WO2004002531A1 - 血管の収縮または拡張による疾患治療剤 - Google Patents

Abstract

EDG-5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患治療および/または予防剤。EDG-5調節剤は、EDG-5に特異的に結合しアンタゴニストまたはアゴニスト作用を示すため、EDG-5アンタゴニストは血管の収縮による疾患、例えばくも膜下出血または脳梗塞後の脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、肝硬変に伴う門脈圧の亢進、肝硬変に伴う静脈瘤等、またEDG-5アゴニストは血管の拡張による疾患、例えば慢性頭痛(例えば、偏頭痛、緊張型頭痛、それらの混合型頭痛または群発頭痛)、痔核、鬱血性疾患等の治療および/または予防に有用である。

Description

血管の収縮または拡張による疾患治療剤 技術分野

本発明は、 医薬品として有用な EDG (Endothelial differentiation gene) -

5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患の治療および Zまたは予 防剤、 および新規 EDG— 5アン明タゴニストに関する。

田

背景技術

スフインゴシン一 1一リン酸 （ （2 S， 3R， 4 E) —2—ァミノ一 3— ヒドロキシォクタデカ一 4—ェニルー 1一リン酸； S 1 P) は細胞内でのス フィンゴ脂質の代謝回転や、 細胞外での分泌性スフインゴシンキナーゼの作 用で合成される脂質であり、 細胞間および細胞内のメッセンジャーとして働 くことが提唱されている。 まず、 S 1 Pの細胞内セカンドメッセンジャーと しての作用を示唆する実験結果が報告された [Science.248, 1653 (1990)]。 し かし、 S 1 Pが直接作用する細胞内分子は未だ見出されていない。

また、 S 1 Pが細胞外より細胞表面の受容体を介して作用していることを 示唆する報告がされ、細胞間メッセンジャーとしての役割も注目されている。 最近、 S 1 P受容体のクローユングが進み、 Gタンパク質共役型受容体の E DG- 1 (S 1 PJ 、 EDG- 3 (S 1 P ₃) 、 EDG— 5 (AGR 16/ H218/S 1 P₂) 、 EDG— 6 (S 1 P₄) および EDG— 8 (S 1 P₅)

I 特異的 s l p受容体として報告された。

これらの S 1 P受容体はリゾホスファチジン酸 （LPA) 受容体である E DG—2、 4、 7とも高い相同性を有していることが明らかになり、 EDG 一 1〜8は S 1 PZLP A受容体ファミリーを形成するとされている。 S I Pの生物学的作用として、 インビトロでは平滑筋細胞や癌細胞の運動 抑制、 血小板の凝集などが、 またインビポでは血管新生作用、 腎血流の減少 作用、 肺線維化の抑制作用などが知られている。 また、 S 1 Pがィヌ脳底動 脈、腎動脈を収縮させることも報告されている [Stroke, 32, 2913 (2001)； British J. Pharmacol., 130, 1871 (2000)] 。 し力 し、 このような S I Pの作用が、 受容 体のどのサブタイプを介して引き起こされているのかは明らかにされていな 力つた。

また E D G— 5に関しては、 その mR NAの発現が心臓、 肺、 胃、 小腸の 組織で強く認められること、 および心冠状動脈の動脈硬化モデルであるネズ ミ類動脈のバルーン障害モデルにおいて、 血管内膜細胞でのその mR NAの 発現量が、 健常な血管内膜細胞に比べて有意に減少することが報告されてい る （特開平 6-234797号） 。 E D G— 5ノックアウトマウスにおいては、 神経 系に及ぼす作用 [Eur. J. Neurosci.14, 203 (2001)] 、 体長の短縮 [J.Biol. Chem. 2002 published on May 2] 等が報告されている。

一方、 WO01/03739号明細書には、 S 1 P受容体ァゴニストまたは S 1 Pが 種々の臓器の線維化を抑制する旨の記載がされている。 また、 WO01/98301 号明細書には、 ピラゾ口ピリジン化合物が S 1 P受容体拮抗作用を有し、 肝 線維症、 肺線維症、 腎線維症および動脈硬化症の治療に有効である旨の記載 がある。 これら両者には、 血管収縮に対する作用に関して、 全く記載も示唆 もされていない。

また、特開 2001-261575号明細書には、 E d g受容体シグナリングの調節に よる血管収縮または血管収縮の抑制によって改善される症状の治療方法につ いて漠然と記載されている。 しかし、 この明細書中においては、 E d g受容 体ァゴニストおよびアンタゴニストとしては、 E d g— 3受容体ァゴニスト およびアンタゴニストのみについて記載されており、 他の E d g受容体サブ タイプに関する機能や E d g受容体サブタイプ選択的なァゴ-ストあるいは アンタゴ-ストについて全く記載も示唆もされていない。 また、 血管収縮と しては動脈血管収縮、 特に脳動脈に関して記載されており、 静脈収縮に関し てはなんら記載も示唆もされていない。

また、 4— ( 4—クロ口フエニル） 一 N— （3— ( 2— (ジイソプロピル ァミノ） エトキシ） 一 4—メ トキシフエエノレ） 一4—ヒドロキシー 1ーピぺ リジンカルボキサミド （CAS No. 391881-92-8) 、 N— ( 3—クロ口フエニル） 一 4一 （4—クロ口フエ二ノレ） 一4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキ サミ ド （CAS No. 401642-16-8) 、 4一 （4—クロ口フエニル） 一 N— （3 , 4—ジクロロフエニル） 一4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミ ド (CAS No. 401642-17-9) 、 メチル 2— (ベンジルォキシ） 一5— ( ( ( 4 - ( 4一クロ口フエ二ノレ） 一 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジ二/レ） カノレポ二 ル） ァミノ） ベンゾエート （CAS No. 508216-25-9) 、 4一 （4—プロモフエ 二ノレ） 一 N— （4—クロ口フエュノレ） ー4ーヒ ドロキシ一 1ーピペリジン力 ルポキサミ ド （マイクロソース社カタログ番号 9132838) 、 4— ( 4—プロ モフエニル） 一4—ヒドロキシ一 N— ( 3— （トリフルォロメチル） フエェ ル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド （マイクロソース社カタログ番号 9132846) 、 4— (4—ブロモフエュノレ） 一 4—ヒ ドロキシー N—フエ-ルー 1—ピペリジンカルボキサミ ド （マイク口ソース社力タ口グ番号 9132844) が知られている。 発明の開示

本発明者らは、 S 1 Pの受容体の役割を解明すべく鋭意検討した結果、 脳 の動脈 （例えば、 脳底動脈、 中大脳動脈、 内頸動脈など） 、 腎動脈、冠動脈、 肺動脈および静脈の収縮または拡張が、 S 1 P受容体のうち特異的に E D G 一 5を介して引き起こされていることを見出した。 さらに、 本発明者らは大 動脈の収縮または拡張においても S 1 Pが関与すること、 またその作用が特 異的に ED G— 5を介して引き起こされることも初めて見出した。 さらに、 本発明者等は E D G— 5の血圧に対する作用も明らかにした。 これらのこと は従来技術から全く予期できないことであり、 今回、 本発明者らが初めて見 出したことである。 従って、 EDG— 5を調節することによって、 脳の動脈 (例えば、 脳底動脈、 中大脳動脈、 内頸動脈など） 、 腎動脈、 冠動脈、 肺動 脈および静脈における S 1 Pによる収縮または拡張作用を調節することがで き、 これらの動脈や静脈の収縮または拡張により誘発される疾患の蓋然的な 治療、 予防が可能となることを見出した。

さらに、 本発明者らは、 選択的な新規 EDG— 5アンタゴニストをも見出 し、 これらの知見に基いて本発明を完成した。

すなわち、 本発明は EDG— 5調節剤からなる血管の収縮または拡張によ る疾患の治療および または予防剤に関する。 さらに詳しく言えば、 EDG 一 5アンタゴニストを含有してなる血管の収縮による疾患の治療および Zま たは予防剤、 および EDG— 5ァゴニストを含有してなる血管の拡張による 疾患の治療およひブまたは予防剤に関する。

さらに、 本発明は新規 EDG— 5アンタゴ-ストに関する。 新規 EDG— 5アンタゴニス トは、 血管の収縮による疾患以外にも例えば、 肺線維症、 肝 線維症、 腎線維症、 気管支喘息、 腎症、 糖尿病、 または高脂血症などにも有 効である。

本発明は、

1. EDG-5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患の治療およ び または予防剤、

2. 血管の収縮または拡張による疾患が、 脳血管攣縮性疾患、 心血管攣縮性 疾患、 高血圧、 腎疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 不整脈、 門脈圧の亢進、 静脈瘤、 慢性頭痛、 痔核および鬱血性疾患から選ばれる疾患である前記 1記載の疾患 の治療および Zまたは予防剤、 3. 血管が、 脳の動脈、 腎動脈、 冠動脈、 肺動脈、 大動脈または静脈である 前記 2記載の疾患の治療および/または予防剤、

