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WO2010122682A1 - Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法 - Google Patents

Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法 Download PDF

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Publication number
WO2010122682A1
WO2010122682A1 PCT/JP2009/062687 JP2009062687W WO2010122682A1 WO 2010122682 A1 WO2010122682 A1 WO 2010122682A1 JP 2009062687 W JP2009062687 W JP 2009062687W WO 2010122682 A1 WO2010122682 A1 WO 2010122682A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
tert
leucine
alkoxycarbonyl
water
reaction
Prior art date
Application number
PCT/JP2009/062687
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
宏明 川嵜
忠 諸島
克治 前原
義則 平井
Original Assignee
株式会社カネカ
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 株式会社カネカ filed Critical 株式会社カネカ
Priority to CN200980158700.0A priority Critical patent/CN102395559B/zh
Priority to JP2011510148A priority patent/JPWO2010122682A1/ja
Priority to EP09843676.9A priority patent/EP2423187A4/en
Publication of WO2010122682A1 publication Critical patent/WO2010122682A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/04—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups from amines with formation of carbamate groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B63/00—Purification; Separation; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C269/08—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing N-alkoxycarbonyl-tert-leucine useful as an intermediate for pharmaceuticals or agricultural chemicals.
  • N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine obtained by alkoxycarbonylation of the amino group of L-tert-leucine (2S-amino-3,3-dimethylbutanoic acid) is useful as an intermediate for various pharmaceuticals or agricultural chemicals.
  • N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine has been reported to be very useful as a raw material for hepatitis C virus protease inhibitor (Patent Documents 1 and 2).
  • N-alkoxycarbonyl-tert-leucine As a method for producing N-alkoxycarbonyl-tert-leucine, the following methods have been known so far. 1) A method for producing N-alkoxycarbonyl-tert-leucine using an excess of an N-alkoxycarbonylating agent while maintaining pH 11-13. (Patent Document 3). 2) By adding 1.00 equivalent of an N-alkoxycarbonylating agent to a strongly basic aqueous solution of tert-leucine to which an excess amount of sodium hydroxide has been added in advance, N-alkoxycarbonyl-tert-leucine How to manufacture. (Patent Document 4).
  • Patent Documents 5 and 6 describe a method for obtaining N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine by mixing L-tert-leucine with di-tert-butyl dicarbonate. .
  • the N-alkoxycarbonylation reaction proceeds under basic conditions, but the reaction proceeds and the amino group is protected, and as an acidic compound such as hydrochloric acid or carbonic acid is by-produced, the reaction is usually performed.
  • the pH of the liquid tends to decrease. Therefore, in order to maintain the reactivity of the amino group, it is necessary to control the reaction pH by using a base together.
  • Patent Document 3 As a method for producing N-alkoxycarbonyl-tert-leucine while performing pH control, for example, the method of Patent Document 3 is known. However, in the method of Patent Document 3, it is necessary to control the pH within a narrow range of 11 to 13, and it is said that the yield and quality are drastically lowered when the pH is deviated.
  • Patent Document 5 when N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine is extracted from the solution, aromatic hydrocarbon solvents are used from the viewpoint of easiness of extraction operation and the like.
  • the low polarity solvent represented is used.
  • N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine is hardly recovered near room temperature of 20-30 ° C. It was necessary to heat to 40 ° C. or higher.
  • the thermal decomposition starting temperature of N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine is around 100 ° C. and is easily thermally decomposed.
  • N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine has at least two crystal polymorphs.
  • N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine the existence of a crystalline polymorph has not been known so far, and of course its control method is not known.
  • Crystal polymorphs affect stability, morphology (appearance), solubility, hygroscopicity, and ease of incorporation of impurities, and are very important factors in handling and quality control when handling substances. .
  • N-alkoxycarbonyl-tert-leucine As a result of intensive studies on these technical problems, the present inventors have found that in the production of N-alkoxycarbonyl-tert-leucine, the amount of N-alkoxycarbonylating agent used is closely related to impurity by-products. I found out. Furthermore, it has been surprisingly found that the effect of the use amount of this N-alkoxycarbonylating agent is exhibited when the pH range is maintained at 9 to 13 by adding a basic reagent. That is, by controlling the amount of N-alkoxycarbonylating agent used to the theoretical equivalent and controlling the pH in the range of 9 to 13 with a basic pH adjuster, high yield and high quality can be achieved with a simple operation. It has been found that N-alkoxycarbonyl-tert-leucine can be produced.
  • the present invention uses a basic reagent to control the pH of a solution within a range of 9 to 13, and 0.90 mol or more and 1.00 mol or less N-alkoxy with respect to tert-leucine.
  • the present invention relates to a process for producing N-alkoxycarbonyl-tert-leucine, which is characterized in that a carbonylating agent is allowed to act in the presence of water.
  • N-alkoxycarbonyl-tert-leucine can control the crystal form by adjusting the amount of water during crystallization.
  • N-tert-butoxycarbonyl-tert-leucine there are at least two types of N-alkoxycarbonyl-tert-leucine. It has been found that there are crystal polymorphs (crystal A, crystal B) and these crystal forms can be controlled.
  • the present invention provides the following formula (1): ROH (1) (R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent) Basicity of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine in which at least one of the hydroxides represented by the formula is coexistent in an amount of 0.01 to 5 times the weight of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine
  • ROH (1) R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent
  • Basicity of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine in which at least one of the hydroxides represented by the formula is coexistent in an amount of 0.01 to 5 times the weight of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine
  • a solution of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine characterized by adding an acid and a non-water miscible solvent to an aqueous solution and extracting N-alkoxycarbonyl-
  • the present invention relates to 11.0 °, 12.6 °, 15.1 °, 16.3 °, 18.6 °, 19.4 °, 21.3 ° in powder X-ray (Cu—K ⁇ ) diffraction.
  • N-alkoxycarbonyl-tert-leucine can be produced with high yield and high quality by a simple operation. Therefore, the method according to the present invention can be suitably used for industrial production. Further, according to the method of the present invention, N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine can be efficiently extracted from the solution under mild conditions. Thereby, even in production on an industrial scale, N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine can be efficiently obtained without thermal decomposition.
  • N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine having a crystalline polymorph is produced stably in an industrial manner while controlling the desired crystal form. can do.
  • L-tert-leucine a commercially available product may be used, but a product obtained by a known technique can also be used.
  • known techniques such as a synthesis reaction reported in JP-A-10-72419 and a bioreaction reported in JP-T 9-504304 may be used.
  • the usage form of tert-leucine is not particularly limited, and may be used as a crystal or a solution such as an aqueous solution.
  • the optical purity of tert-leucine used in the present invention is not particularly limited, and may be an optically active form, a racemic form, or a mixture of L form and D form in any ratio. According to the method of the present invention, the optical purity of the obtained N-alkoxycarbonyl-tert-leucine is usually maintained.
  • the reaction for N-alkoxycarbonylation of L-tert-leucine is not particularly limited as long as it is carried out in the presence of water. Only water, a mixed system of water and an organic solvent compatible with water, water and water are compatible. A two-phase system with an insoluble organic solvent can be preferably used.
  • the organic solvent is not particularly limited, and examples thereof include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, heptane and octane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene and xylene, methylene chloride, chlorobenzene, chloroform, 1 Halogen solvents such as 1,1,1-trichloroethane, ether solvents such as tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dibutyl ether, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-acetate Ester solvents such as butyl and tert-butyl acetate, ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone, alcohol solvents such as methanol, ethanol,
  • these organic solvents and water may each be used independently, and these 2 or more types of solvents may be mixed and used by arbitrary ratios.
  • the order of mixing is not particularly limited.
  • L-tert-leucine which is an amino acid, has high solubility in water and water-miscible solvents, and therefore water and / or water can be used to obtain a suitable reactivity and fluidity of the reaction solution with a small amount of solvent. Miscible organic solvents are preferred.
  • an alkoxycarbonylating agent having a high fat solubility such as di-tert-butyl dicarbonate
  • a more preferable reactivity is obtained by using an organic solvent, particularly a water-miscible organic solvent, in combination with water rather than water alone. be able to.
  • water-miscible organic solvent examples include, for example, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, acetone, methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, isobutanol, tert-butanol, and acetonitrile.
  • acetone, methanol, ethanol, isopropanol, and tert-butanol are preferable.
  • the amount of solvent to be used is not particularly limited, and the reaction may be performed from a state where tert-leucine is completely dissolved, or may be performed from a state where it is not completely dissolved. In addition, it is not always necessary to use an amount of solvent that can completely dissolve the produced N-alkoxycarbonyl-tert-leucine. However, in order to obtain suitable reactivity and fluidity of the reaction solution, the amount of the solvent is preferably 1.0 to 50.0 times the weight of tert-leucine, It is more preferable that the weight is 2 times or more and 20.0 times or less, more preferably 2.0 times or more and 20.0 times or less, and particularly preferably 2.0 times or more and 15.0 times or less. is there.
  • an inorganic salt may coexist in addition to the organic solvent.
  • inorganic salts that can coexist include sodium chloride, ammonium chloride, potassium chloride, sodium sulfate, ammonium sulfate, ammonium bromide, sodium hydrogen carbonate, and the like, but are not limited thereto, and whether or not coexistence is possible is simple. It can be easily judged by a simple experiment.
  • the reaction temperature is not particularly limited, but is generally selected within the range of the freezing point to the boiling point of the solution, preferably ⁇ 20 ° C. to 90 ° C., more preferably ⁇ 10 ° C. to 50 ° C., and further preferably 0 ° C. to 30 ° C. preferable.
  • the boiling point of the solution generally depends on the pressure, but the pressure during the reaction can be selected from reduced pressure and increased pressure other than normal pressure. These can be easily set by a simple experiment.
  • the N-alkoxycarbonylating agent used in the reaction is not particularly limited as long as it is a compound capable of N-alkoxycarbonylating an amino group of an amino acid, but is preferably a chloroformic acid alkyl ester or a dialkyl dicarbonate, more preferably Is an alkyl ester of chloroformate having an alkyl group with 1 to 10 carbon atoms or a dialkyl dicarbonate. In the present application, an aralkyl group is also included in the alkyl group. Specific examples of the compound include methyl chloroformate, ethyl chloroformate, benzyl chloroformate, di-tert-butyl dicarbonate, and dimethyl dicarbonate.
  • the N-alkoxycarbonylating agent may be used as it is or as a solution in an organic solvent.
  • the alkoxycarbonyl group of N-alkoxycarbonyl-tert-leucine reflects the structure of the N-alkoxycarbonylating agent used.
