JP5152519B2

JP5152519B2 - Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物

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Publication number: JP5152519B2
Application number: JP2008522631A
Authority: JP
Inventors: 浩行柿沼; 隆宏大井; 陽平小橋; 優子橋本; 仁美高橋
Original assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2006-06-29
Filing date: 2007-06-28
Publication date: 2013-02-27
Anticipated expiration: 2027-06-28
Also published as: EP2036901B1; US8115017B2; AU2007266078A1; RU2434862C2; US20100004465A1; RU2009102832A; KR20090023570A; BRPI0713058A2; WO2008001864A1; CA2655937A1; CN101479254B; IL196101A0; AU2007266078B2; NZ573843A; MX2008016231A; NO20085240L; HK1130472A1; EP2036901A4; EP2036901A1; ZA200810683B

Description

本発明は、小腸上皮でのグルコース等の吸収に関わるナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性阻害、あるいはその作用に加えて腎臓でのグルコ−ス再吸収に関わるナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）活性阻害を有するＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物に関する。

糖尿病に罹患すると、空腹時の血糖値は１２６ｍｇ／ｄＬ以上を示す。また、空腹時の血糖値が正常であっても、食事の後に１４０〜２００ｍｇ／ｄＬという高い血糖値を示す場合には、耐糖能異常（以下、ＩＧＴ（impaired glucose tolerance）という。）と診断される。ＩＧＴから糖尿病の発症を遅らせることは、心血管障害のリスクを低減させると考えられ、それを示す幾つかの知見が得られている。例えば、１９９７年に中国で行われたDa Qing IGT and Diabetes Studyでは、ダイエットや運動を行うことでＩＧＴから２型糖尿病への移行を有意に抑制したと報告されている(非特許文献１参照)。また、薬剤治療が有効な例として、糖の加水分解酵素を阻害し、小腸からの糖の吸収を遅延させるα−グルコシダ−ゼ阻害剤アカルボ−スを投与すると、ＩＧＴから２型糖尿病への移行を抑制し、さらに高血圧の発症も有意に抑制することが報告されている(非特許文献２参照)。

以上のことから、糖尿病の発症を抑えるには、食事療法、運動及び薬物療法によってＩＧＴをコントロ−ルすることが重要である。

それにも関わらず、糖尿病を発症した場合には、随時、血糖コントロ−ルが必要になってくる。糖尿病治療の基本は食事療法と運動療法であるが、これらを行っても充分な効果が得られない場合には薬物療法を採択する必要がある。

哺乳動物の小腸上皮には高い頻度でナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１（ＳＧＬＴ１）が発現している。このＳＧＬＴ１は小腸において、ナトリウムに依存し、グルコ−ス又はガラクト−スの能動輸送を司っていることが知られている。そこで、食事由来のグルコ−ス吸収を抑制し、ＩＧＴの予防または治療を行うというコンセプトに基づき、ＳＧＬＴ１活性を阻害するピラゾ−ル誘導体が報告されている（特許文献１〜６参照）。

また、腎臓には高頻度にナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２（ＳＧＬＴ２）が発現しており、糸球体で一旦濾過されたグルコ−スはＳＧＬＴ２を介して再吸収される（非特許文献３参照）。そして、ＳＧＬＴ２阻害剤を糖尿病ラットに投与すると、尿への糖排泄を促進し、血糖低下作用を招来し、ＳＧＬＴ２特異的阻害剤は新たな糖尿病治療薬の標的分子と考えられるようになった（非特許文献４参照）。このような背景から、ＳＧＬＴ２阻害剤が研究され様々なＯ−アリ−ルグリコシド誘導体が提供されている（特許文献７及び８参照）。

したがって、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性を同時に阻害できれば、ＳＧＬＴ１阻害に基づく食後高血糖抑制作用とＳＧＬＴ２阻害に基づく随時血糖低下作用を併有する新しいタイプの糖尿病治療薬を提供できると考えられる。

これまで、ＳＧＬＴ２に選択的な阻害活性を有するＣ−フェニルグルシトール誘導体については報告されているが（特許文献９参照）、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方を強力に阻害するＣ−フェニル１−チオグルシトール誘導体についての報告はない。

国際公開第ＷＯ２００２／０９８８９３号パンフレット国際公開第ＷＯ２００４／０１４９３２号パンフレット国際公開第ＷＯ２００４／０１８４９１号パンフレット国際公開第ＷＯ２００４／０１９９５８号パンフレット国際公開第ＷＯ２００５／１２１１６１号パンフレット国際公開第ＷＯ２００４／０５０１２２号パンフレット欧州特許出願公開第０８５０９４８号明細書国際公開第ＷＯ２００１／０６８６６０号パンフレット国際公開第ＷＯ２００１／０２７１２８号パンフレット Pan XR, et al. Diabets Care, 第20巻, 534項, 1997年 J.−L. Chiasson, et al. Lancent, 第359巻, 2072項, 2002年 E. M. Wright, Am. J. Physiol. Renal. Physiol. , 第280巻, F10項, 2001年 G. Toggenburger, et al. Biochem. Biophys. Acta., 第688巻, 557項, 1982年

本発明は、ＳＧＬＴ１の活性を阻害しグルコース等の吸収を抑制することで、糖尿病を予防する、もしくは糖尿病における食後高血糖を抑制するＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物を提供することを課題とする。さらに本発明は、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を阻害し、グルコ−ス等の吸収抑制と尿糖排泄作用を併有する糖尿病予防剤、糖尿病治療剤として期待されるＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物を提供することを課題とする。

本発明者らは前記課題を解決するために鋭意研究した結果、アグリコンの末端に特異な側鎖を導入したＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物（以下、「本発明化合物」という）が、優れたＳＧＬＴ１活性阻害作用、あるいはその作用に加えてＳＧＬＴ２活性阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。

すなわち、本発明は下記式（Ｉ）で表されるＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

式中、Ｘは、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であり、
Ｙは、Ｃ_1-6アルキレン基、又は−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは１から５の整数を示す）であり、
Ｚは、−ＣＯＮＨＲ^A又は−ＮＨＣＯＮＨＲ^B
（ただし、Ｚが−ＮＨＣＯＮＨＲ^Bを示すときにｎは１ではない）を示す。
ただし、
Ｒ^Aは、水酸基および−ＣＯＮＨ₂からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ^Bは、水素原子、又は、水酸基および−ＣＯＮＨ₂からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ_1-6アルキル基を示す。

本発明の他の態様は、Ｙが、Ｃ_1-6アルキレン基であり、Ｒ^Bが水素原子、又は水酸基で置換されたＣ_1-6アルキル基である前記Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物である。

本発明の他の態様は、前記Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性阻害剤である。

本発明の他の態様は、前記Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）活性阻害剤である。

本発明の他の態様は、前記Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤である。

本発明により、ＳＧＬＴ１活性阻害、あるいはその作用に加えてＳＧＬＴ２活性阻害を有するＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物を提供することが可能となった。

本発明において使用する用語を以下に定義する。

「Ｃ_1-6アルキル基」とは、炭素原子を１−６個有する直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味する。例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、ｎ−ヘキシル基が挙げられる。

「Ｃ_1-6アルキレン基」とは、Ｃ_1-6アルキル基の炭素原子からさらに水素を1個除いた２価基を意味する。例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基、ペンタメチレン基、ヘキサメチレン基、プロパン−１，２−ジイル基、ブタン−１，２−ジイル基等が挙げられる。

「水酸基および−ＣＯＮＨ₂からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ_1-6アルキル基」とは、Ｃ_1-6アルキル基上の水素原子が、１〜３個の水酸基、及び−ＣＯＮＨ₂の少なくとも１種によって置換されたアルキル基を示す。例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル基、１,３−ジヒドロキシ−２−メチルプロパン−２−イル基、１,３−ジヒドロキシ−２−ヒドロキシメチルプロパン−２−イル基、カルバモイルメチル基、２−カルバモイルエチル基が挙げられる。

また、「製薬学的に許容される塩」とは、アルカリ金属類、アルカリ土類金属類、アンモニウム、アルキルアンモニウムなどとの塩、鉱酸又は有機酸との塩であり、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、アンモニウム塩、アルミニウム塩、トリエチルアンモニウム塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸塩、ぎ酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、エチルコハク酸塩、ラクトビオン酸塩、グルコン酸塩、グルコヘプトン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、アスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、アジピン酸塩、システインとの塩、Ｎ−アセチルシステインとの塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、硫酸塩、よう化水素酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、ピクリン酸塩、チオシアン酸塩、ウンデカン酸塩、アクリル酸ポリマーとの塩、カルボキシビニルポリマーとの塩を挙げることができる。

「水和物」とは、本発明化合物又はその塩の製薬学的に許容される水和物である。本発明の化合物又はその塩は、大気にさらされ、あるいは再結晶することなどにより、水分を吸収し、吸着水がつく場合や、水和物となる場合がある。本発明における水和物には、そのような水和物も含まれる。

本発明化合物及び中間体の一部はキラル中心を有するので、ジアステレオマー又はエナンチオマーで存在する場合がある。また、本発明化合物及び中間体の一部は、例えばケト−エノール互変異性体として存在する場合がある。また、本発明化合物及び中間体の一部は、幾何異性体（Ｅ、Ｚ体）として存在する場合がある。したがって、本発明化合物及び中間体は、上記全ての個々の異性体並びにこれらの混合物を包含する。

本発明化合物の好ましい態様を以下にあげる。

Ｘの好ましい態様は、水素原子である。

Ｙの好ましい態様は、Ｃ_1-6アルキレン基であり、より好ましくはＣ_2-4アルキレン基である。

Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Aのとき、Ｒ^Aの好ましい態様は、水酸基および−ＣＯＮＨ₂からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ_1-4アルキル基である。また、Ｚが−ＮＨＣＯＮＨＲ^Bのとき、Ｒ^Bの好ましい態様は１〜３個の水酸基で置換されたＣ_1-4アルキル基であり、より好ましくは水酸基で置換されたＣ_1-4アルキル基である。