4. EDG— 5調節剤が EDG— 5アンタゴニストである前記 1記載の血管 の収縮による疾患の治療および Zまたは予防剤、

5. 血管の収縮による疾患が、 脳血管攣縮性疾患、 心血管攣縮性疾患、 高血 圧、 腎疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 不整脈、 門脈圧の亢進または静脈瘤である 前記 4記載の疾患の治療およぴ Zまたは予防剤、

6. EDG— 5アンタゴニストが、 一般式 （I)

A-X— Y-Z-B (I)

(式中、 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Xは単結合または 主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Yは単結合または主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Zは単結合または主鎖の原子数 1〜 3のスぺ 一サーを表わし、 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ) で示さ れる化合物、 またはその薬学的に許容される塩である前記 4記載の血管の収 縮による疾患の治療および Zまたは予防剤、

7. EDG— 5アンタゴ-ストが、 一般式 （Π)

(式中、 R^laは水素原子、 C 1〜8アルキルまたは一 COR^7a (基中、 R^7a は C l〜8アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよ ぃァラルキル、 C l〜6アルコキシ、 置換されていてもよいァリールォキシ または置換されていてもよいァラルキルォキシを表わす。 ） を表わし、

R ^2aは C 1〜 8アルキルまたは置換されていてもよいァリールを表わし、 R ^{3 a}は水素原子、 C l〜8アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C 2〜6アル コキシカルボニル、 ハロアルキル、 C 3〜7シクロアルキノレまたは置換され ていてもよいァリールを表わし、

R^{4 a}は水素原子または C 1〜8アルキルを表わし、

R ^{5 a}および R ^{6 a}は、 それぞれ独立して水素原子、 C 1〜 8アルキル、 C 1 〜6アルコキシ、 C 2〜 6アルコキシカルボニル、 カルボキシル、 C 2〜6 アルキニル、 ハロゲン原子、 シァノ、 -トロ、 ノヽロアルキル、 C l〜8ァノレ キルァミノ、 ジ （C l〜8アルキル） ァミノ、 ァシル、 水酸基、 置換されて いてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいァラルキルォキシ、 置換 されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 アルコキシ アルキルまたは一 CONHR^8a (基中、 R^8aは置換されていてもよいァリー ルまたは置換されていてもよいァラルキルを表わす。 ) を表わし、

Χ^ΐ— Ν (R^9a) 一 （基中、 R ^{9 a}は水素原子、 C l〜8アルキルまたは -NHR^10a (基中、 R^10aはカルボキシルまたは C 2〜6アルコキシカルボ 二ノレを表わす。 ） を表わす。 ) 、 一 O—、 一 N =、 _CH =または一 CH (R ^lla) 一 （基中、 R^{ll a}は水素原子または C 1〜8アルキルを表わす。 ) を表 わし、

Y^aは一 N (R^12a) ― (基中、 R^12aは水素原子、 C l〜8アルキル、 置 換されていてもよいァラルキル、 C 2〜6アルコキシカルボニル、 置換され ていてもよいァリールォキシカルボニル、 置換されていてもよいァラルキル ォキシカルボニルまたは一 CONHR^13a (基中、 R^13aは置換されていても よいァリールまたは、 置換されていてもよいァラルキルを表わす。 ） を表わ す。 ） 、 =N—、 一CH₂—、 =CH―、 一O—、 _CO—または単結合を表 わし、

Z^aは一 CO—、 一CS—、 一 CH₂—、 一O—または単結合を表わし、

W^aは一 N (R^14a) 一 （基中、 R^14aは水素原子、 C l〜8アルキル、 置 換されていてもよいァラルキルォキシカルボニル、 置換されていてもよいァ リ一/レオキシカルボュルまたはへテロァリール C 1〜 8ァノレキルを表わす。 ) 一 O—、一CO—、 -CONH- (ただし、窒素原子は環 A ^aと結合する。）、 一 CH₂—、 -NHCH₂- (ただし、 炭素原子は環 A^aと結合する。 ) また は単結合を表わし、

は、 二重結合または単結合を表わし、

環 A ^aは置換されていてもよいァリール、ヘテロァリ ルまたは C 3〜 7シ クロアルキルを表わす。 ） で示されるピラゾ口ピリジン化合物またはそれら の非毒性塩である前記 4記載の血管の収縮による疾患の治療およびノまたは 予防剤、

8. EDG— 5調節剤が EDG—5ァゴニストである前記 1記載の血管の拡 張による疾患の治療および/または予防剤、

9. 血管の拡張による疾患が、 慢性頭痛、 痔核、 または鬱血性疾患である前 記 8記載の疾患の治療おょぴ Zまたは予防剤、

10. —般式 （ I )

A-X-Y-Z-B (0

(式中、 すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 またはその薬学的に許容される塩、

1 1. 前記 10記載の一般式 （I) で示される化合物、 およびその薬学的に 許容される塩 （伹し、 一般式 （Π)

(式中、 すべての記号は前記 7と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 およびその非毒性塩、 4— (4—クロ口フエエル） -N- (3— (2— (ジ イソプロピ^/アミノ） エトキシ） 一 4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 4—ヒドロキ シ一 1ーピペリジンカルボキサミ ド、 N— (3—クロ口フエ-ル） 一4— (4 一クロ口フエ-ル） 一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカスレボキサミ ド、 4 ― (4—クロ口フエュノレ） 一N— （3， 4—ジクロロフエ二ノレ） 一 4ーヒド 口キシ一 1一ピぺリジンカルボキサミド、 メチル 2― (ベンジルォキシ） — 5— ( ( (4— (4一クロ口フエニル） 一 4—ヒ ドロキシー 1—ピペリジ 二ノレ） カノレポ二ノレ） ァミノ） ベンゾエート、 4— (4—ブロモフエ二ノレ） 一 N— （4一クロ口フエ-ノレ） 一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジン力 7レポキサ ミ ド、 4一 （4—ブロモフエュル） _4ーヒドロキシー N— (3— (トリフ ルォロメチル） フエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド、 および 4一 （4 一ブロモフエエル） 一 4ーヒドロキシ一N—フエュノレ一 1ーピペリジンカスレ ボキサミドを除く。 ） 、

12. Xが単結合である前記 11記載の化合物、

13. Yがー CO—または一 CS—である前記 12記載の化合物、

14. Zがー NH—である前記 13記載の化合物、

15. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 酸素原子、 窒素原 子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 一 部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環式芳香族性複素環であ る前記 14記載の化合物、

16. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 酸素原子、 窒素原 子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 ― 部または全部飽和されていてもよい 4〜 1 5員の二環または三環式芳香族性 複素環である前記 14記載の化合物、

17. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R¹は置換基を表わし、 R²は水素原子、 水酸基、 または〇 1〜6ァ ルコキシ基を表わし、 R ³は置換基を表わし、 rは 0または 1から 4の整数を 表わす。 ） である前記 15記載の化合物、

18. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁴は置換基を表わし、 R⁵は水素原子、 水酸基、 または C l〜6ァ ルコキシ基を表わし、 R ⁶は置換基を表わし、 sは 0または 1から 4の整数を 表わす。 ) である前記 15記載の化合物、

19. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁷は置換基を表わし、 R⁸は水素原子、 または C l〜6アルキル基 を表わし、 R ⁹は置換基を表わし、 tは 0または 1から 4の整数を表わし、 u は 0または 1から 4の整数を表わし、 nは 1または 2を表わす。 ） である前 記 16記載の化合物、

20. R²が水酸基である前記 17記載の化合物、

21. R⁴が置換基を有していてもよいアミノ基である前記 18記載の化合物、 22. R¹が鎖状置換基である前記 20記載の化合物、

23. R¹が環状置換基である前記 20記載の化合物、 24. 鎖状置換基がアルキル基である前記 22記載の化合物、

25. 鎖状置換基が置換されたアルキル基である前記 22記載の化合物、 26. R¹が置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 力ルポキシル基、 ァ ルコキシカルボ-ル基、 シァノ基、 またはァシル基である前記 20記載の化 合物、

27. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である前記 24記載の化合物、

28. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である前 記 24記載の化合物、

29. 環状基が、 一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 27記載の化合 物、

30. 二つ以上の置換基を有する環状基が、

(式中、 B ¹は芳香環である炭素環を表わし R ¹¹および R ¹²は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で ある前記 29記載の化合物、

31. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である前記 29記載の化合物、

32. 環状置換基が飽和炭素環である前記 23記載の化合物、

33. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である前記 32記載の化合物、

34. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である前 記 32記載の化合物、

35. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 33記載の化合物、 36. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わ し、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である前記 35記載の化合物、

37. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である前記 35記載の化合物、

38. 環状置換基が不飽和炭素環である前記 23記載の化合物、

39. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である前記 38記載の化合物、 40. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である前 記 38記載の化合物、

41. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 39記載の化合物、 42. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わ し、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である前記 41記載の化合物、

43. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である前記 41記載の化合物、

44. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である前記 14記載の化合物、

45. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である前 記 14記載の化合物、

46. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 44記載の化合物、 47. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わ し、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である前記 46記載の化合物、

48. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である前記 46記載の化合物、

49. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である前記 25記載の化合物、

50. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である前 記 25記載の化合物、

51. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する前記 49記載の化合物、 52. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わ し、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である前記 51記載の化合物、 53. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である前記 51記載の化合物、

54. 一般式 (I)

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、 すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物 (但し、 一般式 （Π)

(式中、 すべての記号は前記 7と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を 除く） 、 またはその薬学的に許容される塩を含有する EDG— 5拮抗剤、 55. Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 または Bで示される 置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜15の炭素環、または酸素原子、 窒素原子およぴ または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含 む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三 環式芳香族性複素環 （但し、 ピラゾ口 [3， 4-b] ピリジンを除く） であ る前記 10記載の化合物を含有する EDG— 5拮抗剤、

56. Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 および Bで示される 置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の単環式炭素環、 または酸 素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ 原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香 族性複素缳である前記 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、 5 7 . Xが単結合であり、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状 基が、 C 3〜 1 5の単環式炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および/また は硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽 和されていてもよい 3 ~ 1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 1 0記載 の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、

5 8 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原 子と結合し、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の炭素環、 または 1〜2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子および //または 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または 全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性複 素環である前記 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、

5 9 . 前記 1 9記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤、

6 0. 一般式 （ I )

A— X— Y-Z-B (I)

(式中、 すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物ま たはその薬学的に許容される塩のプロドラッグ、

6 1 . 一般式 （ I )

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、 すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物、 またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与することを特徴 とする哺乳動物における血管の収縮による疾患の治療およぴ /または予防方 法、

6 2 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 または Bで示される 置換基を有していてもよい環状基力 C 3〜1 5の炭素環、または酸素原子、 窒素原子およぴノまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含 む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三 環式芳香族性複素環 （但し、 ピラゾ口 [ 3， 4 - b ] ピリジンを除く） であ る前記 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺 乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

6 3 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 および Bで示される 置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の単環式炭素環、 または酸 素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ 原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香 族性複素環である前記 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

6 4 . Xが単結合であり、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状 基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および/また は硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽 和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 1 0記載 の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

6 5 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素原 子と結合し、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 1 5の炭素環、 または 1〜2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子およびノまたは 1〜 2の硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または 全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性複 素環である前記 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴 とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法、

66. 血管の収縮による疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するため の、 一般式 （ I )

A-X-Y-Z-B (I) (式中、 すべての記号は前記 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 またはその薬学的に許容される塩の使用、

67. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有してい てもよい環状基、 または Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、 または酸素原子、 窒素原子およひ または硫黄原子か ら選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていて もよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性複素環 （伹し、 ピラゾ 口 [3， 4-b] ピリジンを除く) である前記 10記載の化合物の使用、 68. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有してい てもよレ、環状基、 および Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜l 5の単環式炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および/または硫黄 原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和され ていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である前記 10記載の化合 物の使用、

69. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが単結合であり、 かつ Bで示 される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜 15の単環式炭素環、 ま たは酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個の ヘテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環 式芳香族性複素環である前記 10記載の化合物の使用、

70. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが Aで示される置換基を有し ていてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、 かつ Bで示される置換基 を有していてもよい環状基が、 C 3〜15の炭素環、 または 1〜2の窒素原 子、 1〜 2の酸素原子おょぴ Zまたは 1〜 2の硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員 の単環、 二環または三環式芳香族性複素環である前記 10記載の化合物の使 用に関する。

本明細書中、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基における 「環 状基」 とは、 C3〜1 5の炭素環、 または酸素原子、 窒素原子およびノまた は硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽 和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族性複素環を 意味する。

本明細書中で用いる C 3〜 15の炭素環には、 C 3〜 1 5の単環、 二環ま たは三環式芳香族性炭素環、 その一部または全部が飽和されている炭素環、 スピロ結合した二環式炭素環および架橋した二環式炭素環が含まれる。 例え ば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シ クロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウン デカン、 シクロドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シク 口ペンタデカン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シク ロォクテン、 シク口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロヘプタジェ ン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒ ドロナ フタレン、 ヘプタレン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—イン ダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フ /レオレン、 フ ェナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピ 口 [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] ォクタ一 2—ェン、 ァダマンタ ン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる酸素原子、 窒素原子および zまたは硫黄原子から選択 される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性複素環としては、 例えば、 ピ ロール、 イミダゾール、 トリアゾール、 テトラゾール、 ビラゾール、 ピリジ ン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾー^/、 イソォキサゾー^/、 チアゾール、 イソチアゾー \ ブラザン、 ォキサジァゾ ール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チ アジアゾ一ル、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィ ンドーノレ、 イソインドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソベンゾフラ ン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダ ゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテ リジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾ才 キサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才 キセピン、 ベンゾォキサゼピン、ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼ ピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾール、 ベンゾトリァゾール、 カル バゾール、 ]3—カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キ サンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノ キサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミ ジン、 ピラゾ口ピリジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾ リン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テ トラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロピラジ ン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒド 口ピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロ ピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピ ン、 ジヒドロジァゼピン、テトラヒ ドロジァゼピン、パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒ ドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロ ピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピ ン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テ トラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジ ヒ ドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒ ドロチェピン、 ジヒドロォ キサゾ一ノレ、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソ ォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール (ィソォキサゾリジン) 、 ジ ヒ ドロチアゾーノレ、 テトラヒ ドロチアゾーノレ （チアゾリジン） 、 ジヒドロイ ソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒ ド ロフラザン、 テトラヒ ドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テトラヒ ドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テト ラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジアジ ン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサ ゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パー ヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒ ドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジア ゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、パーヒドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チ オモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロベン ゾフラン、 パーヒ ドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ、。ーヒド 口イソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒドロべンゾチ才フ ェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロイソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テト ラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒ ドロイソキノリン、 パーヒ ドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラ ヒドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラ ヒドロナフチリジン、 ノ、。ーヒドロナフチリジン、 ジヒドロキノキサリン、 テ トラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジ ヒドロべンゾォキサゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロベン ゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒド ロカルバゾール、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒ ド ロアタリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒ ドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォ キサザスピロ [4. 4] ノナン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザス ピロ [4. 5] デカン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデ カン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 テトラヒドロ一 j3—カ^/ボリン、 へキサヒ ドロア ゼピノインドール、 ォキサァザスピロ [2. 5] オクタン、 へキサヒ ドロア ゼピノインダゾー Λ\ へキサヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 テトラヒドロ ピラゾ口イソキノリン、 またはテトラヒ ドロピラゾ口ナフチリジン環等が挙 げられる。

