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CN108289908A - 泪液油层稳定剂及含有该泪液油层稳定剂的滴眼剂 - Google Patents

泪液油层稳定剂及含有该泪液油层稳定剂的滴眼剂 Download PDF

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CN108289908A
CN108289908A CN201680065414.XA CN201680065414A CN108289908A CN 108289908 A CN108289908 A CN 108289908A CN 201680065414 A CN201680065414 A CN 201680065414A CN 108289908 A CN108289908 A CN 108289908A
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tear
tear oil
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stabilizer
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樱井俊辅
宫本幸治
岛村佳久
山本宣之
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Abstract

本发明提供一种适用于因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼症的改善、缓和、或治疗的泪液油层稳定剂、掺和有该泪液油层稳定剂的滴眼剂及泪液油层稳定化方法，该泪液油层稳定剂通过使泪液油层稳定，且使泪液油层在角膜表面上充分地伸展，从而防止角膜表面上的泪液水层的蒸发。上述泪液油层稳定剂含有重均分子量为10,000～5,000,000的共聚物，该共聚物含有10～90摩尔％的以2‑(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。

Description

泪液油层稳定剂及含有该泪液油层稳定剂的滴眼剂
技术领域
本发明涉及一种使用共聚物的泪液油层稳定剂，所述共聚物含有以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元和以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元，进一步地，还涉及一种含有该泪液油层稳定剂的滴眼剂。更具体而言，涉及一种用于因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼症的预防、缓和、改善、或治疗的滴眼剂。
本申请请求通过参考而被引用在此的日本申请特愿2015-250710号的优先权。
背景技术
众所周知，由于电视、电脑、便携式终端等的利用而过度用眼，会导致减少眨眼，进一步，由于冷气或暖气造成的空气干燥，使泪液蒸发而引起干眼症。干眼是指：因对角膜表面的损伤而产生不适感、视觉功能障碍及泪液层的不稳定的泪液或角膜表面的多因素疾病(非专利文献1)。对于该干眼症状的预防、改善及治疗，大多使用滴眼剂。泪液可以分为含有水分和粘蛋白的泪液水层、以及含有脂质等的泪液油层(非专利文献2)。对于干眼症状的预防、改善或治疗，基本上大多取通向泪液水层的途径。
通向泪液水层的途径是指：着眼于泪液水层中的水分，通过进行水分的补给来谋求干眼症状的缓和及改善。该途径是作为人工泪液而自以往以来广泛进行的治疗方法(非专利文献3)。此外，近年来，着眼于泪液水层中的粘蛋白，通过促进粘蛋白的产生来谋求泪液水层的稳定(不使泪液水层破断，在角膜表面上均匀地湿润并扩散)的途径也被知晓。报导了：具有促进产生粘蛋白的效果的Diquafosol及Rebamipide的药剂被开发，这些药剂被用于干眼治疗，列举出较高的治疗效果(非专利文献4、非专利文献5)。
近年来，人们知晓，存在不少由于因睑板腺的功能障碍或功能低下等而导致的泪液油层的分泌量减少所产生的干眼(因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼)(非专利文献6)。原本通过用泪液油层来覆盖泪液水层的表面，以抑制水层的蒸发，从而预防变为干眼状态，但不分泌出尽量在泪液水层整体上伸展的泪液油层，变得不能保护泪液水层，使得泪液水层的蒸发加剧，其结果，导致产生干眼症状。对于该蒸发加重型干眼，研究了通过向滴眼剂中掺和油性成分，从而从滴眼剂中补给泪液油层(专利文献1)。作为对因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼症进行预防、治疗等的滴眼剂的评价方法，还已知一种测定泪液水层和泪液油层是否分离为2层的方法(非专利文献7、非专利文献8)。
然而，在蒸发加重型干眼用途的滴眼药的开发中，实际上会引起视线模糊等的滴眼药中的油分在眼表面分散的现象，现状是由滴眼油性成分而带来的干眼治疗效果也不充分。
含有2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(MPC)的聚合物(MPC共聚物)为亲水性非常高的聚合物。关于MPC共聚物的眼科用途的利用，除了已知提高作为隐形眼镜用润滑剂的佩戴感(专利文献3)以外，是知晓作为掺和有该MPC共聚物的滴眼剂的细胞伤害性的缓和(专利文献2、非专利文献9)等的程度，未提供除此之外的新用途。
如上所述，关于预防、缓和、改善、或治疗因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼症的滴眼剂，就现状而言，仍然未得到满足。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2006/009112号手册
专利文献2：国际公开第2015/029717号手册
专利文献3：国际公开第2002/015911号手册
非专利文献
非专利文献1：2007Report of the International Dry Eye Workshop(DEWS)
非专利文献2：Ilene K.Gipson,Distribution of mucins at the ocularsurface,Experimental Eye Res.,78,379-388,2004.