以下に、本発明化合物（Ｉ）の製造方法を例をあげて詳細に説明するが、例示されたものに特に限定されない。

製造法１
本発明化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であり、ＹがＣ_2-6アルキレン基であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Aである化合物は以下の方法で合成することができる。

ただし、Ｙ¹は単結合又はＣ_1-4アルキレン基を示し、Ｒ¹、Ｒ²は、同一または異なって水素原子またはＣ_1-4アルキル基を示し、Ａは塩素原子または臭素原子を示し、その他の記号は前記と同義である。

（１）工程１（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（ＩＩ）とオレフィンカルボン酸（ＩＩＩ）をパラジウム触媒とホスフィンリガンド、及び適当な塩基の存在下、Ｈｅｃｋ反応を行うことにより化合物（ＩＶ）を合成することができる。このとき用いるパラジウム触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム、ジベンジリデンアセトンパラジウム、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド、パラジウム活性炭等が挙げられる。ホスフィンリガンドとしてはトリフェニルホスフィンやトリス(２−メチルフェニル)ホスフィン等が挙げられる。また、塩基にはトリエチルアミン、Ｎ−エチル−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルアミン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、カリウムｔ−ブトキシド等が用いられる。反応に用いられる溶媒としては、アセトニトリル、トルエン、テトラヒドロフラン等が挙げられる。反応温度は０℃から還流温度であるが、マイクロウェ−ブを用いることもある。

（２）工程２（アミド基への変換）
化合物（ＩＶ）をアミン（Ｒ^AＮＨ₂）にて脱水縮合し、化合物（Ｖ）が得られる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等が好ましく、脱水縮合剤としては、Ｎ，Ｎ´−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、Ｎ−エチル−Ｎ´−３−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）、１、１´−カルボニルジイミダゾ−ル（ＣＤＩ）、ＷＳＣ／１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル１水和物等が好ましい。ここでの反応温度は０℃〜６０℃である。

（３）工程３（還元、脱保護）
上記で得られた化合物（Ｖ）をパラジウム活性炭、水酸化パラジウム、又は白金−パラジウム活性炭等の触媒を用いて水素雰囲気下にて接触水素添加することにより、オレフィンの還元と脱ベンジル化を同時に行い、発明化合物（Ｉ）を得ることができる。中でもパラジウム活性炭、水酸化パラジウムが触媒として好ましい。この反応に使用する溶媒としては、メタノ−ル、エタノ−ル、イソプロパノ−ル、酢酸エチル、酢酸、およびこれらの混合溶媒が挙げられる。反応温度は室温から還流温度であるが、室温が好ましい。

また、脱ベンジル化においては、ＢＣｌ₃、ＢＣｌ₃・Ｍｅ₂Ｓ、ＢＢｒ₃、ＡｌＣｌ₃、ＣＦ₃ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ等の酸を用いることもできる。この反応に使用する溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル、ジエチルエ−テル、テトラヒドロフラン、ジメチルスルフィド、アニソ−ル等が挙げられる。中でも、ＣＦ₃ＣＯＯＨ、ＴｆＯＨ、エタンジチオ−ルをジメチルスルフィド中で用いる方法が好ましい。反応温度は−７８℃〜４０℃がよい。

製造法２
本発明化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であり、ＹがＣ_2-6アルキレン基であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮＨＲ^Bである化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、式中の記号は前記と同義である。

（４）工程４（Ｈｅｃｋ反応）
化合物（ＩＩ）とアルケニル尿素誘導体（ＶＩ）を工程１に記載したＨｅｃｋ反応によって、化合物（ＶＩＩ）へ導くことができる。

（５）工程５（還元、脱保護）
上記で得られた化合物（ＶＩＩ）を工程３に記載した接触水素添加又はルイス酸による脱保護を行うことによって、本発明化合物（Ｉ）を得ることができる。

製造法３
本発明化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−であり、Ｚが−ＣＯＮＨＲ^Aである化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、Ｒ³はＣ_1-6アルキル基を示し、その他の記号は前記と同義である。

（６）工程６（カップリング）
ハロゲン化アリールにｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬（ＩＸ）を調製することができる。これに、中間体化合物（ＶＩＩＩ）を加えることで化合物（Ｘ）を得ることができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。また、１当量の金属マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（ＩＸ）を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。

（７）工程７（還元、脱保護）
上記で得られた化合物（Ｘ）とＥｔ₃ＳｉＨ、ｉ−Ｐｒ₃ＳｉＨ、ｔ−ＢｕＭｅ₂ＳｉＨ又はＰｈ₂ＳｉＨＣｌを、ルイス酸の存在下で反応させ、化合物（ＸI）を製造することができる。この反応に使用するルイス酸としては、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ、ＣＦ₃ＣＯＯＨ、ＩｎＣｌ₃等が挙げられ、溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、アセトニトリル又はそれらの混合溶媒が挙げられ、好ましいのはアセトニトリル−クロロホルム、アセトニトリル−ジクロロメタン等のアセトニトリルとの混合溶媒である。ここでの反応温度は−６０℃〜２５℃、好ましくは−３０℃〜２５℃である。

（８）工程８（アルキル化）
化合物（ＸＩ）と試薬（ＸＩＩ）を塩基性条件下、反応させ化合物（ＸＩＩＩ）を得ることができる。この反応に使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。また、反応温度は２０〜１００℃が好ましい。

（９）工程９（加水分解、アミド化）
化合物（ＸＩＩＩ）を塩基性条件下でエステルを加水分解し対応するカルボン酸へと変換することができる。この反応に使用する塩基としては炭酸カリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、トリエチルアミン等が好ましく、溶媒としては、メタノール、エタノール、酢酸エチル、またはこれらと水との混合溶媒があげられる。また、反応温度は２０〜１００℃が好ましい。
ここで得られたカルボン酸とＲ^AＮＨ₂を上記工程２に記載した方法により縮合し、化合物（ＸＩＶ）へと導くことができる。

（１０）工程１０（脱保護）
化合物（ＸＩＶ）を工程３に記載した方法により表題化合物（Ｉ）へと導くことができる。

製造法４
本発明化合物（Ｉ）において、Ｘが水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であり、Ｙが−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−であり、Ｚが−ＮＨＣＯＮＨＲ^Bである化合物は以下の方法で合成できる。
ただし、式中、Ｙ²はＣ_2-5アルキレン基を示し、その他の記号は前記と同義である。

（１１）工程１１（カップリング）
化合物（ＸＶ）（国際公開第ＷＯ０６／０７３１９７号パンフレットに準じて製造することができる。）と（ＸＶＩ）から工程６と同様な方法で化合物（ＸＶＩＩ）を合成することができる。

（１２）工程１２（還元、脱保護）
化合物（ＸＶＩＩ）の水酸基の還元と保護基の除去を工程７と同様な方法で行うことによって、化合物（ＸＩ）を合成することができる。化合物（ＸＩ）は上記工程７でも合成することができる。

（１３）工程１３（置換反応）
化合物（ＸＩ）と試薬（ＸＶＩＩＩ）を塩基性条件下、反応させ化合物（ＸＩＸ）を得ることができる。この反応に使用する塩基としては炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、水酸化カリウム、水素化ナトリウム、ピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。溶媒としては、ジオキサン、アセトニトリル、トルエン、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等があげられる。また、反応温度は２０〜１００℃が好ましい。

（１４）工程１４（脱フタルイミド）
化合物（ＸＩＸ）とヒドラジン水和物やメチルヒドラジンを適当な溶媒中反応させることで、アミン（ＸＸ）を得ることができる。ここで用いる溶媒としては、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、水、およびこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は室温〜１００℃であり、好ましくは室温〜６０℃である。

（１５）工程１５（ウレア化）
化合物（ＸＸ）をカルボニル化試薬とＮＨ₂Ｒ^Bを用いて化合物（ＸＸＩ）を合成することができる。ここで用いるカルボニル化試薬としては、１，１′−カルボニルジイミダゾール、ｐ−ニトロフェニルクロロフォルメート、トリホスゲン等である。この反応には、トリエチルアミン、ピリジン、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基を用いると良い。ここで用いる溶媒としては、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド等であり、これらの混合溶媒を用いても良い。好ましい混合溶媒は、クロロホルム/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム/ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン/Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドである。また、反応温度としては室温〜８０℃であり、反応の進行が遅い場合、温度を上げる事ができる。

（１６）工程１６（脱保護）
化合物（ＸＸＩ）から工程３と同様な方法で脱保護し、表題化合物（Ｉ）を合成することができる。

製造法５
中間体（ＩＩ）の製造法
本発明化合物（Ｉ）の製造に必要な中間体（ＩＩ）および（ＶＩＩＩ）の製造法を以下に示す。ただし、Ｄ¹はＬｉ又はＭｇＢｒを示し、その他の記号は前記と同義である。

（１７）工程１７（カップリング）
中間体化合物（ＸＸＩＩ）にｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属試薬を用いてアリ−ルリチウム試薬を調製することができる。これに、チオラクトン（ＸＶＩ）を加えることで化合物（ＸＸＩＩＩ）を得ることができる。このとき反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。

（１８）工程１８（酸加水分解）
化合物（ＸＸＩＩＩ）中のアセタ−ル基を、塩酸、ｐ−トルエンスルホン酸１水和物等を用いて加水分解することで、化合物（ＶＩＩＩ）を製造することができる。このとき用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、エタノ−ル、メタノ−ル、水、又はこれらの混合溶媒が好ましい。反応温度は４℃から室温であり、室温が好ましい。また、反応時間は反応温度により異なるが、１時間〜２４時間である。

（１９）工程１９（カップリング）
４−ハロ−ブロモベンゼン誘導体に対し、ｎ−ブチルリチウム、ｓｅｃ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等を１当量用いてモノリチウム化合物（ＸＸＩＶ）を製造することができる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、トルエン等が挙げられる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。反応時間は５分から３０分が好ましい。また、１当量の金属マグネシウムを用いてＧｒｉｇｎａｒｄ試薬（ＸＸＩＶ）を製造することもできる。反応に用いられる溶媒としては、テトラヒドロフラン、ジエチルエ−テル、ジグリム等が挙げられる。次に、化合物（ＸＸＩＶ）に中間体化合物（ＶＩＩＩ）を加えることで、化合物（ＸＸＶ）を製造することができる。反応温度は−８０℃から室温であり、好ましくは−７８℃〜−２５℃である。

