; con la condicion de que, por lo menos una de las D' y Dquot;, sean -H.

En una forma preferida de presentacion, W' y Z son -H, W y V son ambas el mismo arilo, arilo sustituido, heteroarilo,

o heteroarilo sustituido, de tal forma que, la porcion de profarmaco:

-

tenga un plano de simetria

En otra forma preferida de presentacion, W y W', son H, V se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, y Z se selecciona de entre el grupo consistente en -H, OR2, y -NHCOR2. Se prefieren mas, aquellos compuestos en donde, Z, es -H. De una forma preferible, dicho compuesto, tiene M, unida via oxigeno. Los mayormente preferidos, son aquellos compuestos, en donde, el oxigeno, se encuentra situado en un grupo hidroxilo primario.

Son mas preferibles, asimismo, aquellos compuestos, en donde, V, es fenilo o fenilo sustituido. Los mayormente preferidos, son aquellos compuestos, en donde, el citado oxigeno, se encuentra situado en un grupo hidroxilo primario.

De una forma preferible, tales tipos de compuestos tienen M unida via oxigeno.

Son tambien mas preferibles, aquellos compuestos, en donde, V, es un heteroarilo monociclico, opcionalmente sustituido, que contiene por lo menos un atomo de nitrogeno. De una forma preferible, dichos compuestos tienen M unida via oxigeno. Se prefieren, mayormente, aquellos compuestos, en donde, el citado oxigeno, se encuentra situado en un grupo hidroxilo primario. Se prefieren, de una forma especial, aquellos compuestos, en donde, V, es 4-piridilo. 1n estos compuestos se prefiere, tambien, cuando MH se selecciona de entre el grupo consistente en araA, AZT, d4T, dd1, ddA, ddC, L-ddC, L-FddC, L-d4C, L-Fd4C, 3TC, ribavirina, penciclovir, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, F1AU, F1AC, BHCG, 2'R,5'S(-)-1-[2-(hidroximetil)oxatiolan-5-il]citosina, (-)-b-L-2',3'-didesoxicitidina, (-)-b-L-2',3'-didesoxi-5fluorocitidina, FMAU, BvaraU, E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina, Cobucavir, TFT, 5-propinil-1-arabinosiluracilo, CDG, DAPD, FDOC, d4C, DXG, FEAU, FLG, FLT, FTC, 2'-desoxiguanosina 5-il-carboxilica, Citaleno, Oxetanocin A, Oxetanocin G, Ciclobut A, Ciclobut G, fluorodesoxiuridina, dFdC, araC, bromodesoxiuridina, 1DU, CdA, F-ara-A, 5-FdUMP, coformicina, y 2'-desoxicoformicina. Se prefieren, de una forma particular, aquellos compuestos, en donde, V, se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo y 4-piridilo y, MH, se selecciona de entre el grupo consistente en ribavirina, AZT, penciclovir, araA, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, dd1, ddA, ddC, y F-araA.

Se prefiere, tambien, cuando MH se selecciona de entre el grupo consistente en ACV, GCV, 9-(4-hidroxi-3hidroximetilbut-1-il)guanina, y (R)-9-(3,4-dihidroxibutil)guanina.

Cuando W' y W son H, V es arilo, arilo sustituido, heteroarilo, o heteroarilo sustituido, y Z es H, OR2, o -NHCOR2, se prefiere, tambien, cuando M, se encuentra unida al fosforo, via un atomo de carbono. Se prefieren aquellos compuestos, en donde, MPO32-, se selecciona de entre el grupo consistente en acido fosfonoformico, y acido fosfonoacetico. Se prefiere, tambien, cuando MH se selecciona de entre el grupo consistente en PMEA, PMEDAP, HPMPC, HPMPA, FPMPA, y PMPA.

En estos compuestos, se prefiere, tambien, cuando M se selecciona de entre el grupo consistente en:

en donde,

E, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, amino o halogeno; L y J, se seleccionan, independientemente, de entre el grupo consistente en hidrogeno, hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, o cuando, tomadas conjuntamente, forman un anillo ciclico inferior, que contiene por lo menos un oxigeno; y A, se selecciona de entre el grupo consistente en amino y alquilamino inferior; y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto preferido, estos compuestos, en donde, M, se selecciona de entre el grupo consistente en:

-

en donde,

A, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, NHSO2R3, -OR5, -SR5, halogeno, alquilo inferior, -CON(R4)2, guanidina, amidina, -H, y perhaloalquilo; E, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, halogeno, alquiltio inferior, perhaloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CN, y -NR72; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(carboxilo), alquil(hidroxi), alquil(fosfonato), alquil(sulfonato), arilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, aliciclico, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a alquilo ciclico, heterociclico, y arilo; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el H, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3; y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

En otro aspecto preferido, aquellos compuestos en donde, M, es un compuesto de la formula 1V:

en donde:

A, E, y L, se seleccionan de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -COR11, -SO2R3, guanidina, amidina, -NHSO2R5, -SO2NR42, -CN, sulfoxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, y aliciclico inferior, o tomados conjuntamente, A y L, forman un grupo ciclico,

o tomados conjuntamente, L y E, forman un grupo ciclico, o tomados conjuntamente, E y J, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; J, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -C(O)R11, -CN, sulfonilo, sulfoxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, aliciclico, arilo, y aralquilo, o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico y alquilo heterociclico; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aliciclico, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituido; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; Y, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos; o tomado conjuntamente, con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior;

R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3;

y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; con la condicion de que:

a) cuando X es alquilo o alqueno, entonces, A es -NR82;

b) X, no sea alquilamina y alquilaminoalquilo, cuando, una porcion alquilo, se encuentra sustituida con esteres y acidos fosfonicos; y

c) A, L, E, J, Y, y X, conjuntamente, pueden solamente formar 0-2 grupos ciclicos.

De una forma preferible, la biodisponibilidad oral, es de por lo menos un porcentaje del 5%. De una forma mas preferible, la biodisponibilidad oral, es de por lo menos un porcentaje del 10%.

Los compuestos A preferidos, incluyen a -NR82, alquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alcoxi inferior, y halogeno. Son particularmente preferidos, los -NR82, y halogeno. Es especialmente preferido, el -NR82. El mayormente preferido, es el -NH2.

Los grupos E preferidos, incluyen a -H, halogeno, perhaloalquilo inferior, -CN, alquilo inferior, alcoxi inferior, y alquiltio inferior. Los grupos E particularmente preferidos, incluyen a -H, -SMe, -Et, y -Cl. Son especialmente preferidos, -H y -SCH3.

Los grupos X preferidos, incluyen a alquilamino, alquilo, alquinilo, alcoxialquilo, alquiltio, arilo, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, heteroarilo, alquilcarbonilamino, y alquilaminocarbonilo. Se prefiere, de una forma particular, alquilo sustituido con 1 a 3 sustiuyentes, seleccionados de entre halogeno, fosfonato, -CO2H, -SO3H, y -OH. Se prefieren, de una forma particular, los alquilaminocarbonilo, alcoxialquilo; y heteroarilo. Los grupos alcoxialquilo preferidos, incluyen al metoximetilo. Los grupos heteroarilo preferidos, incluyen a furanilo, opcionalmente sustituido.

Los grupos Y preferidos, incluyen a aralquilo, aliciclico, alquilo, y arilo, pudiendose encontrar, todos ellos opcionalmente sustituidos. Se prefiere, de una forma particular, el alquilo inferior. Los grupos Y particularmente preferidos, incluyen a (2-naftil)metilo, ciclohexiletilo, feniletilo, nonilo, ciclohexilpropilo, etilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilmetilfenilo, (2-metil)propilo, neopentilo, ciclopropilo, ciclopentilo, (1-imidozolil)propilo, 2-etoxibencilo, 1hidroxi-2,2-dimetilpropilo, 1-cloro-2,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilbutilo , 2-(espiro-3,3-dimetilciclohex-4-enil)propilo, y 1metilneopentilo. Se prefieren, especialmente, el neopentilo y el isobutilo.

Los grupos R4 y R7 preferidos, son -H, y alquilo inferior. Se prefieren, de una forma particular, -H, y metilo.

En otro aspecto preferido, A es -NR82 o halogeno, E es -H, halogeno, -CN, alquilo inferior, perhaloalquilo inferior, alcoxi inferior, o alquiltio inferior, X es alquilamino, alquilo, alcoxialquilo, alquinilo, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, alquil(OH), alquil(sulfonato), alquilcarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquiltio, arilo, o heteroarilo, y R4 y R7 es -H o alquilo inferior. Se prefieren, de una forma particular, aquellos compuestos, en donde, Y, es aralquilo, arilo, aliciclico,

o alquilo.

En otro aspecto preferido, A es -NR82, E es -H, Cl-,o metiltio, y X es furanilo opcionalmente sustituido furanilo, o alcoxialquilo. Se prefieren, de una forma particular, aquellos compuestos, en donde, A es -NH2, X, es 2,5-furanilo, o metoximetilo, e Y es alquilo inferior. Los compuestos mayormente preferidos, son aquellos compuestos, en donde, E es H, X es 2,5-furanilo, e Y es neopentilo; aquellos, en donde, E, es -SCH3, X es 2,5-furanilo, e Y es isobutilo; y aquellos en donde, E es -H, X es 2,5-furanilo, e Y es 1-(3-cloro-2,2-dimetil)-propilo.

En un aspecto, los compuestos de la formula V1, de una forma preferible, tienen un grupo Z, el cual es H, alquilo, aliciclico, hidroxi, alcoxi,

OO

I I

OCR, OCOR

amino o NHCOR. Se prefieren aquellos grupos, en los cuales, Z reduce la propension del subproducto vinilarilcetona, a experimentar reacciones de Michael. Los grupos Z preferidos, son grupos que donan electrones al grupo vinilo, los cual es una estrategia conocida para reducir la propension de los compuestos a, �-insaturados, a experimentar una adicion de Michael. Asi, por ejemplo, un grupo metilo, en una posicion similar, en la acrilamida, tiene como resultado una mutacion no mutogenica, mientras que, el analogo de vinilo insustituido, es altamente mutagenico. Otros grupos, podrian servir para una funcion similar, como por ejemplo, Z=OR, NHAc, etc. Otros grupos, podrian tambien prevenir o evitar la adicion de Michael, especialmente, aquellos grupos que tienen como resultado la eliminacion del doble enlace, enteramente, tales como Z = OH, OR', NH2, los cuales experimentaran rapidamente una retautomerizacion, despues de la reaccion de eliminacion. Ciertos grupos W y W', son tambien ventajosos, en este rol interpretativo, debido al hecho de que, el grupo o grupos, dificultan o impiden la reaccion al carbono o desestabilizar el producto. Otro grupo Z preferido, es aquel que contiene un grupo neofilico, capaz de afadirse al doble enlace a, �-insaturados, despues de la reaccion de eliminacion, a saber (CH2)p-SH o (CH2)nOH, en donde, p, es 2 o 3.

La oxidacion de p450, puede ser sensible a la estequiometria, la cual puede ser tanto en el fosforo, como en el

5 carbono que porta el grupo aromatico. El profarmaco de la presente invencion, tiene dos formas isomericas, entorno al fosforo. Se prefiere la estequiometria que permite ambas, la reaccion de oxidacion y la reaccion de eliminacion. Se prefiere la estequiometria cis. Como contraste de ello, la reaccion, es relativamente insensible al grupo M, debido al hecho de que, acontece segmentacion, con un variedad de fosfonatos, fosfatos y fosforamidatos. Correspondientemente en concordancia, el grupo M, representa un grupo, el cual, como parte de un compuesto de

10 la formula 1, facilita la generacion de un compuesto biologicamente activo, in vivo, via conversion al correspondiente M-PO3=. El atomo en M, unido al fosforo, puede ser O, C o N. El farmaco activo, puede ser M-PO3= o un metabolito de M-PO3=, tal como el trifosfato, de utilidad para el tratamiento de enfermedades, en las cuales, el higado, es organo diana, incluyendo a cancer del higado, fibrosis del higado, y la malaria. Adicionalmente, ademas, el M-PO3=, puede ser de utilizado en el tratamiento de enfermedades, en donde, la diana, se encuentra fuera del higado, pero

15 es accesible al fosf(on)ato.

Los grupos M preferidos, son grupos, en donde, M, es un nucleosido y, el fosfato, se encentra unido a un hidroxilo, de una forma preferible, un hidroxilo primario, en un azucar, o analogo del azucar. Los grupos especialmente preferidos, incluyen a araA, AZT, d4T, dd1, ddA, ddC, L-ddC, L-FddC, L-d4C, L-Fd4C, 3TC, ribavirina, penciclovir, 520 fluoro-2'-desoxiuridina, F1AU, F1AC, BHCG, 2'R,5'S(-)-1-[2-(hidroximetil)oxatiolan-5-il]citosina, (-)-b-L-2',3'-didesoxicitidina, (-)-b-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina, FMAU, BvaraU, E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina, Cobucavir, TFT, 5propinil-1-arabinosiluracilo, CDG, DAPD, FDOC, d4C, DXG, FEAU, FLG, FLT, FTC, 2'-desoxiguanosina 5-ilcarboxilica, Citaleno, Oxetanocina A, Oxetanocina G, Ciclobut A, Ciclobut G, fluorodesoxiuridina, dFdC, araC, bromodesoxiuridina, 1DU, CdA, F-araA, 5-FdUMP, Coformicina, 2'-desoxicoformicina, PMEA, PMEDAP, HPMPC,

25 HPMPA, FPMPA, y PMPA. Otros grupos M preferidos, incluyen a los acidos fosfonicos, de utilidad en el tratamiento de infecciones viricas, fibrosis del higado, como por ejemplo, inhibidores de colagenasa, tal y como se reporta por parte de Bird et al., en J. Med. Chem. 37, 158-169 (1994), infecciones parasiticas, enfermedades responsables de la inhibicion de metaloproteasas (como, por ejemplo, hipertension, higado, cancer), e hiperlipidemia.

30 Los compuestos de la formula V111, se utilizan unicamente a titulo informativo, y estos, no forman parte de la invencion, y pueden utilizar un grupo Z', el cual es capaz de experimentar una reaccion oxidante, y el cual proporcione un intermediario inestable, el cual, via reacciones de eliminacion, se descomponga en el correspondiente M-PO3=. Los grupos Z' preferidos, es OH. Los grupos D y D' son, de una forma preferible, hidrogeno, alquilo, hidroxi, y -OR2, -CCOR3, pero, por lo menos una de las D o D', debe ser H.

35 Se prefieren las siguientes porciones de profarmacos

Grupo

V

Z W W'

3-furanilo

H H H

3-tienilo

H H H

3-piridilo

H H H

2-pirimidilo

H H H

4-pirimidillo

H H H

2-tiazolilo

H H H

5-tiazolilo

H H H

4-oxazolilo

H H H

(Continuacion tabla)

V

Z W W'

5-oxazolilo

H H H

2-pirazinilo

H H H

2-triazinilo

H H H

2-pirrolilo

H H H

3-pirrolilo

H H H

2-imidazolilo

H H H

4-imidazolilo

H H H

3-isotiazolilo

H H H

4-isotiazolilo

H H H

5-tiazolilo

H H H

3-isoxazolilo

H H H

4-isoxazolilo

H H H

4-triazolilo

H H H

3-piridazilnilo

H H H

4-piridazinilo

H H H

2-quinoninilo

H H H

2-indolilo

H H H

3-indolilo

H H H

4-indolilo

H H H

(Continuacion tabla)

V

Z W W'

2-benzofuranilo

H H H

3-benzofuranilo

H H H

2-bencimidazolilo

H H H

2-benzotiazolilo

H H H

2-purinilo

H H H

2-quinonilo

H H H

2-bromofenilo

H H H

3-bromofenilo

H H H

4-bromofenilo

H H H

3-clorofenilo

H H H

2-metilfenilo

H H H

3-metilfenilo

H H H

4-metilfenilo

H H H

2-acetoxifenilo

H H H

3-acetoxifenilo

H H H

4-acetoxifenilo

H H H

2-carbometoxifenilo

H H H

3-carbometoxifenilo

H H H

4-carbometoxifenilo

H H H

(Continuacion tabla) (Continuacion tabla) (Continuacion tabla) (Continuacion tabla) (Continuacion tabla)

V

Z W W'

2-dimetilaminocarbonilfenilo

H H H

3-dimetilaminocarbonilfenilo

H H H

4-dimetilaminocarbonilfenilo

H H H

2,4-dibromofenilo

H H H

3,5-dibromofenilo

H H H

2-metoxi-3-bromofenilo

H H H

3-bromo-4-acetoxifenilo

H H H

2-metil-3-bromofenilo

H H H

2-bromo-4-piridilo

H H H

3-bromo-4-piridilo

H H H

2-metil-4-piridilo

H H H

3-metil-4-piridilo

H H H

2-carboximetoxi-4-piridilo

H H H

3-carboximetoxi-4-piridilo

H H H

4-bromo-2-piridilo

H H H

6-bromo-2-piridilo

H H H

2,6-bromo-4-piridilo

H H H

2,6-metil-6-bromo-4-piridilo

H H H

fenilo

dimetilamino H H

V

Z W W'

fenilo

metoxi H H

fenilo

2-hidroxietilo H H

fenilo

2-metiltioetilo H H

fenilo

hidroxi H H

fenilo

acetoxi H H

fenilo

metilo H H

4-piridilo

dimetilamino H H

4-piridilo

metoxi H H

4-piridilo

2-hidroxietilo H H

4-piridilo

2-metiltioetilo H H

4-piridilo

hidroxi H H

4-piridilo

acetoxi H H

4-piridilo

metilo H H

3-bromofenilo

dimetilamino H H

3-bromofenilo

metoxi H H

3-bromofenilo

2-hidroxietilo H H

3-bromofenilo

2-metiltioeilo H H

3-bromofenilo

hidroxi H H

3-bromofenilo

acetoxi H H

V

Z W W'

3-bromofenilo

metilo H H

2-tiazolilo

dimetilamino H H

2-tiazolilo

metoxi H H

2-tiazolilo

2-hidroxietilo H H

2-tiazolilo

2-metiltioetilo H H

2-tiazolilo

hidroxi H H

2-tiazolilo

acetoxi H H

2-tiazolilo

metilo H H

2-oxazolilo

dimetilamino H H

2-oxazolilo

metoxi H H

2-oxazolilo

2-hidroxietilo H H

2-oxazolilo

2-metiltioetilo H H

2-oxazolilo

hidroxi H H

2-oxazolilo

acetoxi H H

2-oxazolilo

metilo H H

fenilo

H fenilo H

2-piridilo

H 2-piridilo H

4-piridilo

H 4-piridilo H

2-oxazolilo

H 4-oxazolilo H

V

Z W W'

4-tiazolilo

H 4-tiazolilo H

3-bromofenilo

H 3-bromofenilo H

fenilo

H metilo H

2-piridilo

H metilo H

4-piridilo

H metilo H

4-oxazolilo

H metilo H

4-tiazolilo

H metilo H

3-bromofenilo

H metilo H

fenilo

H metilo H

2-piridilo

H metilo H

4-piridilo

H metilo H

4-oxazolilo

H metilo H

4-tiazolilo

H metilo H

3-bromofenilo

H metilo H

H mostrado a titulode ilustracion

tiometilcarboniloximetilenilo H H

H mostrado a titulo de ilustracion

metiltiocarboniloximetilenilo H H

H mostrado a titulo de ilustracion

tert-butilcarboniloximetilenilo H H

H mostrado a titulo de ilustracion

metiltio H H

H mostrado a titulo de ilustracion

metilsulfono H H

V

Z W W'

H mostrado a titulo de ilustracion

metilcarboniltio H H

H mostrado a titulo de ilustracion

metoxicarboniltio H H

H mostrado a titulo de ilustracion

azidometiltio H H

H mostrado a titulode ilustracion

fenilaminometilenilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

fenilmetilaminometilenilo H H

H mostrado a titulo de ilustracion

4-metoxibencilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

3-carbometoxbencilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

4-piridiinmetilenilo H H

H mostrado a titulo de ilustracion

2-piridinmetilenilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

4-tiazometilenilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

4-oxazolmetilenilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

1(hidroxi)alilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

1(hidroxi)propargilo H H

H mostrado a titulode ilustracion

1(hidroxibencilo) H H

H mostrado a titulode ilustracion

1(hidroxi)piridinmetilamino H H

Vquot;fenil-2-oxoquot;2��

H H

Vquot;CH2CH2CH2CH(OH)quot;Z��

H H

�� Sitios de union para un ciclo formado entre las variables indicadas

SiNTES1S DE COMPUESTOS DE LA FORMULA 1

La sintesis de los compuestos, incluye: 1). sintesis de los profarmacos de la presente invencion; (11) sintesis de los 1,3-dioles sustituidos, a titulo de ilustracion; y 111). Sintesis de inhibidores de FBPasa.

1) SiNTES1S DE LOS PROFARMACOS:

Los siguientes procedimientos para la preparacion de profarmacos, ilustran la los procedimientos generales utilizados para preparar los profarmacos de la invencion, los cuales se aplican a todos los profarmacos que contienen fosfatos, fosfonatos y fosforamidatos. Los profarmacos, pueden introducirse en diferentes etapas de la sintesis de un farmaco. De la forma mas frecuente, estos de preparan en la ultima etapa, debido a la sensibilidad general de estos grupos, a varias condiciones de reaccion. Los profarmacos optimamente puros que contienen un isomero individual, en el centro de fosforo, pueden prepararse tanto mediante la separacion de los diasteromeros, mediante una combinacion de cromatografia de columna y 1 o cristalizacion, como mediante sintesis enantioselectiva de intermediarios de fosf(on)atos, activados, quirales.

Los preparacion de los profarmacos, se organiza, adicionalmente, en 1) sintesis via intermediarios de P(V) activados; 2) sintesis de intermediarios de (P111), activado; 3) sintesis de diacidos de fosf(on)atos; y 4), procedimientos diversos.

-

1.1 Sintesis via intermediario de P(V) activado.

1.1.a. Sintesis de intermediarios de P(V) activados

De una forma general, los esteres de fosf(on)atos, se preparan mediante el acoplamiento de la amina o alcohol MH, con el correspondiente precursor de fosfonato activado, por ejemplo. La adicion de clorofosfonato (L'-cloro) a 5'hidroxi de nucleosido, es bien conocido, para la preparacion de monoesteres fosfatos de nucleosidos. El precursor activado, puede prepararse mediante varios procedimientos, los cuales se conocen bien. Los clorofosfonatos de utilidad para la sintesis de los profarmacos, se preparan a partir de 1,3-propanol sustituido (Wissner, et al, J. Med Chem., 1992, 35, 1650). Los Clorofosfonato, se preparan mediante la oxidacion de los correspondientes clorofosfolanos (Anderson, et al, J. Org. Chem., 1984, 49, 1304), los cuales se obtienen mediante la reaccion del diol sustituido, con tricloruro de fosforo. De una forma alternativa, el agente de clorofosfonato, se prepara procediendo a tratar 1,3-dioles sustituidos, con oxicloruro de fosforo (Patois, et al, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1990, 1577). Las especies de clorofosfonatos, pueden tambien generarse in situ, a partir de los correspondientes fosfitos ciclicos (Silverburg, et al., Tetrahedron lett., 1996, 37, 771), los cuales, a su vea, pueden prepararse bien ya sea a partir de intermediario de clorofosfolano o bien ya sea a partir de intermediario de fosforamidato. El intermediario de fosforofluorhidrato, preparado mediante, bien ya sea a partir de pirofosfato, o bien ya sea a partir de acido fosforico, puede tambien actuar como precursor, en la preparacion de profarmacos ciclicos (Watanabe et al., Tetrahedron lett., 1988, 29, 5763).

Los fosforamidatos (L'=NRR'), son tambien intermediarios que se conocen bien, para las sintesis de los esteres de fosfatos. El fosforamidato de nonoalquilo o de dialquilo (Watanabe, et al, Chem Pharm Bull., 1990, 38, 562), el triazolofosforamidato (Yamakage, et al., Tetrahedron, 1989, 45, 5459) y el pirrolidinofosforamidato (Nakayama, et al,

J. Am. Chem. Soc., 1990, 112, 6936) son algunos de los intermediarios conocidos, utilizados para la preparacion de esteres de fosfatos. Otro procedimiento de fosforilizacion, es la adicion, catalizada por metales, de aducto de clorofosfonato, de 2-oxazolona. Este intermediario, alcanza una alta selectividad, en la fosforilizacion de grupos hidroxi primarios, en presencia de un grupo hidroxilo secundario (Nagamatsu, et al, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2375). Estos agentes, se obtienen mediante la reaccion de un clorofosfonato, con la amina o, de una forma alternativa, mediante la formacion del correspondiente fosforamidito, seguido de una oxidacion.

1.1.b. Sintesis de fofonatos activados, quirales:

La fosforilizacion de un diol sustituido, enantiomericamente puro con, por ejemplo, un diclorhidrato de fosforo ROP(O)Cl2, comercialmente disponible, en donde, RO, es un grupo saliente, de una forma preferible, arilo sustituido con grupos aceptores de electrones, tales como un nitro o un cloro, produce dos intermediarios diastereomericos, los cuales pueden separarse mediante una combinacion de cromatografia de columna y 1 o cristalizacion. Los intermediarios de fosforomidato quiral, pueden obtenerse mediante la utilizacion de amina optimamente pura, como auxiliar quiral. Estos tipos de intermediarios, segun se conoce, experimenta una sustitucion estereoespecifica (Nakayama, et al. J. Am. Chem. Soc.,1990, 112, 6936). La configuracion relativa del atomo de fosforo, se determina facilmente mediante la comparacion del espectro 31P NMR. El cambio o traslado quimico de la porcion fosforiloxi ecuatorial (isomero trans), siempre es mas estirado, que la del isomero axial (isomero cis) (Verkade, et al, J. Org. Chem., 1977, 42, 1549).

1.1.c. Sintesis de profarmacos, mediante la utilizacion de fosfatos activados:

El acoplamiento de fosfonatos activados, con alcoholes o aminas (MH), se lleva a cabo en presencia de una base organica. Asi, por ejemplo, los clorofosfonato sintetizados, segun se describe en la seccion anterior, reaccionan con un alcohol, en presencia de una base, tal como las piridinas o el N-metilimidazol. En algunos casos, la fosforilizacion, se intensifica mediante la generacion, in situ, de fosfonato de yodo, a partir de cloro (Stomberg, et al, Nucleosides & Nucleotides., 1987, 5: 815). Los intermediarios de fosforofluorhidrato, se han utilizado, tambien, en las reacciones de fosforilizacion, en presencia de una base, tal como CsF o n-BuLi, para generar profarmacos ciclicos (Watanabe et al., Tetrahedron lett., 1988, 29, 5763). Los intermediarios de fosforamidatos, han mostrado que se acoplan, en presencia de acidos (como, por ejemplo, tetrazol) y un agente oxidante (como, por ejemplo, acido mcloroperbenzoico o hidroperoxido de tert.-butilo (Watanabe, et al, Chem Pharm Bull., 1990, 38, 562) o mediante catalisis con metales de transicion (Nagamatsu, et al, Tetrahedron Lett., 1987, 28, 2375).

Los esteres profarmacos de fosfonatos, en donde, el grupo espaciador X, en la formula 11 - 1V, es un grupo arilo, puede preparase mediante la litioalizacion de un anillo aromatico, mediante la utilizacion de procedimientos que se encuentran bien descritos en la literatura (Gschwend, Org. React. 1979, 26, 1; Durst, Comprehensive Carbanion Chemistry, Vol. 5, Elsevier, New York, 1984), seguido de la adicion del clorofosfonato 1',3'-propanil-ester, ciclico.

La reaccion del diasteromero de fosforamidato, optimamente puro, del intermediario de fosforamidato, con el grupo hidroxilo del farmaco, en presencia de un acido, produce el profarmaco de fosfato, optimamente puro, mediante la reaccion directa de SN2(P) (Nakayama, et al. J. Am. Chem. Soc.,1990, 112, 6936). De una forma alternativa, la reaccion del precursor de fosfato, opticamente puro, con una fuente de fluoruro, de una forma preferible, fluoruro de cesio, o fluoruro de tetrabutilamonio, produce el fosforofluhidrato mas reactivo, el cual reacciona con el hidroxilo del farmaco, para proporcionar el profarmaco optimamente puro, mediante la reaccion total con la configuracion en el atomo de fosforo (Ogilvie, et al, J. Am. Chem. Soc.,1977, 99, 1277). Los profarmacos de fosfonatos, quirales, pueden sintetizarse mediante, bien ya se la resolucion de fosfonatos (Pogatnic, et. al., Tetrahedro Lett., 1997, 38, 3495) o bien ya sea mediante induccion de quiralidad (Taapken, et. al., Tetrahedron Lett., 1995, 36, 6659; J. Org. Chem., 1998, 63, 8284).

1.2 Sintesis via intermediarios de fosfitos

1.2.a. Sintesis de intermediarios de P(111) activado.

La fosforilizacion de grupos hidroxi y amino, se lleva a cabo mediante la utilizacion de esteres de 1',3'-propanilo, cilicios, de agentes de fosforilizacion en donde, el agente, se encuentra en el estado de oxidacion de P(111). Un agente de fosforilizacion preferido, es un clorofosfolano (L'=cloro). Los clorofosfolanos ciclicos, se preparan en condiciones suaves, mediante la reaccion de tricloruro de fosforo, con 1,3-dioles (Wissner, et al, J. Med. Chem., 1992, 35, 1650). De una forma alternativa, pueden utilizarse fosforamiditos, como el agente fosforilizante (Beaucage, et al., Tetrahedron, 1993, 49, 6123). Las fosforamiditos apropiadamente sustituidos, pueden prepararse procediendo a hacer reaccionar clorofosfolanos ciclicos, con N,N-dialquilamina (Perich, et al., Aust. J. Chem., 1990, 43, 1623. Perich, et al, Synthesis, 1988, 2, 142) o mediante la reaccion de fosforoclorhidratos de dialquilamino, comercialmente disponibles en el mercado, con propil-1,3-dioles sustituidos.

1.2.b. Sintesis de intermediarios de P(111) activado, quiral

En los casos en donde se utilizan dioles asimetricos, se espera que, el fosfito ciclico, forme una mezcla de isomeros quirales. Cuando se utiliza un diol puro, opticamente activo, se espera una mezcla cromatograficamente separable, de los dos diasteromeros estables, con el grupo saliente (NRR') axial y ecuatorial, sobre el atomo de fosforo. Los diasteromeros puros, pueden obtenerse, usualmente, mediante la separacion cromatografica.

1.2.c. Sintesis de profarmacos, mediante la utilizacion de fosfitos activados:

Se utilizan clorofosfolanos, para fosforilizar alcoholes, en nucleosidos, en presencia de una base organica (como, por ejemplo, trietilamina, piridina). De una forma alternativa, el fosfito, puede obtenerse procediendo a acoplar el nucleosido, con un fosforamidato, en presencia de un promotor de acoplamiento, tal como tetrazol o triflato bencimidazolio (Hayakawa et al., J. Org. Chem., 1996, 61, 7996). diasteromeros de fosfito, pueden aislarse mediante cromatografia de columna o mediante cristalizacion (Wang, et al, Tetrahedron Lett, 1997, 38, 3797; Bentridge et al.,

J. Am. Chem. Soc., 1989, 111, 3981). Puesto que, la condensacion de alcoholes con clorofosfolanos o fosforamiditos es una reaccion de SN2(P), se espera que, el producto, tenga una configuracion inversa. Esto posibilita la sintesis stereoselectiva de fosfitos ciclicos.

Se procede, a continuacion, a oxidar los fosfitos resultantes, a los correspondientes profarmacos de fosfatos, mediante la utilizacion de un oxidante, tal como oxigeno molecular hidroperoxido de tert.-butilo (Meier et al., Bioorg, Med. Chem. Lett., 1997, 7, 1577). Se espera que la oxidacion de fosfitos opticamente puros, proporcione, de una forma stereoselectiva, profarmacos optimamente activos (Mikolajczyk, et al., J. Org. Chem., 1978, 43, 2132. Cullis,

P. M. J. Chem. Soc., Chem Commun., 1984, 1510, Verfurth, et al., Chem. Ber., 1991,129, 1627).

1.3 Sintesis de profarmacos de fosfonatos, via acidos fosfonicos:

-

Los profarmacos de la formula 1, se sintetizan mediante la reaccion del correspondiente fosfodiclorhidrato y un alcohol (Khamnei, et. al.,. J. Med. Chem., 1996, 39 : 4109). Asi, por ejemplo, la reaccion de un fosfodiclorhidrato con 1,3-dioles sustituidos, en presencia de una base (tal como piridina, trietilamina, etc.) proporciona compuestos de la formula 1.

Dichos tipos de intermediarios de diclorhidrato reactivo, pueden prepararse a partir de los correspondientes acidos y los agentes de cloracion, como, por ejemplo, (Starrett, et al, J. Med. Chem., 1994, 1857), cloruro de oxalilo (Stowell, et al, Tetrahedron Lett., 1990, 31: 3261), y pentacloruro de fosforo (Quast, et al, Synthesis, 1974, 490). De una forma alternativa, estos diclorofosfonatos, pueden tambien generarse a partir de esteres de disililo (Bhongle, et al, Synth. Commun.; 1987, 17: 1071) y esteres de dialquilo (Still, et al, Tetrahedron Lett., 1983, 24: 4405; Patois, et al, Bull. Soc. Chim. Fr., 1993, 130: 485).