非专利文献3：Majid Moshirfar et al.,Artificial Tears Potpourri:ALiteratureReview,Clinical Ophthalmology,8,1419-1433,2014.
非专利文献4：Gillian M.Keating,Diquafosol Ophthalmic Solution 3％:AReview ofIts Use in Dry Eye,Drugs,75,911-922,2015.
非专利文献5：Tomoyuki Kashima et al.,Rebamipide Ophthalmic Suspensionfor theTreatment of Dry Eye Syndrome:A Critical Appraisal,ClinicalOphthalmology,8,1003-1010,2014.
非专利文献6：G.N.Foulks,A.J.Bron,Meibomian gland dysfunction:Aclinical schemefor description,diagnostics,classification,and grading.,Ocul.Surf.,1,107-126,2003.
非专利文献7：James E.McDonalds,SurfacePhenomena of Tear Film,Trans.Am.Ophthalmil.Sol,66,905-939,1968.
非专利文献8：Jianhua Wang et al.,Precornealand Pre-and Postlens TearFilm Thickness Measured Indirectly with OpticalCoherence Tomography,Invest.Ophth.Vis.Sci.,44,2524-2528,2003.
非专利文献9：Masahito Ayaki et al.,Cytotoxicity assays of newartificial tearscontaining 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine polymerfor ocular surfacecells,Jpn.J.Ophthalmol,55,541-546,2011.
发明内容
本发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供一种适用于因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼症的预防、缓和、改善、或治疗的滴眼剂，其通过使泪液油层稳定，且使泪液油层在角膜表面上充分地伸展，从而防止角膜表面上的泪液水层的蒸发。
解决技术问题的技术手段
本发明的发明人们为了解决上述问题而进行深刻研究，其结果发现，通过将含有以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元和以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元的共聚物用作泪液油层稳定剂，能够解决上述问题，以此完成了本发明。
即，本发明的内容如下所述。
[1]一种泪液油层稳定剂，其含有重均分子量为10,000～5,000,000的共聚物，所述共聚物含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
[化学式1]
R1表示氢原子或甲基。
[化学式2]
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
[2]根据上述[1]所述的泪液油层稳定剂，其中，结构单元(A)为以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元，结构单元(B)为以甲基丙烯酸丁酯为基础的结构单元。
[3]一种滴眼剂，其含有0.001～5.0w/w％的[1]或[2]所述的泪液油层稳定剂和水。
[4]根据上述[3]所述的滴眼剂，其中，该滴眼剂进一步含有0.001～10.0w/w％的至少一种增粘剂。
[5]根据上述[4]所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素。
[6]根据上述[4]所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为玻璃酸钠。