  • the alkoxycarbonyl group has 1 to 10 carbon atoms in the alkyl group, and specifically includes a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, an isobutyl group, a tert-butyl group, A cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cyclohexyl group, a phenyl group, a benzyl group, and a naphthyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, an isopropyl group, a tert-butyl group, a cyclopentyl group, and a benzyl group, and particularly preferable.
  • the pH during the reaction is controlled in the range of 9-13.
  • the pH is lower than 9, not only the reactivity of tert-leucine is significantly reduced and the reaction is not completed, but also the side reaction proceeds remarkably even if the amount of N-alkoxycarbonylating agent is limited. This is because the yield and quality of N-alkoxycarbonyl-tert-leucine are reduced.
  • the reaction pH is kept at 9 or more, when the pH exceeds 13, the decomposition of the N-alkoxycarbonylating agent becomes remarkable and the reaction is not completed. From the viewpoint that a more stable product can be easily obtained, it is preferably 9 to 11.
  • the pH should be controlled around 10 to 11, and even if it is out of the range, the quality and yield will be affected under the conditions of the present invention. As a result, stable production is possible.
  • the method for adjusting and maintaining the pH within the above range is not particularly limited.
  • the pH that decreases with the progress of the reaction may be adjusted to the above range each time using a basic reagent, or within the above pH range.
  • the pH at the start of the reaction may be adjusted to a higher value within the above range, and then the pH may be managed according to the course of the reaction.
  • the order of addition of these reagents, the addition rate, and the addition method such as continuous addition or intermittent addition are not particularly limited.
  • an inorganic base or a tertiary amine is used, but an inorganic base is particularly preferably used from the viewpoint of versatility.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate
  • examples of usable compounds include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate from the viewpoint of basic strength.
  • a tertiary amine triethylamine, triisopropylamine, pyridine and the like can be mentioned.
  • bases may be used as they are or dissolved in water or an organic solvent.
  • the added base in order for the added base to be quickly dispersed in the reaction solution, it may be used in a solution state.
  • the solid basic agent is preferably dissolved in water or an organic solvent. Needless to say, it is also possible to use a liquid basic agent dissolved in water or an organic solvent.
  • the organic solvent that dissolves the basic reagent may not react with the basic reagent, and may have poor reactivity with the tert-leucine or N-alkoxycarbonylating agent under basic conditions.
  • the organic solvent that dissolves the basic reagent may not react with the basic reagent, and may have poor reactivity with the tert-leucine or N-alkoxycarbonylating agent under basic conditions.
  • there are no particular restrictions on physical properties such as boiling point and melting point. Whether or not it can be used can be easily determined by a simple experiment.
  • usable solvents include acetonitrile, acetone, tetrahydrofuran, and toluene.
  • the concentration is not particularly limited, but it is preferably a high concentration from the viewpoint of production efficiency.
  • sodium hydroxide, potassium hydroxide, and potassium carbonate are readily soluble in water and can be used as a high-concentration aqueous solution. In this case, it is preferably used at a concentration of 30% by weight to 50% by weight. .
  • the method of adding a basic agent to maintain the pH is not particularly limited. For example, while maintaining the pH within the range by adding a basic agent each time from the start of the addition of the N-alkoxycarbonylating agent.
  • the N-alkoxycarbonylating agent and the basic agent may be added alternately, or the N-alkoxycarbonylating agent and the basic agent may be added simultaneously, waiting for completion of the reaction.
  • N-alkoxycarbonylating agent used as another factor that requires control will be described below.
  • the N-alkoxycarbonylating agent has a ratio of 0.90 times to 1.00 times moles, more preferably 0.95 times to 0.99 times moles of tert-leucine.
  • the reaction is performed using If the N-alkoxycarbonylating agent is present in excess of tert-leucine, the side reaction proceeds even if the reaction pH is controlled within the above range of 9 to 13, and the N-alkoxy-tert-leucine is recovered. Rate and quality are likely to decrease. Further, excessive N-alkoxycarbonylating agents and decomposition products of N-alkoxycarbonylating agents are likely to be mixed as impurities.
  • the addition rate of the N-alkoxycarbonylating agent is not particularly limited as long as the pH can be controlled. From the viewpoint of production efficiency, it is preferably within 50 hours, more preferably within 1 hour to 20 hours. .
  • the stirring speed during the reaction may be such that the N-alkoxycarbonylating agent and the basic reagent are not locally excessive.
  • the stirring time after the addition of the N-alkoxycarbonylating agent is not particularly limited as long as a sufficient time is set for completion of the reaction, but is preferably within 50 hours and more preferably from the viewpoint of production efficiency. Is between 1 hour and 20 hours.
  • reaction solution containing N-alkoxy-tert-leucine thus obtained is subjected to an extraction operation with an organic solvent under an appropriate pH, if necessary, so that the inorganic salt or tert. -Leucine and water-soluble organic compounds can be removed.
  • N-alkoxy-tert-leucine can be isolated as a high-purity crystal by subjecting the obtained reaction solution or extract to a known crystallization operation.
  • Examples of the operation for isolation as this crystal include a method of extracting the produced N-alkoxy-tert-leucine into an aromatic hydrocarbon solvent under acidic conditions and then concentrating and cooling crystallization. Is mentioned.
  • a basic aqueous solution of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine is a solution in which N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine, a carboxylic acid, dissolves by forming a salt with a base under basic conditions. is there.
  • N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine those obtained by the above-mentioned method are preferably used, but are not limited thereto.
  • the fifth edition Experimental Chemistry Course Vol. 16, p. 224 (manufactured by Maruzen) may be obtained by a general technique for alkoxycarbonylation of amino acids.
  • the pH during the reaction is preferably on the alkali side, and the lower limit is 7 or more, preferably 7.5 or more, and more preferably 8.0 or more.
  • the upper limit is not particularly limited, but on the strong alkali side, side reactions such as racemization and decomposition of impurities are likely to occur, preferably 13.0 or less, more preferably 12.0 or less, and particularly preferably 11.0 or less. preferable.
  • the reaction pH may be outside the above range as long as it does not affect the reaction, for example, for a very short time.
  • the amount ratio of the N-alkoxycarbonylating agent in a general N-alkoxycarbonylation reaction is not particularly limited. However, when the amount of N-alkoxycarbonylating agent is small relative to L-tert-leucine, it goes without saying that the yield decreases. When the amount is large, excessive N-alkoxycarbonylating agent and impurities in the compound are added as a by-product. It is not preferable because it induces a reaction and leads to an increase in impurities after the reaction. In order to maximize the production efficiency, the amount of N-alkoxycarbonylating agent used for L-tert-leucine is 0.9 times to 3 times mole, and 0.95 times to 2 times mole. More preferably, it is 0.95 times mol or more and 1.5 times mol or less.
  • the reaction mixture thus obtained is as basic as the above reaction pH, and the carboxylic acid N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine is dissolved as a salt with the base used, but in an aqueous solvent.
  • the salt of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine may be liberated due to the salting-out effect and the layers may be separated.
  • the entire reaction mixture can be used regardless of the presence or absence of a layer separation, but only a solution layer containing a layered N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine can be preferably used. .
  • N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine obtained as a separately purified product was dissolved in water or a mixture of water and the water-miscible solvent as a salt with the base, or once extracted.
  • a basic aqueous solution obtained by subsequent dissolution can also be suitably used.
  • R represents an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a substituent.
  • the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is not particularly limited, regardless of whether it is linear, branched, cyclic or non-cyclic, but is methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i -Butyl group, t-butyl group, n-pentyl group, cyclopentyl group, n-hexyl group, cyclohexyl group and the like.
  • the substituent include a halogen atom, a hydroxyl group, an amino group, a carboxyl group, and an ether group.
  • R is preferably an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, more preferably a methyl group, ethyl group, n-propyl group, i-propyl group, n-butyl group, i-butyl group, and t- A butyl group, more preferably a methyl group, an ethyl group, or an i-propyl group.
  • the hydroxide (1) may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of hydroxide (1) (the total amount when two or more are used) is 0.01 to 5 times the weight of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine, preferably 0.1 to It is 4 times the weight, more preferably 0.3 to 3 times the weight, and most preferably 0.4 to 2 times the weight.
  • hydroxide (1) including this reaction solvent falls within this numerical range. Like that.
  • the hydroxide (1) can fulfill its purpose with a small amount, but when used in a large amount, it works in the direction of increasing the amount of water in the extract, so that the crystal B is obtained by crystallization as described later. It can be said that this is a suitable means.
  • Non-water miscible solvents include aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, and octane, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene, toluene, xylene, methylene chloride, chlorobenzene, chloroform, Halogen solvents such as 1,1,1-trichloroethane, ether solvents such as diethyl ether, methyl tert-butyl ether, dibutyl ether, ethyl acetate, n-propyl acetate, isopropyl acetate, n-butyl acetate, tert-butyl acetate, etc.
  • aliphatic hydrocarbon solvents such as pentane, hexane, cyclohexane, methylcyclohexane, heptane, and octane
  • Ester solvents such as methyl isobutyl ketone, and alcohol solvents such as butanol.
  • pentane, hexane, heptane, cyclohexane, methylcyclohexane, toluene, ethyl acetate, isopropyl acetate, and methyl isobutyl ketone are preferable from the viewpoint of versatility.
  • the amount of the non-water miscible solvent is 0.1 to 30 times, preferably 0.5 to 20 times, more preferably 1 to 10 times the weight of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine. .
  • these may be used independently and may be used in combination of 2 or more type.
  • Acids used for acidification are not limited to organic acids and mineral acids.
  • organic acids include trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid.
  • Mineral acids include hydrochloric acid, Examples include sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid. From the viewpoint of versatility and economy, mineral acids are preferable, and hydrochloric acid and sulfuric acid are particularly preferable.
  • the temperature at the time of extraction is not preferably high temperature conditions, and can be suitably carried out at ⁇ 20 to 50 ° C., preferably ⁇ 10 to 40 ° C., more preferably 0 to 35 ° C.
  • the extraction operation is not particularly limited, and after acidifying the basic aqueous solution, extraction may be performed by adding the non-water-miscible solvent and hydroxide (1), or the non-water-miscible solvent and hydroxylation. You may acidify after adding a thing (1).
  • the hydroxide (1) may be used in advance from the reaction stage, and when the reaction solvent is water alone, the reaction may proceed smoothly by use from the reaction stage.