1.4. Procedimientos diversos:

Los profarmacos de fosf(on)ato, e profarmacos se preparan, tambien, a partir del acido libre, mediante reacciones de Mitsunobu (Mitsunobu, Synthesis, 1981, 1; Campbell, J.Org. Chem., 1992, 52: 6331), y otros reactivos de acoplamiento de acidos, incluyendo, aunque no de una forma limitativa en cuanto a estas, a las carbodiimidas (Alexander, et al, Collect. Czech. Chem. Commun., 1994, 59: 1853; Casara, et al, Bioorg. Med. Chem. Lett., 1992, 2: 145; Ohashi, et al, Tetrahedron Lett., 1988, 29: 1189), y sales de benzotriazoliloxitris-(dimetilamino)fosfonio (Campagne, et al, Tetrahedron Lett., 1993, 34: 6743).

La fosforilizacion de un alcohol, o de una amina, se realiza, tambien, en una condiciones de reaccion de Mitsunobu, mediante la utilizacion del 1',3'-propanil-ester del acido fosforico, en presencia de trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo (Kimura et al., Bull. Chem. Soc. Jpn., 1979, 52, 1191). El procedimiento, puede extenderse para la preparacion de fosfatos quirales, a partir de acidos fosfonicos, enantiomericamente puros.

Los profarmacos de fos(on)atos pueden prepararse mediante una reaccion de alquilacion, entre las correspondientes sales de tetrabutilammonio, del fosfonato, y 1,3-diyodo-propanos, preparados a partir de 1,3-dioles (Farquhar, et al, Tetrahedron Lett., 1995 36, 655). Adicionalmente, ademas, los profarmacos de fosfatos, pueden preparase mediante la conversion del nucleosido al intermediario de diclorhidrato, con cloruro de fosforilo, en presencia de trietilfosfito, y extincion con 1,3-propanodioles sustituidos (Farquhar et al., J. Org. Chem., 1983, 26, 1153).

La fosforilizacion puede tambien realizarse, mediante la preparacion, de la mezcla del anhidrido del ester diciclico del acido fosforico y un cloruro de sulfonilo, de una forma preferible, cloruro de 8-quinolinsulfonilo, y procediendo a hacer reaccionar el hidroxilo del farmaco, en presencia de una base, de una forma preferible, metilimidazol (Takaku, et al, J. Org. Chem., 1982, 47, 4937). Adicionalmente, ademas, a partir de un diester ciclico de un acido fosforico, obtenido mediante resolucion quiral Wynberg, et al., J. Org. Chem., 1985, 50, 4508), se pueden obtener fosfonatos opticamente puros.

Los haluros de arilo, experimentan una reaccion catalizada con Ni2+, de derivados de fosfitos, para proporcionar compuestos que contienen fosfonatos de arilo (Balthazar, et al, J. Org. Chem., 1980, 45: 5425). Los fosfonatos se preparan, tambien, a partir del clorofosfonato en presencia de un catalizador de paladio, mediante la utilizacion de triflatos aromaticos (Petrakis, et al, J. Am. Chem. Soc., 1987, 109: 2831; Lu, et al, Synthesis, 1987, 726). En otro procedimiento, los esteres de fosfatos de arilo, se preparan a partir de fosfato de arilo, bajo unas condiciones de readaptacion anionica. (Melvin, Tetrahedron Lett., 1981, 22: 3375; Casteel, et al, Synthesis, 1991, 691). Las sales Nalcoxi-arilo, con derivados de metales alcalinos de fosfonatos ciclicos de alquilo, proporcionan la sintesis general para lo enlaces de fosfonato de heteroarilo (Redmore, J. Org. Chem., 1970, 35: 4114). Estos procedimientos mencionados anteriormente, arriba, pueden extenderse a compuestos en donde, el grupo X, es heteroarilo como, por ejemplo, piridina, furano, tiofeno, etc.

Los compuestos de las formulas 11 -1V, en donde, X es alquilo, alquilo substituido o heteroalquilo, se sintetizan mediante la utilizacion de reacciones que se conocen bien. Asi, por ejemplo, cuando X se sustituye con un grupo saliente (como, por ejemplo,, halogeno), es de utilizada una reaccion de Arbuzov, con un fosfito, que contiene ester de 1',3'-propanilo, ciclico (Chem. Rev. 1984, 84: 577). Los fosfitos de alquilo, ciclicos, pueden tambien atacar a las lactonas del atomo de �-carbono, provocando la segmentacion del atomo de lactona, para proporcionar esteres de fosfonatos de alquilo. Esto, puede aplicarse a muchos tipos de lactonas, tales como las �-lactonas, �-lactonas, etc., tal y como se reporta por parte de McConnell et al,J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 4453. De una forma alternativa, los compuestos en donde, X, es un heteroatomo de alquilo, pueden prepararse mediante la alquilacion de un heteroatomo, con un electrofilo de fosfonato ciclico apropiado [L(CH2)nPO3R] en donde, L, es un grupo saliente, de una forma preferible, yoduro (Walsh et al, J. Am. Chem. Soc., 1956, 78, 4455). Estos procedimientos mencionados anteriormente, arriba, pueden extenderse a los enlaces de heteroalquilo, como, por ejemplo, -CH2ZCH2-en donde, Z = O, S, etc.

11.1) SiNTES1S DE 1,3-D1OLES:

Se conoce una gran variedad de procedimientos sinteticos, para preparar los siguientes tipos de 1,3-dioles: a) 1sustituidos; b) 2-sustituidos; y c) 1,2- o 1,3-anulados, en su forma racemica o quiral. Substitucion de los grupos V,W, Z, de la formula 1, pueden introducirse, o modificarse, bien ya sea durante la sintesis de dioles, o bien ya sea despues de la sintesis de los profarmacos.

11.1) 1,3-dioles 1-sustituidos.

Los compuestos de 1,3-dihidroxi, pueden sintetizarse mediante diversos procedimientos de la literatura especializada, los cuales son bien conocidos. Las adiciones de Grignard, de arilo, a 1-hidroxipropan-3-al, proporcionan los propan-1,3-dioles propano-sustituidos (trayectoria a). Este procedimiento, posibilitara la conversion de varios haluros de arilo sustituidos, a 1,3-propanodioles 1-aril-sustituidos (Coppi, et. al., J. Org. Chem., 1988, 53, 911). Los haluros de arilo, pueden tambien utilizarse para sintetizar propanodioles 1-sustituidos, mediante acoplamiento de Heck, de 1,3-diox-4-eno, seguido por una reduccion e hidrolisis (Sakamoto, et. al., Tetrahedron Lett., 1992, 33, 6845). Los 1,3-dioles sustituidos, mediante una reduccion enantioselectiva de vinilcetona e hidroboracion, o mediante resolucion cinetica del alcohol alilico (trayectoria b). Una gran variedad de aldehidos aromaticos, pueden convertirse en 1,3-dioles 1-substituidos, mediante adicion de Grignard, de vinilo, seguido de hidroboracion (trayectoria b). Los aldehidos aromaticos sustituidos, pueden tambien utilizarse mediante la adicion de tert-butilacetato de litio, seguido de una reduccion del ester (trayectoria e)(Turner., J. Org. Chem., 1990, 55 4744). En otro procedimiento, los alcoholes de cinamilo, los cuales se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, pueden convertirse en alcoholes de epoxi, en condiciones cataliticas de epoxidacion asimetrica. Estos alcoholes de epoxi, se reducen, mediante Red-A1, dando como resultado 1,3-dioles, enantiomericamente puros (trayectoria c) (Gao, et. al., J. Org. Chem., 1980, 53, 4081). De una forma alternativa, los 1,3-dioles enantiomericamente puros, pueden obtenerse mediante la reduccion de borano quiral, de derivados de hidroxietilarilcetona (Ramachandran, et. al., Tetrahedron Lett., 1997, 38 761). Los derivados de propan-3-ol de piridilo, quinolina, isoquinolina, puede oxigenarse al 1,3-diol 1-sustituido, mediante la formacion de N-oxido, seguido de la readaptacion en condiciones de anhidrido acetico (trayectoria d) (Yamamoto, et. al., Tetrahedron , 1981, 37, 1871). La condensacion de aldoles, es otro procedimiento, el cual se conoce y se encuentra bien descrito, para las sintesis de la funcionalidad 1-oxigenada (Mukaiyama, Org. React., 1982, 28, 203). Los dioles quirales sustituidos, pueden tambien prepararse mediante la reduccion enantioselectiva de compuestos de carbonilo, mediante la condensacion de aldoles quirales, o mediante resolucion cinetica fomentada por enzimas.

11.2) 1,3-Dioles 2-sustituidos:

Pueden prepararse varios 1,3-dioles 2-sustituidos, a partir de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol, comercialmente disponible en el mercado. El pentaeritritol puede convertirse en triol, via descarboxilacion del diacido, seguido de reduccion (trayectoria a) (Werle, et al., Liebigs. Ann. Chem., 1986, 944) o pueden tambien obtenerse derivado de l acidos diol-monocarboxilicos, mediante descarboxilacion, en condiciones conocidas (1wata, et. al., Tetrahedron lett. 1987, 28, 3131). Se conoce, tambien, el hecho de que, el nitrotriol, proporciona triol, mediante eliminacion reductora (trayectoria b)(Latour, et. al., Synthesis, 1987, 8, 742). El triol, puede derivatizarse, mediante mono-acetilacion o formacion del carbonato, mediante el tratamiento con cloruro de alcanoilo, o cloroformiato de alquilo (trayectoria d) (Greene y Wuts, Protective grupos in organic syntheses, -Grupos protectores en sintesis organica -, John Wiley, New York, 1990). La sustitucion del arilo, puede realizarse mediante oxidacion al aldehido, y condiciones de adicion de Grignard, del aldehido (trayectoria c). Los aldehidos, pueden tambien convertirse en aminas sustituidas, mediante reaccion de aminacion reductora (trayectoria e).

1.3.c) 1,3-Dioles ciclicos:

Los compuestos de la formula 1, en donde, V -Z o V -W, se encuentran fusionados mediante cuatro carbonos, se preparan a parir de derivados de ciclohexanodiol. El cis, cis-1,3,5-ciclohexanotriol, el cual se encuentra comercialmente disponible en el mercado, puede utilizarse tal cual, o este puede modificarse, de la forma descrita, en el caso de propano-1,3-dioles 2-sustituido, para proporcionar varios analogos. estas modificaciones, pueden realizarse, tanto antes, como despues de la formacion del ester. Pueden prepararse varios 1,3-ciclohexano dioles, mediante la metodologia de Diels-Alder, con la utilizacion de pirona, como dieno (Posner, et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 5295). Los derivados de ciclohexildiol, pueden tambien preparase mediante adiciones de oxido de nitrilo olefina, (Curran, et. al., J. Am. Chem. Soc., 1985, 107, 6023). De una forma alternativa, los precursores de ciclohexilo, se preparan, tambien, a partir de acido quimico, comercialmente disponible en el mercado (Rao, et. al., Tetrahedron Lett., 1991, 32, 547.)

111. SiNTES1S DE 1NH1B1DORES DE FBPasa (a titulo informativo, no formando parte de la invencion)

La sintesis de inhibidores de FBPasa, se explica, en terminos generales, en cuatro secciones: (1) 1nhibidores a base de A1CA-ribosido, (2) inhibidores a base de purina inhibidores, (3) inhibidores a base de bencimidazol, (4) inhibidores a base de indol y 9-azaindol.

111.1) 1NH1B1DORES A BASE DE A1CA-R1BOS1DO:

Los compuestos de A1CA-ribosido, pueden prepararse mediante una gran variedad de procedimientos, los cuales son bien conocidos. De una forma general, estos compuestos, se sintetizan mediante el procedimiento de Prem C. Srivastava, et al., J. Med. Chem., 1976, 19, 1020-1026, mediante la utilizacion de la metodologia explicada posteriormente, a continuacion, en terminos generales. Otra metodologia, es la que se describe por parte de Steven

G. Wood, et al., en J. Med. Chem. 1985, 28, 1198-1203, por parte de G. Sagi, et al., en J. Med. Chem. 1992, 35, 4549-4556, por parte de R. Paul, en J. Med. Chem. 1985, 28, 1704-1716, y por parte de L. C. Cohen, en J. Amer. Chem. Soc. 1973, 95, 4619-4624.

El A1CA-ribosido, un material de partida, el cual se encuentra comercialmente disponible, en el mercado, se acetila, por ejemplo, con anhidrido acetico, y una base apropiada, tal como la piridina o la trietilamina, y a continuacion, de una forma opcional, se deshidrato, el tratamiento, por ejemplo, con cloruro de tosilo y piridina. En el caso en el que se deseen esteres, distintos del acetato, en el producto final, pueden entonces emplearse otros cloruros de anhidridos o acidos, en la etapa de acetilacion, como por ejemplo, el uso del anhidrido de isobutilo, proporciona el tri-O-isobutirato apropiado. La funcion amina primaria, se diazotiza, por ejemplo, con nitrito sodico, y se trata con una fuente del nucleofilo apropiado, como, por ejemplo, el bromuro de cobre (11), para formar el correspondiente bromuro. El producto, se oxida con, por ejemplo, peroxido de hidrogeno al 30%, al compuesto deseado.

De una forma alternativa, la etapa opcional de deshidratacion puede omitirse, para producir, de una forma mas directa, compuestos, en los cuales, los alcoholes, estan acilados. Estos agentes, pueden desacilarse, en caso deseado, para proporcionar los correspondientes alcoholes.

De una forma alternativa, la base de imidazol, puede modificarse de una forma separada y, a continuacion, acoplarse al azucar apropiado, mediante la utilizacion de reacciones que forman el enlace de glicosido, las cuales se conocen bien.

Adicionalmente, ademas, pueden prepararse compuestos, a partir de compuestos, cuya sintesis, se ha descrito anteriormente, arriba. Asi, por ejemplo, el analogo de 5-tiometilo, puede prepararse mediante una reaccion de desplazamiento, mediante la utilizacion de tiometoxido de sodio y el compuesto de 5-cloro.

Aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica, reconoceran el hecho de que, pueden utilizarse diferentes diferentes reactivos, en lugar de aquellos que se han relacionado anteriormente, arriba, para proporcionar unos resultados similares.

111.2) 1NH1B1DORES A BASE DE PUR1NA:

Las sintesis a base de intermediarios a base de inhibidores de purina, de purina, incluyen, de una forma tipica, algunas, o la totalidad, de las siguientes etapas generales: (a) la desproteccion del ester de fosfonatos, (b) la modificacion de los intermediarios de purina C8-substituida; (c) la modificacion de la purina, en posiciones distintas a la C8; (d) la construccion del sistema de anillos de la purina; (e) la preparacion de la 4,5-diaminopirimidina; y (f) la preparacion del enlace funcionalizado (X) fosfonato.

111.2.a) Desproteccion del ester de fosfonatos

Los acidos fosfonicos, pueden prepararse a partir de esteres de fosfonatos, mediante la utilizacion de condiciones de segmentacion de esteres de fosfatos y fosfonatos, las cuales se conocen bien. Asi, por ejemplo, los esteres de fosfonatos de alquilo, de una forma general, se segmentan mediante la reaccion de haluros de sililo, seguido de hidrolisis del intermediario de esteres de fofonatos de sililo. Pueden utilizarse varios haluros de sililo, para esta transformacion, tal como el clorotrimetilsilano (Rabinowitz J. Org. Chem., 1963, 28: 2975), el bromotrimetilsilano (McKenna et al. Tetrahedron Lett., 1977, 155), el yodotrimetilsilano (Blackburn et al. J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1978, 870). Los esteres de Fosfonatos, pueden tambien segmentarse, mediante fuertes condiciones acidas, tales como los haluros de hidrogeno en acido acetico o agua, y haluros metalicos (Moffatt et al. Patente estadounidense U.S. 3.524.846, 1970). Los esteres de fosfonatos, pueden tambien convertirse en diclorofosfonatos, con agentes halogenantes (como, por ejemplo, PCl5, y SOCl2, Pelchowicz et al. J. Chem. Soc., 1961, 238) y la hidrolisis subsiguiente, para proporcionar acidos fosfonicos. Asi, por ejemplo, los esteres de fosfonatos de fenilo, pueden segmentarse, en condiciones de hidrogenolisis (Lejczak et al. Synthesis, 1982, 412) o condiciones de reduccion de metales (Shafer et al. J. Am. Chem. Soc., 1977, 99: 5118); Los esteres de fosfonatos de bencilo, pueden tambien segmentarse, de una forma similar (Elliott et al. J. Med. Chem., 1985, 28: 1208). Se han utilizado tambien condiciones electroquimicas (Shono et al. J. Org. Chem., 1979, 44: 4508) y pirolisis (Gupta et al. Synth. Commun., 1980, 10: 299), para segmentar varios esteres de fosfonatos.

11.2.b) Modificacion de intermediarios de purina, C8-substituida

Las purinas 8-sustituidas, son intermediarios de utilidad, en la preparacion de compuestos de la formula 111. Las 8halopurinas, las cuales son intermediarios particularmente de utilidad, se preparan rapida y facilmente, mediante la utilizacion de procedimientos quimicos, los cuales se describen bien, en la literatura especializada. Asi, por ejemplo, las N9-alquiladeninas, se halogenizan, en la posicion C8, mediante la utilizacion de conocidos agentes halogenantes (como, por ejemplo, Br2, NBS). La 8-alquilpurina, puede prepararse mediante la litiacion directa de la purina, seguido de la captura con electrofilos (por ejemplo, alquil halides, -haluros de alquilo -, Barton et al. Tetrahedron Lett., 1979, 5877).

La funcionalizacion de 8-halopurinas, puede llevarse a cabo, mediante condiciones de reaccion de sustitucion, con nucleofilos, tales como aminas, alcoholes, azidas, sulfuros y alquiltioles. Es ventajoso, tener la porcion de fosfonato, como parte de los nucleofilos. Asi. por ejemplo, la sustitucion de la 8-bromopurina, con fosfonatos de aminoalquilo, proporciona compuestos de la formula 111 en donde, X, son grupos alquilamino.

Las 8-halopurinas, pueden tambien transformarse en otras purinas 8-sustituidas, mediante la utilizacion de reacciones catalizadas mediante paladio (Heck, Palladium Reagents in Organic Synthesis, -Reactivos de paladio, en sintesis organica -; Academic Press: San Diego, 1985). Asi, por ejemplo, las reacciones de carbonizacion catalizadas mediante paladio, de la 8-bromopurina, en presencia de alcohol, proporciona las 8-alcoxicarbonilpurinas. Mediante la utilizacion de procesos quimicos que se conocen bien, el grupo 8-carboxilato, puede convertirse en otros grupos funcionales, tales como hidroximetilo, halometilo, formilo, acido carboxilico, carbamoilo, grupos tiocarbonilo, y estos, son intermediarios de utilidad, para la sintesis de los compuestos de la formula 111. Asi, por ejemplo, las 8alquil-purinas y las 8-arilpurinas, pueden prepararse, a partir de las 8-halopurinas via reacciones de acoplamiento catalizadas mediante paladio, con organotina (Moriarty et al. Tetrahedron Lett., 1990, 41: 5877), organoborano (Yatagai, Bull. Chem. Soc. Jpn., 1980, 53: 1670), y otros reactivos, que se conoce que se acoplan a los haluros de alilo. Cuando los reactivos de acoplamiento contienen el grupo dialquilfosfonato, la reaccion, es util para la preparacion de compuestos de la formula 5,en donde, X es alquilo, alquenilo, alquinilo, y arilo. Asi, por ejemplo, la 8bromopurina, puede acoplarse con dietil 1-tributilstannil-3-alilfosfonato de dietilo, para proporcionar compuestos de la formula 5, en donde, X, es -CH=CHCH2-y, la subsiguiente reaccion de hidrogenacion, proporciona compuestos de la formula 5, en donde, X es -CH2CH2CH2-.

El grupo fosfonato, puede tambien introducirse, mediante una modificacion adicional de los 8-sustituyentes. Las Sustituciones de 8-haloalquilo o 8-sulfonilalquilpurina, con nucleofilos que contienen el grupo fosfonato son de utilidad, para la preparacion de compuestos de la formula 5, en donde, X, es alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo. Asi, por ejemplo, los compuestos de la formula 5, en donde, X, es -CH2OCH2-, pueden prepararse a partir de la 8-bromometilpurina, mediante la utilizacion de esteres de hidroximetilfosfonatos. Y una base apropiada. Es posible, el invertir la naturaleza de los nucleofilos y los electrofilos, para las reacciones de sustitucion, a saber, los esteres de haloalquilo y 1 o esteres de fosfonatos de sulfonilalquilo, pueden sustituirse con purinas que contienen un nucleofilo, en la posicion C8 (tales como, 8-hidroxialquilo, 8-tioalquilo, 8-aminoalquilpurinas). Asi, por ejemplo, el fosfonometiltriflato de dietilo, puede sustituirse mediante alcoholes, tales como la 8-hidroximetilpurina, para proporcionar compuestos de la formula 5, en donde, X, es -CH2OCH2-(Phillion et al. Tetrahedron Lett. 1986,

27: 1477). Reacciones de formacion de amidas, que se conocen, son de utilidad, para las sintesis los compuestos de la formula, 5 en donde, X, es alquilaminocarbonilo, alcoxicarbonilo, alcoxitiocarbonilo y alquiltiocarbonilo. Asi, por ejemplo, el acoplamiento de acidos 8-purinocarboxilicos, con esteres de aminoalquilfosfonatos, proporciona compuestos de la formula 5, en donde, X, es alquilaminocarbonilo. Para los compuestos de la formula 5 en donde, X es alquilo, el grupo fosfonato puede tambien introducirse mediante la utilizacion de otros procedimientos usuales de formacion de fosfonatos, tales como la reaccion de Michaelis-Arbuzov reaccion (Bhattacharya et al. Chem. Rev., 1981, 81: 415), la reaccion de Michaelis-Becker (Blackburn et al. J. Organomet. Chem., 1988, 348: 55), reacciones de adicion de fosforo a electrofilos (tales como as aldehidos, cetonas, haluros de acilo, iminas y otros derivados de carbonilo).

Los compuestos de la formula 111, en donde, X es carboxipropilo o sulfonopropillo, pueden prepararse a partir de la reaccion de 8-(2-yodoetil)purina y el correspondiente carboxilato de fosfonometilo o sulfonato de fosfonometilo (Carretero et al., Tetrahedron, 1987, 43, 5125) en presencia de una base (como, por ejemplo, NaH) en disolventes aproticos polares (como, por ejemplo, DMF). Las 8-(2-yodoetil)purinas sustituidas, se preparan mediante la utilizacion de conocidos procedimientos quimicos. Para la preparacion de acidos a-fosfosulfonicos, vease Magnin, D.

R. et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 657.

Siguiendo otros procedimientos que se encuentran bien reportados en la literatura especializada, puede utilizarse otra modificacion de 8-sustituyente de purinas, para sintetizar varios compuestos de la formula 111. Asi, por ejemplo, los compuestos de la formula 111, en donde, X, es carbonilalquilo pueden prepararse a partir de 8-carboxialquilpurinas, via conversion de 8-carboxialquilpurinas a su correspondiente cloruro de acido, y a continuacion, siguiendo con una reaccion de Arbuzov (Chem. Rev. 1984, 84: 577) con un fosfito de alquilo, para proporcionar 8-(2dialquilfosfonocarboniletil)purinas. Estos a-cetofosfonatos, pueden convertirse en los a-hidroxifosfonatos y a,adihalofosfonatos (Smyth, et al. Tett. Lett., 1992, 33, 4137). Para otra via de sintetizacion de estos a,adihalofosfonatos, vease Martin et al.Tett. Lett., 1992, 33, 1839.

Las 8-azidopurinas, son de utilidad, para la preparacion de los compuestos de la formula 5, en donde, X, son grupos alquilamino y alquilcarbonilamino. Asi, por ejemplo, los acidos carboxilicos (como, por ejemplo, (RO)2P(O)-alquil-CO2H), pueden acoplarse directamente, a las 8-azidopurinas, para proporcionar 8-alquilcarbonilaminopurinas (Urpi et al. Tetrahedron Lett., 1986, 27: 4623). De una forma alternativa, las 8-azidopurinas, pueden tambien convertirse en 8-aminopurinas, mediante condiciones reductoras y, subsiguientemente, convertirse en 8-alquilaminocarbonil-y 8-alquilaminopurinas, mediante la utilizacion de procedimientos quimicos que son conocidos.

111.2.c) Modificacion de Purinas, en otras posiciones distintas que la C8

Los compuestos de la formula 5, pueden modificarse adicionalmente, para proporcionar intermediarios de utilidad para la sintesis de compuestos de la formula 111. Asi, por ejemplo, las reacciones de sustitucion de 6-cloropurina, mediante amoniaco, o alquilaminas son de utilidad, para la preparacion de compuestos de la formula 5, en donde, A, son grupos amino y alquilamino.

Pueden introducirse grupos E, m grupos can introducirse mediante la modificacion de los 2-sustituyentes de purina existentes. Asi, por ejemplo, las 2-halopurinas, facilmente accesibles, a partir de las 2-aminopurinas, via procedimientos quimicos que se encuentran bien descritos en la literatura, pueden convertirse en otras purinas 2substituidas, mediante , por ejemplo, reacciones de sustitucion nucleofilica; reacciones catalizas mediante metales de transicion, etc. (J. Med. Chem., 1993, 36: 2938; Heterocicles, 1990, 30: 435).

Se preve el hecho de que, las purinas N9-sustituidas, puedan prepararse facilmente, a partir de compuestos de la formula 5, en donde, Y, es H, mediante la utilizacion de, por ejemplo, reacciones standard de alquilacion (con haluro de alquilo o sulfonato), o reacciones de Mitsunobu. Son tambien posibles, elaboraciones de sustituyentes en Y.

111.2.d) Construccion de sistema de anillos de purina

Los sistemas de anillos purina de compuestos de la formula 111 pueden construirse mediante la utilizacion de 4,5diaminopirimidinas y carboxilatos, o o sus derivados (tales como, aldehidos, amidas nitrilos, ortoesteres, imidatos, etc.) (Townsend Chemistry of Nucleosides y Nucleotides, vol 1 ; Plenum Press, New York y London, paginas 156158). Asi, por ejemplo, los aldehidos de alquilo y de arilo, pueden ciclizarse con 4,5-diaminopirimidinas tal y como se muestra abajo, a continuacion.

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Las reacciones intramoleculares de ciclizacion, de derivados de pirimidina, pueden tambien utilizarse para construir el sistema de anillos de la purina. Asi por ejemplo, las 5-acilamino-4-alquilaminopirimidinas se tratan con oxicloruro de fosforo y se ciclizan en condiciones basicas, para proporcionar derivados de purina. Esta transformacion, puede tambien realizarse mediante la utilizacion de otros reactivos (como, por ejemplo, SiCl4-Et3N, Desaubry et al. Tetrahedron Lett., 1995, 36: 4249). Los derivados de imidazol, son tambien de utilidad para la construccion del sistema de anillos de purina, via reacciones de ciclizacion, para formar el anillo de pirimidina (Townsend Chemistry de Nucleosides and Nucleotides, Vol 1 ; Plenum Press, New York y London, paginas 148-156).

11.2.e) Preparacion de la diaminopirimidina

Los compuestos de la formula 4 son de utilidad, para la construccion de sistemas de anillos purinas, y tales tipos de compuestos, pueden sintetizarse facilmente, mediante la utilizacion de procedimientos quimicos conocidos. Asi, por ejemplo, el grupo Y, puede introducirse mediante la utilizacion de una reaccion de sustitucion nucleofilica, que involucra una amina y 4-halopirimidinas (Tetrahedron, 1984, 40: 1433). De una forma alternativa, pueden tambien utilizarse reacciones catalizadas mediante paladio (Wolfe et al. J. Am. Chem. Soc., 1996, 118: 7215). Las reacciones de aminacion reductora (Synthesis, 1975, 135) y de alquilacion con electrofilos (tales como, haluros, sulfonatos) son de utilidad, para la preparacion de compuestos de la formula 4, a partir de 4-aminopirimidinas. El grupo 5-amino, puede introducirse mediante la utilizacion de reacciones de formacion de aminas, tales como, nitracion, seguida de reduccion (Dhainant et al. J. Med. Chem., 1996, 39: 4099), formacion del compuesto arilazo, seguida de reduccion (Lopez et al. Nucleosides & Nucleotides, 1996, 15: 1335), formacion de azida seguida de reduccion, o mediante readaptacion de derivados de acidos carboxilicos (como, por ejemplo, reacciones de Schmidt, Curtius, y Beckmann).

111.2.f) Preparacion del enlace fosfonato funcionalizado (X).

El acoplamiento de aldehidos aromaticos o alifaticos, y derivados de acidos carboxilicos, con ester de fosfonato unido, son particularmente apropiados para la preparacion de compuestos de la formula 111, tal y como se describe en la seccion 11.2.d. Tales tipos de esteres de fosfonatos, se preparan mediante los procedimientos descritos en la seccion anterior 1.2.a.

Puede utilizarse una segunda etapa de litiacion, para incorporar la funcionalidad de aldehido, si bien pueden seguirse tambien otros procedimientos, los cuales se conocen bien (como, por ejemplo, la reaccion de Vilsmeier-Hack, la reaccion de Reimar-Teimann, etc.). En la segunda etapa de litiacion, el anillo aromatico litiado, se trata con reactivos, los cuales, o bien generan directamente un aldehido (como, por ejemplo, DMF, HCO2R, etc.) o bien con reactivos que conducen a un grupo, el cual, subsiguientemente, se transforma en un grupo aldehido, mediante la utilizacion de procedimientos quimicos conocidos (como, por ejemplo, con alcohol, ester, ciano, alqueno, etc.). Se preve, tambien, que la secuencia de estas reacciones, pueda invertirse, es decir que, la porcion aldehido, pueda incorporarse en primer lugar, seguido de la reaccion de fosforilizacion. El orden de la reaccion, dependera de las condiciones de la reaccion, y de los grupos protectores. Previamente a la fosforilizacion, se preve, tambien, el hecho de que pueda ser ventajoso el proteger los aldehidos mediante la utilizacion de un gran numero de etapas que son bien conocidas (hemiacetal, hemiaminal, etc.,). Se procede, entonces, a desenmascarar el aldehido, despues de la fosforilizacion. (Protective grupos in Organic Synthesis, Greene, T. W., 1991, Wiley, New York).

111.3) 1NH1B1DORES A BASE DE BENC1M1DAZOL:

La sintesis de los compuestos de bencimidazol, incluye, de una forma tipica, alguna, o la totalidad, de las siguientes etapas generadles: (a) desproteccion del ester de fosfonato; (b) sustitucion del heterociclo; (c) sustitucion o modificacion del 2-sustituyente; (d) ciclizacion, para generar el sistema de anillos de bencimidazol; (e) sintesis de los precursores de 1,2-fenilendiamina 1,2-sustituida; y f) preparacion del enlace de fosfonato funcionalizado (X). Abajo, a continuacion, se proporciona una discusion detallada de cada una de las etapas.

1111.3.a) Desproteccion del Ester de fosfonato

La desproteccion de los esteres de fosfonatos, se efectua tal y como se describe en la seccion 11.2.a.

111.3.b) Sustitucion del heterociclo

El sistema de anillos de bencimidazol de la formula 8, puede requerir una elaboracion adicional, para proporcionar los compuestos deseados de la formula 9.

i) Sustitucion del anillo de fenilo

Las reacciones de sustitucion electrofilica y nucleofilica, permiten la incorporacion de las deseadas sustituciones abarcadas mediante la formula 9. (March, Advanced Organic Chemistry by, Wiley-1nterscience, 1992, 501-521; 641654). Asi, por ejemplo, el tratamiento de los compuestos de la formula 8, en donde, A, es NH2; L y J, son hidrogenos con NBS, NCS o NES en disolventes halogenados, tales como, tetracloruro de carbono o cloroformo. Proporcionar compuestos halo-sustituidos de la formula 9 (L y 1 o J, son halogenos). Los compuestos de la formula 9, en donde, A es NO2, L y 1 o J son grupos alquenilo, alquinilo, alquilo, o arilo, e Y es H o alquilo, pueden prepararse a partir de la formula 8, en donde, A es NO2, R es H o alquilo, y L y 1 o J son halogenos, de una forma preferible, bromuro o yoduro, mediante acoplamiento de Stille (Stille, Angew. Chem. 1nt. Ed. Engl. 1986, 25: 508-524). El tratamiento de los compuestos de la formula 8, en donde, A es NO2, y L y 1 o J son bromuros, con acoplamiento reactivo (como, por ejemplo, tributil(vinil)estafo, acido fenilboronico, propargilalcohol, N,N-propargilamina etc.) en presencia de un catalizador de paladio [como, por ejemplo, cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(11), tetrakis(trifenilfosfina) paladio(0), etc.] en disolvente, tal como, DMF, tolueno, etc., proporciona los productos de acoplamiento. Los compuestos obtenidos asi, de este modo, pueden modificarse segun necesidades. Asi, por ejemplo, Los derivados del alcohol vinilico o propargilico, pueden hidrogenarse para proporcionar los derivados de alcoholes etilico o propilico, respectivamente. Estos alcoholes, pueden modificarse adicionalmente, de la forma que se requiera via haluros de alquilo (ref. Wagner et al. Tetrahedron Lett. 1989, 30, 557) o sulfonatos de alquilo etc., a un gran numero de alquilos sustituidos, tales como, los compuestos de alquil-amino, sometiendolos a reacciones de sustitucion nucleofilica (March, Advanced Organic Chemistry , Wiley-1nterscience, Cuarta Edicion, 1992, 293-500). De una forma alternativa, estas sustituciones, pueden tambien realizarse mediante intercambio de metales, seguido de la extincion, con un nucleofilo apropiado (Jerry March, Advanced Organic Chemistry , Wiley-1nterscience, 1992, 606-609). Las reacciones de adicion nucleofilicas, pueden tambien ser de utilidad, en la preparacion de compuestos de la formula

9. Asi, por ejemplo, cuando A es NO2, L y 1 o J son nucleofilos de halogenos, tales como alcoxidos, tioles, etc. proporciona productos de desplazamiento de halogenos. (March, Advanced Organic Chemistry, Wiley-1nterscience, Cuarta Edicion, 1992, 649-676). Otro ejemplo, es el de las reacciones de adicion, como por ejemplo, por ejemplo, la ciclopropanacion (Vorbruggen et al, Tetrahedron Lett. 1975, 629) en las olefinas (como, por ejemplo, de tipo estirilo) sintetizadas mediante acoplamiento de Stille.

