WO2015029717A1 - 点眼剤 - Google Patents
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Definitions
- Comparative Examples 1-7 A sterile eye drop was prepared by following the same procedure as in Example 1-1 except that the components of the types and amounts shown in Table 3 were used. Table 3 shows the appearance, pH, and osmotic pressure at this time.
- the soft contact lenses used for the cytotoxicity test were 2 week Accuview (registered trademark) (contact lens classification: Group IV) and Accuview Oasis (registered trademark) (contact lens classification: silicone hydrogel lens) (both Johnson & Johnson shares) Company-made).
- the material adsorbed on the soft contact lens was extracted by storing in an incubator for 24 hours. 4) After culturing V79 cells for 24 hours using this extracted medium, the V79 cells were fixed using methanol, stained with Giemsa, the number of colonies of the V79 cells was counted, and the colony formation rate was calculated. 5) When the control group is a group in which V79 cells are cultured only with a fresh medium, and the colony formation rate of the soft contact lens extract-treated group with respect to the control group is decreased by more than 30%, that is, the colony formation rate is 70% or less. When it became, it was evaluated that there was a cytotoxic effect.
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Abstract
Description
このため、防腐効力が低下した点眼剤であっても、微生物による眼への汚染等が無いように、点眼剤の添付文書には点眼方法と使用期限厳守の記載がなされている。しかし、使用者が、眼表面に点眼容器ノズル先端を接触させて点眼する例が報告されている(非特許文献5)。この場合、眼表面に点眼容器ノズル先端を接触させることで、点眼容器内に微生物が混入し、眼感染症を発症する恐れが少なからずある。
本発明は、防腐剤成分として点眼剤に配合されるヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズ及び点眼容器への吸着を抑制できる点眼剤を提供することを課題とする。
また、本発明の製造方法により、ヘキサメチレンビグアニドのソフトコンタクトレンズ及び点眼容器への吸着を抑制することができ、角膜に対する安全性が向上し、及び点眼剤自体に微生物が混入しても安全に使用可能な防腐効力の維持が可能な点眼剤を製造することができる。
本発明の点眼剤は、(A)ヒドロキシプロピルメチルセルロース、(B)塩化ナトリウム又は塩化カリウム、(C)式(1)に示すヘキサメチレンビグアニド又はその塩、(D)式(2)に示す2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体、及び(E)水を含有する。以後、上記(A)をA成分、(B)をB成分、(C)をC成分、及び(D)をD成分と称することがある。
また、上記粘度が50mPa・s未満のものは、防腐剤のソフトコンタクトレンズへの吸着抑制効果が不十分となるおそれがあり、4000mPa・sを超えるものは、点眼剤を製造する際に必要となる無菌ろ過性が悪くなり、点眼剤とすることが困難となるおそれがある。
分解瓶:5mLの耐圧セラムバイアルで、外径20mm、高さ50mm、首部の外径20mm及び内径13mm、セプタムは表面がフッ素樹脂で加工されたブチルゴム製で、アルミニウム製のキャップを用いてセラムバイアルに固定して密栓できるものを使用する。又は同等の構造を持つものを使用する。
加熱器:角型金属アルミニウム製ブロックに直径20mm、深さ32mmの穴をあけたもので分解瓶の保持に適合する構造であり、マグネチックスターラーを用いて分解瓶の内容物をかき混ぜできる構造のものを使用する。又は当該ブロックを振とう器に取り付けて、毎分100回の往復振とうができるものを使用する。