  • a solution containing a non-water-miscible solvent obtained by the extraction operation may be subjected to crystallization as it is, but if necessary, it is washed with water to dissolve water-soluble impurities. It is also possible to remove impurities by making the solution basic and transferring the target product again into the aqueous layer.
  • N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine is isolated as a crystal by subjecting the extract to generally known crystallization, that is, cooling crystallization, concentrated crystallization, and poor solvent addition crystallization. At this time, the crystal form can be controlled by adjusting the amount of water in the extract.
  • crystal A and crystal B there are at least two types of crystal polymorphs (crystal A and crystal B), and these crystal forms can be obtained by adjusting the amount of water in the extract. It can be controlled.
  • the “extract” may be a solution obtained by the above-described extraction operation, or prepared by dissolving crystals obtained in advance in a predetermined solvent. It may be.
  • the type of crystal form used at this time is not limited.
  • the method for adjusting the amount of water in the extract is not particularly limited, but can be adjusted by a simple operation such as concentration or addition.
  • the concentration method is not particularly limited and can be suitably carried out under a pressure as required.
  • the temperature is not particularly limited as long as N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine does not decompose, and is, for example, ⁇ 20 to 90 ° C., preferably ⁇ 10 to 70 ° C., more preferably 0 to 60 ° C. It is.
  • the amount of water is adjusted to less than 0.1 w / w% or more than 0.1 w / w% with respect to N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine.
  • N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine if it is less than 0.1 w / w%, crystal A is easily obtained, and if it is 0.1 w / w% or more, crystal B is easily obtained.
  • Crystal A of N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine has diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 0.1) of 11.0 °, 12.6 °, 15.1 ° in powder X-ray (Cu-K ⁇ ) diffraction. , 16.3 °, 18.6 °, 19.4 °, 21.3 °, and 22.2 °.
  • the dried form of this crystal (Crystal A) is stable at normal temperature and pressure, and the other crystalline form (Crystal B) can be stored for a long time under general considerations such as avoiding direct sunlight and high temperature and humidity. ) Will not change.
  • it has an advantage that it is difficult to dissolve in an organic solvent and can be easily recovered by crystallization compared to the crystal B.
  • the amount of water to obtain crystals A is less than 0.1 w / w%, preferably 0.05 w / w% or less with respect to N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine, More preferably, it is 0.02 w / w% or less.
  • Crystal B of N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine has diffraction angles (2 ⁇ ⁇ 0.1) of 8.6 °, 14.4 °, 15.9 ° in powder X-ray (Cu-K ⁇ ) diffraction. , 17.3 °, 19.0 °, 21.9 °, and 22.3 °.
  • the dried form of this crystal (Crystal B) is stable at normal temperature and pressure, and under general considerations such as avoiding direct sunlight and high temperature and humidity, the other crystalline form (Crystal A) ) Will not change. Since crystal B is easier to dissolve in an organic solvent than crystal A, there is an advantage in terms of handling such as high concentration when used as a solution.
  • the amount of water for obtaining crystals B is 0.1 w / w% or more, preferably 0.5 w / w% or more, more preferably N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine. Is 1.0 w / w% or more.
  • Crystallization of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine from the above solution forms a supersaturated state of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine by general methods such as cooling, reconcentration and addition of a poor solvent. Can be performed.
  • the cooling rate is not particularly limited, but is preferably 1 to 50 ° C. per hour, and more preferably 5 to 30 ° C. from the viewpoint of work efficiency.
  • the poor solvent is not particularly limited as long as the solubility of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine is sufficiently low, but pentane, hexane, heptane, octane, cyclohexane, methylcyclohexane. Etc. are preferably used.
  • the crystallization is concentrated and then concentrated to a higher concentration, and the poor solvent is further cooled.
  • the method of adding can also be used, and the method of combining these arbitrarily may be used.
  • the concentration of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine in the crystallization may be appropriately adjusted according to the selected solvent used and the crystallization method, and is not particularly limited. Therefore, the concentration of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine may be 1 to 85 wt%, preferably 5 to 80 wt%, more preferably 10 to 70 wt%.
  • each crystal can be obtained regardless of the crystallization method.
  • cooling and a poor solvent crystallization method are combined.
  • this is a neutralization crystallization method described below.
  • the neutralized crystallization method is a method in which N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine, which is usually dissolved as a salt with a base in water, is crystallized by neutralization with an acid.
  • This method makes it possible to construct a very simple process, for example, to obtain crystals by neutralization from a reaction mixture obtained in water, and includes an economical and industrially advantageous method for obtaining crystals. . Needless to say, in this case, since the amount of water during crystallization is large, crystal B can be obtained.
  • the solution of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine may be a reaction mixture or may be once extracted from the reaction mixture and then transferred to the aqueous layer under basic conditions. Alternatively, a crystal obtained in advance may be prepared by forming a salt with a base and dissolving it in water. The type of crystal form used at this time is not limited.
  • the base involved in the neutralization crystallization is often the same as that used during the reaction, and there is no particular limitation on the base.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • hydroxide Alkaline earth metal hydroxides such as magnesium and calcium hydroxide
  • alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate
  • alkali metal hydrogen carbonates such as sodium bicarbonate and potassium bicarbonate
  • organic bases such as pyridine and triethylamine Listed as usable bases.
  • inorganic bases are preferred because of their low cost and ease of handling, and alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, and alkali metal bicarbonates are more preferred.
  • the acid used for neutralization is not particularly limited, and a general-purpose acid such as hydrochloric acid or sulfuric acid may be added to acidify the solution.
  • the slurry obtained by crystallization of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine as described above can be subjected to a general solid-liquid separation method such as centrifugation, pressure filtration, and vacuum filtration to isolate crystals. .
  • the obtained crystal can be further obtained as a dried crystal by, for example, drying under reduced pressure (vacuum drying) as necessary.
  • the two crystal forms in the present invention are not limited to pure forms, but may be partially contained in each other.
  • an auxiliary component is 30% or less, preferably 20% or less, and more preferably 10% or less.
  • the alkoxycarbonyl group is an N-protecting group
  • L-tert-leucine as a raw material can be obtained by subjecting it to an appropriate deprotection reaction. By making full use of this protection-deprotection reaction, higher purity L-tert-leucine can be obtained.
  • the tert-butoxycarbonyl group is subjected to an acidic condition, the methoxycarbonyl group or the like is subjected to an alkaline condition, or the benzyloxycarbonyl group is subjected to a hydrogenation reaction.
  • a reaction is mentioned.
  • an extract of N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine can be used, but isolated crystals can be used regardless of crystal form.
  • the solvent used is preferably an organic solvent in which N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine is dissolved, and is basically the same as the solvent used in the above extraction.
  • the acid used in the reaction is not particularly limited as long as it is an acid having sufficient acid strength, regardless of whether it is an organic acid or a mineral acid.
  • the organic acid include trichloroacetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, and p-toluenesulfonic acid
  • the mineral acid include hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, and nitric acid. From the viewpoint of versatility and economy, mineral acids are preferable, and hydrochloric acid and sulfuric acid are particularly preferable.
  • an acid may be added to the N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine solution, or an N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine solution may be added to the acid.
  • the addition rate is not particularly limited.
  • the reaction temperature is not particularly limited as long as the solvent and the acid to be used do not boil, but it is usually 0 to 90 ° C, preferably 10 to 80 ° C, particularly preferably 15 to 70 ° C.
  • L-tert-leucine forms a salt with an acid and usually precipitates as a solid in an organic solvent, particularly in a non-water-miscible solvent, and dissolves in water and / or a water-miscible solvent.
  • the desired compound can be obtained by separating the precipitated solid as it is in the former case.
  • L-tert-leucine can be obtained as a salt with an acid by adjusting the ratio and temperature of the water-miscible solvent.
  • the reaction mixture may be neutralized by adding a base.
  • the base is not particularly limited as long as it does not involve a side reaction, and examples thereof include alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • alkaline earth metals such as magnesium hydroxide and calcium hydroxide.
  • usable bases include hydroxides, alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, alkali metal hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate, and organic bases such as pyridine and triethylamine.
  • Crystals can be obtained from a salt with an acid or a slurry obtained by neutralization by using a general solid-liquid separation method such as centrifugation, pressure filtration, or vacuum filtration.
  • the obtained crystal can be further obtained as a dried crystal by, for example, drying under reduced pressure (vacuum drying) as necessary.
  • N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine in the solution was quantified by HPLC analysis under the following conditions.
  • HPLC conditions Column: Waters Symmetry C18 (3.5 [mu] m, 150 mm X 4.6 mm id) Column temperature: 35 ° C Detector: UV detector (wavelength 210 nm)
  • Mobile phase A 0.1 wt% aqueous phosphoric acid solution was used as solution A and acetonitrile as solution B, and the time program shown in Table 1 below was adopted. Flow rate: 1.0 mL / min.
  • CAPCELLPAKSCX 250 mm X 4.6 mm id
  • Yield (%) (total amount of produced N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine) ⁇ 100 / (total amount of L-tert-leucine used).
  • reaction selectivity is the ratio of the obtained N-alkoxycarbonyl-L-tert-leucine to L-tert-leucine consumed in the reaction.
  • Reaction selectivity (%) (yield) ⁇ 100 / ((total amount of L-tert-leucine used) ⁇ (remaining L-tert-leucine amount)).
  • Example 1 To an aqueous solution (72.4 g) containing L-tert-leucine (13.2 g, 0.10 mol), a 15% by weight aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 13.0, and the temperature was controlled at 25 ° C. or lower. Methyl chloroformate (9.52 g, 0.10 mol, 1.00 equiv) was added slowly. At this time, the pH decreased as methyl chloroformate was added, but the pH of the solution was maintained at 10.0-12.8 by adding a 15% by weight aqueous sodium hydroxide solution in parallel. After completion of the addition of methyl chloroformate, the mixture was stirred for 2 hours, and then analyzed for yield and quality using HPLC.
  • Example 2 An aqueous solution (303.37 g) containing L-tert-leucine (30.03 g, 0.23 mol) was cooled to 10 ° C., and the pH of the solution was adjusted to 9.0-9. While controlling at 5, methyl chloroformate (21.63 g, 0.23 mol, 1.00 equiv) was added slowly. After completion of the addition, the mixture was subsequently stirred at 10 ° C. for 12 hours, and then the yield and the amount of impurities by-products were analyzed using HPLC. Yield: 97%, reaction selectivity: 99% (Examples 3 to 6) The same operation as in Example 2 was conducted except that the pH was controlled to 9.5-10.0, 10.0-10.5, 10.5-11.0, 9.0-13.0.
