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WO2006073197A1 - １－チオ－d－グルシトール誘導体 - Google Patents

１－チオ－d－グルシトール誘導体 Download PDF

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Publication number
WO2006073197A1
WO2006073197A1 PCT/JP2006/300135 JP2006300135W WO2006073197A1 WO 2006073197 A1 WO2006073197 A1 WO 2006073197A1 JP 2006300135 W JP2006300135 W JP 2006300135W WO 2006073197 A1 WO2006073197 A1 WO 2006073197A1
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WO
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group
alkyl
alkyl group
halogen atom
substituted
Prior art date
Application number
PCT/JP2006/300135
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroyuki Kakinuma
Yuko Hashimoto
Takahiro Oi
Hitomi Hirano
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
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Filing date
Publication date
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Priority to EP06711505A priority patent/EP1845095B1/en
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    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a 1-D glucitol derivative that inhibits the activity of sodium-dependent glucose cotransporter 2 (SGLT2) involved in glucose reabsorption in the kidney.
  • SGLT2 sodium-dependent glucose cotransporter 2
  • Patent Document 12 a compound in which 0 aryl dalcoside is converted to chemically stable C aryl glycoside has been reported (Patent Document 12).
  • Patent Documents 13 to 15 a compound in which a glucose moiety and an aryl or heteroaryl are directly bound has also been reported!
  • C aryl glycoside which is a compound disclosed in these documents (Patent Documents 12 to 15)
  • Patent Document 12 has a problem in terms of formulation because it contains many amorphous substances (Patent Document 12). Therefore, it was necessary to crystallize the compound with an appropriate amino acid such as phenylalanine or proline (US Pat. No. 6,774,112). Therefore, there is a need for a compound that is excellent in crystallinity, easy to be purified, stored, and formulated and easy to handle as a medicine.
  • Patent Document 1 European Patent Application Publication No. 0850948
  • Patent Document 2 European Patent Application Publication No. 0598359
  • Patent Document 4 International Publication No. WO01 / 016147 Pamphlet
  • Patent Document 8 International Publication No. WO02 / 068439 Pamphlet
  • Patent Document 10 International Publication No. WO02 / 036602 Pamphlet
  • Patent Document 15 International Publication No. WO04 / 080990 Pamphlet
  • Patent Document 16 International Publication No. WO04 / 014930 Pamphlet
  • Patent Document 17 International Publication No. WO 04/089966 Pamphlet
  • Patent Document 18 Pamphlet of International Publication No. WO04 / 014931
  • Patent Document 19 International Publication No. WO 04/089967 Pamphlet
  • the present inventors have found a production method in which aryl or heterocycle and 5-thio-glucose are directly bonded, and obtained by that method.
  • the 1-thio D-glucitol derivative was found to have an excellent SGLT2 inhibitory action, and the present invention was completed.
  • the 1-thio 1-glucitol derivative of the present invention has good crystallinity, it can be easily purified, stored, and formulated without co-crystallizing with amino acids and the like, and is suitable for handling as a pharmaceutical product. I was also strong.
  • a C aralkyl group which may be substituted with one or more substituents (wherein R a2 is a C alkyl group)
  • R dl , R d2 , R d3, and R d4 represent C alkyl
  • 2 1-6 represents an alkyl group
  • 2 represents a C alkyl group substituted with a halogen atom
  • R d5 represents an alkyl group
  • R al3 represents a C alkyl group. Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
  • substitutions selected from the group force consisting of R al4 (wherein R aW represents a C alkyl group)
  • An aryl group optionally substituted by a group, a halogen atom; a hydroxyl group; a C alkyl group and OR
  • a c-aralkyl group optionally substituted by a group
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • 1-6 1-6 represents a group. A group selected from the group of groups selected by one or more substituents.
  • (XV) C represents an alkyl group. ] 1 CHO D Glucitol Toy Compound Young
  • a C aralkyl group which may be substituted with one or more substituents (wherein R a2 is a C alkyl group)
  • R bl represents a C alkyl group, a C aralkyl group or a phenyl group.
  • A is (CH) n—, — CONH (CH) n—, — NHCO (CH) n—, — O—, — S—
  • Ar 1 represents an arylene group, a heteroarylene group or a heterocycloalkylene group
  • Ar 2 represents an aryl group, a heteroaryl group or a heterocycloalkyl group
  • R 5 ′, R 6 ′, R 7 ′, R 8 ′, R 9 ′ and R 1Q ′ are the same or different
  • R a7 R a7 (wherein R a3 , R a4 , R a5 , R a6 and R a7 represent a C alkyl group, R el represents a halogen atom
  • R dl , R d2 , R d3, and R d4 represent C alkyl
  • 1-6 represents a 1-6 group, a C aralkyl group, a phenyl group, or a C cycloalkyl group, R el , R e2 , R e3 and
  • R e4 represents a C alkyl group, a phenyl group or a tolyl group. ).
  • R 1-6 represents an alkyl group
  • R e2 represents an alkyl group
  • R d5 represents an alkyl group
  • R al3 represents a C alkyl group. Substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
  • substitutions selected from the group force consisting of R al4 (wherein R aW represents a C alkyl group) May be substituted with! Groups, aryl groups, or halogen atoms; hydroxyl groups; C alkyl groups and
  • a group force consisting of OR a15 (wherein R al5 represents a C alkyl group) one or more selected
  • C represents a aralkyl group which may be substituted with a substituent.
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • Group force consisting of C) optionally substituted with one or more selected substituents
  • 1-6 1-6 represents a group. A group selected from the group of groups selected by one or more substituents.
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • a first specific embodiment of the present invention relates to a 1-thio D-glucitol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, wherein Ar 1 is an arylene group in Formula I or Formula IA.
  • Ar 1 is a phenylene group or a naphthylene group, a 1-thio-D glucitol compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or Relates to their hydrates.
  • A is — (CH 2) n—, —CONH (CH 2) n—, —O or — (C
  • nCH CH- (wherein n represents an integer of 0 to 3)
  • R a2 — COR bl , or a halogen atom; — NO and — selected from the group consisting of —OMe 1
  • a C aralkyl group which may be substituted with one or more substituents (wherein R a2 is a C alkyl group)
  • R bl represents a C alkyl group, a C aralkyl group or a phenyl group.
  • At least one of R A , R B , and R D represents a hydrogen atom, and the others are
  • the same or different may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of (0 hydrogen atom, GO halogen atom, (m) hydroxyl group, Gv) halogen atom and hydroxyl group! ⁇ C Archi Le group,
  • R e4 represents a C alkyl group, a phenyl group or a tolyl group. ).
  • substitutions selected from the group force consisting of R al4 (wherein R aW represents a C alkyl group)
  • a rogen atom ; a hydroxyl group; a C alkyl group and OR a15 (where R al5 represents a C alkyl group
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • Group force consisting of C) optionally substituted with one or more selected substituents
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • a group force that is also a force can be selected and substituted with one or more substituents, aryl groups,
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • 1-6 1-6 represents a group.
  • a heterocycloalkyl group which may be substituted with one or more substituents selected from the group consisting of
  • (XV) C represents an alkyl group. ] 1 CHO D Glucitol Toy Compound Young
  • first specific embodiment (1) Relates to a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof (hereinafter referred to as “first specific embodiment (1)”).
  • Another aspect of the invention provides a compound of formula II
  • R A and R e are hydrogen atoms
  • R B is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, — O— (CH 2) m, — Q, ⁇ wherein m is an integer of 1 to 4, Q is a hydroxyl group, —CO 2 H, ⁇
  • 2 1-6 represents a group, 2 may be substituted with a halogen atom! ⁇ C represents an alkyl group, R d5 represents C
  • 1-6 represents a 1-alkyl group, a C aralkyl group, a phenyl group or a C cycloalkyl group.
  • R D represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, or — 0 ⁇ where,
  • R E and R F are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a C alkyl group, or
  • 1-6 represents a 1-6 group, a C aralkyl group, a phenyl group, or a C cycloalkyl group, R el , R e2 , R e3 and
  • R e4 represents a C alkyl group, a phenyl group or a tolyl group. ).
  • R 1-6 represents an alkyl group
  • R e2 represents an alkyl group
  • R d5 represents an alkyl group
  • a 13 represents a C alkyl group.
  • Group force consisting of selected by one or more substituents
  • Another embodiment of the present invention is the first specific embodiment (1) 1 or the first specific embodiment (1).
  • R a3 , R a4 , R a5 , R a6 and R a7 represent a C alkyl group, R el represents a halogen atom,
  • 1-6 represents a 1-6 group.
  • R a2 — COR bl , or a halogen atom; — NO and — selected from the group consisting of —OMe 1
  • a C aralkyl group which may be substituted with one or more substituents (wherein R a2 is a C alkyl group)
  • R bl represents a C alkyl group, a C aralkyl group or a phenyl group.
  • R H and R 1 are the same or different
  • a rogen atom ; a hydroxyl group; a C alkyl group and OR a15 (where R al5 represents a C alkyl group
  • Force group force is substituted with one or more selected substituents.
  • OR c3 ( 3 represents a C alkyl group which may be substituted with a halogen atom.)
  • the second specific embodiment of the present invention relates to a 1-thio D-glucitol compound, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, wherein Ar 1 is a heteroarylene group in formula I or formula IA.
  • the second specific embodiment of the present invention further includes A force-(CH 2) n- (wherein n is an integer of 0 to 3).
  • the second specific aspect of the present invention is in particular:
  • R a2 — COR bl , or a halogen atom; — NO and — selected from the group consisting of —OMe 1
  • a C aralkyl group which may be substituted with one or more substituents (wherein R a2 is a C alkyl group)
  • R bl represents a C alkyl group, a C aralkyl group or a phenyl group.
  • Ar 4 is a chelene group, a benzo [b] thiopherene group or a pyridylene group,
  • R a3 , R a4 , R a5 , R a6 and R a7 represent a C alkyl group, R el represents a halogen atom,
  • ⁇ represents a c alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • Ral3 represents a C alkyl group. ) With one or more substituents selected from the group consisting of
  • 1-6 represents a 1-6 group.
  • One embodiment of the present invention relates to a medicament comprising any one of the 1-D-D-glucitol compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof or hydrates thereof.
  • Another aspect of the present invention is the above-mentioned activity inhibitor of sodium-dependent dalcos cotransporter 2 comprising any one of the 1-D-D-glucitol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a hydrate thereof. About.
  • Another aspect of the present invention is to prevent or treat diabetes, diabetes-related diseases or diabetic complications comprising any one of the above 1-D-D glucitol compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof or hydrates thereof.
  • the present invention relates to an activity inhibitor of sodium-dependent glucose cotransporter 2.
  • Another embodiment of the present invention is the above-described 1-thio D-glucitol compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof, and hydroxymethyldaltalylcoenzyme ⁇ reductase inhibitor, fibrate.
  • the present invention relates to a medicine comprising a combination of various kinds of drugs. The following are aspects of the production method of the compound of the present invention.
  • One aspect of the present invention is:
  • R U , R 12 , R 13 and R are the same or different and represent a C alkyl group, SiR al , — C
  • H CH CH or a halogen atom; selected from the group consisting of —NO and OMe 1
  • a C aralkyl group which may be substituted with one or more substituents (wherein R al is a C alkyl group)
  • X is a halogen atom
  • R 5 , R 9 and R 1Q are as defined in Formula I above.
  • the present invention relates to a method in which a compound V is obtained by adding a rignard reagent.
  • Another aspect of the invention is a compound of formula I:
  • Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl group (however, when Y is a hydrogen atom, the 1-position is S configuration),
  • One aspect of the present invention is:
  • Y represents a hydrogen atom or a hydroxyl group (provided that when Y is a hydrogen atom, position 1 is the S configuration)
  • E is —CHO, —CO 2 H, —CO R a24 (wherein R a24 represents a C alkyl group), C
  • HM a (wherein, M a represents a hydroxyl group or a halogen atom), 1, 3 Dioxolan 2—
  • R 21 , R 22 , R 23 and R 24 have the same meaning as in formula ⁇
  • R A , R B , and R D are as defined in Formula II. Or a salt thereof or Relates to their hydrates.
  • Another aspect of the present invention is:
  • Ar 5 represents a chael group, a benzo [b] thiophenyl group, a benzofulleryl group, a benzothiazolyl group, a pyridyl group, or a phenyl group;
  • G 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • G 2 ′ represents a hydrogen atom or an oxo group together with G 2
  • G 3a is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, and a group force consisting of a hydroxyl group force.
  • G 3b and G are the same or different and each represents a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, or a C alkyl.
  • R e3 represents a C alkyl group which may be substituted with a halogen atom
  • heteroaryl group is a monocyclic or condensed aromatic heterocyclic group containing one or more heteroatoms selected with 0, S and N forces.
  • aromatic heterocyclic group is a condensed ring, those having a partially hydrogenated monocycle are also included.
  • heteroaryl groups include, for example, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, imidazolyl, furyl, chenyl, oxazolyl, isoxazolyl, pyraryl, imidazolyl, (1,1, 2, 3) and (1, 2, 4) triazolyl group, tetrazolyl group, viral group, pyridyl group, pyrimidyl group, pyrazyl group, pyridazyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, benzofuryl group, Isobenzazol group, indolyl group, isoindryl group, indazolyl group, benzoimidazolyl group, benzotriazolyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, benzo [b] thiol-zole group, thieno [2, 3-b] Thiofol group, (1, 2) and (1,
  • the "arylene group” refers to a divalent aromatic ring group, one of which is bonded to a 5-thiosaccharide residue and the other of which is bonded to A-.
  • the arylene group includes, for example, a phenylene group, a naphthylene group (including 1 naphthylene group and 2-naphthylene group), a pentaylene group, an indylene group, an indanylene group, an azlenylene group, a heptalylene group, a fluorenylene group. Group.
  • a phenylene group, a naphthylene group, an indenylene group, an indanylene group or an azlenylene group is preferable, and a naphthylene group or a phenylene group is more preferable.
  • An aliphatic hydrocarbon group for example, an ethenyl group, a propenyl group, a butyr group, and the like.
  • C alkynyl group means a straight or branched triple bond having 2 to 6 carbon atoms.
  • Examples thereof include a benzyl group and a ferroethyl group.
  • the “7-12 group” is a substituted or unsubstituted aralkyl group having 7 to 12 carbon atoms, which is a C aralkyl group.
  • the substituent of the 7-12 group is one selected from the group consisting of a halogen atom, NO and OMe
  • substituents are a chlorine atom, -NO or OMe.
  • C aralkyl group includes, for example, 4-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group
  • the number of substitution of halogen atoms is preferably 1 to 6, more preferably 1 to 4, and the preferred halogen atoms are chlorine atom and fluorine atom, more preferably fluorine atom.
  • the preferred number of substitution of the hydroxyl group is 1 to 6, more preferably 1 to 3.
  • Substituted C alkyl groups include, for example, trifluoromethyl group, difluoro group.
  • Methinole group 1,1,1 Trifnoleoloetinole group, 1,1,1 Trifnoreo-propynole group, 1,1,1-trifluorobutyl group, 1,3 difluoroprop-2-yl group, hydroxy Methyl group, hydro Examples include a xichetyl group (such as a 1-hydroxyethyl group), a hydroxypropyl group, and a hydroxybutyl group. Preferred are trifluoromethyl group, difluoromethyl group, 1,1,1-trifluoroethyl group, 1,3 difluoroprop-2-yl group, hydroxymethyl group and hydroxychetyl group, more preferably trifluoromethyl group.
  • Examples include chloropropyl group, cyclobutyl group, cyclopentyl group, cyclohexyl group, and cycloheptyl group.
  • a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group or a cyclohexyl group is preferable, and a cyclopropyl group or a cyclobutyl group is more preferable.
  • C alkyl group optionally substituted with a halogen atom means a substituted or unsubstituted carbon number.
  • halogen atom substitutions is 1 or more.
  • the preferred number of substitution of the halogen atom is 1 to 6, more preferably 1 to 4, and the preferred halogen atom is a chlorine atom and a fluorine atom, more preferably a fluorine atom.
  • Examples of the 1-6 alkyl group include a trifluoromethyl group, a difluoromethyl group, and a 1,1,1 trifluoroethyl group.
  • C cycloalkyl group means a substituted or unsubstituted 3 to 7 carbon atoms
  • the cycloalkyl group of is shown.
  • the substituent in the cycloalkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group and OR a13 (or OR al8 ) (R a13 and R al8 are C alkyl groups)
  • aryl group which may be substituted refers to a substituted or unsubstituted aryl group.
  • the substituent in the aryl group includes a halogen atom, a hydroxyl group, a C alkyl group, and OR aW (or
  • substituted aryl group examples include a 4-chlorophenol group, a 4-fluorphenol group, a 4-hydroxyphenol group, and a 4-methoxyphenol group.
  • the "optionally substituted C aralkyl group” refers to a substituted or unsubstituted 7-10 carbon atoms.
  • the substituent in the aralkyl group is a halogen atom, a hydroxyl group,
  • aralkyl group includes, for example, 4-methoxybenzyl group, 3,4-dimethoxybenzyl group, 4-chlorobenzyl group, and 4-chlorophenyl-ruetyl group.
  • “Pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt with an alkali metal, an alkaline earth metal, ammonium, an alkyl ammonium, a mineral acid or an organic acid.
  • the compound of the present invention exhibits an inhibitory activity on the activity of sodium-dependent glucose cotransporter (SGLT2) related to glucose reabsorption in the kidney, and is associated with diabetes and diabetes. It is possible to provide a medicament excellent in the effect of preventing or treating diseases or diabetic complications.
  • SGLT2 sodium-dependent glucose cotransporter
  • glucitol toy compound Xa described in US Pat. No. 6,615,117 is described as being glassy and has poor crystallinity.
  • the compound Xb of the present invention which is 1-thioglucitol becomes colorless powder crystals having a melting point of 79.0 to 83.0 ° C.
  • n 0.
  • — (CH) nCH CH- (where n is an integer from 0 to 3)
  • n 0 or 1. ), O.
  • the preferred bonding position of A—Ar 2 is the meta position relative to the thiosaccharide.
  • R A and R e are preferably hydrogen atoms.
  • Preferred substituents R B is a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, C alkyl group, there
  • R al °, R al1 and R al2 represent a C alkyl group, and 2 may be substituted with a halogen atom.
  • the c-aralkyl group may be substituted with one or more selected substituents ⁇ .
  • R B force a hydrogen atom, C alkyl group, a halogen atom, C alkoxy group, - O
  • 1-6 1-6 selected from the group consisting of c aralkyl groups optionally substituted with one or more substituents
  • R D is a hydrogen atom, a hydroxyl group, or a C alkoxy group.
  • R E and R F are the same or different, and are a hydrogen atom, a halogen atom, C
  • R e3 represents a C alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • halogen atom a hydroxyl group, a halogen atom, and a C alkyl group that may be substituted with one or more substituents selected from the group power of hydroxyl group power are preferred.
  • substituents selected from the group power of hydroxyl group power are preferred.
  • R dl and R d2 represent C
  • 1-6 1-6 represents an alkyl group, a C aralkyl group, a phenol group or a C cycloalkyl group, R el , R ° 2
  • a cycloalkyl group is preferred, and a tetrahydroviraloxy group, a cyclopentyloxy group, and a morpholino group are preferred.
  • G 2 ' represents an oxo group together with G 2 (corresponding to the compound 8 of Scheme 8), and G 2 ' and G 2 are A compound that is a hydrogen atom (corresponding to the compound ⁇ in Scheme 8) has a good crystallinity and can be easily recrystallized as a colorless powder.
  • C alkyl group which may be substituted with a halogen atom, SMe, —SOMe, —S
  • G 3a is a halogen atom; a hydroxyl group; a C alkyl group and
  • Compound Ila is adjusted to Grignard reagent using 1 equivalent of magnesium by the method described above.
  • compound Ila is adjusted to monoaryllithium using 1 equivalent of n-butyllithium or tert-butyllithium.
  • the compound lie can be synthesized by adding a commercially available compound lib to Grignard reagent or monoaryllithium.
  • the solvent used in this reaction include jetyl ether and tetrahydrofuran, and the reaction temperature is preferably 78 ° C to 25 ° C! /.
  • the compound lie is reduced and, for example, Et SiH, i-Pr SiH or Ph SiHCl is used as a Lewis acid solution.
  • Examples include chloromethane, acetonitrile, and mixed solvents thereof, preferably acetonitrile.

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Abstract

　本発明は、ＳＧＬＴ２の活性阻害作用を示す、下記式で表される１－チオ－D－グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物、及びそれらの化合物を有効成分として含有する医薬、特に糖尿病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療薬を提供する。　本発明は、また、１－チオ－D－グルシトール化合物の製造方法及びその中間体を提供する。 【化１】                                                                                 

Description

明 細 書
1 -チォ _ D _グルシトール誘導体
技術分野
[0001] 本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送 体 2 (SGLT2)の活性を阻害する 1 チォー D グルシトール誘導体に関するものであ る。
背景技術
[0002] 慢性的な高血糖が、インスリン分泌を低下させると共にインスリン感受性を低下させ 、これらがさらに血糖の上昇を引き起こし糖尿病を悪ィ匕させると考えられている。高血 糖は糖尿病合併症の主要危険因子と考えられている。従って、血糖値を正常に保つ ことが、インスリン感受性を改善し、糖尿病合併症の発症を抑制すると思われる。これ までに、糖尿病治療薬として、ビグアナイド薬、スルホ -ルゥレア薬、グリコシダーゼ 阻害薬、インスリン抵抗性改善薬等が使用されている。しかしながら、ビグアナイド薬 には乳酸アシドーシス、スルホニルゥレア薬には低血糖、グリコシダーゼ阻害薬には 下痢及び重篤な肝機能障害等の副作用が報告されている。従って、これまでとは異 なった新 、作用機序の糖尿病治療薬の開発が望まれて 、る。
[0003] 天然力 単離されたグルコース誘導体であるフロリジンは、腎臓での過剰なダルコ 一スの再吸収を阻害し、グルコースの排泄を促進して血糖降下作用があることが示さ れた (非特許文献 1、 2)。その後、このグルコースの再吸収が、腎臓近位尿細管の S1 サイトに存在するナトリウム依存性グルコース共輸送体 2 (SGLT2)によることが明らか となった (非特許文献 3)。特異的な SGLT阻害剤であるフロリジンを糖尿病ラットに投 与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用をもたらすことが明らかにされてか ら、 SGLT2特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになつ た。
[0004] この様な背景から、数多くのフロリジン関連化合物が研究され、 0 ァリールダルコ シドが開示されている（特許文献 1〜11)。しかし、 0 ァリールダルコシドは経口投 与すると、小腸に存在する j8 -グリコシダーゼでグリコシド結合が加水分解され、未変 化体での吸収効率が悪いことから、プロドラッグでの開発が進められている。
[0005] また、 0 ァリールダルコシドをィ匕学的に安定な C ァリールグリコシドに変換した 化合物が報告されている (特許文献 12)。上記と同様にグルコース部分とァリール若 しくはへテロァリールを直接結合させたィ匕合物（特許文献 13〜 15)も報告されて!、る 。しかし、これらの文献 (特許文献 12〜 15)に開示されたィ匕合物である C ァリール グリコシドは、アモルファス状の物質が多いので製剤化の面で問題がある（特許文献 12)。そのため、化合物をフエ二ルァラニンやプロリン等の適当なアミノ酸と共に結晶 化させる必要があった (米国特許 US6774112号)。したがって、結晶性に優れ、精製、 保存、製剤化が容易である、医薬として取り扱い易い化合物が必要とされていた。