En el caso en que se requiera, estos compuestos sustituidos, pueden modificarse adicionalmente, a los productos deseados, Asi, por ejemplo, la reduccion del NO2, al NH2 puede realizarse de muchas formas diferentes, como, por ejemplo, Pd1C, H2, Na2S2O4 acuoso, etc. (Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH, 412-415). Estas aminas aromaticas, primarias, pueden tambien modificarse segun necesidades. Asi, por ejemplo, los derivados de N-acetilo, pueden prepararse mediante tratamiento con cloruro de acetilo o con anhidrido acetico, en presencia de una base, tal como la piridina y las mono-, o di-alquilaminas, que pueden si pueden sintetizarse mediante alquilacion directa,, mediante la utilizacion de una base, tale como, NaH, en disolventes polares, tales como, DMF o mediante alquilacion reductora (ref. Abdel-Magid et al. Tetrahedron Lett. 1990, 31, 5595; vease, tambien, ref. March, Advanced Organic Chemistry , Wiley-1nterscience, Cuarta Edicion, 1992, 898-900 para mas procedimientos).

ii) Alquilacion del anillo de imidazol La alquilacion del heterociclo de la formula 8, (en donde, R y J son ambas H) se obtiene mediante dos distintos procedimientos, los cuales pueden preverse, para un gran numero de electrofilos.

Alquilacion de Mitsunobu

La alquilacion del sistema de anillos de bencimidazol de la formula 8, se realiza mediante el tratamiento de un alcohol, trifenilfosfina y azodicarboxilato de dietilo, con un heterociclo y una base no-nucleofilica, tal como una base de Hunig, en disolventes polares, tales como, CH3CN (Zwierzak et al, Liebigs Ann. Chem. 1986, 402).

Alquilacion con una base

De una forma alternativa, el sistema de anillos de bencimidazol de la formula 8, puede desprotonizarse, con una base apropiada, de una forma preferible, carbonato de cesio, en un disolvente aprotico polar, tal como la DMF, y, el anion resultante, se alquila con componente electrofilico apropiado Y-L', en donde, L' es un grupo saliente, de una forma preferible, bromuro o yoduro.

111.3.c) Sustitucion o modificacion del 2-sustituyente

Otra clave prevista en la sintesis de los compuestos de la formula 8, son los 2-metilbencimidazoles sustituidos. Estos compuestos se preparan facilmente, mediante la condensacion de Ac2O, con la 1,2-fenilendiamina apropiada (Phillips, J. Chem. Soc., 1928, 29: 1305). Estos compuestos son de utilidad en la sintesis de la formula 1V, en donde, X, es CH2ZCH2(Z=O, S, NH). Asi, por ejemplo, los compuestos en donde, Z = O, se preparan facilmente, mediante tratamiento de el 2-metilbencimidazol, con un agente halogenante, tal como, NBS, seguido de la reaccion con el ester de fosfonato de hidroximetilo (vease, tambien, la seccion 6, Sintesis de enlace de PO3R2). De una forma alternativa, los fosfonatos metilicos heterosustituidos, pueden tambien prepararse mediante reacciones de desplazamiento, en haluros o haluros de fosfometilo (Phillion et al., Tetrahedron Lett., 1986, 27: 14774) con un nucleofilo apropiado, como, por ejemplo, el compuestos de 2-hidroxilmetilbencimidazol, el cual puede prepararse mediante la utilizacion de una gran variedad de procedimientos, incluyendo la oxidacion de los 2metilbencimidazoles sustituidos.

De una forma similar, los compuestos de la formula 1V, en donde, X, es carboxipropilo o sulfonopropilo, pueden prepararse, a partir de la reaccion de 2-(2-yodoetil)bencimidazol y los correspondiente fosfonometilcarboxilato o fosfonometilsulfonato (Carretero et al., Tetrahedron, 1987, 43, 5125), en presencia de una base, tal como, NaH en disolventes aproticos polares tales como DMF. El 2-(2-yodoetil)bencimidazol sustituido, puede prepararse a partir de la condensacion de la correspondiente diamina sustituida, y el 3-halopropanaldehido. Vease, tambien, ref. Magnin,

D. R. et al. J Med. Chem. 1996, 39, 657 para la preparacion de acidos a-fosfosulfonicos.

Los compuestos de la formula 8, en donde, X es todo carbono como, por ejemplo, -(CH2)3- pueden prepararse mediante acoplamiento de Stille (Stille Angew. Chem. 1nt. Ed. Engl. 1986, 25: 508-524) del dialquilfosfopropeniltributilestafo (J. Org. Chem. 1993, 58:, 1986, 27: 1051).

Los compuestos de la formula 8, en donde, X es un enlace de amida, como, por ejemplo, -CONHCH2-pueden sintetizarse mediante la utilizacion de las siguientes dos etapas. El tratamiento de la apropiada 1,2-fenilendiamina, con acetamidato de trihalometilo, de una forma preferible, triclorometilacetamidato, en un disolvente polar, tal como el acido acetico, seguido de hidrolisis del grupo trihalometilo, con una base fuerte, acuosa (como, por ejemplo, KOH) proporciona el acido bencimidazol-2-carboxilico (Eur. J. Med. Chem., 1993, 28: 71). La condensacion del acido con el aminofosfonato, como, por ejemplo, el fosfonato de dietil(aminometilo), en presencia de un agente de condensacion(como, por ejemplo, pyBOP) en un disolvente polar, tal como el cloruro de metileno, proporcionara el fosfonato del enlace de amida.

Los compuestos de la formula 8, en donde, X es un enlace amida, como, por ejemplo, -NHCOCH2- pueden sintetizarse mediante la utilizacion de las siguientes dos etapas. El tratamiento de la apropiada 1,2-fenilendiamina, con bromuro de cianogeno (Johnson, et al, J. Med. Chem., 1993, 36: 3361) en un disolvente polar, tal como, MEOH, proporciona el 2-aminobencimidazol. La condensacion del 2-aminobencimidazol con un acido carboxilico, tal como, por ejemplo, el fosfonato de dietil(carboximetilo), mediante la utilizacion de condiciones standard de acoplamiento (Klausner, et al, Synthesis, 1972, 453), proporcionara el fosfonato del enlace de amida. Los 2-aminobencimidazoles, pueden tambien prepararse a partir del 2-bromobencimidazol, via el 2-azidobencimidazol, mediante la utilizacion de procedimientos conocidos (Chem. Rev. 1988, 88: 297).

111.3.d) Ciclizacion para generar un sistema de anillos de bencimidazol

El sistema de anillos de bencimidazol de la formula 8, de una forma preferible, se ensambla, de una forma preferible, mediante la condensacion de 1,2-fenilendiaminas sustituidas, con un aldehido (RCHO, en donde, R es, por ejemplo, alifatica, heteroalifatica, aromatica o heteroaromatica, etc.), mediante la utilizacion de conocidos procedimientos; (a) en presencia de sales de Fe3+, de una forma preferible, FeCl3, en disolventes polares tales como DMF, EtOH etc.,

(b) reflujo en disolventes no polares tales como tolueno, seguido de oxidacion, de una forma preferible, con yodo (Bistocchi et al., Collect. Czech. Chem. C, 1985, 50(9): 1959.); (c) en los casos de aldehidos protegidos, la primera condensacion, puede llevarse a cabo en presencia de un acido organico diluido, de una forma preferible, H2SO4 al 10%, en disolventes polares tales como, THF, seguido de oxidacion con 12. De una forma alternativa, este acoplamiento, puede llevarse a cabo con anhidrido (RCOOCOR), acido carboxilico (RCOOH) con el nitrilo (RCN), mediante procedimientos de los cuales se reporta por parte de Hein, et al, en J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 427.; y Applegate, et al, en la patente estadounidense US

5.310.923.

111.3.e) 1,2-Fenilendiamina sustituida

Las 1,2-4enilenediaminas utilizadas en la preparacion de compuestos de la formula 1V, pueden sintetizarse mediante la utilizacion de procedimientos que se conocen bien, en el arte especializado de la tecnica.

(a)

Los compuestos de la formula 6, en donde, R es H, pueden sintetizarse a partir de simples compuestos aromaticos. La mayoria de compuestos aromaticos, tanto si estos son de alta reactividad como si son de baja reactividad, pueden nitrarse, debido al hecho de que, una gran variedad de agentes nitrantes, se encuentran comercialmente disponibles en el (March, Advanced Organic Chemistry, - Quimica organica avanzada -, Wiley1nterscience, 1992, 522-525). Las aminas aromaticas primarias, se protegen, a menudo, como el N-acetilo, antes de la nitracion, mediante el tratamiento con cloruro de acetilo o anhidrido acetico. La nitracion de estos derivados de acetaniluros, mediante la utilizacion de HNO3 al 60& y H2SO4 (Monge et al, J. Med. Chem., 1995, 38: 1786; Ridd Chem. Soc. Rev. 1991, 20: 149-165), seguido de desproteccion con acidos fuertes (como, por ejemplo, H2SO4, HCl, etc.) e hidrogenacion (como, por ejemplo, H2, Pd1C; Na2S2O4; etc.) de las 2-nitroanilinas, proporcionara las deseadas 1,2-fenilendiaminas sustituidas. De una forma similar, los haluros de arilo (F,Cl,Br,1) sustituidos, pueden tambien nitrarse, proporcionando compuestos de a-halonitroarilo, los cuales, a continuacion de la adicion nucleofilica (como, por ejemplo, NH3, NH2OH, etc.,) y reduccion, generaran las diaminas.

(b)

Las diaminas de la formula 6, en donde, A es NO2 y R es H, pueden producirse mediante la utilizacion del procedimiento de Grivas et. al., Synthesis 1992, 1283 y Tian et al J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 1993, 257 y una apropiada o-nitroanilina. Pueden utilizarse una gran variedad de reacciones, para sustituir la o-nitroanilina. Asi, por ejemplo, la halogenacion de la nitroanilina (como, por ejemplo, Br2 ,Cl2, etc.) proporciona la correspondiente nitroanilina 4,6-disustituida o monosustituida, la cual puede modificarse adicionalmente, en una etapa posterior. El grupo nitro, puede reducirse con una gran cantidad de reactivos, de una forma preferible, con ditionito sodico, para proporcionar la correspondiente diamina. Esta diamina, se somete, a continuacion, a condiciones de nitracion, generando, en primer lugar, el 2,1,3-benzoselenodiazol, con dioxido de selenio, seguido de acido nitrico. Las nitro1,2-fenilendiaminas sustituidas, se generan mediante el tratamiento del nitro-2,1,3-benzoselenodiazol con yoduro de hidrogeno acuoso, o NH31H2S (Nyhammar et al, Acta, Chem. Scand. 1986, B40: 583). Pueden tambien preverse otros procedimientos, para proteger la diamina.

(c)

Los compuestos de la formula 6, en donde, R es alquilo o arilo, pueden sintetizarse mediante la utilizacion del procedimiento de Ohmori et al, J. Med. Chem. 1996, 39: 3971. La sustitucion nucleofilica de los o-halonitrobencenos mediante el tratamiento con varias alquilaminas, seguido de reduccion (como, por ejemplo, Na2S2O4) del grupo nitro, proporciona los compuestos deseados. De una forma alternativa, los compuestos de la formula 6, en donde, R es H, pueden sintetizarse a partir de estos o-halonitrobencenos via o-azidonitrobencenos, seguido de reduccion del grupo nitro, para proporcionar el compuesto deseado.

(d)

De una forma alternativa, las diaminas de la formula 6, en donde, R no es H, se preparan mediante la alquilacion reductora de las o-nitroanilinas, con varios aldehidos (como, por ejemplo, alquilo, arilo, etc.) en presencia de un agente reductor, de una forma preferible, NaB(OAc)3, seguido de reduccion (como, por ejemplo, Na2S2O4 ; Pd1C, H2, etc.) del grupo nitro (Magid et al Tetrahedron Lett. 1990, 31: 5595).

111.3.f) Preparacion del enlace de fosfonato funcionalizado (X).

Los enlaces de fosfonatos funcionalizados (X), se sintetizan tal y como se describe en la seccion 11.2.f

11.4) 1NH1B1DORES A BASE DE 1NDOL Y 9-AZA1NDOL:

La sintesis de los compuestos de indol y de 9-azaindol abarcada por la presente invencion incluye, de una forma tipica, alguna o la totalidad de las siguientes etapas: (a) desproteccion del ester de fosfonato; (b) sustitucion del anillo de heterociclo; (c) modificacion del de 2-sustituyente, para introducir un grupo X; (d) sintesis de heterociclo sustituido con fosfonato, mediante el cierre del anillo; (e) sintesis de los derivados 2-nitro- o 2-aminoalquilbenceno; y

(f) preparacion del enlace de fosfonato funcionalizado (X).

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111.4.a) Desproteccion de ester de fosfonato

La desproteccion de ester de fosfonato, se efectua tal y como se describe en la seccion 11.2.a.

111.4.b) Sustitucion del anillo del heterociclo indol Heterociclo

i) 1ntroduccion del grupo Y en el heterociclo

La introduccion del grupo Y, en anillo de pirrol del heterociclo, se realiza, de una forma selectiva, bien ya sea en el carbono, o bien ya sea en el nitrogeno, en dependencia de las condiciones de reaccion empleadas. Esta sustitucion selectiva del grupo Y, define, tambien, la regioquimica de los sustituyentes A, L, E, J, en el anillo de benceno. La sustitucion, en el carbono (C-3), de la base de indol, puede lograrse mediante la utilizacion de la quimica mediatizada mediante paladio (Heck, R. F., Palladium Reagens in Organic Syntheses, -Reactivos de Paladio en sintesis organicas -, Academic Press, New York, 1985). De una forma general, estas reacciones, acarrean el acoplamiento de los C3-yodo-indoles o C3-bromo-indoles, con acidos boronicos (Pure & Appl. Chem. 1991, 63: 419) y estanaminas (Stille, J. K., et al, J. Am. Chem. Soc., 1984, 106: 4630) en presencia de un catalizador de paladio. Loa acetilenos terminales, tambien reaccionan en presencia de cloruro de cobre (1) y catalizador de paladio, en una reaccion modificada de Stefens-Castro (Sonogoshira, K., et al, Tetrahedron Lett., 1975, 4467; Sakamoto, T. et al, Synthesis, 1983, 312). Estos grupos alquinilo o alquenilo, pueden transformarse adicionalmente, a una sustitucion de alquenilo o arilo, en una reaccion de hidrogenacion, mediante la seleccion de un catalizador especifico (Hutchins in Patai, The Chemistry of Functional groups, -La quimica de los grupos funcionales -, Wiley, New York, 1983, 571; Lindlar, H., et al, Org. Synth. Coll. vol. V, 1973, 880). Los precursores para estas reacciones de acoplamiento, pueden realizarse mediante halogenacion en la posicion C-3 del indol, mediante la utilizacion de reactivos tales como la N-halosuccinimida (Mistry, A. G., et al, Tetrahedron Lett., 1986, 27: 1051) o bromuro-perbromuro de piridinio (Erickson, K. L., et al, Syn. Commun., 1981, 11: 253).

La introduccion de un grupo y, en la posicion N-1 del indol, en los compuestos de la formula 10, puede obtenerse mediante una alquilacion fomentada mediante una base, con haluros o sulfonatos. Las bases apropiadas, incluyen al carbonato de cesio o al hidruro sodico en un disolvente aprotico (Guida, W. C., et al, J. Org. Chem., 1981, 46: 3172; Kikugawa, Y., Synthesis, 1981, 124). La N-alquilacion catalizada mediante paladio, de yoduros de alilo, es tambien un procedimiento aplicable para introducir los grupos Y (Wolfe, J. P., et al, J. org. Chem., 1996, 61: 1133). De una forma alternativa, pueden utilizarse las condiciones de la reaccion de Mitsunobu, para la N-1-sustitucion del heterociclo (Mitsunobu, O., Synthesis, 1981, 1) mediante la utilizacion de una gran variedad de alcoholes.

ii) Sustitucion del anillo de benceno del heterociclo

Los sustituyentes A, L, E y J, en la formula 10 pueden introducirse mediante reacciones, en el indol o en los precursores de indol. Asi, por ejemplo, pueden introducirse sustituyentes, en el heterociclo, mediante reacciones de sustitucion (Hegedus, L. S., Angew. Chem., 1nt. Ed. Engl., 1988, 27: 113), y adicionalmente, convertirse en los grupos funcionales requeridos, en esta etapa. Los grupos funcionales en el anillo de benceno, se transforman, despues de la adicion del enlace de fosfonato, y antes de la desproteccion del diester de fosfonato.

Lo grupos amino, pueden incorporarse a partir de grupos nitro, introducidos mediante la reaccion de nitracion del heterocilo (Masuda, T., et al, Heterocycles, 1987, 26, 1475). La reaccion de nitracion de los indoles, tiene como resultado una mezcla de 4- y 6- regioisomeros. La selectividad se obtiene en base a los otros sustituyentes en el anillo de benceno. La reduccion del grupo funcional nitro, se realiza mediante la utilizacion de procedimientos tales como la hidrogenacion catalitica, o una reduccion quimica, (tal como, por ejemplo, Sn1HCl). De una forma alternativa, la reduccion selectiva del grupo nitro, se obtiene mediante la reaccion de ditionato sodico, acuoso. Estas condiciones, evitan la hidrogenolisis de los enlaces dobles, o una eliminacion reductora de los halogenos (Org. Syn.

Coll. vol 3, 1955, 69). Las aminas, pueden utilizarse para introducir otros grupos, mediante reacciones de diazotizacion (Wulfman, in Patai The Chemistry de Diazonium y Diazo Groups, -La quimica de los grupos diazonio y diazo -, Wiley, New York, 1978, 286-297). Se espera, tambien, el hecho de que, los grupos amina, faciliten otras reacciones de sustitucion. La reaccion de hologenacion del heterociclo, tiene como resultado la sustitucion de A, L, E, J, con isomeros de 4-y 6-amino-indol. Los sustiyentes bromo o yodo, pueden adicionalmente transformarse en varios sustituyentes, mediante la quimica de los metales de transicion (Heck, R. F., Palladium Reagentes in Organic Syntheses, -Reactivos de paladio en sintesis organica -, Academic Press, New York, 1985). La estrategia de metalizacion ideada por parte de Mayer et al. (J. Org. Chem., 1986, 51: 5106), puede utilizarse para sustituir grupos diferentes (como, por ejemplo, CO2R, COR, SMe, alquilo, arilo), en la posicion 5.

111.4.c) Modificacion del 2-sustituyente, para introducir el grupo X con fosfonato

Los heterociclos de indol 2-sustituido, pueden convertirse en intermediarios de utilidad para las sintesis de compuestos la formula 10. Asi por ejemplo, los compuestos de la formula 1, en donde, X es metilenaminocarbonilo, puede pueden obtenerse mediante un procedimiento de dos etapas, tal y como se muestra abajo, a continuacion. Los esteres indol-2-carboxilicos, se hidrolizan mediante la utilizacion de condiciones basicas estandar (como, por ejemplo, NaOH, K2CO3). Los acidos carboxilicos resultantes, se acoplan, para formar enlaces de amida (Klausner, et al, Synthesis, 1972, 453; Bodansky, The Practice de Peptide Synthesis, -La practica de las sintesis de peptidos -, New York, 1984), con fosfonato amino-sustituido, mediante la utilizacion de agentes de acoplamiento que se son bien conocidos, tales como, Pir-BOP (Tetrahedron Lett., 1991, 32: 6387). Los esteres indol-2-carboxilicos sustituidos, pueden prepararse, por ejemplo, mediante la sintesis de indoles de Reisser (Rosenmond, P., et al, Ber., 1966, 99: 2504). La reaccion, involucra la condensacion del 2-nitrotolueno con acetoacetato de etilo, en presencia de una base debil, seguido de una ciclizacion reductora.

Z��alquilo,�arilo

Los compuestos de la formula 10, en donde, X es carboxipropilo o sulfonopropilo, pueden prepararse a partir de la reaccion del 2-(2-yodoetil)indol y el correspondiente carboxilato de fosfonometilo o sulfonato de fosfonometilo (Carretero et al., Tetrahedron , 1987, 43, 5125), en presencia de una base (como, por ejemplo, NaH), en disolventes aproticos polares (como, por ejemplo, DMF). Los 2-(2-yodoetil)indoles sustituidos, se preparan mediante la utilizacion de metodos quimicos que son bien conocidos (como, por ejemplo, la sintesis de indoles de Fischer). Para la preparacion de los acidos a-fosfosulfonicos, vease Magnin, D. R. et al. J. Med. Chem. 1996, 39, 657.

Siguiendo procedimientos que se encuentran bien reportados en la literatura especializada, puede utilizarse otra modificacion de del 2-sustituyente de los indoles, para sintetizar varios compuestos de la formula 10. Asi, por ejemplo, los compuestos de la formula 10, en donde, X, es carbonilalquilo, pueden prepararse a partir de 2carboxialquilindoles, via conversion de los 2-carboxilalquilindoles, en sus correspondientes acidos cloruros de acidos, seguido de la reaccion de Arbuzov (Chem. Rev. 1984, 84: 577), con un fosfito de alquilo, para proporcionar 2-(2-dialquilfosfonocarboniletil)indoles. Estos a-cetofosfonatos pueden convertirse en los a-hidroxifosfonatos y los a,a-dihalofosfonatos, (Smyth, et al. Tett. Lett., 1992, 33, 4137). Para otra forma de sintetizar estos a,a dihalofosfonatos, vease Martin et al.Tett. Lett., 1992, 33, 1839.

Los indoles 3-sustituidos, pueden bromarse, de una forma selectiva, en la posicion 2 (Mistry, A. G., et al, Tetrahedron Lett., 1986, 27: 1051). Estos intermediarios son de utilidad en la preparacion de compuestos, en donde, X, es alquilo, arilo, alquilamino, arilamino, alquiltio, y ariltio. Asi, por ejemplo, el bromo, puede reemplazarse con dichos grupos, mediante reacciones de sustitucion nucleofilica. De una forma alternativa, los fosfonatos que contienen acidos boronicos, estannatos de alquenilo o grupos X alquinilo, pueden ser introducidos, mediante metodos quimicos mediatizados por (Heck, R. F., Palladium Reagentes in Organic Syntheses, - Reactivos de paladio en sintesis organica -, Academia Press, New York, 1985). En una ruta alternativa de metalizacion, los indoles Nsustituidos o protegidos, experimentan una reaccion de litiacion, en la posicion 2, la cual es de utilidad, en las reacciones con varios electrofilos (Synthesis, 1991, 1079; Heterociclos, 1992, 33: 173). Los compuestos de la formula 10 que contienen alcoxialquilo, como grupo X, pueden sintetizarse a partir de intermediarios de indol-2carbinol, obtenidos a partir de la reaccion de metalizacion, mediante extincion con un aldehido (como, por ejemplo, formaldehido). Los grupos fosfonatos, se introducen mediante O-alquilacion del hidroxilo, con haluro de dialcoxifosfonometilo.

Los compuestos de la formula 10, en donde, los sustituyentes X e y, se encuentran fusionados, para proporcionar indoles anillados, pueden realizarse mediante dos procedimientos generales. Los compuestos fusionados aliciclicos, pueden realizarse mediante la reaccion de Diels-Alder, del fosfonato de propargilo, con derivados de 3-vinil-indol (Pindur, U., Heterocycles, 1988, 27,1253). Los indoles anillados heterociclicos, se sintetizan a partir de 2metilenaminas, mediante reacciones del tipo consistente en la reaccion de Heck (Tetrahedron Lett., 1996, 37: 2659) y tambien, mediante reaccion de cierre del anillo de derivados de triptamina, con aldehidos (Peng, S. Q. et al, Liebigs. Ann. Chem., 1993, 2: 141; Pellegrini, C., et al, Tetrahedron-Asymmetry, 1994, 5: 1979). EL ester de fosfonato, en el heterociclo anillado, puede sustituirse mediante triflato de dialcoxifosfonometilo (Tetrahedron lett., 1986, 27: 1477).

111.4.d) Sintesis del indol sustituido con fosfonato, mediante el cierre del anillo

Mediante otra ruta sintetica, los compuestos de la formula 10, se ensamblan, mediante una reaccion de cierre del anillo (Sundberg, R. J., 1ndoles; Academic press: San Diego, 1996).

Una de estas secuencias sinteticas, involucran el uso de un arilaldehido sustituido con fosfonato. Este aldehido,, se condensa con un iluro de 2-nitrobencilo, el cual se genera in situ, procediendo a tratar un cloruro de 2nitrobenciltrifenilfosfonio, con una base, como, por ejemplo, tert.-butoxido de potasio. La sal de Wittig, se prepara mediante condiciones usuales, mediante la reaccion del haluro de 2-nitrobencilo, con trifenilfosfina (Murphy, P. B., et al, Chem. Soc. Rev. 1988, 17: 1: Maryanoff, B. E., et al, Chem. Rev. 1989, 89: 863).

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����arilo

La mezcla diestereomerica obtenida a partir de la condensacion, se trata, a continuacion, con fosfito de trietilo, bajo condiciones de reflujo. Esta etapa clave, involucra la reduccion del grupo nitro y la consiguiente adicion del grupo nitreno, en el doble enlace de estireno, dando como resultado un heterociclo de indol sustituido, tal como en la formula (Gelmi, M.L., et al, J.Chem. Soc. Perkin 1, 1993, 969). Los 2-vinilnitrobencenos, pueden tambien prepararse mediante la utilizacion de otros conocimientos conocidos, tales como, reacciones de acoplamiento catalizadas mediante metales de transicion, entre 2-halonitrobenceno y reactivos de estafo. La secuencia anterior, de arriba, puede utilizarse en la sintesis de los compuestos de la formula 10, en donde, X, es un grupo arilo. Pueden prepararse varios arilaldehidos sustituidos con fosfonatos, y utilizarse en esta condensacion.

Estos tipos de ciclaciones reductoras, pueden tambien obtenerse en presencia de una cantidad catalitica de PdCl2-SnCl2, bajo atmosfera de monoxido de carbono (Akazome, M., et al, Chem. Lett. 1992, 769). Otro metodo sintetico catalizado mediante metales de transicion, propuesto por Larock, R. C., et. al, (J. Am. Chem. Soc., 1991, 113, 6689), es tambien apropiado, para obtener compuestos de la formula 1, mediante reaccion de cierre del anillo.

Otro procedimiento de cierre del anillo, de utilidad para las sintesis de indoles, es el consistente en la reaccion de ciclizacion catalizada mediante paladio, entre 2-haloanilina y un alquilo, alqueno o cetona (J. Org. Chem., 1997, 62(9), 2676; 62(19), 6464, 6507). De una forma mas importante, este procedimiento propuesto, se ha adoptado la sintesis combinatoria de indoles, en fase solida, el cual pude aplicarse para la sintesis de inhibidores de indol-FBPasa (Tetrahedron Lett., 1997, 38(13), 2307).

Los compuestos de la formula 10, se preparan, tambien, a partir de la ciclizacion de la amida trisustituida con otoluidina, conocida como sintesis de indol de Madelung (Brown, R. K., 1ndoles, Wiley New York 1972 Part 1; Houlihan, W. J., et al, J. Org. Chem., 1981, 46: 4511). La amida, se cicliza en condiciones de reaccion de Madelung, modificadas, en presencia de etoxido de potasio. El precursor de ciclizacion, se preparara mediante la N-alquilacion de la amida, seguido del tratamiento con una base no nucleofilica, tal como LDA, y extincion del anion heteroarilo, con fosfonato de clorodialquilo. La amida de partida, es un producto de adicion de o-toluidina sustituida, y cloruro de acido.

Los fosfonatos de 2-acilaminobencilideno, conducen, tambien, a indoles, mediante una reaccion de Witing intramolecular, con una grupo amidocarbonilo (Le Corre, M., et al, Tetrahedron, 1985, 41: 5313; Capuano, L., et al, Chem. Ber., 1986, 119: 2069).

De una forma alternativa, los compuestos de la formula 10, pueden obtenerse a partir de bromuro de 2-aminobencilico sigilado, procediendo a tratar las orto-toluidinas, con 2 equivalentes de agente de litiacion (como, por ejemplo, n-BuLi) y TMSCl seguido de bromacion. Las mezclas de intermediarios organometalicos, se preparan, a continuacion, mediante reacciones con Zn, y un complejo de cobre soluble (CuCN�2LiCl). Este intermediario reactivo, experimenta una ciclizacion, con un cloruro de acilo, para proporcionar compuestos altamente sustituidos (Chen, H. G., et al, Tetrahedron Lett. 1989, 36: 4795; Bartoli, G., et al, J. Chem. Soc. Chem Commun., 1988, 807).

De una forma alternativa, los heterociclos C-2- y C-3-sustituidos de la formula 10, pueden prepararse mediante la condensacion de un eter de acido carboxilico, con un intermediario de organodilitio, de N-trimetilsililtoluidina. La adicion inversa de este intermediario de organodilitio, a una solucion de un ester alquilico de arilo o etilo, tiene como resultado un heterociclo sustituido (Smith, A, B., et al, Tetrahedron Lett. 1985, 26: 3757; Li, J. P., et al, Synthesis, 1988, 73).

En otro procedimiento clasico conocido como la sintesis de indoles, de Fischer, pueden sintetizarse los compuestos de la formula 10, a partir de arilhidrazina con aldehido o cetona, via la formacion de hidrazona. La readaptacion signotropica [3.3] catalizada con acidos de Lewis, seguida de la ciclizacion de la enamina, tiene como resultado un diol sustituido (Robinson, The Fischer indole synthesis, -La sintesis de Fischer, de indoles -; Wiley: New York, 1983). El cloruro de zinc, es el reactivo utilizado, de la forma mas frecuente, entre muchas condiciones conocidas, si bien, no obstante, varios haluros metalicos o (como, por ejemplo, el acido acetico, el acido sulfurico), fomentan tambien la reaccion (Synthesis, 1980, 2222). Se utilizan acidos debiles, en la sintesis de conocidos indoles C-2- y C3-fusionados (Simuzu, 1., et al, Chem. Pharm. Bull., 1971, 19: 2561).

El 9-azaindol sustituido con fosfonato (tambien conocido como imidazopiridina) puede tambien sintetizarse via reacciones de cierre del anillo (Heterocycles, 1997, 45(5), 897; Synthesis, 1996, 927). Une procedimiento de utilidad para la sintesis del 9-azaindol, es la reaccion de ciclizacion entre la 2-aminopiridina y las a-halocetonas (como, por ejemplo, la a-bromocetona, la a-clorocetona) y derivados de la cetona, tal y como se muestra abajo, a continuacion

(J. Heterocicl. Chem., 1989, 26, 1875).

Es ventajoso, el tener una presencia del ester de fosfonato, en el segmento de a-bromocetona, si bien, no obstante, el fosfonato, puede tambien introducirse en un 9-azaindol existente. Asi, por ejemplo, el 2-fosfonometilaminocarbonil-9-azaindol, puede prepararse a partir del 2-etoxicarbonil-9-azaindol (susceptible de poderse obtener, via la reaccion de ciclizacion entre la 2-aminopiridina y el bromopiruvato de etilo) tal y como se describe en la seccion 11.4.b (Modificacion del 2-sustituyente para introducir el grupo X con fosfonato). El 2-fosfonometoximetil-9azaindol, puede tambien sintetizarse a partir del 2-etoxicarbonil-9-azaindol, mediante la siguiente secuencia: reduccion del grupo 2-etoxicarbonilo, al grupo 2-hidroximetilo, seguido de alquilacion con haluro de dialquilfosfonometilo (de una forma preferible, yoduro) tal y como se describe en la seccion 11.4.b. Otras modificaciones del 9-azaindol, pueden conducirse de la forma que se ha descrito anteriormente.