[7]根据上述[4]所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为聚乙烯醇。
[8]根据上述[4]所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为聚乙烯吡咯烷酮。
[9]根据上述[3]～[8]中任意一项所述的滴眼剂，其中，该滴眼剂用于因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼的预防、缓和、改善、或治疗。
[10]一种泪液油层稳定化方法，其包括以下工序：
将泪液油层稳定剂或含有该稳定剂的滴眼剂给药给包括人的哺乳类的工序，其中，所述泪液油层稳定剂含有重均分子量为10,000～5,000,000的共聚物，所述共聚物含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
[化学式3]
R1表示氢原子或甲基。
[化学式4]
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
[11]根据上述[10]所述的泪液油层稳定化方法，其中，所述包括人的哺乳类为需要对因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼进行预防、缓和、改善、或治疗的患者。
[12]一种泪液油层稳定化用共聚物，其重均分子量为10,000～5,000,000，且含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
[化学式5]
R1表示氢原子或甲基。
[化学式6]
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
[13]一种共聚物在泪液油层稳定剂的制备中的应用，所述共聚物的重均分子量为10,000～5,000,000，且含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
[化学式7]
R1表示氢原子或甲基。
[化学式8]
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
发明效果
本发明的泪液油层稳定剂、滴眼剂及泪液油层稳定化方法通过使泪液油层在角膜表面上充分地伸展，能够防止角膜表面上的泪液水层的蒸发，对因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼症的预防、缓和、改善、或治疗有用。
附图说明
图1为包括将泪液油层稳定剂的评价中使用的试验液容器从侧面进行摄影的照片的图。左侧为实施例1-1的容器的形态，右侧为比较例1-1的容器的形态。
具体实施方式
以下对本发明进行进一步详细的说明。
本发明的泪液油层稳定剂含有共聚物或由共聚物形成，其中所述共聚物含有以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)和以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
＜以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)＞
以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)更具体而言由以下式(A)所表示，通过式(A')所表示的单体的聚合而得到。
[化学式9]
[化学式10]
在式(A)及式(A')中，R1为氢原子或甲基均可，但优选为甲基。本发明中使用的共聚物通过在分子链中具有结构单元(A)，能够表现出泪液油层稳定化效果。
本发明中使用的共聚物中的结构单元(A)的含量为10～90摩尔％，优选为20～90摩尔％，更优选为30～90摩尔％。若含量小于10摩尔％，则不能期待泪液油层稳定化效果；若含量多于90摩尔％，则由于MPC段(segment)具有的亲水性，在泪液水层内局部存在化，使泪液油层在泪液水层上伸展的效果减弱，变得不能期待泪液油层稳定化效果。
作为2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱的适宜的例子，可列举2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱。
＜以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)＞