[0006] また、 5 チォグルコースとァリールまたはへテロアリールとを j8—ダルコシド結合さ せた、ァリーノレ 5 チォー 13 D グノレコピラノシド（0 ァリーノレ 5 チォー 13ーグ ルコシド）またはへテロアリール 5—チォ— is—D—ダルコビラノシド（0-ヘテロァリー ル 5 チォー β ダルコシド)誘導体の製造法が報告されている（特許文献 16〜17
)。また、それらの化合物の SGLT阻害作用についても報告されている（特許文献 18
〜19)。しかし、ここでの報告 (特許文献 16)に見られるように、グリコシルイ匕は、糖の 種類によって反応の挙動は全く異なり、グルコースでグリコシルイ匕できる反応条件は チォグノレコースには適用できな 、。
[0007] したがって、 5 チォグルコースとァリール若しくはヘテロ環を直接結合させる 1ーチ ォー D グルシトール誘導体の製造方法がなく、 1 チォー D グルシトール誘導体 に関する報告はな力 た。また、既に、特許文献 1〜15に示したィ匕合物のいくつかは 現在臨床試験が行われており、将来新しい糖尿病治療薬が市販される可能性がある 一方で、ヒトでの臨床試験中に何らかの理由で開発が困難になることが起こりうるため 、作用機序が同じであっても従来ない新たな骨格を有する化合物群が必要とされて いる。
非特許文献 l : Rossetti, L" et al. J. Clin. Invest.,第 80卷， 1037項, 1987年 非特許文献 2 : Rossetti, L" et al. J. Clin. Invest.,第 79卷， 1510項, 1987年 非特許文献 3 : Kanai, Y., et al. J. Clin. Invest.,第 93卷， 397項， 1994年
特許文献 1：欧州特許出願公開第 0850948号明細書 特許文献 2：欧州特許出願公開第 0598359号明細書
特許文献 3：国際公開第 WO01/068660号パンフレット
特許文献 4 :国際公開第 WO01/016147号パンフレット
特許文献 5：国際公開第 WO01/074834号パンフレット
特許文献 6：国際公開第 WO01/074835号パンフレット
特許文献 7：国際公開第 WO02/053573号パンフレット
特許文献 8：国際公開第 WO02/068439号パンフレット
特許文献 9：国際公開第 WO02/068440号パンフレット
特許文献 10：国際公開第 WO02/036602号パンフレット
特許文献 11：国際公開第 WO02/088157号パンフレット
特許文献 12：国際公開第 WO01/027128号パンフレット
特許文献 13：米国特許出願公開第 2001/0041674号明細書
特許文献 14 :国際公開第 WO04/013118号パンフレット
特許文献 15：国際公開第 WO04/080990号パンフレット
特許文献 16：国際公開第 WO04/014930号パンフレット
特許文献 17 :国際公開第 WO 04/089966号パンフレット
特許文献 18：国際公開第 WO04/014931号パンフレット
特許文献 19 :国際公開第 WO 04/089967号パンフレット
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
本発明は、腎臓でのグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性グルコース共輸送 体 (SGLT2)の活性を阻害し、尿糖排泄を促進し血糖降下作用を示す、従来ない新 たな 1—チォ一 D グルシトールイ匕合物を提供することを目的とする。さらに、本発明 は、優れた SGLT2活性選択的な阻害剤を提供することを目的とする。また、本発明は 、結晶性に優れ、精製、保存、製剤化が容易である、医薬として取り扱い易い化合物 を提供することを目的とする。さらに、本発明は、 1 チォー D グルシトール化合物 の製造方法及びその中間体を提供することを目的とする。
課題を解決するための手段 [0009] 本発明者らは前記課題を解決する目的で鋭意探索研究した結果、ァリール若しく はへテロ環と 5—チォ—グルコースを直接結合させる製造法を発見し、その方法によ つて得られた 1 チォー D グルシトール誘導体力 優れた SGLT2阻害作用を有す ることを見出し、本発明を完成した。また、本発明の 1—チォ一 D グルシトール誘導 体は、結晶性が良いため、アミノ酸等と共結晶にする必要がなぐ精製、保存、製剤 化が容易であり、医薬品としての取り扱いに適していることもわ力つた。
[0010] 以下に、本発明の 1—チォ— D グルシトール誘導体 (以下、「本発明化合物」とい う）の態様を述べる。
[0011] 本発明の 1つの態様は、
下記式 I：
[0012] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0013] [式中、
Figure imgf000005_0002
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
Aは、 （CH ) n—、— CONH (CH ) n—、— NHCO (CH ) n—、— O—、— S—
2 2 2
、— NH 又は—（CH ) nCH = CH- (式中、 nは 0〜3の整数を示す。）を示し、
2
Ar1は、ァリレン基、ヘテロァリレン基又はへテロシクロアルキレン基を示し、 Ar2は、ァリール基、ヘテロァリール基又はへテロシクロアルキル基を示し、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R1Qは、同一又は異なって、
(0水素原子、（ii)ハロゲン原子、 Gii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力 なる群 から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ!ヽ C アルキル基、 (v) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 一 CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 一 NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3、
7-10 3-7
及び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
(vi) 0—（( 11 ) 111， ー<3，{式中、111，は1〜4の整数を示し、<3，は水酸基、—CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、— N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ C アルキル基を示し、 Rd5
1-6
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基である
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
(vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよいァリール基、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び OR
1-6
a15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよい c ァラルキル基、
7-10
又はハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示す。 }、
(viii) — NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(ix) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基、
(X) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
(xi) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa2°(式中、 Ra2°は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基、
(xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基、
(xiv) C アルケニル基又は
2-6
(XV) C アルキ-ル基を示す。]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しく
2-6
はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
本発明の他の態様は、
下記式 IA:
[0014] [化 2]
Figure imgf000007_0001
[0015] [式中、
Figure imgf000007_0002
R2、 R3及び R4は、同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、—CO R ,—CO 1、又はハロゲン原子；—NO及び OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
Aは、 （CH ) n—、— CONH (CH ) n—、— NHCO (CH ) n—、— O—、— S—
2 2 2
、— NH 又は—（CH ) nCH = CH- (式中、 nは 0〜3の整数を示す。）を示し、
2
Ar1は、ァリレン基、ヘテロァリレン基又はへテロシクロアルキレン基を示し、 Ar2は、ァリール基、ヘテロァリール基又はへテロシクロアルキル基を示し、
R5'、 R6'、 R7'、 R8'、 R9'及び R1Q'は、同一又は異なって、
(0水素原子、（ii)ハロゲン原子、 Gii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力 なる群 から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ!ヽ C アルキル基、
1-8
(V) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH 、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 一 CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 一 NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3及
7-10 3-7
び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
(vi) 0—（( 11 ) 111， ー<3，{式中、111，は1〜4の整数を示し、<3，は水酸基、—CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、— N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
1-6 ルキル基を示し、 Re2は、 アルキル基を示し、 Rd5
Figure imgf000008_0001
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基である
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
(vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換 基で置換されてもよ!、ァリール基、又はハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び
1-6
ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の
1-6
置換基で置換されてもよい c ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(viii) — NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(ix) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基、
(X) ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
(xi) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa2°(式中、 Ra2°は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基又は
(xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示す。 ]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しくはその 製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
本発明の第 1の具体的な態様は、式 I又は式 IAにおいて、 Ar1がァリレン基である、 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれら の水和物に関する。
本発明の上記の態様の 1つは、式 I又は式 IAにおいて、 Ar1がフエ-レン基又はナ フチレン基である、 1—チォ— D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容 される塩又はそれらの水和物に関する。 本発明の他の態様は、 Aが—（CH ) n—、— CONH (CH ) n—、— O 又は—（C
2 2
H ) nCH = CH- (式中、 nは 0〜3の整数を示す。）である、上記いずれかの 1ーチ
2
ォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水 和物に関する。
本発明の他の態様は、 Aがー CH—である、上記いずれかの 1 チォー D グルシ
2
トールイ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。 本発明の他の態様は、 Ar2がフエニル基、チェニル基、ベンゾ [b]チオフェニル基、 チエノ [2, 3— b]チオフヱ-ル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル 基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ビラジニル 基またはイソォキサゾリル基である、上記 、ずれかの 1 チォー D グルシトールイ匕 合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
本発明の第 1の具体的な態様は、特に、
下記式 Π：
[0016] [化 3]
Figure imgf000010_0001
[0017] [式中、
Figure imgf000010_0002
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
RA、 RB、 及び RDのうち少なくとも 1つは水素原子を示し、その他は、
同一又は異なって、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及 び水酸基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ！ヽ C アルキ ル基、
[0018] (v) - (CH ) m— QA{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 QAは— NH 、—CO H、— O
2 2 2
Rcl、 -CO Ra3、 -CONH 、 _CONHRa4、 _CONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、
2 2
— SRel、— SORe2、— SO Re3、— NHC ( = 0) H、— NHCORd3、— NHCO Rd4、 -
2 2
NHCONH NHRa6又は NRa7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及
Figure imgf000011_0001
び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキ
1-6 1-6 ル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フエ-ル
1-6 7-10
基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3及び Re4は、 C アルキル基、フエ-
3-7 1-6 ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
[0019] (vi) — O— (CH ) m，— Q' {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、— CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH、― N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ C アルキル基を示し、 Rd5
1-6
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
[0020] (vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもょ ヽァリール基または、
ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキ
7-10 ル基を示す。 }、
[0021] (viii) NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 Ral7は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(ix) ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ァリール 基、または
[0022] (x) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示し、
RE、 RF及び RGは、同一又は異なって、
[0023] (0水素原子、（ii)ハロゲン原子、 Gii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力 なる群 から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ!ヽ C アルキル基、
1-8
[0024] (V) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH 、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 一 CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 一 NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3及
7-10 3-7
び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
[0025] (vi) O— (CH ) m，― Q' {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、— CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、— N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ C アルキル基を示し、 Rd5
1-6
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
[0026] (vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよ!、ァリール基、
ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキ ル基、またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C ァ
1-6 1-6 ルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい ヘテロシクロアルキル基を示す。 }、
[0027] (viii) NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa" (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
[0028] (ix) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基、
[0029] (X) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ァリール 基、
[0030] (xi) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa2°(式中、 Ra2°は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
[0031] (xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基又は
[0032] (xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基、
[0033] (xiv) C アルケニル基又は
2-6
[0034] (XV) C アルキ-ル基を示す。]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しく
2-6
はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物（以下では、「第 1の具体的な態 様（1)」という）に関する。
[0035] 本発明の他の態様は、式 IIにおいて、
RA及び Reは水素原子であり、
RBは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 — O— (CH ) m，— Q， {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、—CO H、 -
2 2
ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、—CONHRa9、—CONRal0Ral0、 一而 、 NHRall、
2 2 2
— NRal2Ra12又は— NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル
2 1-6 基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもよ!ヽ C アルキル基を示し、 Rd5は、 C
1-6 1- アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す。 )を
6 7-10 3-7
示す。 }又は
— ORn{式中、 は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、またはハロ
1-6
ゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す
1-6 1-6
。）力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキル基
7-10
を示す。 }を示し、
RDは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基又は— 0 {式中、 は、
1-8
ハロゲン原子で置換されてもょ 、c アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；
1-6 C 1-6 アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。 )からなる群から選択
1-6
される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }を示し、
7-10
RE及び RFは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、または
1-8
-ORc3 ( 3は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、C アルキル基を示す。 )を示し、
1-6
は、（0水素原子、 G0ハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力も なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい c アルキル基、
1-8
[0036] (V) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH 、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 -CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 -NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3及
7-10 3-7
び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
[0037] (vi) O— (CH ) m，― Q' {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、— CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、— N
2 2 2 HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
1-6 ルキル基を示し、 Re2は、 アルキル基を示し、 Rd5
Figure imgf000015_0001
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
[0038] (vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中、 R
1-6
a13は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換さ
1-6
れてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORal
3-7 1-6
4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基
1-6
で置換されてもよいァリール基、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15
1-6
(式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基
1-6
で置換されてもよい c ァラルキル基、または
7-10
ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ヘテロシクロ アルキル基を示す。 }、
[0039] (viii) NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa" (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
[0040] (ix) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基
[0041] (X) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
[0042] (xi) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa2Q(式中、 Ra2Qは C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
[0043] (xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基又は
[0044] (xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基で表される、 i チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学 的に許容される塩又はそれらの水和物（以下では、「第 1の具体的な態様（1) 1」と いう）に関する。
[0045] 本発明の他の態様は、第 1の具体的な態様（1) 1において、
RBは、水素原子、 C アルキル基、 -ORfl (式中、 Rflは、ハロゲン原子で置換され
1-6
てもよ!/、C アルキル基を示す。 )又はハロゲン原子を示し、
1-6
RDは、水素原子、水酸基、 ORfl{式中、 Rnは、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基またはハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral
1-6 1-6
5は C アルキル基を示す。 )からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換され
1-6
てもよい C ァラルキル基を示す。 }を示す、
7-10
1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれら の水和物（以下では、「第 1の具体的な態様（1)— 2」という）に関する。
[0046] 本発明の他の態様は、第 1の具体的な態様（1) 1または第 1の具体的な態様（1)
2において、
は、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力も なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい c アルキル基、
1-8
[0047] (V) CO H、 (vi) - ORcl、 (vii) - CO Ra3、 (viii) - CONH、 (ix) - CONHRa4、 (x) - C
2 2 2
ONRa5Ra5、（xi)— CORdl、（xii)— OCORd2、（xiii)— SRel、（xiv)— SORe2、（xv)— SO R°
2
3、（xvi)— NHRa6、
[0048] (xvii)-NRa7Ra7
(式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で
1-6
置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl及び Rd2は、 C アルキル基、 C ァラル
1-6 1-6 7-10 キル基、フエ-ル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2及び Re3は、 C アルキ
3-7 1-6 ル基、フエニル基又はトリル基を示す。）、
[0049] (xviii) O— (CH ) m，― Q' {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、— CO
2 H、 一 ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、—CONHRa9、 一 CONRal0Ral0、—NH 、 一 N
2 2 2 2
HRa11又は NRal2Ra12 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル基を示し
1-6
、 Re2は、ハロゲン原子で置換されてもよ!ヽ C アルキル基を示す。 )を示す。 }、
1-6
[0050] (xix) —ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよいァリール基、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び OR
1-6
a15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよい C ァラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基; C アルキル
7-10 1-6 基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個
1-6
以上の置換基で置換されてもょ 、ヘテロシクロアルキル基を示す。 }、
[0051] (XX) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
[0052] (xxi) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa2Q (式中、 Ra2Qは C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
[0053] (xxii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—ORa21 (式中、 Ra21は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロアリール基又は
[0054] (xxiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロシクロアルキル基である、 1 チォ— D グルシトールイ匕合物若しくはその製薬学的 に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
[0055] 本発明の他の態様は、第 1の具体的な態様（1) 1または第 1の具体的な態様（1)
2において、
は、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力も なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい c アルキル基、
1-8
(V) CO H、（vi)— ORcl、 (vii)-CO Ra3、（viii)— CONH ゝ（ix)— CONHRa4、（x)— C
2 2 2
ONRa5Ra5、（xi)— CORdl、（xii)— OCORd2、（xiii)— SRel、（xiv)— SORe2、（xv)— SO R°
2
3、（xvi)— NHRa6、
[0056] (xvii) NRa7Ra7
(式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で
1-6
置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl及び Rd2、は、 C アルキル基、 C ァラ
1-6 1-6 7-10 ルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2及び Re3は、 C アル
3-7 1-6 キル基、フエニル基又はトリル基を示す。）、
[0057] (xviii) O— (CH ) m，― Q' {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、— CO
2
H、 一 ORc2、 一 CO Ra8、 -CONH 、 一 CONHRa9、 一 CONRal0Ral0、 一 NH 、 一 N
2 2 2 2
HRa11又は NRal2Ra12 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル基を示し
1-6
、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、c アルキル基を示し、 )を示す。 }、
1-6
[0058] (xix) —ORs{式中、 Reは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式
1-6
中、 Ral3は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C シクロアルキル基、
3-7
またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロシクロアルキル基を示す。 }、又は
[0059] (XX) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基である、上記 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学 的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
本発明の第 1の具体的な態様は、また、特に、
下記式 III：
[0060] [化 4]
Figure imgf000019_0001
[式中、
Figure imgf000019_0002
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
RH及び R1は、同一又は異なって、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、または
1-8
— ORn{式中、 は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、または
1-6
ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキ
7-10 ル基 }であり、
Ar3がチェ-ル基、ベンゾ [b]チオフヱ-ル基、チエノ [2, 3— b]チオフヱ-ル基、ベ ンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾ リル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基またはイソォキサゾリル基であり、 R8a及び R9aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキ
1-8 ル基又は ORc3 ( 3は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示す。 )
1-6
であり、
R1Qaは、水素原子、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9
1-6
はじ アルキル基を示す。 )からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換され
1-6
てもよぃァリール基、又は ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び— OR (式中、 は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロアリー ル基を示す。 ]で表される 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に 許容される塩又はそれらの水和物（「第 1の具体的な態様 (2)」）に関する。
本発明の第 2の具体的な態様は、式 I又は式 IAにおいて、 Ar1が、ヘテロァリレン基 である 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又は それらの水和物に関する。
本発明の第 2の具体的な態様は、さらに、 A力 - (CH ) n- (式中、 nは 0〜3の整
2
数を示す。）である上記 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に 許容される塩又はそれらの水和物に関する。
本発明の第 2の具体的な態様は、特に、
下記式 IV：
[0062] [化 5]
Figure imgf000020_0001
[0063] [式中、
Figure imgf000020_0002
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
Ar4が、チェ-レン基、ベンゾ [b]チォフエ-レン基またはピリジレン基であり、
R2Qa及び R21aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキ
1-8 ル基又は ORe3 (Re3は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示す。 )
1-6
であり、 及び RKは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は
1-8
ORe3 (Re3は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示す。）であり、
1-6
は、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（iii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基から なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基、（V) C
1-8
O H、（vi)— ORcl、 (vii)-CO Ra3、（viii)— CONH 、（ix)— CONHRa4、（x)— CONRa5
2 2 2
Ra5、（xi)— CORdl、（xii)— OCORd2、（xiii)— SRel、（xiv)— SORe2、 (xv)-SO (xvi)
Figure imgf000021_0001
— NHRa6、
(xvii) NRa7Ra7
(式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で
1-6
置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl及び Rd2は、 C アルキル基、 C ァラル
1-6 1-6 7-10 キル基、フエ-ル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2及び Re3は、 C アルキ
3-7 1-6 ル基、フエニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii) O— (CH ) m，― Q，{式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、—CO
2
H、 一 ORc2、 一 CO Ra8、 -CONH 、 一 CONHRa9、 一 CONRal0Ral0、 一 NH 、 一 N
2 2 2 2
HRa11又は NRal2Ra12 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル基を示し
1-6
、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、c アルキル基を示す。 )を示す。 }、
1-6
(xix) — ORe{式中、 は、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa13 (式
1-6
中、 Ral3は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C シクロアルキル基、
3-7
またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロシクロアルキル基を示す。 }、又は
(XX) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示す。 ]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しくはその 製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
本発明の他の態様は、式 IVにおいて、
が水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は ORe3 ( 3は、ハロゲン原子で 置換されてもよい C アルキル基を示す。）である、 1 チォー D グルシトール化合
1-6
物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物に関する。
以下は、本発明化合物の医薬の態様である。
本発明の 1つの態様は、上記 、ずれかの 1 チォー D グルシトール化合物若しく はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む医薬に関する。
本発明の他の態様は、上記 、ずれかの 1 チォー D グルシトール化合物若しくは その製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含むナトリウム依存性ダルコ一 ス共輸送体 2の活性阻害剤に関する。
本発明の他の態様は、上記 、ずれかの 1 チォー D グルシトール化合物若しくは その製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む糖尿病、糖尿病関連疾患 若しくは糖尿病性合併症の予防又は治療薬ナトリウム依存性グルコース共輸送体 2 の活性阻害剤に関する。
本発明の他の態様は、上記 、ずれかの 1 チォー D グルシトール化合物若しくは その製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物と、 PPAR yァゴ-スト; PPAR o; / yァゴ-スト； PPAR δァゴ-スト及び PPAR α / γ / δァゴ-ストからなる群力も選択さ れるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌 促進薬、インスリン製剤並びにジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬力 なる群より選 択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬に関する。
本発明の他の態様は、上記 、ずれかの 1 チォー D グルシトール化合物若しくは その製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物と、ヒドロキシメチルダルタリルコェ ンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ァシ ルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容 体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬 力もなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬に関する。 以下は、本発明化合物の製造方法の態様である。
本発明の 1つの態様は、
下記式 I：
[化 6]
Figure imgf000023_0001
[0065] で表される 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩 又はそれらの水和物の製造方法であって、
下記スキームにより、式 VIIIのチオラタトンに対して、 1当量より多い式 IXの Grignard 試薬を添加し、化合物 Vを得る工程、化合物 Vを還元する工程、必要に応じて、得ら れた化合物を脱保護する工程を含む方法に関する：
[0066] [化 7]
Figure imgf000023_0002
[0067] 式中、 RU、 R12、 R13及び R"は、同一又は異なって、 C アルキル基、 SiRal、— C
1-6 3
H CH = CH、又はハロゲン原子；—NO及び OMeからなる群から選択される 1
2 2 2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ralは、 C アルキル基
7-12 1-6 を示す。）を示し、 Xはハロゲン原子であり、
Figure imgf000023_0003
R5、 R9及び R1Qは、 上記式 Iで定義した通りである。
本発明の他の態様は、上記方法において、式 IXの Grignard試薬の添加工程力 式 VIIIのチオラタトンに対して、約 0. 8〜約 1. 2当量の R3°MgX(R3°は C アルキル基
1-8 又は C シクロアルキル基を示し、 Xはハロゲン原子を示す）を加えた後に、式 IXの G
3-7
rignard試薬を添加し、化合物 Vを得る工程である方法に関する。 本発明の他の態様は、下記式 I：
[0068] [化 8]
Figure imgf000024_0001
[0069] で表される 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩 又はそれらの水和物の製造方法であって、
下記スキームにより、式 Xの化合物に対して、式 XIの試薬をカ卩えて、化合物 XIIを得 る工程（1)、但し、 Yが水酸基である場合には、化合物 XIIをさらに還元して、 j8型立 体選択的に、 Yが水素である化合物を得る工程（2)、さらに、必要に応じて、（1)また は（2)で得られたィ匕合物を脱保護する工程を含む方法に関する：
[0070] [化 9]
Figure imgf000024_0002
[0071] 式中、 Yは水素原子または水酸基を示し (但し、 Yが水素原子の場合 1位は S配置で ある）、
RU、 R12、 R13及び R14は、同一又は異なって、 C アルキル基、 SiRal 、 一 CH CH
1-6 3 2
=CH、又はハロゲン原子；—NO及び OMeからなる群力 選択される 1個以上
2 2
の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ralは、 C アルキル基を示す
7-12 1-6
。）を示し、 ΑΛ R8、 R9及び R1Qは、式 Iと同意義であり、 RA、 RB、 及び RDは、式 IIと 同意義である。
[0072] Aaは、 -CH(W) (CH )n， 一、 CONH(CH )n—または一 CH = CH— (式中、
2 2
Wは水素原子または水酸基であり、 nは 0〜3の整数であり、 n'は 0〜2の整数を示す )を示し、
Eaは、 CHO、 -CO Hまたは CHXであり、
2 2
Daは、 - (CH )n，Liゝ - (CH )n，MgX、 一 CH PPh +X—、 一 CH PO(ORa23)、 -
2 2 2 3 2
(CH )nNHまたは— SnBu (式中、 Xはハロゲン原子であり、 Ra23は、 C アルキル
2 2 4 1-6 基を示し、 nは 0〜3の整数であり、 n'は 0〜2の整数を示す）を示す。
[0073] 但し、 Eaが— CHOである場合、 Daが—（CH )n，Li、― (CH )n，MgX、 -CH P
2 2 2
Ph +X—または— CH PO(ORa23)である試薬 XIと反応し、 Aaが— CH(W) (CH )n，
3 2 2
-または CH = CH である化合物 ΧΠを得、
Eaが— CO Hである場合は、 Daが—（CH )nNHである試薬 XIと縮合し、 Aaが—
2 2 2
CONH(CH )n—である化合物 XIIを得、
2
Eaが— CH Xである場合は、 Daが— SnBuである試薬 XIと縮合し、 Aaが— CHで
2 4 2 ある化合物 ΧΠを得る。
以下は、本発明化合物の製造方法の中間体の態様である。
本発明の 1つの態様は、
下記式 XIII：
[0074] [化 10]
Figure imgf000025_0001
[0075] [式中、 Yは水素原子または水酸基を示し (但し、 Yが水素原子の場合 1位は S配置で ある）、 R21、 R22、 R23及び R24は、同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 -SiRal
1-6 3
、 -CH CH = CH、 -CO Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMe
2 2 2 2
力もなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽ C ァラルキル基（
7-12
式中、 Ral及び Ra2は、 C アルキル基を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル
1-6 1-6 7-10
基又はフエ-ル基を示す。）を示す。但し、 Yが水素原子である場合は、 R21、 R22、 R23 及び R24は、同時に水素原子ではない。その他の記号は上記式 Iで定義した通りであ る。 ]で表される化合物若しくはその塩又はそれらの水和物に関する。なお、式 XIIIに おいて、 Yが水素原子であって、 R21〜R24が SiRalまたは— CH CH = CH以外の
3 2 2 置換基である化合物は、上記本発明化合物と重複するが、これは、中間体としても機 能するし、また最終生成物として、活性ィ匕合物若しくはそのプロドラッグとしても機能 することによる。