11.4.e) Sintesis de derivados de 2-nitro- o 2-aminoalquilbencenos:

Se obtienen bloques de construccion para nucleos de benceno sustituido, mediante la nitracion de alquilbencenos. Esos compuestos, pueden adicionalmente transformarse a 2-aminoalquilbencenos. Los 2-aminoalquilbencenos, pueden tambien obtenerse a partir de la alquilacion de derivados de anilina. Pueden llevarse a cabo una gran variedad sustituciones, en estos grupos, siguiendo procesos quimicos (March, J., Advanced Organic Chemistry, -Quimica organica avanzada -, J. Wiley, New York, 1992, 501-568). Los precursores de N-acilo y N-alquilo, pueden obtenerse mediante los procedimientos que se han mencionado anteriormente.

11.4.f) Sintesis del enlace (grupo X) del diester de fosfonato.

Los enlaces funcionalizados (X) de fosfonatos, se sintetizan de la forma que se describe en la seccion 11.2.f

Formulaciones

Los compuestos de la invencion se administran oralmente en una dosis total, diaria, que va desde aproximadamente 0,1 mg1kg1dosis hasta aproximadamente 100mg1kg1dosis, de una forma preferible, desde aproximadamente 0,3 mg1kg1dosis, hasta aproximadamente 30 mg1kg1dosis. El rango de dosis mayormente preferido, es el correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los 0,5 mg1kg hasta los 10 mg1kg (desde aproximadamente 1 nmol1kg1dosis hasta aproximadamente 20 nmoles1kg1dosis). Puede preferirse el uso preparaciones que se liberan a traves del tiempo, para controlar la tasa de liberacion del ingrediente activo. La dosis, puede administrarse en muchas dosis divididas, de la forma que sea conveniente. in Cuando se utilizan otros procedimientos (como, por ejemplo, la administracion intravenosa), los compuestos se administran entonces, al tejido afectado, a una tasa que va desde los 0,3 nmol1kg1minuto hasta los 300 nmoles1kg1minuto, de una forma preferible, desde los 3 nmol1kg1minuto hasta los 100 nmoles1kg1minuto. Dichas tasas, se mantienen facilmente, cuando estos compuestos se administran intravenosamente, de la forma que se discutira abajo, a continuacion.

Para los propositos de esta invencion, los compuestos, pueden administrarse mediante una gran variedad de medios, incluyendo a la via parenteral, oralmente, la via de proyeccion pulverizada mediante inhalacion, topicamente, o rectalmente, en formulaciones que contienen soportes (portadores), adyuvantes y vehiculos farmaceuticamente aceptables. El termino parenteral, tal y como se utiliza aqui, incluye a las inyecciones subcutaneas, intravenosas, intramusculares e intraarteriales, con una gran variedad de tecnicas de infusion. La inyeccion intraarterial e intravenosa, tal y como se utiliza aqui, incluye la administracion mediante cateteres. La administracion oral, es la que se prefiere, de una forma general.

Las composiciones farmaceuticas que contienen el ingrediente activo, pueden ser en cualquier forma apropiada para los procedimientos previstos para la administracion. Cuando se utilizan para el uso oral, puede prepararse, por ejemplo, tabletas, comprimidos, pastillas, suspensiones acuosas o aceitosas, materias en polvo o granulos dispersables, emulsiones, capsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones previstas para el uso oral, pueden prepararse en concordancia con cualesquiera de los procedimientos que se conocen en el arte especializado de la tecnica, para la fabricacion de composiciones farmaceuticas y, tales tipos de composiciones, pueden contener uno o mas agentes, incluyendo a los agentes edulcorantes, los agentes saborizantes (condimentos), los agentes colorantes, y los agentes conservantes, con objeto de proporcionar una preparacion apetitosa. Son aceptables, las tabletas que contienen el ingrediente activo en mezcla con un excipiente farmaceuticamente activo, no toxico, el cual sea aceptable para la fabricacion de tabletas. Estos excipientes, pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, tales como el carbonato calcico o el carbonato sodico, la lactosa, el fosfato de calcio o de sodio; agentes granulantes y desintegrantes, tales como el almidon de maiz, o el acido alginico; los agentes ligantes, tales como el almidon, la gelatina o la acacia; y agentes lubricantes, tales el estearato magnesico, el acido estearico, o el calcio. Las tabletas, pueden ser del tipo no recubiertas, o pueden encontrarse recubiertas, mediante tecnicas conocidas, incluyendo la microencapsulacion, con objeto de retardar la desintegracion y la adsorcion en el tracto gastrointestinal y, mediante ello, proporcionar una accion sostenida, durante un periodo de tiempo mas prolongado. Asi, por ejemplo, puede utilizarse un material retardante del tiempo, tal como un monoestearato de glicerilo o un diestearato de glicerilo, solo o con cera.

Las formulaciones para el uso oral, pueden tambien presentarse como capsulas de gelatina dura, en donde, el ingrediente activo, se encuentra mezclado con un diluyente solido inerte, tal como por ejemplo el fosfato calcico, o caolin, o como capsulas de gelatina blanda, en donde, el ingrediente activo, se encuentra mezclado con agua o con una medio aceitoso, tal como el aceite de coco, la parafina liquida o el aceite de oliva.

Las suspensiones acuosas de la presente invencion, contienen los materiales activos, en mezcla con excipientes que son apropiados para la fabricacion de suspensiones acuosas. Tales tipos de excipientes, incluyen a los agentes de suspension, tales como la carboximetilcelulosa sodica, la meticelulosa, la hidroxipropilmetilcelulosa, al alginato calcico, la polivinilpirrolidona, la goma de tragacanto y la goma de acacia, y agentes dispersantes o agentes humecantes o mojantes, tales como los fosfatidos de origen natural (como, la lecitina), un producto de condensacion de un oxido de alquileno con un acido graso (como por ejemplo, el poli(estearato de oxietileno)), un producto de condensacion de un oxido de etileno, con un alcohol alifatico de cadena larga (como, por ejemplo, el heptadecaetilenoxicetanol), un producto de condensacion de un oxido de etileno con un derivado de un acido graso, y un anhidrido de hexitol (como por ejemplo, el poli(monooleato de oxietilensorbitan)). La suspension acuosa, puede tambien contener uno o mas conservantes, tales como el p-hidroxi-benzoato de etilo o de n-propilo, uno o mas agentes colorantes, uno o mas agentes saborizantes (condimentos), y uno o mas agentes edulcorantes, tales como la sacarosa y la sacarina.

Las suspensiones aceitosas u oleas, pueden formularse procediendo a suspender el ingrediente activo, en un aceite vegetal, tal como el aceite de cacahuete, el aceite de oliva, el aceite de sesamo, o el aceite de coco, o en un aceite mineral, tal como la parafina liquida. Las suspensiones orales, pueden contener un agente espesante, tal como la cera de abeja, la parafina dura, o el cetilalcohol. Pueden afadirse agentes edulcorantes, tales como los que se han presentado anteriormente, arriba, y agentes saborizantes, para proporcionar una preparacion oral apetitosa. Estas composiciones, pueden conservarse, mediante la adicion de un antioxidante, tal como el acido ascorbico.

Las materias en polvo y granulos dispersables de la presente invencion, que son apropiados para la preparacion de una suspension acuosa, mediante la adicion de agua, proporcionan el ingrediente activo, en mezcla con un agente dispersante o humectante (mojante), un agente de suspension, y uno o mas conservantes. Los agentes dispersantes

o humectantes y agentes de suspension, apropiados, se ejemplifican mediante aquellos que se han dado a conocer anteriormente, arriba. Pueden tambien encontrarse presentes excipientes adicionales, tales como, por ejemplo, agentes edulcorantes, agentes saborizantes y agentes colorantes.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, pueden tambien encontrarse en forma de emulsiones del tipo aceite en agua. La fase de aceite, puede ser un aceite vegetal, tal como el aceite de oliva o un aceite de cacahuete, un aceite mineral, tal como la parafina liquida, o una mezcla de estos. Los agentes emulsionantes apropiados, incluyen a las gomas de origen natural, tales como la goma de acacia, la goma de tragacanto, los fosfatidos de origen natural, tales como la lecitina de soja, los esteres o esteres parciales derivados de acidos grasos, los anhidridos de hexitol, tales como el monooleato de sorbitan, y los productos de condensacion de estos esteres parciales, con oxido de etileno, tal como el monooleato de polioxietilensorbitan. La emulsion, puede tambien contener agentes edulcorantes y agentes saborizantes.

Los jarabes y elixires, pueden formularse con agentes saborizantes, tales como el glicerol, el sorbitol o la sacarosa. Tales tipos de formulaciones, pueden tambien contener un emoliente, un edulcorante, un edulcorante, o un agente colorante.

Las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, pueden ser en forma de una preparacion inyectable, esteril, tal como una suspension acuosa o oleaginosa, inyectable, esteril. Esta suspension, puede formularse en concordancia con el arte especializado conocido, de la tecnica, mediante la utilizacion de aquellos agentes dispersantes o humecantes y agentes de suspension, apropiados, los cuales se han mencionado anteriormente, arriba. La preparacion inyectable, esteril, puede tambien ser una solucion o suspension inyectable, esteril, en un diluyente o disolvente parateralmente inyectable, no toxico, tal como una solucion en 1,3-butanodiol, o preparada como una materia en polvo liofilizada. Entre los vehiculos y disolventes aceptables que pueden emplearse, cabe citar el agua, la solucion de Ringer, y la solucion de cloruro sodico isotonica. Adicionalmente, ademas, los aceites fijos esteriles, pueden emplearse, de una forma conveniente, como disolvente o como medio de suspension. Para este proposito, puede emplearse cualquier aceite fijo, suave, incluyendo los monodigliceridos o los digliceridos sinteticos. Adicionalmente, los aceites grasos, tales como el acido oleico, pueden tambien utilizarse, del mismo modo, en la preparacion de los inyectables.

La cantidad de ingrediente activo que puede combinarse con el material de soporte, para producir una forma de dosificacion individual, variara en dependencia del huesped tratado y del modo particular de administracion. Asi, por ejemplo, a una formulacion de liberacion durante el transcurso del tiempo, pretendida para la administracion oral a humanos, puede contener de 20 !mol a 2000 !mol (desde aproximadamente 10 mg hasta 10000 mg) de ingrediente activo, mezclado con una cantidad apropiada y conveniente de un material portador o de soporte, la cual puede variar dentro de unos margenes correspondientes a un porcentaje comprendido dentro de unos margenes que van desde aproximadamente un 5% hasta aproximadamente un 95%, de las composiciones totales. Se prefiere el hecho de que, la composicion farmaceutica, se prepare de tal forma que, esta, proporcione unas cantidades facilmente mesurables, para la administracion. Asi, por ejemplo, una solucion acuosa pretendida para infusion intravenosa, deberia contener una cantidad de ingrediente activo, correspondiente a un valor comprendido dentro de unos margenes que van desde los 0,05 !ml hasta los 50 !ml (aproximadamente, desde 0,025 mg hasta 25 mg), por mililitro de solucion, con objeto de que pueda acontecer la infusion, a un volumen apropiado, a una tasa de aproximadamente 30 ml1hora.

Tal y como se ha anotado anteriormente, arriba, las formulaciones de la presente invencion, apropiadas para la administracion oral, pueden presentarse como unidades discretas, tales como capsulas, comprimidos o tabletas, conteniendo, cada una de ellas, una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como una materia en polvo o granulos; como una solucion o una suspension en un liquido acuoso o no acuoso; o como una emulsion liquida, del tipo aceite en agua, o como una emulsion liquida del tipo agua en aceite. El ingrediente activo, puede tambien administrarse como un bolo, como un electuario, o como una pasta.

Una tableta, puede fabricarse mediante la compresion o mediante moldeo, de una forma opcional, con uno o mas ingredientes accesorios. Las tabletas comprimidas, pueden prepararse procediendo a comprimir, en una maquina apropiada, el ingrediente activo, en un forma de susceptible de fluir libremente, tal como una materia en polvo o granulos, opcionalmente, mezclados con un ligante (como, por ejemplo, povidona, gelatina, hidroxipropilmetilcelulosa), un lubricante, un diluyente inerte, un conservante, un agente desintegrante (como, por ejemplo, glicolato de almidon sodico, povidona reticulada, carboximetilcelulosa sodica reticulada) un agente activo de superficie o tensioactivo, o un agente dispersante. Las tabletas moldeadas, pueden fabricarse procediendo a moldear, en una maquina apropiada, una mezcla del compuesto en polvo, humedecido con un diluyente liquido, inerte. Las tabletas, pueden opcionalmente recubrirse o proveerse con una entalladura o muesca, y pueden formularse, de tal forma que estas proporcionen una liberacion lenta o controlada del ingrediente activo, en su interior, mediante la utilizacion de, por ejemplo, hidroxipropilmetilcelulosa, en unas proporciones variables, para proporcionar el perfil de liberacion deseado. Las tabletas, pueden encontrarse opcionalmente provistas de un recubrimiento enterico, para proporcionar la liberacion en partes del intestino, distintas que el estomago. Esto es particularmente ventajoso, con los compuestos de la formula 1, cuando tales tipos de compuestos, son susceptibles a una hidrolisis acida.

Las formulaciones apropiadas para la administracion topica, en la boca, incluyen a pastillas que comprenden el ingrediente activo, en una base saborizada (condimentada), usualmente, sacarosa y acacia o tragacanto; pastillas que comprenden el ingrediente activo, en una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y acacia, y lavados de boca colutorios, los cuales comprenden el ingrediente activo, en un portador o soporte liquido apropiado.

Las formulaciones para la administracion rectal, pueden presentarse como un supositorio, con una base apropiada, la cual comprenda, por ejemplo, manteca de cacao o un salicilato.

Las formulaciones apropiadas para la administracion vaginal, pueden presentarse como formulaciones de pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o proyecciones pulverizadas (spray), las cuales contengan, adicionalmente al ingrediente activo, tales tipos de portadores o soportes, los cuales se conocen, en el arte especializado de la tecnica, como siendo apropiados.

Las formulaciones apropiadas para la administracion parenteral, incluyen a las soluciones de inyeccion, esteriles, isotonicas, acuosas y no acuosas, las cuales pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostaticos, y solutos, los cuales convierten a la formulacion en isotonica, con la sangre del recipientario pretendido; y suspensiones esteriles, acuosas y no acuosas, las cuales pueden incluir agentes de suspension y agentes espesantes. La formulaciones, pueden presentarse en recipientes sellados, de dosis unitarias, o de dosis multiples, como por ejemplo, ampollas y viales, y pueden almacenarse en un condicion secada mediante congelacion (liofilizada), requiriendo unicamente la adicion del portador o soporte liquido, esteril, como por ejemplo, agua, para las inyecciones, previamente al uso. Las soluciones y suspensiones de inyeccion, pueden preparase a partir de materias en polvo, granulos o tabletas, esteriles, del tipo que se ha descrito previamente.

Las formulaciones de dosificacion unitaria preferidas, son aquellas que contienen una dosis o unidad diaria, una subdosis diaria, o una fraccion apropiada de esta, o un farmaco.

Se entendera no obstante el hecho de que, el nivel especifico de la dosis, para una paciente particular, dependera de una variedad de factores, incluyendo la actividad del compuesto especifico emplead; la edad; el peso corporal, la salud general, el sexo y la dieta de los individuos que se esten tratando; el tiempo y la ruta de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que se hayan administrado previamente; y la gravedad de una enfermedad particular que este experimentando terapia, tal y como se comprendera por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica.

EJEMPLOS

Los compuestos de los profarmacos de la presente invencion, sus intermediarios, y su preparacion, podra entenderse adicionalmente, mediante los ejemplos, los cuales ilustran algunos de los procedimientos, mediante los cuales se preparan estos compuestos. Estos ejemplos, no deberian no obstante interpretarse como siendo especificamente limitativos de la invencion, y las variaciones de los compuestos, ahora conocidos, o desarrollados posteriormente, se consideran como cayendo dentro del ambito de la presente invencion, de la forma que esta se reivindica posteriormente.

Los compuestos de la formula 11, se preparan en concordancia con los procedimientos de la literatura especializada, con modificaciones y adiciones que se comprenderan bien, por parte de aquellas personas expertas en el arte especializado de la tecnica. De una forma general, estos compuestos, se sintetizan mediante el procedimiento de Srivastava, J.Med. Chem. 19, 1020 (1976). Otra metodologia, es la que se describe por parte de Wood et al., J. Med. Chem. 28: 1198-1203 (1985); Sagi et al., J. Med. Chem.35: 4549-4556 (1992); Paul, Jr. J. Med. Chem. 28: 1704-1716 (1985); Cohen et al., J. Am. Chem. Soc. 95: 4619-4624 (1973).

Los compuestos de las formulas 111-V, se preparan en concordancia con los procedimientos descritos en seccion 111, facilitada anteriormente, arriba.

Los compuestos de la formula 1, se preparan mediante la utilizacion de procedimientos que se detallan en los ejemplos que se facilitan a continuacion.

Ejemplo 1:

Procedimiento general para profarmacos anillados de 1',3'-ciclohexilo, mediante la reaccion de cloruro de tionilo.

Se procedio a calentar una suspension de 1 mmol de acido fosfonico en 5 ml de cloruro de tionilo, a la temperatura de reflujo durante un transcurso de tiempo de 4 horas. La mezcla de reaccion, se enfrio, y se evaporo hasta secado. Al residuo resultante, se le afadio una solucion de 1 mmol de alcohol y 2,5 mmol de piridina en 3 ml de cloruro de metileno. Despues de proceder a agitar, a una temperatura de 25�C, durante un transcurso de tiempo de 4 horas, la reaccion se desarrollo, y se sometio a cromatografia.

Los compuestos que siguen a continuacion, se desarrollaron de este modo:

1.1: 6-Amino-8-(5'-hidroxil-1',3'-ciclohexil)fosfonofuranil-9-fenetilpurina. Analisis calculado para C23 H24 N5 05 P + 0,15 H20: C: 57,06 ; H: 5,06 ; N: 14,47. Encontrado: C 56,84; H: 4,83; N: 14,38.

1.2: 6-Amino-8-(5'-hidroxil-1',3'-ciclohexil)fosfonofuranil-9-neopentilpurina, isomero menor. Rf=0,4 10% Me-OH-CH2Cl2. mp = 248 - 250 �C; Analisis calculado para C20 H26 N5 05 P + 0,5 H20: C: 52,63; H: 5,96; N: 15,34. Encontrado: C: 52,62; H: 5,70; N: 15,32.

1.3: 6-Amino-8-(5'-hidroxil-1',3'ciclohexil)fosfonofuranil-9-neopentilpurina, isomero mayor. Rf=0,35 10% Me-OH-CH2Cl2. mp = 225 -230�C; Analisis calculado para C20 H26 N5 05 P + 0,5 H2O: C: 52,63; H: 5,96; N: 15,34. Encontrado: C: 52,74 ; H: 5,80; N: 15,32.

1.4: 6-Cloro-4,5-dimetil-1-ciclopropilmetil-2-[1'-hidroxi-3',5'-ciclohexilfosfono-5-furanil]bencimidazol. mp = 211 215�C; Analisis calculado para C23 H26 Cl N2 05 P + 213H2O: C: 56,50; H: 5,64; N: 5,73. Encontrado : C 56,65; H: 5,54 ; N: 5,64.

1.5: 6-Cloro-4,5-dimetil-1-ciclopropilmetil-2-[1'-acetilhidroxi-3',5'-ciclohexilfosfono-5-furanil]bencimidazol, isomero menor. Rf=0,35 en 10% MeOH-CH2Cl2. Analisis calculado para C25H28ClN206P + 1,5H2O: C: 55,00 ; H: 5,72; N: 5,13. Encontrado: C: 55,19; H: 5,31; N: 4,65.

1.6: 6-Cloro-4,5-dimetil-1-ciclopropilmetil-2-[1'-acetilhidroxi-3',5'-ciclohexilfosfono-5-furanil]bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,4 en 10% MeOH-CH2Cl2. Analisis calculado para C25H28ClN2O6P + 0,75H20+0,1EtOAc: C: 56,37; H: 5,64; N: 5,18. Encontrado: C: 56,68; H: 5,69; N: 4,80.

1.7: 6-Cloro-1-isobutil-2-�2-[5-(1'-hidroxi-3',5'-ciclohexil)fosfono]furanil�bencimidazol, isomero menor. Rf=0,60 en 10% MeOH-CH2Cl2. mp = gt;220�C; Analisis calculado para C21 H24 Cl N2 05 P + 113H20: C: 55,21; H: 5,44; N: 6,13. Encontrado: C: 55,04; H: 5,50; N: 6,00.

1.8: 6-Cloro-1-isobutil-2-�2-[5-(1'-hidroxi-3',5'-ciclohexil)fosfono]furanil�bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,55 en 10% MeOH-CH2Cl2. mp = gt;220�C; Analisis calculado para C21 H24 Cl N2 05 P : C: 55,94; H: 5,37; N: 6,21. Encontrado:

C: 55,73; H: 5,34; N: 6,13.

Ejemplo 2:

Preparacion de los esteres 1',3'-propilicos, ciclicos, 1'-sustituidos.

Se prepararon los siguientes compuestos, mediante el procedimiento descrito en el ejemplo 1: que

2.1: 6-Cloro-1-isobutil-2-(2-(5-(1'-R-fenil-1',3'-propil)fosfono)furanil)bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,77 en 10% MeOH-CH2Cl2. mp = 204 - 206 �C; Analisis calculado para C24 H24 Cl N2 04 P: C: 61,22; H: 5,14; N: 5,95. Encontrado: C: 60,95; H: 5,01; N: 5,88.

2.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-(2-(5-(1'-R-fenil-1',3'-propil)fosfono)furanil)bencimidazol, isomero menor. Rf=0,72 en 10% MeOH-CH2C12. Analisis calculado para C24H24ClN2O4P+H2O: C: 58,96; H: 5,36; N: 5,73. Encontrado: C: 58,85;

H: 5,48; N: 5,55.

2.4: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1S-(4-nitrofenil)-2R-acetilamino-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,35 3% MeOH-CH2Cl2. Masa calculada para C26H26ClN4O7P: MH+473: Encontrada MH+573.

2.5: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1S-(4-nitrofenil)-2R-acetilamino-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol, menor. Rf=0,35 3% MeOH-CH2Cl2. Analisis calculado para C26H26ClN407P+1,6H20+0,25CH2Cl2: C: 50,61; H: 4,81; N: 8,99. Encontrado: C: 50,25; H: 4,37; N: 9,01.

2.6: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1S-(4-metiltiofenil)-2S-acetilamino-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Analisis calculado para C27H29ClN3O5PS+1H2O+0,35CH2Cl2: C: 52,83; H: 5,14; N: 6,76. Encontrado: C: 52,44; H: 4,76; N: 6,59.

Ejemplo 3:

Preparacion de los esteres 1',3'-propilicos, ciclicos, 1'-furan-sustituidos.

Etapa A. A una solucion de 2-furaldehido (3 g, 31,2 mmol) en THF (60 ml), se le afadio 1 M bromuro de vinilmagnesio en THF (34 ml) a una temperatura de 0�C. Despues de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de una hora, se procedio a afadir una solucion de un complejo 1M BH3.THF en THF. La reaccion, se interrumpio, extinguiendose con 3N NaOH (20 ml) y peroxido de hidrogeno al 30% (10 ml), a una temperatura de 0�C. Se procedio a separar y a concentrar la fraccion organica. El producto crudo, se cromatografio, procediendo a eluir con metanol-diclorometano al 5%, para proporcionar el 2-(3-furil)propano-1,3-diol (1 g, 22%).

Etapa B. El profarmaco, se preparo, siguiendo el procedimiento tal y como se describe en el Ejemplo 1.

3.1: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(3-furil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion 160 - 162 �C. Analisis calculado para C22H22ClN2O5P+0,4H2O: C: 56,45; H: 4,91; N: 5,99. Encontrado: C: 56,67; H: 4,82 ; N: 5,68.

Ejemplo 4:

Preparacion de esteres 1',3'-propilicos, ciclicos, 1'-piridil-sustituidos:

Etapa A: (J. Org. Chem., 1957, 22, 589)

A una solucion de 2-piridinpropanol (10g, 72,9 mmol) en acido acetico (75ml), se le afadio, lentamente, peroxido de hidrogeno al 30%. La mezcla de reaccion, se calento a una temperatura de 80�C durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La reaccion, se concentro, bajo la accion del vacio y el residuo, se disolvio en anhidrido acetico (100 ml) y se calento a una temperatura de 110� C, durante el transcurso de toda la noche. El anhidrido acetico, se evaporo, despues de haberse completado de la reaccion. La cromatografia de la mezcla, procediendo a eluir con metanol cloruro de metileno (1:9) dio como resultado 10,5 g (60%) de diacetato puro.

Etapa B:

A una solucion de diacetato (5g, 21,1mmol) en metanol -agua (3:1, 40 ml) se le afadio carbonato potasico (14,6 g, 105,5 mmol). Despues de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente, la mezcla de reaccion, se concentro. El residuo se cromatografio, procediendo a eluir con metanol-cloruro de metileno (1:9) para proporcionar 2,2g (68%) de diol cristalino.

Etapa C:

El procedimiento para el acoplamiento, es el mismo que se describe en el Ejemplo 1.

De esta forma, se prepararon los siguientes compuestos:

4.1: 6-Amino-9-neopentil-8-�2-[5-(1'-(2-piridil)propan-1',3'-il)fosfono]furanil�purina. Analisis calculado para C22H25N6O4P+0,75H2O+1HCl: C: 50,97; H: 5,35; N: 16,21. Encontrado: C: 51,19; H: 5,02 ; N: 15,91.

4.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(2-piridil)-propan-1',3'-il] fosfono-2-furanil�bencimidazol. Analisis calculado para C23H23ClN3O4P+1,5H2O+0,3CH2Cl2: C: 53,37; H: 5,11; N: 8,01. Encontrado: C: 53,23; H: 4,73 ; N: 7,69.

4.3: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(4-piridil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion = 165,0� C (dec.); Masa calculada para C23H23ClN3O4P: MH+454 : Encontrada: MH+454

4.4: 4,5,6,7-Tetrametil-1-isobutil-2-�5-[1-(4-piridil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Analisis calculado para C27H32N3O4P+1,25H2O: C: 62,84; H: 6,74; N: 8,14. Encontrado: C: 62,82; H: 6,81; N: 8,48.

4.5: 5-Cloro-4-metil-1-isobutil-2-�5-[1-(4-piridil)-propan-1,3-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Analisis calculado para C24H25ClN3O4P+0,5H2O+0,33HCl: C: 56,86; H: 5,24; N: 8,29. Encontrado: C: 56,97; H: 5,08; N: 8,26.

Etapa D:

A una solucion de 6-cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(2-piridil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol (172mg, 0,36mmol) en cloruro de metileno, se le afadio acido 3-cloroperoxibenzoico (252mg, 0,72mmol) a una temperatura de 0�C. La reaccion, se calento a la temperatura ambiente y se dejo en regimen de agitacion, durante un transcurso de tiempo de 3 horas. El disolvente, se evaporo, bajo la accion de presion reducida. La cromatografia mediante la elucion con metanol-cloruro de metileno (5:95) dio como resultado 100 mg (56%) de N-oxido puro.

El siguiente compuesto, se preparo de esta forma:

4.4: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(N-oxo-2-piridil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion = 195,0�C (dec.); Analisis calculado para C23H23ClN3O5P+0,25H2O+0,25CH2Cl2: C: 54,37; H: 4,71; N: 8,18. Encontrado: C: 54,77; H: 4,86; N: 7,76.

Ejemplo 5:

Preparacion de esteres 1',3'-propilicos, ciclicos, 1'-fenil-sustituidos:

Etapa A: (J. Org. Chem., 1988, 53, 911)

A una solucion de cloruro de oxalilo (5,7 ml, 97 mmol) en diclorometano (200 ml), a una temperatura de -78 C se le afadio dimetilsulfoxido (9,2 ml, 130 mmol). La mezcla de reaccion, se agito, a una temperatura de -78� C, durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, antes de la adicion de 3-(benciloxi)propan-1-ol (11 g, 65 mmol) en diclorometano (25 ml). Despues de un transcurso de tiempo de una hora, a una temperatura de -78 C, la reaccion, se interrumpio, extinguiendose, con trietilamina (19 ml, 260 mmol), y se calento, a la temperatura ambiente. El procesado y la cromatografia de columna mediante elucion con diclorometano, dieron como resultado 8 g (75%) de 3-(benciloxi)propan-1-al.

Etapa B:

A una solucion de 3-(benciloxi)propan-1-al (1 g, 6,1 mmol) en THF, a una temperatura de 0�C, se le afadio una solucion 1M de bromuro de 4-fluorofenilmagnesio en THF (6,7 ml, 6,7 mmol). La reaccion, se calento a la temperatura ambiente y se agito, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. El procesado y la cromatografia de columna mediante la elucion con diclorometano, dio como resultado 0,7 g (44%) de alcohol.

Etapa C:

A una solucion de eter bencilico(500 mg) en acetato de etilo (10 ml) se le afadio Pd(OH)2-C al 10% (100 mg). La reaccion se agito, bajo atmosfera de gas de hidrogeno, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla de reaccion, se filtro a traves de celite, y se concentro. La cromatografia del residuo mediante la elucion con acetato de etilo - diclorometano (1:1) dio como resultado 340 mg (79%) de producto.

Etapa D:

El procedimiento para el acoplamiento, es el mismo que se describe en el Ejemplo 1.

Los siguientes compuestos, se prepararon de esta forma:

5.1: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(4-fluorofenil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol, isomero menor. Rf=0,45 en 5% MeOH-CH2Cl2. Punto de fusion = 207 -208 �C; Analisis calculado para C24H23ClFN2O4P: C: 58,96; H: 4,74; N: 5,73. Encontrado: C: 59,20; H: 4,64; N: 5,59.

5.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(4-fluorofenil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,4 en 5% MeOH-CH2Cl2. Punto de fusion = 176 -179�C; Analisis calculado para C24H23ClFN2O4P+0,5H2O: C: 57,90;

H: 4,86; N: 5,63. Encontrado: C: 57,60; H: 4,68; N: 5,54.

Ejemplo 6:

Preparacion de esteres 1',3'-propilicos, ciclicos, 1'-fenil-sustituidos:

Etapa A: (J. Org. Chem., 1990, 55, 4744)

A una solucion de diisopropilamina (4,1 ml, 29,4 mmol) en eter (40 ml), a una temperatura de -78 �C se le afadio 2,5M n-butil-litio (11,8 ml, 29,4 mmol). La reaccion se agito, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos, antes de la adicion de acetato de tert.-butilo (4 ml, 29,4 mmol) en eter (10 ml). Despues de un transcurso de tiempo de 20 minutos, se procedio a afadir aldehido (3g, 14 mmol) en eter (10 ml), y se calento a la temperatura ambiente, a cuya temperatura, se agito durante un transcurso de tiempo de 16 horas. EL procesado y la cromatografia de columna, mediante la elucion con acetato de etilo -diclorometano (1:9) dieron como resultado 3,3 g (33%) de producto de adicion.

Etapa B:

A una solucion de ester tert.-butilico (1,5 g, 4,5 mmol) en THF (20 ml) se le afadio 1M hidruro de litio-aluminio, a una temperatura de 0�C. La mezcla de reaccion, se calento, a la temperatura ambiente y se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. La reaccion se interrumpio, extinguiendose, con acetato de etilo, y se procedio a afadir sulfato sodico, acuoso, saturado, para precipitar las sales. El filtrado y concentracion, dieron como resultado un diol crudo. La cromatografia de columna mediante la elucion con acetato de etilo -diclorometano (1:1) proporcionaron 970 mg (82%) de diol puro.

Etapa C:

El procedimiento para el acoplamiento, es el mismo que se describe en el Ejemplo 1

Los siguientes compuestos, se prepararon de esta forma:

6.1: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(3-bromo-4-metoxifenil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,35 en 70% EtOAc-CH2Cl2. Punto de fusion = 167 -169 �C; Analisis calculado para C25H25BrClN2O5P: C: 51,79; H: 4,35; N: 4,83. Encontrado: C: 51,77; H: 4,25; N: 4,73.

6.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[1'-(3-Bromo-4-metoxifenil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol, isomero menor. Rf=0,3 en 70% EtOAc-CH2Cl2. Analisis calculado para C25H25BrClN2O5P+0,55CHCl3: C: 47,54; H: 3,99; N: 4,34. Encontrado: C: 47,50; H: 3,89; N: 3,99.

Ejemplo 7:

Preparacion de eteres 1',3'-propilicos, ciclicos, 2'-sustituidos:

Etapa A:

Monoacetilacion del 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol:

A una solucion de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1 g, 9,4 mmol) en piridina (7,5 ml) a una temperatura de 0�C, se le afadio, lentamente, anhidrido acetico (0,89 ml, 9,4 mmol). La solucion resultante, se calento, a la temperatura ambiente, y se agito, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La reaccion, se concentro, bajo la accion de presion reducida, y se cromatografio, procediendo a eluir con metanol-diclorometano (1:9) para proporcionar 510 mg (36%) de acetato puro.

Formacion del carbonato de metilo, del 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol:

A una solucion de 2-(hidroximetil)-1,3-propanodiol (1 g, 9,4 mmol) en diclorometano (20 ml) y piridina (7,5 ml), a una temperatura de 0�C se le afadio, lentamente, cloroformiato de metilo (0,79 ml, 9,4 mmol). La solucion resultante, se calento, a la temperatura ambiente y se agito, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La reaccion se concentro, bajo la accion de presion reducida y se cromatografio, procediendo a eluir con metanol -diclorometano (1:4), para proporcionar 650 mg (42%) de carbonato puro.