本明細書中、 Αで示される置換基を有していてもよい環状基における 「置 換基」 としては、 例えば (1)置換基を有していてもよいアルキル基、 （2)置換基 を有していてもよいアルケニル基、 （3)置換基を有していてもよいアルキニル 基、 （4)置換基を有していてもよい炭素環基、 （5)置換基を有していてもよい複 素環基、 （6)置換基を有していてもよい水酸基、 （7)置換基を有していてもよい チオール基、 （8)置換基を有していてもよいアミノ基、 （9)置換基を有していて もよい力ルバモイル基、（10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11) カルボキシル基、（12)アルコキシ力ルポニル基（例えば、メトキシカルポニル、 ェトキシカルボニル、 tert—プトキシカルボニル等の C 1〜 6アルコキシカル ポニル基等） 、 ³)スルホ基 （一 S0₃H) 、 （I⁴)スルフィノ基、 ⁵)ホスホノ 基、（16)ニトロ基、（17)シァノ基、（18)アミジノ基、（19)イミノ基、（20)— B (O H) ₂基、 （21)ハロゲン原子 （例えば、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素等） 、 （22) ァノレキノレスノレブイ二ノレ基 （例えば、 メチノレスルフイエノレ、 ェチ /レスノレフィュ ル等の C 1〜 4アルキルスルフィニル基等） 、 （23)芳香環スルフィニル基 （例 えば、 フェニルスルフィニル等の C 6〜： L 0芳香環スルフィニル基等） 、 （24) アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホエル等の C 1 〜 4アルキルスルホュル基等） 、 （25)芳香環スルホニル基 （例えば、 フエ -ルスルホニル等の C 6〜： L 0芳香環スルホュル基等） 、 （26)ァシル基 （例え ば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピバロィル等の C 1 〜 6アルカノ ィル基、 例えば、 ベンゾィル等の C 6 〜 l 0芳香環カルボニル基等） 、 （27) ォキソ基、 （28)チォキソ基、 （29) (C 1 〜 6アルコキシィミノ） メチノレ基 （例 えば、 （メ トキシィミノ） メチル基等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換 基は置換可能な位置に 1ないし 5個置換していてもよい。置換基としての「置 換基を有していてもよいアルキル基」におけるアルキル基としては、例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチル、ィソプチル、 sec 一プチ/レ、 tert—ブチル、ペンチル、へキシノレ、ヘプチル、 ォクチル、 ノエル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル基等の 直鎖状または分岐状の C 1 〜 2 0アルキル基等が挙げられる。 ここでアルキ ル基の置換基としては、 水酸基、 アミノ基、 力ルポキシル基、 ニトロ基、 モ ノーまたはジー C 1 〜 6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチル ァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 N—芳香 環ァミノ基 （例えば、 N—フエエルアミノ基等） 、 N—芳香環一 N—アルキ ルァミノ基 （例えば、 N—フエ-ルー N—メチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—ェチノレアミノ基、 N—フエ-ルー N—プロピルアミノ基、 N—フエエル —N—プチルァミノ基、 N—フエ二ルー N—ペンチルァミノ基、 N—フエ二 ルー N—へキシルァミノ基等） 、 ァシルァミノ基、 N—ァシル一N—アルキ ルァミノ基、 C l 〜 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボ キシ、 イソプロポキシ、 へキシルォキシ等） 、 C 3〜 7シクロアルキル一 C 1 〜 6アルコキシ基 （例えば、 シクロへキシルメチルォキシ基、 シクロペン チルェチルォキシ基等） 、 C 3 〜 7シクロアルキルォキシ基 （例えば、 シク 口へキシルォキシ基等） 、 C 7〜 1 5ァラルキルォキシ基 （例えば、 ベンジ ルォキシ、 フエネチルォキシ、 フエニルプロピルォキシ、 ナフチルメチルォ キシ、 ナフチルェチルォキシ等） 、 フエノキシ基、 C l〜6アルコキシカル ボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルポニル、 tert—ブトキ シカルポ-ル等） 、 C 1〜6アルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 ァセト キシ、 ェチルカルポニルォキシ等） 、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メ チ /レチォ、 ェチノレチォ、 プロピルチオ、 ブチルチオ等） 、 ハロゲン原子 （フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスル ホエル、 ェチルスルホニル等の c 1〜4アルキルスルホニル基等） 、 芳香環 スルホ -ル基 （例えば、 フエニルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホ- ル基等） 、 ァシル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピバロ ィル等の C 1〜6アルカノィル基、 例えば、 ベンゾィル等の C 6〜 1 0芳香 環カルボニル基等） 、 置換基を有していてもよい炭素環基、 および置換基を 有していてもよい複素環基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 ここで、 アルキル基の置換基と してのァシルァミノ基および N—ァシルー N— ( C l〜6ァノレキル） ァミノ 基におけるァシル基は、 後述する置換基としての 「置換基を有していてもよ い水酸基」 、 「置換基を有していてもよいチオール基」 および 「置換基を有 していてもよいアミノ基」 における置換基としてのァシル基と同じ意味を表 わす。 N—ァシルー N—アルキルアミノ基における 「アルキル基」 としては、 例えば、 メチノレ、 ェチ /レ、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—プチノレ、 イソ プチル、 sec—ブチノレ、 tert—プチル、 ペンチル、 へキシノレ、 ヘプチル、 ォクチ ノレ、 ノニノレ、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシノレ、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1〜2 0アルキル基等が挙げられる。 アルキル基の置換基としての炭素環としては、 例えば、 一部または全部が飽 和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環等 が挙げられる。 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜15の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シク ロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオタ タン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロべ ンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタ ジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへプタジェン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒドロペンタレン、 ァズレン、 / ーヒ ドロアズ レン、 インデン、 パーヒドロィンデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナ フタレン、 テトラヒドロナフタレン、 ノ、。ーヒドロナフタレン、 ヘプタレン、 ノ、。ーヒドロヘプタレン、 ビフエ-レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 また、 一部または全部が飽和されていても よい C 3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環にはスピロ結合し た二環式炭素環、および架橋した二環式炭素環も含まれ、例えば、スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェ ン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] ォクタ一 2 一ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 ここでアルキ ル基の置換基としての炭素環の置換基としては、 C l〜8アルキル基 （例え ば、 メチル、 ェチル、 n—プロピノレ、 イソプロピノレ、 n—プチル、 イソプチ ノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチノレ基 等） 、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 モノーまたはジー C 1〜6アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピル ァミノ、 ジメチ /レアミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C 1〜 6アルコキシ基 （例 えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 へキシルォキシ等） 、 〇 1〜6ァ ルコキシカルボ-ル基（例えば、 メ トキシカルボニル、エトキシカルポニル、 tert—プトキシカルポニル等） 、 C 1〜 6アルキル力ルポニノレオキシ基 （例え ば、 ァセトキシ、 ェチルカルボ-ルォキシ等） 、 C l〜4アルキルチオ基 （例 えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 、 ハロゲン 原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 トリハロメチル基 （例えば、 トリフ ルォロメチル等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 アルキル基の置換基としての複素環とし ては、 例えば、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員 の単環、 二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素 原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部 または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香 族性複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1な いし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族 性複素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テト ラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァ ゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォビラ ン、 チェピン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾ 一ノレ、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサ ゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾー^/、 チアジン、 チアジアジン、 チ ァゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフエ ン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジ ン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一ノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミ ダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキ サジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾー ノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 カノレバゾーノレ、 —カノレボリン、 アタリジン、 フ ェナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチア ジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジ ン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子 または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部また は全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性 複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和された 3〜 1 5員の単環、 二 環または三環式複素環としては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロ リジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロ ォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチオフ ェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジ ヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾー^/、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾーノレ、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼ ピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ド 口べンゾフラン、 ノヽ。ーヒドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 ノヽ。 ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイソべンゾチオフ ェン、 ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモノレホリン、 ジ ヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロベン ゾチアゾー 7レ、パーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 パーヒドロベンゾイミダゾール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒ ドロカ^/バゾール、 パーヒ ド ロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアタリジン、 パーヒ ド ロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 ここでアルキル 基の置換基としての複素環の置換基としては、 C 1〜8アルキル基（例えば、 メチル、 ェチノレ、 n—プロピル、イソプロピル、 n—プチル、 イソブチル、 sec 一プチノレ、 tert—プチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 へプチ/レ、 ォクチノレ基等） 、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 モノーまたはジ一 C l〜 6 アルキルァミノ基 （例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C l〜 6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 へキシルォキシ等) 、 C l〜 6アルコキシ 力ルポニル基 （例えば、 メ トキシカルポ-ル、 エトキシカルポュル、 tert—ブ トキシカルボュル等） 、 C 1〜 6アルキルカルボ-ルォキシ基 （例えば、 ァ セトキシ、 ェチルカルポ-ルォキシ等） 、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 、 ハロゲン原子 （フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有 していてもよいアルケニル基」 におけるアルケニル基としては、 例えば、 ェ テュル、 プロぺ二/レ、 プテ-ノレ、 ペンテ-ノレ、 へキセニノレ等の直鎖状または 分岐状の C 2〜6アルケニル基等が挙げられる。 ここでアルケニル基の置換 基は、 前記 「置換基を有していてもよいアルキル基」 における置換基と同じ 意味を表わす。 置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル基としては、 例えば、 ェチュル、 プロビュル、 プチ-ル、 ペンチュル、 へキシュル等の直鎖状または分岐状の C 2〜 6アルキニル基等 が挙げられる。 ここでアルキニル基の置換基は、 前記 「置換基を有していて もよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置 換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環としては、 例えば一部ま たは全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香 族性炭素環等が挙げられる。 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 1 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環としては、 例えば、 シクロプ 口パン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シク口オクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロ ドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロォクテン、 シク 口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタ ジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パーヒドロペンタレン、 ァズレン、 パ一ヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒ ドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジ ヒ ドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 ノ ーヒ ドロナフタレン、 ヘプ タレン、 ノ ーヒドロヘプタレン、 ビフエュレン、 a s—インダセン、 s—ィ ンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエ ナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 また、 一部または全部が飽和 されていてもよい C 3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環には スピロ結合した二環式炭素環、 および架橋した二環式炭素環も含まれ、 例え ばスピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥ ンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ タ一2—ェン、 ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ] オクタン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 2 ]オタター 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 ここで炭素環の置換基としては、 例えば C l〜4アルキル基 （例えば、 メチ ル、 ェチル、 プロピル、 ブチル等） 、 C 2〜4アルケニル基 （例えば、 ェテ ニル、 プロぺニル、 ブテュル等） 、 C 2〜4アルキ-ル基 （例えば、 ェチニ ル、 プロビュル、 プチュル等） 、 水酸基、 C l〜4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ等） 、 C l〜6アルコキシカル ボニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—プトキ シカルボニル等） 、 チオール基、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 、 アミノ基、 モノーまた はジ一 C 1〜4アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 ハロゲン原子 （フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 トリハロメチル基 （例えば、 トリフルォロメ チル等） 、 トリハロメ トキシ基 （例えば、 トリフルォロメ トキシ等） 、 トリ ハロメチルチオ基 （例えば、 トリフルォロメチルチオ等） 、 ジハロメチルチ ォ基 （例えば、 ジブルォロメチルチオ等） 、 置換基を有していてもよい環状 基、 シァノ基、 ニトロ基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能 な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 ここで、 置換基としての 「置 換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環の置換基としての置換 基を有していてもよい環状基は、 前記 Aで示される置換基を有していても よい環状基における 「環状基」 と同じ意味を表わす。 置換基としての 「置 換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環の置換基としての置換 基を有していてもよい環状基の置換基は、 前記置換基としての 「置換基を有 していてもよいアルキノレ基」 の置換基としての炭素環の置換基と同じ意味を 表わし、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換してい てもよい。 置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 における 複素環としては、 例えば酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される