本発明の他の態様は、
下記式 XIV：
[0076] [化 11]
Figure imgf000026_0001
[0077] [式中、 Yは水素原子または水酸基を示し (但し、 Yが水素原子の場合 1位は S配置で ある）、
Eは— CHO、—CO H、—CO Ra24 (式中、 Ra24は、 C アルキル基を示す。）、 C
2 2 1-6
H Ma (式中、 Maは水酸基又はハロゲン原子を示す。）、 1, 3 ジォキソラン 2—ィ
2
ル基または 1, 3 ジォキサンー2 ィル基を示し、
R21、 R22、 R23及び R24は、式 ΧΙΠと同意義であり、
RA、 RB、 及び RDは、式 IIと同意義である。 ]で表される化合物若しくはその塩又 はそれらの水和物に関する。
本発明の他の態様は、
下記式 XV：
[化 12]
Figure imgf000027_0001
[式中、 Ar5は、チェ-ル基、ベンゾ [b]チォフエ-ル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチ ァゾリル基、ピリジル基、またはフ ニル基であり、
G1はハロゲン原子を示し、
G2は水素原子または水酸基を示し、 G2'は水素原子又は G2と共にォキソ基を示し、 G3aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基、 SRa25、 -SORa2
1-8
5、 -SO Ra25、— ORhl (式中、 Ra25は、 C アルキル基であり、 Rhlはハロゲン原子で置
2 1-6
換されてもょ ヽ C アルキル基又は C ァラルキル基を示す。 )、ハロゲン原子；水酸
1-6 7-10
基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル基を示す。）からなる群か
1-6 1-6
ら選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいァリール基、又は
ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロアリー ル基を示し、
G3b及び G は、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキ
1-8 ル基又は ORe3 (式中、 Re3はハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示
1-6
す。）であり、
G4は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基又はハロゲン原子を示し、 R h2は、ハロゲン原子で置換されてもよい c アルキル基又は C ァラルキル基を示す
1-6 7-10
。 ]で表される化合物若しくはその塩に関する。
発明の実施の形態
[0080] 本発明を詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。
本発明にお 、て使用される用語の定義及び例示は、本明細書及び請求の範囲を例 示するためであって、限定されずに提供される。
[0081] 「ァリール基」とは、炭素数 6— 15個の単環または縮合多環式芳香族炭化水素基を 示し、例えば、フエ-ル基、ナフチル基（1 ナフチル基、 2—ナフチル基を含む）、ぺ ンタレ-ル基、インデュル基、インダ-ル基、ァズレ-ル基、ヘプタレ-ル基、フルォ レニル基が挙げられる。好ましくは、フエニル基、ナフチル基、インデニル基、インダ -ル基又はァズレニル基であり、ナフチル基、フエ-ル基がより好ましい。
[0082] 「ヘテロァリール基」とは、 0、 S及び N力 選択された 1つ以上のへテロ原子を含有 する単環または縮合環の芳香族複素環基である。芳香族複素環基が縮合環である 場合には、部分的に水素化された単環を有するものも包含される。このようなヘテロ ァリール基とは、例えば、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリ ル基、イミダゾリル基、フリル基、チェニル基、ォキサゾリル基、イソォキサゾリル基、ピ 口リル基、イミダゾリル基、（1, 2, 3) 及び（1, 2, 4) トリァゾリル基、テトラゾリル基 、ビラ-ル基、ピリジル基、ピリミジ -ル基、ピラジュル基、ピリダジ -ル基、キノリル基 、イソキノリル基、ベンゾフラ-ル基、イソべンゾフラ-ル基、インドリル基、イソインドリ ル基、インダゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾトリァゾリル基、ベンゾォキサゾリ ル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾ [b]チオフヱ-ル基、チエノ [2, 3— b]チオフヱ-ル 基、（1, 2) 及び（1, 3)—べンゾォキサチオール基、クロメ-ル基、 2—ォキソクロメ -ル基、ベンゾチアジアゾリル基、キノリジニル基、フタラジュル基、ナフチリジニル基 、キノキサリニル基、キナゾリ-ル基、シノリニル基、カルバゾリル基が挙げられる。
[0083] 「ヘテロシクロアルキル基」とは、 0、 S及び Nから選択された 1つ以上のへテロ原子 を含有する原子数 3〜 12個からなるヘテロシクロアルキル基を示し、例えば、環内に 一つ以上の窒素原子を有し、また一つ以上の酸素原子、硫黄原子が存在してもよい 環状アミノ基も示す。このようなヘテロシクロアルキル基とは、例えば、モルホリノ基、 ピベリジ-ル基、ピペラジ-ル基、 1 ピロリジ -ル基、ァゼピ-ル基、チオモルホリノ 基、ォキソラ-ル基、ォキサニル基、ジォキソラ-ル基、ジォキサニル基が挙げられる
[0084] 「ァリレン基」とは、 2価の芳香族環基を示し、一方が 5 チォ糖残基と結合し、もう 一方が A—と結合することを意味する。ァリレン基には、例えば、フエ-レン基、ナ フチレン基（1 ナフチレン基、 2—ナフチレン基を含む）、ペンタレ-レン基、インデ 二レン基、インダニレン基、ァズレニレン基、ヘプタレ-レン基、フルォレニレン基が 挙げられる。好ましくは、フエ二レン基、ナフチレン基、インデニレン基、インダニレン 基又はァズレニレン基であり、ナフチレン基、フエ-レン基がより好ましい。
[0085] 「ヘテロァリレン基」とは、 2価の芳香族複素環基を示し、一方が 5 チォ糖残基と結 合し、もう一方が一 A—と結合することを意味する。このようなヘテロァリレン基とは、 例えば、ビラゾリレン基、チアゾリレン基、イソチアゾリレン基、チアジアゾリレン基、イミ ダゾリレン基、フリレン基、チェ-レン基、ォキサゾリレン基、イソォキサゾリレン基、ピ ロリレン基、イミダゾリレン基、（1, 2, 3)—及び（1, 2, 4)—トリアゾリレン基、テトラゾリ レン基、ビラ二レン基、ピリジレン基、ピリミジニレン基、ピラジ二レン基、ピリダジニレン 基、キノリレン基、イソキノリレン基、ベンゾフラ二レン基、イソべンゾフラ-レン基、イン ドリレン基、イソインドリレン基、インダゾリレン基、ベンゾイミダゾリレン基、ベンゾトリア ゾリレン基、ベンゾ才キサゾリレン基、ベンゾチアゾリレン基、ベンゾ [b]チォフエ-レン 基、クロメ-レン基、 2—ォキソクロメ-レン基、ベンゾチアジアゾリレン基、キノリジユレ ン基、フタラジュレン基、ナフチリジ-レン基、キノキサリニレン基、キナゾリ-レン基、 シノリ-レン基、力ルバゾリレン基が挙げられる。
[0086] 「ヘテロシクロアルキレン基」とは、 2価のへテロシクロアルキル環基を示し、一方が 5 —チォ糖残基と結合し、もう一方が— A—と結合することを意味する。このようなへテ ロシクロアルキレン基とは、例えば、モルホリニレン基、ピベリジ-レン基、ピぺラジュ レン基、ピロリジ-レン基、ァゼピ二レン基、チオモルホリ-レン基、ォキソラ-レン基、 ォキサ二レン基、ジォキソラ-レン基、ジォキサ-レン基が挙げられる。
[0087] また、本発明化合物中、 Ar1の種類によっては、その基上に 3つの置換基 R5、
Figure imgf000029_0001
R 7のすべてが結合できな 、場合もある。 [0088] 「C アルキル基」とは、炭素数 1—6個の直鎖状又は分枝鎖状のアルキル基を示し
1- 6
、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、イソプロピル基、 n—ブチル基、イソ ブチル基、 tert ブチル基、 sec ブチル基、 n—ペンチル基、 tert—ァミル基、 3— メチルブチル基、ネオペンチル基、 n—へキシル基が挙げられる。
[0089] 「C アルケニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2— 6個の二重結合を有
2- 6
する脂肪族炭化水素基を示し、例えば、ェテニル基、プロぺニル基、ブテュル基等 が挙げられる。
[0090] 「C アルキニル基」とは、直鎖状又は分枝鎖状の炭素数 2— 6個の三重結合を有
2-6
する脂肪族炭化水素基を示し、例えば、ェチニル基、プロピニル基、プチ二ル基等 が挙げられる。
[0091] 「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子が挙げられ る。
[0092] 「C ァラルキル基」とは、炭素数 7— 10個のァリールアルキル基を示し、例えば、
7-10
ベンジル基、フエ-ルェチル基が挙げられる。
[0093] ^〜^、！^〜！^及び！^〜！^の定義にぉける卩置換されてもょぃじ ァラルキル
7-12 基」とは、置換又は無置換の炭素数 7— 12個のァラルキル基であって、 C ァラルキ
7-12 ル基の置換基は、ハロゲン原子、 NO及び OMeからなる群から選択される 1個
2
以上である。好ましい置換基は、塩素原子、 -NO又は OMeである。置換された
2
C ァラルキル基は、例えば、 4ーメトキシベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基
7-12
、 4 クロ口べンジル基、 4 -トロベンジル基、が挙げられる。
[0094] 「置換されてもよい C アルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数 1—8個のアル
1-8
キル基を示す。 C アルキル基の置換基は、ハロゲン原子及び水酸基からなる群か
1-8
ら選択される 1個以上である。ハロゲン原子の好ましい置換数は 1〜6個、より好ましく は 1〜4個であり、好ましいハロゲン原子は、塩素原子及びフッ素原子であり、より好 ましくは、フッ素原子である。水酸基の好ましい置換数は 1〜6個、より好ましくは 1〜 3個である。置換された C アルキル基は、例えば、トリフルォロメチル基、ジフルォロ
1-8
メチノレ基、 1,1,1 トリフノレオロェチノレ基、 1, 1,1 トリフノレオ口プロピノレ基、 1, 1,1ート リフルォロブチル基、 1,3 ジフルォロプロプー 2—ィル基、ヒドロキシメチル基、ヒドロ キシェチル基（1ーヒドロキシェチル基など）、ヒドロキシプロピル基、ヒドロキシブチル 基が挙げられる。好ましくは、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、 1,1,1—トリ フルォロェチル基、 1,3 ジフルォロプロプー 2—ィル基、ヒドロキシメチル基及びヒド ロキシェチル基であり、より好ましくは、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、 1, 1, 1 -トリフルォロェチル基、ヒドロキシメチル基及びヒドロキシェチル基である。
[0095] 「C シクロアルキル基」とは、炭素数 3— 7個の環状アルキル基を示し、例えば、シ
3-7
クロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチ ル基が挙げられる。好ましくはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基 又はシクロへキシル基であり、シクロプロピル基、シクロブチル基がより好ましい。
[0096] 「ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数
1-6
1—6個のアルキル基を示す。ハロゲン原子の置換数は 1以上である。ハロゲン原子 の好ましい置換数は 1〜6個、より好ましくは 1〜4個であり、好ましいハロゲン原子は 、塩素原子及びフッ素原子であり、より好ましくは、フッ素原子である。置換された C
1-6 アルキル基は、例えば、トリフルォロメチル基、ジフルォロメチル基、 1,1,1 トリフル ォロェチル基が挙げられる。
[0097] 「置換されてもよ!、C シクロアルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数 3— 7個
3-7
のシクロアルキル基を示す。シクロアルキル基における置換基とは、ハロゲン原子、 水酸基、 C アルキル基及び ORa13 (又は ORal8) (Ra13及び Ral8は C アルキル基
1-6 1-6 である)からなる群力 選択される 1個以上を示す。
[0098] 「置換されてもょ 、ァリール基」とは、置換又は無置換のァリール基を示す。ァリー ル基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基及び ORaW (又は
1-6
-ORa19) (Ral4及び Ral9は C アルキル基である）力もなる群力も選択される 1個以上
1-6
を示す。好ましい置換基はハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、メトキシ基及びェ
1-4
トキシ基である。置換されたァリール基は、例えば、 4—クロロフヱ-ル基、 4—フルォ 口フエ-ル基、 4ーヒドロキシフエ-ル基、 4ーメトキシフエ-ル基が挙げられる。
[0099] 「置換されてもよい C ァラルキル基」とは、置換又は無置換の炭素数 7— 10個の
7-10
ァラルキル基を示す。ァラルキル基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基、
C アルキル基及び ORa15 (又は ORa17又は ORa2°) (Ral5、Ra17及び Ra2°は C ァ ルキル基である）力もなる群力も選択される 1個以上を示す。好まし 、置換基はハロゲ ン原子、水酸基、 C アルキル基、メトキシ基及びエトキシ基である。置換された C
1-4 7-10 ァラルキル基は、例えば、 4ーメトキシベンジル基、 3, 4—ジメトキシベンジル基、 4 クロ口べンジル基、 4 クロロフヱ-ルェチル基が挙げられる。
[0100] 「置換されてもよいへテロアリール基」とは、置換又は無置換のへテロアリール基を 示す。ヘテロァリール基における置換基とは、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル
1-6 基及び ORa21 (Ra21は C アルキル基である）カゝらなる群カゝら選択される 1個以上を
1-6
示す。好ましい置換基はハロゲン原子、 C アルキル基、メトキシ基及びエトキシ基で
1-4
あり、メチル基、ェチル基がより好ましい。置換されたへテロァリール基は、例えば、 4 ーメチルチアゾールー 2—ィル基、 2 メチルピリジン 5—ィル基、 1 メチルピラゾ 一ルー 4ーィル基、 1ーェチルピラゾールー 4ーィル基、 1 メチルピロリル基、 2—メ チルイミダゾリル基、 4ーメトキシインドリル基が挙げられる。
[0101] 「置換されてもよ!、ヘテロシクロアルキル基」とは、置換又は無置換のへテロシクロア ルキル基を示す。ヘテロシクロアルキル基における置換基は、ハロゲン原子、水酸基 、C アルキル基及び ORa16 (又は ORa22) (Ra16及び Ra22は C アルキル基である）
1-6 1-6
力 なる群力 選択される 1個以上を示す。好ましい置換基はハロゲン原子及び c
1-4 アルキル基であり、メチル基、ェチル基がより好ましい。置換されたへテロシクロアル キル基は、例えば、 4ーメチルビペラジン 1ーィル基、 4ーェチルビペラジン 1 ィル基が挙げられる。
[0102] 「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモ-ゥ ム、アルキルアンモ-ゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウ ム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモ-ゥム塩、アルミニウム塩、トリェチルアンモ- ゥム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルォロ酢酸塩、マレイン酸 塩、酒石酸塩、クェン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、ェチルコハク酸塩、ラタトビ オン酸塩、ダルコン酸塩、ダルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、ェ タンスルホン酸塩、 2—ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、パラト ルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩 、アジピン酸塩、システィンとの塩、 N ァセチルシスティンとの塩、塩酸塩、臭化水 素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シユウ酸塩、ピクリン酸塩 、チォシアン酸塩、ゥンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビュルポリ マーとの塩を挙げることができる。
[0103] 「塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニゥム、アルキルアンモニ ゥムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であるが、製薬学的に許容される塩以外の 塩も包含する。
[0104] 本発明の化合物及び中間体の一部はキラル中心を有することがあるので、種々な ジァステレオマー形又はェナンチォマー形として存在する。また、本発明の化合物 及び中間体の一部は、例えば、ケトーエノール互変異性体としても存在する。また、 本発明の化合物及び中間体の一部は、幾何異性体 (E体、 Z体）としても存在する。し たがって、本発明の化合物及び中間体は、上記全ての個々の異性体並びにこれら の混合物を包含する。
[0105] 本発明の化合物は、以下の試験例に示すように、腎臓でのグルコース再吸収に関 わるナトリウム依存性グルコース共輸送体 (SGLT2)の活性の阻害活性を示し、糖尿 病、糖尿病関連疾患又は糖尿病性合併症の予防又は治療効果に優れた医薬を提 供することができる。
[0106] さらに、本発明の化合物は、以下に具体的に説明するように、結晶性に優れ、精製 、保存、製剤化が容易であり、医薬として取り扱い易いという点でも優れている。本発 明の化合物の中で結晶性が特によいのは、式 I、 ΙΑ、 Π、 III及び IV中、 Ri〜R4が水 素である化合物である。
[0107] 従来のグルシトール化合物は、アモルファス状の物質が多ぐ製剤化する際、化合 物をフエ二ルァラニンやプロリン等の適当なアミノ酸と共に結晶化させる必要があった (米国特許 US6774112号)。しかしながら、グルシトールが 1ーチオーダルシトールに 変換した本発明の化合物は、結晶性がよいため、アミノ酸等と共結晶にする必要が ない。
[0108] 例えば、米国特許 US6515117号に記載されたグルシトールイ匕合物 Xaは、ガラス状 であると記載されており、結晶性が悪い。し力しながら、 1—チォ一グルシトールであ る本発明の化合物 Xbは、融点 79. 0〜83. 0°Cを有する無色粉末の結晶となる。 [0109] [化 13]
Figure imgf000034_0001
[0110] 本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。
[0111] 式 I及び IA中、 Aの好ましい例は、―（CH ) n- (式中、 nは 0〜3の整数であり、好
2
ましくは n= lまたは 2である。）、 CONH (CH ) n— (式中、 nは 0〜3の整数であり
2
、好ましくは n=0である。）又は—（CH ) nCH = CH- (式中、 nは 0〜3の整数であ
2
り、好ましくは n=0または 1である。）、 O である。
[0112] Aのより好ましい例は CH—である。
2
[0113] 式 I及び IA中、 A—Ar2の好ましい結合位置はチォ糖に対してメタ位である。
[0114] 本発明の式 IIィ匕合物の好ましい態様を以下にあげる。
[0115] 式 (II)において、 RA及び Reは水素原子であることが好ましい。
[0116] RBの好ましい置換基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、ある
1-8
いは
-0- (CH ) m， 一 Q， {式中、 m，は 1〜4の整数であり、 m， = 1であることが好ましい
2
。また、 Q，は水酸基、—CO H、— ORc2、 -CO Ra8、— CONH 、— CONHRa9、 -
2 2 2
CONRal°Ral°、— NH 、— NHRall、— NRal2Ra12又は— NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、
2 2
Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもよ
1-6
い C アルキル基を示し、 Rd5は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フエ二ル基又
1-6 1-6 7-10
は C シクロアルキル基である。 )を示す。 }、あるいは
3-7
— ORn{式中、 Rflは、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、またはハロ
1-6
ゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す
1-6 1-6
。）力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキル基 }である。
[0117] 中でも、 RB力 水素原子、 C アルキル基、ハロゲン原子、 C アルコキシ基、— O
-CH— Q' [式中、 Q'は、 -CO Hまたは— CO Raa (Raaは上記の通り）である]であ
2 2 2
る場合が好ましぐ特に好ましくはメチル基、塩素原子、メトキシ基である。
[0118] RDの好ましい置換基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 -0
1-8
Rs{式中、 Reは、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、またはハロゲン
1-6
原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）か
1-6 1-6 らなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい c ァラルキル基 }で
7-10
ある。
[0119] 中でも、 RDが水素原子、水酸基、 C アルコキシ基である場合が好ましぐ特に好ま
1-6
しくは、水酸基、メトキシ基である。
[0120] RE及び RFの好ましい置換基は同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C
1-8 アルキル基、 ORe3 (Re3は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示す
1-6
。）である。
[0121] 中でも、 RE及び RFが水素原子またはフッ素原子であることが好まし 、。
[0122] RGの好ましい置換基は、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水 酸基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ!ヽ C アルキル基
1-8 である。
[0123] この中では、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基力 なる群力 選択 される 1個以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基が好ましい。特に好ましく
1-8
は、メチル基、ェチル基、イソプロピル基、ヒドロキシメチル基である。
[0124] RGの好ましい他の置換基は、—CO H、— ORcl、 -CO Ra3、— CONH、—CON
2 2
HRa4、— CONRa5Ra5、— CORdl、— OCORd2、— SRel、— SORe2、—SO — N
Figure imgf000035_0001
HRa6又は NRa7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Rcl
1-6
は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl及び Rd2、は、 C 了
1-6 1-6 ルキル基、 C ァラルキル基、フエ-ル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 R°2
3-7
及び Re3は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）である。
1-6
[0125] この中では、—CO H、— ORcl、 -CO Ra3、— SRel及び NRa7Ra7 (Rcl、Ra3、 R' Ra7は上記の通り）が好ましぐ特に、メトキシ基、エトキシ基、イソプロピルォキシ基、メ チルチオ基、 CO Meが好ましい。
2
[0126] RGの好ましい他の置換基は、 O— (CH ) m，— Q， {式中、 m，は 1〜4の整数であ
2
り、 m， = 1または 2が好ましい。また、 Q'は水酸基、 -CO H、— ORe2、—CO Ra8、
2 2
— CONH、— CONHRa9、— CONRal0Ral0、— NH、— NHRa11又は NRal2Ra12 (
2 2
式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Rall、 Ral2は、 C アルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置
1-6
換されてもょ 、c アルキル基を示し、 )を示す。 }である。
1-6
[0127] この中では、一 O— CH CO Me、 一 O— CH CO H、 一 O— CH CONMe 、 一 O
2 2 2 2 2 2
— CH CH OH、 -O-CH CH NMeが好ましい。
2 2 2 2 2
[0128] RGの好ましい他の置換基は、— ORe{式中、 は、ハロゲン原子；水酸基; C アル
1-6 キル基及び ORa13 (式中、 Ral3は C アルキル基を示す。 )からなる群から選択され
1-6
る 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽ C シクロアルキル基、
3-7
またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロシクロアルキル基を示す。 }又は
ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、ヘテロシクロ アルキル基である。
[0129] この中では、— O— C シクロアルキル基、— O ヘテロシクロアルキル基、ヘテロ
3-7
シクロアルキル基が好ましぐ特に、テトラヒドロビラ-ルォキシ基、シクロペンチルォ キシ基、モルホリノ基が好ましい。
[0130] 本発明の式 III化合物の好ましい態様を以下にあげる。
[0131] 式 (III)において、 Ar3がチェニル基、ベンゾ [b]チオフェニル基、チエノ [2, 3— b]チ オフヱ-ル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミ ダゾリル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基またはイソォキサ ゾリル基であることが好まし 、。
[0132] これらの Ar3基上の置換基である、 R8a、 R9a及び R1Qaは、同一または異なって、水素 原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基が好ましい。 [0133] また、 Ar3がチェ-ル基である場合、 R8a、 R9a及び R1Qaの少なくとも一つがハロゲン原 子;水酸基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル基を示す。）から
1-6 1-6
なる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいァリール基、又はハロゲ ン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル基を示す。）
1-6 1-6
力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロアリール基で あり、その他は、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、 C アルコキシ基である
1-8 1-6
ことが好ましい。
[0134] 本発明の式 IVィ匕合物の好ましい態様を以下にあげる。
[0135] 式 (IV)において、 Ar4が、チェ-レン基、ベンゾ [b]チォフエ-レン基またはピリジレン 基であることが好ましい。また、これらの基上の置換基である、 R2° R21a、 及び RKは 、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、 C アルコキシ基が好ましい。
1-8 1-6
また、 R1!ま、式 (II)の RGの好ましい置換基としてあげた基と同様のものが好ましい。
[0136] 本発明の好ましい具体的な化合物は以下のものがあげられる。
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4 ェチルベンジル)フエ-ル] 1 チォ D グ ルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル)フエ-ル] 1 チォ D— グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— [(1 ベンゾチェン一 2—ィル)メチル ]—4—メトキシ フエ-ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1 ,5 アンヒドロ 1 [4 クロロー 3— (4 エトキシベンジノレ)フエ-ノレ] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル) - 4 メトキシフエ-ル] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— [(1 ベンゾチェン 2 ィル)メチル] 4 クロロフ ェ -ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1 ,5 アンヒドロ 1— [3— [(1 ベンゾチェン 2 ィル)メチル]フエ-ル] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル) - 6 メトキシ フエ-ル] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— [(1 ベンゾチェン一 2—ィル)メチル ] 6—メトキシ フエ-ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル) 6 ヒドロキシフエ-ル] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [4, 6 ジメトキシ 3— (4—エトキシベンジル)フエ-ル] 1 チォ D グノレシト一ノレ
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル) 4 フルオロフェ -ル] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル) 4 ヒドロキシフエ-ル] - 1 チォ D グルシトール
(IS)— 1,5 アンヒドロー 1 [4 クロロー 3— (2,5 ジフノレオロー 4 エトキシベンジ ル)フエニル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [4 クロ口一 3— (3 フノレオ口 4—エトキシベンジノレ） フエ-ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ一 1— [4 クロ口一 3— (3 クロ口一 4 エトキシベンジノレ)フエ ニル] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル) - 4 メチルフエ-ル] 1— チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [4 クロ口一 3— (3,4 ジメトキシベンジル)フエ-ル] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロー1 [4 クロロー 3— (4ーメトキシベンジノレ)フエ二ノレ 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— (4 エトキシベンジル) 6—メトキシ一 4—メチルフ ェ -ル]— 1—チォ D グルシトール
( 1 S) 1 , 5 アンヒドロ一 1— [3— (4 t ブチノレべンジノレ) 4 クロ口フエ-ノレ] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [4 クロ口一 3— (2 フノレオ口 4—エトキシベンジノレ） フエ-ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— [(1 ベンゾチェン一 2—ィル)メチル ]—4, 6 ジメト キシフエ-ル] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 ,5 アンヒドロ 1— [4 クロ口一 3— (4 メチルベンジル)フエ-ル] 1 チ ォー D グルシトール
(1S)— 1 ,5 アンヒドロ 1— [4—クロ口 3— (4 メチルチオベンジル)フエ-ル] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロー1 [4 クロロー 3— (4 ヒドロキシベンジノレ)フエ-ノレ] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 ,5 アンヒドロ 1 [4 クロ口 3— (4 ェチノレべンジノレ)フエ-ノレ 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 ,5 アンヒドロ 1— [4—クロ口 3— (4 イソプロピノレべンジノレ)フエ-ノレ] - 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [4 クロ口一 3— (4 エトキシ一メチルベンジル)フエ- ル ] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4—エトキシベンジル) 6 ヒドロキシ - 4ーメチノレ フエ-ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1 [3— [(1 ベンゾフラン 2 ィル)メチル] 4ークロロフ ェ -ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロー 1 [4 クロロー 3— (4 エトキシベンジノレ) 6—メトキシフ ェ -ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1 , 5 アンヒドロ 1 [3— (4 エトキシベンジノレ) 4,6 ジヒドロキシフエ- ル ] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— (4 ェチルベンジル) 6—メトキシ一 4—メチルフ ェ -ル]— 1—チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロー 1 [4 クロロー 3— (4ーェチノレべンジノレ) 6—メトキシフエ ニル] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1 ,5 アンヒドロ 1— [4—クロ口 3— (4 イソプロピノレべンジノレ) - 6 メトキ シフエ-ル] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— (4—メチルベンジル) 6—メトキシ一 4—メチルフエ ニル] 1 チォ D グルシトール
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— (4—イソプロピルベンジル) 6—メトキシ一 4—メチ ルフエニル] 1 チォ D グルシトール
本発明の式 XVの中間体は、置換基一 ORh2を有することを特徴としており、この置 換基を有することによって、この置換基を有さない化合物と比較して、この中間体を 合成する際の収率と選択性がよ!ヽと ヽぅ有利な点を有する。
[0137] 具体的には、式 XVの中間体の製造方法 (例えば、下記のスキーム 8)において、 Fr idd-Crafts反応での収率が高い。また、目的物が例えば、 Ar5がリンカ一に対してパ ラ 置換であるフエ-ル基である式 XVィ匕合物である場合、パラ 置換体のみできて 、副生成物である位置異性体 (オルト置換体）はほとんどできない。
[0138] さらに、本発明の式 XVの中間体のうち、 G2'が G2と共にォキソ基を示すィ匕合物 (スキ ーム 8の化合物 Ποに対応)及び G2'及び G2が水素原子である化合物 (スキーム 8の化 合物 ΠΑに対応）は結晶性がよいものが多ぐ無色粉末として再結晶が容易に行える
[0139] 本発明の式 XVの中間体の好まし 、態様を以下にあげる。
[0140] Ar5が、フ ニル基である場合、 G3aは、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基からなる 群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基、 SRa25、 -
1-8
SORa25、 -SO Ra25又は— ORhl (式中、 Ra25は、 C アルキル基であり、 Rhlはハロゲン
2 1-6
原子で置換されてもよい C アルキル基又は C ァラルキル基を示す。）が好ましぐ
1-6 7-10
中でも、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、 SMe、—SOMe、—S
1-8
O Me、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルコキシ基又はべンジルォキシ基が
2 1-6
より好ましい。また、 G3aの置換位置は、リンカ一に対しパラ位が好ましい。他の記号は 式 XVで定義された通りであるが、 G3b及び G3eは、同一または異なって、水素原子ま たはフッ素原子であることがより好ましい。
[0141] Ar5が、ベンゾ [b]チォフエ-ル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチアゾリル基またはピリ ジル基である場合、 G3a、 G3b及び G は、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原 子、水酸基、 c アルキル基または C アルコキシ基であることが好ましい。
1-8 1-6
[0142] Ar5が、チェ-ル基である場合、 G3aは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び
1-6
ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の
1-6
置換基で置換されてもよいァリール基、又は
ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロアリー ル基であり、 G3b及び G3eは、同一または異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アル
1-8 キル基または C アルコキシ基であることが好まし 、。
1-6
[0143] Ar5は、フエ-ル基であることが好ましい。
本発明化合物の種々の製造方法を以下に詳細に説明するが、例示されたものに 特に限定されない。従来、 D グルシトール誘導体力 ダルコノラタトン誘導体に対し て 1当量のァリールリチウムゃァリールグリニア一試薬を付加させてできる Cーァリー ル ダルコビラノシドを経由して合成できるとの報告がある（特許文献 12)。しかし、本 発明の 1ーチオーダルシトールは上記と同様な条件の方法では製造することができ なかった。本願発明者らは、鋭意検討の結果、以下に記載した条件による方法によ れば、 1ーチオーダルシトールを製造することを発見した。
(本発明化合物の製造法 1)
スキーム 1〜3に示す方法により、式 ΠΑ化合物（ァグリコン）と式 VIII化合物（チオラ タトン)力も式 Vィ匕合物を得、次に式 Vィ匕合物をスキーム 4に示すように還元し、さらに 必要に応じて脱保護することによって式 I化合物を製造することができる。式 ΠΑィ匕合 物（ァグリコン)の合成方法をスキーム 5〜8に示し、式 VIII化合物（チオラタトン)の合 成方法をスキーム 9に示す。
スキーム 1 :ァグリコンと 5 チォ糖との炭素 炭素結合形成反応 1。
[0144] [化 14]
Figure imgf000042_0001
[0145] Scheme 1
(式中、 Xはハロゲン原子、特に臭素、ヨウ素または塩素を示す。 Ar1はァリール、へテ ロアリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。 ) スキーム 1で示すように、ァリールハライド、ヘテロァリールハライドまたはへテロシク 口アルキルハライド (化合物 ΠΑ)とマグネシウム力も調整した Grignard試薬に、チオラ タトン (ィ匕合物 VIII)をカ卩えることで、化合物 Vを得ることができる。ここで、チオラタトン に対して Grignard試薬を加える量は、 目的とする化合物 Vを約 1当量得るためには、 少なくとも約 2当量以上、より好ましくは、約 2当量〜約 2. 2当量である。この時の反 応温度は、 20°C〜25°Cが好ましい。なお、 Grignard試薬を調整するときの溶媒と しては、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジグリム等が挙げられ、添加物として、 ヨウ素または 1,2—ジブロモェタンを触媒量用いるとよい。この時の反応温度は 25°C 〜150°C、好ましくは 40°C〜100°Cである。
[0146] また、化合物 ΠΑと、 n—ブチルリチウム、 tert ブチルリチウム及びメシチルリチウム
(2,4,6 トリメチルフエ-ルリチウム）等力も選択されるリチウム試薬を、 - 78°C〜一 2 0°Cにて作用させて合成したァリールリチウム、ヘテロァリールリチウムまたはへテロシ クロアルキルリチウムは化合物 VIIIに対して反応しない。しかし、これらのァリールリチ ゥム、ヘテロァリールリチウムまたはへテロシクロアルキルリチウムに、臭化マグネシゥ ム（MgBr )をカ卩えることで Grignard試薬を調整し、化合物 VIIIと反応させることができ
2
る。この反応に使用する溶媒としてはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げ られ、反応温度は、 20°C〜25°Cが好ましい。
スキーム 2 :ァグリコンと 5 チォ糖との炭素 炭素結合形成反応 2。
[0147] [化 15]
Figure imgf000043_0001
[0148] Scheme 2
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、その他の記 号は前記と同意義である。 )
さらに、スキーム 2で示すように、上記と同様な方法で調整できるァリールリチウム、 ヘテロァリールリチウムまたはへテロシクロアルキルリチウムに金属ハロゲン化物、例 えばヨウ化銅 (I)や塩ィ匕セシウムを加え、トランスメタレーシヨンによって生成した錯体 (化合物 ΙΓ)と、化合物 VIIIを反応させて化合物 Vを合成することもできる。これらのリ チウム試薬を調整する時の反応温度は 78°C〜一 20°Cが好ましぐこの反応に使 用する溶媒としてはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられる。次に、調 整したリチウム試薬をヨウ化銅または塩ィ匕セシウムとジェチルエーテルのけんだく液 に滴下し、錯体 ΙΓを調整できる。反応温度は— 78°C〜0°Cであり、 25°C〜0°Cが 好ましい。次いで、 Schemelと同様な条件でチオラタトン VIIIを加える力、またはチォ ラタトン VIIIに錯体 Π'をカ卩えることでィ匕合物 Vを得ることができる。
スキーム 3 :ァグリコンと 5—チォ糖との炭素 炭素結合形成反応 3。
[0149] [化 16]
Figure imgf000044_0001
[0150] Scheme 3
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、 R3Qは C ァ
1-8 ルキル基又は C シクロアルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。 )
3-7
スキーム 3に示す方法でチオラタトン VIIIに対して、反応に必要な化合物 ΠΑの当量 を減らすことが可能である。チオラタトン VIIIは 1当量の Grignard試薬とは反応しな 、こ とを利用し、まず、チオラタトン VIIIに対して約 0. 8〜約 1. 2当量、好ましくは約 0. 9 〜約 1. 0当量の R3VgXをカ卩える。この時の C アルキルマグネシウムハライドとして
1-8
はイソプロピルマグネシウムクロリド、イソプロピルマグネシウムブロミド、 t ブチルマ グネシゥムクロリドが良い。また、 c シクロアルキルマグネシウムハライドとしては、例
3-7
えば、シクロへキシルマグネシウムクロリドがあげられる。使用する溶媒としてはジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン等が良い。また、反応温度は、 20°C〜25°Cが好ま しい。つづいて、化合物 ΠΑより調整した Grignard試薬 IXを加えることで、最初に加え た R3VgXと反応することなく選択的に IXと反応し、 目的とする化合物 Vを得ることがで きる。 Grignard試薬 IXの量は、 目的とする化合物 Vの必要な量に応じて調節でき、約 1当量の目的化合物を得るためには、約 1当量で十分である。この時の好ましい溶媒 はジェチルエーテル、テトラヒドロフランであり、反応温度は— 20°C〜25°Cが好まし い。
[0151] この方法によって、高価な化合物 ΠΑの当量を減らすことができ、 1—チォ一グルシ トールを効率よく合成することが可能になった。
スキーム 4：還元反応及び脱保護反応。
[0152] [化 17]
Figure imgf000045_0001
[0153] Scheme 4
(式中、記号は前記と同意義である。 )
次に、スキーム 4で示すように、化合物 Vを還元し、 j8型立体選択的に本発明化合 物 XIIIを合成することができる。この反応に適切な還元剤としては、 Et SiH、 i-Pr SiHま
3 3 たは Ph SiHClが用いられ、ルイス酸としては、 BF -Et 0、 CF COOH、 InCl等が挙げ
2 3 2 3 3 られる。溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ァセトニトリル、酢酸ェチル、ジェ チルエーテル、 1, 4 ジォキサン、テトラヒドロフランまたはそれらの混合溶媒が挙げ られる。この還元反応においては、副生成物として、 α体が数％〜15%の割合で生 成するが、試薬や反応溶媒を組み合わせることで、副生成物の割合を減少させること ができる。還元剤として好ましい試薬は、 Et SiH、 i-Pr SiHであり、より好ましくは、 Et Si
3 3 3
Hである。ルイス酸として好ましい試薬は、 BF -Et 0、 CF COOHであり、より好ましく
3 2 3
は、 BF -Et 0である。反応温度は— 60°C〜25°Cである力 好ましくは— 40°C〜0°C
3 2
である。中でも溶媒の選択が重要で、好ましくはァセトニトリル、ァセトニトリル-クロ口 ホルム、ァセトニトリル-ジクロロメタン等の、ァセトニトリルとの混合溶媒が適している。
[0154] 本発明化合物 XIIIの— OR21〜― OR24から、 R21〜R24を種類に合わせた方法により 除去して、水酸基に変換し、本発明化合物 laを得ることができる。
[0155] 例えば、 R21、 R22、 R23、 R24がベンジル基や 4—メトキシベンジル基の場合には、パラ ジゥム活性炭、水酸化パラジウム、または白金 パラジウム活性炭等の触媒を用いて 水素雰囲気下にて接触水素添加することにより除去することができる。この反応に使 用する溶媒としては、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸ェチル、酢酸等 を挙げることができる。 または、 BC1 、 BC1 -Me S、 BBr 、 A1C1 、 CF COOH、 Τ1ΌΗ等
3 3 2 3 3 3
のルイス酸を用いて除去することもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口 ホルム、ジクロロメタン、ァセトニトリル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ァニソ ール等が挙げられ、反応温度は 78°C〜40°Cがよ!/、。
[0156] R21、 R22、 R23、 R24がァリル基（― CH CH = CH )の場合には、ジメチルスルホキシド
2 2
中 t— BuOKを作用させ、異性化（― CH = CHCH )させた後に、塩酸または HgCl /Hg
3 2
〇を用いて除去することができる。あるいは、酢酸、 p—トルエンスルホン酸水和物、 N, N，一ジメチルバルビツル酸等の有機酸の存在下、 Pd(PPh ) ， PdCl、パラジウム活性
3 4 2
炭等を用いて除去することができる。この反応に使用する溶媒としては、ァセトニトリ ル、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反応温度は 25°C〜100°C がよい。
スキーム 5：ァグリコン部分の合成法 1。
[0157] [化 18]
Figure imgf000046_0001
lid
¾cneme 5
(式中、 A'は一 (CH )η'— ;η'は 0— 2の整数、 CH = CH―、または一 C≡C—を示
2
し、 Ar1はァリール、ヘテロァリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、その他の記号は 前記と同意義である。 )
中間体である化合物 ΠΑにおいて Aがー (CH )n- (nは 1 3の整数）である場合は、 国際特許公開 WO0127128号を参考に合成することができる。あるいは、スキーム 5に 従って中間体 lidを製造できる。
[0159] 化合物 Ilaを上記に記載の方法で 1当量のマグネシウムを用いて Grignard試薬に調 整する。または、化合物 Ilaを 1当量の n ブチルリチウムあるいは tert ブチルリチウ ムを用いてモノアリールリチウムに調整する。次に、 Grignard試薬またはモノアリール リチウムに、市販の化合物 libをカ卩えることで、化合物 lieを合成することができる。この 反応に使用する溶媒としてはジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等が挙げられ、反 応温度は 78°C〜25°Cが好まし！/、。
[0160] 次に、化合物 lieを還元し、例えば、 Et SiH、 i-Pr SiHまたは Ph SiHClを、ルイス酸存
3 3 2
在下で反応させ、化合物 lidを合成することができる。この反応に使用するルイス酸と しては、 BF -Et 0、 CF COOH、 InCl等が挙げられ、溶媒としては、クロ口ホルム、ジク
3 2 3 3
ロロメタン、ァセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましくはァセトニトリル
-クロ口ホルム、ァセトニトリル-ジクロロメタン等のァセトニトリルとの混合溶媒が挙げら れる。ここでの反応温度は— 60°C〜25°C、好ましくは— 30°C〜25°Cである。
スキーム 6：ァグリコン部分の合成法 2。
[0161] [化 19]
Figure imgf000047_0001
scheme 6
(式中、 Mは一 0—又は一 NH を示し、 Ar1はァリール、ヘテロァリール、ヘテロシクロ アルキル基を示し、その他の記号は前記と同意義である。 )