Etapa B:

El procedimiento para el acoplamiento, es el mismo que se describe en el Ejemplo 1.

Se prepararon los siguientes compuestos, mediante la etapa B o mediante la etapa A y B:

7.1: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[2'-(hidroximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion = 164 165 �C; Analisis calculado para C19H22ClN2O5P: C: 53,72; H: 5,22; N: 6,59. Encontrado: C: 53,62; H: 5,18; N: 6,42.

7.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[2'-(acetoximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion = 132 134 �C; Analisis calculado para C21H24ClN2O6P: C: 54,03; H: 5,18; N: 6,00. Encontrado: C: 54,17; H: 4,99 ; N: 5,81.

7.3: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[2'-(metoxicarboniloximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion = 138 -140 �C; Analisis calculado para C21H24ClN2O7P: C: 52,24; H: 5,01; N: 5,80. Encontrado: C: 52,13; H: 5,07;

N: 5,51.

7.4: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-�5-[2'-(acetoximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Analisis calculado para C23H29FN306P+0,3H2O: C: 55,38; H: 5,98; N: 8,42. Encontrado: C: 55,60; H: 6,31; N: 8,02.

7.5: 6-Amino-9-neopentil-8-�5-[2'-(acetoximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�purina. Punto de fusion = 164 -165

�C; Analisis calculado para C20H26N5O6P: C: 51,84; H: 5,65; N: 15,11. Encontrado: C: 52,12; H: 5,77 ; N: 14,59.

7.6: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2- �5-[2'-(ciclohexancarboniloximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2furanil�bencimidazol. Punto de fusion = 62 -63 �C; Analisis calculado para C28H37FN306P: C: 59,89; H: 6,64; N: 7,48. Encontrado: C: 59,97; H: 6,60; N: 7,33.

7.7: 4-Amino-5-fluoro-7-etil-1-isobutil-2-�5-[2'-(hidroximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Analisis calculado para C21H27N3O5P+0,6 EtOAc: C: 55,73; H: 6,36; N: 8,33. Encontrado: C: 55,81; H: 6,08 ; N: 8,02.

7.8: 4,5,6,7-Tetrametil-1-isobutil-[2-(5-[2-metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono)furanil]bencimidazol, isomero menor. Rf=0,53 en 5% MeOH-CH2Cl2. Analisis calculado para C25H33N2O7P+0,25H2O: C: 58,99; H: 6,63; N: 5,50. Encontrado: C: 59,21; H: 6,73; N: 5,48.

7.9: 4,5,6,7-Tetrametil-1-isobutil-[2-(5-[2-(metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono)furanil]bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,54 en 5% MeOH-CH2Cl2. Analisis calculado para C25H33N207P+H2O: C: 57,47; H: 6,75; N: 5,36. Encontrado: C: 57,72; H: 6,86; N: 5,22.

7.10: 5-Cloro-4-metil-1-isobutil-[2-(5-[2-(metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono)furanil]bencimidazol, isomero menor. Rf=0,59 en 100% EtOAc. Analisis calculado para C22H26ClN2O7P+0,75H2O: C: 51,77; H: 5,43;

N: 5,49. Encontrado: C: 51,80; H: 5,35; N: 5,39.

7.11: 5-Cloro-4-metil-1-isobutil-[2-(5-[2-(metoxicarboniloximetil)-propan-1,3-il]fosfono)furanil]bencimidazol, isomero mayor. Rf=0,54 en 100% EtOAc. Analisis calculado para C22H26ClN2O7P+H2O: C: 51,32; H: 5,48; N: 5,44. Encontrado: C: 51,36; H: 5,25; N: 5,25.

Ejemplo 8:

8.1: 5-Bromo-1-(B-D-ribofuranosil)-imidazol-4-carboxamida

8.2: 5-Bromo-1-(2,3,5-tri-O-acetil-�-D-ribo-furanosil)imidazol-4-carboxamida

Se procedio a enfriar una mezcla agitada de A1CA-ribosido (200 g, 0,774 mol) en piridina (1200 ml), en un bafo de hielo. Se afadio, lentamente, anhidrido acetico (310 ml, 2,80 mol), en un transcurso de tiempo de 25 minutos. El bafo de hielo, se retiro y, la solucion, se agito a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 112 horas. La TLC (gel de silice, 911 cloruro de metileno 1 metanol) indicaba el hecho de que, la reaccion se habia completado. El disolvente se evaporo, para proporcionar a un aceite de color naranja, palido. Al aceite, se le afadio eter dietilico (600 ml) y, la mezcla, se agito vigorosamente. La fase superior de eter, se decanto. El espeso alquitran, se trituro 1 decanto, tres veces, con 300 ml de eter. El alquitran resultante, de tonalidad naranja, se disolvio en etanol caliente (600 ml). Se procedio a agitar la solucion, durante el transcurso de toda la noche, a la temperatura ambiente y, el solido resultante, se filtro, se lavo con etanol frio (75 ml) y se seco, bajo la accion del vacio, para proporcionar A1CA-ribosido triacetato, 203 g (68 %) [punto de fusion =126,5-128,5 �C; TLC (gel de silice, 911 cloruro de metileno1 metanol): rf = 0,4]. Los lavados con eter dietilico (procedentes da arriba), se combinaron y se almacenaron, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche, despues de lo cual, se formo un solido cristalino. El solido, se filtro, se lavo con etanol frio (50 ml), y se seco, bajo la accion de vacio, para proporcionar 26,5 g adicionales (8,9 %).

El A1CA-ribosido triacetato (50,0 g, 130 mmol), CuBr2 (14,5 g, 64,9 mmol), LiBr (45 g, 0,52 mol) y ecetonitrilo (500 ml), se combinaron, bajo atmosfera de argon, y se enfriaron a una temperatura de 15 �C. Se procedio a afadir nitrito de isobutilo (19,3 ml, 162 mmol), mediante procedimiento de goteo, durante un transcurso de tiempo de 10 minutos. El bafo de enfriamiento, se retiro y, la solucion, se agito, durante un transcurso de tiempo de 20 hors. El disolvente, se evaporo y, el residuo, se repartio entre cloruro de metileno (600 ml) y una solucion de NaHSO3 al 10% (150 ml). La fase organica, se separo, se evaporo a un volumen de 200 ml y se diluyo con acetato de etilo, (250 ml). La solucion, se extrajo dos veces con porciones de 50 ml de NaHCO3 saturado. Se procedio a afadir gel de silice (175 g) a la fase organica y, la mezcla se agito, durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. La mezcla se filtro a traves de un tampon de Celite y, dicho tampon, se lavo con acetato de etilo (400 ml). El filtrado combinado, se evaporo, para proporcionar 39,6 g de un alquitran, el cual se disolvio en agua caliente (400 ml) y se agito a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. Se formo un precipitado de color blanco y, la mezcla, se refrigero durante un transcurso de tiempo de varias horas. Se procedio a filtrar el solido, este se lavo con agua fria (100 ml) y se seco, bajo la accion del vacio, para proporcionar 20,5 g de una materia en polvo, de aspecto blanquecino (35 %)[punto de fusion = 133-135 �C, TLC (gel de silice, EtOAc): rf = 0,75].

Los analogo de cloro y yodo apropiados, se prepararon mediante la utilizacion de este procedimiento, con la sustitucion de cloruro de cobre(11) o yoduro de cobre, para el bromuro de cobre(11) bromuro.

Ejemplo 9:

9,1: 5'-monofosfato de 5-bromo-1-(�-D-ribofuranosil)-imidazol-4-carboxamida

A[ una solucion enfriada (0 �C) de 5-bromo-1-(�-ribofuranosil)-imidazol-4-carboxamida (0,03 g) (procedente del ejemplo 9) en 0,2 ml de fosfito de trietilo, se le afadio oxicloruro de fosforo (0,026 g). La mezcla se dejo calentar a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas y se diluyo con una solucion acuosa 1 M de hidroxido sodico, hasta que el pH, alcanzara un valor de 8. La mezcla, se agito, durante un transcurso de tiempo de 1,5 horas, y se hizo pasar a traves de una resina de intercambio de iones del tipo Dowex�. La resina, se lavo, en primer lugar, con agua, y a continuacion, con una solucion 6 M de acido formico, procediendo a eluir el producto, cuyo espectro de NMR, era consistente con su estructura y un analisis elemental satisfactorio.

Ejemplo 10:

10.1: 5-Trifluorometil-1-(B-D-ribofuranosil)-imidazol-4-carboxamida A una solucion de 3,5 g de A1CA-ribosido en acido tetrafluoroborico acuoso al 50%, se le afadio una solucion de 1,71 g de nitrito sodico en 2 ml de agua. La mezcla, se irradio con una lampara de presion media, en un tubo de cuarzo, durante un transcurso de tiempo de 18 horas, y se enfrio a una temperatura de 0�C. El pH se ajusto a un valor de �5 con una solucion de hidroxido sodico, y la mezcla, se extrajo con acetato de etilo. La capa organica, se seco sobre sulfato magnesico y, el disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida. El residuo se cromatografio, sobre silice, y se eluyo con metanol1cloruro de metileno (3% a 10% MeOH), para proporcionar 5fluoroimidazol-4-carboxilato de etilo, con un punto de fusion de 153-154 �C.

Este compuesto, se disolvio en metanol y , la solucion, se saturo con amoniaco, en una bomba de acero. La bomba, se calento, a una temperatura de 100 �C, durante un transcurso de tiempo de 48 horas. La bomba, se abrio cuidadosamente y el disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida, y el residuo, se cromatografio sobre silice (1% a 10% de metanol en cloruro de metileno) para proporcionar 5-fluoroimidazol-4-carboxamida, punto de fusion 253-254 �C.

Este compuesto (500 mg) se disolvio en hexametildisilizano (5 ml) y se procedio a afadir trimetilclorosilano (0,9 ml). La mezcla, se calento a una temperatura de 130 �C, durante un transcurso de tiempo de 2,5 horas, se enfrio y, el disolvente se elimino, bajo la accion de presion reducida. El residuo se disolvio en 2,4 ml de cloruro de metileno y se afadio a una solucion de 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribosa (1,96 g) en cloruro de metileno. Se procedio a enfriar la mezcla, a una temperatura de 0�C, y se afadio una solucion de tetracloruro de estafo (0,6 ml) en 3,4 ml de cloruro de metileno. La mezcla, se agito, durante el transcurso de toda la noche, se diluyo con acetato de etilo, y se extrajo con una solucion acuosa, saturada, de bicarbonato sodico, y con agua. La capa organica, se seco sobre sulfato magnesico y el disolvente, se elimino. Se procedio a cromatografiar el residuo, sobre silice (cloruro de metileno a 5% metanol1cloruro de metileno) para proporcionar 561 miligramos de producto acoplado.

El compuesto, se disolvio en metanol y la solucion, se saturo con amoniaco y se agito, durante un transcurso de tiempo de 18 horas. El disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida y el residuo, se trituro con eter. El solido, se cromatografio sobre silice (10% metanol 1 cloruro de metileno). para proporcionar 150 miligramos del producto final.

Se prepararon otros analogos 5-sustituidos, mediante este procedimiento de acoplamiento del apropiado imidazol sustituido, 1-O-acetil-2,3,5-tri-O-benzoil-D-ribosa. Asi, por ejemplo, de esta forma, se prepararon el compuesto de 5metilo (punto de fusion 179-180 �C) y el compuesto de 5-trifluorometilo (punto de fusion 255 �C [descomposicion]). Los imidazoles sustituidos, se prepararon mediante el procedimiento general de R. Paul, J. Med. Chem. 1985, 28, 1198-1203.

Ejemplo 11:

Preparacion de N9-neopentil-8-(2-(5-fosfono)furanil)adenina.

Etapa A. Una solucion de 5-amino-4,6-dicloropirimidina (1 mmol) en nBuOH, se trato con Et3N (1,2 mmol) y neopentilamina (1,05 mmol) a una temperatura de 80�C. Despues de un transcurso de tiempo de 12 hora, la mezcla de reaccion enfriada,, se evaporo, bajo la accion del vacio y el residuo se cromatografio, para proporcionar la 6cloro-5-amino-4-(neopentilamino)-pirimidina como un solido de color amarillo.

Etapa B. La 6-cloro-5-amino-4-(2-neopentilamino)pirimidina (1 mmol) en DMSO, se trato con 5-dietilfosfono-2furaldehido (1,5 mmol) y FeCl3-silice (2,0 mmol), a una temperatura de 80�C, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla de reaccion enfriada, se filtro, y el filtrado, se evaporo, bajo la accion del vacio. La cromatografia, proporciono la 6-cloro-N9-neopentil-8-(2-(5-dietilfosfono) furanil)purina, como un solido de color amarillo.

Etapa C. 6-Cloro-N9-neopentil-8-(2-(5-dietilfosfono)furanil)purina (1 mmol) en THF-DMSO se trato con amoniaco liquido (2 ml) en una bomba de acero. Despues de un transcurso de tiempo de 12 horas, la reaccion, se evaporo, bajo la accion del vacio y, el residuo, se purifico, mediante cromatografia, para proporcionar la N9-neopentil-8-(2-(5dietilfosfono)furanil)adenina, como un solido de color amarillo.

Etapa D. Una solucion de N9-neopentil-8-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-adenina (1 mmol) en acetonitrilo, se trato con bromotrimetilsilano (10 mmol). Despues de un transcurso de tiempo de 12 horas, la reaccion se evaporo, bajo la accion del vacio y, el residuo, se trato con una mezcla de agua y acetonitrilo. El solido, se recolecto mediante filtrado.

11.1: N9-neopentil-8-(2-(5-fosfono)furanil)adenina. Punto de fusion gt; 230 �C; Analisis calculado para C14H18N5O4P: C: 47,87; H: 5,16; N: 19,94. Encontrado: C: 47,59; H: 4,92; N: 19,53.

11.2: Acido 2-�5-[9-(2-Feniletil)-8-adeninil]�furanilfosfonico. Punto de fusion 242 -244 �C; Analisis calculado para C17H16N504P + 1,37H20: C: 50,16; H: 4,64; N: 17,21. Encontrado: C: 48,95; H: 4,59; N: 16,80.

Ejemplo 12.

Preparacion de la N9-ciclohexiletil-8-(fosfonometoximetil)adenina.

Etapa A. Una mezcla de N9-ciclohexiletil-8-bromoadenina (1 mmol), tetrakistrifenil(fosfina)paladio (0,05 mmol), y trietilamina (5 mmol) en DMF, en tubo sellado, se calento a una temperatura de 110 �C, bajo una presion de 50 psi de monoxido de carbono. Despues de un transcurso de tiempo de 24 horas, la mezcla de reaccion enfriada, se evaporo, y se purifico mediante cromatografia, para proporcionar la N9-ciclohexiletil-8-metoxicarboniladenina, como un solido de color amarillo.

Etapa B. Una solucion de N9-ciclohexiletil-8-metoxicarboniladenina (1 mmol) in tetrahidrofurano, se trato con hidruro de litio-aluminio (1 mmol), a una temperatura de 0�C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron la N9-ciclohexiletil-8-hidroximetiladenina, como un solido de color blanco.

Etapa C. Una solucion de N9-ciclohexiletil-8-hidroximetiladenina (1 mmol) en cloruro de metileno, se trato con PBr3 (1 mmol), a una temperatura de 25�C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron la N9-ciclohexiletil-8-bromometil-adenina, como un solido de color blanco.

Etapa D. Una solucion de N9-ciclohexiletil-8-bromometiladenina (1 mmol) en DMF, se trato con una solucion de sal sodica de hidroximetilfosfonato de dietilo (1 mmol) en DMF, a una temperatura de 25�C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron la N9-ciclohexiletil-8-dietilfosfonometoximetiladenina, como un solido de color blanco.

Etapa E. La N9-ciclohexiletil-8-dietilfosfonometoximetiladenina se sometio a la Etapa F del Ejemplo 1.

12.1: N9-ciclohexiletil-8-(fosfonometoximetil)adenina como un solido de color blanco. Punto de fusion gt; 250 �C; Analisis calculado para C15H24N5O4P + 1H2O: C: 46,51; H: 6,76; N: 18,08. Encontrado: C: 46,47; H: 6,71; N: 17,91.

Ejemplo 13.

Preparacion de la 2-metiltio-6-amino-N9-isobutil-8-(2-(5-fosfono)furanil)purina.

Etapa A: La 2-metiltio-4,5,6-triaminopirimidina y 5-dietilfosfono-2-furaldehido se sometio, se sometio a los procedimientos de la Etapa B del Ejemplo 1, para proporcionar 6-la amino-2-metiltio-8-(2-(5dietilfosfono)furanil)purina, como un solido de color amarillo. TLC: Rf = 0,27, 80 % EtOAc -hexano.

Etapa B: Una solucion de 6-amino-2-metiltio-8-(2-(5-dietilfosfono)-furanil)purina (1 mmol) en DMF, se trato con carbonato de cesio (2 mmol) y bromuro de isobutilo (1,5 mmol), a una temperatura de 80�C, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. La mezcla de reaccion enfriada, se sometio a extraccion y cromatografia, para proporcionar la 6-amino-N9-isobutil-2-metiltio-8-(2-(5-dietilfosfono)furanil)purina, como un solido de color amarillo. TLC: Rf = 0,27, 80 % EtOAc - hexano.

Etapa C: La 6-amino-N9-isobutil-2-metiltio-8-(2-(5-dietil-fosfono)-furanil)purina, se sometio a la Etapa F.

13,1: 6-amino-N9-isobutil-2-metiltio-8-(2-(5-fosfono)-furanil)purina como un solido de color blanco. Punto de fusion 220 �C. Analisis calculado para C14H18N5O4PS + 0,25 HBr + 0,25 EtOAc: C: 42,33; H: 4,8; N: 16,45. Encontrado:

C: 42,42; H: 4,53; N: 16,39.

Ejemplo 14.

Preparacion del 5-dietilfosfato de 2-furaldehido

A una solucion de 168 g (1,75 mol) de 2-furaldehido in 500 ml de tolueno, se le afadieron 215 5 ml (1,75 mol) de N,N'-dimetiletilendiamina. La solucion, se sometio a reflujo, mediante la utilizacion de una trampa de Dean Stara, para eliminar el H2O. Despues de un transcurso de tiempo de 2 horas de reflujo, el disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida. La mezcla de tonalidad oscura resultante, se destilo al vacio (3 mm Hg) y, la fraccion a 59-61 �C, se recolecto, proporcionando 247,8 g(85%) de un aceite claro, incoloro.

Se procedio a enfriar una solucion de 33,25 g (0,2 mol) de furan-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) y 30,2 ml (0,2 mol) de tetrametilendiamina, en 125 ml de THF, en un bafo de hielo seco 11PA. Se afadio una solucion de 112 ml n-BuLi en hexano (0,28 mol, 2,5M), mediante procedimiento de goteo, manteniendo la temperatura a un nivel entre -50 y -40 �C, durante el proceso de adicion. Se dejo que se calentara la reaccion, a una temperatura de 0 �C, en un transcurso de tiempo de 30 minutos, y se mantuvo a esta temperatura de 0�C, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos. Se procedio, a continuacion, a enfriar la reaccion, en un bafo de hielo seco11PA, a una temperatura de -55 �C. Esta solucion enfriada, se transfirio a una solucion de 34,7 ml (0,24 mol) de clorofosfato de dietilo, en 125 ml de THF, y se enfrio en un bafo de hielo seco 11PA, durante un transcurso de tiempo de 45 minutos, manteniendo la reaccion, a una temperatura comprendida entre unos niveles de -50 �C y -38 �C. La reaccion se agito, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reaccion, se evaporo, bajo la accion de presion reducida. Se procedio, a afadir acetato de etilo y H2O, al residuo, y las capas, se separaron. La capa de H2O, se lavo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo, se secaron sobre sulfato magnesico y se evaporaron, bajo la accion de presion reducida, proporcionando 59,6 gramos (98%) de un aceite de color marron.

A una solucion de 59,6 g de 5-dietilfosfonofuran-2-(N,N'-dimetilimidazolidina) en 30 ml de H2O se le afadieron 11,5 ml de H2SO4 concentrado, mediante procedimiento de goteo, hasta que se obtuvo un pH = 1. La mezcla de reaccion acuosa, se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo, se lavo con bicarbonato sodico saturado, se seco sobre sulfato magnesico y se evaporo, para proporcionar un aceite de color marron. El aceite de color marron, se afadio a un columna de silice, se eluyo con hexano 1 acetato de etilo. Las fracciones del producto, se reunieron, y se evaporaron, bajo la accion de presion reducida, proporcionando un aceite oscuro, de tonalidad amarilla, 28,2 g (62%).

Los siguientes procedimientos generales, se utilizan en la sintesis de los profarmacos de bencimidazol, de origen.

Ejemplo 15:

Procedimientos generales para la preparacion de 1,2-fenilendiaminas sustituidas

Procedimiento A:

Etapa A.

Bromacion de nitroanilinas.

A una solucion de 1,0 mmol de nitroanilina sustituida en 10 ml de CHCl3 o una mezcla de CHCl3 y MeOH(7:1), se le afadio una solucion de bromo en 5 ml de CHCl3 en un transcurso de tiempo de 30 minutos. Despues de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de dias, a la temperatura ambiente, el aislamiento extractivo, proporciono el producto de bromacion.

Etapa B.

Reduccion de nitroanilinas

A una solucion de 1,0 mmol de nitroanilina sustituida, en 15 ml de MeOH, se le afadieron 15 ml de una solucion saturada de ditionito sodico. El filtrado seguido de la eliminacion del disolvente y la extraccion con EtOAc, proporciono la diamina pura.

Etapa C.

Preparacion del 2,1,3-benzoselenadiazol.

A una solucion de 1,0 mmol de diamina sustituida en 3 ml de etanol acuoso al 50%, se le afadio una solucion de 1,0 mmol de SeO2 en 1,5 ml de H2O. La mezcla, se espeso rapidamente a una suspension. El solido, se separo, se filtro, se lavo con agua, y se seco.

Etapa D.

Nitracion de benzoselenadizoles

A una suspension enfriada (0 �C) de 1,0 mmol de 2,1,3-benzoselenadiazol sustituido, se le afadio mediante procedimiento de goteo, una solucion de 2,0 mmol de HNO3 en 1 ml de H2SO4. La suspension resultante, se agito, durante un transcurso de tiempo de 2 horas, a una temperatura de 15�C. La solucion, de tonalidad oscura, se vertio sobre hielo, se filtro, se lavo con agua, y se seco.

En el caso del 5-fluoro-7-bromo-2,1,3-benzoselenadiazol, habia dos productos, en un valor de relacion de 2:1, siendo, el mayor, el compuesto requerido, consistente en el 4-nitro-5-fluoro-7-bromo-2,1,3-benzoselenadiazol. Este, se extrajo, con tolueno caliente, a partir del subproducto 4-nitro-5-hidroxi-7-bromo-2,1,3-benzoselenadiazol.

Etapa E.

Preparacion de la 3-nitro-1,2-fenilendiamina sustituida.

Se procedio a agitar una mezcla de 1,0 mmol de 4-nitro-2,1,3-benzoselenadiazol sustituido, en 3 ml de de H1 al 57%, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 2 horas. Se afadio NaHSO3 y, la mezcla, se neutralizo con una solucion concentrada de NH3. El producto, se extrajo con CHCl3 (5x10 ml) y, los extractos, se lavaron, se secaron, y se evaporaron.

Procedimiento B:

A partir de 2-nitrohalobencenos:

A una solucion de 20 mmol de 2-halonitrobenceno sustituido en 70 ml de DMF se le afadieron 35 mmol de alquil-o arilamina a una temperatura de 0�C. Despues de un transcurso de tiempo de 0,5 horas, la TLC (acetato de etilo 1 hexano 2:1) indicaba el hecho de que, la reaccion, se habia completado. La mezcla de reaccion, se evaporo, bajo la accion de presion reducida. El residuo, se disolvio en acetato de etilo y se lavo con agua. La capa organica, se seco, y se evaporo, para proporcionar los productos de desplazamiento.

Procedimiento C:

A partir de 2-nitroanilinas:

A una solucion de 10 mmol de 2-nitroanilina sustituida, 20 mmol de alquil- o arilaldehido, y 60 mmol de acido acetico en 30 ml de 1,2-dicloroetano se le afadieron 30 mmol triacetoxiborohidruro de sodio, a una temperatura de 0�C. La reaccion, se agito, durante el transcurso de toda la noche, bajo atmosfera de nitrogeno, y se interrumpio, extinguiendose con una solucion saturada de bicarbonato. El producto, se extrajo con EtOAc (3x75 ml) y, el extracto, se lavo, se seco, y se evaporo. El residuo se cromatografio, sobre una columna de gel de silice, eluyendo con hexano-acetato de etilo (3: 1), para proporcionar el producto.

Estas nitroanilinas, puede reducirse a 1,2-fenilendiaminas, mediante el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 2, Procedimiento A, Etapa 2.

Ejemplo 16.

Procedimientos generales para la alquilacion

Procedimiento A:

Se procedio a calentar una suspension de 1,5 mmol de carbonato de cesio, 1,0 mmol de bencimidazol-2-(5dietilfosfonato)furano sustituido y 1,0 mmol de electrofilo en 5 ml de DMF seca (anhidra), a una temperatura de 80�C, durante un transcurso de tiempo de 1-16 horas. La extraccion y cromatografia, proporcionaron el producto de alquilacion.

Ejemplo 17:

Procedimientos generales para el acoplamiento de Pd:

Procedimiento A:

Se procedio a agitar una mezcla de 1,0 mmol del compuesto 2-[(5-dietilfosfonato)furanil]bencimidazol bromosustituido, 2,0 mmol de viniltributiletafo o aliltributilestafo, y 0,1 mmol de Pd(PPh3)2Cl2 o Pd(PPh3)4 en 4 ml de DMF, y esta, se calento, a una temperatura de 90�C, durante un transcurso de tiempo de 1-16 horas. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron el compuesto acoplado.

Procedimiento B:

Se procedio a agitar una mezcla de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)furanil]bencimidazol bromo-sustituido, 2,0 mmol de propargilalcohol o cualquier compuesto provisto de grupos acetilenicos terminales, 0,1 mmol de Pd(PPh3)2Cl2, y 0,1 mmol de Cu1 en 1 ml de Et3N y 10 ml de CH3CN y, esta, se calento, a una temperatura de 50-80�C, durante un transcurso de tiempo de 1-16 horas. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron el compuesto acoplado.

Procedimiento C:

Se procedio a agitar una mezcla de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)furanil]bencimidazol bromo-sustituido, 5,0 mmol de acido fenilboronico sustituido, 0,1 mmol de Pd(PPh3)4, 5 ml de Na2CO3 saturado y 2 ml de EtOH en 10 ml de diglima, y esta se calento, a una temperatura de 80-90�C, durante un transcurso de tiempo de 1-16 horas. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron el compuesto acoplado.

Los compuestos de esta forma obtenidos, pueden modificarse segun necesidades. Asi, por ejemplo, los derivados de vinil-alcohol o de propargil-alcohol, pueden hidrogenarse (vease el Ejemplo 7, Procedimiento A) para proporcionar los derivados del alcohol etilico o del alcohol propilico, respectivamente. Estos alcoholes, pueden modificarse adicionalmente, de la forma que se requiera, via haluros de alquilo (vease el Ejemplo 6) o sulfonatos de alquilo etc. para su conversion en un gran numero de compuestos alquilicos sustituidos, sometiendolos a reacciones de sustitucion nucleofilica (March, Advanced Organic Chemistry, Quimica Organica Avanzada -, Wiley-lnterscience, Cuarta Edicion, 1992, 293-500). Vease el Ejemplo 5, para la ciclopropanacion de derivados de vinilo.

Ejemplo 18.

Ciclopropinacion del 4-nitro-7-vinil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol.

A una suspension de 1,0 mmol de 4-nitro-7-vinil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol y 0,1 mmol de Pd(OAc)2 en 8 ml de eter se le afadio una solucion en eter de diazometano (generada a partir de 3,0 g de 1-metil-3-nitro-1-nitrosoguanidina), a una temperatura de 0�C. Despues de proceder a agitar, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 20 horas, el disolvente, se elimino, y el residuo, se sometio a cromatografia, para proporcionar el 4-nitro-7-ciclopropil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol.

Ejemplo 19.

Halogenacion del 4-amino-7-(4-hidroxibutil)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol.

A una solucion enfriada (0�C) de 1,0 mmol de 4-amino-7-(4-hidroxibutil)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5furanil)bencimidazol en 20 ml de CH2Cl2, se le afadieron 3,0 mmol de PPh3 y 3,0 mmol de CBr4. Despues de un transcurso de tiempo de 40 minutos, a la temperatura ambiente, el disolvente, se elimino, y el residuo, se sometio a cromatografia, para proporcionar el 4-amino-7-(4-bromobutil)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-dietilfosfono-5-furanil)bencimidazol. El CCl4, proporciono el correspondiente compuesto de cloro.

Ejemplo 20:

Procedimientos generales para la reduccion:

Procedimiento A:

Se procedio a hidrogenar una mezcla de 1,0 mmol del producto de alquilacion y 20 mg de 10 % Pd1C en 5 ml de DMF o MeOH, mediante la utilizacion de H2, en un globo, durante un transcurso de tiempo de 0,5-16 horas. La mezcla de reaccion, se filtro a traves de celite y se cromatografio, para proporcionar el producto de reduccion, como un aceite.

Procedimiento B:

A una solucion de 1,0 mmol de nitroanilina sustituida en 15 ml de MeOH se le afadieron 15 ml de una solucion saturada de ditionito sodico. El proceso de filtrado, seguido de la eliminacion del disolvente y la extraccion con EtOAc o CHCl3 proporcionaron la diamina pura.

Estas aminas aromaticas, primarias, pueden tambien modificarse, segun necesidades. Asi, por ejemplo, los derivados de N-acetilo, pueden prepararse mediante el tratamiento con cloruro de acetilo o anhidrido acetico, en presencia de una base, tal como, la piridina, y las mono-, o dialquilaminas, pueden sintetizarse mediante alquilacion directa, o mediante alquilacion reductora.

Procedimientos generales para la hidrolisis de fosfonatos:

Ejemplo 21:

Hidrolisis del TMSBr:

A una solucion de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)furanil]bencimidazol sustituido en 5 ml de CH2Cl2 anhidro, se le afadieron 10,0 mmol de TMSBr, a una temperatura de 0�C. Despues de proceder a agitar, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura ambiente, el disolvente y exceso de TMSBr, se eliminaron, mediante la accion de presion reducida. El residuo, se recogio, en 15 ml de una mezcla 115 de acetona 1 agua, y se agito, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura ambiente. El solido resultante, se filtro, se lavo con agua, EtOAc, y MeOH y se seco, bajo la accion del vacio a una temperatura de 50�C.

Los siguientes compuestos, se prepararon de esta forma:

21.1: 4-Amino-1-(3-carbometoxibencil)-2-[2-(5-fosfono)furanil]bencimidazol. Punto de fusion = 198-202 �C ; Analisis calculado para C20H18N3O6P: C: 55,55; H: 4,39; N: 9,63. Encontrado: C: 55,12; H: 4,29; N: 9,18.

21.2: 4-Amino-1-(3-cloropropil)-2-[2-(5-fosfono)furanil] bencimidazol. Punto de fusion �250 �C ; Analisis calculado para C14H15N3O4ClP + 0,7H2O: C: 44,83; H: 4,61; N: 10,37. Encontrado: C:44,50; H:4,29; N:10,96.

21.3: 4-Amino-1-(3-furanilmetil)-2-[2-(5-fosfono)furanil] bencimidazol. Punto de fusion gt;gt;230 �C ; Masa calculada 358; Observada 358.

21.4: 4-Amino-5-etil-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazol. Punto de fusion = 220-225 C; Analisis calculado para C: 51,34; H: 5,95; N: 10,21.

21.5: 4-Amino-5-fluoro-7-cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 220-225 C; Analisis calculado para C15H16N3O4FClP + 0,9HBr; C: 12; H: 3,70; N: 9,12. Encontrado: C: 39,15; H: 3,46; N: 8,77

21.6: Acido 4-amino-1-[(2-etil)pentil]bencimidazol-2-il-metilenoximetilfosfonico. Punto de fusion = 85 C; Analisis calculado para C15H24N3O4P + 112 H2O + 2 HBr + 113 tolueno: C: 38,05; H: 5,49; N: 7,78. Encontrado: C: 38,30; H: 5,45; N: 7,34.

21.7: 4-Amino-5-fluoro-1-ciclopropilmetil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 258- 260 C; Analisis calculado para C15H15N3O4PF+0,3H2O: C: 50,51; H: 4,41; N: 11,78. Encontrado: C: 50,21; H: 4,28; N: 11,45.

21.8: 4-Amino-7-etil-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 245-246 C; Analisis calculado para C17H21N3O4FP+0,4H2O: C: 52,55; H: 5,66; N: 10,81. Encontrado: C: 52,40; H: 5,79; N: 10,47.