（２０）工程２０（水酸基の還元）
上記で得られた化合物（ＸＸＶ）を工程７の条件で反応させることにより表題化合物（ＩＩ）を製造することができる。

製造法６
チオラクトン（ＸＶＩ）の製造法
化合物（ＸＶＩ）はYuasa, H., et al. J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2763項，1990年に記載の方法で合成することができる。あるいは、以下のスキームにしたがって製造することもできる。

（２１）工程２１（水酸基の保護）
化合物（ＸＶＩａ）（国際公開第ＷＯ０４／１０６３５２号パンフレットに準じて製造することができる）の1位水酸基を塩基性条件に耐性で、中性若しくは酸性条件で脱保護可能な保護基で保護する。例えば、３,４−ジヒドロ−２H−ピラン（３,４−DHP）とp−トルエンスルホン酸１水和物、ピリジニウム-トルエンスルホン酸（PPTS）を用いてテトラヒドロピラニル基で保護し化合物（ＸＶＩｂ）を合成する。この反応で使用する溶媒としては、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、トルエン等が挙げられる。

（２２）工程２２（脱保護、保護）
次に、アセチル基を除去する。アセチル基の除去は、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン等の塩基を用いて行うことができ、溶媒にはメタノール、エタノール、含水メタノール等を用いることができる。次に、臭化ベンジル、または塩化ベンジルを適当な塩基を用いて作用させ化合物（ＸＶＩｃ）を得ることができる。塩基としては、トリエチルアミン、N−エチル−N、N−ジイソプロピルアミン、ピリジン、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ナトリウムメトキシド、t−BuOK等が挙げられ、好ましくは、炭酸カリウム、炭酸カルシウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムである。この反応で使用する溶媒としては、N，N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン等が挙げられ、反応温度は−２０℃〜２５℃である。

（２３）工程２３（脱保護）
次に、1位の保護基を脱保護し化合物（ＸＶＩｄ）を得る。例えば、化合物（ＸＶＩｃ）をメタノールまたはエタノール中p−トルエンスルホン酸１水和物、またはPPTSで処理することで、THP基を除去できる。

（２４）工程２４（酸化）
最後に、化合物（ＸＶＩｄ）を適当な酸化剤で処理しチオラクトン（ＸＶＩ）を製造することができる。この反応に使用する酸化剤としては、ジメチルスルホキシド−無水酢酸、Dess-Martin periodinane、IBX等が好ましく、反応温度は０℃〜４０℃である。

本発明化合物は、ＳＧＬＴ１活性を阻害し消化管からのグルコ−ス吸収を抑制する。あるいは、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２の双方の活性を阻害し、グルコ−ス吸収抑制に加え尿糖排泄作用により、ＩＧＴを改善し、糖尿病の予防又は治療を行うことができる。

よって、本発明の化合物は、ＳＧＬＴ１若しくはＳＧＬＴ２阻害剤、又は、糖尿病、糖尿病関連疾患及び糖尿病合併症の予防又は治療剤の有効成分として用いることができる。

ここで、「糖尿病」には、１型糖尿病、２型糖尿病の他、特定の原因によるその他の型の糖尿病が含まれる。

ここで、「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風などが挙げられる。

ここで、「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。

「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシスなど）、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染など）などが挙げられる。

「慢性合併症」には、細小血管症（腎症、網膜症）、動脈硬化症（アテローム性動脈硬化症、心筋梗塞、脳梗塞、下肢動脈閉塞など）、神経障害（感覚神経、運動神経、自律神経など）、足壊疽などが挙げられる。
主要な合併症は、糖尿病網膜症、糖尿病腎症、糖尿病神経障害である。

本発明化合物は、該化合物の作用の増強または該化合物の投与量の低減などを目的として、ＳＧＬＴ１及びＳＧＬＴ２活性阻害薬以外のことなった作用機序の糖尿病治療剤、糖尿病性合併症治療剤、抗高脂血症剤、降圧剤、抗肥満剤、利尿剤、抗血栓剤などの薬剤（以下、併用薬剤と略記する）と組み合わせて用いることができる。この際、本発明化合物と併用薬剤の投与時期は限定されず、これらを投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。さらに、本発明化合物と併用薬剤とは、それぞれの活性成分を含む２種類の製剤として投与されてもよいし、両方の活性成分を含む単一の製剤として投与されてもよい。併用薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択することができる。また、本発明化合物と併用薬剤の配合比は、投与対象、投与ルート、対象疾患、症状、組み合わせなどにより適宜選択することができる。例えば、投与対象がヒトである場合、本発明化合物１質量部に対し、併用薬剤を０．０１〜１００質量部用いればよい。

なお、糖尿病治療剤としては、例えばインスリン製剤（例、ウシ、ブタの膵臓から抽出された動物インスリン製剤；大腸菌またはイーストを用い、遺伝子工学的に合成したヒトインスリン製剤；インスリン亜鉛；プロタミンインスリン亜鉛；インスリンのフラグメントまたは誘導体（例、ＩＮＳ−１等）、経口インスリン製剤）、インスリン抵抗性改善剤（例、ピオグリタゾンまたはその塩（好ましくは塩酸塩）、ロシグリタゾンまたはその塩（好ましくはマレイン酸塩）、リボグリタゾン(Ｒｉｖｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＣＳ−０１１)（Ｒ−１１９７０２）、シポグリタザール（Ｓｉｐｏｇｌｉｔａｚａｒ）（ＴＡＫ−６５４）、メタグリダセン(Ｍｅｔａｇｌｉｄａｓｅｎ）（M B X−1 0 2）、ナベグリタザール(Ｎａｖｅｇｌｉｔａｚａｒ)（L Y−５１９８１８）、ＭＸ−６０５４、バラグリタゾン(Ｂａｌａｇｌｉｔａｚｏｎｅ) (ＮＮ−２３４４)、T - 1 3 1（ＡＭＧ１３１）、P P A Rγ アゴニスト、P P A Rγアンタゴニスト、P P A Rγ/αデュアルアゴニスト、α−グルコシダーゼ阻害剤（例、ボグリボース、アカルボース、ミグリトール、エミグリテート）、ビグアナイド剤（例、フェンホルミン、メトホルミン、ブホルミンまたはそれらの塩（例、塩酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩））、インスリン分泌促進剤（スルホニルウレア剤（例、トルブタミド、グリベンクラミド、グリクラジド、クロルプロパミド、トラザミド、アセトヘキサミド、グリクロピラミド、グリメピリド、グリピザイド、グリブゾール等）、レパグリニド、セナグリニド、ナテグリニド、ミチグリニドまたはそのカルシウム塩水和物）、ＧＰＲ４０アゴニスト、ＧＰＲ４０アンタゴニスト、ＧＬＰ−１受容体アゴニスト（例、ＧＬＰ−１、ＧＬＰ−１ＭＲ剤、リラグルチド（Ｌｉｒａｇｌｕｔｉｄｅ）(ＮＮ−２２１１)、Ｅｘｅｎａｔｉｄｅ(ＡＣ−２９９３) (ｅｘｅｎｄｉｎ−４)、ＥｘｅｎａｔｉｄｅＬＡＲ、ＢＩＭ５１０７７、A i b (８，３５) ｈＧＬＰ−１(７，３７) ＮＨ２、ＣＪＣ-1 1 3 1、ＡＶＥ００１０、ＧＳＫ-７１６１５５）、アミリンアゴニスト（例、プラムリンチド）、フォスフォチロシンフォスファターゼ阻害剤（例、バナジン酸ナトリウム）、ジペプチジルペプチダーゼＩＶ阻害剤（例、ＷＯ０２/０３８５４１に記載の化合物、ＮＶＰ−ＤＰＰ−２７８、ＰＴ−１００、Ｐ３２／９８、ビルダグリプチン(Ｖｉｌｄａｇｌｉｐｔｉｎ)（ＬＡＦ−２３７）、Ｐ９３／０１、シタグリプチン(Ｓｉｔａｇｌｉｐｔｉｎ)(ＭＫ−４３１)、サクサグリプチン（Ｓａｘａｇｌｉｐｔｉｎ）（ＢＭＳ−４７７１１８）、ＳＹＲ−３２２、ＭＰ−５１３、Ｔ−６６６６、ＧＲＣ−８２００等）、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０等）、糖新生阻害剤（例、グリコーゲンホスホリラーゼ阻害剤、グルコース−６−ホスファターゼ阻害剤、グルカゴン拮抗剤、フルクトース−1, 6−ビスホスファターゼ阻害剤）、ＳＧＬＴ（ｓｏｄｉｕｍ−ｇｌｕｃｏｓｅｃｏｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ）阻害剤（例、ＷＯ０４/０１４９３１、ＷＯ０４/０８９９６７、ＷＯ０６/０７３１９７に記載の化合物、Ｔ−１０９５、Ｓｅｒｇｌｉｆｌｏｚｉｎ（ＧＳＫ−８６９６８２）、ＧＳＫ−１８９０７５、ＫＧＴ−１２５１、ＫＧＴ−１６８１、ＫＧＡ−２７２７、ＢＭＳ−５１２１４８、ＡＶＥ２２６８、ＳＡＲ７２２６等）、1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＷＯ０６/０５１６６２）に記載の化合物、BVT-３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９）、ＧＰＲ１１９アゴニスト（例、ＰＳＮ−６３２４０８、ＡＰＤ−６６８）、アディポネクチンまたはその作動薬、I K K阻害薬（例、ＡＳ−２８６８）、ＡＭＰＫ活性化薬、レプチン抵抗性改善薬、ソマトスタチン受容体作動薬、グルコキナーゼ活性化薬（例、Ｒｏ−２８−１６７５）、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- 9 6 2）、ＤＧＡＴ−１阻害薬が挙げられる。