化合物 lieに対して、ァリールホウ酸、ヘテロァリールホウ酸またはへテロシクロアル キルホウ酸誘導体 111^、 ノラジウム触媒または銅触媒を用いて塩基の存在下カツプリ ングすることによって、 Aがー 0—又は一 NH である化合物 ΠΑを得ることができる。 パラジウム触媒としては、例えば、 Pd (OAc)、 Pd(dba)、パラジウム活性炭、 dba:diben
2 2 2
zyliden acetone, Pd(PPh )等が挙げられ、銅触媒としては、 Cu(OAc)等が好ましい。
3 4 2
用いる塩基としては、 t— BuOK、 Na CO、 K CO、 KOH、ピリジン、トリェチルァミン等
2 3 2 3
が挙げられる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 Ν,Ν ージメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等が挙げら れる。
スキーム 7：ァグリコン部分の合成法 3。
[化 20]
Figure imgf000048_0001
scheme 7
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール、ヘテロシクロアルキル基を示し、その他の記 号は前記と同意義である。 )
化合物 Ilgと Ilhを用いて Friedd-Crafts反応を行 、ィ匕合物 Iliを得ることができる。この 反応に使用するルイス酸としては、 Aに 1、 CF COOH、 EtAlCl等が挙げられ、溶媒と
3 3 2
しては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。ここでの反応温度は
— 30°C〜60°C、好ましくは— 15°C〜25°Cである。次に、スキーム 5に示した還元と 同様な方法でィ匕合物 Iljを得ることができる。さらに、化合物 Iljを臭素、臭化ナトリウム、 臭化カリウム、臭化水素または N—プロモスクシンイミド (NBS)を用いて位置選択的に 臭素化し、化合物 ΠΑを製造することができる。この時の溶媒としては、クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 CF COOH、酢酸等が好ましい。さらに、 NBS— CF COOH— H SOの
3 3 2 4 混合物がより好ましい。 スキーム 8：ァグリコン部分の合成法 4。
[0165] [化 21]
Figure imgf000049_0001
[0166] Scheme 8
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、その他の記号は前記と同意義であ る。）
例えば、原料 Ilkまたは Πηの置換基 R5および R9が共にアルコキシ基である場合はス キーム 7にしたがって反応を行うと、臭素化の位置選択性が低下し、 目的物を効率よ く得られない場合がある。この場合、スキーム 8に示すように、ハロゲンィ匕を第一ステツ プに行ってから、 Friedd- Crafts反応、還元の順で実施した方が高収率に化合物 ΠΑ を製造でき、好ましい。この時の各反応の反応条件は、スキーム 7に従う。
スキーム 9：チオラタトンの合成。
[0167] [化 22]
Figure imgf000049_0002
[0168] Scheme 9
(式中、記号は前記と同意義である。 ) 化合物 VIIIは Yuasa, H.， et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763項， 1990年を参 考に合成することができる。あるいは、以下に説明するスキーム 9に従って合成するこ とがでさる。
[0169] 化合物 Ilia (国際公開第 WO04/106352号パンフレットを参考に製造することができ る）の 1位水酸基を塩基性条件に耐性で、中性若しくは酸性条件で脱保護可能な保 護基で保護する。例えば、 3,4-ジヒドロ- 2H-ピラン（3,4- DHP)と P-トルエンスルホン 酸 1水和物、ピリジ-ゥムートルエンスルホン酸（PPTS)を用いてテトラヒドロビラ-ル 基で保護しィ匕合物 mbを合成する。この反応で使用する溶媒としては、 Ν,Ν ジメチ ノレホノレムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、クロロホノレム、ジクロ ロメタン、トルエン等が挙げられる。
[0170] 次に、化合物 Illbのァセチル基を除去する。ァセチル基の除去は、ナトリウムメトキシ ド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミン 等の塩基を用いて行うことができ、溶媒〖こはメタノール、エタノール、含水メタノール 等を用いることができる。次に、 R11— R14X、例えば、臭化ベンジル、塩化ベンジル、 臭化ァリル、ヨウ化メチル等を適当な塩基を用いて作用させィ匕合物 IIIcを得ることがで きる。塩基としては、トリェチルァミン、 N ェチル Ν,Ν ジイソプロピルァミン、ピリジ ン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、 ナトリウムメトキシド、 t— BuOK等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸カルシゥ ム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムである。この反応で使用する溶媒としては、 Ν,Ν— ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン等が挙げられ、 反応温度は 20°C〜25°Cである。
[0171] 次に、化合物 IIIcの 1位の保護基を除去し、化合物 Illdを得る。例えば、化合物 IIIcを メタノールまたはエタノール中 PPTSで処理することで、 THP基を除去できる。最後に、 化合物 Illdを適当な酸化剤で処理しチオラタトン VIIIを製造することができる。この反 応に使用する酸化剤としては、ジメチルスルホキシド-無水酢酸、 Dess-Martin perio dinane、 IBX等が好ましぐ反応温度は 0°C〜40°Cである。
(本発明化合物の製造法 2)
本発明化合物 Iの Aがー (CH )n- (nは 1—3の整数)である場合は、スキーム 10に 示す方法でも合成することができる。スキーム 10の合成中間体 VAの別の製造方法 をスキーム 11に示す。
スキーム 10：式 I化合物の製造法 2。
[0172] [化 23]
Figure imgf000051_0001
VA Vx A = (CH2),
[0173] Scheme 10
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、 Yは化合物 Ilrにおいて臭素原子を 示し、化合物 lisにおいて MgBrまたは Liを示し、その他の記号は前記と同意義である o )
市販の化合物 Πρをトルエンまたはベンゼン中、エチレングリコールと ρ-トルエンスル ホン酸 1水和物と共に加熱還流することで、化合物 Ilqとする。この時の反応時間は 1 〜24時間で、加熱時にジーンスターク等を用いて脱水操作をするとよい。次に、上 記製造例 1に記載した方法と同様に、化合物 Ilqの Grignard試薬を調整した後にチォ ラタトン VIIIをカ卩ぇ化合物 IVaを得ることができる。
[0174] 次に、化合物 IVa力も本発明化合物 Iを製造するための 1つのルートを説明する。ま ず、化合物 IVaのエチレンァセタール基を酸で除去し、化合物 IVbを得ることができる 。この反応に使用する酸としては、塩酸、 P-トルエンスルホン酸 1水和物、酢酸、過塩 素酸、あるいは Ph CBF等が挙げられ、溶媒としては、メタノール、エタノール、ァセト
3 4
ン、ジクロロメタン、水、またはそれらの混合物が挙げられる。反応温度は 25°C〜100 °Cが好ましい。
[0175] 次に、市販の臭素誘導体 Ilrから上記製造例 1、スキーム 4に記載したのと同様な方 法で調整できる Grignard試薬あるいは有機リチウム lisに対して化合物 IVbをカ卩えるこ とで、化合物 IVcを合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、ジェチ ルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン等が挙げられ、反応温度は、 - 78°C 〜25°Cである。
[0176] さらに、化合物 IVc中の水酸基を製造法 1、スキーム 4に記載した方法と同様に還元 し、本発明化合物 Iを製造することができる。
[0177] また、化合物 IVa力も別のルートで本発明化合物 Iを合成することもできる。まず、化 合物 IVaのチォ糖水酸基を還元した後に、エチレンァセタール基を除去することでィ匕 合物 VAを得ることができる。これらの反応条件は上記の方法に従う。次に、 Grignard 試薬あるいは有機リチウムである lis化合物に対して化合物 VAを加え、化合物 Vxを得 ることができる。さらに、化合物 Vxを Et SiH、 i-Pr SiHまたは Ph SiHClと、ルイス酸存在
3 3 2
下で反応させ、水酸基を還元することで化合物 Iを合成することができる。この反応に 使用するルイス酸としては、 BF -Et 0、 CF COOH、 InCl等が挙げられ、溶媒として
3 2 3 3
は、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ァセトニトリルまたはそれらの混合溶媒が挙げられ、 好ましくはァセトニトリル-クロ口ホルム、ァセトニトリル-ジクロロメタン等の、ァセトニトリ ルとの混合溶媒が挙げられる。ここでの反応温度は— 60°C〜100°C、好ましくは— 1 0°C〜60°Cである。
スキーム 11：中間体 VAの合成法。
[0178] [化 24]
Figure imgf000053_0001
[0179] Scheme 11
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、その他の記号は前記と同意義で ある。）
また、中間体 VAはスキーム 11のように、化合物 Vaを n— BuLiで処理した後に、 Ν,Ν ージメチルホルムアミドを加えることで合成することができる。この反応に使用する溶 媒としては、テトラヒドロフラン、エーテル等が挙げられ、反応温度は— 78°C〜25°C が好ましい。
(本発明化合物の製造法 3)
本発明化合物 Iの Aがー CH—、特に がーじ01^またはーじ0 Ra等の官能基で
2 2
ある場合は、スキーム 12に示すィ匕合物 Vbを経由する、またはスキーム 13に示す中 間体 IVl^経由する Stilleカップリング（Espinet, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 第 43卷， 4704項, 2004年、 Stille, J. K., Angew. Chem. Int. Ed. Engl.第 25卷， 508項 , 1986年)を利用して合成することができる。
スキーム 12：式 I化合物の製造法 3。
[0180] [化 25]
Figure imgf000054_0001
I A = CH2
[0181] Scheme 12
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、 Y'は塩素原子又は臭素原子を示し 、その他の記号は前記と同意義である。 )
市販の化合物 Ilaを製造法 1、スキーム 5に記載の方法で 1当量のマグネシウムを用 いて Grignard試薬を調整する。または i- PrMgC卜 LiCl (Kitagawa, K., et al. Angew. Ch em. Int. Ed. Engl.第 39卷， 2481項， 2000年、 Knochel, P., et al. Angew. Chem. Int. Ed. Engl.第 43卷， 3333項， 2004年）、を用いてアート錯体を調整する。調整した試薬 に対して化合物 VIIIをカ卩え、化合物 IVdを得ることができる。次に、化合物 IVdの水酸 基を製造法 1、スキーム 4に記載の方法と同様に還元し、化合物 Vaを製造することが できる。次に、化合物 Vaを Bu Snとパラジウム触媒で処理し、化合物 Vbを合成するこ
6 2
とができる。この反応に使用するパラジウム触媒としては、 Pd (OAc)、 Pd(dba)、 Pd(P
2 2 2
Ph )等が挙げられ、溶媒はトルエン等が好ましぐ反応温度は 60°C— 120°Cである。
3 4
[0182] 次に、化合物 Vbとィ匕合物 litをパラジウム触媒で処理し、本発明化合物 Iを合成する ことができる。この反応に使用するパラジウム触媒としては、 Pd (OAc)、 Pd(dba)、 Pd(
2 2 2
PPh ) 、 PdCl (PPh )等が挙げられ、溶媒としてはトルエン、テトラヒドロフラン、 N，N— ジメチルホルムアミド等が挙げられ、反応温度は 40°C— 120°Cである。
[0183] [化 26]
Figure imgf000055_0001
[0184] Scheme 13
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、その他の記号は前記と同意義で ある。）
スキーム 13に示す、中間体 IVfと有機スズィ匕合物 Πζとの Stilleカップリングによって 本発明化合物 Iを製造することもできる。
[0185] 中間体 IVfは、以下のように製造することができる。
[0186] まず、化合物 IVbの水酸基をスキーム 4と同様な条件で還元して、化合物 IVeを得る ことができる。次に、化合物 IVeのヒドロキシメチル基を臭素化することで中間体 IVfを 合成することができる。このときの臭素化に用いる方法としては、 PPh — CBrや PPh
3 4 3
—N-ブロモスクシンイミドの組み合わせを用いることができる。または、メタンスルホ- ルクロリド、 p—トルエンスルホ-ルクロリド、またはトリフルォロメタンスルホ-ルクロリド を塩基の存在下スルホンィ匕した後に、 NaBrや LiBrを用いて臭素化することができる。 このとき使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ァセトニトリル、ジェチル エーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン等が挙げられ、塩基としては Na CO、 K CO
2 3 2 3
、 KOH、ピリジン、トリェチルァミン等が好ましい。
(本発明化合物の製造法 4) 本発明化合物 Iの Aが— (CH )n"— (n"は 0— 2の整数）、— O—、または— NH—で
2
ある場合は、スキーム 14に示す化合物 Vcを経由した Suzukiカップリング（Bellina, F., et al. Synthesis,第 15卷， 2419項， 2004年、 Miyaura, N., et al. Chem. Rev.,第 95卷, 2457項， 1995年）を利用して合成することができる。
スキーム 14：式 I化合物の製造法 4。
[化 27]
Figure imgf000056_0001
A = CH2, 0, NH etc
[0188] Scheme 14
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、 A"は— 0—または— NH—であり、 Α'"は結合、— CH—または— CH = CH—を意味し、 Rlkは C アルキル基を意味す
2 1-6
る。その他の記号は前記と同意義である。）化合物 Vaをテトラヒドロフラン中、 n—プチ ルリチウムカ卩えた後に、トリ アルコキシ)ボラン; B(ORlk)を作用させる。この時の反
1-6
応温度は— 78°C〜25°Cである。続いて、塩酸等で処理することでホウ酸誘導体 Vc を合成することができる。
[0189] 次に、化合物 Vcと化合物 IIuを、適当な塩基存在下、パラジウム触媒で処理し本発 明化合物 Iを得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジォキサン、ァセト 二トリル、トルエン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミド、 ジメトキシェタン Ζ水、エタノール Ζ水、トルエン Ζエタノール等が挙げられ、塩基に は、 t-BuOK, Na CO、 K CO、 KOH、ピリジン、トリェチルァミン等が好ましい。また 、パラジウム触媒としては、パラジウム活性炭、 Pd (OAc)、 Pd(dba)、 Pd(PPh )、 PdCl
2 2 2 3 4 2
(PPh )等が挙げられる。 Α'"がー CH = CH である化合物 IIuの反応の場合は、反応
3 2
生成物を、製造法 1、スキーム 4で示した接触水素添カ卩による方法で、 Aがー C H—
2 4 である式 I化合物に変換することができる。
[0190] また、化合物 Vcと化合物 Πνから、製造例 1、スキーム 6に示した方法を用いることで 、本発明化合物 I (Α=— 0—または一 ΝΗ )を得ることができる。
(本発明化合物の製造法 5)
本発明化合物 Iの Α力 CONH(CH )n NHCO(CH )n—（nは 0 3の整数で
2 2
ある）を示す化合物は、スキーム 15に示す中間体 Vdを経由する方法またはスキーム 16に示す中間体 Vl^経由する方法により製造することができる。
スキーム 15 :式 Iィ匕合物の製造法 5。
[0191] [化 28]
n-BuLi + iPrMgCI
Figure imgf000058_0001
1) E13SiH, BF3OEta
2) HCI
Figure imgf000058_0002
Scheme 15
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、記号は前記と同意義である。 ) n - BuLiと i - PrMgCほたは i - PrMgBrから調整できるアート錯体 i - PrBu MgLiを用 いて、化合物 Ilyを処理することで、有機金属試薬 Ilaaを調整することができる。これを チオラタトン VIIIにカ卩えることで化合物 IVgを得ることができる。次に、スキーム 4と同様 な条件で水酸基を還元し、つづいて t—ブチルエステルを酸加水分解することで、力 ルボン酸誘導体 Vdを合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、ジォ キサン、ァセトニトリル、トルエン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν—ジメチル ホルムアミド、ジメトキシェタン Ζ水、エタノール Ζ水、トルエン エタノール等が挙げ られ、酸としてはギ酸、塩酸、 CF COOH等があげられる。または、化合物 Vaを n— Bu
3
Liで処理した後に、炭酸ガスをパブリングすることによつても、カルボン酸誘導体 Vdを 合成することができる。この反応に使用する溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジェチ ルエーテル等が挙げられ、反応温度は— 78°C〜25°Cが好ましい。
[0193] 次に、化合物 Vdと、ァミン IIwを脱水縮合し、本発明化合物 lbを得ることができる。こ の反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 Ν,Ν—ジメチルホルム アミド等が好ましぐ脱水縮合剤としては、 Ν，Ν—ジシクロカルポジイミド（DCC)、 Ν— ェチルー N'— 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸 (WSC)、 Ν,Ν—カルボ二 ルジイミダゾール（CDI)、 WSCZ1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物等が好まし い。ここでの反応温度は 0°C〜60°Cである。
スキーム 16：式 I化合物の製造法 5 '。
[0194] [化 29]
Figure imgf000059_0001
Scheme lb
(式中、 Ar1はァリール、ヘテロァリール基を示し、記号は前記と同意義である。 ) また、スキーム 16において、化合物 Vdを溶媒中、 SOC1または (COC1) を作用させ 、化合物 Vdの酸クロリドとする。この反応で使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジク ロロメタン等が挙げられる。これに、 n Bu NBr共存下アジ化ナトリウムを作用させ、化
4
合物 Vdの酸アジド誘導体とし、 tーブタノールと共に加熱還流することで、化合物 Ve を得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、トルエン等が好 まし 、。化合物 Veの t ブトキシカルボ-ル基（Boc)を適当な酸で処理することで除 去し、化合物 Vf^得ることができる。この反応に使用する酸としては、塩酸、 CF COO
3
H等が好ましい。
[0196] 次に、化合物 Vfと、カルボン酸 Πχを脱水縮合し、本発明化合物 Icを得ることができる 。この反応に使用する溶媒としては、クロ口ホルム、ジクロロメタン、 Ν,Ν ジメチルホ ルムアミド等が好ましぐ脱水縮合剤としては、 Ν,Ν ジシクロカルポジイミド (DCC)、 N ェチルー N'— 3—ジメチルァミノプロピルカルボジイミド塩酸 (WSC)、 Ν,Ν—カル ボ -ルジイミダゾール（CDI)、 WSCZ1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 1水和物等が 好まし!/、。ここでの反応温度は 0°C〜60°Cである。
[0197] また、本発明化合物のァリール、ヘテロァリールまたはへテロシクロアルキル環上の 置換基 R5、
Figure imgf000060_0001
R9または R1Qが水酸基ゃァミノ基である場合は、これをアルキル 化ゃァシルイ匕することで置換基変換することも可能である。例えば、水酸基である場 合の例をスキーム 17に示す。水酸基にメチルブロモアセテートを塩基の存在下反応 させィ匕合物 Idを得ることができる。この反応に使用する溶媒としては、ジォキサン、ァ セトニトリル、トルエン、ジメトキシェタン、テトラヒドロフラン、 Ν,Ν—ジメチルホルムアミ ド等があげられ、塩基としては Na CO、 K CO、 KOH、ピリジン、トリェチルァミン等が
2 3 2 3
好ましい。
[0198] 次に、当業者周知の方法によりメトキシカルボ二ル基を加水分解すればカルボン酸 に変換できる。またィ匕合物 Idを 1級または 2級ァミンと脱水縮合すればアミド誘導体に 変換できる。あるいは、化合物 Idのカルボ-ル基を還元することでアルコールに変換 することができる。
[0199] [化 30]
Figure imgf000061_0001
[0200] Scheme 17
本発明化合物は、腎臓におけるグルコース再吸収に関わるナトリウム依存性ダルコ ース共輸送体 2 (SGLT2) (J. Clin. Invest.,第 93卷， 397項， 1994年）を阻害すること ができる。
[0201] 本発明化合物は、 SGLT2の阻害によって、糖の再吸収を抑制し、余分な糖を体外 に排泄することによって糖尿病を治療することができるので、すい臓の β細胞に負荷 を与えずに高血糖を是正し、またインスリン抵抗性を改善することができる。
[0202] したがって、本発明は、 SGLT2の活性を阻害することで改善しうる疾患又は状態、 例えば、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症を予防又は治療するための医 薬を提供する。
ここで、「糖尿病」とは、 1型糖尿病、 2型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖 尿病を包含する。
ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症 、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うつ血性心不 全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。
[0203] ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖 (ケトアシドーシスなど）、感染症 (皮膚、軟部組織、胆道 系、呼吸系、尿路感染など)などが挙げられる。 「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症)、動脈硬化症 (ァテローム性動脈硬 化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など)、神経障害 (感覚神経、運動神経、自 律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。
[0204] また、本発明化合物は SGLT2活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治 療薬、糖尿病合併症治療薬、高脂血症治療薬、高血圧治療薬等と併用して使用す ることもできる。本発明化合物とその他の薬剤を組み合わせることによって、上記疾患 においてそれぞれ単剤で得られる効果よりも併用した場合に相加的な効果が期待で きる。
[0205] 併用可能な「糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬」としては、インスリン感受性増 ^ (PPAR γァゴ-ス卜、 PPAR a l ァゴ-ス卜、 PPAR δァゴ-ス卜、 PPAR α / γ / δ ァゴ-スト等)、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インス リン製剤、グルカゴン受容体アンタゴニスト、インスリン受容体キナーゼ促進薬、トリべ プチジルぺプチダーゼ II阻害薬、ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬、プロテイン チロシンホスファターゼ—IB阻害薬、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害薬、グルコース 6—ホスファターゼ阻害薬、糖新生阻害薬、フルクトースビスホスファターゼ阻害薬 、ピルビン酸デヒドロゲナーゼ阻害薬、ダルコキナーゼ活性化薬、 D 力イロイノシト ール、グリコーゲン合成酵素キナーゼ 3阻害薬、グルカゴン様ペプチド 1、グルカゴ ン様ペプチド— 1類縁体、グルカゴン様ペプチド— 1ァゴ-スト、アミリン、アミリン類縁 体、アミリンァゴ-スト、ダルココルチコイド受容体アンタゴ-スト、 11 j8 -ヒドロキシステ ロイドデヒデ口ゲナーゼ阻害薬、アルドース還元酵素阻害薬、プロテインキナーゼ C 阻害薬、 Ί—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、 転写因子 NF— κ Β阻害薬、 IKK jS阻害薬、脂質過酸化酵素阻害薬、 N-acetylated- α - linked-acid-dipeptidase阻害薬、インスリン様成長因子— I、血小板由来成長因子 (PDGF)、血小板由来成長因子 (PDGF)類縁体、上皮増殖因子 (EGF)、神経成長因子 、カル-チン誘導体、ゥリジン、 5 ヒドロキシ 1ーメチルヒダントイン、 EGB-761、ビ モク口モル、スロデキシド、 γ-128、 ΤΑΚ-428等が挙げられる。
[0206] 糖尿病治療薬、糖尿病合併症治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。 [0207] 「ビグアナイド薬」としては、メトフオルミン塩酸、フェンフオルミン等が挙げられる。
[0208] 「インスリン分泌促進薬」のうちスルホニルゥレア系としては、グリブリド (ダリベンクラミ ド）、グリピジド、ダリクラジド、クロルプロパミド等力 非スルホニルゥレア系としてはナ テグリニド、レパグリニド、ミチグリニド等が挙げられる。
[0209] 「インスリン製剤」は、遺伝子糸且換えヒトインスリンと動物由来インスリンを含む。また、 作用時間によって 3種類に分類され、即効型 (ヒトインスリン、ヒト中性インスリン)、中 間型 (インスリンーヒトイソフェンインスリン水'性懸淘、ヒト中性インスリンーヒトイソフェン インスリン水性懸濁、ヒトインスリン亜鉛水性懸濁、インスリン亜鉛水性懸濁）、持続型 (ヒト結晶性インスリン亜鉛懸濁)等が挙げられる。
[0210] 「グリコシダーゼ阻害薬」としては、ァカルボース、ボグリボース、ミグリトール等が挙 げられる。
[0211] 「インスリン感受性増強薬」のうち、 PPAR yァゴ-ストとしては、トログリタゾン、ピオグ リタゾン、ロシグリタゾン等が、 PPAR a / y dualァゴ-ストとしては、 MK-767(KRP-297) 、 Tesaglitazar, LM4156、 LY510929、 DRF- 4823、 TY- 51501等が、 PPAR δァゴ-スト としては、 GW-501516等が挙げられる。
[0212] 「トリべプチジルぺプチダーゼ II阻害薬」としては、 UCL-139等が挙げられる。
[0213] 「ジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬」としては、 NVP-DPP728A、 LAF-237, P32/ 98、 TSL-225等が挙げられる。
[0214] 「アルドース還元酵素阻害薬」としては、ガモレン酸ァスコルビル、トルレスタツト、ェ ノ レレスタツト、フィダレスタツト、ソルビニール、ポナルレスタツト、リサレスタツト、ゼナ レスタツト等が挙げられる。
[0215] 「 γ—ァミノ酪酸受容体アンタゴニスト」としては、トピラマート等が挙げられる。
[0216] 「ナトリウムチャンネルアンタゴニスト」としては、メキシレチン塩酸等が挙げられる。
[0217] 「転写因子 NF— κ Β阻害薬」としては、 dexlipotam等が挙げられる。
[0218] 「脂質過酸ィ匕酵素阻害薬」としては、メシル酸チリラザド等が挙げられる。
[0219] ΓΝ-acetylated- a -linked- acid- dipeptidase阻害薬」としては、 GPI- 5693等が挙げら れる。
[0220] 「カル-チン誘導体」としては、カル-チン、レバセカルニン塩酸等が挙げられる。 併用可能な「高脂血症治療薬、高血圧治療薬」としては、ヒドロキシメチルダルタリル コェンザィム A還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、 13 アドレナリン受容体ァゴ
3
二スト、 AMPK活性化薬、ァシルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻 害薬、プロブコール、甲状腺ホルモン受容体ァゴ-スト、コレステロール吸収阻害薬、 リパーゼ阻害薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤、リポキシゲ ナーゼ阻害薬、カル-チンノ ルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬、スクアレン合成酵 素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ニコチン酸誘導体、胆汁酸吸着薬、 ナトリウム共役胆汁酸トランスポーター阻害薬、コレステロールエステル輸送蛋白阻 害薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、アンジォテンシン Π受容体拮抗薬、エンド セリン変換酵素阻害薬、エンドセリン受容体アンタゴニスト、利尿薬、カルシウム拮抗 薬、血管拡張性降圧薬、交感神経遮断薬、中枢性降圧薬、 a アドレナリン受容体
2
ァゴニスト、抗血小板薬、尿酸生成阻害薬、尿酸排泄促進薬、尿アルカリ化薬、食欲 抑制薬、 AGE阻害薬、アディポネクチン受容体ァゴ-スト、 GPR40ァゴ-スト、 GPR40 アンタゴ-スト等を挙げることができる。
高脂血症治療薬、高血圧治療薬としては、以下のような薬剤が例示される。
[0221] 「ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム A還元酵素阻害薬」としては、フルバスタチ ン、口パスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン、ピタパスタチン等が挙げられる。
[0222] 「フイブラート系化合物」としては、ベザフイブラート、ベクロブラート、ビ-フイブラー ト等が挙げられる。
[0223] 「スクアレン合成酵素阻害薬」としては、 TAK— 475、 α ホスホノスルホネート誘導 体（USP5712396)等が挙げられる。
[0224] 「ァシルコェンザィム Α:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬」としては、 CI 10
11、 ΝΤΕ— 122、 FCE - 27677, RP- 73163、 MCC- 147、 DPU— 129等が挙げられる。
[0225] 「低比重リポタンパク受容体促進薬」としては、 MD-700、 LY-295427等が挙げられる
[0226] 「ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤（MTP阻害剤）」としては、 U
SP5739135, USP5712279, USP5760246等に記載の化合物が挙げられる。
[0227] 「食欲抑制薬」としては、アドレナリン 'ノルアドレナリン作動薬 (Mazindol、エフェドリ ン等）、セロトニン作動薬 (選択的セロトニン再取込み阻害薬、例えば、 Fluvoxamine 等）、アドレナリン 'セロトニン作動薬（Sibutramine等）、メラノコルチン 4受容体 (MC4R )ァゴ-スト、 a—メラノサイト刺激ホルモン（ a -MCH)、レプチン、 cocaine- and amp hetamine- regulated transcript (CART)等が挙げられる。
[0228] 「甲状腺ホルモン受容体ァゴ-スト」としては、リオチロニンナトリウム、レポチロキシ ンナトリウム等が挙げられる。
[0229] 「コレステロール吸収阻害薬」としては、ェゼチミブ等が挙げられる。
[0230] 「リパーゼ阻害薬」としてはオルリスタツト等が挙げられる。
[0231] 「カル-チンパルミトイルトランスフェラーゼ阻害薬」としては、エトモキシル等が挙げ られる。
[0232] 「ニコチン酸誘導体」としては、ニコチン酸、ニコチン酸アミド、ニコモール、ニコラン ジル等が挙げられる。
[0233] 「胆汁酸吸着薬」としては、コレスチラミン、コレスチラン、塩酸コレセベラム等が挙げ られる。
[0234] 「アンジォテンシン変換酵素阻害薬」としては、カプトリル、マレイン酸ェナラプリル、 ァラセプリル、シラザプリル等が挙げられる。
[0235] 「アンジォテンシン II受容体拮抗薬」としては、カンデサルタンシレキセチル、ロサル タンカリウム、メシル酸ェプロサルタン、オルメサルタンメドキソミル等が挙げられる。
[0236] 「エンドセリン変換酵素阻害薬」としては、 CGS_31447、 CGS-35066等が挙げられる
[0237] 「エンドセリン受容体アンタゴ-スト」としては、 L-749805、 TBC-3214、 BMS-182874 等が挙げられる。
[0238] 例えば、糖尿病等の治療において、本発明化合物と、インスリン感受性増強薬 (PP AR γァゴニスト、 PPAR a l ァゴ-スト、 PPAR δァゴニスト、 PPAR α / γ / δァゴニス ト等)、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌促進薬、インスリン製剤 及びジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬力 なる群より選択される少なくとも 1種類 の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
[0239] または、本発明化合物と、ヒドロキシメチルダルタリルコェンザィム Α還元酵素阻害 薬、フイブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ァシルコェンザィム A:コレス テロールァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受容体促進薬、ミクロソーム トリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制薬力もなる群より選択され る少なくとも 1種類の薬剤との併用が好ましいと考えられる。
[0240] 本発明の医薬は、全身的又は局所的に経口又は直腸内、皮下、筋肉内、静脈内、 経皮等の非経口投与することができる。
[0241] 本発明の化合物を医薬として用いるためには、固体組成物、液体組成物及びその 他の組成物のいずれの形態でもよぐ必要に応じて最適のものが選択される。本発 明の医薬は、本発明の化合物に薬学的に許容されるキヤリヤーを配合して製造する ことができる。具体的には、常用の賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣 剤、 PH調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などを添加し、常用の製剤技術 によって、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射 剤等に調製する事ができる。賦形剤、増量剤としては、たとえば、乳糖、ステアリン酸 マグネシウム、デンプン、タルク、ゼラチン、寒天、ぺクチン、アラビアゴム、ォリーブ油 、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用されるものを挙げること ができる。
[0242] また、本発明化合物は、 a、 β若しくは γ—シクロデキストリン又はメチルイ匕シクロ デキストリン等と包接ィ匕合物を形成させて製剤化することができる。
[0243] 本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異な る力 成人に対し、好ましくは 0.1〜1000 mg / kg体重/日であり、より好ましくは 0.1〜2 00 mg I kg体重/日であり、これを 1日 1回又は数回に分けて投与することができる。 実施例
[0244] 製造例
以下に、本発明化合物のァグリコン部分の製造例を示す。
製造例 1
2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 5 チォ一 D—ダルコノ一 1,5—ラタトンの合成
2,3,4,6—テトラ一 0 ァセチル 5 チォ D ダルコビラノース (2.0g, 5.49mmol) のクロ口ホルム (40mL)溶液に 3, 4-ジヒドロ- 2H-ピラン (1.5mL, 16.5mmol)と p-トルェ ンスルホン酸 1水和物 (104mg, 0.549mmol)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応液に 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェチル = 1:1 )にて精製し、淡黄色アモルファスのテトラヒドロ 2H ピラン— 2—ィル 2,3,4,6— テトラ一 0 ァセチル 5 チォ一 D ダルコビラノース（2.56g)を得た。
[0245] 次に、テトラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィノレ 2,3,4,6—テトラ一 0 ァセチノレ一 5 チ ォ一 D—ダルコビラノース（2.5g)のメタノール (40mL)溶液に 25wt%ナトリウムメトキシド のメタノール溶液 (0.1 lmL, 0.55mmol)をカ卩ぇ 3時間攪拌した。少量のドライアイスを加 えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮した。得られた残渣を Ν,Ν ジメチルホル ムアミド (20mL)に溶解した。この溶液を、水素化ナトリウム（1.3g, 32.9mmol ;60% oil) と Ν,Ν—ジメチルホルムアミド (4mL)の懸濁液に、氷冷下滴下した。反応液を室温で 2 0分攪拌した後に、 4°Cに冷却し、臭化べンジル (5.6g, 32.9mmol)をカ卩えた。反応液を 室温で 12時間攪拌し、メタノール (5mL)を加え、 30分攪拌した。反応液に氷水を加え 、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェチル =6:1)にて精製し、テトラヒドロ 2H ピラン —2—ィル 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 5 チォ一 D—ダルコビラノース (3.36g , 96% ;3工程)を得た。
[0246] テトラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィル 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 5 チォ一 D —ダルコピラノース (3.30g, 5.15mmol)、ピリジ-ゥム p-トルエンスルホン酸 (518mg, 2.0 6mmol)及びエタノール (58mL)の混合物を 80°Cで 2時間攪拌した。反応液を室温まで 冷却し、溶媒を濃縮した。得られた残渣を酢酸ェチルに溶解した。この溶液を飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を炉別後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチ ル = 3:1)にて精製し、無色結晶の 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル— 5 チォ— D— ダルコビラノース (2.89g, quant)を得た。
13C NMR (125 MHz, CHLOROFORM— d) δ 41.3, 67.8, 71.6, 73.0, 73.2, 75.6, 76.2 , 81.9, 82.9, 84.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 1 38.3, 138.8.
2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 5 チォ一 D—ダルコビラノース (2.82g, 5.07mmo 1)、ジメチルスルホキシド (47mL)及び無水酢酸 (39mL)の混合物を室温で 12時間攪拌 した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を水、飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉 別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル =6:1)にて精製し、無色油状の表題化合物 (2.3g, 82%)を得た。 JH NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.70 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.86 - 4.02 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.40 - 4.68 (m, 7 H) 4.83 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.41 (m, 20 H).
[0247] 製造例 2
2,3,4,6—テトラー 0— (4ーメトキシベンジノレ )ー5 チォ D グノレコノー 1,5 ラクト ンの合成
製造例 1と同様な方法で臭化ベンジルの変わりに 4—メトキシベンジルクロリドを用 いて合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.60 - 3.66 (m, 2 H) 3.77 - 3.81 ( m, 12 H) 3.81 - 3.91 (m, 2 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.29 - 4.58 (m, 7 H) 4.74 (d, J= 11.2 Hz, 1 H) 6.78 - 6.90 (m, 8 H) 7.03 - 7.10 (m, 2 H) 7.11 - 7.30 (m, 6 H).
[0248] 製造例 3
1 -ブロモ 3— (4—エトキシベンジル)ベンゼンの合成
4—ブロモフエネトール（2.87g, 0.0143mol)とテトラヒドロフラン（30mL)の混合物に 、 2.6 M n—ブチルリチウムへキサン溶液 (5.8mL)を一 78°Cにてカ卩えた。 0.5時間攪 拌した後に、 3 ブロモベンズアルデヒド (2.65g, 0.0143mol)のテトラヒドロフラン（15m L)溶液を加えてさらに 15分攪拌し、反応液を室温まで昇温した。反応液に飽和塩化 アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ― (へキサン:酢酸ェチル = 7: 1— 5： 1)に て精製し、無色油状の (3—ブロモフエ-ル )(4—エトキシフエ-ル)メタノール（3.94g, 9 0%)を得た。
[0249] 次に、（3 ブロモフエ-ル )(4—エトキシフエ-ル)メタノール（3.92g, 0.0128mol)のク ロロホルム（22mL)溶液に、 60°Cにて、 Et SiH (4.09mL, 0.0256mol)と BF -Et 0 (1.
3 3 2
47mL, 0.0116mol)を順次加えた。 1時間攪拌した後に、反応液を室温まで昇温した。 反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食 塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減 圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 50: 1)にて精製し、無色油状の表題ィ匕合物（2.84g, 76%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.88 (s, 2 H ) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.83 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 7.09 - 7.1 8 (m, 2 H) 7.29 - 7.34 (m, 2 H).
[0250] 製造例 4
2- (5—ブロモ 2—メトキシベンジル） 1—ベンゾチォフェンの合成
ベンゾ [b]チォフェン（6.6g, 0.049mol)とテトラヒドロフラン（66mL)の混合物に、 1.6 M n—ブチルリチウムへキサン溶液 (30.5mL)を一 78°Cにてカ卩えた。 0.5時間攪拌し た後に、 5 ブロモ 2—メトキシベンズアルデヒド (lO.Og, 0.047mol)のテトラヒドロフ ラン (50mL)溶液を加えてさらに 5分攪拌し、反応液を室温まで昇温した。反応液に 飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留 去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル =6:1) にて精製し、淡黄色結晶の (1 -ベンゾチェン 2 ィル )(5 -ブロモ 2 メトキシフ ェ -ル)メタノール（11.3g, 69%)を得た。
[0251] 次に、（1—ベンゾチェン一 2—ィル )(5 ブロモ 2—メトキシフエ-ル)メタノール（1 1.2g, 0.0321mol)のクロ口ホルム（llOmL)溶液に、 15°Cにて、 Et SiH (10.3mL, 0.0
3
642mol)と BF -Et 0 (4.1 OmL, 0.0321mol)を順次加えた。 0.5時間攪拌した後に、飽
3 2
和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた。混合物をクロ口ホルムで抽出し、有機相を飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去し得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェチル =30:1)にて精 製し、黄色結晶の表題ィ匕合物（9.84g, 92%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.84 (s, 3 H) 4.17 (s, 2 H) 6.76 (d, J =8.7 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.19 - 7.37 (m, 4 H) 7.65 (d, J=7.8 Hz, 1 H) 7.73 (d, J= 7.8 Hz, 1 H)
EI 332, 334 (M+, M+2)
[0252] 製造例 5
2- (5—ブロモ 2—クロ口ベンジル） 1—ベンゾチォフェンの合成
5 -ブロモ 2—クロ口べンゾイツクアシッド（ lO.Og, 0.0425mol)のクロロホノレム（20m L)溶液に、ォキザリルクロリド (3.78mL, 0.0441mmol)と Ν,Ν—ジメチルホルムアミド (0.0 6mL)を加えた。反応液を室温で 1昼夜攪拌した後に、反応溶媒を減圧下留去した。 得られた黄色油状物をクロ口ホルム（20mL)に溶解した。この溶液を、 Ν,Ο ジメトキ シヒドロキシルァミン塩酸 (4.56g, 0.0468mol)、トリェチルァミン (12.3mL, 0.0882mol)及 びクロ口ホルム（50mL)の混合物に、反応温度を 5°C〜10°Cに保ちながら、 15分かけ て滴下した。 15分攪拌した後に、反応混合液を室温まで昇温した。反応液に水 (20m L)を加え、有機層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で 洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留 去して、無色結晶の 5 ブロモ 2 クロ口一 N—メトキシ一 N—メチルベンズアミド (11 •8g, 99. 7%)を得た。これを、精製することなく次の反応に用いた。
[0253] 5 ブロモ 2 クロ口一 N—メトキシ一 N—メチルベンズアミド (10.8g, 0.0388mol)の テトラヒドロフラン (108mL)溶液に、内温が一 10°Cを超えないように LiAlH (1.47g, 0.03
4
88mol)を少しづつ加えた。反応液を、 15°Cで 1時間攪拌し、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を注意深く加え、析出した不溶物をセライトを通して濾過した。ろ液を酢酸ェ チルで抽出し、有機層を 1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去 して、淡黄色結晶の 5 ブロモー 2 クロ口べンズアルデヒド (8.1g, 95%)を得た。これ を、精製することなく次の反応に用いた。
[0254] ベンゾ [b]チォフェン（5.8g, 0.043mol)とテトラヒドロフラン（58mL)の混合物に、 1.6 M n ブチルリチウムへキサン溶液（26.9mL)を 78°Cにて 20分かけて加えた。 0.5 時間攪拌した後に、 5 ブロモ 2 クロ口べンズアルデヒド (9.0g, 0.041mol)のテトラ ヒドロフラン (50mL)溶液を加えてさらに 5分攪拌した。反応液を室温まで昇温した。 反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチ ル = 10: 1)にて精製し、淡黄色油状の (1—ベンゾチェン— 2—ィル )(5 ブロモ—2— クロ口フエ-ル)メタノール（10.3g, 71%)を得た。
[0255] 次に、（1—ベンゾチェン一 2—ィル) (5 ブロモ 2 クロ口フエ-ル)メタノール（10.
2g, 0.0288mol)のクロ口ホルム（llOmL)溶液に、 15°Cにて、 Et SiH (9.2mL, 0.058m
3
ol)と BF -Et 0 (3.6mL, 0.029mol)を順次加えた。反応液を室温まで昇温し、その温
3 2
度で 10時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、有機相を分 離し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別 後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン
：酢酸ェチル =60:1)にて精製し、無色油状の表題化合物（5.5g, 56%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 4.30 (s, 2 H) 6.98 - 7.06 (m, 1 H) 7
.22 -7.37 (m, 4 H) 7.43 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 1 H) 7.72 - 7.80 (m, 1 H
).
EI 336(M+), 338(M+2), 340(M+4).