21.9: 4-Amino-7-(propan-3-ol)-5-fluoro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 170-173 �C; Analisis calculado para C18H23N3O5FP+1,0H2O: C: 50,35; H: 5,87; N: 9,79. Encontrado: C: 50,31; H: 5,80; N: 9,62.

21.10: 4-Amino-5-fluoro-7-(3-bromopropil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 190-195

�C (dec.); Analisis calculado para C18H22N3O4FBrP: C: 45,59; H: 4.68; N: 8,86. Encontrado: C: 45,87; H: 4,87; N: 8,70.

21.11: 4-Amino-5-fluoro-7-(4-bromobutil)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 200-220

�C (dec.); Analisis calculado para C19H24N3O4FBrP+0,5H2O: C: 45,89; H: 5,07; N: 8,45. Encontrado: C: 45,61; H: 5,10; N: 8,20.

21.12: sal de bromhidrato del 4-amino-5-fluoro-7-(3-N,N-dimetilpropilamino)-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 208-212 �C(dec.); Analisis calculado para C20H28N4O4FP+1,0 HBr+2,0 H2O: C: 43,25; H: 5,99; N: 10.09. Encontrado: C: 43,39; H: 5,74; N: 9,90.

Ejemplo 22:

Hidrolisis del HBr:

Se procedio a calentar una solucion de 1,0 mmol de 2-[(5-dietilfosfonato)furanil]bencimidazol sustituido en 10 ml de HBr al 30%, a una temperatura de 80�C, durante un transcurso de tiempo de 0,5-3 horas. El disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida y, el residuo, se recogio en 3 ml de agua. El solido precipitado, se filtro, se lavo con agua, y se seco bajo la accion del vacio, a una temperatura de 50�C.

Los siguientes compuestos, se prepararon de esta forma:

22.1: Acido 2-(1,8-diaza-1,2,3,4-tetrahidroacenaften-9-il)furano-5-fosfonico. Analisis calculado para C14H13N2PO4 + 0,5 HBr + 0,5H2O: C: 47,54; H: 4,13; N: 7,48. Encontrado: C: 47,33; H: 4,16; N: 7,48.

22.2: 4-Hidroxi-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 244-245 C; Analisis calculado para C15H17N2O5P + 1,1H2O: C: 50,59; H: 5,43; N: 7,87. Encontrado: C: 50,33; H: 5,38; N: 7,89.

22.3: 4-Fluoro-1-neopentil-2-(2-fosfonofuranil)bencimidazol. Analisis calculado para C16H18N2PO4F + 0,1 H2O + 0,3CH3CO2H: C: 53,58; H: 5,25; N: 7,53. Encontrado: C: 53,84; H: 5,12; N: 7,05.

22.4: 5-Fosfonometilenoxi-1,2,3,4-tetrahidropirido[1,2-a] bencimidazol. Punto de fusion = 218-222 C; Analisis calculado para C12H15N2PO4 + H2O + 0,9HBr: C: 38,63; H: 4,84; N: 7,51. Encontrado: C: 38,96; H: 4,46; N: 7,41.

22.5: 6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol. Punto de fusion = 195-200 C; Analisis calculado para C15H16ClN2O4P + 0,5HBr: C: 45,59; H: 4,21; N: 7,09; Cl: 8,97;; C: 46,02; H: 3,86; N:7,01; Cl:8,63.

22.6: 5-Cloro-1-isobutil-4-metil-2-(2-fosfono-5-furanil) bencimidazolquot;. Punto de fusion = 193 -196�C Analisis calculado para C16 H18 Cl N2 04 P + 1,67 H20: C: 48,19; H: 5,39; N: 7,02; Encontrado: C: 48,24; H: 5,19; N: 6,85.

22.7: N-(Fosfonometil)bencimidazol-2-carboxamida. Punto de fusion = 258-260�C. Analisis calculado para C9H10N3O4P + 0,15 AcOH; C: 42,28; H: 4,04; N: 15,91; Encontrado C: 42,60; H: 4,02; N: 15,70.

Ejemplo 23.

Preparacion del 1-isobutil-4-amino-5-fluoro-7-bromo-2-[3-fosfo(metoximetil)]bencimidazol.

Etapa A.

Sintesis del eter de dietilfosfometilacetaldehidodimetilacetal A una solucion de 1,0 mmol de (hidroximetil)fosfonato de dietilo, y 1,5 mmol de hidruro sodico en 2 ml de DMF, a una temperatura de 0� C, se le afadio una solucion de 1,2 mmol de bromoacetaldehidodimetilacetal. Despues de un transcurso de tiempo de 3 horas, a la temperatura ambiente, la mezcla, se diluyo con 5 ml de agua, y se extrajo con eter (4 x 15 ml). Las capas de eter combinadas, se concentraron. El residuo, se cromatografio sobre columna de gel de silice, procediendo a eluir con hexano-acetato de etilo (8:1) para proporcionar el producto. Etapa B.

Preparacion del 1-isobutil-4-nitro-5-fluoro-7-bromo-2-[3-dietilfosfo(metoximetil)]bencimidazol:

A una solucion de 1,0 mmol de 2-nitro-3-fluoro-5-bromo-6-isobutilaminoanilina y 2,0 mmol de eter de dietilfosfometilacetaldehidodimetilacetal en 5 ml de THF a una temperatura de 0�C, se le afadieron 0,5 ml de H2SO4 al 10% y, la mezcla, se calento a una temperatura de 75�C, durante un transcurso de tiempo de 40 minutos. El disolvente, se elimino, bajo la accion de presion reducida, se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. Las capas de EtOAc combinadas, se concentraron. El residuo, se cromatografio sobre columna de gel de silice, con lo cual se proporciono el producto.

Etapa C.

Se procedio a agitar una solucion de 1,0 mmol de este producto acoplado, y 1,0 mmol de 12 en 5 ml de etanol, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 1-16 horas. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron el compuesto del epigrafe, como un solido de tonalidad naranja.

Etapa D.

Preparacion del 1-isobutil-4-amino-5-fluoro-7-bromo-2-[3-dietilfosfo(metoximetil)]bencimidazol:

Se siguio el procedimiento proporcionado en el Ejemplo 20, Procedimiento B.

Etapa E.

Se siguio el procedimiento proporcionado en el ejemplo 21.

23.1: 4-Amino-5-fluoro-7-bromo-1-isobutil-2-(1-metoximetil-3-fosfono)bencimidazol. Punto de fusion = 200-202

�C(dec.); Analisis calculado para C13H18N3O4FBrP: C: 38,07; H: 4,42; N: 10,24. Encontrado: C: 37,87; H: 4,36; N: 10,15.

Ejemplo 24.

Preparacion del 2-(5-(4-metilvaleril))furanfosfonato de dietilo.

Etapa A. Se procedio a agitar una solucion de 2-tributilstannilfurano (1 mmol), cloruro 4-metilvaleroilo (1,1 mmol), y PdCl2(PPh3)2 (0,05 mmol) en THF, a una temperatura de 25�C, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron el 2-(4-metilvaleril)furano.

Etapa B. Se procedio a calentar, a reflujo, una solucion de 2-(4-metilvaleril)furano (1 mmol) y N,N-dimetilhidrazina (1,5 mmol) en EtOH, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La evaporacion y la destilacion, proporcionaron la 2-(4-metilvaleril)furandimetilhidrazona, como un aceite de color marron.

Etapa C. Se procedio a enfriar una solucion de 2-(4-metilvaleril)furandimetilhidrazona (1 mmol) en THF, a una temperatura de -78 �C y esta se trato con LDA (1,2 mmol), mediante procedimiento de goteo. Despues de un transcurso de tiempo de 1hora, se afadio clorofosfato de dietilo (1,2 mmol) y, la mezcla resultante, se agito, a una temperatura de -78 �C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora. La reaccion, se interrumpio, extinguiendose con salmuera, y esta se sometio a extraccion y cromatografia, para proporcionar dietil-2-(5-(4-metilvaleril))furanfosfonatodimetilhidrazona.

Etapa D. Una solucion de dietil-2-(5-(4-metilvaleril))furanfosfonatodimetilhidrazona (1 mmol) en THF - tampon de fosfato pH = 7 (1:1), se trato con CuCl2 (1,5 mmol), a una temperatura de 25�C, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron el 2-(5-(4-metilvaleril))furanfosfonato de dietilo, como un aceite de color marron.

Ejemplo 25.

Preparacion del 5-cloro-3-isobutil-2-(2-(5-fosfonolfuranil)indol.

Etapa A. Se procedio a calentar una mezcla de clorhidrato de 4-clorofenilhidrazina (1,5 mmol), 2-(5-(4-metilvaleril))furanfosfonato de dietilo (1 mmol), y dos gotas de acido sulfurico concentrado en acido acetico glacial, a la temperatura de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 4 horas. La mezcla de reaccion enfriada, se evaporo hasta secado y, el residuo, se sometio a extraccion y cromatografia, para proporcionar el 5-cloro-3-isobutil-2-(2-(5dietilfosfono)furanil)indol, como un solido pegajoso, de color amarillo. TLC: Rf = 0,30, 50 % EtOAc-hexano.

Etapa B. Se procedio a tratar una solucion de 5-cloro-3-isobutil-2-(2-(5-dietilfosfono)-furanil)indol (1 mmol) en acetonitrilo, con bromotrimetilsilano (10 mmol). Despues de un transcurso de tiempo de 12 horas, la reaccion se evaporo, bajo la accion del vacio y, el residuo se trato con una mezcla de agua y acetonitrilo. El solido de color verde oscuro, se recolecto mediante filtrado.

25.1: 5-cloro-3-isobutil-2-(2-(5-fosfono)furanil)indol. Punto de fusion 135 -139 �C; Analisis calculado para C16H17NO4PCl + 0,75H2O: C: 52,33; H:5,08; N:3,83. Encontrado: C: 51,96; H: 4,93; N:3,81.

Ejemplo 26.

Preparacion del 9-aza-3-isobutil-7-metil-2-(2-(5-fosfono)furanil)indol.

Etapa A. Se procedio a agitar una mezcla de 2-(5-(4-metilvaleril))furanfosfonato de dietilo (1 mmol) y CuBr2 (4 mmol) en EtOAc-CHCl3, a una temperatura de 25� C, durante un transcurso de tiempo de 24 horas. La reaccion se interrumpio, extinguiendose con cloruro amonico saturado. La extraccion y la cromatografia, proporcionaron el 2-(5(2-bromo-4-metilvaleril))furanfosfonato, como un solido de color amarillo.

Etapa B. Se procedio a calentar una solucion de 2-amino-6-metilpiridina (1 mmol) y 2-(5-(2-bromo-4-metilvaleril))furanfosfonato (1,2 mmol) en n-butanol, a la temperatura de reflujo, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. La mezcla de reaccion enfriada, se evaporo hasta secado y, el residuo, se sometio a extraccion y cromatografia, para proporcionar el 9-aza-3-isobutil-7-metil-2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)indol, como un solido de color marron.

Etapa C. El 9-Aza-3-isobutil-7-metil-2-(2-(5-dietilfosfono)furanil)-indol, se sometio al procedimiento proporcionado en el Ejemplo 21.

26.1: 9-aza-3-isobutil-7-metil-2-(2-(5-fosfono)furanil)indol. Punto de fusion 225 -227 �C. Analisis calculado para C16H19N2O4P + 1HBr: C: 46,28; H: 4,85; N:6,75. Encontrado: C: 46,23; H: 4,89; N:6,57.

Ejemplo 27:

Preparacion de los esteres 1',3'-propilicos, ciclicos, 2'-azidometilen-sustituidos y 2'-aminometilen-sustituidos:

Etapa A. El 6-cloro-1-isobutil-2-�5-[2'-(hidroximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol, se preparo tal y como se describe en el Ejemplo 7.

Etapa B. A una solucion de 6-cloro-1-isobutil-2-�5-[2'-(hidroximetil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol (300 mg, 0,70 mmol) en diclorometano (5 ml) se le afadio piridina (0,12 ml, 1,4 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (0,066 ml, 0,84 mmol). La reaccion, se agito, durante el transcurso de toda la noche, y se concentro bajo la accion del vacio. La cromatografia mediante la elucion con 5% metanol-diclorometano, dio como resultado 340 mg (95%) de producto mesilado puro.

Etapa C. A una solucion de mesilato (100 mg, 0,19 mmol) en DMF (2 ml), se le afadio azida sodica (65 mg, 1 mmol). La mezcla se calento a una temperatura de 55�C, durante un transcurso de tiempo de 5 horas. La reaccion se concentro y se diluyo con acetato de etilo, (50 ml), se lavo con agua, y se seco. La cromatografia mediante la elucion con 5% metanol-diclorometano, proporciono 35 mg (39%) producto puro.

27.1: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[2'-(azidometil)-propan-1',3'-il]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion 167 -168

�C. Analisis calculado para C19H21ClN5O4P: C: 50,73; H: 4,71; N: 15,57. Encontrado: C: 50,74; H: 4,72 ; N: 15,22.

Etapa D: Se procedio a disolver la azida (100 mg, 0,22 mmol), en acetato de etilo (5 ml) y se afadio Pd-C al 10%(50 mg). La mezcla, mezcla se agito, bajo atmosfera de hidrogeno, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. El catalizador, se filtro, a traves de un tampon de celite. El filtrado, se concentro y se cromatografio, procediendo a eluir con 15% metanol-diclorometano, para proporcionar amina pura (45mg, 48%).

27.2: 6-Cloro-1-isobutil-2-�5-[2'-(aminometil)-propan-1',3'-y]fosfono-2-furanil�bencimidazol. Punto de fusion 158 160 �C. Analisis calculado para C19H23ClN3O4P+1,25H2O: C: 51,13; H: 5,76; N: 9,41. Encontrado: C: 51,35; H: 5,48; N: 9,05.

Ejemplo 28:

Preparacion de los esteres 1',3'-propilicos, ciclicos de 9-[(2-fosfonometoxi)etil]adenina (PMEA):

Etapa A: A una solucion de cis,cis-1,3,5-ciclohexanotriol (1,68 g, 10 mmol) en DMSO (10 ml), se le afadio una dispersion en aceite mineral de hidruro sodico al 60% (400 mg, 10 mmol). La reaccion, se agito a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 12 horas. Despues del desarrollo, la mezcla, se cromatografio, procediendo a eluir con acetato de etilo,-cloruro de metileno (1:1), para proporcionar 800 mg (36%) de producto monobencilado.

Etapa B: A una suspension de 9-[(2-fosfonometoxi)etil]adenina (Collect. Czech. Chem. Commun., 1990, 55, 808) (1 g, 3,5 mmol) en diclorometano (10 ml), se le afadio trimetilsilildietilamina (3 ml). La reaccion, se agito a la temperatura ambiente durante un transcurso de tiempo de 2 horas y se evaporo hasta secado. El residuo, se disolvio en diclorometano (10 ml). Se procedio, despues, a afadir DMF (0,05 ml), seguido de cloruro de oxalilo (0,9 ml), a una temperatura de 0�C. La reaccion, se agito, a una temperatura de 0�C, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, y otro transcurso de tiempo adicional de 1 hora, a la temperatura ambiente. La mezcla se concentro, bajo la accion de presion reducida y, el residuo, se disolvio en piridina (20 ml). Se afadio monobencilciclohexiltriol y se agito, durante un transcurso de tiempo de 16 horas, a la temperatura ambiente. La mezcla de reaccion, se concentro y se cromatografio, procediendo a eluir con metanol-cloruro de metileno (1:9), para proporcionar 500 mg (30%) de profarmaco puro.

Etapa C: A una solucion de profarmaco de monobencilo (500mg) en DMF (10ml), se le afadio Pd(OH)2-C al 10%(100mg). Se procedio a agitar la reaccion, bajo atmosfera de gas de hidrogeno, durante un transcurso de tiempo de 16 horas. El catalizador, se separo, mediante filtrado a traves de celite y, la mezcla de reaccion, se concentro. La cromatografia del residuo, procediendo a eluir con NH3 acuoso-MeOH-diclorometano (1:20:80), dio como resultado 200mg (50%) de producto.

El siguiente compuesto, se preparo de esta forma:

28.1: 9-[2-(1'-Hidroxi-3',5'-ciclohexilfosfonometoxi)etil] adenina. Punto de fusion = 171 -174 �C; Masa calculada para C14H20N5O5P: MH+ 370 : Encontrada: MH+370

Los siguientes compuestos, se prepararon, siguiendo el procedimiento de etapa C:

28.2: 9-[2-(2'-Hidroximetil-1',3'-propilfosfonometoxi)etil] adenina. Punto de fusion = 148 -151 �C; Masa calculada para C12H18N5O5P: MH+ 344 : Encontrada: MH+344

28.3: 9-[2-(1'-fenil-1',3'-propilfosfonometoxi)etil] adenina. Masa calculada para C17H20N5O4P: MH+ 390 : Encontrada: MH+390.

28.4: 9-[2-(1-(4-Piridil)-1,3-propilfosfonometoxi)etil]adenina. Analisis calculado para C16H19N6O4P: C: 49,23; H: 4.1;

N: 21,53. Encontrado: C: 49,01; H: 5,01; N: 19,37.

Ejemplo 29:

Procedimiento general para la formacion de profarmacos de fosfatos procedentes del clorofosfolano:

(Bioorg. Med, chem. Lett., 1997, 7, 1577)

Etapa A:

Una gran variedad de 1,3-dioles sustituidos, se encuentran comercialmente disponibles en el mercado. Los dioles que no se encuentran comercialmente disponibles en el mercado, se preparan mediante los procedimientos que se describen en el ejemplo 3 (etapa A), en el ejemplo 4 (etapa A y B), en el ejemplo 5 (etapa A, B y C), en el ejemplo 6 (etapa A y B) y en ejemplo 7 (etapa A).

Etapa B:

Los fosfolanos ciclicos, se preparan mediante adicion equimolar de diclorometano a propano-1,3-dioles, a una temperatura de 0�C. La mezcla resultante, se calento y se agito, a la temperatura ambiente, durante un transcurso de tiempo de 3 horas, La reaccion, se concentro, bajo la accion del vacio, y se seco, para proporcionar clorofosfolano crudo, el cual se utilizo para su adicion en la etapa siguiente, sin ninguna purificacion adicional.

Etapa C:

A una solucion de ara-A o de otros nucleosidos, o de otros farmacos que contienen alcoholes, (1 mmol), en DMF (5 ml), se le afadio trietilamina (2 mmol) a una temperatura de -40�C. A esta mezcla, se le afadio clorofosfolano (1,5 mmol) en 2 ml de DMF. La mezcla, se calento, a temperatura ambiente, y se agito, durante un transcurso de tiempo de dos horas. La reaccion, se volvio a enfriar a una temperatura de -40� C, y se procedio a afadir hidroperoxido de tert.-butilo, (2 mmol), esta se dejo, a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La reaccion se concentro y, la mezcla cruda, se cromatografio, sobre columna de gel de silice, para proporcionar el producto del profarmaco, ciclico, puro.

Los siguientes compuestos, se prepararon de esta forma:

29.1: 5'-[2'-acetoximetil-1',3'-propil]monofosfato de adenina-9-beta-D-arabinofuranosido. Punto de fusion = 118 -120

�C; Analisis calculado para C16H22N5O9P+1,0H2O: C: 40,26; H: 5,07; N: 14,67. Encontrado: C: 40,08; H: 4,84; N: 14,67.

29.2 5'-[1'-fenil-1',3'-propil]monofosfato de adenina-9-beta-D-arabinofuranosido. Punto de fusion = 122 - 125 �C; Analisis calculado para C19H22N5O7P+1,5H2O+0,15CH2Cl2: C: 45,71; H: 5,07; N: 13,92. Encontrado: C: 45,43; H: 4,64 ; N: 13,92.

Ejemplo 30:

Procedimiento general para la formacion de profarmacos, mediante el procedimiento del clorofosforamidito:

Etapa A:

Los dioles sustituidos, se obtienen de la forma que se describe en la etapa A del ejemplo 29.

Etapa B:

Preparacion de fosforamidito ciclico, a partir de dioles sustituidos:

(Tet., 1993, 49, 6123)

A una solucion de dicloruro diisopropilforamidoso (1mmol), comercialmente disponible en el mercado, en THF (5 ml), se le afadio 1,3-diol (1 mmol) y trietilamina (4 mmol) en THF (5 ml), a una temperatura de -78�C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos. La reaccion, se calento lentamente, a la temperatura ambiente, y se dejo en regimen de agitacion, durante el transcurso de toda la noche. La mezcla de reaccion, se filtro, con objeto de retirar las sales, y el filtrado, se concentro, para proporcionar el producto crudo. La cromatografia de columna sobre gel de silice, proporciono el diisopropilfosforamidito de 1-3-diol, ciclico.

Etapa C:

Adicion del fosforamidito ciclico y oxidacion:

(J. Org. Chem., 1996, 61, 7996)

A una solucion de nucleosido (1 mmol) y fosforamidito ciclico (1 mmol) en DMF (10 ml), se le afadio triflato de bencimidazolio (1 mmol). Se procedio a agitar la reaccion, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a la temperatura ambiente. La mezcla, se enfrio a una temperatura de -40� C, antes de la adicion de de hidroperoxido de tert.-butilo (2 mmol), y se dejo a la temperatura ambiente, durante el transcurso de toda la noche. La concentracion bajo la accion de presion reducida, y la cromatografia del producto crudo, dio como resultado el profarmaco de propilo, ciclico.

Los siguientes compuestos se prepararon de esta forma:

30.1: 5'-[1-(4-piridil)-1,3-propil]monofosfato de adenina-9-beta-D-arabinofuranosido. Punto de fusion gt; 220 �C; Analisis calculado para C18H21N6O7P+1H2O+0,25PhCH3: C: 46,93; H: 4,99; N:16,63. Encontrado: C: 47,42 H: 4,27; N: 16,74.

30.2: 5'-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�-2',3'-didesoxiinosina. Punto de fusion = 133 -135 �C; Analisis calculado para C18H20N5O6P+1H2O: C: 47,90; H: 4,91; N: 15,52. Encontrado: C: 48.06; H: 4,64; N: 15,49.

30.3: 5'-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�ribavirina. Punto de fusion =162 -164 �C; Analisis calculado para C16H20N5O8P+1,5H2O+0,2CH2Cl2: C: 40,09; H: 4,86; N: 14,43. Encontrado: C: 40,42; H: 4,63; N: 14,63.

30.4: 5'-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�-2-fluoroadenina-9-b-D-arabinofuranosido. Punto de fusion gt; 210 �C; Analisis calculado para C18H20FN6O7P+1,5H2O+0,1iPrOH+0,2CH2Cl2: C: 41,74; H: 4,58; N: 15,79. Encontrado: C: 41,55;

H: 4,15; N: 15,76.

30.5: 5'-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�-3'-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�-5-fluoro-2'-desoxiuridina. Punto de fusion = 200 -204�C; Analisis calculado para C25H27FN4O11P2+1,5H2O+0,3CH2Cl2+0,1i-PrOH: C: 43,99; H: 4,53; N: 8,02. Encontrado: C: 43,56; H: 4,06; N: 7,97.

30.6: 5'-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�-2',3'-didesoxiadenosina. Punto de fusion = 98 - 100�C; Analisis calculado para C18H21N605P+1,6H2O: C: 46,88; H: 5,29; N: 18,22. Encontrado: C: 47,21; H 5,11; N: 17,76.

30.7: 5'-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�-5-fluoro-2'-desoxiuridina. Punto de fusion = 120-124 �C. Masa calculada para C17H19N308PF. MNa+: 466. Encontrada:: 466.

30.8: 9-�[1-(4-piridil)-1,3-propil]fosforil�- [2(metilenoxietoxi)]-guanina. Masa calculada para C16H19N606P. MNa+: 445. Encontrada: 445.

Los ejemplos de utilizacion del procedimiento de la invencion, incluye los siguientes. Se entendera el hecho de que, estos ejemplos, son a titulo de ejemplo y que, el procedimiento de la invencion, no se limita solamente a estos ejemplos.

Para propositos de claridad y de brevedad, a los compuestos quimicos, se les hace referencia como numeros de ejemplo, en los ejemplos biologicos que se facilitan abajo, a continuacion.

Ademas de los ejemplos que se facilitan abajo, a continuacion, los ensayos que pueden ser de utilidad para la identificacion de los compuestos, inhiben la gluconeogenesis de los siguientes modelos animales de diabetes.

i. Animales con celulas beta pancreaticas destruidas por citotoxinas quimicas especificas, tales como la aloxona o la estreptozotocina (como, por ejemplo, las ratas, los perros y los monos, tratados con estreptozotocina). Kodama, H., Fujita, M., Yamaguchi, 1., Japanese Journal de Pharmacology 1994, 66, 331-336 (mouse -raton -); Youn, J.H., Kim, J.K., Buchanan, T.A., Diabetes 1994, 43, 564-571 (rat - rata -); Le Marchand, Y., Loten, E.G., Assimacopoulos-Jannet, F., et al., Diabetes 1978, 27, 1182-88 (dog - perro -); y Pitkin, R.M., Reynolds, W.A., Diabetes 1970, 19, 7085 (monkey - mono -).

ii. Ratones mutantes, tales como, los ratones las razas C57BL1Ks db1db, C57BL1Ks ob1ob, y C57BL16J ob1ob procedentes de los laboratorios Jackson Laboratory, Bar Harbor, y otros, tales como, Yellow Obese, T-KK, y New-Zealand Obese. Coleman, D.L., Hummel, K.P., Diabetologia 1967, 3, 238-248 (C57BL1Ks db1db); Coleman, D.L., Diabetologia 1978, 14, 141-148 (C57BL16J ob1ob); Wolff, G.L., Pitot, H.C., Genetics 1973, 73, 109-123 (Yellow Obese); Dulin, W.E., Wyse, B.M., Diabetologia 1970, 6, 317-323 (T-KK); y Bielschowsky, M., Bielschowsky, F. Proceedings of the University of Otago Medical School, 1953, 31, 29-31 (New Zealy Obese).

iii. Ratas mutantes, tales como, la rata Zucker fa1fa, convertida en diabetica, mediante estreptozotocina o dexametasona, la rata grasa diabetica Zucker y la rata grasa de Wistar Kyoto -. Stolz, K.J., Martin, R.J. Journal de Nutrition 1982, 112, 997-1002 (Streptozotocin); Ogawa, A., Johnson, J.H., Ohnbeda, M., McAllister, C.T., 1nman, L., Alam, T., Unger, R.H., The Journal of Clinical 1nvestigation 1992, 90, 497-504 (Dexamethasane); Clark, J.B., Palmer, C.J., Shaw, W.N., Proceedings of the Society for Experimental Biology y Medicin, -Procedimientos de la Sociedad Experimental de Biologia y Medicina -, 1983, 173, 68-75 (Zucker Diabetic Fatty Rat); y 1dida, H., Shino, A., Matsuo, T., et al., Diabetes 1981, 30, 1045-1050 (Wistar Kyoto Fatty Rat).

iv.

Animales con diabetes espontanea, tales como, el hamster chino, el conejillo de 1ndias, el conejo blanco de Nueva Zelanda, y primates no humanos, tales como el mono Rhesus y el mono ardilla. Gerritsen, G.C., Connel, M.A., Blanks, M.C., Proceedings de the Nutrition Society -Procedimientos de la Sociedad de Nutricion -, 1981, 40, 237 245 (Chinase Hamster -Hmaster chino -); Lang, C.M., Munger, B.L., Diabetes 1976, 25, 434-443 (Guinaa Pig -Conejillo de 1ndias - ); Conaway, H.H., Brown, C.J., Sanders, L.L. eta 1., Journal de Heredity 1980, 71, 179-186 (New Zealand White Rabbit); Hansen, B.C., Bodkin, M.L., Diabetologia 1986, 29, 713-719 (Rhesus monkey -mono Rhesus -); y Davidson, 1.W., Lang, C.M., Blackwell, W.L., Diabetes 1967, 16, 395-401 (Squirrel monkey -mono ardilla ).

v.

Animales con diabetes nutricionalmente inducida, tales como, la rata de la arena, el raton espinoso, el gerbilo de Mongolia y la rata diabetica inducida mediante sacarosa, de Cohen. Schmidt-Nielsen, K., Hainass, H.B., Hackel, D.B., Science 1964, 143, 689-690 (Sy Rat -Rata de la arena - ); Gonet, A.E., Stauffacher, W., Pictet, R., et al., Diabetologia 1965, 1, 162-171 (Spiny Mouse - Raton Espinoso -); Boquist, L., Diabetologia 1972, 8, 274-282 (Mongolian Gerbil -Gerbilo de Mongolia); y Cohen, A.M., Teitebaum, A., Salitemik, R., Metabolism 1972, 21, 235240 (Cohen Sucrose-1nduced Diabetic Rat).

vi. Cualesquiera otros animales con una de las siguientes caracteristicas, o con una combinacion de ellas, resultantes de una predisposicion genetica, de una ingenieria genetica, de una reproduccion selectiva, o de inducciones quimicas o nutricionales: tolerancia deteriorada a la glucosa, resistencia a la insulina, hiperglicemia, obesidad, gluconeogenesis aceleradas, caudal de glucosa hepatica incrementado..

Grupo

N° ejemplo sintetico

Grupo V Z W W' Diasteromeros

30,8

9[2(metilenoxietoxi)]guaninilo 4-piridilo H H H

30,7

(8-Fluoro-2'-desoxiuridina-5' 4-piridilo H H H

30,6

2', 3'-Didesoxiadenosina-5'- 4-piridilo H H H

30,5

5-Fluoro-2'-desoxiuridina-5' 4-piridilo H H H

30,4

2-fluoroadenina-9-b-Darabiono-fluranosido5' 4-piridilo H H H

30,3

Ribavirin-5'. 4-piridilo H H H

30,2

2',3'-Didesoxino- sina-5' 4-piridilo H H H

28,2

N,N-diisopropilamina 4-piridilo H H H

30,1

Adenina-9-beta-Darabinofuranos-5'-ilo 4-piridilo H H H

28,4

Adenina-9-etilenoximetilo 4-piridilo H H H

7,11

2(5-cloro-4-metil-1isobutilbencimidazol-2il)furan-5-ilo H metoxicarboniloximetilo H H isomero mayor

7.10

2-(5-Cloro-4-metil-1-isobutilbencimidazol-2il)furan-5-ilo H metoxicarboniloximetilo H H isomero menor

4.5

2-(5-Cloro-4-metil-1-isobutilbencimidazol-2il)furan-5-ilo 4-piridilo H H H

N° ejemplo sintetico

Grupo V Z W W' Diasteromeros

7,9

2-(1-1sobutil-4,5,6,7-tetrametilbencimidazol2-il)furan-5-ilo H metoxicarboniloximetilo H H isomero mayor

7.8

2-(1-1sobutil-4,5,6,7-tetrametilbencimidazol2-il)furan-5-ilo H metoxicarboniloximetilo H H isomero menor

4.4

2-(1-1sobutil-4,5,6,7-tetrametilbencimidazol2-il)furan-5-ilo 4-piridilo H H H

28,3

Adenina-9-etileneoximetilo (R)-fenilo H H H

28,2

Adenina-9-etileneoximetilo H hidroximetilo H H

4,1

2-(6-Amino-9-neopentilpurin-8-il)furan-5-ilo 3-piridilo H H H

7.7

2-(4-Amino-7-etil-5fluoro-1-isobutilben-cimidazol-2-il)furan-5-ilo H hidroximetilo H H

3,1

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-ilo) 3-furanilo H H H

29,2

Adenina-9-beta-Darabinofurenos-5'-ilo (R)-fenilo H H H

29,3

Adenina-9-beta-Darabinofuranos-5'-il H acetoximetilo H H

7,6

2-(4-Amino-7-etil-5fluoro-1-isobutilbencimidazol-2-il)furan-5-ilo H ciclohexanocarboniloximetilo H H

27.2

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo H aminometilo H H

27.1

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo H azidometilo H H

7,5

2-(6-Amino-9-neopentilpurin-8-il)furan-5-ilo H acetoximetilo H H

N° ejemplo sintetico

Grupo V Z W W' Diasteromeros

7.4

2-(4-Amino-7-etil-5fluoro-1-isobutilbencimidazol-2-il)furan-5-ilo H acetoximetilo H H

7,3

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo H metoxicarboniloximetilo H H

7,1

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo H hidroximetilo H H

6,2

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 3-bromo-4metoxifenilo H H H isomero menor

6,1

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 3-bromo-4metoxifenilo H H H isomero mayor

4,3

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 4-piridilo H H H

7.2

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo H acetoximetilo H H

4,4

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo N-oxo-2piridilo H

5,2

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 4-fluoro-fenilo H isomero mayor

5,1

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 4-fluoro-fenilo H isomero menor

4.2

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo H H H H

2.6

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 2-puridilo acetilamino H H

N° ejemplo sintetico

Grupo V Z W W' Diasteromeros

2.5

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 4-metiltiofenilo acetilamino H H isomero menor

2.4

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo 4-nitro-fenilo acetilamino H H isomero mayor

2.2

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo (R)-fenilo H H H isomero menor

2.1

2-(6-Cloro-1-isobutilbencimidazol-2-il)- furan-5-ilo (R)-fenilo H isomero mayor

� Configuracion absoluta indicada para los compuestos diastereomericamente puros

EJEMPLOS B1OLOG1COS

Ejemplo A: Estabilidad quimica

5 La estabilidad del compuesto 30.1, se valoro en suero salino isotonico y en tampon de fosfato (pH 3, 7, y 9), y la del compuesto 1.3, en tampon fosfato, a un pH 7,4.