1)ヒドロキシプロピルメチルセルロース約65mgを精秤し、分解瓶に入れ、アジピン酸0.06~0.10g、内標準溶液2.0mL及びヨウ化水素酸2.0mLを加え、直ちに密栓し、その質量を精秤する。
2)次に、分解瓶を角型金属アルミニウム製ブロックにセットし、分解瓶の内容物の温度が130±2℃になるようにブロックを加熱しながら、マグネチックスターラー又は振とう器で約1時間撹拌する。マグネチックスターラー又は振とう器の代わりに手で振り混ぜてもよい。この場合は、加熱時間の初めの30分間、5分ごとに手で振り混ぜる。
3)つづいて、室温に冷却後、分解瓶全体の質量を測定し、減量が配合した内容物質量の0.50%以下であるか又は内容物の漏れがないとき、混合物の上層を試料溶液とする。
4)別途、アジピン酸0.06~0.10g、内標準溶液2.0mL及びヨウ化水素酸2.0mLを別の分解瓶にとり、直ちに密栓し、その質量を精秤し、マイクロシリンジを用いセプタムを通じてヨードメタン45μL及びヨウ化イソプロピル15~22μLを加え、これら各添加成分の添加量(質量)を精秤する。分解瓶をよく振り混ぜた後、内容物の上層を標準溶液とする。
5)以上の様にして調製した、試料溶液及び標準溶液1~2μLにつき、次に示す条件でガスクロマトグラフィー測定を行い、内標準物質(内標準溶液中のn-オクタン)のピーク面積に対する各物質のピーク面積の比QTa、QTb、QSa、QSbを求める。
装置:GC-2014(株式会社島津製作所製)。
検出器:熱伝導度型検出器又は水素炎イオン化検出器。
カラム:内径3~4mm、長さ1.8~3mのガラス管に、ガスクロマトグラフィー用メチルシリコーンポリマーを125~150μmのガスクロマトグラフィー用ケイソウ土に10~20%の割合で被覆したものを充てんしたもの。例えば、Silicone DC200 chromosorb W 20% 100/120 AW-DMCS(信和化工株式会社製)。
カラム温度:約100℃。
内標準溶液:n-オクタンのo-キシレン溶液(n-オクタンを3V/V%となるように調製する)。
キャリアーガス:熱伝導度型検出器を用いる場合はヘリウム、水素炎イオン化検出器を用いる場合はヘリウムまたは窒素。
キャリアーガス流量:内標準物質の保持時間が約10分になるように調整する。
メトキシ基の量(質量%)=QTa/QSa×MSa/M×21.86
ヒドロキシプロポキシ基の量(質量%)=QTb/QSb×MSb/M×44.17
ここで、各記号は以下の値を示す。
QTa:試料溶液のメトキシ基に対応するピーク面積/内標準物質のピーク面積。
QSa:標準溶液のヨードメタンのピーク面積/内標準物質のピーク面積。
QTb:試料溶液のヒドロキシプロポキシ基に対応するピーク面積/内標準物質のピーク面積。
QSb:標準溶液のヨウ化イソプロピルのピーク面積/内標準物質のピーク面積。
MSa:ヨードメタンの採取量(mg)。
MSb:ヨウ化イソプロピルの採取量(mg)。
M:乾燥物に換算したヒドロキシプロピルメチルセルロースの採取量(mg)。
また、ヘキサメチレンビグアニドの塩としては、塩酸塩、ホウ酸塩、酢酸塩、グルコン酸塩、スルホン酸塩、酒石酸塩及びクエン酸塩などが挙げられる。市販品としては、例えば、Cosmocil CQ(登録商標)(アーチ・ケミカルズ社製)、BG-1(三洋化成工業製)が挙げられる。
当該共重合体の重量平均分子量(Mw)は、100,000~1,000,000であることが好ましい。
D成分は、後述する細胞毒性を低減する効果を有するが、Mwが100,000未満であると細胞毒性を低減する効果が弱くなる恐れがあり、1,000,000を超えると、点眼剤を製造する際に必要となる無菌ろ過性が悪くなる恐れがある。
本発明の点眼剤は、70~90℃に加熱した熱水中にA成分を分散させた後、これを30~50℃まで冷却して得られる溶液に、B成分、C成分及びD成分を添加し、混和することにより製造する。B~D成分は、この順に混和して製造することが好ましい。ここで、B~D成分混和前のA成分含有冷却溶液は、波長500nmにおける光線透過率が90~100%であることが好ましく、より好ましくは95~100%、さらに好ましくは98~100%である。上記製造方法によれば、通常、光線透過率は該範囲内となる。光線透過率が90%未満の場合は、A成分が十分に溶解できていない恐れがあるため、A成分含有冷却溶液を再調製することが望ましい。
製造における加熱、冷却は溶液全体を均一に加熱、冷却することができれば良く、いずれも公知の器具、装置を用いることができる。また、分散においても分散質を分散媒中に均一に分散することができれば良く、公知の器具、装置を用いることができる。
A成分を水中に均一に分散させるために、70~90℃に加熱することが好ましく、また、均一に分散した後、A成分を均一に溶解させるために、30~50℃へ冷却することが好ましい。
t=I/I0
T=I/I0×100=100t
なお、光線透過率を測定する際に用いる光としては、波長が500nmの単色光を用いる。
光線透過率Tは、0~100%の数値で表され、0%であるとき単色光を全く透過せず、100%であるとき単色光を全て透過することを意味する。
光線透過率は、例えば、紫外可視分光光度計V-550(日本分光株式会社製)などを使用して測定することができる。