  • Example 7 The same procedure as in Example 6 was performed except that the aqueous solution containing L-tert-leucine was cooled to 20 ° C. Yield: 97%, reaction selectivity: 99% (Example 8) The same procedure as in Example 6 was performed except that D-tert-leucine was used instead of L-tert-leucine. Analysis of D-tert-leucine was performed in the same manner as L-tert-leucine. Yield: 97%, reaction selectivity: 99%
  • Example 9 The same procedure as in Example 6 was performed, except that racemic tert-leucine was used instead of L-tert-leucine.
  • Racemic tert-leucine was analyzed in the same manner as L-tert-leucine. Yield: 97%, reaction selectivity: 98% (Comparative Example 1)
  • L-tert-leucine (85.0 g, 0.65 mol) was dissolved in a 15% by weight aqueous sodium hydroxide solution (191.7 g), and further maintained at 5 to 15 ° C. while maintaining methyl chloroformate (68.9 g, 0.73 mol). , 1.13 equivalents) was added dropwise to the reaction mixture over 1 hour. At that time, 15% by mass sodium hydroxide was appropriately added, and the reaction was carried out while maintaining the pH of the reaction solution at 9.0 to 9.5.
  • Example 13 The same procedure as in Example 12 was performed except that the aqueous solution containing L-tert-leucine was cooled to 20 ° C. Yield: 97%, reaction selectivity: 98% (Example 14) The same procedure as in Example 12 was performed except that D-tert-leucine was used instead of L-tert-leucine. Yield: 97%, reaction selectivity: 98% (Example 15) The same procedure as in Example 12 was performed, except that racemic tert-leucine was used instead of L-tert-leucine.
  • Example 18 The same procedure as in Example 17 was performed except that D-tert-leucine was used instead of L-tert-leucine. Yield: 97%, reaction selectivity: 97%
  • Example 19 The same procedure as in Example 17 was performed except that racemic tert-leucine was used instead of L-tert-leucine. Yield: 96%, reaction selectivity: 98% (Comparative Example 8) Comparative Example 1 was repeated except that di-tert-butyl-dicarbonate was used in place of methyl chloroformate and the temperature was maintained at 20 to 30 ° C.
  • the extract was washed twice with 300 g of water, and then concentrated to a liquid volume of about 300 g.
  • the operation of adding 200 g of toluene and concentrating only the added amount was repeated twice, and finally the liquid amount was adjusted to 270 g.
  • the water content was 0.01 w / w% with respect to N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine.
  • the obtained crystal was confirmed to be crystal A by powder X-ray (Cu-K ⁇ ) diffraction measurement.
  • Example 22 2.15 g of crystals A of N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine are dissolved in a solvent consisting of 12 g of methylcyclohexane, 0.46 g of tert-butanol, and 0.44 g of water until the liquid volume becomes 3.4 g. Concentrated. Methylcyclohexane (21 g) was added, and the mixture was concentrated to a liquid volume of 2.8 g. 21 g of methylcyclohexane was added thereto to obtain a slurry. The water concentration at this time was 0.14% by weight and was 1.5 w / w% with respect to the crystal A. The crystals were separated and dried to obtain 1.83 g of crystals (yield 80%).
  • the obtained crystal was confirmed to be crystal B by powder X-ray (Cu-K ⁇ ) diffraction measurement.
  • Example 23 To 1.44 g of N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine crystal A, 0.03 g of tert-butanol, 0.03 g of water and 2 g of toluene were added and dissolved at 50 ° C., and 6 g of n-hexane was added. (The water content with respect to the compound (1) is 2.1 w / w%). 1 mg of crystal B was added to promote crystallization, and after cooling to room temperature, the crystal was separated to obtain 1.00 g of crystal (yield 69%).
  • the obtained crystal was confirmed to be crystal B by powder X-ray (Cu-K ⁇ ) diffraction measurement.
  • Example 24 2.5 g of N-tert-butoxycarbonyl-L-tert-leucine crystals A were suspended in 15.4 g of water and dissolved by adding 1.8 g of 30% by weight sodium hydroxide. Under ice-cooling, 1.4 g of 35% by weight hydrochloric acid was added to crystallize during the addition (the amount of water relative to compound (1) was 703 w / w%). After stirring for 1 hour, the crystals were separated and dried to obtain 2.30 g of crystals (yield 92%). This crystal was confirmed to be crystal B by powder X-ray (Cu-K ⁇ ) diffraction measurement (FIG. 2).

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Abstract

　塩基性試剤を用いて溶液のｐＨを９～１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ－ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ－アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させて、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造することにより、簡便な操作で高品質のＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを効率良く、安定的に製造することができる。更には、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液から非水混和性溶媒で抽出する際に水酸化物を共存させることにより、穏和な条件で効率良く抽出が行える。また、晶析時の水量を調整することで、２種の結晶多形を有するＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶形が制御でき、工業的に安定して該化合物を製造することができる。

Description

Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法
　本発明は、医薬品又は農薬の中間体として有用なＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法に関する。
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（２Ｓ－アミノ－３，３－ジメチルブタン酸）のアミノ基をアルコキシカルボニル化した、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンは、各種医薬品又は農薬の中間体として有用である。特に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンについては、Ｃ型肝炎ウィルスプロテアーゼインヒビターの原料として非常に有用であることが報告されている（特許文献１、２）。
　Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法としては、これまで下記の方法が知られている。
１）過剰のＮ－アルコキシカルボニル化剤を用いて、ｐＨ１１～１３を維持しながらＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造する方法。（特許文献３）。
２）事前に過剰量の水酸化ナトリウムを添加しておいたｔｅｒｔ－ロイシンの強塩基性水溶液に、１．００当量のＮ－アルコキシカルボニル化剤を加える事で、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造する方法。（特許文献４）。
　また、特許文献５、６には、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートを混合することにより、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを得る方法が記載されている。
ＷＯ２００９／００８９１３ ＷＯ２００９／００５６７７ 特開２００４－１７５７０３ 特表２００１－５０１２１６ 特開２００３－１４６９６２ 特開２００８－１２５３６４
　Ｎ－アルコキシカルボニル化反応は、塩基性条件で進行する反応であるが、反応が進行してアミノ基が保護され、また、酸性化合物、例えば塩酸や炭酸が副生することに伴い、通常、反応液のｐＨは低下傾向を示す。従い、アミノ基の反応性を維持するには、塩基の併用により反応ｐＨを管理する必要がある。
　ｐＨ管理を行いつつＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造する方法としては、例えば、特許文献３の方法が知られている。しかし、この特許文献３の方法では、ｐＨを１１～１３と狭い範囲で管理する事が必要であり、このｐＨ範囲を逸脱すると急激に収率、品質が低下するとされている。
　しかし、狭い範囲でｐＨ管理をすることは容易ではなく、医薬品又は農薬という高品質を要求される分野で安定生産を行う上では、大きな課題となる。
　一方、特許文献４で報告されている過剰量の塩基を前もって添加しておくことで溶液のｐＨを強塩基性に保ちつつ、Ｎ-アルコキシカルボニル化剤を理論当量用いて、Ｎ-アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造する方法については、本発明者らの検討によると、操作法が簡便であるものの、Ｎ-アルコキシカルボニル化剤が強塩基性条件下で分解することにより、反応が完全に終了せず、低収率となり、必ずしも効率的な製造方法とはいえないことがわかった。
　また、反応後の抽出に関して言えば、特許文献５では、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンをその溶液から抽出するにあたって、抽出操作の容易性等の点から芳香族炭化水素溶媒に代表される低極性溶媒を用いている。
　しかし、このような低極性溶媒を用いて抽出する場合、２０～３０℃の室温付近では、ほとんどＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンは回収できず、収率良く回収するためには４０℃以上に加熱する必要があった。しかし、本発明者らが検討した結果、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの熱分解開始温度は１００℃付近であり、熱分解し易いことが判った。工業的規模の生産では、一般的に熱効率が悪いため、熱履歴を受けることが多く、抽出などの回収時にこのような加熱処理を行う製造法は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの工業生産に適しているとはいえない。