以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)更具体而言以下式(B)所表示，通过式(B')所表示的单体的聚合而得到。
[化学式11]
[化学式12]
在式(B)及式(B')中，R2为氢原子或甲基均可，但优选为甲基。R3为碳原子数为4～18的直链状或支链状的烷基均可。
具体而言，作为碳原子数为4～18的直链状的烷基，可列举正丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十五烷基、正十六烷基、正十七烷基、正十八烷基。
作为碳原子数为4～18的支链状的烷基，可列举叔丁基、异丁基、异戊基、叔戊基、新戊基、异己基、异庚基、异辛基、异壬基、异癸基、异十一烷基、异十二烷基、异十三烷基、异十四烷基、异十五烷基、异十六烷基、异十七烷基、异十八烷基。
从共聚物的亲水性与亲油性的平衡的角度出发，优选直链状的烷基，更优选正丁基、正十二烷基、正十八烷基，进一步最优选正丁基。
只要具有满足结构单元(B)的结构，则由于不会损害共聚物的亲水性与亲油性的平衡，因此均可以使用，但从进一步提高共聚物的泪液油层稳定化效果的角度出发，作为含烷基的(甲基)丙烯酸类单体的适宜的例子，可列举(甲基)丙烯酸丁酯、(甲基)丙烯酸月桂酯、(甲基)丙烯酸硬脂酸酯，进一步最优选(甲基)丙烯酸丁酯。
本发明中使用的共聚物通过在分子链中具有结构单元(B)，能够提高共聚物的亲油性，不使亲水性与亲油性的平衡受损害，并能够使泪液油层在泪液水层上伸展，因此可以提高泪液油层稳定化效果。进一步地，本发明中使用的共聚物通过在同一高分子链中具有结构单元(B)和结构单元(A)，而成为泪液油层稳定剂。
本发明中使用的共聚物中的结构单元(B)的含量为10～90摩尔％，优选为10～80摩尔％，更优选为10～70摩尔％。若含量小于10摩尔％，则共聚物的亲油性变得缺乏，亲水性与亲油性的平衡受损，泪液油层在泪液水层上的伸展作用减弱，有可能导致不能期待泪液油层稳定化效果。此外，若含量多于90摩尔％，则对水的溶解性减低，有可能导致难以制备滴眼剂。
从泪液油层稳定化效果的角度出发，本发明中使用的共聚物的分子链中含有的、结构单元(A)与结构单元(B)的组合的适宜的例子，可列举以下组合。
2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(A)及(甲基)丙烯酸丁酯(B)
2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(A)及(甲基)丙烯酸硬脂酸酯(B)
2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(A)及(甲基)丙烯酸月桂酯(B)
本发明中使用的共聚物也可含有除了结构单元(A)及结构单元(B)以外的结构单元，但优选仅由结构单元(A)及结构单元(B)所构成。
本发明中使用的共聚物可以使用按照特开平11-035605的方法进行聚合而得到的MPC聚合物、及按照特开2004-196868的方法进行聚合而得到的MPC聚合物。
本发明中使用的共聚物的重均分子量优选为10,000～5,000,000，优选为20,000～1,000,000，更优选为50,000～1,000,000。若重均分子量小于10,000，则亲油性降低，不能期待泪液油层稳定化效果；若重均分子量大于5,000,000，则粘度急剧上升，有可能导致难以制备滴眼剂。
将所述共聚物用作泪液油层稳定剂(或泪液油层稳定剂的成分)时的掺和量，该共聚物相对于组合物(例如，含有泪液油层稳定剂的产品、滴眼剂)整体为0.001～5.0w/w％，优选为0.005～5.0w/w％，更优选为0.01～5.0w/w％。若掺和量小于0.001w/w％，则有可能导致不能得到泪液油层稳定化效果；即使掺和量大于5.0w/w％，也不能得到与添加量相符的效果。
进一步地，通过将所述共聚物作为泪液油层稳定剂而包含在滴眼剂中，能够使脂质等泪液油层在泪液水层上薄且均匀地伸展，从而表现出泪液油层稳定化效果。
作为本发明中使用的增粘剂，为羧基乙烯基聚合物、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、藻朊酸、聚乙烯醇(包含完全皂化物和部分皂化物这两者)、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、硫酸软骨素钠、玻璃酸钠。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、玻璃酸钠、硫酸软骨素钠。