Procedimientos: Se procedio a sacar muestras de alicuotos de una solucion de 10 mg1ml, del compuesto 30.1 en

10 suero salino isotonico, y en tampones 100 nM de fosfato potasico, a unos valores pH de 3, 7, y 9, despues de un transcurso de tiempo de 1, 2, 5, y 7 dias de incubacion, respectivamente, a la temperatura ambiente, y estas se analizaron mediante HPLC. Se utilizo, a dicho efecto, una columna del tipo quot;Beckman Ultrasphere C8 column (4,6 x 150 mm)quot; y se eluyo con un gradiente del 0,1% (volumen 1 volumen) de acido trifluoroacetico al 0,1%, al 80% de metanol, a un caudal de 1,0 ml1minuto. La deteccion, se realizo a 254 nm. Mediante la utilizacion de estas

15 condiciones, se separaron rapidamente cuatro isomeros del compuesto 30.1, y se procedio a su cuantificacion. El compuesto 1.3, se incubo a 100 !M, en tampon fosfato, a un valor pH de 7,4, y se analizo mediante HPLC, de la forma que se ha descrito en el Ejemplo 1, a continuacion de una hora de incubacion, a la temperatura ambiente.

Resultados: No se noto ninguna descomposicion del compuesto 30.1, ni en el suero salino, ni en el tampon, durante

20 la totalidad del periodo de tiempo de evaluacion de 7 dias. Estos resultados, demostraban el hecho de que, el compuesto 30.1, es estable, durante un transcurso de tiempo de minimo de 7 dias. El compuesto 1.3, se encontro como siendo completamente estable, para el periodo de tiempo de incubacion, de 1 hora, durante el que este se sometio a tets de ensayo. Asi, de este modo, los profarmacos de la invencion, son estables, dentro de unos amplios margenes de valores pH.

25 Ejemplo B: Estabilidad a las esterasas y las fosfatasas

Se procede a valorar la estabilidad de los profarmacos seleccionados, a la segmentacion, mediante preparaciones de esterasas y fosfatasas.

30 Procedimientos: Se procede a comparar carboxilesterasa (de higado porcino)) y fosfatasas alcalina (de la mucosa del intestino de ternero), de procedencia de la firma Sigma Chemical Co. (St. Louis, MO). Se mide la actividad carboxilesterasa, en un tampon 0,1 M Tris-HCl, a un valor pH 8,0. Se procede a medir la actividad hacia el acetato de p-nitrofenilo, un conocido substrato y el control positivo en la reacciones, de la forma que se describe, por ejemplo, por parte de Matsushima M., et al. [FEBS Lett. (1991)293(1-2): 37-41]. Se mide la actividad fosfatasa alcalina, en un tampon de 0,1 M dietanolamina, a un pH 9,8, que contiene 0,5 mM de MgCl2. Se mide la actividad hacia el fosfato de p-nitrofenilo, un conocido substrato, y el control en las reacciones, segun se describe [como, por ejemplo, Brenna O., et al (1975) Biochem J. 151 (2): 291-6]. Se procede a incubar los compuestos 1.3, 28.4, y 30.1, a una concentracion de, por ejemplo, 250 mM, en mezclas de reaccion apropiadas, que contienen carboxilesterasa

o fosfatasa alcalina. Se llevan a cabo reacciones paralelas, con substratos conocidos de las enzimas descritas anteriormente, arriba. Se retiran los alicuotos de la mezcla de reaccion, en varios puntos de tiempo, y, la reaccion, se para, mediante la adicion de metanol a un 60%. A continuacion del centrifugado y el filtrado, se procede a analizar los alicuotos, para la generacion del compuesto de origen, mediante HPLC. Se procede a analizar los Aza-AMP y PMA, de la forma que se describe en el Ejemplo G. Se cuantifica la 6-amino-9-neopentil-8-(2fosfonofuranil)purina, de la forma que se describe en Ejemplo 1.

Resultados: Se indica la insusceptibilidad a la segmentacion mediante carboxilesterasa o fosfatasa alcalina, mediante la ausencia de un compuesto de origen, y la presencia de profarmaco intacto, en los ejemplos.

Ejemplo C: Estabilidad en Plasma

Se procede a valorar la estabilidad de los compuestos 30.1, 1.1, y 1.3, en plasma de rata recientemente preparado.

Procedimientos: Se procedio a incubar los compuestos, en el plasma, a una temperatura de 37�C, y los alicuotos, se retiraron, en puntos de tiempo apropiados, durante un transcurso de tiempo de 5 - 8 horas. Los alicuotos, se extrajeron con 1,5 volumenes de metanol, y se clarificaron mediante centrifugacion. Se procedio, a continuacion, a evaporar los sobrenadantes, hasta secado y, los residuos, se reconstituyeron con 100 ml de suero salino isotonico y, a continuacion, se analizaron mediante HPLC de fase inversa.

Resultados: No habia ninguna evidencia del metabolismo de los compuestos 30.1, 1.1, o 1.3, durante el periodo de incubacion. Estos descubrimientos, demuestran el hecho de que, estos profarmacos no son susceptibles de segmentacion, mediante las esterasas plasmaticas, adenosina desaminasa, u otras enzimas plasmaticas

Ejemplo D: Activacion mediante microsomas del higado de la rata

Se procedio a someter a tests de ensayo, los compuestos 7.1, 30.1 y 28.4, para la activacion a sus respectivos compuestos de origen (compuestos progenitores), en reacciones catalizadas mediante la fraccion microsomal del higado de la rata.

Procedimientos: Se procedio a preparar la faccion microsomatica, a partir del higado de la rata recientemente irrigado con suero salino. El tejido del higado, se homogeneizo en tres volumenes (peso 1 volumen) de tampon 0,2 M KH2PO4, pH 7,5, que contenian 2mM MgCl2 y 1 mM EGTA. El homogeneizado, se centrifugo a 10.000 g, durante un transcurso de tiempo de 1 hora y, el sobrenadante, se recupero. Se procedio, a continuacion, a recentrifugar la fraccion del sobrenadante, a 100.000 g, para granular la fraccion microsomal. El granulo, se resuspendio en tampon homogeneizado, y se recentrifugo. Este proceso, se repitio dos veces, con objeto de asegurar la retirada completa de las actividades enzimaticas citosolicas. Despues de la ultima centrifugacion, el granulo microsomal, se resuspendio, en un tampon de homogeneizacion, a una concentracion final de proteinas de aproximadamente 14 mg1ml.

Para el compuesto 7.1, las mezcla de reaccion (0,5 ml) consistian en 0,2 M KH2PO4 pH 7,5, 13 mM glucosa-6fosfato, 2,2 mM NADP+, 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 0-2,5 mg1ml proteina microsomal y 100 !M compuesto 7.1. Las reacciones, se llevaron a cabo, a una temperatura de 37�C. Los alicuotos, se retiraron de las mezclas de reaccion, en los puntos de tiempo apropiados, y se extrajeron con 60% metanol. Los extractos metabolicos, se centrifugaron a una velocidad angular de 14.000 revoluciones por minutos, y estos, se filtraron (0,2 mM) previamente al analisis mediante HPLC, tal y como se describe en el Ejemplo 1. Los picos eluidos, se cuantificaron con relacion a los patrones estandar autenticos de 6-cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5furanil)bencimidazol, de una concentracion conocida.

Los compuestos 28.4 y 30.1, se evaluan, esencialmente, de la forma que se descrito, anteriormente, arriba, para el compuesto 7.1. La formacion de los compuestos de origen, PMEA y ara-AMP, se controla tal y como se describe en Ejemplo G. De una forma alternativa, la activacion de los compuestos 28.4 y 30.1 puede controlarse mediante el agotamiento de NADPH, un cofactor esencial, en la reaccion. Este ensayo, se lleva a cabo en mezclas de reaccion que contienen 0,2 M KH2PO4, 0,22 mM NADPH, 0-2,5 mg1ml proteina microsomal, y 100 !M de los compuestos 28.4

o 30.1. Las reacciones, se controlan espectrofotometricamente, a 340 nm. Una disminucion de la absorbancia, es indicativo de un cofactor de agotamiento y, asi, de este modo, de la oxidacion enzimatica del profarmaco, al compuesto de origen (compuesto progenitor).

Resultados: El compuesto 7.1, se convirtio en el compuesto de origen, en presencia, pero no en ausencia, de NADP+ (este cofactor, se reduce enzimaticamente, a NADPH, mediante la deshidrogenasa presente en la mezcla de reaccion). Este resultado, indica el hecho de que se encuentra involucrada una etapa de oxidacion, en la activacion del profarmaco. Se encontro el hecho de que, el valor de relacion de la activacion del compuesto 7.1, con respecto al compuesto de origen, era linealmente dependiente de la concentracion de proteina microsomal, confirmando el hecho de que, acontece activacion, mediante un mecanismo enzima-dependiente. Se encuentran unos resultados similares, para los compuestos 30.1 y 28.4.

Ejemplo E: Activacion mediante microsomas del higado humano

Se procedio a someter a tests de ensayo los compuestos 7.1, 1.3, y 30.1, paras su conversion en sus respectivos compuestos de origen, mediante la fraccion microsomal del higado humano.

Procedimientos: Las mezclas de reaccion, (0,5 ml � 37�C) consistian en 0,2 M KH2PO4, 13 mM glucosa-6-fosfato, 2,2 mM NADP+, 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 0-2,5 mg1ml de proteina humana microsomal (de procedencia de la firma 1n Vitro Technologies, 1nc.), y 250 !M de compuesto 7.1, 1.3, o 30.1. La activacion de los compuestos 7.1 y 1.3 al compuesto de origen, se controlo mediante HPLC, tal y como se describe en el Ejemplo 1. El Ara-AMP generada mediante la activacion del compuesto 30.1, se detecto mediante HPLC de apareamiento de iones, de fase inversa, de la forma que sigue a continuacion. Se procedio a parar las reacciones, mediante la adicion de metanol, a una concentracion del 60%, se filtraron (mediante un filtro de 0,2 !M), y se liofilizaron. La muestras, se resuspendieron en tampon de HPLC (10 mM fosfato, pH 5,5, 2,5 mM octil-trietil-amonio), estas se cargaron en una columna de HPLC del tipo quot;YMC C8 HPLC column (250 x 4,6 mm)quot;, y se eluyeron con un gradiente de metanol, a un 80%. Formacion de ara-AMP, se confirmo, mediante la co-elucion con un patron estandarde ara-AMP, autentico.

Resultados: El grado o tasa de formacion del compuesto de origen, a partir de los compuestos 1.3 y 7.1, se determino como siendo de unos valores de 0,55 y 0,85 nmoles1mg de proteina microsomal 1minuto, respectivamente. La tasa de reaccion observada para la formacion de ara-AMP del compuesto 30.1, era de 0,12 nmoles1minuto1mg de proteina microsomal. La totalidad de los tres farmacos, se transformaron asi, de este modo, en sus respectivos compuestos de origen, mediante una reaccion catalizada de microsomas, que requeria NADPH.

Ejemplo F: 1dentificacion de la isozima p450, involucrada en la activacion

Se procedio a evaluar los compuestos 30.1, 1,3, y 7,1, par conversion catalizada del microsoma humano, al compuesto de origen, en ausencia y presencia inhibidores especificos de las tres isozimas p450 mayores: cetoconazol (CYP3A4), furafilina (CYP1A2), y sulfafenazol (CYP2C9).

Procedimientos: Las reacciones (0,5 ml � 37�C) consistieron en 0,2 M de KH2PO4, 13 mM de glucosa-6-fosfato, 2,2 mM de NADP+, 1 unidad de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 0-2,5 mg1ml de proteina human microsomal (de la firma 1n Vitro Technologies, 1nc.), 250 !M de profarmaco, y 0-100 mM de inhibidor de isoenzima p450. El Ara-AMP, compuesto de origen del compuesto 30.1, se detecto mediante HPLC de apareamiento de iones, de fase inversa, de la forma que sigue a continuacion. Se procedio a parar las reacciones, mediante la adicion de metanol, a una concentracion del 60%, se filtraron (mediante un filtro de 0,2 !M), y se liofilizaron. La muestras, se resuspendieron en tampon de HPLC (10 mM fosfato, pH 5,5, 2,5 mM octil-trietil-amonio), estas se cargaron en una columna de HPLC del tipo quot;YMC C8 HPLC column (250 x 4,6 mm)quot;, y se eluyeron con un gradiente de metanol, a un 80%. Formacion de ara-AMP, se confirmo, mediante la co-elucion con un patron estandar de ara-AMP, autentico. La generacion del compuesto de origen, procedentes de los compuestos 1.2 y 7.1, se determino de la forma que se describe en el Ejemplo 1.

Resultados: Se procedio a convertir, rapida y facilmente, el compuesto 30.1, a ara-AMP en microsomas del higado humano. El grado de conversion observado, para la formacion de ara-AMP, era de 0,12 nmoles1minuto1mg de proteina microsomal. El cetoconazol inhibio la formacion de ara-AMP, de una forma dependiente de la dosis; Se observo un porcentaje de inhibicion del 95%, a 1 !M, una concentracion que se sabe que inhibe el CYP3A4, de una forma especifica. Los otros inhibidores, furafilina y sulfafenazol, no mostraron ninguna inhibicion significativa. Los resultados, indicaban el hecho de que, el CYP3A4, es la isoforma primaria de p450, responsable para la activacion del compuesto 30.1, en el higado humano. Se obtuvieron unos resultados similares, con los compuestos 1.3 y 7.1, en microsomas humanos.

Ejemplo G: Activacion de los compuestos 30.1 y 28.4, mediante CYP3A4 recombinante

Se procedio a evaluar la activacion de los compuestos 30.1 y 28.4, en reacciones que contienen microsomas procedentes de celulas de insectos infectados con baculovirus, que coexpresaban CYP3A4 recombinante y citocromo p450 reductasa (Panvera Corp., Madison, W1).

Procedimientos: La composicion de la mezcla de reaccion, era similar a la que se describe en el Ejemplo E. Las reacciones, se terminaron mediante la adicion de metanol a una concentracion final del 60% y, los productos, se analizaron, de una forma tipica, mediante HPLC, con la utilizacion de un columna de fase inversa del tipo quot;YMC reverse phase C8 HPLC column (250 x 4,6 mm)quot;. Las muestras, se cargaron en un columna en fase movil A (10 mM fosfato, pH 5,5, 2,5 mM octil-trietil-amonio) y se eluyeron con un gradiente de fase movil B (metanol), a un valor del 60%, en un transcurso de tiempo de 10 minutos. El efluente, se controlo a 254 nm.

Resultados: Se encontro que, la activacion de los compuestos 30.1 y 28.4, a sus respectivos compuestos de origen, era dependiente de la presencia de NADPH, y que era lineal, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos, a una temperatura de 37�C. El grado de formacion de ara-AMP, a partir del compuesto 30.1 (250 !M) era de 3,3 � 0,5 nmoles1 minuto1 nmol de CYP3A4. Estos estudios, confirmaron el hecho de que, la formacion de PMEA, a partir del compuesto 28.4 (100 !M), era de 3,1 � 0,1 nmoles1 minuto1 nmol de CYP3A4. Estos estudios, confirmaron el hecho de que, la isoforma p450 de CYP3A4, catalizaba la oxidacion del compuesto 30.1, y del compuesto 28.4

Ejemplo H: 1dentificacion de diasteromeros activos

Se procedio a evaluar la oxidacion catalizada mediante la enzima p450, de los cuatro isomeros del compuestos 30.1, en reacciones que contenian microsomas, procedentes de celulas de celulas de insectos infectados con baculovirus, que coexpresaban CYP3A4 recombinante y citocromo p450 reductasa (Panvera Corp., Madison, W1).

Procedimientos: Las mezclas de reaccion, eran similares a las que se describen en el Ejemplo E. Se separaron soluciones stock de profarmaco, en metanol, y estas se afadieron a la mezcla de reaccion, a una concentracion final de 100 !M. Las reacciones, se terminaron mediante la adicion en metanol, a una concentracion del 60% (referida a volumen 1 volumen), estas se evaporaron, y se redisolvieron en metanol. Se procedio a separar los isomeros del compuesto 30.1, y estos se cuantificaron mediante HPLC, mediante el uso de una columna de fase inversa del tipo quot;YMC reverse phase C8 column (250 x 4,6 mm)quot;, equilibrada con una fase movil A (0,1% TFA) y eluida con un gradiente de fase movil B al 80% (metanol), durante un transcurso de tiempo de 15 minutos. Los isomeros 1, 2, 3, y 4, tenian unos tiempos de reaccion de 11,4, 12, 12,1, y 12,4 minutos, respectivamente.

Resultados: Los grados de reaccion, fueron lineales, durante el transcurso de tiempo de 30 minutos del periodo de reaccion. Los grados de oxidacion, para cada isomero, se muestran abajo, a continuacion (los numeros de isomero, se refieren a su orden de elucion, procedente de la columna de HPLC):

1somero nmoles oxidados 1 minuto 1 nmol de CYP3A4

1 0,31

2 0,54

3 0,70

4 0,75

Estos resultados, indican el hecho de que, la totalidad de los cuatro isomeros del compuesto 30.1, eran substratos para el CYP3A4. El isomero 1, era el substrato mas pobre, mientras que, el substrato 4, era el mejor. Esto, representa una conformidad en concordancia con los resultados in vivo que se describen en el Ejemplo N. La seleccion de los isomeros individuales purificados, puede permitir la optimizacion de los parametros farmacocineticos y farmacodinamicos.

Ejemplo 1: Activacion en hepatocitos aislados de la rata

Se procedio a evaluar los compuestos 7.1, 7.2, y 1.3, para la activacion al compuesto de origen, en hepatocitos aislados de ratas.

Procedimientos: Los hepatocitos, prepararon a partir de ratas de la raza Sprague-Dawley (de 250-300 g), alimentadas, en concordancia con el procedimiento de Berry y Friend (Berry, M.N., Friend, D.S. J. Cell Biol. 43, 506520 (1969)), de la forma modificada por parte de Groen (Groen, A.K. et al. Eur J. Biochem 122, 87-93 (1982)). Se procedio a incubar los hepatocitos (75 mg de peso humedo1ml), en 1 ml de tampon de Krebs-bicarbonato, que contenia 10 nM de glucosa y 1 mg1ml de BSA. Las incubaciones, se llevaron a cabo en una atmosfera consistente en un 95% de oxigeno y un 5% de dioxido de carbono, en tubos de Falcon, de 50 ml de capacidad, sumergidos en un bafo de agua sometida a una agitacion rapida (a una temperatura de 37�C). Se procedio a disolver los profarmacos, en DMSO, para proporcionar 10 mM de soluciones stock y, a continuacion, se diluyeron en las suspension de celulas, para proporcionar una concentracion final de 100 !M. Se procedio a retirar los alicuotos de la celulas, en unos puntos de tiempo apropiados, durante un transcurso de tiempo de una hora, y estos se agitaron con una capa de silicio 1 aceite mineral, en un acido perclorico al 10%. Los extractos celulares, en las capas acidas, se neutralizaron, y el contenido de metabolito de profarmaco intracelular, se analizo, mediante HPLC de fase inversa. Para el analisis, se utilizo una columna de ODS. se procedio a eluir, con una gradiente de fosfato sodico de 10 mM, pH 5,5, a un 75% de acetonitrilo. La deteccion, se realizo a 310 nm. Los picos, en los cromatogramas, se identificaron mediante comparacion con los tiempos de retencion y el espectro de los patrones estandar de farmaco y del compuesto progenitor (compuesto de origen).

Resultados: Ambos compuestos, el compuesto 7.1 y compuesto 7.2, generaron unos niveles pico de intrahepatocitos, de 6-cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol (aproximadamente 700 y 500 nmoles 1g de celulas, respectivamente), dentro de un transcurso de tiempo de 5 minutos, de la adicion de las suspension celular. El compuesto 1.3, genero unos niveles altos similares, de su compuesto de origen, la 6-amino-9-neopentil-8-(2fosfonofuranil)purina. Los datos, indicaban el hecho de que, los profarmacos, se difundian rapidamente al interior de las celulas, y que estos se metabolizaban rapidamente, intracelularmente, al compuesto de origen.

Ejemplo J: 1nhibicion de la produccion de glucosa, en hepatocitos de ratas (a titulo ilustrativo, no formando parte de la invencion.

Se procedio a someter a tests de ensayo, profarmacos de inhibidores de FBPasa, para la inhibicion de la produccion de glucosa, en hepatocitos aislados, de ratas.

Procedimientos: Se procedio a preparar los hepatocitos, a partir de ratas de la raza Sprague-Dawley (de 250-300 g de peso), que habian ayunado durante toda la noche, de la forma que se describe en el ejemplo 1. Los hepatocitos (75 mg de peso humedo 1 ml), se incubaron en tampon de 1 ml de Krebs-bicarbonato, que contenia 1 mg1ml de BSA. Las incubaciones, se llevaron a cabo en una atmosfera consistente en un 95% de oxigeno y un 5% de dioxido de carbono, en tubos de Falcon, de 50 ml de capacidad, sumergidos en un bafo de agua sometida a una agitacion rapida (a una temperatura de 37�C). Despues de un transcurso de tiempo de equilibrado, de 10 minutos, se procedio a afadir lactato y piruvato, a unas concentraciones de 10 nM y 1 mM, respectivamente. A la adicion de los substratos gluconeogenicos, le siguio, rapidamente, por la adicion de una concentracion apropiada del compuesto de ensayo. Despues de un transcurso de tiempo de 1 horas, se procedio a retirar un alicuoto (0,25 ml), se transfirio a un tubo de Eppendorf, y se centrifugo. A continuacion, el sobrenadante (50 !l), se sometio a test de ensayo para el contenido de glucosa, mediante la utilizacion de equipo de glucosa -oxidasa, a modo de quot;kitquot;, del tipo quot;Glucose Oxidase kitquot; (de procedencia de la firma Sigma Chemical Co.), siguiendo las instrucciones del fabricante.

Resultados: La tabla que se facilita abajo, a continuacion, describe el efecto inhibitorio sobre la gluconeogenesis, para diversos profarmacos preparados en los Ejemplos. Puesto que, se encontro que ninguno de los profarmacos eran inhibidores de la FBPasa, la inhibicion de la gloconeogenesis en hepatocitos, es una medicion de grado de activacion del profarmaco, al compuesto de origen activo. Los resultados obtenidos, indican el hecho de que, la totalidad de los profarmacos, se convirtieron, en su respectivo compuesto de origen activo, en hepatocitos. .

Compuesto

% de inhibicion � 100 !M 1C50, !M

1,1

77

1,3

13

1,4

36

7,1

48

2,4

40

4,2

68

5,2

36

5,2

16

7,2

90

4,3

55

6,1

11

7,1

65 48

7,3

61

7,4

25

7,5

13

Ejemplo K: Metabolitos de farmacos biologicamente activos, formados a continuacion de la activacion del profarmaco en hepatocitos de ratas, aislados

Se procedio a controlar, in situ, el metabolismo del compuesto 28.4 y del compuesto 30.1, para activar los fosfatos de nucleosidos antiviricos, en hepatocitos de ratas, aislados.

Procedimientos: Se procedio a preparar e incubar los hepatocitos, tal y como se describe en el Ejemplo 1. Los compuestos 28.4 y 30.1, y sus respectivos compuestos de origen, PMEA y ara-AMP, se disolvieron en DMSO o metanol para proporcionar 10 mM de solucion stock y, a continuacion, se diluyeron en la suspension de celulas, para proporcionar una concentracion final de 100 !M. En los puntos de tiempo apropiados, en un transcurso de tiempo de 2 -4 horas, se retiraron alicuotos de la suspension de celulas, y se agitaron, mediante una capa de silicio 1 aceite mineral, en acido perclorico al 10%. Los extractos de celulas, en la capas de acido, se neutralizaron, mediante la adicion 0,3 volumenes de 3M KOH 1 3M KHCO3 y, a continuacion, se procedio a centrifugar el extracto, se filtro (mediante un filtro de 0,2 micrometros) y se cargo en una columna de HPLC, de intercambio de iones, equilibrada con un 70% de A (10 mM fosfato amonico, pH 3,5, 6% ETOH) y un 30% B (1 M fosfato amonico, pH 3,5, 6% ETOH). Los Ara-ATP y PMEApp, se eluyeron con un gradiente de hasta un 80% de B. La deteccion, se realizo a 254 nm.

Resultados: La tabla que se facilta abajo, a continuacion, demuestra claramente el hecho de que, ambos compuestos, el compuesto 28.4 y el compuesto 30.1, se convirtieron rapida y facilmente, a PMEA-difosfato y ara-ATP, en los hepatocitos.

Los bajos niveles de ara-ATP generados con el compuesto 30.1, con relacion al ara-AMP, se deben, mas probablemente, al lento grado de activacion del profarmaco, al compuesto de origen, en las celulas. 1n vivo, el compuesto 30.1, demostro que tenia una clara ventaja, con respecto al ara-AMP, tal y como se evidencia, mediante unos niveles de 3 a 5 veces mayores, de ara-ATP, generado en el higado (Ejemplo O).

Compuesto Dosis, !M Producto Punto de tiempo Concentracion del producto, moles1g celulas

Compuesto 28,4 100 PMEApp 4 horas 169 PMEA 250 PMEApp 4 horas 120 Compueso 30.1 100 ara-ATP 2 horas 108 � 4 araAMP 100 ara-ATP 2 horas 212 � 0,6

Ejemplo L: 1dentificacion de los productos de segmentacion de Profarmacos

Se procedio a evaluar el compuesto 1.1, para la conversion catalizada de microsomas, al compuesto de origen, el acido 2-�5-[9-(2-feniletil)-8-adeninil]�furanilfosfonico y fenol, un subproducto esperado de la reaccion.

Procedimientos: Se procedio a preparar microsomas del higado de la rata, tal y como se describe en el Ejemplo 1. Las condiciones de la reaccion, el procesado de las muestras, y el analisis de HPLC, eran de la forma que se describe en el Ejemplo D. El fenol, se identifico mediante HPLC, mediante su tiempo de retencion, y las caracteristicas del espectro, con relacion a un patron estandar autentico.

Resultados: Se generaron el acido 2-�5-[9-(2-feniletil)-8-adeninil]�furanilfosfonico y fenol, de una forma lineal, durante un transcurso de tiempo de reaccion de 5 horas, a una tasa de 15 pmoles 1 mg proteina microsomal 1 minuto. Se liberaron el acido 2-�5-[9-(2-feniletil)-8-adeninil]�furanilfosfonico y fenol, de una forma equimolar, del modo que se habia esperado. Estos resultados, un mecanismo de oxidante 1 de -eliminacion.

Ejemplo M: biodisponibilidad oral

Se procedio a estimar la biodisponibilidad oral (OBAV -del ingles, oral bioavailbility)) del compuesto 30.1, mediante comparacion con el area bajo la curva de ara-ATP, generada en la siguiente administracion oral, con respecto a la que se genera a continuacion de una administracion intravenosa. La biodisponibilidad oral de los profarmacos, de una variedad de inhibidores de FBPasa de acido fosfonico, se estimo mediante un procedimiento de excrecion urinaria, en la rata.

Procedimientos: Se procedio a dosificar ratas en estado de ayuno, oralmente e intravenosamente, con el compuesto 30.1, a unas tasas de 3 mg1kg y de 10 mg1kg. Se obtuvieron muestras de higado y, estas, se procesaron y se analizaron para el contenido de ara-ATP, de la forma que describe en el ejemplo P.

Los profarmacos de inhibidores de FBPasa (a titulo de ilustracion, no formando parte de la presente invencion), se disolvieron en 10% etanol 1 9% polietilenglicol (de un mw -peso molecular -de 400), y se administraron mediante sonda oral, a unos dosis de 20 o 40 mg1kg, de equivalentes del compuesto de origen, a ratas de la raza Sprague Dawley (de 220 - 240 g de peso), que habian estado en ayuno durante un transcurso de tiempo de 6 horas. A continuacion, se procedio a colocar las reatas en jaulas metabolicas, y se recolecto la orina, durante un periodo de tiempo de 24 horas. La cantidad de compuesto progenitor (compuesto de origen) excretada, se determino mediante analisis de HPLC. Para la ejecucion de estas mediciones, se utilizo una columna de ODS, eluida con un gradiente de tampon de fosfato potasico, pH 5,5 a cetonitrilo. La deteccion se realizo a 310 -325 nm. El porcentaje de biodisponibilidad oral, se estimo mediante comparacion de la recuperacion, en la orina, del compuesto de origen generado a partir del profarmaco, con respecto al que se ha recuperado en la orina, 24 horas despues de la administracion intravenosa de compuesto insustituido, a una tasa de aproximadamente 10 mg1kg. Los compuestos de origen, se disolvieron tipicamente en dimetilsulfoxido, y se administraron via la vena caudal, en animales que se anestesiaron brevemente con halotano.

Resultados: Se encontro que, la biodisponibilidad oral del compuesto 30.1, era de un 17,4% y un 13,7%, mediante la comparacion de las dosis de 10 mg1kg y 3 mg1kg de las administraciones oral e intravenosa, respectivamente. Estos resultados, sugieren el hecho de que, el compuesto 30.1, puede administrarse oralmente, para el tratamiento de la enfermedad virica. El araA, el compuesto de origen, ha sido unicamente de utilidad como un tratamiento parenteral, debido a su baja biodisponibilidad oral. [quot;Adenina Arabinoside: An Antiviral Agentquot;, Adenina-arabinosido: Un agente antivirico -, (1975) D. Pavan-Langston, Editor, Raven Press Publishers, New York].

Los resultados para los profarmacos inhibidores de FBPasa (a titulo ilustrativo, no formando parte de la invencion), eran de la forma siguiente:

% compuesto original % Profarmaco Profarmaco Compuesto de origen de OBAV de OBAV 2.4�6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosphono-5-furanil)bencimidazol 0.5 8.7 4.2�6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosphono-5-furanil)bencimidazol 0.5 8.5 5.2�6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosphono-5-furanil)bencimidazol 0.5 2.4 7.2�6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosphono-5-furanil)bencimidazol 0.5 12.5 4.3�6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosphono-5-furanil)bencimidazol 0.5 11.6 7.1�6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosphono-5-furanil)bencimidazol 0.5 10.9 7.3�6-Cloro-1-isobutil-2-(2-fosphono-5-furanil)bencimidazol 0.5 14.1

Tal y como se evidencia de lo anteriormente expuesto, los profarmacos, incremetaron la biodisponibilidad oral del 6cloro-1-isobutil-2-(2-fosfono-5-furanil)bencimidazol, en un valor de 2,5 -25 veces

Ejemplo N: Farmacocinetica del compuesto 30.1 y de ciertos metabolitos de farmacos.

Se procedio a evaluar la farmacocinetica del compuesto 30.1, en la rata.

Procedimientos: El compuesto 30.1, se administro a una tasa de 20 mg1kg, a ratas que se encontraban en ayunas, via la vena caudal, bajo una ligera anestesia de halotano. En puntos de tiempo apropiados, despues de la administracion del farmaco, se volvio a anestesiar las ratas, con halotano. Se procedio, a continuacion, a abrir la cavidad peritoneal, y se obtuvo una muestra de sangre de la vena caudal abdominal, y el higado, se inmovilizo, mediante sujecion, y se extirpo. Se centrifugaron brevemente muestras de sangre y, la fraccion de plasma, se extrajo, a continuacion, con 1,5 volumenes de metanol, y estas se procesaron y se analizaron mediante HPLC, de la forma que se ha descrito en el Ejemplo A. Las muestras de higado, se extirparon, se congelaron en nitrogeno liquido, y se homogeneizaron, en metanol al 100%. Se procedio, a continuacion, a centrifugar los extractos de higado, a 14.000 revoluciones por minuto y, subsiguientemente, los sobrenadantes de los metabolitos, se filtraron y evaporaron hasta secado. Las muestras, se volvieron a suspender en suero salino isotonico, y se analizaron mediante HPLC, de la forma que se describe en el Ejemplo A. Los parametros farmacocineticos, se determinaron mediante la ayuda de un software informatico del tipo WinNonLin version 1:1 (de la firma Scientific Consulting, 1nc.). Los estudios de las excreciones renales, se realizaron de la forma que se describe en el Ejemplo Q.

Resultados: Se calcularon los siguientes parametros farmacologicos, para el compuesto 30.1:

Aclaramiento 3,34 l1h1kg Vida media del plasma 0,19 horas Volumen de distribucion 0,70 l1kg Tiempo medio de permanencia 0,21 horas Vida media del higado 0,90 horas Excrecion urinaria (renal) (24 horas) (57,7�5,9%)

La ruta primaria de aclaramiento, era renal (�58%). No obstante, la corta vida media del plasma, y el bajo volumen de distribucion del compuesto 30.1, acoplado con las altas concentraciones de producto observados en higado (�20 nmoles1g a los 20 minutos), sugieren el hecho de que, el compuesto 30.1, se extrajo del plasma, tambien, mediante el higado. El metabolismo hepatico del compuesto 30.1, a ara-ATP, y 1 u otros producto, podia contar, de una forma potencial, para el aclaramiento del 42% restante de la dosis.