　さらに、発明者らの上記抽出法についての検討過程において、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンには少なくとも２種の結晶多形が存在することを見出した。Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに関しては、これまで結晶多形の存在は知られておらず、無論その制御方法も知られていない。結晶多形は、安定性、形態（外観）、溶解性、吸湿性、不純物の取り込みやすさなどに影響を与え、物質を扱う上での操作性や品質管理上、非常に重要な因子である。特に、医薬品分野では、結晶形によって体内への吸収性の違いを与える場合があり、物質の結晶多形を制御することは、医薬品分野のみならず、その物質を工業的に安定して製造する観点で非常に重要である。
　本発明者らは、これらの技術課題について、鋭意検討した結果、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造においては、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の使用量が不純物の副生に密接な関係を持つことを見出した。さらには、意外にもこのＮ－アルコキシカルボニル化剤の使用量の効果が、塩基性試剤を添加することによりｐＨの範囲を９～１３に維持した場合に発揮されることを見出した。すなわち、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の使用量を理論当量まで抑え、尚且つ、塩基性ｐＨ調整剤でｐＨを９～１３の範囲で管理することにより、簡便な操作で高収率かつ高品質でＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造できることを見出した。
　すなわち、本発明は、塩基性試剤を用いて溶液のｐＨを９～１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ－ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ－アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させることを特徴とする、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法に関する。
　また、本発明者らは、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液から、非水混和性溶媒でＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを抽出する際に、意外にも水溶性の高い一般式（１）：
ＲＯＨ　　　（１）
で表される水酸化物（以下、水酸化物（１）とする場合がある）を共存させることにより、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの抽出効率が飛躍的に向上し、その結果、穏和な条件で効率良くＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを回収できることを見出した。
　さらには、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンは、晶析時に水量を調整することで結晶形を制御可能であること、特に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンにおいては、少なくとも２種類の結晶多形（結晶Ａ、結晶Ｂ）が存在し、これらの結晶形を制御可能であることを見出した。
　すなわち、本発明は、下記式（１）：
ＲＯＨ　　　（１）
（Ｒは置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表す）
で表される水酸化物のうちの少なくとも一種を、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．０１～５倍重量共存させたＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液に、酸および非水混和性溶媒を加えて、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを非水混和性溶媒で抽出することを特徴とする、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法に関する。
　また、本発明は、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折において、１１．０°、１２．６°、１５．１°、１６．３°、１８．６°、１９．４°、２１．３°、及び２２．２°の回折角（２θ±０．１）にピークを有する、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶（結晶Ａ）、及び、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折において、８．６°、１４．４°、１５．９°、１７．３°、１９．０°、２１．９°、及び２２．３°の回折角（２θ±０．１）にピークを有する、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶（結晶Ｂ）に関する。
　本発明にかかる方法によれば、簡便な操作で高収率かつ高品質でＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造することができる。従って、本発明にかかる方法は、工業的生産に好適に用いることができる。また、本発明にかかる方法によれば、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを、穏和な条件で効率良くその溶液から抽出できる。これにより、工業的規模での生産においても、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを熱分解させることなく効率良く取得できる。更には、結晶多形を有するＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン、特に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを所望の結晶形に制御しつつ、工業的に安定して製造することができる。
結晶Ａの代表的な粉末エックス線回折データ 結晶Ｂの代表的な粉末エックス線回折データ
　まず、簡便に高収率かつ高品質でＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造する方法（第一の発明態様）について説明する。
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンは市販品を用いてもよいが、別途、公知技術によって取得したものを用いることもできる。例えば、特開平１０－７２４１９号公報に報告される合成反応や、特表平９－５０４３０４号公報で報告されるバイオ反応などの公知技術を用いてもよい。いずれの方法においても、ｔｅｒｔ－ロイシンの使用形態は、特に限定されず、結晶として用いてもよいし、水溶液などの溶液としても用いることもできる。
　本発明で使用するｔｅｒｔ－ロイシンの光学純度には特に制限は無く、光学活性体でも良く、ラセミ体でも良く、またＬ体とＤ体が任意の比で混合されていても良い。なお、本発明にかかる方法によれば、通常、得られるＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの光学純度は保持される。
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンをＮ－アルコキシカルボニル化する反応は、水存在下で行われる限りにおいては特に制限はなく、水のみ、水と水に相溶する有機溶媒の混合系、水と水に相溶しない有機溶媒との二相系、いずれも好適に使用できる。
　有機溶媒としては、特に限定されないが、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、メタノール、エタノール、プロパノール、ブタノール等のアルコール系溶媒、アセトニトリル等のニトリル系溶媒、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド系溶媒、その他ジメチルスルホキシド等を挙げることができる。
　なお、これらの有機溶媒、及び水は、それぞれ単独で使用しても良く、これら２種以上の溶媒を任意の比率で混合して用いてもよい。混合の順番も特に限定されない。中でも、アミノ酸であるＬ－ｔｅｒｔ－ロイシンは水や水混和性溶媒への溶解度が高いことから、少ない溶媒量で好適な反応性や反応液の流動性を得るためには、水及び／又は水混和性有機溶媒が好ましい。また、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネートなどの脂溶性が高いアルコキシカルボニル化剤を使用する場合、水単独よりも、有機溶媒、中でも水混和性有機溶媒を併用することでより好適な反応性を得ることができる。
　水混和性有機溶媒としては、上記のうち、例えば、テトラヒドロフラン、１，４－ジオキサン、アセトン、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソプロパノール、ｎ－ブタノール、イソブタノール、ｔｅｒｔ－ブタノール、アセトニトリルが挙げられ、汎用性や毒性の低さといった点から、アセトン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、ｔｅｒｔ－ブタノールが好ましい。
　用いる溶媒量については、特に制約は無く、ｔｅｒｔ－ロイシンが完全に溶解した状態から反応を実施しても、完全に溶解していない状態から反応しても、いずれでも良い。また、必ずしも、生成したＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンが完全に溶解するだけの溶媒量を用いる必要も無い。但し、好適な反応性や反応液の流動性を得る為には、溶媒量は、ｔｅｒｔ－ロイシンに対して、１．０倍重量以上５０．０倍重量以下であることが好ましく、１．０倍重量以上２０．０倍重量以下であることがより好ましく、更に好ましくは、２．０倍重量以上２０．０倍重量以下、特に好ましくは、２．０倍重量以上１５．０倍重量以下である。
　また、共存物という観点では、有機溶媒以外にも、無機塩が共存していても構わない。共存可能な無機塩としては、塩化ナトリウム、塩化アンモニウム、塩化カリウム、硫酸ナトリウム、硫酸アンモニウム、臭化アンモニウム、炭酸水素ナトリウムなどが挙げられるが、これらに制限されるものではなく、共存の可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来る。
　反応温度としては、特に制限されないが、一般には、溶液の凝固点～沸点の範囲で選択し、－２０℃から９０℃が好ましく、－１０℃から５０℃がより好ましく、０℃から３０℃がさらに好ましい。
　尚、溶液の沸点は、一般に、圧力に依存するが、反応時の圧力についても、常圧以外、減圧下、加圧下、いずれも選択可能である。これらは簡便な実験によって容易に設定できる。
　反応に用いるＮ－アルコキシカルボニル化剤は、アミノ酸のアミノ基をＮ－アルコキシカルボニル化できる化合物であれば特に制限は無いが、好ましくは、クロロギ酸アルキルエステル、又は、ジアルキルジカーボネートであり、さらに好ましくは、アルキル基の炭素数が１～１０のクロロギ酸アルキルエステル、又は、ジアルキルジカーボネートである。なお、本願においては、アラルキル基もアルキル基に含まれるものとする。具体的な化合物としては、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート、ジメチル－ジカーボネートが挙げられる。なお、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤は、そのまま用いても、有機溶媒の溶液として用いても、いずれでも良い。
　Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンのアルコキシカルボニル基は、言うまでもなく、使用するＮ－アルコキシカルボニル化剤の構造を反映する。アルコキシカルボニル基は、そのアルキル基の炭素数が１～１０であり、具体的には、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキシル基、フェニル基、ベンジル基、及びナフチル基であり、より好ましくは、メチル基、エチル基、イソプロピル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、シクロペンチル基、及びベンジル基であり、特に好ましくは、メチル基、エチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、及びベンジル基である。
　本発明においては、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の使用量を理論当量まで抑え、尚且つｐＨを９～１３の間で制御することが、高収率かつ高品質なＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンを製造するために最も重要な要因である。以下にその詳細を説明する。
　本発明にかかる方法においては、反応時のｐＨを９～１３の範囲で制御する。ｐＨが９を下回ると、ｔｅｒｔ－ロイシンの反応性が著しく低下し、反応が完結しないだけでなく、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の使用量を限定していたとしても、副反応の進行が顕著となりＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの収率と品質が低下するためである。一方、反応ｐＨを９以上で保った場合でも、ｐＨが１３を超えると、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の分解が顕著となり、やはり反応が完結しなくなる。より安定した製品が得られやすいという観点から、好ましくは９～１１である。なお、商業的な規模の生産においては、１０～１１を中心にｐＨを制御することがよく、その範囲外に振れたとしても、本発明の条件下であれば品質や収率に影響することはないので、安定した生産が可能となる。
　上記範囲にｐＨを調整、維持する方法については、特に限定されず、通常、反応の進行と共に低下するｐＨを、塩基性試剤を用いて上記範囲に都度調整してもよいし、上記ｐＨ範囲内で反応が終了できるのであれば、反応開始時のｐＨを上記範囲内の高めに調整した上で、反応の成り行きでｐＨを管理する方法であってもよい。ｐＨが維持できれば、これら試剤の添加順、添加速度、連続添加や間欠添加などの添加方式についても特に問わない。
　ｐＨ調整に用いる塩基性試剤としては、無機塩基又は３級アミン類を用いるが、汎用性の観点からは特に無機塩基が好適に利用される。
　無機塩基を用いる場合、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、などが使用可能な化合物として挙げられ、塩基性の強さの点から水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩が好ましい。一方、３級アミン類を用いる場合は、トリエチルアミンやトリイソプロピルアミン、ピリジンなどが挙げられる。
　これらの塩基類は、そのまま用いても、水又は有機溶媒に溶解して用いても、いずれでも良いが、添加した塩基が速やかに反応液中で分散するためには、溶液状態で用いることが好ましく、固体の塩基性試剤は水又は有機溶媒に溶解して用いることが好ましい。尚、言うまでも無く、液体の塩基性試剤を水又は有機溶媒に溶解して用いることも可能である。