糖尿病性合併症治療剤としては、例えばアルドース還元酵素阻害剤（例、トルレスタット、エパルレスタット、ゼナレスタット、ゾポルレスタット、ミナルレスタット、フィダレスタット、ＣＴ−１１２）、神経栄養因子およびその増加薬（例、ＮＧＦ、ＮＴ−３、ＢＤＮＦ、ニューロトロフィン産生・分泌促進剤）、神経再生促進薬（例、Ｙ−１２８）、ＰＫＣ阻害剤（例、ルボキシスタウリンメシレート(ｒｕｂｏｘｉｓｔａｕｒｉｎｍｅｓｙｌａｔｅ；ＬＹ−３３３５３１)）、ＡＧＥ阻害剤（例、ＡＬＴ９４６、ピマゲジン、ピラトキサチン、Ｎ−フェナシルチアゾリウムブロマイド（ＡＬＴ７６６）、ＡＬＴ−７１１、ＥＸＯ- 2 2 6、ピリドリン（Ｐｙｒｉｄｏｒｉｎ）、ピリドキサミン）、活性酸素消去薬（例、チオクト酸）、脳血管拡張剤（例、チアプリド、メキシレチン）、ソマトスタチン受容体作動薬（例、B I M 2 3 1 9 0）、アポトーシスシグナルレギュレーティングキナーゼ−１（ＡＳＫ−１）阻害薬が挙げられる。

抗高脂血症剤としては、例えばスタチン系化合物（例、プラバスタチン、シンバスタチン、ロバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、イタバスタチン、ロスバスタチン、ピタバスタチンまたはそれらの塩（例、ナトリウム塩、カルシウム塩））、スクアレン合成酵素阻害剤（例、ＴＡＫ−４７５）、フィブラート系化合物（例、ベザフィブラート、クロフィブラート、シムフィブラート、クリノフィブラート）、ＡＣＡＴ阻害剤（例、アバシマイブ（Ａｖａｓｉｍｉｂｅ）、エフルシマイブ（Ｅｆｌｕｃｉｍｉｂｅ））、陰イオン交換樹脂（例、コレスチラミン）、プロブコール、ニコチン酸系薬剤（例、ニコモール(ｎｉｃｏｍｏｌ)、ニセリトロール(ｎｉｃｅｒｉｔｒｏｌ)）、イコサペント酸エチル、植物ステロール（例、ソイステロール(ｓｏｙｓｔｅｒｏｌ)、ガンマオリザノール(γ−ｏｒｙｚａｎｏｌ)）、ＣＥＴＰ阻害薬（例、Ｔｏｒｃｅｔｒａｐｉｂ、ＪＴＴ−７０５、ＪＴＴ-３０２、ＦＭ-ＶＰ4等）、コレステロール吸収抑制薬（例、エゼチミブ（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）等）が上げられる。

降圧剤としては、例えばアンジオテンシン変換酵素阻害剤（例、カプトプリル、エナラプリル、デラプリル）、アンジオテンシンI I拮抗剤（例、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、エプロサルタン、バルサルタン、テルミサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、アジルザルタン（ＴＡＫ−５３６））、カルシウム拮抗剤（例、マニジピン、ニフェジピン、アムロジピン、エホニジピン、ニカルジピン）、カリウムチャンネル開口薬（例、レブクロマカリム、L−2 7 1 5 2、A L0 6 7 1、N I P−1 2 1）、クロニジンが挙げられる。

抗肥満剤としては、例えば中枢性抗肥満薬（例、デキスフェンフルラミン、フェンフルラミン、フェンテルミン、シブトラミン、アンフェプラモン、デキサンフェタミン、マジンドール、フェニルプロパノールアミン、クロベンゾレックス；ＭＣＨ受容体拮抗薬（例、ＷＯ０６/０３５９６７に記載の化合物、ＳＢ−５６８８４９；ＳＮＡＰ−７９４１、Ｔ−２２６２９６）；ニューロペプチドＹ拮抗薬（例、ＣＰ−４２２９３５）；カンナビノイド受容体拮抗薬（例、リモナバント（Ｒｉｍｏｎａｂａｎｔ）（ＳＲ−１４１７１６）、ＳＲ−１４７７７８）；グレリン拮抗薬； 1 1β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ阻害薬（例、ＢＶＴ−３４９８、ＩＮＣＢ１３７３９））、膵リパーゼ阻害薬（例、オルリスタット、ＡＴＬ- ９６２）、ＤＧＡＴ−１阻害薬、β３アゴニスト（例、ＡＪ−９６７７、ＡＺ４０１４０）、ペプチド性食欲抑制薬（例、レプチン、ＣＮＴＦ（毛様体神経栄養因子））、コレシストキニンアゴニスト（例、リンチトリプト、ＦＰＬ−１５８４９）、摂食抑制薬（例、Ｐ−５７）が挙げられる。

利尿剤としては、例えば、キサンチン誘導体（例、サリチル酸ナトリウムテオブロミン、サリチル酸カルシウムテオブロミン）、チアジド系製剤（例、エチアジド、シクロペンチアジド、トリクロルメチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、ベンチルヒドロクロロチアジド、ペンフルチジド、ポリチアジド、メチクロチアジド）、抗アルドステロン製剤（例、スピロノラクトン、トリアムテレン）、炭酸脱水酵素阻害剤（例、アセタゾラミド）、クロルベンゼンスルホンアミド系製剤（例、クロルタリドン、メフルシド、インダパミド）、アゾセミド、イソソルビド、エタクリン酸、ピレタニド、ブメタニド、フロセミドが挙げられる。

抗血栓剤としては、例えば、ヘパリン（例、ヘパリンナトリウム、ヘパリンカルシウム、ダルテパリンナトリウム(ｄａｌｔｅｐａｒｉｎｓｏｄｉｕｍ)、ＡＶＥ−５０２６）、ワルファリン（例、ワルファリンカリウムなど）、抗トロンビン薬（例、アルガトロバン(ａｒｇａｔｒｏｂａｎ)、キシメラガトラン(Ｘｉｍｅｌａｇａｔｒａｎ)、ダビガトラン(Ｄａｂｉｇａｔｒａｎ)、Ｏｄｉｐａｒｃｉｌ、Ｌｅｐｉｒｕｄｉｎ、ｂｉｖａｌｉｒｕｄｉｎ、Ｄｅｓｉｒｕｄｉｎ、ＡＲＴ−123、Ｉｄｒａｐａｒｉｎｕｘ、ＳＲ−１２３７８１、ＡＺＤ−０８３７、ＭＣＣ−９７７、ＴＧＮ−２５５、ＴＧＮ−１６７、ＲＷＪ−５８４３６、ＬＢ−３０８７０、ＭＰＣ−０９２０、Ｐｅｇｍｕｓｉｒｕｄｉｎ、Oｒｇ-４２６７５１等）、血栓溶解薬（例、ウロキナーゼ(ｕｒｏｋｉｎａｓｅ)、チソキナーゼ(ｔｉｓｏｋｉｎａｓｅ)、アルテプラーゼ(ａｌｔｅｐｌａｓｅ)、ナテプラーゼ(ｎａｔｅｐｌａｓｅ)、モンテプラーゼ(ｍｏｎｔｅｐｌａｓｅ)、パミテプラーゼ(ｐａｍｉｔｅｐｌａｓｅ)等）、血小板凝集抑制薬（例、塩酸チクロピジン(ｔｉｃｌｅｐｉｄｉｎｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)、シロスタゾール（ｃｉｌｏｓｔａｚｏｌ)、イコサペント酸エチル、ベラプロストナトリウム(ｂｅｒａｐｒｏｓｔｓｏｄｉｕｍ)、塩酸サルポグレラート(ｓａｒｐｏｇｒｅｌａｔｅｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ)など）、抗Xa阻害薬（例、Ｆｏｎｄａｐａｒｉｎｕｘ、ＢＡＹ−５９−７９３９、ＤＵ−１７６ｂ、ＹＭ−１５０、ＳＲ−１２６５１７、Ａｐｉｘａｂａｎ、Ｒａｚａｘａｂａｎ、ＬＹ−５１７７１７、ＭＬＮ−１０２、Ｏｃｔａｐａｒｉｎｅ、Ｏｔａｍｉｘａｂａｎ、ＥＭＤ−５０３９８２、ＴＣ−１０、ＣＳ−３０３０、ＡＶＥ−３２４７、ＧＳＫ−８１３８９３、ＫＦＡ−１９８２等）、血漿中カルボキシペプチターゼＢ（または活性型ｔｈｒｏｍｂｉｎ−ａｃｔｉｖａｔａｂｌｅｆｉｂｒｉｎｏｌｙｓｉｓｉｎｈｉｂｉｔｏｒ [ＴＡＦＩａ]としても知られている）阻害薬（例、ＡＺＤ−９６８４、ＥＦ−６２６５、ＭＮ−４６２）などが挙げられる。

本発明化合物を医薬として提供する場合、固形剤、液剤等の種々の態様の製剤形態を適宜に採択することができる。その際、製薬学的に許容される担体を配合することも可能である。そのような担体の例としては、一般的な賦形剤、増量剤、結合剤、崩壊剤、被覆剤、糖衣剤、ｐＨ調整剤、溶解剤又は水性若しくは非水性溶媒などが挙げられる。本発明の化合物とこれらの担体から、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、粉剤、散剤、液剤、乳剤、懸濁剤、注射剤等を調製することができる。

また、本発明化合物は、α、β若しくはγ−シクロデキストリン又はメチル化シクロデキストリン等に包接させて、その溶解性を改善することも可能である。

本発明化合物の投与量は、疾患、症状、体重、年齢、性別、投与経路等により異なってくるが、成人に対し、１日当たり０．１〜１０００ｍｇ／ｋｇ体重であり、０．１〜２００ｍｇ／ｋｇ体重が好ましく、０．１〜１０ｍｇ／ｋｇ体重がより好ましい。これを１日１回から数回に分けて投与することができる。