1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3 〜 1 5員の単環、 二環または三環式芳香族†生複素環等が挙げられる。 酸素原 子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含 む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三 環式芳香族性複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択さ れる 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環 式芳香族性複素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾー ノレ、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダ ジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 ィ ソチアゾール、 フラザン、ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジ ン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリ ジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソべンゾチ ォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キ ノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾ イミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾ ォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼ ピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジ ァゾーノレ、 ベンゾトリァゾール、 カノレバゾーノレ、 j3—力ノレボリン、 アタリジ ン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエ ノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナン トリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。 酸素原子、 窒 素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一 部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳 香族性複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和された 3〜1 5員の単 環、 二環または三環式複素環としては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジ ン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロ ピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラ ヒ ドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジ ン、パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒ ドロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロ ジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラ ン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒ ドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチ ォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒ ドロチ ォピラン、 ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、パーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ （ォキサゾリジン） 、 ジ ヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリ ジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール (チアゾリジン) 、 ジヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾーノレ（ィソチアゾリジン）、 ジヒ ドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒ ドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒ ドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼ ピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口べンゾフラン、 パーヒドロベンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ、。 ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロべンゾチ才フェン、 パーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ハ。ーヒドロイソべンゾチオフ ェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノ、。ーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒ ドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジ ヒ ドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ハ。ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロベン ゾチアゾーズレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ジヒドロべンゾィミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒ ドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒド ロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアタリジン、 パーヒ ド ロアタリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒ ドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 ここで複素環の 置換基は、 前記 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同 じ意味を表わし、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置 換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有していてもよい水酸基」 、

「置換基を有していてもよいチオール基」 および 「置換基を有していてもよ ぃァミノ基」 における置換基としては、 例えば置換基を有していてもよいァ ルキル基 （前記 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と同じ意味を表わ す。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素環基 （前記 「置換基を有していても よい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよい複素環 基 （前記 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホュル、 ェチルスルホュル等の C 1〜4アルキルスルホニル基等） 、 芳香環スルホュル基 （例えば、 フエ- ルスルホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホュル基等） 、 ァシル基等が挙げら れる。 ここでァシル基としては、 （1)置換基を有していてもよいアルキルカル ポニル基、 （2)置換基を有していてもよいアルケニルカルボニル基、 （3)置換基 を有していてもよいアルキニルカルボニル基、 （4)置換基を有していてもよい 炭素環カルボ二ル基、 （5)置換基を有していてもよい複素環カルポニル基が挙 げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換してい てもよい。 「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」 における置 換基を有していてもよいアルキルは、 前記 「置換基を有していてもよいアル キル基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよいアルケニルカル ポニル基」 における置換基を有していてもよいァルケ-ルは、 前記 「置換基 を有していてもよいアルケニル基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有して いてもよいアルキニルカルボュル基」 における置換基を有していてもよいァ ルキエルは、 前記 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 と同じ意味を 表わす。 「置換基を有していてもよい炭素環カルポュル基」 における置換基 を有していてもよい炭素環は、 前記 「置換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよい複素環カルボ二ル基」 に おける置換基を有していてもよい複素環は、 前記 「置換基を有していてもよ い複素環基」 と同じ意味を表わす。 置換基としての 「置換基を有していても よい力ルバモイル基」 としては、 無置換のカルパモイル基、 N—モノ— C 1 〜 4アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチル 力ルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—ィソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル等） 、 N， N—ジ C 1〜4アルキル力ルバモイル （例 えば、 N, N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイノレ、 N, N—ジプロピル力ルバモイル、 N, N—ジプチルカルバモイノレ等） 、 1ーピ ペリジルカルボニル基等が挙げられる。 置換基としての 「置換基を有してい てもよぃスルファモイル基」 としては、 無置換のスルファモイル基、 N—モ ノー C 1〜4アルキルスルファモイル（例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルスルファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピ ノレスルファモイル、 N—プチルスルファモイル等） 、 N， N—ジ〇 1〜4ァ ルキルスルファモイル (例えば、 N, N—ジメチノレスルファモイル、 N, N ジプチルスノレファモイル等） 等が挙げられる。

本明細書中、 Bで示される置換基を有していてもよい環状基における 「環 状基」 は、 前記 「Aで示される置換基を有していてもよい環状基」 における 環状基と同じ意味を表わす。

本明細書中、 Bで示される置換基を有していてもよい環状基における 「置 換基」 は、 前記 「Aで示される置換基を有していてもよい環状基」 における 置換基と同じ意味を表わす _P

本明細書中、 Xで示される 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 とは、 主 鎖の原子が 1〜 3個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 としては、 例えば、 1または 2個の置換基を有していても よいメチレン基 （一 CH₂—） 、 置換基を有していてもよい窒素原子 （一 NH 一） 、 一 CO—、 一 O—、 一S—、 一 SO—、 一S0₂—から選ばれる 1〜3 個からなる 2価基等が挙げられる。 ここで、 メチレン基の置換基および窒素 原子の置換基としては、 前記 Aで示される置換基を有していてもよい環状基 における 「置換基」 と同じ意味を表わす。 具体的には、 例えば、 一CH₂—、 一 CHR¹⁰¹—、 一 CR¹⁰¹R¹⁰²—、 — NH—、 一 NR¹⁰³—、 — CO—、 — O—、 一S—、 一 NHCO—、 一 NR¹⁰³CO—、 — CONH—、 一 CON RIO3一、 一 NR¹⁰³COCR¹⁰¹R¹⁰²—、 -CONR¹⁰³CR¹⁰¹R¹⁰²- (式中、 R^1Q1〜R^1Q3は前記 Aで示される置換基を有していてもよい環状基 における 「置換基」 と同じ意味を表わす。 ） 等が挙げられる。

本明細書中、 Yで示される 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 は、 前記 Xで示される 「主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 本明細書中、 Zで示される 「主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサ一」 は、 前記 Xで示される 「主鎖の原子数 1〜3のスぺーサ一」 と同じ意味を表わす。 本明細書中で用いる C 3〜 15の単環式炭素環としては、 例えば、 シク口 プロノ、°ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロへプタ ン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シ クロドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデ カン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シクロペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォ クタジェン、 ベンゼン環等が挙げられる。 本明細書中で用いる酸素原子、 窒素原子およぴ Zまたは硫黄原子から選択 される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環としては、 例えば、 ピロ一ル、 イミダゾ 一ノレ、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピ リミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピ ン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾー^/、 チア ジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 アジリジン、 ァゼチジ ン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジ ン、 ジヒ ドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラ ジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒド 口ピリダジン、 パーヒ ドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロア ゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピ ン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テ トラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロォキセ ピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チエタ ン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒ ドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パー ヒ ドロチェピン、 ジヒ ドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾーノレ （ォキ サゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール (イソォキサゾリジン）、ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール（チ ァゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒ ドロイソチアゾール （ィ ソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロブラザン、 ジヒドロォ キサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾー ル、 テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォ キサン、 ジチオラン、 またはジチアン環等が挙げられる。 本明細書中で用い る酸素原子、 窒素原子おょぴ Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへ テロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 4〜1 5員の二環ま たは三環式芳香族性複素環としては、例えば、ィンドール、イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソ ベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 ィンダゾール、 キノリン、 イソキノ リン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノ キサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾー ノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾォキサゼピ ン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾ チアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベ ンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、 カルバゾール、 β一カルボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフエ ン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 インドリン、 イソイン ドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 ノ、 "ーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべ ンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 パ ーヒ ドロベンゾチォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 パーヒ ドロイ ソベンゾチォフェン、 ジヒ ドロインダゾーノレ、 ノ ーヒ ドロインダゾーノレ、 ジ ヒドロキノリン、 テトラヒ ドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイ ソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ド 口フタラジン、 テトラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロ ナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パーヒドロナフチリジン、 ジヒ ドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジ ヒ ドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベン ゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒ ドロべンゾチアジン、 ピ ラジノモノレホリン、 ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロべンゾォキサ ゾーノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーノレ、 ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒド 口べンゾイ ミダゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロべンゾイ ミダゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾァ ゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラ ヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロベンゾォキサゼピ ン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒ ド ロカノレバゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロカノレバゾーノレ、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒ ドロジべンゾフラン、 ジヒ ド ロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベン ゾチォフェン、ノ、。ーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベン ゾジチアン、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナ ン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 チア スピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 テトラ ヒドロー 一カルボリン、へキサヒドロアゼピノ [3， 4— b] インドール、 へキサヒドロアゼピノインダゾール、 へキサヒドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 テトラヒ ドロピラゾ口イソキノリン、 またはテトラヒドロピラゾ口ナフチリ ジン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる 1〜 2の窒素原子、 1〜2の酸素原子、 および Zまた は 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 一部また は全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環または三環式芳香族性 複素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ビラ ン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソ ォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 プラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジア ゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドー ノレ、 イソインドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベ ンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 フタラジン、 ナフチリジン、 キノキ サリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチア ジァゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾ チアジアゾール、 カルバゾール、 i3—カルポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエ ノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナ ントロリン、 ペリミジン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒド 口ピラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒ ドロピリダジン、 パ ーヒ ドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロ ォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチオフ ェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒ ドロチォピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジ ヒ ドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒ ドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール（イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、 テ トラヒドロォキサジァゾ一ノレ（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォ キサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾーノレ、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒ ドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼ ピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口べンゾフラン、 ノ、。ーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチ才フェン、 ノ、。ーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒ ドロイソべンゾチオフ ェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 ノ ーヒドロインダゾーノレ、ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒ ドロフタラジン、 パーヒ ドロフタラジン、 ジヒ ドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ジヒドロべンゾォキサゾ 一ノレ、 パーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、 ジヒドロべンゾチアゾーゾレ、 ノヽ⁰—ヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾイミダゾーノレ、 パーヒ ドロべンゾィ ミダゾ一ノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒ ドロベンゾァゼピン、 ジヒ ドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパ ン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒ ドロカノレバゾーノレ、 テトラヒ ドロカノレバゾール、 パーヒ ドロカノレバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パ一ヒドロアクリジン、 ジ ヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジベン ゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒ ドロジべンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチォ ラン、 ベンゾジチアン、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカ ン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキ サスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビ シクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァ ザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] ォクタ ン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 テトラヒドロー i3—カルボリン、 へキサヒドロアゼピノ [3， 4 一 b] インドール環等が挙げられる。