　塩基性試剤を溶解する有機溶媒としては、化学的性質の観点からは、塩基性試剤と反応しない事、塩基性条件下においてｔｅｒｔ－ロイシンやＮ－アルコキシカルボニル化剤との反応性が乏しい事が好ましいが、沸点や融点といった物理的性質については、特に制限は無い。使用可否は、簡便な実験によって、容易に判断する事が出来るが、例えば、アセトニトリル、アセトン、テトラヒドロフラン、トルエンが使用可能な溶媒として挙げられる。
　塩基性試剤を水又は有機溶媒に溶解して用いる場合、その濃度については特に制限が無いが、製造効率の観点からは、高濃度であることが好ましい。特に、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸カリウムは水に易溶であり、高濃度の水溶液として使用することができ、この場合は、３０重量％以上５０重量％以下の濃度で用いることが好ましい。
　ｐＨを維持するために塩基性試剤を添加する方法については、特に制限無く、例えば、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の添加開始時より都度塩基性試剤を添加することでｐＨを範囲内に維持しつつ反応の完結を待っても、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤と塩基性試剤を交互に添加しても、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤と塩基性試剤を同時に添加しても、良い。
　もうひとつの制御を要する因子となっているＮ－アルコキシカルボニル化剤の使用量について以下に説明する。
　本発明にかかる方法においては、ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．９０倍モル以上１．００倍モル以下、より好ましくは、０．９５倍モル以上０．９９倍モル以下のＮ－アルコキシカルボニル化剤を用いて反応を行う。Ｎ－アルコキシカルボニル化剤がｔｅｒｔ－ロイシンよりも過剰に存在すると、反応ｐＨを上記９～１３の範囲内に制御していたとしても、副反応が進行し、Ｎ－アルコキシ－ｔｅｒｔ－ロイシンの収率と品質が低下しやすくなる。また、過剰のＮ－アルコキシカルボニル化剤やＮ－アルコキシカルボニル化剤の分解物が不純物として混入しやすくなる。一方、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の使用量が少なければ、これらの不純物の副生が抑制されるものの、理論当量よりも極度に少ない使用量では、収率が低下する。また、この収率の低下は、未反応のｔｅｒｔ－ロイシンの混入を招き、品質面でも不利となる。
　Ｎ－アルコキシカルボニル化剤の添加速度としては、ｐＨを制御できる速度であれば特に制限されないが、製造効率の観点から、好ましくは５０時間以内であり、より好ましくは１時間以上２０時間以内である。
　反応時の撹拌速度としては、Ｎ－アルコキシカルボニル化剤や塩基性試剤が局所的に過剰にならない程度に撹拌されていれば良い。
　Ｎ－アルコキシカルボニル化剤添加後の撹拌時間については、反応が完結するのに十分な時間を設定していれば特に制限されないが、製造効率の観点から、好ましくは５０時間以内であり、より好ましくは１時間以上２０時間以内である。
　このようにして得られたＮ－アルコキシ－ｔｅｒｔ－ロイシンを含む反応液は、必要に応じて、適切なｐＨのもと有機溶媒での抽出操作に供することで、反応液中の無機塩やｔｅｒｔ－ロイシン、水溶性有機化合物を除去することが出来る。
　また、得られた反応液又は抽出液を公知の晶析操作に供することで、Ｎ－アルコキシ－ｔｅｒｔ－ロイシンを高純度の結晶として単離することが出来る。この結晶として単離する操作としては、例えば、生成したＮ－アルコキシ－ｔｅｒｔ－ロイシンを酸性条件下、加温状態で芳香族炭化水素溶剤に抽出した後、これを濃縮及び冷却晶析する方法などが挙げられる。
　次に、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを、穏和な条件で効率良くその溶液（Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液）から抽出する方法（第二の発明態様）について説明する。
　まず、本発明で用いるＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液について説明する。
　Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液とは、カルボン酸であるＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンが、塩基性条件下で塩基との塩を形成して溶存する溶液である。
　Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液は、上述した方法によって得られたものが好ましく用いられるが、これに限定されず、例えば、第５版実験化学講座１６巻ｐ．２２４（丸善社出版）にあるような、アミノ酸をアルコキシカルボニル化する一般的な手法によって得たものであってよい。
　一般的なＮ－アルコキシカルボニル化反応における反応時のｐＨはアルカリ側とするのが好ましく、下限は７以上であり、７．５以上が好ましく、８．０以上が更に好ましい。上限は特に限定されないが、強アルカリ側では、ラセミ化や夾雑物の分解などの副反応が生じやすくなるため、１３．０以下が好ましく、１２．０以下がより好ましく、１１．０以下が特に好ましい。尚、反応に影響を与えない例えばごく短時間の間であれば、反応ｐＨが上記範囲外であってもよい。
　一般的なＮ－アルコキシカルボニル化反応におけるＮ－アルコキシカルボニル化剤の量比については特に限定されない。しかし、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対してＮ－アルコキシカルボニル化剤が少ない場合は、言うまでもなく収率が低下し、多い場合は、過剰のＮ－アルコキシカルボニル化剤や該化合物中の夾雑物が副反応を誘発するなどして、反応後の不純物増加に繋がり好ましくない。製造効率を極大化するには、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対するＮ－アルコキシカルボニル化剤の使用量が、０．９倍モル以上３倍モル以下であり、０．９５倍モル以上２倍モル以下がより好ましく、０．９５倍モル以上１．５倍モル以下が更に好ましい。
　このようにして得られた反応混合物は、上記反応ｐＨの如く塩基性であり、カルボン酸であるＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンは使用する塩基との塩として溶存するが、水溶媒中に無機塩が共存すると、塩析効果によってＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩が遊離して分層することがある。本発明の抽出操作において、分層の有無によらず反応混合物は全量用いることができるが、分層したＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを含有する溶液層のみでも好適に用いることができる。また、別途精製体として取得したＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを、水、又は水と上記水混和性溶媒との混液に、上記塩基との塩として溶解させたものや、一旦抽出した後に転溶して得た塩基性水溶液も、好適に用いることができる。
　次に、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液から、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを非水混和性溶媒で抽出する方法について説明する。
　通常は、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液に酸を加えて溶液を酸性化し、非水混和性溶媒を加えて抽出する。このとき、下記式（１）：
ＲＯＨ　（１）
で表される水酸化物を共存させることで、加熱することなく、穏和な条件での抽出が可能となる。
　水酸化物（１）において、Ｒは置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表す。
　炭素数１～６のアルキル基としては、直鎖、分岐、環状もしくは非環状を問わず特に限定されないが、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、ｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基、シクロペンチル基、ｎ－ヘキシル基、及びシクロヘキシル基等が挙げられる。置換基としては、ハロゲン原子、水酸基、アミノ基、カルボキシル基、エーテル基などが挙げられる。
　中でも、Ｒとしては、炭素数１～４のアルキル基が好ましく、より好ましくは、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｉ－ブチル基、及びｔ－ブチル基であり、更に好ましくは、メチル基、エチル基、ｉ－プロピル基である。
　水酸化物（１）は、単独で用いても良く、２種以上を組み合わせて用いても良い。
　水酸化物（１）の量（２種以上用いる場合はその総量）としては、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．０１～５倍重量であり、好ましくは０．１～４倍重量であり、より好ましくは０．３～３倍重量であり、最も好ましくは０．４～２倍重量である。尚、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを得るための反応で用いた溶媒が水酸化物（１）であるときは、反応溶媒も含め、水酸化物（１）がこの数値範囲になるようにする。
　尚、水酸化物（１）は少量で十分その目的を果たすことができるが、多く用いた場合は抽出液中の水量を増加させる方向に働くため、後述するように晶析で結晶Ｂを取得する好適な手段といえる。
　非水混和性溶媒としては、ペンタン、ヘキサン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素系溶媒、塩化メチレン、クロロベンゼン、クロロホルム、１，１，１－トリクロロエタン等のハロゲン系溶媒、ジエチルエーテル、メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル、ジブチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル、酢酸ｎ－プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ｎ－ブチル、酢酸ｔｅｒｔ－ブチル等のエステル系溶媒、メチルイソブチルケトン等のケトン系溶媒、ブタノール等のアルコール系溶媒が挙げられる。汎用性などの観点から、中でも、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトンが好ましい。
　非水混和性溶媒の量は、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．１～３０倍重量であり、０．５～２０倍重量が好ましく、１～１０倍重量が更に好ましい。尚、これらは単独で用いても良く、２種以上を組み合わせて用いても良い。
　酸性化に使用する酸は、有機酸、鉱酸を問わず限定されないが、有機酸では、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が挙げられ、鉱酸では、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸が挙げられる。汎用性や経済性の観点からは、鉱酸が好ましく、中でも塩酸、硫酸が特に好ましい。
　抽出する際の温度は、本発明の目的から、高温条件は好ましくなく、－２０℃～５０℃で好適に実施でき、中でも－１０～４０℃が好ましく、０～３５℃が更に好ましい。
　抽出操作も特に限定されるものではなく、塩基性水溶液を酸性化した後に、非水混和性溶媒と水酸化物（１）を加えて抽出してもよいし、非水混和性溶媒と水酸化物（１）を加えてから酸性化してもよい。水酸化物（１）については、反応段階から予め使用してもよく、反応溶媒が水単独の場合は、むしろ反応段階からの使用で反応が円滑に進行することもあり、より好ましい。
　抽出操作により得られた非水混和性溶媒を含む溶液（以下、「抽出液」とする）は、そのまま晶析に供しても良いが、必要に応じて、水洗する事で水溶性の夾雑物を除いたり、溶液を塩基性として再度目的物を水層に転溶することで夾雑物を除去することもできる。
　次に、抽出液からＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを単離する方法（第三の発明態様）について説明する。
　抽出液を、一般的に知られている晶析、すなわち、冷却晶析、濃縮晶析、貧溶媒添加晶析に供することで、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを結晶として単離することが可能であるが、この際、抽出液中の水の量を調整することで、結晶形を制御可能である。特に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンでは、少なくとも２種類の結晶多形（結晶Ａ、結晶Ｂ）が存在し、抽出液中の水の量を調整により、これらの結晶形を制御可能である。なお、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの単離においては、「抽出液」は上記抽出操作によって得られた溶液でもよいし、予め取得した結晶を所定の溶媒に溶解して調製したものであってもよい。この際使用する結晶の結晶形の種類は問わない。
　抽出液中の水量の調整法としては、特に限定されないが濃縮や添加といった簡便な操作で調整できる。
　濃縮方法は特に限定されず、必要に応じた圧力下で好適に実施できる。温度についても特に限定されずＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンが分解しない温度であればよく、例えば－２０～９０℃であり、好ましくは－１０～７０℃、より好ましくは０～６０℃である。
　水の量は、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．１ｗ／ｗ％未満または０．１ｗ／ｗ％以上に調整する。Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンにおいては、０．１ｗ／ｗ％未満にすれば結晶Ａが、０．１ｗ／ｗ％以上とすれば結晶Ｂが得られやすい。
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶Ａは、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）１１．０°、１２．６°、１５．１°、１６．３°、１８．６°、１９．４°、２１．３°、及び２２．２°にピークを有している。この結晶（結晶Ａ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管してももう一方の結晶形（結晶Ｂ）に変化することはない。又、結晶Ｂに比べて有機溶媒に溶解し難く、晶析で回収し易いといった利点がある。結晶Ａを取得するための、水の量は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．１ｗ／ｗ％未満であり、好ましくは０．０５ｗ／ｗ％以下であり、更に好ましくは０．０２ｗ／ｗ％以下である。
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶Ｂは、粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折において、回折角（２θ±０．１）８．６°、１４．４°、１５．９°、１７．３°、１９．０°、２１．９°、及び２２．３°にピークを有している。この結晶（結晶Ｂ）の乾燥体は、常温常圧下安定であり、直射日光や高温多湿を避ける等の一般的な配慮のもとでは、長期間保管してももう一方の結晶形（結晶Ａ）に変化することはない。尚、結晶Ｂは結晶Ａに比べて有機溶媒に溶解し易いため、例えば溶液として使用する際に高濃度化できるなど、取り扱いの面で利点がある。結晶Ｂを取得するための、水の量は、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．１ｗ／ｗ％以上であり、好ましくは０．５ｗ／ｗ％以上、更に好ましくは１．０ｗ／ｗ％以上である。