まず、眼の乾きを抑え、涙液を補助する目的として水溶性高分子を添加することができる。水溶性高分子としては、眼に刺激を与えるおそれが無いものであれば特に限定されない。例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、ポリエチレングリコール、ヒアルロン酸とその塩、コンドロイチン硫酸とその塩、アルギン酸とその塩、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、MPCのホモポリマー、C成分以外のMPCを用いた共重合体などを挙げることができる。
各実施例及び比較例の点眼剤のpHは、第16改正日本薬局方 一般試験法 2.54 pH測定法に従い測定した。
各実施例及び比較例の点眼剤の浸透圧は、第16改正日本薬局方 一般試験法 2.47 浸透圧測定法(オスモル濃度測定法)に従い行った。具体的には、氷点測定法によるオズモメーター(Fiske Model 210 マイクロサンプル・オズモメーター)を用いて測定した。
各実施例及び比較例の点眼剤の光線透過率は、第16改正日本薬局方 一般試験法 2.24 紫外可視吸光度測定法に従い測定した。
精製水80gに(A)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(1)(メトローズ(登録商標)60SH-50(メトキシ基29.1%、ヒドロキシプロポキシ基8.2%、メトキシ基/ヒドロキシプロポキシ基の比が3.5、20℃における2%水溶液の粘度が50mPa・s))0.1g、(B)塩化ナトリウム0.63g、塩化カリウム0.1g、ホウ酸0.4g、水酸化ナトリウム0.0076g、(C)Cosmocil CQ(登録商標)0.0004g(20%水溶液であるため、ヘキサメチレンビグアニドとしては0.00008gを含む(重量平均分子量は2806であり、換算することにより、式(1)における繰り返し単位であるkは平均14)。)、(D)薬添Lipidure-PMB(登録商標)2.0g(5%水溶液であるため、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体(80:20)としては0.1gを含む)を順次加え、攪拌した。この後、これに全量100mLとなるように精製水を加えた。この後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は290mOsm/kg、pHは7.4、外観は無色透明であった。詳細を表2に示す。
表2に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例1-1と同様の手順に従って製造し、無菌の点眼剤とした。各実施例の外観、pH及び浸透圧を表2に示す。
表3に示す種類及び量の成分を使用した以外は、実施例1-1と同様の手順に従って製造し、無菌の点眼剤とした。このときの外観、pH及び浸透圧を表3に示す。
ISO11981に準拠し、ソフトコンタクトレンズを各実施例又は比較例の点眼剤と生理食塩液とで繰返し浸漬し、各実施例又は比較例の点眼剤の配合成分をソフトコンタクトレンズへ吸着させた。
この後、ISO10993-5及び薬食機発0301第20号「医療機器の製造販売承認申請等に必要な生物学的安全性評価の考え方について」の方法に準拠し、ソフトコンタクトレンズへ吸着した物質を抽出して取り出し、チャイニーズハムスター肺由来線維芽細胞(V79、JCRB0603)を用いた細胞毒性試験(コロニー形成法)を行った。
1)コンタクトレンズケースに各実施例又は比較例の点眼剤を1mL、及びソフトコンタクトレンズを入れ、35℃、65%RHで1時間以上浸漬した後、ソフトコンタクトレンズを取り出した。
2)別にコンタクトレンズケースを用意し、これにISO生理食塩液を1mL入れ、1)で取り出したソフトコンタクトレンズを1時間以内浸漬した。この操作を1回として14回繰返した。
3)この後、2)のコンタクトレンズケースからソフトコンタクトレンズを取り出し、これを牛胎児血清を10vol%添加したEagleのMinimum Essential Medium(MEM10培地)に浸漬し、37℃、5.0%CO2インキュベーターで24時間保管して、ソフトコンタクトレンズに吸着した物質を抽出した。
4)この抽出した培地を用いてV79細胞を24時間培養した後、メタノールを用いてV79細胞を固定化し、ギムザ染色して、V79細胞のコロニー数を計測して、コロニー形成率を算出した。
5)新鮮な培地のみでV79細胞を培養した群をコントロール群とし、コントロール群に対するソフトコンタクトレンズ抽出液処理群のコロニー形成率が30%を超えて低下した場合、つまり、コロニー形成率70%以下となったとき、細胞毒性作用有りと評価した。
また、実施例1-3~1-10についてはシリコーンハイドロゲルレンズであるアキュビューオアシス(登録商標)において、コロニー形成率が高く、より細胞毒性作用が低いことが示された。さらに、実施例1-1及び実施例1-2については、細胞毒性作用をほぼ示さず、高い安全性を有することが示された。