通过在滴眼剂中含有这些增粘剂，能够进一步使泪液油层稳定。
进一步地，增粘剂使眼表面上的泪液油层稳定剂的滞留性得到提高，能够使泪液油层稳定化效果持续。
本发明的增粘剂的含量通常只要为0.001w/w％～10.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.002～9.5w/w％，更优选为0.003～9.0w/w％、进一步优选为0.01～9.0w/w％。更具体而言，如以下所述。
本发明的羧基乙烯基聚合物的含量通常只要为0.001～10.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.002～9.5w/w％，更优选为0.003～9.0w/w％，进一步优选为0.01～9.0w/w％。
本发明的羟乙基纤维素的含量通常只要为0.001～5.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.003～5.0w/w％，更优选为0.005～3.0w/w％，进一步优选为0.01～2.0w/w％。
本发明的羟丙基甲基纤维素的含量通常只要为0.001～5.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.003～5.0w/w％，更优选为0.005～3.0w/w％，进一步优选为0.01～2.0w/w％。
本发明的甲基纤维素的含量通常只要为0.001～5.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.003～5.0w/w％，更优选为0.005～3.0w/w％，进一步优选为0.01～2.0w/w％。
本发明的藻朊酸的含量通常只要为0.001～10.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.002～9.5w/w％，更优选为0.003～9.0w/w％，进一步优选为0.01～9.0w/w％。
本发明的聚乙烯醇的含量通常只要为0.001～10.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.002～9.5w/w％，更优选为0.003～9.0w/w％，进一步优选为0.01～9.0w/w％。
本发明的聚乙烯吡咯烷酮的含量通常只要为0.001～10.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.002～9.5w/w％，更优选为0.003～9.0w/w％，进一步优选为0.01～9.0w/w％。
本发明的聚乙二醇的含量通常只要为0.001～10.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.002～9.5w/w％，更优选为0.003～9.0w/w％，进一步优选为0.01～9.0w/w％。
本发明的硫酸软骨素钠的含量通常只要为0.001～5.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.003～5.0w/w％，更优选为0.005～3.0w/w％，进一步优选为0.01～2.0w/w％。
本发明的玻璃酸钠的含量通常只要为0.001～5.0w/w％即可。从进一步提高泪液油层稳定化效果的角度出发，优选为0.003～5.0w/w％，更优选为0.005～3.0w/w％，进一步优选为0.01～2.0w/w％。
本发明的泪液油层稳定剂或滴眼剂除了掺和共聚物或增粘剂以外，根据需要还可掺和通常能够使用于滴眼剂的、去除充血的成分、消炎、收敛成分、维生素类、氨基酸类、磺胺药、糖类、清凉剂、无机盐、有机酸的盐、酸、碱、抗氧化剂、稳定剂、防腐剂、粘蛋白分泌促进剂等。
作为去除充血的成分，可列举例如，肾上腺素或其盐、盐酸麻黄碱、盐酸四氢唑林、萘甲唑啉或其盐、去氧肾上腺素、盐酸甲基麻黄碱。
作为消炎、收敛成分，可列举例如，ε-氨基己酸、尿囊素、黄连素或其盐、薁磺酸钠、甘草酸或其盐、乳酸锌、硫酸锌、氯化溶菌酶。
作为维生素类，可列举例如，黄素腺嘌呤二核甘酸钠、氰钴胺素、维生素A醋酸酯、维生素A棕榈酸酯、盐酸吡哆醇、泛醇、泛酸钠、泛酸钙。
作为氨基酸类，可列举例如，天冬氨酸或其盐、氨基乙磺酸。
作为磺胺药，可列举例如，磺胺甲噁唑或其盐、磺胺异噁唑、磺胺二甲异嘧啶钠。
作为糖类，可列举例如，葡萄糖、甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、海藻糖。