本明細書中で用いる飽和炭素環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シク ロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオタ タン、 シクロノナン、 シク口デカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 パーヒド 口ペンタレン、 パーヒ ドロアズレン、 パーヒ ドロインデン、 /ヽ⁰—ヒ ドロナフ タレン、 パーヒドロヘプタレン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ァダ マンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる不飽和炭素環としては、 例えば、 シクロペンテン、 シ クロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロペンタジェン、 シ クロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ァズレン、 インデン、 インダン、 ナフタレン、 ジヒドロナフタ レン、 テトラヒ ドロナフタレン、 ヘプタレン、 ビフエエレン、 a s—インダ セン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエ ナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [ 3 . 1 . 1 ] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [ 2 , 2 . 2 ] ォクタ一 2—ェン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる芳香環としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 ナフ タレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ピロ一ノレ、 イミダゾーノレ、 トリア ゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピ リダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾーノレ、 イソォキサゾール、 チアゾ ノレ、 イソチアゾール、 フラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 チアジアゾール、 ィ ンドーノレ、 イソインドー/レ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォ フェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリ ン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一/レ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾ 一ノレ、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 力ノレ バゾール、 一カルボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジ ベンゾチォフェン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等 が挙げられる。

本明細書中で用いる非芳香環としては、 例えば、 シクロプロパン、 シクロ ブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロォクタ ン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シク口ゥンデカン、 シク口ドデカン、 シ クロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロペン テン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロペンタジ ェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロオタタジェン、 ぺ ンタレン、 ノヽ °ーヒ ドロペンタレン、 ハ。ーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒ ドロインデン、 インダン、 ジヒドロナフタレン、 テトラヒ ドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、ヘプタレン、パーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレ オレン、 フエナレン、 スピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシ クロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2] オタター 2—ェン、 ァダマンタン、 ノノレァダマンタ ン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 ピラン、 ォキセピン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドリジン、 ジチアナフタ レン、 キノリジン、 クロメン、 ベンゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベ ンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジ ァゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 キサンテン、 フエノチアジ ン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 アジリジン、 ァゼ チジン、 ピロリン、 ピロリジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾ リン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラ ゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒドロピリジン、 ピペリジン、 ジヒド ロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テ トラヒドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テト ラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒ ドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジ ァゼピン、 ノ、。ーヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラ ン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒドロ ォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラヒ ドロチォフェン、 ジヒドロチォピ ラン、テトラヒドロチォピラン、ジヒドロチェピン、テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾーノレ、 テトラヒドロォキサゾーノレ（ォ キサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾー ノレ （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒ ドロチアゾール (チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾール、 テトラヒドロイソチアゾール (イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒド 口ォキサジァゾール、テトラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン）、 ジヒ ドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒ ドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサ ゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒ ド 口ォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾー ノレ、 テトラヒドロチアジアゾーノレ （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアジアジン、 ジヒ ドロチアゼピン、 テトラヒ ドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジ ヒ ドロチアジアゼピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジア ゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソィ ンドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 / ーヒドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソ ベンゾフラン、 ノ、。ーヒ ドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロ イソベンゾチォフェン、 ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒ ドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロ ィソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒ ドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒ ド 口ナフチリジン、 テトラヒ ドロナフチリジン、 パーヒ ドロナフチリジン、 ジ ヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、 ジヒ ドロキナゾリン、 テトラヒ ドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジ ヒ ドロシンノリン、 テトラヒ ドロシンノリン、 パーヒ ドロシンノリン、 ベン ゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ピ ラジノモルホリン、 ジヒドロべンゾォキサゾール、 パーヒドロべンゾォキサ ゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロべンゾチアゾーノレ、 ジヒ ド 口べンゾイミダゾーノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロべンゾァ ゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラ ヒ ドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒ ドロベンゾォキサゼピ ン、 テトラヒ ドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾール、 テトラヒ ド ロカ/レバゾーノレ、 ノヽ。ーヒ ドロカノレバゾーノレ、 ジヒ ドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒド ロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベン ゾチォフェン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベ ンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 ァザスピ 口 [4. 4] ノナン、 ォキサザスピロ [4. 4] ノナン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デカン、 ォキサ ザスピロ [4. 5] デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピ 口 [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビシ クロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 了 ザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 才キサビシク口 [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシク口 [2. 2. 2] オタ タン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 テトラヒドロ _/3—カルボ リ ン、 へキサヒドロアゼピノインドーノレ、 へキサヒドロアゼピノインダゾー ノレ、 へキサヒ ドロピラゾ口ピリ ドアゼピン、 テトラヒ ドロピラゾ口イソキノ リン、 またはテトラヒドロピラゾ口ナフチリジン環等が挙げられる。

本明細書中で用いる芳香環である炭素環としては、 例えば、 ベンゼン、 ァ ズレン、 ナフタレン、 フエナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 本明細書中で用いる芳香環である複素環としては、 例えば、 ピロール、 ィ ミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジ ン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イソォ キサゾ一ノレ、 チアゾーノレ、 イソチアゾーノレ、 フラザン、 ォキサジァゾ一ノレ、 チアジアゾーノレ、 ィンドーノレ、 イソインドーノレ、 ベンゾフラン、 ィソベンゾ フラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフェン、 インダゾ一/レ、 キノリ ン、 イソキノリン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノ キサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾー^/、 ベンゾチアゾー ノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾ トリァゾーノレ、 力ノレパゾーノレ、 —力ルポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォフェン、 フエナントリジン、 フエナントロリ ン、 ペリミジン環等が挙げられる。

R R³、 R⁴、 R⁶、 R⁷、 R⁹、 R^x\ R¹²、 R¹³、 R¹⁴、 R¹⁵および R¹⁶で示される置換基は、 Aで示される置換基を有していてもよい環状基に おける 「置換基」 と同じ意味を表わす。