[0256] 製造例 6
1 - (ベンジルォキシ) 2 ブロモ 4 (4—エトキシベンジル)ベンゼンの合成
3 ブロモ 4—ヒドロキシベンズアルデヒド (5.0g, 0.025mol)、テトラプチルアンモ- ゥムアイ才ダイド (0.92g, 2.5mmol)、炭酸カリウム (6.9g, 0.050mol)及び Ν,Ν ジメチノレ ホルムアミド (70mL)の混合物にベンジルブロミド (3.1mL, 0.026mol)を室温で加ぇ2.5 時間攪拌した。反応液に氷-水混合物 (lOOmL)を注ぎ、 1時間攪拌した。析出した沈 殿物を濾過し、乾燥することで淡黄色粉末状の 4 ベンジルォキシ 3—ブロモベン ズアルデヒド（7.1g, 98%)を得た。
[0257] 次に、 4—ブロモフエネトール（7.3g, 0.037mol)とテトラヒドロフラン（70mL)の混合 物に、 1.6 M n ブチルリチウムへキサン溶液（22.9mL)を 78°Cにて加えた。 0.5時 間攪拌した後に、 4 ベンジルォキシ一 3 ブロモベンズアルデヒド (7.0g, 0.024mol) のテトラヒドロフラン (70mL)溶液を加えてさらに 15分攪拌し、反応液を室温まで昇温 した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相 を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、 溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢 酸ェチル =4: 1)にて精製し、無色油状の [4 (ベンジルォキシ)—3 ブロモフエ-ル ](4—エトキシフエ-ル)メタノール（8.7g, 86%)を得た。
[0258] 次に、 [4 (ベンジルォキシ) 3 ブロモフエ-ル] (4 エトキシフエ-ル)メタノール
(8.7g, 0.021mol)のクロ口ホルム（90mL)溶液に、 15°Cにて、 Et SiH (6.7mL, 0.042
3
mol)と BF -Et O (2.7mL, 0.021mol)を順次カ卩えた。 1時間攪拌した後に、反応混合液
3 2
を室温まで昇温した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 10: 1)にて精製し、無色油状の表題化合物（8.8g, quant)を 得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.78 - 6.87 (m, 3 H) 6.98 - 7.10 (m, 3 H) 7.2 7 - 7.50 (m, 6 H).
[0259] 製造例 7
1 -ブロモ 3— (4—エトキシベンジル) - 4 メトキシベンゼンの合成
製造例 3と同様な方法で 5 ブロモー 2—メトキシベンズアルデヒド及び 4 ブロモフ エネトールを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.79 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.72 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 7.09 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 7.13 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.27 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H).
[0260] 製造例 8
1 -ブロモ 3— (4—エトキシベンジル) - 6 メトキシベンゼンの合成 製造例 3と同様な方法で 3—ブロモー 4ーメトキシベンズアルデヒド及び 4 ブロモフ エネトールを用いて製造した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 3.86 (s, 3 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.78 - 6.85 (m, 3 H) 7.03 - 7.10 (m, 3 H) 7.3 5 (d, J=2.2 Hz, 1 H).
EI 320, 322(M+,M+2).
[0261] 製造例 9
2- (3 ブロモベンジル） - 1 ベンゾチォフェンの合成
製造例 4と同様な方法で 3—ブロモベンズアルデヒド及びべンゾ [b]チォフェンを用 いて製造した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 4.19 (s, 2 H) 7.02 (s, 1 H) 7.15 - 7. 47 (m, 6 H) 7.65 - 7.70 (m, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H).
EI 302, 304(M+,M+2).
[0262] 製造例 10
2- (3—ブロモ 4—メトキシベンジル） 1—ベンゾチォフェンの合成
製造例 4と同様な方法で 3—ブロモー 4ーメトキシベンズアルデヒド及びべンゾ [b]チ ォフェンを用いて製造した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.89 (s, 3 H) 4.15 (s, 2 H) 6.86 (d, J =8.4 Hz, 1 H) 7.01 (s, 1 H) 7.16 - 7.35 (m, 3 H) 7.48 (d, J=1.9 Hz, 1 H) 7.64 - 7.7 0 (m, 1 H) 7.71 - 7.77 (m, 1 H).
EI 332, 334 (M+,M+2).
[0263] 製造例 11
1 -ブロモ 3— (4—エトキシベンジル)—4,6 ジメトキシベンゼンの合成
製造例 3と同様な方法で 5 ブロモー 2,4 ジメトキシベンズアルデヒド及び 4 ブ ロモフエネトールを用いて製造した。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.80 (s, 2 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 (s, 3 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.47 (s, 1 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.02 - 7.12 (m, 2 H) 7.17 (s, 1 H) EI 350, 352 (M+,M+2).
[0264] 製造例 12
1 -ブロモ 3— (4—エトキシベンジル) 4 フルォロベンゼンの合成
製造例 3と同様な方法で 5 ブロモー 2 フルォロベンズアルデヒド及び 4 ブロモ フエネトールを用いて製造した。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.79 - 6.96 (m, 3 H) 7.05 - 7.16 (m, 2 H) 7.19 - 7.32 (m, 2 H).
EI 309, 311(M+,M+2).
[0265] 製造例 13
1 - (ベンジルォキシ) 4 ブロモ 2— (4—エトキシベンジル)ベンゼンの合成 製造例 6と同様な方法で、 3 -ブロモ 2 ヒドロキシベンズアルデヒド力 合成した
JH NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 3.90 (s, 2 H) 4.01 (q, J=6.8 Hz, 2 H) 5.03 (s, 2 H) 6.72 - 6.85 (m, 3 H) 7.02 - 7.13 (m, 2 H) 7.1 5 - 7.43 (m, 7 H).
[0266] 製造例 14
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (4—エトキシ 2, 5 ジフルォロベンジル)ベンゼンの合 成
クロ口ホルム (10mL)中の 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド (5.0g, 0.0212mol) にォキザリルクロリド (1.89mL, 0.0220mol)と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (0.03mL)をカロえ 3時間攪拌した。溶媒を減圧下留去し得られた黄色油状物をクロ口ホルム (lOmL)に溶 解した。この溶液に—10°C下、 2,5 ジフルオロフエネトール (3.4g, 0.0214mol)をカロ え、次いで塩化アルミニウム (2.9g, 0.0214mol)を 5分以上かけて少しづつ加えた。反 応混合物を 5°Cで 2時間攪拌した後に、氷水をカ卩えた。これをクロ口ホルムで 3回抽出 した。合わせた有機層を 1M塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィ― (へキサン:酢酸ェチル = 10 : 1)にて精製し、 (5 -ブロモ 2 ク ロロフエ-ル )(4 エトキシ一 2,5 ジフルオロフェ -ル)メタノン (5.59g, 70%)を無色結 晶として得た。
[0267] 次に、（5 ブロモ 2 クロ口フエ-ル )(4 エトキシ一 2,5 ジフルオロフェ -ル)メ タノン（5.58g, 0.0149mol)のクロ口ホルム—ァセトニトリル (l : l ;60mL)溶液に、 4°Cにて 、 Et SiH (5.93mL, 0.0371mol)と BF -Et 0 (2.83mL, 0.0224mol)を順次加えた。反応
3 3 2
混合液を室温まで昇温し、 12時間攪拌し、さらに、 45°Cで 3時間攪拌した。反応液に 飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 10:1)に て精製し、無色油状の表題化合物 (3.8g, 71%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.98 (s, 2 H)
4.08 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.71 (dd, J=11.3, 7.1 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=11.3, 7.1 Hz, 1 H) 7.18 - 7.38 (m, 3 H).
EI 360(M+), 362(M+2), 364(M+4).
[0268] 製造例 15
1—ブロモ 4 クロ口 3— (4—エトキシ 3 フルォロベンジル)ベンゼンの合成 製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及び 2 フル オロフエネトールを用いて合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.44 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.97 (s, 2 H)
4.09 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.79 - 6.95 (m, 3 H) 7.18 - 7.35 (m, 3 H)
EI 342(M+), 344(M+2), 346(M+4).
[0269] 製造例 16
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (3 クロ口一 4—エトキシベンジル)ベンゼンの合成 製造例 14と同様な方法で、 5 -ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及び 2—クロ口 フエネトールを用いて合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.46 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.96 (s, 2 H) 4.08 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 6.95 - 7.03 (m, 1 H) 7.18 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.23 - 7.33 (m, 3 H). [0270] 製造例 17
1 -ブロモ 3— (4—エトキシベンジル)—4 メチルベンゼンの合成
製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 メチルベンゾイツクァシド (国際特許公 開 WO0127128号を参考に合成)及びフエネトールを用いて合成した。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.18 (s, 3 H)
3.86 (s, 2 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.76 - 6.87 (m, 2 H) 6.94 - 7.07 (m, 3 H) 7.1
7 - 7.30 (m, 2 H).
EI 304(M+), 306(M+2).
[0271] 製造例 18
1 -ブロモ 4 クロ口 3— (2,4 ジメトキシベンジル)ベンゼンの合成
製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及び 1 , 3 ジメ トキシベンゼンを用いて合成した。
JH NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.79 (s, 3 H) 3.80 (s, 3 H) 3.95 (s, 2 H) 6.36 - 6.53 (m, 2 H) 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.13 - 7.28 (m, 3 H).
[0272] 製造例 19
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (4 メトキシベンジル)ベンゼンの合成
製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及びァ-ソ一 ルを用いて合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.80 (s, 3 H) 3.99 (s, 2 H) 6.82 - 6. 89 (m, 2 H) 7.06 - 7.13 (m, 2 H) 7.19 - 7.30 (m, 3 H).
[0273] 製造例 20
1 -ブロモ 4 クロ口 3— (4 tert ブチルベンジル)ベンゼンの合成
製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及び tert ブ チルベンゼンを用いて合成した。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.31 (s, 9 H) 4.03 (s, 2 H) 7.11 (d, J =7.9 Hz, 2 H) 7.22 - 7.37 (m, 5 H).
[0274] 製造例 21
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (4 メチルベンジル)ベンゼンの合成 製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及びトルエン を用いて合成した。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.33 (s, 3 H) 4.02 (s, 2 H) 7.03 - 7. 16 (m, 4 H) 7.18 - 7.32 (m, 3 H).
EI 294 (M+), 296 (M+2).
[0275] 製造例 22
1 ブロモー4 クロロー 3— (4ーメチルチオベンジル)ベンゼンの合成
製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及びチオア- ソールを用いて合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.47 (s, 3 H) 4.01 (s, 2 H) 7.06 - 7. 14 (m, 2 H) 7.17 - 7.32 (m, 5 H).
[0276] 製造例 23
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (4 ェチルベンジル)ベンゼンの合成
製造例 14と同様な方法で、 5 ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及びェチルベ ンゼンを用いて合成した。
JH NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.23 (t, J=7.7 Hz, 3 H) 2.63 (q, J=7. 7 Hz, 2 H) 4.02 (s, 2 H) 7.04 - 7.18 (m, 4 H) 7.18 - 7.32 (m, 3 H)
EI 308(M+), 310(M+2).
[0277] 製造例 24
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (4 イソプロピルベンジル)ベンゼンの合成
製造例 14と同様な方法で、 5 -ブロモ 2 クロ口べンゾイツクァシド及びクメンを用 いて合成した。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.22 (s, 3 H) 1.26 (s, 3 H) 2.79 - 2. 97 (m, 1 H) 4.02 (s, 2 H) 7.05 - 7.32 (m, 7 H).
EI 322(M+), 324(M+2).
[0278] 製造例 25
2— (5—ブロモ 2—クロ口ベンジル）ベンゾフランの合成
製造例 5と同様な方法で、ベンゾチォフェンの代わりにべンゾフランを用いて合成し た。
1H NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 4.20 (s, 2 H) 6.40 - 6.46 (m, 1 H) 7 .13 - 7.54 (m, 7 H).
EI 319 (M+), 321 (M+2).
[0279] 製造例 26
1 -ブロモ 3— (4—エトキシベンジル) - 6 メトキシ 4 メチルベンゼンの合成
4—メトキシ一 2—メチルベンゾイツクァシド (10g, 0.060mol)と Fe(0.20g, 3.61mmol)と クロ口ホルム (lOmL)の混合物に臭素 (3.87mL, 0.076mol)を 5°Cにて滴下した。反応液 を室温にした後に、一昼夜攪拌した。クロ口ホルム (600mL)をカ卩え、このけんだく液を 1 0%硫酸水素ナトリウム (200mLx2)、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた淡黄色粉末をメタノー ルから 2回再結晶することで、 5 ブロモー 4ーメトキシー2 メチルベンゾイツクァシド (4.96g, 34%)を得た。
[0280] または、 4'ーヒドロキシ 2' メチルァセトフエノンを出発原料とし 5 ブロモー 4 メトキシ一 2—メチルベンゾイツクァシドを合成できる。 4' ヒドロキシ一 2'—メチルァ セトフエノン (0.552g, 3.47mmol)のアセトン (lOmL)溶液に炭酸カリウム (0.720mg, 5.21m mol)およびヨウ化メチル (0.542g, 3.82mmol)をカ卩ぇ室温で 12時間攪拌した。さらにヨウ ィ匕メチル (0.24g, 1.73mmol)をカ卩え、 2時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、溶 媒を減圧下留去した。残渣にクロ口ホルムを加え、不溶物をろ過した後に、ろ液を濃 縮し、 4'—メトキシ一 2'—メチルァセトフエノン (0.57g)を得た。次に、 4'—メトキシ一 2' メチルァセトフエノン (0.21g, 1.27mmol)のアセトン (4mL) 水 (4mL)溶液に、ォキソ ン (0.79g, 1.27mmol)および NaBr(0.13g, 1.27mmol)をカ卩ぇ室温にて 1時間攪拌した。 反応液に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離し、水、飽和炭酸ナトリウム水溶 液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶 媒を減圧下留去し 5' ブロモー 4'ーメトキシ 2' メチルァセトフエノンと 3' ブロモ —4'ーメトキシ 2' メチルァセトフエノンの 4 : 1混合物 (0.28g)を得た。次に、 5' ブ 口モー 4'ーメトキシー 2' メチルァセトフエノンと 3' ブロモー 4'ーメトキシー 2'—メチ ルァセトフ ノンの 4： 1混合物 (0.26g)に 5%NaOCl溶液 (3mL)と水酸化カリウム (0.92g) を加え、 2.5時間加熱還流した。室温まで冷却した後に、 2M HC1を加え反応液を酸 性にした。混合物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を 1M HC1、飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をメタノールで洗浄し、無色粉末状の 5 ブロモ 4ーメトキシ 2 メチル ベンゾイツクァシド (112mg)を得た。
[0281] 次に、 5 ブロモー 4ーメトキシー2 メチルベンゾイツクァシド (4.93g, 0.0201mol)と フエネトールから、製造例 14と同様な方法で表題ィ匕合物 (5.80g)を合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.19 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.71 (s, 1 H) 6.77 - 6.83 (m, 2 H) 6.95 - 7.04 (m, 2 H) 7.24 (s, 1 H).
EI 335(M+), 337(M+2).
[0282] 製造例 27
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (4—エトキシベンジル) - 6 メトキシベンゼンの合成
2 ブロモ 5 クロ口フエノール (2.85g, 13.7mmol;国際特許公開 WO0109122号を 参考に合成)、炭酸カリウム (1.89g, 13.7mmol)、 n—Bu NI(50mg, 0.137mmol)、ヨウ化メ
4
チル (1.28mL, 20.6mmol)と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (8.0mL)のけんだく液を 2時間攪 拌した。氷水を加え、得られた混合物を酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機相 を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒 を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェ チル =95:5)にて精製し、無色油状の 2 ブロモー 5 クロロア-ノール (2.94g, 97%) を得た。
次に、クロ口ホルム (8mL)中の 4—エトキシベンゾイツクァシド (2.28g, 13.7mmol)にォキ ザリルクロリド (1.23mL, 15.1mmol)と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (2drops)をカ卩ぇ 5時間攪 拌した。溶媒を減圧下留去し得られた黄色油状物をクロ口ホルム (5mL)に溶解した。 この溶液に一 10°C下、 2 ブロモ 5 クロロア-ノール (2.94g, 13.3mmol)のクロロホ ルム溶液 (10mL)を加え、次いで塩化アルミニウム (2.07g, 15.5mmol)を 5分以上かけて 少しづつ加えた。反応混合物を 5°Cで 1時間攪拌した後に、室温まで昇温し、 13時間 攪拌した。反応液を氷水に注ぎ、これをクロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機 層を 1M塩酸、水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を NH型シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ― (へキサン:酢酸ェチル =9 : 1)にて精製し、 (5 -ブロモ 2 クロ口 6—メトキ シフエ-ル )(4—エトキシフエ-ル)メタノン (1.53g, 31%)を無色結晶として得た。
[0283] 次に、（5 ブロモ 2 クロ口一 6—メトキシフエ-ノレ )(4—エトキシフエ-ノレ)メタノン（ 1.50g, 4.06mmol)のクロ口ホルム—ァセトニトリル (l : l ; 16mL)溶液に、 5。Cにて、 Et
3
SiH (1.62mL, lO.lmmol)と BF -Et O (0.772mL, 6.09mmol)を順次加えた。反応混合
3 2
液を室温まで昇温し、 16時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル =20:1)にて精製し、無色油状の表題化合物（ 1.48g, 99%)を得た。
JH NMR (200 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.87 (s, 3 H) 3.93 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 6.77 - 6.87 (m, 2 H) 6.90 (s, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 2 H) 7.29 (s, 1 H).
EI 354(M+), 356(M+2), 358(M+4).
[0284] 製造例 28
1 -ブロモ 4 クロ口 3— (4 ェチルベンジル) - 6 メトキシベンゼンの合成 製造例 27と同様な方法で、 4 エトキシベンゾイツクァシドの代わりに 4 ェチルベ ンゾイツクァシドを用いて合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.62 (q, J=7. 6 Hz, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.04 - 7.18 (m, 4 H) 7.32 (s, 1 H).
EI 338, 340, 342 (M+, M+2, M+4).
[0285] 製造例 29
1 -ブロモ 4 クロ口一 3— (4 イソプロピルベンジル) - 6 メトキシベンゼンの合 成
製造例 27と同様な方法で、 4 エトキシベンゾイツクァシドの代わりに 4 イソプロピ ルベンゾイツクァシドを用いて合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.24 (d, J=7.0 Hz, 6 H) 2.82 - 2.94 (m, 1 H) 3.87 (s, 3 H) 3.97 (s, 2 H) 6.91 (s, 1 H) 7.05 - 7.20 (m, 4 H) 7.33 (s, 1 H). EI 352, 354, 356 (M+, M+2, M+4).
[0286] 製造例 30
1 -ペンジノレオキシ 2 ブロモ 4— (4—エトキシベンジノレ) 5 メチノレベンゼン の合成
製造例 3と同様な方法で、 3 ブロモベンズアルデヒドの代わりに 4 ベンジルォキ シ 3—ブロモ 6—メチルベンズアルデヒドを用 、て合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.82 (s, 2 H) 4.00 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 5.12 (s, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.77 - 6.85 (m, 2 H) 6.96 - 7.05 (m, 2 H) 7.27 (s, 1 H) 7.30 - 7.44 (m, 3 H) 7.45 - 7.53 (m, 2 H). EI 410(M+), 412(M+2).
[0287] 製造例 31
1ーブロモー 2,4 （ジベンジルォキシ） 5— (4 エトキシベンジル)ベンゼンの合成 5 ブロモ 2,4 ジヒドロキシベンゾイツクァシド (5.0g, 0.0215mol)、炭酸カリウム (9 •8g, 0.0710mol)、 n— Bu NI(79mg, 0.215mmol)、ベンジルブロミド (8.4mL, 0.0710mol)
4
と Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (40.0mL)のけんだく液を 60時間攪拌した。氷水を加え、 得られた混合物を酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機相を飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をテトラヒドロフラン (150mL)に溶解した。この溶液を一 15°Cに冷却し、 LiAlH (1
4
.22g, 0.0323mol)を少しづつ加えた。混合物を— 5°Cで 1.5時間攪拌した後に、さらに LiAlH (0.41 g, O.Ollmol)をカ卩えた。反応液を、 5°Cで 1時間攪拌し、飽和塩ィ匕アンモ
4
-ゥム水溶液を注意深く加え、析出した不溶物をセライトを通して濾過した。ろ液を酢 酸ェチルで抽出し、有機層を 1M塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下 留去して、 5 ブロモ 2,4— (ジベンジルォキシ）ベンジルアルコール (12.1 g)を得た 。これを、精製することなく次の反応に用いた。 [0288] 5 ブロモ 2,4— (ジベンジルォキシ）ベンジルアルコール (12. lg)のトルエン (150m L)溶液に、二酸化マンガン (IV)(13.1g, 0.150mol)をカ卩えた。この混合物を室温で 15時 間攪拌し、さらに、 80°Cで 4時間、 100°Cで 2時間攪拌した。二酸ィ匕マンガン (IVX4.0 g)を追加し、混合物を 100°Cで 4時間攪拌した。室温まで冷却し、不溶物をセライトを 通して濾過した。ろ液を濃縮して得られた個体を、へキサン—酢酸ェチルの混合溶 媒から再結晶し、 5 ブロモー 2,4 （ジベンジルォキシ）ベンズアルデヒド (3.6g, 43%) を無色粉末として得た。
[0289] 次に、製造例 3と同様な方法で、 3 ブロモベンズアルデヒドの代わりに 5 ブロモ
- 2,4- (ジベンジルォキシ)ベンズアルデヒドを用いて表題ィ匕合物を合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.84 (s, 2 H) 4.01 (q, J=7.0 Hz, 2 H) 4.96 (s, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 6.53 (s, 1 H) 6.75 - 6.82 (m, 2 H) 7.02 - 7.10 (m, 2 H) 7.20 - 7.48 (m, 11 H).
EI 525(M+), 527(M+2).
[0290] 製造例 32
1 -ブロモ 2 メトキシ 4 メチル 5— (4 メチルベンジル）ベンゼンの合成
4—メトキシ一 2—メチルベンゾイツクアシッド（5.0g, 0.0300mol)のクロ口ホルム（60m L)溶液に、ォキザリルクロリド (3.43mL, 0.0400mmol)と Ν,Ν—ジメチルホルムアミド (2dr ops)を加えた。反応液を室温で 1時間攪拌した後に、反応溶媒を減圧下留去した。得 られた黄色油状物をクロ口ホルム（60mL)に溶解した。氷冷下、この溶液にトルエン (3 .52mL, 0.0330mol)、塩化アルミニウム（8.02g, 0.0601mol)をカ卩え、反応液を氷冷した まま 3時間半攪拌した。反応液に 5%塩酸を加えクロ口ホルムで抽出し、有機相を 10 %塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル = 15:1)にて精製し、黄色油状 物質の (4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル）（4—メチルフエ-ル)メタノン（4.26g, 58.9 %)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 2.42 (s, 3 H) 3.86 (s, 3 H) 6.74 (dd, J=8.5, 2.56 Hz, 1 H) 6.81 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 7.21 - 7.27 (m, 2 H) 7. 31 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.64 - 7.71 (m, 2 H)
ESI m/z = 263 (M+Na)
(4—メトキシ一 2—メチルフエ-ル）（4—メチルフエ-ル)メタノンのクロ口ホルム（8mL )とァセトニトリル（32mL)の混合溶液に Et SiH (8.5mL, 0.0531mol)をカ卩え、氷冷下 BF
3
•Et 0 (4.5mL, 0.0354mol)を滴下した。反応液を室温まで昇温し、 50°Cで 1時間攪拌
3 2
した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出し、 有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉 別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキ サン:酢酸ェチル = 15:1)にて精製し、無色油状の 4—メトキシ— 2—メチル—1— (4 メチルベンジル）ベンゼン（3.89g, 97%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.21 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.78 (s, 3 H) 3.88 (s, 2 H) 6.65 - 6.74 (m, 2 H) 6.97 - 7.03 (m, 3H) 7.03 - 7.11 (m, 2 H) EI 226 (M+)
4ーメトキシ一 2—メチルー 1一（4一メチルベンジル）ベンゼンの酢酸（35mL)溶液 に、氷冷下にて Brを滴下した。反応混合物を 110°Cにて 2時間攪拌した。氷冷下、反
2
応液に水を加え酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽 和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減 圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 15: 1)にて精製し、黄色油状の表題ィ匕合物 (4.21g, 80%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.31 (s, 3 H) 3.85 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 6.94 - 7.11 (m, 4 H) 7.26 (s, 1 H).
EI 304 (M+), 306 (M+2).
製造例 33
1ーブロモー 2—メトキシー 4 メチル 5—（4 ェチルベンジル）ベンゼンの合成 製造例 32と同様な方法で、トルエンの代わりにェチルベンゼンを用いて表題ィ匕合 物を合成した。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.22 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.20 (s, 3 H) 2.61 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 3.85 (s, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 6.97 - 7.14 (m, 4 H) 7.27 (s, 1 H).
EI 318 (M+).
[0292] 製造例 34
1 -ブロモ 2 メトキシ 4ーメチノレ 5— (4 イソプロピルベンジル）ベンゼンの合 成
製造例 32と同様な方法で、トルエンの代わりにクメンを用いて表題ィ匕合物を合成し た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.22 (s, 3 H) 1.24 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 2.81 - 2.92 (m, 1 H) 3.85 (bs, 2 H) 3.87 (s, 3 H) 6.71 (s, 1 H) 6.98 - 7.06 (m, 2 H) 7.10 - 7.16 (m, 2 H) 7.28 (s, 1 H).
EI 322 (M+), 334 (M+2).
[0293] 製造例 35
2— (4 ェチルベンジル)フエノールの合成
マグネシウム (17.2g)とテトラヒドロフラン (50mL)のけんだく液に、 1ーブロモー 4ーェ チルベンゼン（6.69g, 0.036mol)をカ卩え、加熱還流した。次いで、 1—ブロモ—4 ェ チルベンゼン（97.9g, 0.529mol)のテトラヒドロフラン (300mL)溶液を室温にて 2時間か けて加えた。室温にて 1.5時間攪拌した後に、反応液を 4°Cに冷却し、 2 ベンジルォ キシベンズアルデヒド (100g,0.471mol)のテトラヒドロフラン (lOOmL)溶液を 1時間かけて 加えた。反応液を 2時間攪拌した後に、飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液に注いだ。混合 物を酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェチル = 95 : 5)にて精製し、無色固体の (2 ベン ジルォキシフエ-ル) (4 ェチルフエ-ル)メタノール (152g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ 1.23(t, J=7.6Hz, 3H), 2.64(q, J=7.6Hz, 2H), 2.90(d, J=5.6Hz, 1
3
H), 5.03(s, 2H), 6.03(d, 1H, J=5.6Hz), 6.90— 7.37(m, 12H).
次に、（2 ベンジルォキシフエ-ル )(4 ェチルフエ-ル)メタノール (78.5g)、 10%パ ラジウム活性炭 (5.2g)、濃塩酸 (10.4mL)、メタノール (850mL)の混合物を水素雰囲気 下、室温で 24時間攪拌した。不溶物をろ過した後に、溶媒を減圧下留去し得られた 残渣を減圧蒸留し、無色油状の表題化合物 (56.8g)を得た。
1H-NMR(CDC1 ) δ ppm 1.21(t, J=7.7Hz, 3H), 2.62(q, J=7.7Hz, 2H), 4.00 (s, 2H),
3
4.64(s, 1H), 6.77-7.18(m, 8H).
EI 213(M+H).
[0294] 製造例 36
3— (4 ェチルフエ-ルォキシ) ブロモベンゼンの合成
3 ブロモフエノール (2.3g, 13.3mmol)、 4 ェチルフエ-ルボロン酸 (l.Og, 6.67mmol) 、モレキュラーシブ 4A(14.7g)、 Cu(OAc) (1.21g, 6.67mmol)とクロ口ホルム (25mL)のけ
2
んだく液を室温で 3分攪拌し、トリェチルァミン (3.6mL)とピリジン (2.7mL)をカ卩えた。 15 時間攪拌した後に、不溶物をセライトを通して濾過した。そのろ液を濃縮後、残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル = 95 : 5)にて精製し、無色 油状の表題ィ匕合物を 1.89g得た。
EI 276(M+)、 278(M+2).
[0295] 製造例 37
3 -ブロモ— 5— (4—エトキシベンジル)ピリジンの合成 フラン (10mL)の混合物に、 4°Cにて 3,5 ジブロモピリジン (5g, 0.0211mol)のテトラヒド 口フラン溶液 (25mL)を 15分かけて滴下した。反応液を室温で 2.5時間攪拌した後に、 4 エトキシベンズアルデヒド (2.93mL, 0.0211mol)を加え、さらに 1.5時間攪拌した。 氷冷下、反応液に水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製 し、（5—ブロモピリジン一 3—ィル )(4—エトキシフエ-ル)メタノール (5.0g, 77%)を黄色 油状物として得た。
[0296] 次に、（5 ブロモピリジン一 3—ィル )(4 エトキシフエ-ル)メタノール (2.5g, 8.11mm ol)と Et SiH (5.1mL, 40.6mmol)のクロ口ホルム溶液に 4°C下、トリフルォロ酢酸 (12.5mL
3
, 0.162mol)を滴下し、室温にて 2.5時間攪拌した。反応液に水を加え、クロ口ホルムで 抽出した。有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ— (へキサン:酢酸ェチル = 5:1)にて精製し、無色針状の表題化合物 (1.83g, 77% )を得た。
[0297] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— D) d ppm 1.41 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 3.90 (s,
2 H) 4.02 (q, J=6.99 Hz, 2 H) 6.85 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.07 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.5 9 (t, J=2.02 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H) 8.52 (s, 1 H)
ESI m/z = 292(M+H), 294(M+2+H).
[0298] 製造例 38
1—ブロモ 3— [(2E or Z)— 3— (4—ェチルフエ-ル)プロパー 2 ェン— 1—ィル]ベ ンゼンの合成
(4 ェチルベンジル)トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド (3.52g, 8.44mmol)とテトラヒドロ フラン (20mL)の混合物に氷冷下 2Mリチウムジイソプロピルアミン (ヘプタン/テトラヒドロ フラン/ェチルベンゼン溶液， 4.2mL, 8.4mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。こ の溶液を (3 ブロモフエ-ル)ァセトアルデヒド（0.56g, 2.81mmol)のテトラヒドロフラン 溶液 (lOmL)に滴下し、室温にて 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩ィ匕アンモ -ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ— (へキサン:クロ口ホルム = 20 : 1)にて精製し、無 色油状の表題ィ匕合物 (0.41g, 50%, E/Z mixture)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.17 - 1.30 (m, J=7.41, 7.41, 7.41 Hz, 3 H) 2.56 - 2.72 (m, 2 H) 3.47 - 3.68 (m, 2 H) 5.70 - 6.63 (m, 2 H) 7.04 - 7.46 (m, 8 H).
EI 300, 302 (M+, M+2).
[0299] 製造例 39
3 -ブロモ 7— (4 メチルベンジル) - 1 -ベンゾチォフェンの合成
7 - (4 メチルベンジル) - 1 -ベンゾチォフェン (1.24g, 5.20mmol)のァセトニトリル（ 30mL)溶液に N-ブロモスクシンイミド (l.Olg, 5.72mmol)を加え、室温にて 2時間攪拌 した。溶媒を減圧下留去して酢酸ェチルで希釈した。有機相を 20wt%チォ硫酸ナトリ ゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル = 100： 1〜50： 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物 (0.92g , 56%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) d ppm 2.31 (s, 3 H) 4.12 - 4.26 (m, 2 H) 7 .07 - 7.23 (m, 5 H) 7.37 - 7.50 (m, 2 H) 7.72 (d, J=7.46 Hz, 1 H). EI 316, 318 (M+, M+2).
実施例 1
[0300] [化 31]
Figure imgf000087_0001
[0301] 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル 1— C— [3— (4—ェチルベンジル)フエ-ル] 5— チォ D ダルコビラノースの合成
マグネシウム (55mg,2.25mmol)、 1 ブロモ 3— (4—ェチルベンジル)ベンゼン (496 mg, 1.80mmol;国際特許公開 WO0127128号を参考に合成)及びテトラヒドロフラン (2. OmL)の混合物を 1時間加熱還流した。さらに、室温で 1時間攪拌した後に、反応液を 0°Cに冷やした。この溶液に、 2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 5 チォ D グル コノ一 1,5—ラタトン (500mg, 0.901mmol)のテトラヒドロフラン(5.0mL)溶液を滴下し、室 温で 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾 燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —(へキサン:酢酸ェチル =5 : 1)にて精製し、無色油状物の表題化合物 (440mg, 65% )を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7. 6 Hz, 2 H) 3.04 (s, 1 H) 3.48 - 3.57 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=10.1, 2.7 Hz, 1 H) 3.74 (d , J=10.1 Hz, 1 H) 3.88 - 4.17 (m, 6 H) 4.41 (d, J=10.1 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.65 ( d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.81 - 4.95 (m, 3 H) 6.67 - 6.74 (m, 2 H) 7.03 - 7.21 (m, 10 H) 7.22 - 7.36 (m, 14 H) 7.47 - 7.57 (m, 2 H).
ESI m/z = 773 (M+Na).