作为清凉剂，可列举例如，薄荷醇、樟脑。
作为无机盐，可列举例如，氯化钠、氯化钾、硼砂、碳酸氢钠、磷酸氢钠、无水磷酸氢二钠。
作为有机酸的盐，可列举例如，柠檬酸钠。
作为酸，可列举例如，硼酸、磷酸、柠檬酸、硫酸、醋酸、盐酸。
作为碱，可列举例如，氢氧化钠、氢氧化钾、三羟甲基氨基甲烷、单乙醇胺。
作为抗氧化剂，可列举例如，生育酚乙酸酯、二丁基羟基甲苯。
作为稳定剂，可列举例如，依地酸钠、甘氨酸。
作为防腐剂，可列举例如，苯扎氯铵、葡萄糖酸氯己定、山梨酸钾、尼泊金甲脂、尼泊金乙脂、尼泊金丙脂、尼泊金异丙脂、尼泊金丁脂、尼泊金异丁脂、聚六亚甲基双胍盐酸盐。
作为粘蛋白分泌促进剂，可列举例如，地夸磷索钠(ジクアホソルナトリウム)、瑞巴派特(レバミピド)。
作为本发明中使用的水，从安全性的方面出发，优选纯水、精制水、离子交换水等。
作为含有本发明的泪液油层稳定剂的具体的产品形态，可例示出以下的产品形态。可列举医疗用滴眼药、一般滴眼药、抗菌性滴眼药、洗眼药、隐形眼镜装着液、人工泪液等。
对本发明的滴眼剂的制备方法进行说明。
通过将本发明的共聚物(泪液油层稳定剂)、及根据需要用于本发明的增粘剂、和/或上述通常能够使用于滴眼剂的成分，添加到室温至80℃左右的水中，进行搅拌，使其溶解，能够制备本发明的滴眼剂。此外，作为所述共聚物和所述增粘剂、所述通常能够使用于滴眼剂的成分的添加顺序，可以从任意一种成分开始进行添加。
制备时的加热、冷却及搅拌只要能够使溶液整体均匀地加热、冷却及搅拌即可，可以使用任何公知的器具、装置。
本发明还以包括以下工序的泪液油层稳定化方法为对象。
将泪液油层稳定剂或含有该稳定剂的滴眼剂给药给包括人的哺乳类的工序，其中，所述泪液油层稳定剂含有共聚物，所述共聚物的重均分子量为10,000～5,000,000，且含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
[化学式13]
R1表示氢原子或甲基。
[化学式14]
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
本发明的泪液油层稳定化方法，没有特别限定，但例如可以将0.01～0.2mL的本发明的泪液油层稳定剂或本发明的滴眼剂，以每天1～10次、1～8次、1～6次、1～4次、1～3次(优选为早、中、晚)从所有角度滴入眼睛(眼球)中。
泪液油层稳定化方法的对象，没有特别限定，但为包括人的哺乳类，优选以需要对因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼进行预防、缓和、改善、或治疗的患者为对象。
本发明还以泪液油层稳定化用共聚物为对象，其中，所述泪液油层稳定化用共聚物的重均分子量为10,000～5,000,000，且含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
[化学式15]
R1表示氢原子或甲基。
[化学式16]
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
本发明还以共聚物在泪液油层稳定剂的制备中的应用为对象，其中，所述共聚物的重均分子量为10,000～5,000,000，且含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)。
[化学式17]
R1表示氢原子或甲基。
[化学式18]
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
实施例
通过以下的实施例及比较例，对本发明及其效果进行具体的说明。
在实施例及比较例中使用的共聚物如下所述。
MPC共聚物(1)：2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(A)/甲基丙烯酸丁酯(B)共聚物[共聚组成比(摩尔比)：80/20、重均分子量：600,000]，其通过特开平11-035605的实施例中记载的方法进行聚合而得到。
MPC共聚物(2)：2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱(A)/甲基丙烯酸丁酯(B)共聚物[共聚组成比(摩尔比)30/70、重均分子量：142,000]，其通过特开2004-196868的实施例中记载的方法进行聚合而得到。
＜泪液油层稳定化评价＞