以下に、参考例、実施例及び試験例を挙げて、本発明をさらに詳しく説明する。

参考例１
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１,５−ラクトン(化合物（ＸＶＩ）)の製造

（１）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース(２．０ｇ，５．４９ｍｍｏＬ)のクロロホルム（４０ｍＬ）溶液に３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１．５ｍＬ，１６．５ｍｍｏＬ）とｐ−トルエンスルホン酸１水和物（１０４ｍｇ，０．５４９ｍｍｏＬ）を加え、室温で1時間攪拌した。反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル=１：１)にて精製し、淡黄色アモルファスの表題化合物（２．５６ｇ）を得た。

（２）テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
次に、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−アセチル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．５ｇ）のメタノール（４０ｍＬ）溶液に２５wt% ナトリウムメトキシドのメタノール溶液（０．１１ｍＬ，０．５５ｍｍｏＬ）を加え３時間攪拌した。少量のドライアイスを加えて反応液を中和した後に、反応液を濃縮した。得られた残渣をＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）に溶解した。この溶液を、水素化ナトリウム（１．３g、３２．９ｍｍｏｌ;６０％ｏｉｌ）とＮ，N−ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）の懸濁液に、氷冷下滴下した。反応液を室温で20分攪拌した後に、４℃に冷却し、臭化ベンジル（５．６ｇ、３２．９ｍｍｏＬ）を加えた。反応液を室温で12時間攪拌し、メタノール（５ｍＬ）を加え、30分攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル＝６:１)にて精製し、表題化合物（３．３６ｇ、９６％；２工程）を得た。

（３）２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．３０ｇ、５．１５ｍｍｏＬ）、ピリジニウムｐ−トルエンスルホン酸（5１8ｍｇ、２．０６ｍｍｏＬ）及びエタノール（５８ｍＬ）の混合物を８０℃で２時間攪拌した。反応液を室温まで冷却し、溶媒を濃縮した。得られた残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル＝３:１)にて精製し、無色結晶の表題化合物（２．８９ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
¹³C NMR (125 MHz, CHLOROFORM-d) δ 41.3，67.8, 71.6, 73.0, 73.2, 75.6, 76.2, 81.9, 82.9, 84.4, 127.5, 127.7, 127.8, 127.9, 128.0, 128.3, 128.4, 128.5, 137.8, 138.3, 138.8.

（４）２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１,５−ラクトンの製造
２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（２．８２ｇ、５．０７ｍｍｏＬ）、ジメチルスルホキシド（４７ｍＬ）及び無水酢酸(３９ｍＬ)の混合物を室温で１２時間攪拌した。反応液に氷水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−(ヘキサン:酢酸エチル＝６:１)にて精製し、無色油状の表題化合物（２．３ｇ、８２％）を得た。
¹H NMR (200 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 3.70 (d, J=4.8 Hz, 2 H) 3.86 - 4.02 (m, 2 H) 4.09 - 4.22 (m, 2 H) 4.40 - 4.68 (m, 7 H) 4.83 (d, J=11.4 Hz, 1 H) 7.12 - 7.41 (m, 20 H)．

参考例２
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（化合物（ＸＸＩＩ））の製造

（１）１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノンの製造
４’−ヒドロキシ−２’−メチルアセトフェノン（３．０６ｇ、２０ｍｍoｌ）のN，N−ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）溶液に炭酸カリウム（３．６６ｇ、２６．４ｍｍoｌ）、ベンジルブロミド（２．７ｍＬ、２２．４ｍｍoｌ）及びｎ−Ｂｕ₄ＮＩ（０．７５ｇ、２．０３ｍｍoｌ）を加え室温で１４時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を２０ｗｔ．％チオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝８：１→６：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（５．０５ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM−d) δppm 2.55 (s, 3 H) 2.57 (s, 3 H) 5.11 (s, 2 H) 6.78 − 6.86 (m, 2 H) 7.30 − 7.47 (m, 5 H) 7.75 (dd, J=7.93, 1.09 Hz, 1 H).

（２）４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシッドの製造
１−［４−（ベンジルオキシ）−２−メチルフェニル］エタノン（２０．９ｇ、８７．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３００ｍＬ）溶液にＮａＢｒ（９．８６ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）の水溶液（１００ｍＬ）、水（２００ｍＬ）及びオキソン（登録商標、オキソン一過硫酸塩化物、アルドリッチ）（５９．０ｇ、９５．９ｍｍｏｌ）を加えて室温にて２．５時間攪拌した。氷冷下、反応液に亜硫酸ナトリウム（２０ｇ）の水溶液（５０ｍL）を加え、次いで水及び酢酸エチルを加えて有機層を分離した。その有機層を２０ｗｔ．％亜硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、１−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンと１−［４−（ベンジルオキシ）−３−ブロモ−２−メチルフェニル］エタノンの混合物（２７．２ｇ）を得た。これに５％次亜塩素酸ナトリウム溶液(３００ｍL、２５５ｍｍoｌ)と水酸化カリウム（４．８０ｇ、８５．３ｍｍoｌ）の水溶液（１０ｍL）を加え、１２０℃にて１時間攪拌した後、室温まで冷却し析出した不溶物を濾別した。この不溶物に２Ｎ塩酸を加えて酢酸エチルで抽出後、有機層を２Ｎ塩酸、飽和食塩水で洗浄して、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し得られた残渣をメタノ−ルで洗浄し、無色粉末状の表題化合物（１６．６ｇ、５９％、２工程）を得た。
¹H NMR (300 MHz, DMSO−D6) δ ppm 2.45 − 2.57 (m, 3 H) 5.28 (s, 2 H) 7.18 (s, 1 H) 7.31 − 7.54 (m, 5 H) 8.03 (s, 1 H) 12.83 (brs, 1 H).

（３）２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソランの製造
４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイックアシッド（１６．６ｇ、５１．７ｍｍoｌ）のクロロホルム（８０ｍL）懸濁液にオキザリルクロリド（５ｍL、５６．９ｍｍoｌ）とN，N−ジメチルホルムアミド（６滴）を加え、室温にて1時間攪拌した後、反応液を濃縮し４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドを得た。次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（５．５５ｇ、５６．９ｍｍoｌ）とトリエチルアミン（１５ｍＬ、１０３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）懸濁液に、氷冷下、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンゾイルクロリドのクロロホルム（６０ｍＬ）溶液を滴下し、室温にて1時間攪拌した。氷冷下、水及びクロロホルムを加えて有機層を分離後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−Ｎ−メトキシ−Ｎ−ジメチルベンズアミドを得た。このＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に−１０℃にて水素化リチウムアルミニウム（１．９６ｇ、５１．７ｍｍｏｌ）を加え、同温にて１時間攪拌した。反応液に１Ｎ塩酸を加え、酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を１Ｎ塩酸、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去して、４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルベンズアルデヒドを得た。このトルエン（１２０ｍＬ）溶液にエチレングリコ−ル（３０ｍＬ、５１７ｍｍｏｌ）とｐ−トルエンスルホン酸一水和物（０．５０ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）を加えＤｅａｎ−Ｓｔａｒｋ装置を用いて１．５時間加熱還流した。反応液に酢酸エチルを加えて有機層を分離後、有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム、飽和食塩水にて洗浄して無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、無色粉末として表題化合物（１２．８ｇ、７１％、３工程）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM−d) δ ppm 2.34 (s, 3 H) 3.92 − 4.19 (m, 4 H) 5.15 (s, 2 H) 5.87 (s, 1 H) 6.74 (s, 1 H) 7.27 − 7.51 (m, 5 H) 7.72 (s, 1 H).
ESI m/z = 348, 350 (M+2)．

参考例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造

（１）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−(１，３−ジオキソラン−２−イル) −４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
２−［４−（ベンジルオキシ）−５−ブロモ−２−メチルフェニル］−１，３−ジオキソラン（１２．９ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１４．５ｍＬ、３６．９ｍｍｏｌ）を滴下し、同温にて３０分間攪拌した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−５−チオ−Ｄ−グルコノ−１，５−ラクトン（９．７７ｇ、１７．６ｍｍoｌ）のテトラヒドロフラン（４０ｍL）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製し、無色透明のアモルファスとして表題化合物（１０．６g、７３％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.39 (s, 3 H) 3.46 - 3.72 (m, 2 H) 3.86 - 4.22 (m, 8 H) 4.43 - 5.00 (m, 8 H) 5.10 (s, 2 H) 5.92 (s, 1 H) 6.66 - 6.90 (m, 3 H) 7.00 - 7.38 (m, 23 H) 7.57 (brs, 1 H).
ESI m/z = 847 (M+Na).

（２）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノースの製造
２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−(１，３−ジオキソラン−２−イル) −４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１１．１ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１００ｍＬ）溶液に、氷冷下、６Ｎ塩酸（１００ｍＬ）を加え、室温にて１２時間攪拌した。氷冷下、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）にて精製し、淡黄色油状化合物として表題化合物（１０．１ｇ、ｑｕａｎｔ．）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.64 (s, 3 H) 3.51 - 3.70 (m, 2 H) 3.84 - 4.29 (m, 4 H) 4.46 - 4.97 (m, 8 H) 5.04 - 5.24 (m, 2 H) 6.62 - 6.82 (m, 3 H) 6.99 - 7.38 (m, 23 H) 7.60 (brs, 1 H) 10.05 (s, 1 H).
ESI m/z = 803 (M+Na).

（３）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
１，４−ジブロモベンゼン（６．０８ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−７８℃にて２．６７Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（１０．０ｍＬ、２５．８ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１０．０ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）溶液を滴下し、同温にて１５分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）にて精製し、黄色アモルファスを粗化合物（８．８９ｇ）として得た。
この粗化合物（８．８９ｇ）のアセトニトリル（６０ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下−１０℃にてＥｔ₃ＳｉＨ（４．６ｍＬ、２８．４ｍｍｏｌ）とＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（２．８８ｍＬ、２２．７ｍｍｏｌ）を加え、同温で２０分間攪拌した。反応溶液を室温まで昇温し、クロロホルム（３０ｍＬ）を加えて３時間半攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１５：１→１０：１）にて精製し、無色透明のアモルファスとして表題化合物（２．３４ｇ、２０％；２ｓｔｅｐｓ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.14 (s, 3 H) 3.05 - 3.18 (m, 1 H) 3.55 (t, J=8.63 Hz, 1 H) 3.64 - 4.10 (m, 7 H) 4.48 - 4.69 (m, 5 H) 4.81 - 5.13 (m, 5 H) 6.71 - 6.95 (m, 4 H) 7.03 - 7.52 (m, 27 H).
ESI m/z = 922 (M+NH4), 924 (M+2+NH4).