[0302] 実施例 2
アート錯体経由による 2,3,4,6—テトラ— O ベンジル— 1 C [3— (4 ェチルベ ンジル)フエ-ル] 5—チォ D ダルコビラノースの合成
1 ブロモ 3— (4 ェチルベンジル)ベンゼン (1.0g, 3.63mmol)及びジェチルエー テル (lOmL)の混合物を— 78°Cに冷却し、 2.6 M n—ブチルリチウムへキサン溶液（1. 4mL)をアルゴン気流下にて加えた。 20分間攪拌した後に、反応混合液を— 20°Cに 温め、 45分間攪拌した。この溶液を、ジェチルエーテル (10mL)中の Cul(347mg, 1.82 mmol)けんだく液に力-ユラ一を用いて滴下した。滴下中に、このけんだく液は黒色に 変化し— 9°Cまで昇温した。滴下後、 15°Cにて 15分間攪拌し、 2,3,4,6—テトラ— 0 -ベンジル 5 チォ D ダルコノー 1 , 5—ラタトン (67 lmg, 1.2 lmmol)のジェチ ルエーテル (4.0mL)溶液を滴下し、 20分攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水 溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)にて精製し、無色油状物の 表題ィ匕合物 (1.0g)を得た。 NMR ^ベクトルは実施例 1と一致した。
実施例 3
[0303] [化 32]
Figure imgf000088_0001
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [3— (4 ェチルベン ジル)フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル 1— C— [3— (4 ェチルベンジル)フエ-ル] - 5 —チォ D—ダルコビラノース (410mg, 0.546mmol)のジクロロメタン (20mL)溶液に、 18。Cにて、 Et SiH (0.523mL, 3.28mmol)と BF -Et O (0.276mL, 2.18mmol)を川頁次カロ
3 3 2
え、 0.5時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルム で抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ (へキサン:酢酸ェチル = 10:1)にて精製し、無色粉末状物質の表題化合物 (25 Omg, 62%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7. 6 Hz, 2 H) 3.05 - 3.16 (m, 1 H) 3.53 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.67 - 3.99 (m, 8H) 4.47 (d,
J=10. 0 Hz, 1 H) 4.53 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.7 Hz, 1 H) 4.85 - 4.94 (m, 3 H) 6.62 -
6.69 (m, 2 H) 7.00 - 7.20 (m, 10 H) 7.22 - 7.36 (m, 16 H).
ESI m/Z = 757 (M+Na).
mp 100.0- 102.5°C.
実施例 4
[化 33]
Figure imgf000089_0001
(IS)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— (4 ェチルベンジル)フエ-ル] 1 チォ D グ ルシトールの合成
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [3— (4 ェチルベ ンジル)フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (200mg, 0.272mmol)のジクロロメタン ( 20mL)溶液に、 78°Cにて、 1M BBrのジクロロメタン溶液 (4.08mL)を滴下した。この
3
温度で、 2.5時間攪拌した後に、メタノール (5.0mL)とピリジン (3.0mL)を順次加えた。こ の混合物を室温まで温め、濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (クロ口ホルム:メタノール = 10: 1)にて精製し、無色アモルファスの表題化合物 (23 mg, 23%)を得た。
JH NMR (300 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 1.19 (t, J=7.6 Hz, 3 H) 2.58 (q, J=7.6 Hz, 2 H) 2.95 - 3.03 (m, 1 H) 3.20 - 3.28 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=10.3, 9.0 Hz, 1 H) 3 .70 - 3.78 (m, 3 H) 3.88 - 3.98 (m, 3 H) 7.09 (brs, 5 H) 7.17 - 7.23 (m, 3 H).
ESI m/z = 397 (M+Na), 373 (M— H).
実施例 5
[0307] [化 34]
Figure imgf000090_0001
[0308] 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 1— C— [2—メトキシ一 4—メチル 5— (4 ェトキ シベンジル)フエ-ル]— 5—チォ D ダルコビラノースの合成
マグネシウム (41mg, 1.67mmol)、 1—ブロモ 3— (4—エトキシベンジル) 6—メトキ シー4 メチルベンゼン（0.51g, 1.51mmol)及びテトラヒドロフラン (2mL)の混合物に 1, 2 ジブロモェタン (5滴)をカ卩えた。この混合物を 1時間加熱還流した後、室温まで放 置して Grignard試薬を調製した。 2,3,4,6—テトラー O ベンジル 5 チォ D グ ルコノー 1,5—ラタトン (0.76g, 1.38mmol)のテトラヒドロフラン (5mL)溶液に氷冷下 1.0M i—プロピルマグネシウムクロリドのテトラヒドロフラン溶液 (1.40mL)及び調製した Grign ard試薬を順次滴下し 30分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロ え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)にて精製し、黄色油状の表題化合 物を (0.76g, 68%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.37 (t, J=6.92 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.51 - 4.20 (m, 12 H) 3.85 - 3.89 (m, 3 H) 4.51 (s, 2 H) 4.65 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.71 (d, J=5.75 Hz, 1 H) 4.78 - 4.99 (m, 3 H) 6.59 - 7.43 (m, 26 H)
実施例 6
[0309] [化 35]
Figure imgf000091_0001
[0310] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O—ペンジノレー 1— [2—メトキシー4ーメ チル 5— (4—エトキシベンジル)フエ-ル] 1 チォ D グルシトールの合成
2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジノレ一 1— C— [2—メトキシ一 4—メチノレ一 5— (4 エト キシベンジル)フエ-ル] 5 チォ一 D -ダルコビラノース (840mg, 1.04mmol)のァセト 二トリル (18mL)溶液に、 18°Cにて、 Et SiH (0.415mL, 2.60mmol)と BF -Et 0 (0.198
3 3 2 mL, 1.56mmol)を順次加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)にて精製し、表題化合物 (640 mg, 77%)を得た。
JH NMR (600 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.35 (t, J=6.88 Hz, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.02 - 3.21 (m, 1 H) 3.55 (t, J=9.40 Hz, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.74 - 3.97 (m, 10 H) 4.01 (s, 1 H) 4.45 - 4.56 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.55 Hz, 2 H) 4.86 (s, 2 H) 4.90 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 6.58 - 6.76 (m, 5 H) 6.90 (d, J=7.34 Hz, 1 H) 7.09 - 7.19 (m, 5 H ) 7.23 - 7.35 (m, 15 H).
ESI m/z = 812 (M+NH ).
4
実施例 7
[0311] [化 36]
Figure imgf000091_0002
[0312] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— (4 エトキシベンジル) 6—メトキシ一 4—メチルフ ェ -ル] 1 チォ D グルシトールの合成 (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O—ペンジノレー 1 [2—メトキシー4ーメ チル— 5— (4 エトキシベンジル)フエ-ル]— 1—チォ— D グルシトール (630mg, 0 .792mmol)、 20%水酸化パラジウム活性炭（650mg)及び酢酸ェチル (10mL) ェタノ ール (lOmL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 66時間撹拌した。反応液中の不溶物 をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 10:1)にて精製し、無色粉末の表題化合物 (2 80mg, 81%)を 0.5水和物として得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL- d ) δ ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H)
4
2.92 - 3.01 (m, 1 H) 3.24 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.54 - 3.60 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=11.5, 6.4 Hz, 1 H) 3.81 (s, 3 H) 3.83 (s, 2 H) 3.94 (dd, J=11.5, 3.7 Hz, 1 H) 3.97 (q, J=6 .9 Hz, 2 H) 4.33 (s, 1 H) 6.77 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 6.76 (s, 1 H) 6.99 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.10 (s, 1 H). ESI m/z = 452 (M+NH4+), 493 (M+CH3C02-). mp 155.0- 157.0。C • Anal. Calcd for C H O S-0.5H O: C, 62.28; H, 7.06. Found: C, 62.39; H, 7.10.
23 30 6 2
実施例 8
[0313] [化 37]
Figure imgf000092_0001
[0314] 2,3,4,6—テトラー O べンジルー l— C— [2 (ベンジルォキシ )ー5— (4 エトキシ ベンジル)フエ-ル]— 5—チォ D ダルコビラノースの合成
マグネシウム (175mg, 7. 20mmol)、 1— (ベンジルォキシ) 2 ブロモ 4— (4 エト キシベンジル)ベンゼン (2.29g, 5.76mmol)及びテトラヒドロフラン (6.0mL)の混合物に 1, 2 ジブロモェタン (3滴)をカ卩え、この混合物を 1時間加熱還流した。反応液を室温に 冷却し、この溶液に、 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル— 5 チォ— D—ダルコノ— 1, 5—ラタトン (1.6g, 2.9mmol)のテトラヒドロフラン (5.0mL)を滴下し、室温で 1時間攪拌し た。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶 媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸 ェチル =6 : 1)にて精製し、淡黄色粉末の表題化合物 (1.48g, 59%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.38 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.48 - 3.71 (m, 2 H) 3.77 - 4.10 (m, 9 H) 4.51 (brs, 2 H) 4.59 - 4.74 (m, 2 H) 4.77 - 4.94 (m, 3 H) 5.09 (s, 2 H) 6.64 - 7.40 (m, 32 H).
ESI m/z = 895 (M+Na).
実施例 9
[0315] [化 38]
Figure imgf000093_0001
[0316] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O べンジルー 1— [2 (ベンジルォキシ )— 5— (4—エトキシベンジル)フエ-ル] 1 チォ D グルシトールの合成
2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 1 C [2 (ベンジルォキシ) 5— (4ーェトキ シベンジル)フエ-ル] 5 チォ D ダルコビラノース (850mg, 0.974mmol)のクロ口 ホルム (8.0mL) ァセトニトリル (8.0mL)溶液に、 20。Cにて、 Et SiH (0.933mL, 5.84m
3
mol)と BF -Et O (0.494mL, 3.90mmol)を順次加え、 1時間攪拌した。反応液に飽和
3 2
炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗 浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去 し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェチル = 8: 1)に て精製し、無色粉末状物質の表題ィ匕合物 (810mg, 97%)を得た。
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.36 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.54 (t, J=8.4 Hz, 1 H) 3.65 - 3.76 (m, 1 H) 3.77 - 4.06 (m, 8 H) 4.40 - 4 .73 (m, 5 H) 4.83 - 5.12 (m, 5 H) 6.62 - 6.87 (m, 5 H) 6.92 - 7.46 (m, 27 H).
ESI m/z = 879(M+Na)
実施例 10
[0317] [化 39]
Figure imgf000094_0001
[0318] (IS)— 1 ,5 アンヒドロ 1— [5— (4—ェチルベンジル) 2 ヒドロキシフエ-ル] - 1 チォ D グルシトールの合成
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [2 (ベンジルォキ シ)一 5— (4—エトキシベンジル)フエ-ル] 1 チォ一 D -グルシトール (810mg, 0.9 54mmol)、 20%水酸化パラジウム活性炭（800mg)及び酢酸ェチル (5.0mL) エタノー ル (5.0mL)の混合物を水素雰囲気下、室温で 46時間撹拌した。反応液中の不溶物 をセライトを通してろ過し、そのろ液を濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 10: 1〜5： 1)にて精製し、無色粉末の表題ィ匕 合物 (202mg, 53%)を 0.7水和物として得た。
JH NMR (300 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 1.37 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.94 - 3.05 (m
4
, 1 H) 3.22 - 3.29 (m, 1 H) 3.60 (m, 1 H) 3.69 - 3.88 (m, 4 H) 3.90 - 4.04 (m, 3 H) 4.33 (d, J=10.6 Hz, 1 H) 6.71 (d, J=8.2 Hz, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 3 H) 7.03 - 7.15 ( m, 3 H). ESI m/z = 429 (M+Na), 405 (M— H). mp 145.0- 150.0°C. Anal. Calcd for C
22
H O S-0.7H O: C, 61.00; H, 6.86. Found: C, 60.81; H, 6.89.
28 6 2
実施例 11
[0319] [化 40]
Figure imgf000094_0002
(IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O—ペンジノレー 1 [4 クロロー 3— (4 エトキシ 2—メチルベンジル)フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
マグネシウム (l.llg, 45.7mmol)、 2— (5 ブロモ 2 クロ口フエ-ル)一 1,3 ジォ キソラン (9.64g, 36.5mmol)及びテトラヒドロフラン (20mL)の混合物に 1 , 2 ジブロモェ タン (5滴)を加え、この混合物を 2時間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、この溶 液に、 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジノレ一 5 チォ一 D グノレコノ一 1,5—ラタトン (10. 14g, 36.5mmol)のテトラヒドロフラン (15mL)を滴下し、室温で 30分間攪拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル =4: 1〜3 : 1)にて精製し、無色アモルファスの 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル— l— C— [ 4 クロ口一 3— (1,3 ジォキソラン一 2—ィノレ)フエ二ノレ]— 5 チォ一 D グノレコピラ ノース（11.81g, 87%)を得た。
[0321] [化 41]
Figure imgf000095_0001
[0322] H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.06 (s, 1 H) 3.47 - 3.58 (m, 1 H) 3.64 (dd, J=10.0, 2.9 Hz, 1 H) 3.83 - 4.21 (m, 9 H) 4.48 - 4.56 (m, 3 H) 4.66 (d, J= 10.6 Hz, 1 H) 4.82 - 4.97 (m, 3 H) 6.15 (s, 1 H) 6.77 (dd, J=7.9, 1.5 Hz, 2 H) 7.08 - 7.21 (m, 5 H) 7.23 - 7.37 (m, 14 H) 7.55 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H) 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H).
次に、 2,3,4,6—テトラー O—ペンジノレー l— C— [4 クロロー 3—（1, 3 ジォキソラ ン一 2—ィル)フエ-ル]— 5 チォ一 D—ダルコビラノース (6.01g, 8.12mmol)のテトラヒ ドロフラン (50mL)溶液に、氷冷下 6M塩酸 (120mL)をカ卩え、室温で 2日間攪拌した。反 応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒 を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェ チル =3 : 1)にて精製し、無色アモルファスの 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル— 1—C — (4 クロ口一 3 ホルミルフエ-ル) 5 チォ D ダルコビラノース (4.53g, 80%)
Figure imgf000096_0001
[0324] H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.14 (s, 1 H) 3.43 - 3.58 (m, 1 H) 3 .63 (dd, J=10.0, 2.6 Hz, 1 H) 3.87 - 4.16 (m, 5 H) 4.45 - 4.72 (m, 4 H) 4.80 - 5.05 (m, 3 H) 6.73 (d, J=7.8 Hz, 2 H) 7.02 - 7.43 (m, 19 H) 7.74 (dd, J=8.4, 2.5 Hz, 1 H ) 8.06 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 10.39 (s, 1 H).
次に、 1—ブロモ 4—エトキシ一 2—メチルベンゼン（0.94g, 4.37mmol)とテトラヒド 口フラン（12mL)の混合物に、 2.6 M 11ーブチルリチゥムへキサン溶液（1.6111し）をー7 8°Cにて加えた。 1時間攪拌した後に、 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル— 1— C— (4 —クロ口一 3 ホルミルフエ-ル) 5 チォ D ダルコビラノース (1.52g, 2.18mmol) のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液を加えてさらに 20分間攪拌し、反応液を室温まで昇 温した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機 相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後 、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン： 酢酸ェチル = 2 : 1)にて精製し、黄色アモルファスのジァステレオマー混合物として 2, 3,4,6—テトラ一 0 ベンジノレ一 1— C— [4 クロ口一 3— [(4—エトキシ一 2—メチノレフ ェ-ル )(ヒドロキシ)メチル]フエ-ル] 5 チォ D ダルコビラノース（ 1.72g, 95%)を 得た。
[0325] 次に 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジノレ一 1—C— [4 クロ口一 3— [(4—エトキシ一 2— メチルフエ-ル) (ヒドロキシ)メチル]フエ-ル] 5 チォ D ダルコピラノース（ 1.72g, 2.06mmol)のァセトニトリル（20mL)溶液に、氷冷下、 Et SiH (1.98mL, 12.4mmol)と B
3
F -Et O (1.04mL, 8.27mmol)を順次カ卩えた。 1時間攪拌した後に、反応液を室温まで
3 2
昇温し 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =5 : 1)にて精製し、無色粉末状の (1S) - 1,5-アンヒドロ― 2, 3,4,6—テトラ一 0 ベンジノレ一 1— [4 クロ口一 3— (4 エトキシ一 2—メチノレべンジ ル)フエ-ル]— 1 チォ— D グルシトール（l.Olg, 61%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.14 (s, 3 H) 3.01 - 3.12 (m, 1 H) 3.48 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.65 - 4.06 (m, 10 H) 4.46 - 4.61 (m, 4 H) 4.80 - 4.91 (m, 3 H) 6.58 (dd, J=8.2, 2.5 Hz, 1 H) 6.68 - 6.76 (m, 2 H) 6.81 (d , J=8.4 Hz, 1 H) 6.98 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 7.10 - 7.39 (m, 21 H).
実施例 12
[0326] [化 43]
Figure imgf000097_0001
[0327] (IS)— 1 , 5—アンヒドロ 1— [4 クロ口一 3— (4—エトキシ 2 メチルベンジル)フエ -ル] 1 チォ D グルシトールの合成
(IS) 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー 0—ペンジノレー 1 [4 クロロー 3— (4 —エトキシ一 2—メチルベンジル)フエ-ル]— 1—チォ一 D グルシトール（0.99g, 1.2 3mmol)のァ-ソール (lOmL)溶液に、室温にて (0.83g, 6.19mmol)をカ卩え、 30分
3
間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を 1M塩酸、飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ— (クロ口ホルム:メタノール = 10:1)にて精製し、無色アモルファスの表題化合物 (5 5mg, 10%)を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 1.37 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 2.
4
90 - 3.01 (m, 1 H) 3.14 - 3.24 (m, 1 H) 3.54 (dd, J=10.3, 9.2 Hz, 1 H) 3.60 - 3.76 ( m, 3 H) 3.86 - 4.06 (m, 5 H) 6.66 (dd, J=8.6, 2.7 Hz, 1 H) 6.75 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 6.85 - 6.95 (m, 2 H) 7.19 (dd, J=8.2, 2.2 Hz, 1 H) 7.35 (d, J=8.2 Hz, 1 H).
ESI m/z = 461 (M+Na), 437 (M— H).
実施例 13
[0328] [化 44]
Figure imgf000098_0001
[0329] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O—ペンジノレー 1— [3— [4— (4—テトラヒ ドロビラ-ルォキシ)ベンジル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトールの合成
1 -ブロモ 4— (4—テトラヒドロビラニルォキシ)ベンゼン（0.545g, 2.12mmol)とテト ラヒドロフラン（6mL)の混合物に、 2.6 M n ブチルリチウムへキサン溶液（0.8mL)を — 78°Cにてカ卩えた。 1.5時間攪拌した後に、 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル— 1—C — (3 ホルミルフエ-ル)一 5 チォ一 D—ダルコビラノース (0.70g, 1.06mmol)のテト ラヒドロフラン (8mL)溶液を加えてさらに 3時間攪拌し、反応液を室温まで昇温した。 反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和 食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチ ル = 2 : 1)にて精製し、 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル— 1— C— [3— [[4— (4—テト ラヒドロビラ-ルォキシ)フエ-ル] (ヒドロキシ)メチル]フエ-ル]— 5—チォ D ダルコ ビラノース（0.67g, 76%)を得た。
[0330]
次に 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1—C— [3— [[4— (4—テトラヒドロビラ-ル ォキシ)フエ-ル] (ヒドロキシ)メチル]フエ-ル] 5 チォ D ダルコビラノース（0.67 g 0.802mmol)のァセトニトリル（8mL)溶液に、 15°Cにて、 Et SiH (0.78mL, 4.90mmol
3
)と BF -Et O (0.41mL, 3.27mmol)を順次カ卩えた。 1時間攪拌した後に、反応液を室温
3 2
まで昇温し 3時間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチル で抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィー (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、無色粉末状の表題ィ匕合物（0.37g, 5 7%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM- d) δ ppm 1.66 - 1.81 (m, 2 H) 1.88 - 2.02 ( m, 2 H) 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.47 - 3.59 (m, 3 H) 3.64 - 4.00 (m, 10 H) 4.33 - 4.4 2 (m, 1 H) 4.46 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.41 Hz, 1 H) 4.84 - 4 .93 (m, 3 H) 6.60 - 6.67 (m, 2 H) 6.72 - 6.79 (m, 2 H) 6.99 - 7.19 (m, 8 H) 7.20 - 7.35 (m, 16 H). ESI m/Z = 824(M+NH4).
実施例 14
[0331] [化 45]
Figure imgf000099_0001
[0332] (IS)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [3— [4— (4—テトラヒドロビラ-ルォキシ)ベンジル]フエ
-ル] 1 チォ D グルシトールの合成
(IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 1 [3— [4ー(4ーテトラ ヒドロビラ-ルォキシ)ベンジル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトールから実施例 7 と同様な方法で、アモルファス状の表題ィ匕合物 (18mg)を得た。
実施例 15
[0333] [化 46]
Figure imgf000099_0002
2,3,4,6—テトラ一 O ァリノレ一 1— C— [4 クロ口一 5— (4 エトキシベンジノレ） 2 —メトキシフエ-ル]— 5—チォ D ダルコビラノースの合成
マグネシウム (171mg, 7.03mmol)、 1—ブロモ 4 クロ口一 3— (4 エトキシベンジ ル )ー6—メトキシベンゼン (2.0g, 5.62mmol)及びテトラヒドロフラン (5mL)の混合物に 1, 2 ジブロモェタン (3滴)をカ卩え、この混合物を 30分間加熱還流した。反応液を室温 に冷却し、この溶液に、 2,3,4,6—テトラ一 0 ァリル一 5 チォ一 D—ダルコノ一 1,5 —ラタトン (1.5g, 4.22mmol)のテトラヒドロフラン (20mL)を滴下し、室温で 2時間攪拌し た。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を 飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶 媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸 ェチル =6 : 1→5 : 1)にて精製し、淡黄色油状物質の表題ィ匕合物 (1.41g, 53%)を得た
JH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 3.36 - 3.47 (m, 1 H) 3.49 - 4.10 (m, 17 H) 4.10 - 4.44 (m, 4 H) 4.84 - 4.97 (m, 2 H) 5.08 - 5.3 5 (m, 5 H) 5.42 - 5.60 (m, 1 H) 5.75 - 6.07 (m, 3 H) 6.78 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 6.92 (s , 1 H) 7.03 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.32 (brs, 1 H)
ESI m/z = 653 (M+Na), 655(M+2+Na).
実施例 16
(IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O ァリノレー 1— [4 クロロー 5— (4 ェ トキシベンジル）—2—メトキシフエ-ル]— 1—チォ— D グルシトールの合成
2,3,4,6—テトラー 0 ァリノレー 1 C [4 クロロー 5— (4 エトキシベンジノレ） 2—メトキシフエ-ル]— 5 チォ一 D—ダルコビラノース (1.41g, 2.23mmol)のクロロホ ルム (20mL) ァセトニトリル (20mL)溶液に、—15°Cにて、 Et SiH (2.16mL, 13.4mmol)
3
と BF -Et O (1.13mL, 8.92mmol)を順次カ卩え、 1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水
3 2
素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得ら れた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 10:1)にて精 製し、無色粉末状物質の表題化合物 (895mg, 65%)を得た。 H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.39 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 2.95 - 3.04 (m, 1 H) 3.21 - 3.30 (m, 1 H) 3.41 - 3.79 (m, 5 H) 3.81 (s, 3 H) 3.84 - 4.20 (m, 8
H) 4.25 - 4.42 (m, 4 H) 4.81 - 4.91 (m, 2 H) 5.09 - 5.33 (m, 6 H) 5.34 - 5.52 (m, 1 H) 5.79 - 6.04 (m, 3 H) 6.78 (d, J=8.9 Hz, 2 H) 6.87 (s, 1 H) 7.03 (d, J=8.9 Hz, 2
H) 7.21 (brs, 1 H)
ESI m/z = 637(M+Na), 639(M+2+Na).
実施例 17
(IS) 1,5 アンヒドロー 1 [4 クロロー 5— (4 エトキシベンジノレ) 2—メトキシフ ェ -ル] 1 チォ D グルシトールの合成
[0335] [化 47]
Figure imgf000101_0001
[0336] (1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ァリノレ一 1— [4 クロ口一 5— (4— エトキシベンジル） 2—メトキシフエ-ル]— 1—チォ— D グルシトール (lOOmg, 0.1 63mmol)、テトラキス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（38mg, 0.0325mmol)、 Ν,Ν'— ジメチルバルビツル酸（203mg, 1.3mmol)及びテトラヒドロフラン（l.OmL)の混合物を アルゴン雰囲気下、 90°Cで 1.5時間撹拌した。反応液を室温まで冷却し飽和炭酸ナ トリウム水溶液に加え、酢酸ェチルで抽出し有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無 水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノール = 10:1→5:1)にて精 製し、無色粉末状物質の表題ィ匕合物 (63mg, 85%)を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL- d ) δ ppm 1.35 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.92 - 3.00 (
4
m, 1 H) 3.22 (t, J=8.9 Hz, 1 H) 3.53 - 3.59 (m, 1 H) 3.72 (dd, J=11.7, 6.7 Hz, 1 H) 3.82 (s, 3 H) 3.88 - 3.95 (m, 3 H) 3.99 (q, J=6.9 Hz, 2 H) 6.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H) 6 .98 (s, 1 H) 7.06 (d, J=8.71Hz, 2 H) 7.20 (s, 1 H). ESI m/z = 477 (M+Na), 479 (M+2 +Na), 453 (M-H), 455 (M+2- H). mp 177.0- 179.0°C.
実施例 18
[0337] [化 48]
Figure imgf000102_0001
[0338] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジノレ一 1— [4 クロ口一 3— (t— ブトキシカルボ-ル)フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
2.6 M n—ブチルリチウムへキサン溶液（1.72mL)を 1.0 M i—プロピルマグネシウム プロミド テトラヒドロフラン溶液 (2.23mL)とテトラヒドロフラン (9mL)の混合物に一 5°C にて加えた。 0.5時間攪拌した後に、反応混合物を—78°Cに冷やし、 t—ブチル 5— ブロモ 2 クロ口べンゾエート (542mg, 1.86mmol)のテトラヒドロフラン (4.0ml)溶液を 加えた。この溶液を 1時間攪拌した後に、 2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 5 チォ — D グノレコノ一 1,5 ラタトン (430mg, 0.798mmol)のテトラヒドロフラン (3.0mL)溶液を 加えてさらに 15分間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ― (へキサン:酢酸ェチル =5 : 1)にて精製し、 2,3,4,6—テトラ— 0 ベンジル — 1— C— [4—クロ口一 3— (t—ブトキシカノレポ-ノレ)フエ-ノレ]— 5—チォ D グノレ コピラノース (60mg, 10%)を得た。
ESI m/z = 789(M+Na), 791(M+2+Na)
次に、 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジノレ一 1— C— [4 クロ口一 3— (t ブトキシカノレ ボ -ル)フエ-ル]— 5 チォ一 D—ダルコビラノースを (60mg, 0.0782mmol)のクロロホ ルム (l.OmL) ァセトニトリル (l.OmL)溶液に、 40。Cにて、 Et SiH (0.031mL, 0.195m
3
mol)と BF -Et O (0.015mL, 0.117mmol)を順次加えた。 1.5時間攪拌した後に、飽和
3 2
炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機溶媒を減圧下濃縮した。残渣を酢酸ェチルで抽 出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥 剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(へキサン:酢酸ェチル =5 : にて精製し、表題ィ匕合物（26mg, 44%)を得た。
[0339] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.61 (s, 9 H) 3.06 - 3.21 (m, 1 H)
3.51 - 3.64 (m, 1 H) 3.66 - 3.77 (m, 1 H) 3.78 - 4.06 (m, 5 H) 4.48 - 4.67 (m, 4 H ) 4.84 - 4.95 (m, 3 H) 6.75 (dd, J=7.54, 1.79 Hz, 2 H) 7.08 - 7.20 (m, 5 H) 7.24 - 7 .46 (m, 15 H) 7.77 (d, J=2.02 Hz, 1 H). ESI m/z = 768(M+Na), 770(M+2+Na).
実施例 19
[0340] [化 49]
Figure imgf000103_0001
[0341] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジノレ一 1— [4 クロ口一 3— [[( 4 ェチルフエ-ル)ァミノ]カルボ-ル]フエ-ル]— 1 チォ— D グルシトールの合 成
(1S)— 1,5 アンヒドロー 1 [4 クロロー 5— (4 エトキシベンジノレ） 2—メトキシフ ェ -ル] 1 チォ D グルシトール (30mg, 0.040mmol)のテトラヒドロフラン (2.0mL) 溶液の濃塩酸 (l.OmL)を加え、反応液を室温にて 24時間、 40°Cにて 2時間攪拌した 後に、酢酸ェチルを加えた。これを水、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し (1S)— 1,5 アンヒドロ 2 ,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [4 クロ口一 3—カルボキシフエ-ル]— 1—チ ォー D グルシトールを得た。
[0342] 次に、（1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジノレ一 1— [4 クロ口一 3 -カルボキシフエニル] 1 チォ D グルシトールと 4 -ェチルァニリン (13mg, 0 .104mmol)のクロ口ホルム溶液に、 1 ェチル 3— (3 ジメチルァミノプロピル)カル ボジイミド塩酸塩 (13mg, 0.069mmol)と 1 ヒドロキシベンゾトリアゾール (9mg, 0.069mm ol)を加えた。反応液を室温にて 21時間攪拌した後に、クロ口ホルムで希釈し、有機相 を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、上記ァ-リドィ匕合物を (22m g)得た。
IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.26 (t, J=7.15 Hz, 3 H) 2.65 (q, J= 7.67 Hz, 1 H) 3.06 - 3.24 (m, 1 H) 3.50 - 3.61 (m, 1 H) 3.71 (dd, J=9.87, 3.03 Hz, 1 H) 3.78 - 4.09 (m, 6 H) 4.52 (s, 2 H) 4.62 (t, J=10.34 Hz, 2 H) 4.84 - 4.98 (m, 3 H) 6.75 - 6.85 (m, 2 H) 7.08 - 7.56 (m, 25 H) 7.72 (d, J=2.02 Hz, 1 H). ESI m/Z = 769(M-H). pale yellow powder.
実施例 20
[0343] [化 50]
Figure imgf000104_0001
[0344] (IS)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [4 クロ口一 3— [[(4 -ェチルフエ-ル)ァミノ]カルボ- ル]フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
(IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー 0—ペンジノレー 1 [4 クロロー 3— [[(4 —ェチルフエ-ル)ァミノ]カルボ-ル]フエ-ル]— 1—チォ— D グルシトール (20mg, 0.025mmol)、トリフルォロ酢酸 (0.5mL)、ジメチルスルフイド (0.3mL)、 m—タレゾール (0. 08mL)、エタンジチオール (0.02mL)の混合物に、 15°Cにてトリフルォロメタンスルホ ン酸 (O.lmL)を加えた。 15分攪拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢 酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (クロ口ホルム:メタノール = 10: 1)にて精製 し、無色粉末状の表題化合物 (6mg, 54%)を得た。
IH NMR (600 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 1.23 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 2.64 (q, J=7.7
4
9 Hz, 2 H) 3.00 - 3.07 (m, 1 H) 3.27 (t, J=8.71 Hz, 1 H) 3.59 - 3.64 (m, 1 H) 3.73 - 3.82 (m, 2 H) 3.89 (d, J=10.09 Hz, 1 H) 3.95 (dd, J=11.69, 3.44 Hz, 1 H) 7.20 (d, J=8.25 Hz, 2 H) 7.47 (s, 2 H) 7.53 (s, 1 H) 7.56 (d, J=8.71 Hz, 2 H). ESI m/Z = 438 (M+Na), 440(M+2+Na). colorless powder.
実施例 21
[0345] [化 51]
Figure imgf000105_0001
[0346] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 1— [3 (ヒドロキシメチル )フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— C— (3 ホルミルフエ-ル)一 5 チォ一 D— ダルコビラノース (4.0g, 6.05mmol)クロ口ホルム (35mL) ァセトニトリル (35mL)溶液に 、 一 15°Cにて、 Et SiH (5.8mL, 36.3mmol)と BF -Et 0 (3.1mL, 24.2mmol)を順次加え
3 3 2
た。 1.5時間攪拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、混合物をクロロホ ルムで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた固体をへキサン:酢酸ェチル = 1 0: 1にて洗浄し、無色粉末状物質の表題化合物 (3.2g, 77%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.07 - 3.18 (m, 1 H) 3.55 (t, 1 H) 3 .72 (dd, 1 H) 3.78 - 4.01 (m, 5 H) 4.46 - 4.69 (m, 6 H) 4.87 - 4.96 (m, 3 H) 6.69 (d d, J=7.69, 1.48 Hz, 2 H) 7.07 - 7.45 (m, 22 H).
実施例 22
[0347] [化 52]
Figure imgf000105_0002
[0348] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 1— [3 (ブロモメチル) フエ-ル] 1 チォ D グルシトールの合成 (IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 1— [3 (ヒドロキシメチ ル)フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (lOOmg, 0.155mmol)のテトラヒドロフラン (1 .5mL)溶液に 4°Cにて、メタンスルホユルクロリド (0.018mL)とトリエチルァミン (0.021mL) を加えた。反応混合物を室温で 3時間攪拌し、酢酸ェチルで希釈した。これを、飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し、（IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6— テトラー 0 ベンジル 1 [3 (メタンスルホ -ルォキシメチル)フエ-ル] 1 チォ — D グルシトール (150mg)を得た。次に、（1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ — 0 ベンジル 1— [3 (メタンスルホ -ルォキシメチル)フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (150mg)、 LiBr(40mg, 0.466mmol)とアセトン (3mL)の混合物を 2時間室 温にて攪拌した。反応液を濃縮後、酢酸ェチルと水を加えた。有機層を分離後、飽 和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒 を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン:酢酸ェ チル = 5 : 1)にて精製し、表題ィ匕合物を (70mg, 64%)得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.55 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.72 (dd, 1 H) 3.78 - 4.02 (m, 5 H) 4.41 - 4.65 (m, 6 H) 4.85 - 4.96 (m, 3 H) 6.66 - 6.72 (m, J=7.46, 2.02 Hz, 2 H) 7.10 - 7.51 (m, 22 H).