关于眼表面的泪液，只要为泪液油层不破断地存在且分布于泪液水层上的状态，由于泪液油层覆盖泪液水层，因此能够抑制水分蒸发，缓和干眼症状。并且，鉴于通过使泪液水层和泪液油层混合，整体为白色混浊、分散状态时，可能导致视线模糊，即使制备了滴眼剂也不能被使用(参考文献：文献1)，而参考文献2及文献3，对再现、评价能够缓和干眼症状的状态的方法进行设定。评价时，预先调制以下的人工眼脂，按照评价步骤，进行泪液油层稳定化的评价。
此外，本发明中的泪液油层稳定化效果是指：通过在角膜表面上，使泪液油层不破断地充分地分布在泪液水层上，防止角膜表面上的泪液水层蒸发的效果。简而言之，通过使泪液油层在角膜表面上充分地伸展，防止角膜表面上的泪液水层蒸发的效果。
[人工眼脂调制]
(1)量取1.813g的磷酸及0.9585g的硼酸，加入水，使其为500mL，制成磷酸/硼酸缓冲液。
(2)向烧杯中，将0.06g的油酸、0.06g的亚麻酸、0.81g的三棕榈酸甘油酯、0.20g的鲸蜡醇、0.06g的棕榈酸、0.81g的鲸油(spermaceti)、0.06g的胆固醇、0.08g的胆固醇棕榈酸酯及2.83g的卵磷脂(来自于鸡蛋)加入100mL的所述磷酸/硼酸缓冲液中。
(3)使用搅拌机以使其均匀的方式，使所述(2)的磷酸/硼酸缓冲液悬浊，以此作为人工眼脂。
[评价步骤]
参考下记文献2及文献3，以泪液中含有的油分为约3％为根据，将评价步骤设定为以下(1)～(3)。
(1)向直径为40mm的玻璃皿中，加入10mL的实施例或比较例的溶液(设想为添加有泪液油层稳定剂的泪液水层)。
(2)进一步地，加入0.25mL的人工眼脂(设想为泪液油层)。
(3)在刚向玻璃皿中加入实施例或比较例的溶液及人工眼脂之后，按照以下的评价基准，立即对分层性和持续性进行评价。
＜评价基准(分层性)＞
+++：分为2层
++：虽可见少许白色混浊、分散，但分为2层(能用作滴眼剂)
+：虽可见一部分白色混浊、分散，但分为2层(能用作滴眼剂)
-：发生白色混浊、分散
＜评价基准(持续性)＞
测量分为2层的时间，对泪液油层稳定化效果的持续性进行评价。
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文献2：James E.McDonalds,Surface Phenomena of Tear Film,Trans.Am.Ophthalmol.Soc.,66,905-939,1968.
文献3：Jianhua Wang et al.,Precorneal and Pre-and Postlens Tear FilmThickness Measured Indirectly withOptical Coherence Tomography,Invest.Ophth.Vis.Sci.,44,2524-2528,2003.
[实施例1-1]
量取5g MPC聚合物(1)，向其加入95g精制水，并进行搅拌混合，使其完全溶解，以此作为实施例1-1。其详细内容如下述表1所示。
[实施例1-2～实施例1-6、比较例1-1]
除使用了表1中所示的种类及量的成分之外，按照与实施例1-1相同的步骤进行制备，并分别作为实施例1-2～实施例1-6及比较例1-1。
对实施例1-1～实施例1-6及比较例1-1进行泪液油层稳定化评价。其结果，如图1所示，在比较例1-1中为白色混浊、分散状态(分层性的评价结果：一、持续性的评价结果：0秒)，未观察到泪液油层稳定化效果。另一方面，关于实施例1-1，在水层上存在油层，分离为了2层(分层性的评价结果：+++、持续性的评价结果：19秒)，具有泪液油层稳定化效果。实施例1-2～实施例1-5与实施例1-1相同，确认有泪液油层稳定化效果(分层性的评价结果：+～+++、持续性的评价结果：7秒～16秒)。此外，关于将MPC聚合物(1)变更为MPC聚合物(2)的实施例1-6，也分离为了2层(分层性的评价结果：+、持续性的评价结果：18秒)，具有泪液油层稳定化效果。
[实施例2-1]
量取约80g精制水，以使其为80℃的方式进行加温，加入0.1g羟丙基甲基纤维素(METOLOSE 60SH-50、Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造)并进行搅拌混合，使其分散。冷却至室温之后，加入0.1g的MPC聚合物(1)，并进行搅拌混合，使其完全溶解，以此作为实施例2-1。其详细内容如表2所示。
[实施例2-2～实施例2-8]
除使用了表2中所示的种类及量的成分之外，按照与实施例2-1相同的步骤进行制备，分别作为实施例2-2～实施例2-8。
在同时使用MPC聚合物和各种增粘剂的实施例2-1～实施例2-8中，通过与实施例1-1相同的方法，进行泪液油层稳定化评价。