Los resultados obtenidos, indicaban tambien el hecho de que, los cuatro isomeros del compuesto 30.1, experimentaron un metabolismo hepatico, a diferentes tasas. Los isomeros, se separaron en concordancia con lo expuesto en el Ejemplo H. El isomero 1, por ejemplo, se clarifico, en el higado, de una forma significativamente mas lenta que el isomero 3. Las vidas medias hepatica, para los isomeros 1 y 3, fueron de 0,98 horas y de 0,54 horas, respectivamente.

Ejemplo O: Suministro mejorado, en el higado, de ara ATP, y generacion reducida de ara-hipoxantina

Se procedio a comparar, en la rata, el perfil temporal de la generacion de ara-hipoxantina y ara-ATP, a continuacion de la administracion intravenosa del compuesto 30.1, y ara-AMP libre,

Procedimientos: Se administraron el compuesto 30.1 y ara-AMP (Sigma), a ratas en estado de ayuno, normales, intravenosamente (en suero salino), via cateteres en la vena caudal. A apropiados puntos de tiempos, despues de la administracion del farmaco, los animales, se anestesiaron ligeramente, con halotano. Se procedio, a continuacion, a abrir la cavidad peritoneal y se obtuvo una muestra de sangre, de la vena caudal abdominal y, el higado, se sujeto, inmovilizandolo, y se extirpo.

Se procedio a heparinizar las muestras de sangre y se preparo el plasma. Las muestras de plasma (100 !l), se mezclaron con acido perclorico 4 N (40 !l), se sometieron a agitacion y, a continuacion, se clarificaron mediante centrifugacion. Los sobrenadantes, se analizaron para la ara-hipoxantina, mediante HPLC, mediante la utilizacion de una columna del tipo quot;Beckman Ultrasphere ODS column (4,6 x 150 mm)quot;. La columna, se eluyo con acido acetico 100 mM, a un caudal de flujo de 1,0 ml1minuto. El eluyente, se controlo mediante absorbancia UV, a 254 nm.

Los higados, se homogeneizaron inmediatamente, en 3 volumenes de acido perclorico al 10% (peso 1 peso), y los extractos, se clarificaron, mediante centrifugacion, a 2.500 x g (durante un transcurso de tiempo de 5 minutos). Los sobrenadantes resultantes, se retiraron y se neutralizaron con 0,3 volumenes de 3M KOH 1 3M KHCO3. Se procedio, a continuacion, a agitar los extractos de higado neutralizados, en una microcentrifugadora del tipo quot;Eppendorf microfugequot;, a una velocidad angular de 10.000 revoluciones por minuto (durante un transcurso de tiempo de 20 minutos, a una temperatura de 4�C). Los sobrenadantes, se analizaron, para el contenido de ara-ATP, mediante HPLC de fase inversa (HP1050) mediante la utilizacion de una columna del tipo quot;Whatman Partisphere SA column (4,6 x 125 mm)quot;. Se utilizo un gradiente de tampon de fosfato amonico 0,3 M, a un pH de 3,5 a hasta un tampon de fosfato amonico 0,8 M, a un pH de 3,5 (a un caudal de flujo de 1 ml1minuto).

La excrecion renal de araH, despues de la administracion i.v. del compuesto 20.1 o ara-AMP, se determino de la forma que se describe en el Ejemplo Q.

Resultados: No se detecto ara-hipoxantina, despues de la administracion del compuesto 30.1. Tampoco se detecto ara-hipoxantina en la orina. Como contraste de ello, el ara-AMP, a dosis equivalentes, genero unos niveles !molares de ara-hipoxantina en el plasma, los cuales persistieron durante un transcurso de tiempo de 8 horas. Adicionalmente, ademas, se excreto un porcentaje del 19,2% de la dosis de 10 mg1kg equivalente de ara-AMP, en forma de una ara-hipoxantina, en la orina.

Ambos, el compuesto 30.1 y el ara-AMP, generaron rapida y facilmente ara-ATP en el higado. Basandose en el area bajo la curva, los niveles de Ara-ATP, generados en el higado, mediante el compuesto 30.1, a unas dosis de 10 mg1k y de 3 mg1kg, eran 5,2 veces y 2,1 veces mayores, respectivamente, en un transcurso de tiempo de 8 horas, que los generados mediante una dosis equivalente de 10 mg1kg, de ara-AMP. Estos estudios, indican el hecho de que, el compuesto 30.1, tiene una ventaja con respecto al ara-AMP, in vivo, debido al hecho de que se generaron unos niveles mas altos, del metabolito antivirico activo, ara-ATP, en el higado, mientras que no se detecto hipoxantina, un metabolito asociado con la toxicidad del ara-AMP, en el plasma o en la orina.

Ejemplo P: Generacion de PMEA-difosfato hepatico, y PMEA en plasma, despues de la administracion intravenosa del compuesto 29,4 y bisPOM-PMEA, a ratas.

Se compararon, en la rata, el metabolismo del compuesto 29,4 y bis-POM-PMA, al difosfato nucleosido antivirico PME App, y el compuesto de origen PMEA. ,

Procedimientos: Se procedio a disolver el compuesto y bisPOM-PMEA, en DMSO1etanol y, se administraron intravenosamente (10 mg1kg, equivalentes de PMEA), a ratas en estado de ayuno, via cateteres en la vena caudal, bajo una ligera anestesia con halotano. A apropiados puntos de tiempo, se obtuvieron muestras de sangre y de higado, y estas de procesaron de la forma que se describe en el Ejemplo O. Se analizaron, mediante HPLC, el PMEA-difosfato en el higado, y PMEA en el plasma, de la forma que se ha descrito para el ara-ATP y la arahipoxantina, respectivamente, en el Ejemplo O

Resultados: Ambos, el compuesto 28.4 y el bisPOM-PMEA, generaron unos niveles rapida y facilmente detectables de PMEA-difosfato, en el higado. El area bajo la curva de PMEA-difosfato hepatico, era 3 veces mayor, para el bisPOM-PMEA, con relacion al compuesto 28.4. Los niveles de PMEA en plasma, no obstante, eran mas de 10 veces menores, con el compuesto 28.4, con relacion a la bisPOM-PMEA. Los resultados obtenidos, indican el hecho de que, la exposicion periferica a la PMEA, puede reducirse, mediante la utilizacion de un profarmaco ciclico, objetivizado como diana, para el higado y, conjuntamente con los descubrimientos descritos en el Ejemplo O, sugieren que, el indice terapeutico para la PMEA, puede incrementarse, con el compuesto 28.4.

Ejemplo Q: Excrecion renal de PMEA, despues de la administracion intravenosa del compuesto 28.4, bisPOM-PMEA, y PMEA, en ratas

Se procedio a comparar los perfiles de excrecion renal, del compuesto 28.4, de bisPOM-PMEA, y de PMEA, en ratas.

Procedimientos: Se procedio a disolver el compuesto 28.4, bisPOMPMEA, y PMEA, en suero salino isotonico de 56% DMSO 1 44%, y se administraron intravenosamente, a ratas, en la vena caudal. A continuacion, las ratas, se enjaularon en jaulas metabolicas, y se recogio la orina, durante un periodo de tiempo de 24 horas. Las muestras de orina, se extrajeron con 70% metanol 1 2% acido acetico, se agitaron, y se clarificaron, mediante centrifugacion. Se procedio a analizar los sobrenadantes, para el contenido de PMEA, mediante HPLC de fase inversa. Se utilizo una columna del tipo quot;Beckman Ultrasphere ODS (4,6 x 150 mm)quot;, con un gradiente de 20 mM fosfato potasico, pH 6,2, a un 50% acetonitrilo.

Resultados: La excrecion renal de PMEA y de PMEA generada a partir de POM-PMEA, era de un 83% y de un 54%, respectivamente, de la dosis administrada. Como contraste de ello, se recupero menos de un 1% de la dosis del compuesto 28.4, como PMEA, en la orina. Estos resultados, indican el hecho de que, la exposicion renal y, asi, de este modo, la toxicidad renal, asociada con PMEA, puede evitarse, mediante la administracion del profarmaco 28.4.

Ejemplo R: Evaluacion toxicologica preliminar del compuesto 30.1, en ratones.

Se procedio a evaluar la toxicidad del compuesto 30.1, en ratones.

Procedimientos: Se administraron intravenosamente el compuesto 30.1 y el Ara-AMP libre, a ratones C57, normales, durante un transcurso de tiempo de 22 dias, a unos dosis de 10 y de 100 mg1kg (b.i.d. -dos veces al dia -). Se controlaron los factores tales como la muerte, y otros signos obvios de toxicidad, tales como la perdida de peso, temblores, encorvamiento, abatimiento, diarrea, letargo, e hiperactividad. En el dia 22, despues de 3 horas de la dosificacion final, los ratones, se sacrificaron y, los higados, se retiraron y se homogeneizaron, en 3 volumenes (con respecto al peso del higado), de acido perclorico al 10%. Los extractos de higado, se neutralizaron, y se cuantifico el ara-ATO, mediante HPLC de intercambio de iones, de la misma forma que en el Ejemplo K.

Resultados: No hubo mortalidad durante el transcurso del estudio, ni tampoco hubieron ningunas diferencias significativas de toxicidad, tales como la ganancia de peso observadas, para cualesquiera de los ratones tratados, con relacion a los controles tratados con suero salino. Adicionalmente, ademas, no se observaron comportamientos anormales, durante el periodo de tiempo del tratamiento. Los niveles de araATP medidos en el higado, al final del periodo de tiempo del tratamiento, se muestran en la tabla que se facilita abajo, a continuacion.

Compuesto Dosis, mg1kg1dia

araATP, nmoles1g de higado

araAMP

20 2,5 � 0,2

Compuesto 30.1

20 6,6 � 1,6

araAMP

200 19,1, � 4,0

Compuesto 30.1

200 23,1 � 6,9

Los resultados obtenidos, demuestran el hecho de que, el compuesto 30.1 puede administrarse de una forma segura, a los ratones, en un periodo de tiempo de 22 dias, a unas dosis de hasta 200 mg1kg1dia, al mismo tiempo que genera unos niveles de ara-ATP, los cuales son iguales o mayores que los niveles generados mediante el compuesto de origen, ara-AMP

Ejemplo S: Niveles de farmaco suspendido

Tal y como se describe en el Ejemplo O, la vida media en plasma, del farmaco 30.1, en la rata, era de 12 minutos, mientras que, la del ara-AMP, segun se juzga por su inhabilidad para detectar compuesto en plasma, era considerablemente mas corto. Este ultimo, es correspondientemente en concordancia con los estudios reportados en marmotas de America y en humanos. En las marmotas de America, a las que se les habia administrado ara-AMP, intravenosamente, los niveles de ara-AMP en plasma, disminuyeron en un valor correspondiente a un porcentaje mayor del 90%, durante un transcurso de tiempo de 2,5 minutos, sugiriendo una vida media del orden de segundos [Ponzetto, A. et al. (1991) Hepatology 14: 16-24]. A continuacion de la administracion intravenosa, a pacientes humanos, no se detecto ara-AMP en el plasma, indicando ello, tambien, una vida media extremadamente corta [como, por ejemplo, Whitley, RJ et al (1980) Antimicrobial Agents and Chemotherapy, -Agentes antimicrobianos y quimioterapia -, 18: 709-715]. El compuesto 30.1, en virtud de sus niveles sostenidos en plasma, puede asi servir, de este modo, como un deposito o reserva del compuesto de origen, y puede por lo tanto ser de utilidad en la extension de la vida media farmacocinetica y farmacodinamica del compuesto de origen.

La vida media farmacodinamica de los compuestos de origen, puede tambien extenderse, procediendo a seleccionar profarmacos, con un lento grado de activacion. En el estudio que se describe en el Ejemplo O, se encontro el hecho de que, los cuatro isomeros del compuesto 30.1, se activaron a diferentes grados, en el higado. Asi, por ejemplo, el isomero 1, tenia una vida media de eliminacion terapeutica, de 0,98 horas, mientras que, el isomero 3, tenia una vida media de 0,54 horas. Esto sugiere el hecho de que, la vida media intrahepatica del compuesto 30.1 y, asi, presumiblemente, la del nucleosido trifosfato antivirico activo, ara-ATP, depende del diasteromero del farmaco. Asi, por ejemplo, el 1somero 1, tendria una vida media relativamente larga, mientras que, el isomero 3, tendria una vida media mas corta.

Ejemplo T: Distribucion del tejido

El compuesto 30.1, se somete a tests de ensayo, para la activacion en homogeneizados procedentes de varios tejidos, con objeto de valorar la especificidad de la activacion en el higado.

Procedimientos: Se procede a anestesiar las ratas, con halotano, y se extirpan tejidos, incluyendo el higado, rifon, cerebro, corazon, estomago, bazo, musculo, pulmon, y estos se congelan en nitrogeno liquido. Se procede, a continuacion, a homogeneizar los tejidos, en 1 a 3 volumenes de 50 mM Tris1HCl, 154 mM KCl, 1 mM EGTA pH 7,4. El homogeneizado, se centrifuga a una velocidad angular de 10.000 revoluciones por minutos, y a una temperatura de 4�C, durante un transcurso de tiempo de 30 minutos y, el sobrenadante, se recupera. El citosol del higado, se preparo mediante la centrifugacion, durante un transcurso de tiempo de 1 hora, a una velocidad angular de 40.000 revoluciones por minutos, y una temperatura de 4�C. La mezcla de reaccion, consistia en 50 mM KH2PO4, pH 7,4, 13 mM glucosa-6-fosfato, 2 mM NADP+, 10 unidades de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa, 100 mM compuesto 30.1 y homogeneizado de tejido, a una concentracion de proteinas de 8,5 mg1ml. Se procedio incubar las reacciones, a una temperatura de 37�C. Se tomaron alicuotos, despues de unos transcursos de tiempo de 0 y de 1 hora de incubacion, y se extrajeron con 60% metanol. Los extractos metabolicos, se centrifugaron a una velocidad angular de 14.000 revoluciones por minutos, y se filtraron, previamente al analisis mediante HPLC. Las muestras, se cargaron en una columna del tipo quot;YMC C8 columnquot; equilibrada con 0,1% TFA y se procedio a eluir con un gradiente de metanol, al 80%. La activacion del compuesto 30.1, a ara-AMP, se controlo a 254 nM.

Resultados: La activacion del compuesto 30.1, en los homogenizados del higado de rata, crudos, se espera que tenga como resultado la merma del profarmaco y la formacion del compuesto de origen, ara-AMP. La incubacion del compuesto 30.1 con citosol del higado, el cual no contenia microsomas, no tenia como resultado la activacion. La incubacion con la totalidad de los otros homogeneizados de tejidos, no se esperaba que tuviera como resultado la activacion. Los resultados de esta naturaleza, indican una activacion especifica del higado, del compuesto 30.1.

Ejemplo U: Suministro de 6-Amino-9-neopentil-8-(2-fosfonofuranil)purina, al higado

Se procedio a evaluar la generacion del compuesto de origen 6-amino-9-neopentil-8-(2-fosfonofuranil)purina, en el higado, a continuacion de la administracion del profarmaco 1,3, en la rata.

Procedimientos: El compuesto 1.3, se disolvio en DMSO, y se administro intraperitonealmente, a ratas que se encontraban e regimen de ayuno, a una dosis de 50 mg1kg. En varios puntos de tiempo, a continuacion de la administracion del farmaco,, los animales, se anestesiaron con halotano. Se procedio, a continuacion, a abrir la cavidad peritoneal, y se obtuvo una muestra de sangre, a partir de la vena caudal abdominal, y el higado, se sujeto, inmovilizandolo, y se extirpo. Las muestras de sangre y del higado, se procesaron, de la forma que se describe en el Ejemplo P, y estas se analizaron, para el contenido de 6-amino-9-neopentil-8-(2-fosfonofuranil)purina, de la forma que se describe en el Ejemplo 1.

Resultados: Se detecto la 6-amino-9-neopentil-8-(2-fosfonofuranil)purina, en ambos, el plasma y el higado, a continuacion de la administracion del compuesto 1.3. Los niveles pico, medidos en el punto de tiempo mas temprano, de 1 hora, eran de 5,8 mM en plasma y de 5 nmoles1g de tejido en higado. La 6-amino-9-neopentil-8-(2fosfonofuranil)purina, persistio, en el plasma y en el higado, durante un transcurso de tiempo de 4 horas (el ultimo punto de tiempo medido).

Los datos, demuestran el hecho de que, el compuesto 1.3, se metaboliza a 6-amino-9-neopentil-8-(2fosfonofuranil)purina, in vivo, y que, la administracion del profarmaco, tiene como resultado el suministro de 6-amino9-neopentil-8-(2-fosfonofuranil)purina, al higado.

Claims (16)

1. REivINDICaCIoNES

   1.- Un compuesto de la formula 1:

   -

   en donde,:

   V se selecciona de entre el grupo consistente en arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido; W y W' se seleccionan independientemente de entre el grupo el grupo consistente en -H, alquilo, aralquilo, aliciclico, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, 1-alquenilo, 1-alquinilo, y -R9; Z, se selecciona de entre el grupo consistente en -CHR2OH, -CHR2OC(O)R3, -CHR2OC(S)R3, -CHR2OC(S)OR3, CHR2OC(O)SR3, -CHR2OCO2R3, -OR2, -SR2, -CHR2N3, -CH2arilo, -CH(aril)OH, -CH(CH=CR22)OH, -CH(C=CR2)OH, -R2, -NR22, -OCOR3, -OCO2R3, -SCOR3, -SCO2R3, -NHCOR2, -NHCO2R3, -CH2NH-arilo, -(CH2)p-OR2, y -(CH2)p-SR2; R2, es un R3 o -H; R3, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, aralquilo, y aliciclico; y R9, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, aralquilo, y aliciclico; p, es un numero entero de 2 a 3; y M, se selecciona de entre el grupo, el cual, unido a PO32-, P2O63-, o P3O94-, es biologicamente activo in vivo, y el cual se encuentra unido al fosforo, en la formula 1; via un atomo de carbono, oxigeno, o nitrogeno; y sales de estos, farmaceuticamente aceptables.

   en donde,

   a) MH se selecciona de entre el grupo consistente en araA, AZT, d4T, dd1, ddA, ddC, L-ddC, L-FddC, L-d4C, L-Fd4C, 3TC, ribavarina, penciclovir, 5-fluoro-2'-desoxiuridina, F1AU, F1AC, BHCG, 2'R,5'S(-)-1-[2(hidroximetil)oxatiolan-5-il]citosina, (-)-b-L-2',3'-didesoxicitidina, (-)-b-L-2',3'-didesoxi-5-fluorocitidina, FMAU, BvaraU, E-5-(2-bromovinil)-2'-desoxiuridina, Cobucavir, TFT, 5-propinil-1-arabinosiluracilo, CDG, DAPD, FDOC, d4C, DXG, FEAU, FLG, FLT, FTC, 5-il-carbociclico 2'-desoxiguanosina, Citaleno, Oxetanocina A, Oxetanocina G, Ciclobut A, Ciclobut G, fluorodesoxiuridina, dFdC, araC, bromodesoxiuridina, 1DU, CdA, F-araA, 5-FdUMP, Coformicina, y 2'desoxicoformicina, PMEA, PMEDAP, HPMPC, HPMPA, FPMPA, PMPA, acido fosfonoformico, ACV, GCV, 9-(4hidroxi-3-hidroximetilbut-1-il)guanina y (R)-9-(3,4-dihidroxibutil)guanina, acido (S)-3-[N-[2-[(fosfonometil)amino]-3-(4bifenilil)propionil]amino]propionico, N,[N-((R)-1-fosfonopropil(-(S)-leucil]-(S)-fenilalanina-N-metil amida, acido (1R)-1(N-(N-acetil-L-isoleucil)-L-tyrosil)amino-2-(4-hidroxifenil)etil-fosfonico, CGS 26303, acido (S,S)-3-Ciclohexil-2-[[5-(2,4difluorofenil)-2-[(fosfonometil)-amino]pent-4-ynoil]amino]propionico, acido (S,S)-2-[[5-(2-fluorofenil)-2-[(fosfonometil)amino]pent-4-inoil]amino]-4-metilpentanoico, N-fosfonoalquil-5-aminometilquinoxalina-2,3-dionas, acido 3-(2carboxipiperazin-4-il)-1-propenil-1-acido fosfonico, acido [2-(8,9-dioxo-2,6-diazabiciclo[5,2,0]non-1(7)-en-2-il)-etil]fosfonico, acido D,L-(E)-2-amino-4-[3H]-propil-5-fosfono-3-pentanoico, acido 6,7-dicloro-2(1H)-oxoquinolin-3fosfonico, acido cis-4-(fosfonometil)piperidin-2-carboxilico, acido [7-(2-amino-1,6-dihidro-6-cloro-9H-purin-9-il)-1,1difluoroheptil]fosfonico, acido [4-(5-amino-6,7-dihidro-7-oxo-3H-1,2,3,-triazolo[4,5-d]-pirimidin-3-il)butil]-fosfonico, acido [[[5-(2-amino-1,6-dihidro-6-oxo-9H-purin-9-il)pentil]fosfinico]metil]fosfonico, acido (2-[2-[(2-amino-1,6-dihidro-6oxo-9H-purin-9-il)metil]-fenil]etenil)-fosfonico, 9-(3,3-Dimetil-5-fosfonopentil)guanina, acido DL-(1-Amino-2-propenil)fosfonico, acido 1-Hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden-1,1-bisfosfonico,o

   b) M, se encuentra unida al fosforo, en la formula 1 ,via un atomo de carbono y, MPO32-, se selecciona de entre el grupo consistente en acido fosfonoformico, y acido fosfonoacetico,o

   c) M se selecciona de entre el grupo consistente en:

   -

   en donde,

   E, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, amino o halogeno; L y J, se seleccionan, independientemente, de entre el grupo consistente en hidrogeno, hidroxi, aciloxi, alcoxicarboniloxi, o cuando, tomadas conjuntamente, forman un anillo ciclico inferior, que contiene por lo menos un oxigeno; y A, se selecciona de entre el grupo consistente en amino y alquilamino inferior; y sales de estos, farmaceuticamente aceptables,

   en donde, el termino inferior, a la cual se le hace referencia en c), significa un numero de hasta 10 atomos de carbono, incluyendo a este. .
2. 2.- El compuesto de la reivindicacion 1,en donde, M, se encuentra unida al fosforo, en la formula 1 via un atomo de oxigeno.
3. 3.- El compuesto de la reivindicacion 1,en donde, M, se encuentra unida al fosforo, en la formula 1, via un atomo de carbono.
4. 4.- El compuesto de la reivindicacion 2, en donde, el citado oxigeno se encuentra en un grupo hidroxi primario.
5. 5.- El compuesto de la reivindicacion 2, en donde, el citado oxigeno, se encuentra en un grupo hidroxilo, o un grupo de azucar aciclico.
6. 6. El compuesto de la reivindicacion 2, en donde, el citado oxigeno., se encuentra en un grupo hidroxilo primario, o en un grupo ribofuranosilo o arabinofuranosilo
7. 7.- El compuesto de la reivindicacion 1, en donde, W y W' son ambas H, y Z, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, OR2, y -NHCOR2.
8. 8.- El compuesto de la reivindicacion 7, en donde, Z es H.
9. 9.- El compuesto de la reivindicacion 1,en donde, V, se selecciona de entre el grupo consistente en heteroarilo y heteroarilo sustituido.
10. 10.- El compuesto de la reivindicacion 1 u 8, en donde, V se selecciona de entre el grupo consistente en fenilo y fenilo sustituido.
11. 11.- El compuesto de la reivindicacion 8 en donde, V, es piridilo.
12. 12.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o el compuesto de la formula 1, de la forma que se define en la reivindicacion 1, en donde,

    d) M, se selecciona de entre el grupo consistente en:

    -

    en donde,

    A, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, NHSO2R3, -OR5, -SR5, halogeno, alquilo inferior, -CON(R4)2, guanidina, amidina, -H, y perhaloalquilo; E, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, halogeno, alquiltio inferior, perhaloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CN, y -NR72; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(carboxilo), alquil(hidroxi), alquil(fosfonato), alquil(sulfonato), arilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, aliciclico, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a alquilo ciclico, heterociclico, y arilo; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el H, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior,

    aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3; y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; o

    e) M, es un compuesto de la formula 1V:

    -

    en donde:

    A, E, y L, se seleccionan de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -COR11, -SO2R3, guanidina, amidina, -NHSO2R5, -SO2NR42, -CN, sulfoxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, y aliciclico inferior, o tomados conjuntamente, A y L, forman un grupo ciclico,

    o tomados conjuntamente, L y E, forman un grupo ciclico, o tomados conjuntamente, E y J, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; J, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -C(O)R11, -CN, sulfonilo, sulfoxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, aliciclico, arilo, y aralquilo, o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico y alquilo heterociclico; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aliciclico, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituido; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; Y, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos; o tomado conjuntamente, con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3;

    y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; con la condicion de que:

    a) cuando X es alquilo o alqueno, entonces, A es -NR82;

    b) X, no sea alquilamina y alquilaminoalquilo, cuando, una porcion alquilo, se encuentra sustituida con esteres y acidos fosfonicos; y

    c) A, L, E, J, Y, y X, conjuntamente, pueden solamente formar 0-2 grupos ciclicos.

    en donde, el termino alquilo, en d) y e), anterior, de arriba, significa un numero de hasta 10 atomos de carbono, incluyendo 10.

    o sales de estos, farmaceuticamente aceptables, para su uso en la prevencion o tratamiento de enfermedades o condiciones, seleccionadas de entre grupo consistente en infecciones viricas, cancer, hiperlipidemia, fibrosis del higado, e infecciones parasiticas.
13. 13.-El compuesto de la reivindicacion 12, para su uso en la prevencion o el tratamiento del cancer. 14.- El compuesto de la reivindicacion 13 en donde, el farmaco activo, es el trifosfato de M-H. 15.- El compuesto de la reivindicacion 13 en donde, el farmaco activo es el monofosfato de M-H. 16.- El compuesto de la reivindicacion 13 en donde, el citado compuesto, se administra a pacientes resistentes al

    farmaco original.
14. 17.- El compuesto de la reivindicacion 13 en donde, MH, se selecciona de entre el grupo consistente en dFdC, araC, F-araA, y CdA. 18.- El compuesto de la reivindicacion 12, para su uso en la prevencion o el tratamiento de infecciones viricas. 19.- El compuesto de la reivindicacion 18, en donde, la citada infeccion virica, es la hepatitis.. 20.- El compuesto de la reivindicacion 19, en donde, MH, se selecciona de entre el grupo consistente en AZT, d4T, y

    ACV.
15. 21.- El compuesto de la reivindicacion 19, en donde, el citado compuesto, se administra a pacientes resistentes al farmaco original. 22.- El compuesto de la reivindicacion 19, en donde, la citada hepatitis, es la hepatitis B. 23.- El compuesto de la reivindicacion 18 en donde, el farmaco activo, es el trifosfato de M-H. 24.- El compuesto de la reivindicacion 12, para su uso en la prevencion o el tratamiento de la hiperlipidemia. 25.- El compuesto de la reivindicacion 24, en donde, M, es el acido 1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden-1,1

    bisfosfonico. 26.- El compuesto de la reivindicacion 12, para su uso en la prevencion o el tratamiento de la fibrosis del higado. 27.- El compuesto de la reivindicacion 13, para su uso en la prevencion o el tratamiento de infecciones parasiticas. 28.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o el compuesto de la formula 1, segun se define

    en la reivindicacion 1, en donde, d) M, se selecciona de entre el grupo consistente en:

    -

    en donde,

    A, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, NHSO2R3, -OR5, -SR5, halogeno, alquilo inferior, -CON(R4)2, guanidina, amidina, -H, y perhaloalquilo; E, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, halogeno, alquiltio inferior, perhaloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CN, y -NR72; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(carboxilo), alquil(hidroxi), alquil(fosfonato), alquil(sulfonato), arilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, aliciclico, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a alquilo ciclico, heterociclico, y arilo; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el H, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior;

    R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3; y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; o

    e) M, es un compuesto de la formula 1V:

    -

    en donde:

    A, E, y L, se seleccionan de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -COR11, -SO2R3, guanidina, amidina, -NHSO2R5, -SO2NR42, -CN, sulfoxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, y aliciclico inferior, o tomados conjuntamente, A y L, forman un grupo ciclico,

    o tomados conjuntamente, L y E, forman un grupo ciclico, o tomados conjuntamente, E y J, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; J, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -C(O)R11, -CN, sulfonilo, sulfoxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, aliciclico, arilo, y aralquilo, o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico y alquilo heterociclico; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aliciclico, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituido; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; Y, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos; o tomado conjuntamente, con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3;

    y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; con la condicion de que:

    a) cuando X es alquilo o alqueno, entonces, A es -NR82;

    b) X, no sea alquilamina y alquilaminoalquilo, cuando, una porcion alquilo, se encuentra sustituida con esteres y acidos fosfonicos; y

    c) A, L, E, J, Y, y X, conjuntamente, pueden solamente formar 0-2 grupos ciclicos.

    en donde, el termino alquilo, en d) y e), anterior, de arriba, significa un numero de hasta 10 atomos de carbono, incluyendo 10.

    o sales de estos, farmaceuticamente aceptables, para su uso en diagnosticos in vivo, mediante imagenes,
16. 29.- El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, o el compuesto de la formula 1, segun se define en la reivindicacion 1, en donde, d) M, se selecciona de entre el grupo consistente en:

    en donde,

    A, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, NHSO2R3, -OR5, -SR5, halogeno, alquilo inferior, -CON(R4)2, guanidina, amidina, -H, y perhaloalquilo; E, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, halogeno, alquiltio inferior, perhaloalquilo inferior, alquilo inferior, alquenilo inferior, alquinilo inferior, alcoxi inferior, -CN, y -NR72; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(carboxilo), alquil(hidroxi), alquil(fosfonato), alquil(sulfonato), arilo, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, aliciclico, 1,1-dihaloalquilo, carbonilalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a alquilo ciclico, heterociclico, y arilo; Y se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el H, opcionalmente sustituidos; o conjuntamente con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3; y profarmacos y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; o

    e) M, es un compuesto de la formula 1V:

    en donde:

    A, E, y L, se seleccionan de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -COR11, -SO2R3, guanidina, amidina, -NHSO2R5, -SO2NR42, -CN, sulfoxido, perhaloacilo, perhaloalquilo, perhaloalcoxi, alquilo C1-C5, alquenilo C2-C5, alquinilo C2-C5, y aliciclico inferior, o tomados conjuntamente, A y L, forman un grupo ciclico,

    o tomados conjuntamente, L y E, forman un grupo ciclico, o tomados conjuntamente, E y J, forman un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; J, se selecciona de entre el grupo consistente en -NR82, -NO2, -H, -OR7, -SR7, -C(O)NR42, halo, -C(O)R11, -CN, sulfonilo, sulfoxido, perhaloalquilo, hidroxialquilo, perhaloalcoxi, alquilo, haloalquilo, aminoalquilo, alquenilo, alquinilo, aliciclico, arilo, y aralquilo, o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico y alquilo heterociclico; X, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilamino, alquil(hidroxi), alquil(carboxilo), alquil(fosfonato), alquilo, alquenilo, alquinilo, alquil(sulfonato), arilo, carbonilalquilo, 1,1-dihaloalquilo, aminocarbonilamino, alquilaminoalquilo, alcoxialquilo, alquiltioalquilo, alquiltio, alquilaminocarbonilo, alquilcarbonilamino, aliciclico, aralquilo, y alquilarilo, pudiendose encontrar, todos ellos, opcionalmente sustituido; o conjuntamente con Y, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; Y, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aliciclico, aralquilo, ariloxialquilo, alcoxialquilo, -C(O)R3, -S(O)2R3, -C(O)-OR3, -CONHR3, -NR22, y -OR3, encontrandose, todos ellos, excepto el -H, opcionalmente sustituidos; o tomado conjuntamente, con X, forma un grupo ciclico, incluyendo a arilo, alquilo ciclico, y heterociclico; R4, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior,

    aralquilo inferior, y arilo inferior; R5, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo inferior, arilo inferior, aralquilo inferior, y aliciclico inferior; R6, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, y alquilo inferior; R7, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aliciclico inferior,

    5 aralquilo inferior, arilo inferior, y -C(O)R10; R8, se selecciona, de una forma independiente, de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, aralquilo inferior, arilo inferior, aliciclico inferior, -C(O)R10, o tomados conjuntamente, estos forman un alquilo bidentado; R10, se selecciona de entre el grupo consistente en -H, alquilo inferior, -NH2, arilo inferior, y perhaloalquilo inferior; R11, se selecciona de entre el grupo consistente en alquilo, arilo, -OH, -NH2 y -OR3;

    10 y sales de estos, farmaceuticamente aceptables; con la condicion de que:

    a) cuando X es alquilo o alqueno, entonces, A es -NR82; b) X, no sea alquilamina y alquilaminoalquilo, cuando, una porcion alquilo, se encuentra sustituida con esteres y 15 acidos fosfonicos; y c) A, L, E, J, Y, y X, conjuntamente, pueden solamente formar 0-2 grupos ciclicos.

    en donde, el termino alquilo, en d) y e), anterior, de arriba, significa un numero de hasta 10 atomos de carbono, incluyendo 10. 20 o sales de estos, farmaceuticamente aceptables, para su uso en el suministro de agentes promotores de imagenes, in vivo, al higado