ESI m/z = 726(M+NH +), 728(M+2+ NH
4 4
実施例 23
[化 53]
Figure imgf000106_0001
(IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 1— [3— [(1—メチル 1 H ピロール 2—ィル)メチル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトールの合成
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [3 (ブロモメチル） フエ-ル]— 1—チォ— D グルシトール (200mg, 0.282mmol)、 1—メチル—2 (トリブ チルスタ-ル)— 1H ピロール (208mg, 0.564mmol)、トリス (ジベンジリデンアセトン)ジ パラジウム (38mg, 0.0423mmol)、 2 (ジシクロへキシルホスフイノ)ビフエ-ル (36mg, 0. 0987mmol)、 KF(67mg, 1.16mmol)、 CsCO (257mg, 0.792mmol)と 1,4—ジォキサン (5m
3
L)の混合物を 60°Cで 8時間攪拌した。不溶物をろ過した後に、ろ液を濃縮して得られ た残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 5 : 1)にて精製 し、表題ィ匕合物を (190mg, 95%)得た。
[0351] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.04 - 3.16 (m, 1 H) 3.32 (s, 3 H)
3.53 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.67 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 - 4.00 (m, 7 H) 4.46 - 4.56 (m, 3 H) 4.60 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.84 - 4.96 (m, 3 H) 5.89 (dd, J=3.73, 1.55 Hz, 1 H)
6.04 (t, J=3.03 Hz, 1 H) 6.49 - 6.54 (m, 1 H) 6.70 (dd, J=7.62, 1.71 Hz, 2 H) 7.05 - 7.18 (m, 7 H) 7.22 - 7.36 (m, 14 H) 7.39 - 7.46 (m, 1 H). ESI m/Z = 710(M+H), 7 32(M+Na).
実施例 24
( 1 S) 1 , 5 アンヒドロ一 1— [3— [(1 メチル 1 H ピロール - 2-ィル)メチル]フエ -ル] 1 チォ D グルシトールの合成
[0352] [化 54]
Figure imgf000107_0001
[0353] (1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [3— [(1—メチル 1 H -ピロール - 2 ィル)メチル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (190mg)、トリ フルォロ酢酸 (1.0mL)、ジメチルスルフイド (0.6mL)、 m—タレゾール (0.16mL)、エタンジ チオール (0.04mL)の混合物に、 15°Cにてトリフルォロメタンスルホン酸 (0.2mL)をカロ えた。 15分攪拌した後に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出 した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ (クロ口ホルム:メタノール = 10:1)にて精製し、無色粉末状の 表題ィ匕合物 (16mg, 17%)を得た。 [0354] 1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 2.92 - 3.05 (m, 1 H) 3.19 - 3.29 (m
4
1 H) 3.39 (s, 3 H) 3.59 (t, J=9.64 Hz, 1 H) 3.68 - 3.83 (m, 3 H) 3.86 - 4.02 (m, 3 H) 5.80 - 5.87 (m, 1 H) 5.94 (t, J=3.11 Hz, 1 H) 6.55 (d, J=1.87 Hz, 1 H) 7.03 (dd, J=6.99, 1.71 Hz, 1 H) 7.12 - 7.28 (m, 3 H). ESI m/Z = 372(M+Na).
実施例 25
[0355] [化 55]
Figure imgf000108_0001
[0356] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 1— [3— [(4—メトキシ一 1 H—インドールー 1 ィル)メチル]フエ-ル ]ー 1 チォー D グルシトールの合成
4ーメトキシインドール (83mg, 0.564mmol)の Ν,Ν—ジメチルホルムアミド (l.OmL)溶液 に、水素化ナトリウム (22mg, 0.564mmol;60% oil)を加え室温にて 20分間攪拌した。 この溶液に、（1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [3 (ブ ロモメチル)フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (200mg, 0.282mmol)の Ν,Ν ジメ チルホルムアミド (2.0mL)溶液を加え、室温で 3時間攪拌し、水を加えた。これを酢酸 ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ— (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、表題ィ匕合物 (290mg)を得た。
[0357] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.05 - 3.14 (m, 1 H) 3.46 - 3.56 ( m, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.76 - 3.92 (m, 5 H) 3.95 (s, 3 H) 4.46 (d, J=10.10 Hz , 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.59 (d, J=10.57 Hz, 1 H) 4.84 - 4.93 (m, 3 H) 5.25 (d, J=2.49 Hz, 2 H) 6.46 - 7.39 (m, 29 H). ESI m/z = 793(M+NH )
4 実施例 26
[0358] [化 56]
Figure imgf000109_0001
[0359] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O べンジルー 1 [3— [(4ーヒドロキシフ ェ -ル)メチル]フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
(4 -ブロモフエノキシ) t -ブチル ジメチルシラン（2.17g)と 2, 3,4,6 テトラ一 0— ベンジル一 1— C— (3 ホルミルフエ-ル) 5 チォ一 D -ダルコビラノース (2.50g) から、実施例 11と同様な方法で、無色油状の表題ィ匕合物 (253mg)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.03 - 3.15 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.78 Hz, 1 H) 3.66 - 3.74 (m, 1 H) 3.75 - 3.97 (m, 6 H) 4.43 - 4.55 (m, 3 H) 4.56 - 4.7 4 (m, 3 H) 4.84 - 4.94 (m, 3 H) 6.62 - 6.70 (m, 4 H) 7.00 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.06 - 7.20 (m, 6 H) 7.21 - 7.41 (m, 16 H)
ESI m/z = 740 (M+NH ).
4
実施例 27
[0360] [化 57]
Figure imgf000109_0002
[0361] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O べンジルー 1 [3— [4ー（2—メトキシ
- 2-ォキソエトキシ)ベンジル]フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
(IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 1 [3— [(4ーヒドロキシ フエ-ル)メチル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (364mg, 0.504mmol)の Ν,Ν ージメチルホルムアミド (5mL)溶液に 4°Cにて、炭酸カリウム (91mg, 0.660mmol)とブロ モ酢酸メチル (0.058mL, 0.610mmol)をカ卩え、室温にて 5時間攪拌した。水を加えた後 に酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾 燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル =4 : 1)にて精製し、無色油状の表題化合物 (334 mg, 83%)を得た。
[0362] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.05 - 3.15 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.
94 Hz, 1 H) 3.66 - 3.75 (m, 1 H) 3.75 - 3.98 (m, 10 H) 4.41 - 4.64 (m, 6 H) 4.83 -
4.95 (m, 3 H) 6.60 - 6.79 (m, 4 H) 6.98 - 7.19 (m, 8 H) 7.22 - 7.36 (m, 16 H). ESI m/Z = 817(M+Na).
実施例 28
[0363] [化 58]
Figure imgf000110_0001
[0364] (IS)— 1 , 5 アンヒドロ 2,3,4,6—テトラー 0 ベンジル 1 [3— [4 (力ノレボキシ メトキシ)ベンジル]フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合成
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジルー 1 [3— [[4 (メトキシ カルボニルメチルォキシ)フエニル]メチル]フエニル] 1 チォ D グルシトール (18 Omg, 0.226mmol)の水ーメタノールーテトラヒドロフラン(l : 3 : 3、 1.4mL)溶液に水酸化 リチウム 1水和物 (llmg, 0.27mmol)をカ卩ぇ室温にて 30分間攪拌した。反応液を 10% HC1を加え酸性にし、析出した残渣を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水 で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し て、無色粉末状の表題ィ匕合物 (149mg, 84%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.04 - 3.15 (m, 1 H) 3.46 - 3.58 (m , 1 H) 3.66 - 3.96 (m, 7 H) 4.41 - 4.54 (m, 3 H) 4.55 - 4.63 (m, 3 H) 4.82 - 4.95 ( m, 3 H) 6.65 (dd, J=8.00, 1.48 Hz, 2 H) 6.76 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 7.00 - 7.36 (m, 24 H). ESI m/z = 798 (M+NH4), 779 (M- H).
実施例 29
[0365] [化 59]
Figure imgf000111_0001
[0366] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O べンジルー 1 [3— [4 [2—(ジメチ ルァミノ) - 2-ォキソエトキシ)ベンジル]フエ-ル]— 1—チォ D グルシトールの合 成
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— [3— [4 (カルボキ シメトキシ)ベンジル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (149mg, 0.191mmol)のク ロロホルム溶液 (2mL)に 2Mジメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 (0.19mL, 0.382mm ol)、 1ーェチルー 3—（3 ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩 (44mg, 0.229 mmol)と 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール (31mg, 0.229mmol)をカ卩えた。反応液を室温 にて 1.5時間攪拌した後に、クロ口ホルムで希釈し、有機相を水、飽和食塩水で洗浄 し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られ た残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 1 : 2)にて精製し 、表題ィ匕合物を (128mg, 83%)得た。
[0367] 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.96 (s, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.68 - 3.74 (m, 1 H) 3.76 - 3.96 (m, 7 H) 4. 44 - 4.54 (m, 3 H) 4.56 - 4.63 (m, 3 H) 4.85 - 4.93 (m, 3 H) 6.65 (dd, J=7.93, 1.55 Hz, 2 H) 6.76 - 6.83 (m, 2 H) 7.01 - 7.18 (m, 8 H) 7.22 - 7.35 (m, 16 H). ESI m/Z = 825(M+NH ).
4
実施例 30
[0368] [化 60]
Figure imgf000111_0002
[0369] (1S)—1,5 ァンヒドロー2,3,4,6—テトラー0 べンジルー1 [3— [[[4ー(2—N,N ジメチルアミノエチル)ォキシ]フエニル]メチル]フエニル] 1 チォ D グルシト ールの合成
(IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 1 [3— [4 [2 (ジメ チルァミノ) 2 ォキソエトキシ)ベンジル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (8 8mg, 0.109mmol)のテトラヒドロフラン溶液 (2mL)に 1.2M ボランテトラヒドロフラン錯体（ 0.54mL)を 4°Cにてカ卩え、室温で 2時間攪拌した。反応液を 4°Cに冷却し、メタノールを 加え濃縮した。得られた残渣に 1,4 ジォキサン (l.OmL)と 6M HCl(0.5mL)をカ卩ぇ 40 °Cにて 2分攪拌した。これに、 2M水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇアルカリ性に調整し 、これを酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を NHタイプシ リカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン:酢酸ェチル = 1： 1)にて精製し、表題化合 物 (43mg, 50%)を無色固体として得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 2.35 (s, 6 H) 2.68 - 2.81 (m, 2 H) 3 .04 - 3.16 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.70 Hz, 1 H) 3.66 - 3.76 (m, 1 H) 3.76 - 4.10 (m, 9 H) 4.47 (d, J=10.10 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.84 - 4.94 (m , 3 H) 6.65 (dd, J=7.85, 1.32 Hz, 2 H) 6.72 - 6.81 (m, 2 H) 7.00 - 7.18 (m, 8 H) 7.2 0 - 7.36 (m, 16 H). ESI m/Z = 794(M+H).
実施例 31
[化 61]
Figure imgf000112_0001
(IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジル一 1— [3— [[[4— (2 ヒドロ キシェチル)ォキシ]フエ-ル]メチル]フエ-ル] 1 チォー D グルシトールの合成 (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 1 [3— [4ー（2—メトキシ - 2-ォキソエトキシ)ベンジル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトール (102mg, 0.12 8mmol)のテトラヒドロフラン (2.5mL)溶液に、 4°Cにて LiAlH (12mg, 0.321mmol)をカロえ、 2.5時間攪拌した。水を滴下した後に、 28%アンモニア水を加え、不溶物を濾過した。 ろ液を酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し無色結晶の表題化合物 (lOOmg) を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 3.06 - 3.14 (m, 1 H) 3.52 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.67 - 3.74 (m, 1 H) 3.77 - 4.04 (m, 11 H) 4.47 (d, J=9.95 Hz, 1 H) 4.52 (s, 2 H) 4.60 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 4.86 - 4.93 (m, 3 H) 6.62 - 6.68 (m, 2 H) 6.73 - 6.79 (m, 2 H) 7.02 - 7.18 (m, 8 H) 7.21 - 7.35 (m, 16 H). ESI m/Z = 784(M+NH4). 実施例 32
[0372] [化 62]
Figure imgf000113_0001
[0373] 2, 3,4,6 テトラ一 O ァリル 1— C— [5— (4—エトキシベンジル)ピリジン 3 ィ ル]— 5—チォ D ダルコビラノースの合成
実施例 15と同様に 3 ブロモ—5— (4—エトキシベンジル)ピリジン (1.83g, 6.26mmol) 力ゝらグリニア一試薬を調整し、表題化合物 (508mg, 29%)を茶色油状物として得た。 1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.98 - 3.1 8 (m, 1 H) 3.29 - 3.47 (m, 2 H) 3.56 - 4.05 (m, 12 H) 4.06 - 4.43 (m, 4 H) 4.77 - 4 .91 (m, 2 H) 5.07 - 5.37 (m, 7 H) 5.79 - 6.04 (m, 3 H) 6.81 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 7.0 4 (d, J=8.86 Hz, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 8.41 (d, J=1.86 Hz, 1 H) 8.70 (d, J=2.18 Hz, 1 H ). ESI m/z = 568 (M+H), 590 (M+Na).
実施例 33
[0374] [化 63]
Figure imgf000114_0001
[0375] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 O ァリル一 1— [5— (4 エトキシベンジ ル)ピリジン 3 ィル] 1 チォ D グルシトールの合成
実施例 16と同様な方法で、 2,3,4,6—テトラ一 0 ベンジル一 1— C— [5— (4 ェ トキシベンジノレ)ピリジン 3 ィル] 5 チォ D ダルコビラノース (508mg, 0.894m mol)から無色油状の表題ィ匕合物 (137mg, 28%)を得た。
IH NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.40 (t, J=6.99 Hz, 3 H) 2.93 - 3.0 6 (m, 1 H) 3.25 (t, J=8.94 Hz, 1 H) 3.30 - 3.44 (m, 1 H) 3.49 - 4.05 (m, 12 H) 4.15
(dd, J=12.05, 5.98 Hz, 1 H) 4.24 - 4.42 (m, 3 H) 4.80 - 4.92 (m, 2 H) 5.08 - 5.42 ( m, 7 H) 5.78 - 6.03 (m, 3 H) 6.81 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.03 (d, J=8.70 Hz, 2 H) 7.48
(s, 1 H) 8.42 (dd, J=16.16, 2.18 Hz, 2 H). ESI m/Z = 552(M+H).
実施例 34
[0376] [化 64]
Figure imgf000114_0002
[0377] (IS)— 1 , 5 アンヒドロ 1— [5— (4—エトキシベンジル)ピリジン 3 ィル] 1 チ ォー D グルシトールの合成
実施例 17と同様な方法で、（1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ァリル — 1— [5— (4—ェトキシベンジル)ピリジン— 3 ィル] 1 チォ D グルシトール（ 137mg, 0.248mmol)力も無色粉末状の表題化合物 (71mg, 73%)を得た。
IH NMR (600 MHz, METHANOL— d ) δ ppm 1.36 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 3.01 - 3.05 (
4
m, 1 H) 3.23 - 3.27 (m, 1 H) 3.60 (dd, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.71 - 3.78 (m, 2 H) 3.84 (d, J=10.55 Hz, 1 H) 3.92 - 3.97 (m, 3 H) 3.99 (q, J=7.18 Hz, 2 H) 6.82 - 6.85 (m, 2 H) 7.10 - 7.13 (m, 2 H) 7.64 (t, J=2.06 Hz, 1 H) 8.28 (d, J=2.29 Hz, 1 H) 8.3 4 (d, J=2.29 Hz, 1 H). ESI m/Z = 392(M+Na), 390(M- H).
実施例 35
[0378] [化 65]
Figure imgf000115_0001
[0379] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー O ァリル 1— [5— (4 ェチルベンジ ル)チォフェン 2—ィル] 1 チォ D グルシトールの合成
2 ブロモ 5— (4 ェチルベンジル)チォフェン (1.0g, 3.55mmol)から実施例 15お よび 16と同様な方法で、黄色油状の表題化合物 (890mg, 94%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) δ ppm 1.22 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.62 (q, J= 7.62 Hz, 2 H) 2.91 - 3.03 (m, 1 H) 3.20 (t, J=9.01 Hz, 1 H) 3.43 - 3.79 (m, 5 H) 3. 90 - 4.07 (m, 6 H) 4.09 - 4.18 (m, 1 H) 4.24 - 4.41 (m, 3 H) 4.92 - 5.02 (m, 2 H) 5 .09 - 5.32 (m, 6 H) 5.50 - 5.66 (m, 1 H) 5.79 - 6.05 (m, 3 H) 6.61 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 6.85 (d, J=3.42 Hz, 1 H) 7.07 - 7.16 (m, 4 H). ESI m/z = 563 (M+Na).
実施例 36
[0380] [化 66]
Figure imgf000115_0002
(IS) 1 , 5 アンヒドロ 1— [5— (4 ェチルベンジル)チォフェン 2 ィル] 1— チォ D グルシトールの合成
実施例 17と同様な方法で、（1S)— 1,5 アンヒドロ一 2,3,4,6—テトラ一 0 ァリル一 1 [5— (4 ェチルベンジル)チォフェン 2 ィル] 1 チォ D グルシトール (8 90mg, 1.64mmol)力 無色粉末状の表題化合物 (570mg, 92%)を得た。 1H NMR (300 MHz, METHANOL- d4) δ ppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.60 (q, J=7. 62 Hz, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 1 H) 3.19 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.50 - 3.63 (m, 2 H) 3.72 (dd, J=11.58, 6.45 Hz, 1 H) 3.93 (dd, J=11.50, 3.73 Hz, 1 H) 4.03 (t, J=4.97 Hz, 3 H) 6.58 - 6.67 (m, 1 H) 6.83 (d, J=3.57 Hz, 1 H) 7.08 - 7.17 (m, 4 H). ESI m/z = 4 03 (M+Na), 379 (M- H).
実施例 37
[0382] [化 67]
Figure imgf000116_0001
[0383] 2,3,4,6—テトラ一 O ベンジノレ一 1— C— [3— [(E or Z)— 2— (4—ェチノレフエ-ノレ)ビ -ル]フエ-ル]— 5—チォ D ダルコビラノースの合成
(4—ェチルベンジル)トリフエ-ルホスホ -ゥムクロリド (1.64g, 3.93mmol)とテトラヒドロ フラン (20mL)の混合物に氷冷下 2Mリチウムジイソプロピルアミン (ヘプタン/テトラヒドロ フラン/ェチルベンゼン溶液， 2.0mL, 4.0mmol)をカ卩え、室温にて 1時間攪拌した。こ の溶液を 2, 3 ,4, 6—テトラ一 0 ベンジル 1— C— (3 ホルミルフエ-ル) 5 チ ォ一 D—ダルコビラノース (0.52g, 786 μ mol)のテトラヒドロフラン溶液 (10mL)に滴下し 、室温にて 1時間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル =6 : 1〜3 : 1)にて精製し、無色油状の表題ィ匕 合物 (0.49g, 82%, E/Z mixture)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) d ppm 1.10— 1.32 (m, 3 H) 2.48 - 2.74 (m , 2 H) 2.90 - 3.10 (m, J=38.55 Hz, 1 H) 3.47 - 3.71 (m, 2 H) 3.78 - 4.21 (m, 5 H) 4 .41 - 4.73 (m, 4 H) 4.80 - 4.99 (m, 3 H) 6.50 - 6.99 (m, 3 H) 7.03 - 7.61 (m, 27 H) • ESI m/z = 785 (M+Na).
実施例 38 [0384] [化 68]
Figure imgf000117_0001
[0385] (IS)— 1,5 アンヒドロー 2, 3,4,6—テトラー O ペンジノレー 1 [3— [(E or Z)— 2— (4 ェチルフエ-ル)ビュル]フエ-ル] - 1 -チォ D グルシトールの合成
2,3,4,6—テトラー 0—ペンジノレー 1— C— [3— [(E or Z)— 2— (4—ェチノレフエ-ノレ)ビ -ル]フエ-ル]— 5 チォ一 D—ダルコビラノース (0.49g, 642 μ mol)のァセトニトリル（2 OmL)溶液に、 10°Cにて Et SiH (0.35mL, 1.92mmol)と BF -Et O (0.20mL, 1.28mmo
3 3 2
1)を順次加え、同温にて 10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え
、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウム で乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィ— (へキサン:酢酸ェチル =8 : 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合 物（0.31g, 66%, E/Z mixture)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) d ppm 1.13 - 1.31 (m, 3 H) 2.46 - 2.72 (m , 2 H) 3.04 - 3.18 (m, 1 H) 3.47 - 3.62 (m, 1 H) 3.68 - 4.02 (m, 6 H) 4.45 - 4.66 ( m, 4 H) 4.85 - 4.96 (m, 3 H) 6.49 - 6.80 (m, 3 H) 6.92 - 7.62 (m, 27 H). ESI m/z = 769 (M+Na).
実施例 39
[0386] [化 69]
Figure imgf000117_0002
[0387] (IS)— 1 ,5—アンヒドロ 1— [3— [2— (4 ェチルフエ-ル)ェチル]フエ-ル] - 1
ォー D グルシトールの合成
(1S)— 1,5 アンヒドロー 2,3,4,6—テトラー 0 べンジルー 1 [3— [(E or Z)— -ェチルフエ-ル)ビュル]フエ-ル] - 1 -チォ D グルシトール (0.30g, 401 μ mol) のエタノール (5mL)溶液に 20wt%水酸化パラジウムカーボン粉末 (300mg)をカ卩え、系内 を水素置換した。室温にて 3日間攪拌した後、系内の不溶物をセライトろ過にて除去 した。溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口 ホルム:メタノール = 10 : 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物（13mg, 8%)を得た
1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) d ppm 1.20 (t, J=7.62 Hz, 3 H) 2.59 (q, J=7.6
4
2 Hz, 2 H) 2.85 (s, 4 H) 2.95 - 3.07 (m, 1 H) 3.21 - 3.28 (m, 1 H) 3.54 - 3.68 (m,
1 H) 3.69 - 3.83 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.42, 3.65 Hz, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 5 H) 7.1
3 - 7.28 (m, 3 H). ESI m/z = 411 (M+Na), 387 (M- H).
実施例 40
[0388] [化 70]
Figure imgf000118_0001
[0389] 2,3,4,6—テトラ一 O ァリノレ一 1— C— [3— [(2E or Z)— 3— (4—ェチノレフエ-ノレ)プロ ノ 2 ェン 1—ィル]フエ-ル] 5 チォ D ダルコビラノースの合成
マグネシウム (l.llg, 45.7mmol)、 1—ブロモ 3— [(2E or Z)— 3— (4—ェチルフエ- ル)プロパー 2 ェン一 1—ィル]ベンゼン (0.401g, 1.33mmol)及びテトラヒドロフラン (7m L)の混合物に 1,2 ジブロモェタン (5滴)をカ卩え、この混合物を 1.5時間加熱還流した 。反応液を室温に冷却し、この溶液に 2,3,4,6—テトラー O ァリルー5 チォー D— ダルコノ一 1,5—ラタトン (0.38g, 1.06mmol)のテトラヒドロフラン (5mL)を滴下し、室温で 30分間攪拌した。反応液に氷冷下、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチ ルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ— (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)にて精製し、無色油状の表題化合物 (42mg, 7%) を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) d ppm 1.16 - 1.30 (m, 3 H) 2.55 - 2.72 ( m, 2 H) 2.90 - 3.03 (m, 1 H) 3.31 - 4.44 (m, 16 H) 4.82 - 4.94 (m, 2 H) 5.09 - 5.4 9 (m, 6 H) 5.80 - 6.05 (m, 5 H) 6.29 - 6.45 (m, 1 H) 7.08 - 7.32 (m, 6 H) 7.42 - 7. 52 (m, 2 H). ESI m/z = 599 (M+Na), 575 (M— H).
実施例 41
[ィ匕 71]
Figure imgf000119_0001
(IS)— 2,3,4,6—テトラー O ァリノレー 1,5 アンヒドロー 1— [3— [(2E or Z)— 3— (4—ェ チルフエ-ル)プロパ 2 ェン 1 ィル]フエ-ル] 1 チォ D グルシトールの 合成
2,3,4,6—テトラ一 0 ァリノレ一 1— C— [3— [(2E or Z)— 3— (4—ェチノレフエ-ノレ)プロ パー 2 ェン一 1—ィル]フエ-ル]— 5 チォ一 D—ダルコビラノース（42mg, 72 μ mol )のァセトニトリル（3mL)溶液に、 10°Cにて Et SiH (35 /z L, 218 iu mol)とBF -Et 0 (2
3 3 2
O ^ L, 145 mol)を順次加え、同温にて 10分間攪拌した。反応液に飽和炭酸ナトリウ ム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル = 10： 1〜8： 1)にて精製し、 無色油状の表題化合物（28mg, 70%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) d ppm 1.17 - 1.30 (m, J=7.62, 7.62, 7.62 Hz, 3 H) 2.57 - 2.71 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.26 (t, J=8.86 Hz, 1 H) 3.50 (d, J=6.68 Hz, 2 H) 3.58 - 3.91 (m, 5 H) 3.94 - 4.21 (m, 3 H) 4.23 - 4.44 (m, 3 H) 4.8 4 - 4.95 (m, 2 H) 5.09 - 5.52 (m, 8 H) 5.71 - 6.46 (m, 6 H) 7.09 - 7.29 (m, 8 H). E SI m/z = 583 (M+Na). 実施例 42
[0392] [化 72]
Figure imgf000120_0001
[0393] (IS)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— [(2E or Z)— 3— (4—ェチルフエ-ル)プロパ一 2 ェ ン 1—ィル]フエ-ル] - 1 -チォ D グルシトールの合成
(1S)— 2,3,4,6—テトラ一 0 ァリル一 1,5 アンヒドロ一 1— [3— [(2E or Z)— 3— (4— ェチルフエ-ル)プロパ 2 ェン 1—ィル]フエ-ル] - 1 -チォ D グルシトール ( 26mg, 46 μ mol)のテトラヒドロフラン (3mL)溶液に、テトラキス (トリフエ-ルホスフィン)パ ラジウム (0) (llmg, 9 mol)及び 1,3 ジメチルバルビツル酸 (58mg, 370 mol)をカロえ 、 2.5時間加熱還流した。反応液に氷冷下、飽和炭酸ナトリウム水溶液を加え、酢酸 ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した 。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一 (クロ口ホルム:メタノール = 10 : 1)にて精製した。さらにシリカゲルカラムクロマト グラフィー (NH silica gel,クロ口ホルム:メタノール =9 : 1)にて精製し，表題化合物（13 mg, 72%)を得た。
1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) d ppm 1.14— 1.27 (m, J=7.98, 7.98, 7.98 Hz,
4
3 H) 2.54 - 2.68 (m, 2 H) 2.95 - 3.05 (m, 1 H) 3.22 - 3.30 (m, 1 H) 3.51 (d, J=6.37 Hz, 1 H) 3.56 - 3.68 (m, 2 H) 3.70 - 3.83 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.35, 3.57 Hz, 1
H) 5.72 - 6.59 (m, 2 H) 7.07 - 7.30 (m, 8 H). ESI m/z = 423 (M+Na), 399 (M- H). 実施例 43
[0394] [化 73]
Figure imgf000121_0001
[0395] (IS)— 1 ,5—アンヒドロ 1— [3— [3— (4 ェチルフエ-ル)プロピル]フエ-ル] 1 チ ォー D グルシトールの合成
(1S)— 1,5 アンヒドロ一 1— [3— [(2E or Z)— 3— (4—ェチノレフエ-ノレ)プロパー 2— ェン一 1—ィル]フエ-ル]— 1—チォ一 D グルシトール (13mg, 32 μ mol)のエタノール (2mL)溶液に 20wt%水酸ィ匕パラジウムカーボン粉末 (20mg)をカ卩え、系内を水素置換し た。室温にて 2日間攪拌した後、系内の不溶物をセライトろ過にて除去した。溶媒を 減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム:メタノ ール =9： 1)にて精製し、無色粉末状の表題化合物（8mg, 62%)を得た。
1H NMR (600 MHz, METHANOL— d ) d ppm 1.20 (t, J=7.57 Hz, 3 H) 1.87— 1.94 (
4
m, 2 H) 2.56 - 2.63 (m, 6 H) 2.98 - 3.03 (m, 1 H) 3.26 (t, J=8.25 Hz, 1 H) 3.59 - 3 .64 (m, J=10.32, 8.94 Hz, 1 H) 3.71 - 3.82 (m, 3 H) 3.95 (dd, J=11.46, 3.67 Hz, 1 H) 7.05 - 7.12 (m, 5 H) 7.14 - 7.25 (m, 3 H).. ESI m/z = 425 (M+Na), 401 (M- H). 実施例 44
[0396] [化 74]
Figure imgf000121_0002
2,3,4,6—テトラー O ァリノレー 1 C [7— (4ーメチノレべンジノレ) 1 ベンゾチェン 3—ィル]— 5—チォ一 D -ダルコビラノースの合成
マグネシウム (77mg, 3.19mmol)、 3 ブロモ 7— (4—メチルベンジル) 1—ベンゾ チォフェン (0.92g, 2.90mmol)及びテトラヒドロフラン (5mL)の混合物に 1 , 2 ジブロモ ェタン (5滴)を加え、この混合物を 30分間加熱還流した。反応液を室温に冷却し、こ の溶液に氷冷下、 2,3,4,6—テトラー O ァリルー5 チォー D ダルコノー 1,5 ラ タトン (0.51g, 1.45mmol)のテトラヒドロフラン (5mL)を滴下して 30分間攪拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出し、有機相を飽和食塩水 で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を炉別後、溶媒を減圧下 留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (へキサン:酢酸ェチル =4: 1)にて精製し、黄色油状の表題化合物 (0.76g, 89%)を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) d ppm 2.31 (s, 3 H) 3.21 (dd, J=11.81, 6.0 6 Hz, 1 H) 3.29 (s, 1 H) 3.46 - 3.93 (m, 6 H) 3.96 - 4.02 (m, J=4.66 Hz, 2 H) 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 4.30 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.42 (dd, J=12.12, 5.91 Hz, 1 H) 4.57 - 4. 78 (m, 2 H) 5.10 - 5.40 (m, 7 H) 5.80 - 6.08 (m, 3 H) 7.05 - 7.17 (m, 5 H) 7.32 (t, 1 H) 7.63 (s, 1 H) 8.19 (d, J=7.46 Hz, 1 H). ESI m/z = 615 (M+Na), 591 (M— H). 実施例 45
[0398] [化 75]
Figure imgf000122_0001
[0399] (IS)— 2,3,4,6—テトラ一 O ァリル一 1,5 アンヒドロ一 1— [7— (4—メチルベンジル）
- 1 -ベンゾチェン 3 ィル] - 1 -チォ D グルシトールの合成
2,3,4,6 テトラ一 0 ァリル 1— C— [7— (4 メチルベンジル) - 1 -ベンゾチェン - 3 ィル] 5 チォ一 D ダルコビラノースから実施例 16と同様な方法で表題ィ匕 合物 (86%)を合成した。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM— d) d ppm 2.31 (s, 3 H) 2.99 - 3.10 (m, 1 H) 3 .27 - 3.40 (m, 2 H) 3.66 - 3.87 (m, 5 H) 4.00 (d, J=5.75 Hz, 2 H) 4.15 - 4.26 (m, 4 H) 4.31 (d, J=6.84 Hz, 2 H) 4.40 (dd, J=12.05, 5.83 Hz, 1 H) 4.63 - 4.82 (m, 2 H) 5 .09 - 5.37 (m, 7 H) 5.80 - 6.07 (m, 3 H) 7.04 - 7.17 (m, 5 H) 7.32 (t, 1 H) 7.41 (s, 1 H) 7.89 (d, J=7.93 Hz, 1 H). ESI m/z = 599 (M+Na). 実施例 46
[0400] [化 76]
Figure imgf000123_0001
[0401] (IS)— 1 ,5—アンヒドロ 1— [7— (4—メチルベンジル) - 1 -ベンゾチェン一 3 ィル]
1 チォ D グルシトールの合成
(1S)— 2,3,4,6—テトラ一 0 ァリル一 1,5 アンヒドロ一 1— [7— (4—メチルベンジル） 1 ベンゾチェン 3 ィル] 1 チォ D グルシトールから実施例 17と同様な 方法で無色粉末状の表題ィ匕合物 (76%)を合成した。
1H NMR (300 MHz, METHANOL— d ) d ppm 2.26 (s, 2 H) 3.03 - 3.14 (m, 1 H) 3.32
4
- 3.40 (m, 1 H) 3.62 - 3.72 (m, 1 H) 3.77 (dd, J=11.50, 6.37 Hz, 1 H) 3.93 - 4.06 ( m, 2 H) 4.14 (s, 2 H) 4.32 (d, J=10.26 Hz, 1 H) 7.01 - 7.17 (m, 5 H) 7.33 (t, 1 H) 7 .48 (s, 1 H) 7.90 (d, J=7.31 Hz, 1 H). ESI m/z = 439 (M+Na), 415 (M- H).