　上記溶液からのＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶化は、冷却、再濃縮、貧溶媒を加えるといった一般的な方法によって、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの過飽和状態を形成させることにより行うことができる。冷却して結晶化させる場合、その冷却速度は特に限定されないが、時間あたり１～５０℃が好ましく、作業効率の観点で５～３０℃がより好ましい。貧溶媒を添加して結晶化させる場合、その貧溶媒は、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの溶解度が十分に低ければ特に限定されないが、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサンなどが好適に用いられる。
　いずれの場合も、結晶化は自然に起こるが、必要に応じ、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの過飽和領域で、所望の結晶形の結晶を種晶として加えて結晶化させてもよい。
　また、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶を収率良く取得するために、更に溶解度を下げる手段として、結晶化させた後に濃縮して高濃度化する、更に冷却する、貧溶媒を加えるといった方法を用いることもできるし、これらを任意に組み合わせた方法を用いても良い。
　晶析でのＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの濃度は、選定した使用溶媒や晶析法に応じて適切に調整すればよく、特に限定されないが、生産性や溶液流動性などの観点から、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの濃度が１～８５ｗｔ％であればよく、好ましくは５～８０ｗｔ％であり、より好ましくは１０～７０ｗｔ％である。
　なお、水の量を調整することにより、晶析法によらず各結晶は取得可能であるが、それぞれを効率良く得るには、結晶Ａの場合、冷却、及び貧溶媒晶析法を組み合わせた手法であり、結晶Ｂの場合、以下に説明する中和晶析法である。
　次に、結晶Ｂを得る手法の一つである中和晶析について説明する。
　中和晶析法は、通常、水中に塩基との塩として溶解しているＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを、酸で中和して結晶化させる方法である。この方法は、例えば水中で取得した反応混合物から、中和により結晶を取得するといった極めて簡便なプロセスの構築が可能であり、経済的で工業的に有利な結晶の取得法がその範疇に含まれる。言うまでもなく、この場合、結晶化時の水の量が多いことから、結晶Ｂが取得できる。尚、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの溶液は、反応混合物でもよいし、反応混合物から一旦抽出した後に、塩基性条件下で水層へ転溶したものでもよい。また、予め取得した結晶を塩基と塩を形成させて水に溶解して調製してもよい。この際使用する結晶の結晶形の種類は問わない。
　中和晶析に関わる塩基には、反応時に用いるものと共通であることが多く、これにも特に限定は無いが、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が使用可能な塩基として挙げられる。中でも安価であることや取り扱い易さから、無機塩基が好ましく、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩がより好ましい。中和時に用いる酸も、同様に特に限定されず、塩酸や硫酸等の汎用的な酸を加えて溶液を酸性化すればよい。
　上記によりＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを結晶化させたスラリーは、遠心分離、加圧ろ過、減圧ろ過等の一般的な固液分離方法に付して結晶を単離する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
　本発明における２種の結晶形は、それぞれ純粋なものに限定されず、一部互いに含有していても良い。その比率は、副成分が３０％以下であり、２０％以下が好ましく、１０％以下が更に好ましい。
　ところで、アルコキシカルボニル基はＮ－保護基であり、適切な脱保護反応に付すことで、原料のＬ－ｔｅｒｔ－ロイシンが得られる。この保護－脱保護反応を駆使することで、より高純度のＬ－ｔｅｒｔ－ロイシンを取得することができる。
　代表的な脱保護反応としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基に対して酸性条件下に付す、メトキシカルボニル基などに対してアルカリ条件下に付す、あるいはベンジルオキシカルボニル基に対して水素添加反応に付すというような反応が挙げられる。
脱保護反応には、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの抽出液を用いることも出来るが、単離した結晶についても、結晶形を問わずに用いることができる。
　このとき、用いる溶媒としては、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンが溶解するような有機溶媒が好ましく、基本的には上記抽出で用いた溶媒と同様である。
　例えば、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基を酸性条件下にて脱保護する場合、反応で用いる酸は、有機酸、鉱酸を問わず、十分な反応性を示す酸強度を有する酸であれば特に限定されない。有機酸では、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸が挙げられ、鉱酸では、塩酸、硫酸、リン酸、硝酸が挙げられる。汎用性や経済性の観点からは、鉱酸が好ましく、中でも塩酸、硫酸が特に好ましい。
　また、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの溶液中に酸を添加してもよいし、酸中にＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの溶液を添加してもよく、添加順やその添加速度は特に限定されない。
　反応温度は、溶媒や用いる酸が沸騰しない温度であれば特に限定されないが、通常は０～９０℃であり、中でも１０～８０℃が好ましく、１５～７０℃が特に好ましい。
　反応後、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンは、酸との塩を形成し、通常、有機溶媒中、特に非水混和性溶媒中では固体として析出し、水及び／又は水混和性溶媒中では溶解している。Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを酸との塩として取得する場合は、前者の場合において、析出固体をそのまま分離すれば目的とする化合物を得ることができる。後者においても、水混和性溶媒の比率や温度を調整すれば、酸との塩としてＬ－ｔｅｒｔ－ロイシンが取得できる。Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを単独で、すなわち対イオンなしの状態で取得するには、反応混合物に塩基を加えて中和すればよい。塩基としては、副反応を伴わないようなものであれば特に限定されず、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等のアルカリ金属水酸化物、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム等のアルカリ土類金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩、ピリジン、トリエチルアミン等の有機塩基が使用可能な塩基として挙げられる。
　酸との塩、あるいは中和して得たスラリーから、遠心分離、加圧ろ過、減圧ろ過等の一般的な固液分離方法を用いて結晶を取得する事ができる。得られた結晶は、更に、必要に応じて、例えば、減圧乾燥（真空乾燥）することにより乾燥結晶として取得することができる。
　以下に本発明の実施例を記載するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。尚、実施例中、溶液中のＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの定量は、下記条件のＨＰＬＣ分析にて実施した。
ＨＰＬＣ条件
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｙｍｍｅｔｒｙ Ｃ１８（３．５μｍ、１５０ｍｍ　Ｘ　４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．）
カラム温度：３５℃
検出器：ＵＶ検出器（波長２１０ｎｍ）
移動相：０．１重量％リン酸水溶液をＡ液、アセトニトリルをＢ液として、下記表１に示すタイムプログラムを採用した。
流速：１．０ｍＬ／ｍｉｎ．
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　また、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの定量分析は、カラムとして、ＣＡＰＣＥＬＬＰＡＫＳＣＸ（２５０ｍｍ　Ｘ　４．６ｍｍ　ｉ．ｄ．）を用い、移動相としては、リン酸緩衝液（ｐＨ＝３．３）とアセトニトリルを容量比で９５：５に混合した溶液を用い、流速は１．０ｍＬ／ｍｉｎとし、カラム温度は、３５℃とし、検出器として示差屈折率計を用いて、分析を行った。
　実施例において収率は、以下の計算式を用いて計算した。
収率（％）＝（生成したＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン全量）×１００／（使用Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン全量）。
　一方、反応選択率は、反応に消費されたＬ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対する、得られたＮ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの割合であり、反応選択率が高いほど、ｔｅｒｔ－ロイシンに由来する不純物が抑制されていることを表し、以下の計算式を用いて計算した。
反応選択率（％）＝（収率）×１００／（（使用Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン全量）－（残存Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン量））。
　（実施例１）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（１３．２ｇ、０．１０ｍｏｌ）を含む水溶液（７２．４ｇ）に、１５重量％の水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ１３．０に調整後、２５℃以下に制御しつつ、クロロギ酸メチル（９．５２ｇ、０．１０ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。この時、クロロギ酸メチルを添加するに従いｐＨが低下したが、１５重量％水酸化ナトリウム水溶液を並行して添加することにより、溶液のｐＨを１０．０－１２．８で維持した。クロロギ酸メチルの添加終了後、２時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と品質を分析した。
収率：９８％、反応選択率：１００％
　（実施例２）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（３０．０３ｇ、０．２３ｍｏｌ）を含む水溶液（３０３．３７ｇ）を１０℃に冷却し、３０重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを９．０－９．５に制御しつつ、クロロギ酸メチル（２１．６３ｇ、０．２３ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き１０℃で１２時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率：９７％、反応選択率：９９％
　（実施例３～６）
　ｐＨを９．５－１０．０、１０．０－１０．５、１０．５－１１．０、９．０－１３．０に制御した以外は、実施例２と同様に行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　（実施例７）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを含む水溶液を２０℃に冷却した以外は、実施例６と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９９％
　（実施例８）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの代わりにＤ－ｔｅｒｔ－ロイシンを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
Ｄ－ｔｅｒｔ－ロイシンの分析は、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンと同様に実施した。
収率：９７％、反応選択率：９９％
　（実施例９）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ－ロイシンを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
　ラセミ体のｔｅｒｔ－ロイシンの分析は、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンと同様に実施した。
収率：９７％、反応選択率：９８％
　（比較例１）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（８５．０ｇ、０．６５ｍｏｌ）を１５質量％水酸化ナトリウム水溶液（１９１．７ｇ）に溶解し、さらに５～１５℃に保ちながらクロロギ酸メチル（６８．９ｇ、０．７３ｍｏｌ、１．１３当量）を１時間かけて反応液に滴下した。その際、１５質量％水酸化ナトリウムを適宜添加し、反応液のｐＨを９.０～９．５に保ちながら反応を行った。クロロギ酸メチル滴下終了後、２０℃でさらに１時間撹拌した。
収率：９０％、反応選択率：９０％
　（比較例２）
　ｐＨを１０．０－１０．５として反応した以外は、比較例１と同様に行った。
収率：９３％、反応選択率：９３%
　（比較例３）
　ｐＨを１３．５－１４．０として反応した以外は、比較例１と同様に行った。
収率：８２％、反応選択率：９７%
　（比較例４）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（２．１８ｇ、０.０１７ｍｏｌ）と、水酸化ナトリウム（２．３５ｇ、０．０５９ｍｏｌ）を含む水溶液２９．３ｇにジオキサン９．１ｍｌを加えた後、室温でクロロギ酸メチル（１．５７ｇ、０．０１７ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと添加した。添加終了後、６０℃に昇温し、１４時間攪拌した。得られた溶液をＨＰＬＣにて分析したところ、Ｎ－メトキシカルボニルーｔｅｒｔ－ロイシンの生成量はわずか１．０ｇであった。なお、得られた溶液のｐＨは、３０℃でｐＨ１３．９を示していた。また、反応開始時のｐＨも１４を超えていた。