参考例４
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造

２−ブロモ−５−クロロトルエン（２．５９ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液にアルゴン雰囲気下、−７８℃にて２．６４Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（４．６ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（３．１９ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）溶液を滴下した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム）にて精製し、黄色アモルファスを粗化合物（３．４４ｇ）として得た。
この粗化合物（３．４４ｇ）のアセトニトリル−クロロホルム（１：１、７６ｍＬ）溶液に、窒素雰囲気下０℃にてＥｔ₃ＳｉＨ（１．８ｍＬ、１１．４ｍｍｏｌ）とＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．５３ｍＬ、４．１６ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製し、無色透明のアモルファスとして表題化合物（１．３９ｇ、３９％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 2.21 (s, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.48 - 3.61 (m, 1 H) 3.62 - 3.92 (m, 6 H) 3.95 - 4.07 (m, 1 H) 4.45 - 4.64 (m, 5 H) 4.73 - 4.94 (m, 3 H) 5.00 - 5.14 (m, 2 H) 6.52 - 6.65 (m, 1 H) 6.75 - 6.89 (m, 3 H) 6.95 - 7.50 (m, 26 H).

参考例５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造

（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（１．０ｇ，１．１０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（１１ｍＬ）溶液にビニル酢酸（２２７ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（４９ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（１３５ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（５５８ｍｇ、５．５１ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃、２０分間反応を行った。反応液を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝５：１→１：１→１：２）にて精製し、橙黄色アモルファスとして表題化合物（５９８ｍｇ、６０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 3.00 - 3.34 (m, 3 H) 3.35 - 4.18 (m, 8 H) 4.45 - 4.68 (m, 5 H) 4.82 - 4.95 (m, 3 H) 4.97 - 5.16 (m, 2 H) 6.00 - 6.26 (m, 1 H) 6.33 - 6.50 (m, 1 H) 6.68 - 7.51 (m, 31 H).
ESI m/z = 909 (M-H).

参考例６
Ｎ−アリル−Ｎ´−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレアの製造

アリルアミン（１．５ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のクロロホルム（６０ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（４．９ｍL、３５．５ｍｍｏｌ）を加え、４℃にて４−ニトロフェニルクロロホルメ−ト（６．０９ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を加え1時間攪拌した。この反応液に同温にて２−アミノ−２−メチルプロパノ−ル（２．５８ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（３ｍＬ）溶液を加えて、室温で一晩攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（へキサン：酢酸エチル＝１：１→クロロホルム：メタノ−ル＝１０：１）にて精製し、黄色油状化合物として表題化合物（１．０９ｇ、２４％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 3.55 (s, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 2 H) 4.85 - 5.08 (m, 2 H) 5.08 - 5.24 (m, 2 H) 5.77 - 5.91 (m, 1 H).
ESI m/z = 195 (M+Na).

実施例１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造

（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ル（４１０ｍｇ，０．４４９ｍｍｏｌ）のクロロホルム（４．５ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル（１００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル１水和物（１１４ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（１６２ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ）を加え、一晩攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１→１：２）で精製し、橙黄色の油状化合物として表題化合物（２００ｍｇ、４５％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.05 - 3.16 (m, 3 H) 3.49 - 3.61 (m, 3 H) 3.64 - 3.98 (m, 6 H) 4.00 - 4.13 (m, 1 H) 4.49 - 4.65 (m, 5 H) 4.81 - 4.94 (m, 3 H) 4.99 - 5.11 (m, 2 H) 5.55 - 5.62 (m, 1 H) 6.04 - 6.20 (m, 1 H) 6.39 - 6.49 (m, 1 H) 6.71 - 6.83 (m, 3 H) 6.92 - 7.46 (m, 28 H).
ESI m/z = 1005 (M+Na).

（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ル（１９０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）のエタノール（６ｍＬ）溶液に水酸化パラジウム（２００ｍｇ）を加え、水素雰囲気下、室温にて一晩攪拌した。反応液をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム：メタノール＝５：１）にて精製し、無色粉末として表題化合物（８６ｍｇ、８３％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−１に示す。

実施例２
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−｛２−ヒドロキシ−５−［４−（４−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造

（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ −ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−４−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ｝−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−アミノ−２−メチル−１，３−プロパンジオ−ルを用いて実施例１（１）と同様の方法で淡黄色のアモルファスとして表題化合物（３１０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.18 (s, 3 H) 2.17 (s, 3 H) 3.06 - 3.19 (m, 3 H) 3.48 - 4.12 (m, 12 H) 4.49 - 4.64 (m, 5 H) 4.81 - 5.11 (m, 5 H) 5.99 - 6.22 (m, 2 H) 6.42 - 6.52 (m, 1 H) 6.72 - 6.85 (m, 3 H) 6.93 - 7.03 (m, 2 H) 7.06 - 7.44 (m, 26 H).
ESI m/z = 1021 (M+Na).

（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−｛２−ヒドロキシ−５−［４−（４−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ｝−４−オキソブチル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ −ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−４−｛［２−ヒドロキシ−１−（ヒドロキシメチル）−１−メチルエチル］アミノ｝−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（６２ｍｇ、３６％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−１に示す。

実施例３
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−{２−ヒドロキシ−５−［４−（４−{［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ}−４−オキソブチル）ベンジル］−４−メチルフェニル}−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造

（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−{２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−４−{［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ}−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル}−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりにトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを用いて実施例１（１）と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物（２９０ｍｇ、７０％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.19 (s, 3 H) 3.06 - 3.23 (m, 3 H) 3.47 - 4.05 (m, 15 H) 4.45 - 4.69 (m, 5 H) 4.79 - 4.94 (m, 3 H) 4.97 - 5.11 (m, 2 H) 6.09 - 6.23 (m, 1 H) 6.48 (d, J=17.88 Hz, 1 H) 6.64 - 6.84 (m, 4 H) 6.92 - 7.02 (m, 2 H) 7.09 - 7.44 (m, 25 H).
ESI m/z = 1036 (M+Na).

（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−{２−ヒドロキシ−５−［４−（４−{［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ}−４−オキソブチル）ベンジル］−４−メチルフェニル}−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［2−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（2−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−{２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−４−{［２−ヒドロキシ−１，１−ビス（ヒドロキシメチル）エチル］アミノ}−４−オキソブタ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル}−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（４５ｍｇ、２８％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−１に示す。

実施例４
（１Ｓ）−１−［５−（４−{４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブチル}ベンジル）−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造

（１）（１Ｓ）−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ルの代わりに２−アミノ−２−メチルプロピオンアミドを用いて実施例１（１）と同様の方法で無色油状化合物として表題化合物（１８３ｍｇ、４５％）を得た。
¹H NMR (600 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.57 (s, 6 H) 2.15 (s, 3 H) 3.12 (d, J=7.34 Hz, 3 H) 3.46 - 4.02 (m, 8 H) 4.06 (d, J=11.46 Hz, 1 H) 4.46 - 4.73 (m, 5 H) 4.78 - 4.96 (m, 3 H) 4.96 - 5.13 (m, 2 H) 6.04 - 6.26 (m, 2 H) 6.39 - 6.56 (m, 2 H) 6.67 - 6.85 (m, 3 H) 6.90 - 7.03 (m, 2 H) 7.08 - 7.43 (m, 26 H).
ESI m/z = 1017 (M+Na).

（２）（１Ｓ）−１−［５−（４−{４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブチル}ベンジル）−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１−［５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−アミノ−１，１−ジメチル−２−オキソエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（５９ｍｇ、５９％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−１に示す。

実施例５
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造

（１）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−クロロ−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（６６１ｍｇ、０．７５５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液にビニル酢酸（０．１５ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ）、ビス（トリシクロヘキシルホスフィン）パラジウムジクロリド（１７２ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（８３６ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１６０℃で２時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤およびパラジウム触媒をセライト濾過後、溶媒を減圧下留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして粗化合物（５７７ｍｇ）を得た。
さらに、（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに得られた粗化合物（３２４ｍｇ）を用いて実施例１（１）と同様の方法で表題化合物（４３ｍｇ、１０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.26 (s, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 2.25 (s, 3 H) 3.03 - 3.19 (m, 3 H) 3.46 - 3.65 (m, 3 H) 3.63 - 3.94 (m, 6 H) 3.97 - 4.10 (m, 1 H) 4.43 - 4.71 (m, 5 H) 4.74 - 4.95 (m, 3 H) 4.98 - 5.17 (m, 2 H) 5.64 - 5.73 (m, 1 H) 6.04 - 6.24 (m, 1 H) 6.43 (d, J=14.77 Hz, 1 H) 6.55 - 7.54 (m, 30 H).

（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブチル｝−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝−２−メチルベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ル（４３ｍｇ）を用いて実施例１（２）と同様の方法で表題化合物（２２ｍｇ、９３％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−１に示す。

実施例６
（１Ｓ）−１−｛５−［４−（３−｛［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ｝プロピル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル｝−１,５−アンヒドロ−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造

（１）（１Ｓ）−１−｛５−［４−（（１Ｅ）−３−｛［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル｝−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ブロモベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（３１８ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（３．５ｍＬ）溶液にＮ−アリル−Ｎ´−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレア（１８１ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（II）（２０ｍｇ、０．０９１２ｍｍｏｌ）、トリ−Ｏ−トリルホスフィン（７０ｍｇ、０．２３１ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．２４ｍＬ、１．７５ｍｍｏｌ）を加え、ｂｉｏｔａｇｅ社製マイクロウェ−ブを用いて１２０℃で２０分間攪拌した。反応溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム→クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）にて精製した。さらにＮＨ型シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（クロロホルム→クロロホルム：メタノ−ル＝５０：１）にて精製し、淡黄色アモルファスとして表題化合物（１３７ｍｇ、４０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.21 (s, 6 H) 2.14 (s, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.45 - 3.62 (m, 2 H) 3.62 - 3.99 (m, 8 H) 4.01 - 4.13 (m, 1 H) 4.32 - 4.70 (m, 5 H) 4.79 - 5.17 (m, 6 H) 5.52 - 5.65 (m, 1 H) 5.96 - 6.12 (m, 1 H) 6.31 - 6.43 (m, 1 H) 6.70 - 6.84 (m, 3 H) 6.89 - 7.46 (m, 28 H).
ESI m/z = 997 (M+H).