相当する出発原料と反応物を用い、上記実施例と同様な操作を行なうことにより、 下記表に示す本発明化合物を得た。上記実施例で得た本発明化合物を合わせ表 1 に示した。
[0402] [表 1]
Figure imgf000124_0001
〔〕0404
Figure imgf000125_0001
〔〕0405
Figure imgf000126_0001
Figure imgf000127_0001
〔〕〔04ミ
Figure imgf000128_0001
Figure imgf000129_0001
Figure imgf000130_0001
〔〕 s0s410
Figure imgf000131_0001
Figure imgf000132_0001
Figure imgf000133_0001
W
Figure imgf000134_0001
413] [表 12]
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000136_0001
〔 s0s
Figure imgf000137_0001
〔¾〕 iu16
Figure imgf000138_0001
〔〕〔04〕18
Figure imgf000139_0001
Figure imgf000140_0001
Figure imgf000141_0001
Figure imgf000142_0001
〔〕〔¾〕042221
Figure imgf000143_0001
Figure imgf000144_0001
験例 1
文献 (Aanal. Biochem.,第 201卷， 301項， 1984年)記載の方法に準じて調製したラ ット腎刷子縁膜小胞（brush border membrane vehicle: BBMV)の懸濁液（蛋白濃度 4 mg/mL) 50 Lを、 37°C、 2分プレインキュベーションした後、これに、 DMSOに溶解し た披験化合物（DMSO終濃度 1%)及び lOOmM Mannitol, lOOmM NaSCN又は KSCN 、 lOmM HEPES/Tris pH 7.4、 D-グルコース (終濃度 0.1mM)、 D- [6- 3H]グルコース (A mersham) 1 μ Ciを混合した反応液 150 Lをカ卩えた。 37°Cで 5秒間反応を行った後、 反応混合物に氷冷した lmLの反応停止液 (150mM NaCl、 10mM HEPES/Tris pH7.4 、 0.3mMフロリジン)を加えて反応を停止させた後、直ちに pore size0.45 mのメンブレ ンフィルター (HAWP02500、 Millipore)を用いて、急速濾過を行い、 BBMVを分離した 。そのメンブレンフィルターを氷冷した反応停止液 4.5mLで 3回洗浄し、十分に乾燥し て力も液体シンチレーシヨンカウンター (Beckman)を用いて放射活性の測定を行 、メ ンブレンフィルター上の BBMVに取り込まれたグルコース量を定量した。
[0424] 化合物無添カ卩時のグルコース取り込み量を 100%とし、化合物を添カ卩した時のダル コース取り込み量が 50%阻害される化合物濃度 (IC 値)を算出した。
50
[0425] その結果を表 2に示した。
[0426] [表 22]
表 2
Figure imgf000145_0001
[0427] 試験例 2
ヒト SGLT1 ヒト SGLT2のクローニング 発現ベクターへの導人
ヒト小腸由来 mRNAからヒト SGLT1配列（ NM_000343 )を逆転写の後増幅し、 pCMV-t ag5A (ストラタジーン社）に導入した。また、ヒト SGLT2配列（ NM_003041 )はヒト腎由 来 mRNAから同様な方法で調製し， pcDNA3.1+hygro(インビトロジヱン社）に導入し た。 それぞれのクローンの配列力 報告されている配列と一致することを確認した。 ヒト SGLT1及びヒト SGLT2を安定に発現する CHO— kl細胞の作成
ヒト SGLT1およびヒト SGLT2発現ベクターを、リボフヱクトァミン 2000 (インビトロジェン 社）を用いて CHO- K1細胞へトランスフエクシヨンした。 SGLT発現細胞は、 500 μ g/m Lの濃度のジエネティシン（ SGLT1 )またはハイグロマイシン B( SGLT2 )の存在下で培 養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。 纏 におけるナトリウム 》g¾り jAみ阳 ,験
ヒト SGLT1またはヒト SGLT2を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り 込み活性阻害試験に用いた。
細胞を前処理用緩衝液（ 140mM塩化コリン、 2mM KC1、 ImM CaCl、 ImM MgCl、 1
2 2
OmM HEPES/5mM Tris、 pH7.4 ) lmL中で 20分間インキュベーションした。前処理用 緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（ [14C]メチル - a - D-ダルコピ ラノシドを含むメチル - α -D -ダルコビラノシド（ SGLT1阻害では 0.1mM、 SGLT2阻害 では ImM ), 140mM NaCl、 2mM KC1、 ImM CaCl、 ImM MgCl、 lOmM HEPES/5m
2 2
M Trisゝ pH7.4)を 200 μ L加え、 37°Cにて 30分（ SGLT1 )または 1時間（ SGLT2 )取り 込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（ 10mMメチル - α -D-ダルコピラノ シド、 140mM塩化コリン 2mM KC1、 ImM CaCl、 ImM MgCl、 lOmM HEPES/5mM
2 2
Tris, pH7.4) lmLで 2回洗浄し、 0.2M NaOH溶液 Lに溶かした。アクアゾール 2 (パーキンエルマ一社）をカ卩えよく混和した後、液体シンチレーシヨンカウンター（べッ クマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取 り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用として NaClに代えて塩ィ匕コリンを含 む取り込み用緩衝液を調製した。
[0428] IC 値を求めるにあたり、適当な 6濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量
50
( 100% )に対し、糖取り込み量が 50%阻害される試験化合物濃度 (IC 値)を算出し
50
た。試験結果を表 3に示した。
[0429] [表 23] 表 3
Figure imgf000147_0001
24] 化合物 101 0.040 2.6 63.1
化合物 102 0.040 3.5 86.6
化合物 103 0.069 23.9 347.9
化合物 104 0.034 1 .0 29.8
化合物 105 0.093 17.0 1 82.5
化合物 127 1 .120 07 0.6
化合物 128 0.140 0.6 4.4
化合物 129 3.000 1 2.8 4.3
化合物 130 2.120 > t o
化合物 131 0.890 4.1 4.7
化合物 132 0.497 4.4 8.9
化合物 1 34 2.910
化合物 1 38 33.000
化合物 139 1 14.000 ——
産業上の利用可能性
本発明により、ナトリウム依存性グルコース共輸送体 (SGLT2)阻害活性を示し、尿 糖排泄を促進することで血糖降下作用を示す 1 チォー D グルシトール化合物を 提供することができ、従来な 、新規な骨格による優れた糖尿病治療薬を提供すること が可能となる。また、本発明の 1—チォ— D グルシトール誘導体は、結晶性が良い ため、アミノ酸等と共結晶にする必要がなぐ精製、保存、製剤化が容易であり、医薬 品としての取り扱 ヽに適して!/、る。

Claims

Figure imgf000149_0001
[式中、
Figure imgf000149_0002
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
Aは、—（CH ) n—、— CONH (CH ) n—、— NHCO (CH ) n—、— O—、— S—
2 2 2
、— NH—又は—（CH ) nCH = CH- (式中、 nは 0〜3の整数を示す。）を示し、
2
Ar1は、ァリレン基、ヘテロァリレン基又はへテロシクロアルキレン基を示し、 Ar2は、ァリール基、ヘテロァリール基又はへテロシクロアルキル基を示し、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R1Qは、同一又は異なって、
(0水素原子、（ii)ハロゲン原子、 Gii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力 なる群 から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ!ヽ C アルキル基、
1-8
(V) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH 、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 一 CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 一 NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3、
7-10 3-7
及び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
(vi) ー0—（( 11 ) 111， ー<3，{式中、111，は1〜4の整数を示し、<3，は水酸基、—CO H、— ORc2、 -CO Ra8、— CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、― N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 Re2は、 アルキル基を示し、 Rd5
Figure imgf000150_0001
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基である
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
(vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよいァリール基、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び OR
1-6
a15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよい c ァラルキル基、
7-10
又はハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示す。 }、
(viii) NHRg{式中、 は、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(ix) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基
(X) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
(xi) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa2°(式中、 Ra2°は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基、
(xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基、
(xiv) C アルケニル基又は
2-6
(XV) C アルキ-ル基を示す。]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しく
2-6
はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
下記式 IA:
[化 2]
[式
Figure imgf000151_0001
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
Aは、 （CH ) n—、— CONH (CH ) n—、— NHCO (CH ) n—、— O—、— S—
2 2 2
、— NH 又は—（CH ) nCH = CH- (式中、 nは 0〜3の整数を示す。）を示し、
2
Ar1は、ァリレン基、ヘテロァリレン基又はへテロシクロアルキレン基を示し、
Ar2は、ァリール基、ヘテロァリール基又はへテロシクロアルキル基を示し、
R5'、 R6'、 R7'、 R8'、 R9'及び R1Q'は、同一又は異なって、
(0水素原子、（ii)ハロゲン原子、 Gii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力 なる群 から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ!ヽ C アルキル基、 (v) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH 、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 一 CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 一 NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3及
7-10 3-7
び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
(vi) 0—（( 11 ) 111， ー<3，{式中、111，は1〜4の整数を示し、<3，は水酸基、—CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、— N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ C アルキル基を示し、 Rd5
1-6
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基である
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
(vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよ!、ァリール基、又はハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び
1-6
ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の
1-6
置換基で置換されてもよい c ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(viii) — NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(ix) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基
(X) ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORaiy (式中、 Raiyは C アルキル 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
(xi) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa2°(式中、 Ra2°は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基又は
(xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示す。 ]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しくはその 製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[3] Ar1がァリレン基である、請求項 1又は 2記載の 1—チォ— D グルシトールイ匕合物 若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[4] Ar1がフエ-レン基又はナフチレン基である、請求項 1又は 2記載の 1—チォ— D— グルシトールイ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[5] Aが—（CH ) n—、— CONH (CH ) n—、— O 又は—（CH ) nCH = CH— (式
2 2 2 中、 nは 0〜3の整数を示す。）である、請求項 1から 4のいずれか 1項に記載の 1ーチ ォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水 和物。
[6] Aがー CH—である、請求項 1から 4のいずれ力 1項に記載の 1 チォー D グルシ
2
トールイ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[7] Ar2がフエ-ル基、チェ-ル基、ベンゾ [b]チオフヱ-ル基、チエノ [2, 3— b]チオフ ェニル基、ベンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾ リル基、ピラゾリル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基またはイソォキサゾリ ル基である、請求項 1から 6のいずれ力 1項に記載の 1 チォー D グルシトール化 合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[8] 下記式 II： [化 3]
Figure imgf000154_0001
[式中、
Figure imgf000154_0002
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
RA、 RB、 及び RDのうち少なくとも 1つは水素原子を示し、その他は、
同一又は異なって、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及 び水酸基からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ！ヽ C アルキ
1-8 ル基、
(V) - (CH ) m— QA{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 QAは— NH 、—CO H、— O
2 2 2
Rcl、 -CO Ra3、 -CONH 、— CONHRa4、— CONRa5Ra5、— CORdl、— OCORd2、
2 2
— SRel、— SORe2、— SO Re3、— NHC ( = 0) H、— NHCORd3、— NHCO Rd4、 -
2 2
NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は NRa7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及
2 2
び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキ
1-6 1-6 ル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フエ-ル
1-6 7-10
基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3及び Re4は、 C アルキル基、フエ-
3-7 1-6
ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
(vi) -0- (CH ) m， Q， {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、—CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、― N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ C アルキル基を示し、 Rd5
1-6
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す 。；)を示す。 }、
(vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもょ ヽァリール基または、
ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキ
7-10 ル基を示す。 }、
(viii) NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(ix) ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、または
(X) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示し、
RE、 RF及び RGは、同一又は異なって、
(0水素原子、（ii)ハロゲン原子、 Gii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力 なる群 から選択される 1個以上の置換基で置換されてもよ!ヽ C アルキル基、
1-8
(V) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH 、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 一 CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 一 NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 R°3
7-10 3-7 及び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
(vi) 0—（( 11 ) 111， ー<3，{式中、111，は1〜4の整数を示し、<3，は水酸基、—CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、— CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、— N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 Re2は、 アルキル基を示し、 Rd5
Figure imgf000156_0001
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
(vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよ!、ァリール基、
ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキ
7-10 ル基、またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C ァ
1-6 1-6 ルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい ヘテロシクロアルキル基を示す。 }、
(viii) NHRg{式中、 は、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、
7-10
(ix) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基
(X) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
(xi) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa2°(式中、 Ra2°は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ ノレキノレ基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基又は
(xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基、
(xiv) C アルケニル基又は
2-6
(XV) C アルキ-ル基を示す。]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しく
2-6
はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
RA及び Reは水素原子であり、
RBは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、
1-8
-0- (CH ) m，— Q， {式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、—CO H、 -
2 2
ORc2、 -CO Ra8、 -CONH、—CONHRa9、—CONRal0Ral0、一而、 NHRall、
2 2 2
— NRal2Ra12又は— NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル
2 1-6 基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、C アルキル基を示し、 Rd5は、 C
1-6 1- アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す。 )を
6 7-10 3-7
示す。 }又は
— ORn{式中、 は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、またはハロ
1-6
ゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す
1-6 1-6
。）力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキル基
7-10
を示す。 }を示し、
RDは水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基又は— ORe{式中、 は、
1-8
ハロゲン原子で置換されてもょ 、c アルキル基、またはハロゲン原子；水酸基；
1-6 C 1-6 アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。 )からなる群から選択
1-6
される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }を示し、
7-10
RE及び RFは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基、または
1-8
-ORc3 ( 3は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、C アルキル基を示す。 )を示し、 は、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力も なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい c アルキル基、
1-8
(V) - (CH ) m— Q{式中、 mは 0〜4の整数を示し、 Qは— CHO、— NH 、—NO
2 2 2
、 一 CN、 一 CO H、 一 SO H、 一 ORcl、 一 CO Ra3、 一 CONH 、 一 CONHRa4、 一 C
2 3 2 2
ONRa5Ra5、 一 CORdl、 一 OCORd2、 一 SRel、— SORe2、 一 SO Re3、 一 NHC ( = 0) H
2
、 一 NHCORd3、 一 NHCO Rd4、 一 NHCONH 、 一 NHSO Re4、 一 NHRa6又は一 N
2 2 2
Ra7Ra7 (式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原
1-6
子で置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl、 Rd2、 Rd3及び Rd4は、 C アルキル
1-6 1-6 基、 C ァラルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2、 Re3及
7-10 3-7
び Re4は、 C アルキル基、フエ-ル基又はトリル基を示す。）を示す。 }、
1-6
(vi) 0—（( 11 ) 111， ー<3，{式中、111，は1〜4の整数を示し、<3，は水酸基、—CO
2 2
H、— ORc2、 -CO Ra8、 -CONH 、— CONHRa9、— CONRal。Ral。、— NH 、— N
2 2 2
HRall、 一 NRal2Ra12又は NHCO Rd5 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C ァ
2 1-6 ルキル基を示し、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ ヽ C アルキル基を示し、 Rd5
1-6
は、 C アルキル基、 C ァラルキル基、フヱニル基又は C シクロアルキル基を示す
1-6 7-10 3-7
。；)を示す。 }、
(vii) ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよいァリール基、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び—OR
1-6
a15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよい C ァラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基; C アルキル
7-10 1-6 基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個
1-6
以上の置換基で置換されてもょ 、ヘテロシクロアルキル基を示す。 }、
(viii) NHRg{式中、 Rgは、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa17 (式
1-6
中、 "は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C ァラルキル基を示す。 }、 (ix) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa18 (式中、 Ral8は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C シク
3-7 口アルキル基、
(X) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
(xi) ノ、ロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa2°(式中、 Ra2°は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
(xii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロァ リール基又は
(xiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基で表される請求項 8記載の 1 チォー D グルシトール化合物若しく はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[10] RBは、水素原子、 C アルキル基、 -ORfl (式中、 は、ハロゲン原子で置換され
1-6
てもよ!/、C アルキル基を示す。 )又はハロゲン原子を示し、
1-6
RDは、水素原子、水酸基、 ORfl{式中、 Rnは、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral
1-6 1-6
5は C アルキル基を示す。 )からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換され
1-6
てもよい C ァラルキル基を示す。 }を示す、請求項 9記載の 1 チォー D ダルシト
7-10
一ルイ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[11] は、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力も なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい c アルキル基、
1-8
(V) CO H、（vi)— ORcl、 (vii)-CO Ra3、（viii)— CONH 、（ix)— CONHRa4、 (x)-C
2 2 2
ONRa5Ra5、（xi)— CORdl、（xii)— OCORd2、（xiii)— SRel、（xiv)— SORe2、（xv)— SO Re
2
3、（xvi)— NHRa6、 (xvii) -NRa7Ra7
(式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で
1-6
置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl及び Rd2は、 C アルキル基、 C ァラル
1-6 1-6 7-10 キル基、フエ-ル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2及び Re3は、 C アルキ
3-7 1-6 ル基、フエニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii) O— (CH ) m，― Q，{式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、—CO
2
H、 一 ORc2、 一 CO Ra8、 一 CONH 、 一 CONHRa9、 一 CONRal0Ral0、 一 NH 、 一 N
2 2 2 2
HRa11又は NRal2Ra12 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル基を示し
1-6
、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、c アルキル基を示す。 )を示す。 }、
1-6
(xix) —ORf{式中、 Rfは、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa13 (式中
1-6
、 Ral3は C アルキル基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換
1-6
されてもよい C シクロアルキル基、ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—o
3-7 1-6
Ral4 (式中、 RaWは C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよいァリール基、ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び OR
1-6
a15 (式中、 Ral5は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換
1-6
基で置換されてもよい C ァラルキル基、またはハロゲン原子；水酸基; C アルキル
7-10 1-6 基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキル基を示す。）からなる群力 選択される 1個
1-6
以上の置換基で置換されてもょ 、ヘテロシクロアルキル基を示す。 }、
(XX) ハロゲン原子；水酸基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽァリール 基、
(xxi) ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa2Q (式中、 Ra2Qは C アルキル
1-6 1-6 基を示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C ァラ
7-10 ノレキノレ基、
(xxii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び—ORa21 (式中、 Ra21は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロアリール基又は
(xxiii) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキ ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロシクロアルキル基である請求項 9または 10記載の 1 チォー D グルシトール化合 物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[12] は、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（m)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力も なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい c アルキル基、
1-8
(V) CO H、（vi)— ORcl、 (vii)-CO Ra3、（viii)— CONH 、（ix)— CONHRa4、 (x)-C
2 2 2
ONRa5Ra5、（xi)— CORdl、（xii)— OCORd2、（xiii)— SRel、（xiv)— SORe2、（xv)— SO Re
2
3、（xvi)— NHRa6、
(xvii) NRa7Ra7
(式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で
1-6
置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl及び Rd2は、 C アルキル基、 C ァラル
1-6 1-6 7-10 キル基、フエ-ル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2及び Re3は、 C アルキ
3-7 1-6 ル基、フエニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii) O— (CH ) m，― Q，{式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、—CO
2
H、 一 ORc2、 一 CO Ra8、 -CONH 、 一 CONHRa9、 一 CONRal0Ral0、 一 NH 、 一 N
2 2 2 2
HRa11又は NRal2Ra12 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル基を示し
1-6
、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、c アルキル基を示し、 )を示す。 }、
1-6
(xix) ORe{式中、 は、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa13 (式
1-6
中、 Ral3は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C シクロアルキル基、
3-7
またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロシクロアルキル基を示す。 }、又は
(XX) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基である請求項 11記載の 1 チォー D グルシトール化合物若しくはそ の製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[13] 下記式 III： [化 4]
[ アルキル基、—CO
Figure imgf000162_0001
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2 2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
RH及び R1は、同一又は異なって、
水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキル基、または
1-8
— ORn{式中、 は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基、または
1-6
ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa15 (式中、 Ral5は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。 )力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、c ァラルキ
7-10 ル基 }であり、
Ar3がチェ-ル基、ベンゾ [b]チオフヱ-ル基、チエノ [2, 3— b]チオフヱ-ル基、ベ ンゾフラニル基、ベンゾチアゾリル基、インドリル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾ リル基、ピリジル基、ピリミジニル基、ビラジニル基またはイソォキサゾリル基であり、 R8a及び R9aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキ
1-8 ル基又は ORe3 (Re3は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示す。 )
1-6
であり、
R1Qaは、水素原子、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9
1-6
はじ アルキル基を示す。 )からなる群から選択される 1個以上の置換基で置換され
1-6
てもよぃァリール基、又は
ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル基を 示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロアリー ル基を示す。 ]で表される 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に 許容される塩又はそれらの水和物。
[14] Ar1が、ヘテロァリレン基である請求項 1又は 2記載の 1 チォー D グルシトール化 合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[15] A力 - (CH ) n- (式中、 nは 0〜3の整数を示す。）である請求項 14記載の 1—チ
2
ォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水 和物。
[16] 下記式 IV：
[化 5]
[
Figure imgf000163_0001
Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMeからなる群から選択される 1
2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ra2は、 C アルキル基
7-12 1-6 を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル基又はフエ-ル基を示す。）を示し、
1-6 7-10
Ar4が、チェ-レン基、ベンゾ [b]チォフエ-レン基またはピリジレン基であり、
R2Qa及び R21aは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキ
1-8 ル基又は ORc3 ( 3は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示す。 )
1-6
であり、
及び RKは同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は
1-8
ORe3 (Re3は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示す。）であり、
1-6
R1!ま、（0水素原子、 GOハロゲン原子、（iii)水酸基、 Gv)ハロゲン原子及び水酸基力も なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基、（V) C O H、（vi)— ORcl、 (vii)-CO Ra3、（viii)— CONH 、（ix)— CONHRa4、（x)— CONRa5
2 2 2
Ra5、（xi)— CORdl、（xii)— OCORd2、（xiii)— SRel、（xiv)— SORe2、 (xv)-SO (xvi)
Figure imgf000164_0001
— NHRa6、
(xvii) — NRa7Ra7
(式中、 Ra3、 Ra4、 Ra5、 Ra6及び Ra7は、 C アルキル基を示し、 Relは、ハロゲン原子で
1-6
置換されてもよい C アルキル基を示し、 Rdl及び Rd2、は、 C アルキル基、 C ァラ
1-6 1-6 7-10 ルキル基、フエニル基又は C シクロアルキル基を示し、 Rel、 Re2及び Re3は、 C アル
3-7 1-6 キル基、フエニル基又はトリル基を示す。）、
(xviii) O— (CH ) m，― Q，{式中、 m，は 1〜4の整数を示し、 Q，は水酸基、—CO
2
H、 一 ORc2、 一 CO Ra8、 -CONH 、 一 CONHRa9、 一 CONRal0Ral0、 一 NH 、 一 N
2 2 2 2
HRa11又は NRal2Ra12 (式中、 Ra8、 Ra9、 Ral°、 Ral1及び Ral2は、 C アルキル基を示し
1-6
、 2は、ハロゲン原子で置換されてもょ 、c アルキル基を示す。 )を示す。 }、
1-6
(xix) — ORe{式中、 は、ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa13 (式
1-6
中、 Ral3は C アルキル基を示す。）からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置
1-6
換されてもよい C シクロアルキル基、
3-7
またはハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa16 (式中、 Ral6は C アルキ
1-6 1-6 ル基を示す。 )力もなる群力も選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ 、へテ ロシクロアルキル基を示す。 }、又は
(XX) ハロゲン原子；水酸基； C アルキル基及び ORa22 (式中、 Ra22は C アルキル
1-6 1-6 基を示す。 )カゝらなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽヘテロシ クロアルキル基を示す。 ]で表される 1 チォー D グルシトールイ匕合物若しくはその 製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[17] RLが水素原子、ハロゲン原子、 C アルキル基又は ORe3 (Re3は、ハロゲン原子で
1-8
置換されてもよい C アルキル基を示す。）である、請求項 16記載の 1—チォ一 D—
1-6
グルシトールイ匕合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
[18] 請求項 1から 17のいずれ力 1項に記載の 1—チォ— D グルシトールイ匕合物若しく はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を含む医薬。
[19] ナトリウム依存性グルコース共輸送体 2の活性阻害剤である請求項 18記載の医薬 [20] 糖尿病、糖尿病関連疾患若しくは糖尿病性合併症の予防又は治療薬である請求 項 19記載の医薬。
[21] 請求項 1から 17のいずれ力 1項に記載の 1—チォ— D グルシトールイ匕合物若しく はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物と、 PPAR yァゴニスト； PPAR o; I yァゴ-スト； PPAR δァゴ-スト及び PPAR α / γ / δァゴ-ストからなる群力も選択さ れるインスリン感受性増強薬、グリコシダーゼ阻害薬、ビグアナイド薬、インスリン分泌 促進薬、インスリン製剤並びにジぺプチジルぺプチダーゼ IV阻害薬力 なる群より選 択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
[22] 請求項 1から 17のいずれ力 1項に記載の 1—チォ— D グルシトールイ匕合物若しく はその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物と、ヒドロキシメチルダルタリルコ ェンザィム Α還元酵素阻害薬、フイブラート系化合物、スクアレン合成酵素阻害薬、ァ シルコェンザィム A:コレステロールァシル基転移酵素阻害薬、低比重リポタンパク受 容体促進薬、ミクロソームトリグリセリドトランスファープロテイン阻害剤及び食欲抑制 薬カゝらなる群より選択される少なくとも 1種類の薬剤を組み合わせてなる医薬。
[23] 下記式 I：
[化 6]
Figure imgf000165_0001
で表される 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩 又はそれらの水和物の製造方法であって、
下記スキームにより、式 VIIIのチオラタトンに対して、 1当量より多い式 IXの Grignard 試薬を添加し、化合物 Vを得る工程、化合物 Vを還元する工程、必要に応じて、得ら れた化合物を脱保護する工程を含む方法： [化 7]
Figure imgf000166_0001
式中、 Ru、 R12、 R13及び R"は、同一又は異なって、 C アルキル基、 SiRal、— C
1-6 3
H CH = CH、又はハロゲン原子；—NO及び OMeからなる群から選択される 1
2 2 2
個以上の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ralは、 C アルキル基
7-12 1-6 を示す。 )を示し、 Xはハロゲン原子であり、
Figure imgf000166_0002
Ar2、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9及び R1Qは、 請求項 1と同意義である。
[24] 式 IXの Grignard試薬の添カ卩工程力 式 VIIIのチオラタトンに対して、約 0. 8〜約 1 . 2当量の R3°MgX(R3°は C アルキル基又は C シクロアルキル基を示し、 Xはハロ
1-8 3-7
ゲン原子を示す)を加えた後に、式 IXの Grignard試薬を添加し、化合物 Vを得る工程 である、請求項 23に記載の方法。
[25] 下記式 I：
[化 8]
Figure imgf000166_0003
で表される 1 チォー D グルシトール化合物若しくはその製薬学的に許容される塩 又はそれらの水和物の製造方法であって、
下記スキームにより、式 Xの化合物に対して、式 XIの試薬をカ卩えて、化合物 XIIを得 る工程（1)、但し、 Yが水酸基である場合には、化合物 XIIをさらに還元して、 j8型立 体選択的に、 Yが水素である化合物を得る工程（2)、さらに、必要に応じて、（1)また は（2)で得られた化合物を脱保護する工程を含む方法：
[化 9]
Figure imgf000167_0001
式中、 Yは水素原子または水酸基を示し (但し、 Yが水素原子の場合 1位は S配置で ある）、
RU、 R12、 R13及び R14は、同一又は異なって、 C アルキル基、 SiRal、 一 CH CH
1-6 3 2
=CH、又はハロゲン原子；—NO及び OMeからなる群力 選択される 1個以上
2 2
の置換基で置換されてもよい C ァラルキル基 (式中、 Ralは、 C アルキル基を示す
7-12 1-6
。）を示し、
Figure imgf000167_0002
R9及び R1Qは、請求項 1と同意義であり、 RA、 RB、 及び RDは、 請求項 8と同意義である。
Aaは、 -CH(W) (CH )n，―、— CONH(CH )n—または— CH = CH— (式中、
2 2
Wは水素原子または水酸基であり、 nは 0〜3の整数であり、 n'は 0〜2の整数を示す )を示し、
Eaは、 CHO、 -CO Hまたは CHXであり、
2 2
Daは、 - (CH )n，Liゝ - (CH )n，MgX、 一 CH PPh +X—、 一 CH PO(ORa23)、 -
2 2 2 3 2
(CH )nNHまたは— SnBu (式中、 Xはハロゲン原子であり、 Ra23は、 C アルキル
2 2 4 1-6 基を示し、 nは 0〜3の整数であり、 n'は 0〜2の整数を示す）を示す。
但し、 Eaが— CHOである場合、 Daが—（CH )n，Li、 一 (CH )n，MgX、 -CH P
2 2 2
Ph +X—または— CH PO(ORa23)である試薬 XIと反応し、 Aaが— CH(W) (CH )n，
3 2 2
-または CH = CH である化合物 ΧΠを得、
Eaが— CO Hである場合は、 Daが—（CH )nNHである試薬 XIと縮合し、 Aaが—
2 2 2
CONH(CH )n—である化合物 XIIを得、
2
Eaが— CH Xである場合は、 Daが— SnBuである試薬 XIと縮合し、 Aaが— CHで ある化合物 χπを得る。
下記式 XIII：
[化 10]
Figure imgf000168_0001
[式中、 Υは水素原子または水酸基を示し (但し、 Υが水素原子の場合 1位は S配置で ある）、
R21、 R22、 R23及び R24は、同一又は異なって、水素原子、 C アルキル基、 -SiRal
1-6 3
、 -CH CH = CH、 -CO Ra2、— CORbl、又はハロゲン原子；— NO及び— OMe
2 2 2 2
からなる群カゝら選択される 1個以上の置換基で置換されてもょ ヽ C ァラルキル基（
7-12
式中、 Ral及び Ra2は、 C アルキル基を示し、 Rblは C アルキル基、 C ァラルキル
1-6 1-6 7-10
基又はフエ-ル基を示す。）を示す。但し、 Yが水素原子である場合は、 R21、 R22、 R23 及び R24は、同時に水素原子ではない。その他の記号は請求項 1と同意義である。 ] で表される化合物若しくはその塩又はそれらの水和物。
下記式 XIV：
[化 11]
Figure imgf000168_0002
[式中、 Yは水素原子または水酸基を示し (但し、 Yが水素原子の場合 1位は S配置で ある）、 Eは— CHO、 -CO H、 -CO R (式中、 R は、 C アルキル基を示す。）、 C
2 2 1-6
H Ma (式中、 Maは水酸基又はハロゲン原子を示す。）、 1, 3 ジォキソラン 2—ィ
2
ル基または 1, 3 ジォキサンー2 ィル基を示し、
R21、 R22、 R23及び R24は、請求項 26と同意義であり、
RA、 RB、 及び RDは、請求項 8と同意義である。 ]で表される化合物若しくはその 塩又はそれらの水和物。
下記式 XV：
[化 12]
Figure imgf000169_0001
[式中、 Ar5は、チェ-ル基、ベンゾ [b]チォフエ-ル基、ベンゾフラ-ル基、ベンゾチ ァゾリル基、ピリジル基、またはフ ニル基であり、
G1はハロゲン原子を示し、
G2は水素原子または水酸基を示し、 G2'は水素原子又は G2と共にォキソ基を示し、 G3aは、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、ハロゲン原子及び水酸基力 なる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよい C アルキル基、 SRa25、 -SORa2
1-8
5、 -SO Ra25、— ORhl (式中、 Ra25は、 C アルキル基であり、 Rhlはハロゲン原子で置
2 1-6
換されてもょ ヽ C アルキル基又は C ァラルキル基を示す。 )、ハロゲン原子；水酸
1-6 7-10
基; C アルキル基及び ORa19 (式中、 Ral9は C アルキル基を示す。）からなる群か
1-6 1-6
ら選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいァリール基、又は
ハロゲン原子;水酸基; C アルキル基及び ORa21 (式中、 Ra21は C アルキル基を
1-6 1-6
示す。）からなる群力 選択される 1個以上の置換基で置換されてもよいへテロアリー ル基を示し、
G3b及び G3eは、同一又は異なって、水素原子、ハロゲン原子、水酸基、 C アルキ ル基又は ORe3 (式中、 Re3はハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基を示
1-6
す。）であり、
G4は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基又はハロゲン原子を示し、 R
1-6
h2は、ハロゲン原子で置換されてもよい C アルキル基又は C ァラルキル基を示す
1-6 7-10
。 ]で表される化合物若しくはその塩。
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