収率：３３％、反応選択率：６３％
　（実施例１０）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（１０．３６ｇ、０．０７９ｍｏｌ）を含む水溶液（１０１．０６ｇ）を５℃に冷却し、４８重量％の水酸化ナトリウム水溶液を用いて溶液のｐＨを９．０－９．５に制御しつつ、クロロギ酸ベンジル（１３．４９ｇ、０．０７９ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き２０℃で１４時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物の副生量を分析した。
収率：９６％、反応選択率：９７％
　（実施例１１、１２）
　反応時のｐＨを１０．０－１０．５、９．０－１３．０に制御した以外は、実施例１０と同様に行った。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　（実施例１３）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを含む水溶液を２０℃に冷却した以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
　（実施例１４）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの代わりにＤ－ｔｅｒｔ－ロイシンを用いた以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
　（実施例１５）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ－ロイシンを用いた以外は、実施例１２と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９９％
　（比較例５）
　クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸ベンジルを用いた以外は、比較例１と同様に行った。
収率：９０％、反応選択率：９０％
　（比較例６）
　反応時のｐＨを１０．０－１０．５で保持した以外は、比較例５と同様に行った。
収率：９４％、反応選択率：９４％
　（比較例７）
反応時のｐＨを１４．０以上で保持した以外は、実施例１０と同様に行った。
収率：８６％、反応選択率：９５％
　（実施例１６）
　クロロギ酸メチルの代わりにクロロギ酸エチルを用いた以外は、実施例６と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９８％
　（実施例１７）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシン（２０．５ｇ、０．１６ｍｏｌ）を含む水溶液（２５０．５ｇ）を７℃に冷却し、これに４８％重量％の水酸化ナトリウムを１６．５ｇ添加した後、ｐＨを９．４－１０．８に保持しつつ、ジーｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネート（３４.９２ｇ、０．１６ｍｏｌ、１．００当量）をゆっくりと加えた。添加終了後、引き続き２０℃以下で１４時間撹拌した後、ＨＰＬＣを用いて、収率と不純物副生量を分析した。
収率：９６％、反応選択率：９８％
　（実施例１８）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの代わりにＤ－ｔｅｒｔ－ロイシンを用いた以外は、実施例１７と同様に行った。
収率：９７％、反応選択率：９７％
　（実施例１９）
　Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの代わりにラセミ体のｔｅｒｔ－ロイシンを用いた以外は、実施例１７と同様に行った。
収率：９６％、反応選択率：９８％
　（比較例８）
　クロロギ酸メチルの代わりにジーｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートを用い、２０℃から３０℃を保った以外は、比較例１と同様に行った。
収率：８９％、反応選択率：８９％
　（比較例９）
　反応時のｐＨを１０．０－１０．５で保持した以外は、比較例８と同様に行った。
収率：９２％、反応選択率：９２％
　（実施例２０）
　１００ｇのＬ－ｔｅｒｔ－ロイシン（７６２ｍｍｏｌ）を含む水溶液１１５０ｇを、撹拌下、３０重量％の水酸化ナトリウムを用いてｐＨ９に調整した。その後、イソプロパノール１６０ｇを添加した。そこへ、２５℃下、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート１７４．７ｇ（８００ｍｍｏｌ）を、３０重量％水酸化ナトリウムにてｐＨを８．５～９．５に維持しつつ加えた。約３時間撹拌した後、取得した反応混合物を分析したところ、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンが１７５ｇ生成していた（収率９９％）。
　２５℃でトルエン６００ｇを加え、３５重量％塩酸にて、ｐＨ３に調整した。同温度で分離した有機層を分析した結果、化合物（１）が１７４ｇ含まれていることが判った（抽出収率９９％）。このように、特許文献３に記載の、芳香族炭化水素溶媒にて２０～３０℃の室温付近では化合物（１）がほとんど回収できないとの記載に比較して、明確な効果を確認した。
　上記抽出液を、水３００ｇで２回洗浄した後、液量約３００ｇまで濃縮した。トルエンを２００ｇ添加して添加量だけ濃縮する操作を２回繰り返し、最終的に液量を２７０ｇに調整した。このとき、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して、水分が０．０１ｗ／ｗ％であった。
　４５℃として得たスラリーに、ｎ－ヘキサン５７０ｇを加えた。その後、０℃まで冷却し、１時間保持後、結晶を分離した。溶媒を乾燥し、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの白色結晶を１６１ｇ取得した（総収率９１％）。
　取得した結晶を粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折測定することにより、結晶Ａであることを確認した（図１）。粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：１１．０°、１２．６°、１５．１°、１６．３°、１８．６°、１９．４°、２１．３°、及び２２．２°
　（実施例２１）
　結晶Ｂ６．１７ｇを、トルエン１２．３３ｇ、ｔｅｒｔ－ブタノール０．０２ｇに、５０℃下で溶解させ、ｎ－ヘキサン２５ｇを添加して結晶化させた。水分量は、結晶Ｂに対して０．００５ｗ／ｗ％であった。室温まで冷却して、結晶を分離、乾燥し、結晶４．９４ｇを得た（収率９０％）。
　取得した結晶を粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折測定することにより、結晶Ａであることを確認した。
　（実施例２２）
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶Ａ２．１５ｇを、メチルシクロヘキサン１２ｇ、ｔｅｒｔ－ブタノール０．４６ｇ、水０．４４ｇからなる溶媒に溶解させ、液量が３．４ｇとなるまで濃縮した。メチルシクロヘキサン２１ｇを加え、液量２．８ｇとなるまで濃縮した。ここにメチルシクロヘキサン２１ｇを加えてスラリーを得た。このときの水分濃度は０．１４重量％であり、結晶Ａに対して１．５ｗ／ｗ％であった。結晶を分離、乾燥し、結晶１．８３ｇを得た（収率８０％）。
　取得した結晶を粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折測定することにより、結晶Ｂであることを確認した。
　（実施例２３）
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶Ａ１．４４ｇに、ｔｅｒｔ－ブタノール０．０３ｇ、水０．０３ｇ、トルエン２ｇを加えて５０℃下に溶解させ、ｎ－ヘキサン６ｇを添加した（化合物（１）に対する水分量は２．１ｗ／ｗ％）。結晶Ｂを１ｍｇ加えて結晶化を促進し、室温まで冷却した後、結晶を分離し、結晶１．００ｇを得た（収率６９％）。
　取得した結晶を粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折測定することにより、結晶Ｂであることを確認した。
　（実施例２４）
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶Ａ２．５ｇを、水１５．４ｇに懸濁させ、３０重量％の水酸化ナトリウム１．８ｇを添加して溶解させた。氷冷下、３５重量％塩酸を１．４ｇ添加すると添加中に結晶化した（化合物（１）に対する水分量は７０３ｗ／ｗ％）。１時間撹拌した後、結晶を分離、乾燥し、２．３０ｇの結晶を得た（収率９２％）。この結晶を粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折測定することにより、結晶Ｂであることを確認した（図２）。
　粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折における主な回折角（２θ±０．１）：８．６°、１４．４°、１５．９°、１７．３°、１９．０°、２１．９°、及び２２．３°
　（実施例２５）
　トルエン／ｎ－ヘキサン＝１／５（ｗ／ｗ）の溶媒に、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶Ａ、Ｂをそれぞれ懸濁させ、４時間保持後、スラリーをろ過し、母液濃度を比較した。結晶Ａの場合、その母液濃度は０．４重量％であり、結晶Ｂの場合は、０．８重量％であった。結晶Ｂを懸濁させたスラリーについて、７２時間後の母液濃度を測定した結果、０．４重量％であり、７２時間後に取得した結晶は、その粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折の測定の結果、結晶Ａであった。
　（参考例）
　Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶Ａ１００ｇ（４３２ｍｍｏｌ）をトルエン４００ｇに溶解し、室温下で３５％塩酸５４ｇ（５１９ｍｍｏｌ）を添加した。６０℃の湯浴で３時間撹拌後、有機層を廃棄し、水層を得た。メタノール８０ｇとトリエチルアミン５２．６ｇ（５２０ｍｍｏｌ）からなる溶液を６０℃の湯浴に保持し、ここへ上記の水層をゆっくり加え、スラリーとした。その後氷浴中で冷却し、１時間保持した後に結晶を分離、乾燥し、Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶５２ｇを得た（収率９２％）。

Claims (14)

  1. 　塩基性試剤を用いて溶液のｐＨを９～１３の範囲内に制御しつつ、ｔｅｒｔ－ロイシンに対して、０．９０倍モル以上１．００倍モル以下のＮ－アルコキシカルボニル化剤を水存在下で作用させることを特徴とする、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  2. 　ｔｅｒｔ－ロイシンとＮ－アルコキシカルボニル化剤を作用させる時のｐＨが９以上１１以下である事を特徴とする、請求項１記載のＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  3. 　Ｎ－アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項１または２記載のＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  4. 　Ｎ－アルコキシカルボニル化剤が、アルキル基の炭素数が１～１０であるクロロギ酸アルキルエステル又はジアルキルジカーボネートである事を特徴とする、請求項３記載のＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  5. 　Ｎ－アルコキシカルボニル化剤が、クロロギ酸メチル、クロロギ酸エチル、クロロギ酸ベンジル、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－ジカーボネートのいずれかである事を特徴とする、請求項４記載のＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  6. 　反応液のｐＨを調整するに際して用いる塩基性試剤が、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのいずれかである事を特徴とする請求項１～５のいずれかに記載のＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  7. 　塩基性試剤が３０重量％以上５０重量％以下の水溶液として用いられることを特徴とする、請求項６記載のＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  8. 　ｔｅｒｔ－ロイシンとＮ－アルコキシカルボニル化剤とを反応させて得られたＮ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの塩基性水溶液に対して、下記式（２）：
    ＲＯＨ　（２）
    （Ｒは置換基を有してもよい炭素数１～６のアルキル基を表す）で表される水酸化物のうちの少なくとも一種を０．０１～５倍重量共存させた後、酸および非水混和性溶媒を加えて、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンを非水混和性溶媒で抽出することを特徴とする、Ｎ－アルコキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンの製造法。
  9. 　Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンがＮ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－Ｌ－ｔｅｒｔ－ロイシンである、請求項８に記載の製造法。
  10. 　非水混和性溶媒が、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、トルエン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、メチルイソブチルケトンのうち少なくとも１種である請求項８または９に記載の製造法。
  11. 　抽出液中の水の量を、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．１ｗ／ｗ％未満にした後に晶析に付すことを特徴とする、請求項８～１０のいずれかに記載の製造法。
  12. 　抽出液中の水の量を、Ｎ－アルコキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンに対して０．１ｗ／ｗ％以上にした後に晶析に付すことを特徴とする、請求項８～１０のいずれかに記載の製造法。
  13. 　粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折において、１１．０°、１２．６°、１５．１°、１６．３°、１８．６°、１９．４°、２１．３°、及び２２．２°の回折角（２θ±０．１）にピークを有する、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶。
  14. 　粉末エックス線（Ｃｕ－Ｋα）回折において、８．６°、１４．４°、１５．９°、１７．３°、１９．０°、２１．９°、及び２２．３°の回折角（２θ±０．１）にピークを有する、Ｎ－ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル－ｔｅｒｔ－ロイシンの結晶。
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