精製水80gを80℃に加温し、これに(A)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(1)0.1gを少しずつ投入してマグネチックスターラーで30分間激しく攪拌し、分散体を得た。この分散体の80℃での波長500nmにおける光線透過率は53.0%であった。これを50℃まで冷却し、均一に溶解している溶液とした。この溶液の50℃での波長500nmにおける光線透過率は99.4%であった。この後、(B)塩化ナトリウム0.63g、塩化カリウム0.1g、ホウ酸0.4g、水酸化ナトリウム0.0076g、(C)Cosmocil CQ(登録商標)0.0004g(20%水溶液であるため、ヘキサメチレンビグアニドとしては0.00008gを含む)、(D)薬添Lipidure-PMB(登録商標)2.0g(5%水溶液であるため、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体(80:20)としては0.1gを含む)を順次加え、攪拌した。この溶液を50℃のまま、1時間攪拌混合した。この後、これに全量100mLとなるように精製水を加えた。この溶液の30℃での波長500nmにおける光線透過率は100.0%であった。この後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は290mOsm/kg、pHは7.4、外観は無色透明であった。詳細を表6に示す。
精製水80gを80℃に加温し、これに(A)ヒドロキシプロピルメチルセルロース(2)(メトローズ(登録商標)60SH-4000(メトキシ基29.0%、ヒドロキシプロポキシ基9.3%、メトキシ基/ヒドロキシプロポキシ基の比が3.1、20℃における2%水溶液の粘度が4000mPa・s))0.2gを少しずつ投入してマグネチックスターラーで30分間激しく攪拌し、分散体を得た。この分散体の80℃での波長500nmにおける光線透過率は1.2%であった。これを50℃まで冷却し、均一に溶解している溶液とした。この溶液の50℃での波長500nmにおける光線透過率は98.3%であった。この後、(B)塩化ナトリウム0.74g、塩化カリウム0.13g、水酸化ナトリウム0.0058g、エデト酸ナトリウム水和物0.05g、(C)Cosmocil CQ(登録商標)0.0004g(20%水溶液であるため、ヘキサメチレンビグアニドとしては0.00008gを含む)、(D)薬添Lipidure-PMB(登録商標)2.0g(5%水溶液であるため、2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体(80:20)としては0.1gを含む)を順次加え、攪拌した。この溶液を50℃のまま、1時間攪拌混合した。この後、これに全量100mLとなるように精製水を加えた。この溶液の30℃での波長500nmにおける光線透過率は98.4%であった。この後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とした。この点眼剤の浸透圧は278mOsm/kg、pHは7.2、外観は無色透明であった。結果を表6に示す。
実施例1-1~1-10、実施例2-1及び実施例2-2で調製した点眼剤をポリエチレンテレフタレート製15mL点眼容器へと充てんし、ICHガイドラインに準じて40℃、75%RHの保管庫内に本発明の製剤を6箇月間保管した。これは室温での3年保管相当となる。充てんしたものにつき、ヘキサメチレンビグアニドの定量を試験開始時及び6箇月目に実施した。保存安定性試験の試験判定は、試験開始時の対表示量を活性値100%として、6箇月後の活性値が、試験開始時の対表示量に対して90~110%の範囲内であるとき適合とした。保存安定性試験結果を、表8及び表9に示す。
Claims (3)
- (A)ヒドロキシプロピルメチルセルロース全量に対して28.0~30.0質量%のメトキシ基、及び7.0~12.0質量%のヒドロキシプロポキシ基を有し、メトキシ基/ヒドロキシプロポキシ基の値が質量比で2.5~4.0であり、20℃における2質量%水溶液の粘度が50~4000mPa・sである、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースと、
(B)塩化ナトリウム又は塩化カリウムと、
(C)式(1)に示すヘキサメチレンビグアニド又はその塩と、
(D)式(2)に示す2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体と、
(E)水と、を含有し、
点眼剤全量に対する含有量は、前記(A)が0.1~0.2W/V%、前記(B)が0.01~1.5W/V%、前記(C)が0.00005~0.00015W/V%、及び前記(D)が0.05~0.15W/V%である、
点眼剤。
- 70~90℃の加熱水中に、(A)ヒドロキシプロピルメチルセルロース全量に対して28.0~30.0質量%のメトキシ基、及び7.0~12.0質量%のヒドロキシプロポキシ基を有し、メトキシ基/ヒドロキシプロポキシ基の値が質量比で2.5~4.0であり、20℃における2質量%水溶液の粘度が50~4000mPa・sである、前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースを分散させて分散液を得る工程と、
前記分散液を30~50℃に冷却する工程と、
当該冷却後、(B)塩化ナトリウム又は塩化カリウム、(C)式(1)に示すヘキサメチレンビグアニド又はその塩、及び(D)式(2)に示す2-メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン・メタクリル酸ブチル共重合体を、前記冷却後の分散液に配合する工程を有する、
点眼剤の製造方法。
- 点眼剤全量に対する含有量を、前記(A)が0.1~0.2W/V%、前記(B)が0.01~1.5W/V%、前記(C)が0.00005~0.00015W/V%、及び前記(D)が0.05~0.15W/V%となるように配合する、
請求項2に記載の点眼剤の製造方法。
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