（２）（１Ｓ）−１−｛５−［４−（３−｛［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ｝プロピル）ベンジル］−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル｝−１,５−アンヒドロ−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１−｛５−［４−（（１Ｅ）−３−｛［（２−ヒドロキシ−１,１−ジメチルエチル）アミノカルボニル］アミノ｝プロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル｝−１,５−アンヒドロ−２,３,４,６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルを用いて実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（２０ｍｇ、３０％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−１に示す。

実施例７
（１Ｓ）−１−［５−（４−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝ベンジル）−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１、５−アンヒドロ−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造

（１）（１Ｓ）−１−［５−（４−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝ベンジル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
Ｎ−アリル−Ｎ´−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）ウレアの代わりにアリルウレアを用いて実施例６（１）と同様の方法で黄色の油状化合物として表題化合物（２００ｍｇ、５３％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.15 (s, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.42 - 4.13 (m, 10 H) 4.32 - 4.75 (m, 5 H) 4.78 - 5.22 (m, 5 H) 5.94 - 6.12 (m, 1 H) 6.39 (d, J=16.16 H, 1 H) 6.67 - 6.84 (m, 3 H) 6.86 - 7.46 (m, 28 H).
ESI m/z = 947 (M+Na).

（２）（１Ｓ）−１−［５−（４−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝ベンジル）−２−ヒドロキシ−４−メチルフェニル］−１、５−アンヒドロ−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１−［５−（４−｛３−［（アミノカルボニル）アミノ］プロピル｝ベンジル）−２−（ベンジルオキシ）−４−メチルフェニル］−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（５１ｍｇ、５２％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−２に示す。

実施例８
（１Ｓ）-１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造

（１）（１Ｓ）―１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−[４−（（１Ｅ）−４−カルボキシブタ−１−エン−１−イル）ベンジル]−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
ビニル酢酸のかわりに４−ペンテノイックアシッドを用いて参考例５と同様の方法で褐色油状物質として表題化合物（４７０ｍｇ、９２％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.20 (s, 3 H) 2.33 - 2.55 (m, 4 H) 3.02 - 5.13 (m, 19 H) 5.45 - 5.93 (m, 2 H) 6.70 - 7.46 (m, 31 H).
ESI m/z = 923 (M-H)．

（２）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−[２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−５−[（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ]−５−オキソペンタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）―１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−４−カルボキシブタ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１（１）と同様の方法で淡褐色油状物質として表題化合物（４１０ｍｇ、８１％）を
得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.28 (s, 6 H) 2.12 - 2.54 (m, 7 H) 2.85 - 5.15 (m, 21 H) 5.39 - 5.90 (m, 2 H) 6.71 - 7.47 (m, 31 H).
ESI m/z = 1018 (M+Na)．

（３）（１Ｓ）-１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛５−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−５−オキソペンチル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−[２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−５−[（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ]−５−オキソペンタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル]−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（９２ｍｇ、４１％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−２に示す。

実施例９
（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛３−［（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ］−１−メチル−３−オキソプロピル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造

（１）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−[４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルエテニル）ベンジル]−４−メチルフェニル｝｝−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
ビニル酢酸のかわりにクロトニックアシッドを用いて参考例５と同様の方法で表題化合物を含む粗混合物（２８０ｍｇ）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 2.47 - 2.54 (m, 3 H) 3.06 - 4.11 (m, 11 H) 4.44 - 5.12 (m, 10 H) 6.05 - 6.09 (m, 1 H) 6.71 - 7.46 (m, 31 H).
ESI m/z = 933 (M+Na)．

（２）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−３−[（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ]−１−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−[４−（（Ｅ）−２−カルボキシ−１−メチルエテニル）ベンジル]−４−メチルフェニル）｝−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１（１）と同様の方法で無色油状物質として表題化合物（１２０ｍｇ、１５％（２工程））を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.33 (s, 6 H) 2.19 (s, 3 H) 2.40 - 2.52 (m, 3 H) 3.07 - 3.17 (m, 1 H) 3.48 - 4.07 (m, 10 H) 4.44 - 4.63 (m, 5 H) 4.83 - 5.10 (m, 5 H) 5.48 (brs, 1 H) 5.81 - 5.86 (m, 1 H) 6.73 - 6.81 (m, 3 H) 6.97 - 7.46 (m, 28 H).
ESI m/z = 1004 (M+Na)．

（３）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−１−（２−ヒドロキシ−５−（４−（３−（（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ）−１−メチル−３−オキソプロピル）ベンジル）−４−メチルフェニル）−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−３−[（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ]−１−メチル−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（３１ｍｇ、４８％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−２に示す。

実施例１０
（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛３−［（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造

（１）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（Ｅ）−２−カルボキシエテニル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
ビニル酢酸のかわりにアクリル酸を用いて、参考例５と同様の方法で淡黄色粉末として表題化合物を（３６５ｍｇ、７４％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 3.47 - 4.12 (m, 7 H) 4.52 (s, 6 H) 4.80 - 5.12 (m, 5 H) 6.25 - 6.38 (m, 1 H) 6.73 - 6.82 (m, 3 H) 6.95 - 7.47 (m, 28 H) 7.60 - 7.73 (m, 1 H).

（２）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−３−［（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（１Ｅ）−３−カルボキシプロパ−１−エン−１−イル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（（Ｅ）−２−カルボキシエテニル）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１（１）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（３４２ｍｇ、８８％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.36 (s, 6 H) 2.16 (s, 3 H) 3.05 - 3.19 (m, 1 H) 3.48 - 4.09 (m, 10 H) 4.34 - 5.12 (m, 10 H) 6.23 (d, J=16.32 Hz, 1 H) 6.75 (s, 3 H) 6.95 - 7.59 (m, 29 H).

（３）（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛３−［（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ］−３−オキソプロピル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１、５−アンヒドロ−２、３、４、６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−３−［（２−ヒドロキシ−１、１−ジメチルエチル）アミノ］−３−オキソプロパ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（８４ｍｇ、４６％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−２に示す。

実施例１１
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ-Ｄ-グルシトールの製造

（１）２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛ヒドロキシ［４−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル｝−４−メチルフェニル］−５−チオ−α−Ｄ−グルコピラノースの製造
１−ブロモ−４−（メトキシメトキシ）ベンゼン（１．５５ｇ、７．１３ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（７．５ｍＬ）溶液に窒素雰囲気下、−６０℃にて２．６７Ｍｎ−ブチルリチウムへキサン溶液（２．５８ｍＬ、６．９ｍｍｏｌ）を滴下した。次いで２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−ホルミル−４−メチルフェニル］−５−チオ−Ｄ−グルコピラノース（１．８０ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）溶液を滴下し、−７８℃にて１０分間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→１：１）にて精製し、黄色アモルファスとして表題化合物（１．２ｇ、５７％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.19 (br. s., 3 H) 3.46 (s, 7 H) 3.89 - 4.03 (m, 2 H) 4.47 - 4.56 (m, 2 H) 4.64 (d, J=11.35 Hz, 1 H) 4.73 - 4.97 (m, 4 H) 4.99 - 5.22 (m, 5 H) 5.79 - 5.95 (m, 1 H) 6.66 - 7.39 (m, 31 H).
ESI m/z = 942 (M+Na).

（２）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
上記で得られた２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−Ｃ−［２−（ベンジルオキシ）−５−｛ヒドロキシ［４−（メトキシメトキシ）フェニル］メチル｝−４−メチルフェニル］−５−チオ−α−Ｄ−グルコピラノース（４１０ｍｇ）のアセトニトリル溶液に−１５℃にてＥｔ₃ＳｉＨ（０．２１４ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）とＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．０６２ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加え、同温で１０分間攪拌した。反応液にクロロホルムを加え、０℃に昇温後、ＢＦ₃・Ｅｔ₂Ｏ（０．０６２ｍＬ、０．４９１ｍｍｏｌ）を加えて３０分間攪拌した。氷冷下、反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色油状物質として表題化合物（０．４２０ｇ、４０％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.17 (s, 3 H) 3.06 - 3.18 (m, 1 H) 3.75 - 3.98 (m, 4 H) 4.09 - 4.15 (m, 1 H) 4.43 - 4.66 (m, 5 H) 4.68 - 4.74 (m, 1 H) 4.80 - 4.95 (m, 3 H) 4.98 - 5.11 (m, 2 H) 6.52 - 7.47 (m, 31 H).

（３）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
上記で得られた（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−ヒドロキシベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２５６ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１４７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２．５ｍＬ）懸濁液にブロモ酢酸メチル（１３９ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムヨージド（５ｍｇ）を加え、室温で７時間撹拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）にて精製し、無色油状物質として表題化合物（０．２３０ｇ、８３％）を得た。
1H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 2.16 (s, 3 H) 3.06 - 3.17 (m, 1 H) 3.45 - 4.13 (m, 10 H) 4.34 - 4.72 (m, 7 H) 4.79 - 4.96 (m, 3 H) 4.96 - 5.11 (m, 2 H) 5.19 - 5.24 (m, 1 H) 6.55 - 7.49 (m, 31 H).
ESI m/z = 933 (M+NH₄).