其结果可知，分离为了2层(分层性的评价结果：+～+++)，具有泪液油层稳定化效果。
通过该结果可知，MPC聚合物有助于泪液油层稳定化，进一步地，在含有诸如羟丙基甲基纤维素、玻璃酸钠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮等的增粘剂的本发明的滴眼剂中，也表现出了泪液油层稳定化效果。
进一步地，在实施例2-7中，即使MPC聚合物(1)的含量比实施例1-1～实施例1-5少，但分层性的评价结果为+++。
此外，关于持续性的评价结果，将实施例2-1～实施例2-8(持续性的评价结果：12秒以上(实施例2-7中，比30秒长))，与实施例1-5(持续性的评价结果：7秒)相比较，尽管MPC聚合物(1)的含量少，但较长地持续了泪液油层稳定化效果。
通过这些结果可知，只要含有增粘剂，即使聚合物含量低，泪液油层稳定化效果也高。即，增粘剂能够增强液油层稳定化效果。
通过以上的实施例1、2的结果可知，本发明的泪液油层稳定剂、滴眼剂及泪液油层稳定化方法具有良好的泪液油层稳定化效果，进一步地，能够适宜地使用于因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼症的预防、缓和、改善、或治疗用途中。进一步地，通过向本发明的滴眼剂中掺和增粘剂，从分层性及持续性的角度出发，能够增强泪液油层稳定化效果。
[表1]
[表2]
表中缩写的材料的详细内容如下所示。
羟丙基甲基纤维素(1)：METOLOSE 60SH-50、Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造
羟丙基甲基纤维素(2)：METOLOSE 60SH-4000、Shin-Etsu Chemical Co.,Ltd.制造
玻璃酸钠：Sigma-Aldrich制造
聚乙烯醇：Gohsenol EG-40、The Nippon Synthetic Chemical Industry Co.,Ltd.制造
聚乙烯吡咯烷酮：PolyvinylpyrrolidoneK-90、Wako Pure ChemicalIndustries,Ltd.制造
工业实用性
能够提供一种能够谋求泪液油层的稳定化的泪液油层稳定剂、掺和有该泪液油层稳定剂的滴眼剂及泪液油层稳定化方法。进一步地，本发明提供的泪液油层稳定剂及含有该泪液油层稳定剂的滴眼剂，由于能够使泪液油层在泪液水层上充分伸展，因此能够防止角膜表面上的泪液水层蒸发，进一步对因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼的预防、缓和、改善、或治疗有用。

Claims (9)

1.一种泪液油层稳定剂，其含有重均分子量为10,000～5,000,000的共聚物，所述共聚物含有10～90摩尔％的以2-(甲基)丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元(A)、及90～10摩尔％的以含烷基的(甲基)丙烯酸类单体为基础的结构单元(B)，
R1表示氢原子或甲基，
R2表示氢原子或甲基，R3表示碳原子数为4～18的烷基。
2.根据权利要求1所述的泪液油层稳定剂，其中，结构单元(A)为以2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱为基础的结构单元，结构单元(B)为以甲基丙烯酸丁酯为基础的结构单元。
3.一种滴眼剂，其含有0.001～5.0w/w％的权利要求1或2所述的泪液油层稳定剂和水。
4.根据权利要求3所述的滴眼剂，其中，该滴眼剂进一步含有0.001～10.0w/w％的至少一种增粘剂。
5.根据权利要求4所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为羟丙基甲基纤维素。
6.根据权利要求4所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为玻璃酸钠。
7.根据权利要求4所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为聚乙烯醇。
8.根据权利要求4所述的滴眼剂，其中，所述增粘剂为聚乙烯吡咯烷酮。
9.根据权利要求3～8中任意一项所述的滴眼剂，其中，该滴眼剂用于因睑板腺功能障碍而导致的蒸发加重型干眼的预防、缓和、改善、或治疗。
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