R¹⁷、 R¹⁸、 R ¹⁹および R^2Gで示される置換基としては、 例えば、 （1)置 換基を有していてもよいアルキル基、 （2)置換基を有していてもよいアルケュ ル基、 （3)置換基を有していてもよいアルキ-ル基、 （4)置換基を有していても よい炭素環基、 （5)置換基を有していてもよい複素環基、 （6)置換基を有してい てもよい水酸基、 （フ)置換基を有していてもよいチオール基、 （⁸)置換基を有し ていてもよいアミノ基、 （9)置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 （10) 置換基を有していてもよいスルファモイル基、 （11)カルボキシル基、 (12)アル コキシ力ルポ-ル基（例えば、 メ トキシカルボエル、エトキシカルボ-ル、 tert —プトキシカルポニル等の C 1〜6アルコキシ力ルポ-ル基等） 、 （13)スルホ 基 （一S0₃H) 、 （14)スルフィノ基、 （15)ホスホノ基、 （16)ュトロ基、 （17)シ ァノ基、 （18)アミジノ基、 （19)イミノ基、 （20)— B (OH) ₂基、 (21)アルキル スルフィニノレ基 （例えば、 メチルスルフィニル、 ェチルスルフィニル等の C 1〜4アルキルスルフィニル基等） 、 （22)芳香環スルフィニル基 （例えば、 フ ェニルスノレフィニル等の C 6〜 1 0芳香環スルフィニル基等） 、 （23)アルキル スルホ二ノレ基 （例えば、 メチルスルホ -ル、 ェチルスルホニル等の C 1〜4 アルキルスルホュル基等） 、 （24)芳香環スルホニル基 （例えば、 フエニルスル ホニル等の C 6〜1 0芳香環スルホ -ル基等） 、 （25)ァシル基 （例えば、 ホル ミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ビバロイル等の C 1〜6アルカノィル基、 例えばベンゾィル等の C 6〜1 0芳香環カルボュル基等） （26)ォキソ基、 (27) チォキソ基、 (28) ( C 1〜6アルコキシィミノ） メチル基 （例えば、 （メ トキ シィミノ） メチル基等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1ないし 5個置換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有して いてもよいアルキル基」 におけるアルキル基としては、 例えば、 メチル、 -ェ チル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチル、 ィソブチル、 sec—プチノレ、 tert—ブチノレ、 ペンチノレ、 へキシノレ、 ヘプチノレ、 ォクチノレ、 ノュノレ、 デシノレ、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデシル、 ペンタデシル、 へキサ デシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデシル、 ィコシル基等の直鎖状 または分岐状の C 1〜2 0アルキル基等が挙げられる。 ここでアルキル基の 置換基としては、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ニトロ基、 モノ一ま たはジ一 C 1〜 6アルキルァミノ基（例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 N—芳香環ァミノ 基 （例えば、 N—フエュルァミノ基等） 、 N—芳香環一 N—アルキルアミノ 基 （例えば、 N—フエエルー N—メチルァミノ基、 N—フエ-ルー N—ェチ ルァミノ基、 N—フエ二ルー N—プロピノレアミノ基、 N—フエ-ルー N—ブ チルァミノ基、 N—フエエルー N—ペンチルァミノ基、 N—フエ二ルー N— へキシルァミノ基等） 、 ァシルァミノ基、 N—ァシルー N—アルキルアミノ 基、 C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 ィ ソプロボキシ、 へキシルォキシ等） 、 C 3〜7シクロアルキル一C 1〜6ァ ^/コキシ基 （例えば、 シクロへキシ^/メチノレオキシ基、 シクロペンチルェチ ルォキシ基等） 、 C 3〜 7シクロアルキルォキシ基 （例えば、 シクロへキシ ルォキシ基等） 、 C 7〜l 5ァラルキルォキシ基 （例えば、 ベンジルォキシ、 フエネチノレオキシ、 フエニルプロピルォキシ、 ナフチルメチルォキシ、 ナフ チルェチルォキシ等） 、 フエノキシ基、 C 1〜 6アルコキシカルボニル基（例 えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—プトキシカルポニル 等） 、 C 1〜6アルキルカルボ-ルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチル カノレポエルォキシ等） 、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メチルチオ、 ェ チルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 、 アルキルスルホニル基 （例えば、 メチルスルホニル、ェチルスルホ -ル等の C 1〜 4アルキルスルホェノレ基等）， 芳香環スルホュル基 （例えば、 フエ-ルスルホニル等の C 6〜 1 0芳香環ス ルホニル基等） 、 ォキソ基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 およぴ置 換基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置 換可能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 ここで、 アルキル基の置 換基としてのァシルァミノ基おょぴ N—ァシル一N— ( C l〜6アルキル） アミノ基におけるァシル基は、 後述する置換基としての 「置換基を有してい てもよい水酸基」 、 「置換基を有していてもよいチオール基」 および 「置換 基を有していてもよいアミノ基」 における置換基としてのァシル基と同じ意 味を表わす。 N—ァシルー N—アルキルアミノ基における 「アルキル基」 と しては、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—プチ ノレ、イソプチノレ、 sec—ブチノレ、 tert—プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシル、 ゥンデシル、 ドデシル、 トリデシル、 テトラデ シル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ォクタデシル、 ノナデ シル、 ィコシル基等の直鎖状または分岐状の C 1〜 2 0アルキル基等が挙げ られる。 アルキル基の置換基としての炭素環としては、 例えば、 一部または 全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香族性 炭素環等が挙げられる。 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜丄 5 の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環としては、 例えば、 シクロプロパ ン、 シクロブタン、 シクロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シ クロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロド デカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シクロペンテン、 シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロオタテン、 シク 口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタ ジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 ノヽ。ーヒ ドロペンタレン、 ァズレン、 ノ ーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 ィンダン、 ナフタレン、 ジ ヒドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 ヘプ タレン、 パーヒドロヘプタレン、 ビフエ二レン、 a s—インダセン、 s—ィ ンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエ ナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 また、 一部または全部が飽和 されていてもよい C3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環には スピロ結合した二環式炭素環、 および架橋した二環式炭素環も含まれ、 例え ばスピロ [4. 4] ノナン、 スピロ [4. 5] デカン、 スピロ [5. 5] ゥ ンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1] ヘプ タ一2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタ一 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 ここでアルキル基の置換基としての炭素環の置換基としては、 Cl〜8アル キル基 （例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 イソプロピル、 n—ブチ /レ、 ィソブチノレ、 sec—プチノレ、 tert—プチノレ、ペンチノレ、へキシノレ、 へプチノレ、 ォクチル基等） 、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ュトロ基、 モノーま たはジー C 1〜 6アルキルァミノ基（例えば、 メチルァミノ、ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C l〜6アルコキ シ基 （例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシ等） 、 c