（４）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールの製造
上記で合成した（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−｛２−（ベンジルオキシ）−５−［４−（２−メトキシ−２−オキソエトキシ）ベンジル］−４−メチルフェニル｝−１−チオ−Ｄ−グルシトール（２１０ｍｇ、０．２２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に２ＭＮａＯＨを加え、５０℃で３時間撹拌した。4℃に冷却後、反応液を１ＮＨＣｌで中和し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、乾燥剤を濾別、溶媒を減圧下留去し無色液体の残渣（２３０ｍｇ）を得た。

（５）得られた残渣のクロロホルム（２．０ｍＬ）溶液に２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル（３１ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ−ル１水和物（５３ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６６ｍｇ、０．３４４ｍｍｏｌ）を順次加え、２時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾別後、溶媒を減圧下留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−（ヘキサン：酢酸エチル＝１：１）で精製し、無色の油状化合物として表題化合物（１５０ｍｇ、６７％）を得た。
¹H NMR (300 MHz, CHLOROFORM-d) δ ppm 1.31 (s, 6 H) 2.17 (s, 3 H) 3.07 - 3.16 (m, 1 H) 3.49 - 3.63 (m, 3 H) 3.64 - 4.09 (m, 7 H) 4.25 - 4.69 (m, 7 H) 4.84 (s, 2 H) 4.91 (d, J=10.72 Hz, 1 H) 5.01 - 5.11 (m, 2 H) 6.51 - 6.82 (m, 5 H) 6.90 - 7.46 (m, 26 H).
ESI m/z = 945 (M+Na).

（６）（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−１−［２−ヒドロキシ−５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ-Ｄ-グルシトールの製造
（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［2−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛（１Ｅ）−４−［（2−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−４−オキソブタ−１−エン−１−イル｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシト−ルの代わりに（１Ｓ）−１，５−アンヒドロ−２，３，４，６−テトラ−Ｏ−ベンジル−１−［２−（ベンジルオキシ）−５−（４−｛２−［（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）アミノ］−２−オキソエトキシ｝ベンジル）−４−メチルフェニル］−１−チオ−Ｄ−グルシトールを用いて、実施例１（２）と同様の方法で無色粉末として表題化合物（４０ｍｇ、５０％）を得た。NMRデータ及びMSデータを表１−２に示す。

製剤実施例
製造方法
薬物（本発明化合物）を乳糖一水和物、結晶セルロ−ス、カルボキシメチルセルロ−スカルシウム及びヒドロキシプロピルセルロ−スと混合し、この混合物を粉砕機で粉砕する。粉砕された混合物を撹拌造粒機で１分間混合し、その後、水で４〜８分間造粒する。得られた造粒物を７０℃、４０分間乾燥する。造粒乾燥末を５００μｍの篩で篩過する。篩過後の造粒乾燥末とステアリン酸マグネシウムを、Ｖ型混合機を用いて３０ｒｐｍで３分間混合する。ロ−タリ−式打錠機を用いて得られた打錠用顆粒を圧縮成形し製錠し、錠剤重量が２００ｍｇであり、錠径が８ｍｍ（円形）の錠剤を得る。それぞれの使用量は表２の通りである。

試験例１
（１）ヒトＳＧＬＴ１とヒトＳＧＬＴ２のクローニングと発現ベクターへの導入
ヒト小腸由来ｍＲＮＡからヒトＳＧＬＴ１配列（ＮＭ＿０００３４３）を逆転写の後増幅し、ｐＣＭＶ−ｔａｇ５Ａ（ストラタジーン社）に導入した。また、ヒトＳＧＬＴ２配列（ＮＭ＿００３０４１）はヒト腎由来ｍＲＮＡから同様な方法で調製し、ｐｃＤＮＡ３．１＋ｈｙｇｒｏ（インビトロジェン社）に導入した。それぞれのクローンの配列が、報告されている配列と一致することを確認した。

（２）ヒトＳＧＬＴ１及びヒトＳＧＬＴ２を安定に発現するＣＨＯ−ｋ１細胞の作成
ヒトＳＧＬＴ１およびヒトＳＧＬＴ２発現ベクターを、リポフェクトアミン２０００（インビトロジェン社）を用いてＣＨＯ−Ｋ１細胞へトランスフェクションした。ＳＧＬＴ発現細胞は、５００μｇ／ｍＬの濃度のジェネティシン（ＳＧＬＴ１）またはハイグロマイシンＢ（ＳＧＬＴ２）の存在下で培養し耐性株を選択し、下記に示す系により糖取り込み比活性を指標に取得した。

（３）細胞におけるナトリウム依存的糖取り込み阻害試験
ヒトＳＧＬＴ１又はヒトＳＧＬＴ２を安定に発現する細胞をナトリウム依存的グルコース取り込み活性阻害試験に用いた。

前処理用緩衝液（１４０ｍＭ塩化コリン、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ／５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μLをヒトＳＧＬＴ１発現細胞に又は２ｍＬをヒトＳＧＬＴ２発現細胞に加え、２０分間インキュベーションした。前処理用緩衝液を除去し、試験化合物を含む取り込み用緩衝液（［¹⁴Ｃ］メチル α−Ｄ−グルコピラノシドを含むメチル α−Ｄ−グルコピラノシド（１ｍＭ）、１４５ｍＭＮａＣｌ、２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ／５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）を75μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）加え、３７℃にて３０分（ＳＧＬＴ１の場合）又は１時間（ＳＧＬＴ２の場合）取り込み反応を行った。反応後細胞を洗浄用緩衝液（１０ｍＭメチル α−Ｄ−グルコピラノシド、１４０ｍＭ塩化コリン２ｍＭＫＣｌ、１ｍＭＣａＣｌ₂、１ｍＭＭｇＣｌ₂、１０ｍＭＨＥＰＥＳ／５ｍＭＴｒｉｓ、ｐＨ７．４）２００μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は２ｍL（ＳＧＬＴ２の場合）で２回洗浄し、０．２ＭＮａＯＨ溶液７５μL（ＳＧＬＴ１の場合）又は４００μＬ（ＳＧＬＴ２の場合）に溶かした。液体シンチレーター（パーキンエルマー社）を加えよく混和した後、microBETA（ＳＧＬＴ１の場合）又は液体シンチレーションカウンター（ＳＧＬＴ２の場合）（ベックマンコールター社）で放射活性を測定した。対照群として試験化合物を含まない取り込み用緩衝液を調製した。また基礎取り込み用としてＮａＣｌに代えて塩化コリンを含む取り込み用緩衝液を調製した。

ＩＣ₅₀値を求めるにあたり、適当な６濃度の試験化合物を用い、対照群の糖取り込み量（１００％）に対し、糖取り込み量が５０％阻害される試験化合物濃度（ＩＣ₅₀値）を算出した。試験結果を表３に示す。

試験例２
ストレプトゾトシン糖尿病モデルラットにおける血糖値上昇抑制作用確認試験
（１）糖尿病モデルラットの作製
７週齢のＳＤ／ＩＧＳラット（日本チャールスリバー株式会社，雄性）について約１６時間の絶食後、エーテル麻酔下でストレプトゾトシン（ＳＴＺ）５０ｍｇ／ｋｇを尾静脈内投与し、糖尿病モデルラットを作製した．同様にエーテル麻酔下，１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液１ｍＬ／ｋｇを尾静脈内投与し、正常対照ラットを作製した。ＳＴＺまたは１．２５ｍｍｏｌ／Ｌクエン酸生理食塩液投与１週後（８週齢）、経口グルコース負荷試験に供した。

（２）経口グルコース負荷試験
ラットを約１６時間の絶食後、薬物投与群には、０．５％カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）水溶液に懸濁した薬物（１ｍｇ／ｋｇ）を，対照群には０．５％ＣＭＣ水溶液のみ経口投与した。薬物投与５分後に、グルコース溶液（２ｇ／ｋｇ）を経口投与し、薬物投与前（０ｔｉｍｅ）、及び、経口投与０．２５、０．５、１、２時間後の計５点で採血した。

採血は、エーテル麻酔下でラット眼窩静脈洞よりヘパリンコート採血管を用いて行い、遠心分離後、血漿を分取した。血漿中グルコース濃度の定量は、グルコースＣIIテストワコー（和光純薬株式会社）を用いて測定した。血糖値上昇抑制作用強度は、各薬物投与群の０から1時間までの血糖値より台形法を用いて血糖値-時間曲線下面積(AUC)を算出し、basalを差し引いた血糖増加面積(ΔAUC)として表記し、対照群のそれに対する降下の割合で表記した。結果を表４に示す。

本発明により、小腸上皮に発現するＳＧＬＴ１（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体１）の活性を阻害することでグルコ−ス等の吸収抑制作用を有する、Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。さらに本発明により、ＳＧＬＴ１活性阻害に加えて腎臓に発現するＳＧＬＴ２（ナトリウム依存性グルコ−ス共輸送体２）の活性を阻害することで、ＳＧＬＴ１活性阻害に基づく作用に加えて、ＳＧＬＴ２活性阻害に基づく尿糖排泄作用を併有する、Ｃ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物を有効成分として含有する糖尿病の予防又は治療剤を提供することが期待される。

Claims

下記式（Ｉ）で表されるＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。

式中、Ｘは、水素原子、又はＣ_1-6アルキル基であり、
Ｙは、Ｃ_1-6アルキレン基、又は−Ｏ−（ＣＨ₂）ｎ−（ｎは１から５の整数を示す）であり、
Ｚは、−ＣＯＮＨＲ^A又は−ＮＨＣＯＮＨＲ^B
（ただし、Ｚが−ＮＨＣＯＮＨＲ^Bを示すときにｎは１ではない）を示す。
ただし、
Ｒ^Aは、水酸基および−ＣＯＮＨ₂からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ_1-6アルキル基であり、
Ｒ^Bは、水素原子、又は、水酸基および−ＣＯＮＨ₂からなる群より選ばれる１〜３個の基で置換されたＣ_1-6アルキル基を示す。
Ｙが、Ｃ_1-6アルキレン基であり、Ｒ^Bが水素原子、又は水酸基で置換されたＣ_1-6アルキル基である請求項１記載のＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物。
請求項１または２のいずれか１項に記載のＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）活性阻害剤。
請求項１または２のいずれか１項に記載のＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とするナトリウム依存性グルコース共輸送体１（ＳＧＬＴ１）及びナトリウム依存性グルコース共輸送体２（ＳＧＬＴ２）活性阻害剤。
請求項１または２のいずれか１項に記載のＣ−フェニル１−チオグルシト−ル化合物若しくはその製薬学的に許容される塩又はそれらの水和物を有効成分として含有することを特徴とする糖尿病の予防又は治療剤。