1〜6アルコキシカルボュル基 （例えば、 メトキシカルボュル、 エトキシカ ノレポニノレ、 tert—ブトキシカノレポ二ノレ等） 、 C 1〜 6ァ/レキノレカノレポニノレオキ シ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボュルォキシ等） 、 C l〜4アルキ ルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、プチルチオ等）、 ハロゲン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 トリハロメチル基 （例えば、 トリフルォロメチル等） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な 位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 アルキル基の置換基としての複素 環としては、 例えば、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式 芳香族性複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳 香族性複素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 才キセピン、 チォフェン、 チオビ ラン、 チェピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾーノレ、 チアゾーノレ、 イソチア ゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキ サゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 ィンドーノレ、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィソベンゾチォフエ ン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジ ン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 ベンゾ才キサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミ ダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾ才キサゼピン、 ベンゾ才キ サジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾー ル、 ベンゾトリァゾール、 カルバゾール、 /3—カノレポリン、 アタリジン、 フ ェナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチア ジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジ ン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子 または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部また は全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性 複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、 二 環または三環式複素環としては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロ リジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピペリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒ ドロピリミジン、 パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒ ドロジ ァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロ 才キセピン、 パーヒドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチオフ ェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジ ヒドロォキサゾール、 テトラヒドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾール、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォ キサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒ ドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾー^/、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼ ピン、 テトラヒ ドロチアジァゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モ^/ホリ ン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒ ド 口べンゾフラン、 ハ。ーヒドロべンゾフラン、 ジヒ ドロイソべンゾフラン、 パ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 ノ、。ーヒドロイソべンゾチオフ ェン、 ジヒドロインダゾーノレ、パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒ ドロフタラジン、 パ一ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒ ドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒ ドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジ ヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ノ、。ーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべン ゾチアゾール、パーヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾィミダゾール、 ノ ーヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒ ドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒドロカ^/パゾーノレ、 テトラヒドロカノレバゾーノレ、 パーヒ ド ロカルバゾ一^、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒ ドロアクリジン、 パーヒド ロアタリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒ ドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 ここでアルキル 基の置換基としての複素環の置換基としては、 C 1〜 8アルキル基（例えば、 メチノレ、 ェチノレ、 n—プロピ /レ、 イソプロピ/レ、 n _プチ/レ、 イソプチル、 sec 一プチノレ、 tert—ブチル、 ペンチノレ、 へキシル、 へプチノレ、 ォクチノレ基等) 、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシル基、 ュトロ基、 モノーまたはジ一 C l〜6 アルキルァミノ基（例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ等） 、 C l〜6アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシ等） 、 C l〜6アルコキシ 力ルポニル基 （例えば、 メ トキシカルボニル、 エトキシカルボニル、 tert—ブ トキシカルポニル等） 、 C 1 ~ 6アルキルカルボエルォキシ基 （例えば、 ァ セトキシ、 ェチルカルポュルォキシ等） 、 C l〜4アルキルチオ基（例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 ブチルチオ等） 、 ハロゲン原子 （フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 等が挙げられ、 これらの任意の置換基は置換可 能な位置に 1ないし 4個置換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有 していてもよいアルケュル基」 におけるアルケュル基としては、 例えば、 ェ テュノレ、 プロぺニ /レ、 プテニノレ、 ペンテ二ノレ、 へキセニノレ等の直鎖状または 分岐状の C 2〜6アルケ-ル基等が挙げられる。 ここでアルケニル基の置換 基は、 前記 「置換基を有していてもよいアルキル基」 における置換基と同じ 意味を表わす。 置換基としての 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 におけるアルキ-ル基としては、例えば、ェチュル、 プロビュル、 ブチュル、 ペンチエル、 へキシュル等の直鎖状または分岐状の C 2〜 6アルキエル基等 が挙げられる。 ここでアルキニル基の置換基は、 前記 「置換基を有していて もよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。置換基としての「置 換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環としては、 例えば一部ま たは全部が飽和されていてもよい C 3〜1 5の単環、 二環または三環式芳香 族性炭素環等が挙げられる。 一部または全部が飽和されていてもよい C 3〜 1 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環としては、 例えば、 シクロプ 口パン、 シクロブタン、 シク口ペンタン、 シク口へキサン、 シク口ヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロ ドデカン、 シクロトリ ドデカン、 シクロテトラデカン、 シクロペンタデカン、 シク口ペンテン、 シク口へキセン、 シク口ヘプテン、 シクロオタテン、 シク 口ペンタジェン、 シクロへキサジェン、 シクロへブタジエン、 シクロォクタ ジェン、 ベンゼン、 ペンタレン、 パ一ヒドロペンタレン、 ァズレン、 パーヒ ドロアズレン、 インデン、 パーヒドロインデン、 インダン、 ナフタレン、 ジ ヒ ドロナフタレン、 テトラヒドロナフタレン、 パーヒドロナフタレン、 ヘプ タレン、 ノ ーヒドロヘプタレン、 ビフエユレン、 a s—インダセン、 s—ィ ンダセン、 ァセナフチレン、 ァセナフテン、 フノレオレン、 フエナレン、 フエ ナントレン、 アントラセン環等が挙げられる。 また、 一部または全部が飽和 されていてもよい C 3〜l 5の単環、 二環または三環式芳香族性炭素環には スピロ結合した二環式炭素環、 および架橋した二環式炭素環も含まれ、 例え ばスピロ [ 4 . 4 ] ノナン、 スピロ [ 4 . 5 ] デカン、 スピロ [ 5 . 5 ] ゥ ンデカン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプタン、 ビシクロ [ 2 . 2 . 1 ] ヘプ ター 2—ェン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1] ヘプター 2—ェン、 ビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2]ォクタ一 2—ェン、ァダマンタン、 ノルァダマンタン環等が挙げられる。 ここで炭素環の置換基としては、 例えば、 C l〜4アルキル基 （例えば、 メ チル、 ェチル、 プロピル、 プチル等） 、 C 2〜4アルケエル基 （例えば、 ェ テュル、 プロぺニル、 ブテュル等） 、 C 2〜4アルキニル基 （例えば、 ェチ ニル、 プロビュル、 プチエル等） 、 水酸基、 C l〜4アルコキシ基 （例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロポキシ、 ブトキシ等） 、 C l〜6アルコキシカル ポニル基 （例えば、 メトキシカルボュル、 エトキシカルポ-ル、 tert—ブトキ シカルボニル等） 、 チオール基、 C l〜4アルキルチオ基 （例えば、 メチル チォ、 ェチルチオ、 プロピルチオ、 プチルチオ等） 、 アミノ基、 モノーまた はジ一 C 1〜4アルキルアミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 ジメチノレアミノ、 ジェチノレアミノ等) 、 ハロゲン原子 （フ ッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 トリハロメチル基 （例えば、 トリフルォロメ チル等） 、 トリハロメ トキシ基 （例えば、 トリフルォロメ トキシ等） 、 トリ ハロメチルチオ基 （例えば、 トリフルォロメチルチオ等） 、 ジハロメチルチ ォ基 （例えば、 ジフルォロメチルチオ等） 、 シァノ基、 ニトロ基等が挙げら れ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換していても よい。 置換基としての 「置換基を有していてもよい複素環基」 における複素 環としては、 例えば、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1 ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜 15員の単環、二環または三環式芳香族性複素環等が挙げられる。酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜15員の単環、 二環または三環式 芳香族性複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳 香族性複素環としては、 例えば、 ピロール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピ ラン、 チェピン、 才キサゾ一/レ、 イソォキサゾーノレ、 チアゾール、 ィソチア ゾール、 フラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキ サゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インドール、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 イソベンゾチォフエ ン、 ジチアナフタレン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジ ン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナ ゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミ ダゾーノレ、 クロメン、 ベンゾ才キセピン、 ベンゾ才キサゼピン、 ベンゾ才キ サジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベンゾフラザン、 ベンゾチアジアゾー ル、 ベンゾトリアゾール、 カルバゾール、 β一カルボリン、 アタリジン、 フ ェナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチア ジン、 フエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジ ン、 フエナント口リン、 ペリミジン環等が挙げられる。 酸素原子、 窒素原子 または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部また は全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性 複素環のうち、 酸素原子、 窒素原子または硫黄原子から選択される 1ないし 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和された 3〜1 5員の単環、 二 環または三環式複素環としては、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロ リジン、 ィミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリアゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒ ドロピリ ジン、 テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒ ドロビラジン、 テトラヒド ロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒ ドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ ーヒドロピリダジン、 ジヒ ドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒド ロアゼピン、 ジヒ ドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジ ァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒドロォキセピン、 テトラヒドロ ォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒドロチオフ ェン、 テトラヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒドロチォピ ラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェピン、 パーヒドロチェピン、 ジ ヒドロォキサゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒ ドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジ ン） 、 ジヒドロチアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジ ヒドロイソチアゾーノレ、テトラヒドロイソチアゾール（ィソチアゾリジン） 、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾ一/レ、 テ トラヒドロォキサジァゾール（ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジ ァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒドロォ キサゼピン、 ジヒ ドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾーノレ、 テトラヒドロチア ジァゾール （チアジアゾリジン） 、 ジヒ ドロチアジン、 テトラヒドロチアジ ン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピ ン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒ ドロチアジアゼ ピン、 テトラヒ ドロチアジアゼピン、 パーヒ ドロチアジアゼピン、 モルホリ ン、 チォモ^^ホリン、 ォキサチアン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒド 口べンゾフラン、 / ーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノヽ。 ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロベンゾチォフェン、 パーヒドロべンゾ チォフェン、 ジヒ ドロイソベンゾチォフェン、 パーヒドロイソべンゾチオフ ェン、ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒ ドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テト ラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テ トラヒドロフタラジン、 パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テ トラヒドロナフチリジン、パーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、パーヒドロキノキサリン、ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テ トラヒドロシンノリン、 パーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモルホリン、 ジ ヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 パーヒドロベンゾォキサゾー 7レ、 ジヒ ドロベン ゾチアゾーノレ、パーヒドロべンゾチアゾ^ "ノレ、ジヒドロべンゾィミダゾ一ノレ、 パーヒドロべンゾイミダゾーノレ、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロべ ンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセハ。ン、 ジヒドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォ キサゼピン、 ジヒ ドロカルパゾール、 テトラヒドロカルバゾール、 パーヒ ド ロカルバゾー^/、 ジヒドロアクリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ド ロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テ トラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロ ジベンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォフェン、 ジォキソラン、 ジォキサ ン、 ジチ才ラン、 ジチアン、 ジォキサインダン、 ベンゾジォキサン、 クロマ ン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環等が挙げられる。 ここで複素環の 置換基は、 前記 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における置換基と同 じ意味を表わし、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置 換していてもよい。 置換基としての 「置換基を有していてもよい水酸基」 、 「置換基を有していてもよいチオール基」 および 「置換基を有していてもよ ぃァミノ基」 における置換基としては、 例えば置換基を有していてもよいァ ルキル基 （前記 「置換基を有していてもよいアルキル基」 と同じ意味を表わ す。 ） 、 置換基を有していてもよい炭素環基 （前記 「置換基を有していても よい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 ) 、 置換基を有していてもよい複素環 基 （前記 「置換基を有していてもよい複素環基」 と同じ意味を表わす。 ） 、 アルキルスルホエル基 （例えば、 メチルスルホエル、 ェチルスルホ -ル等の C 1〜4アルキルスルホュル基等） 、 芳香環スルホニル基 （例えば、 フエ二 ルスルホニル等の C 6〜l 0芳香環スルホニル基等） 、 ァシル基等が挙げら れる。 ここでァシル基としては、 （1)置換基を有していてもよいアルキルカル ボエル基、 （2)置換基を有していてもよいアルケ-ルカルポニル基、 （3)置換基 を有していてもよいアルキエルカルポュル基、 （4)置換基を有していてもよい 炭素環カルボ-ル基、 （5)置換基を有していてもよい複素環カルボニル基が挙 げられ、 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1ないし 4個置換してい てもよい。 「置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基」 における置 換基を有していてもよいアルキルは、 前記 「置換基を有していてもよいアル キル基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよいァルケ-ルカル ボニル基」 における置換基を有していてもよいアルケュルは、 前記 「置換基 を有していてもよいアルケュル基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有して いてもよいアルキニルカルポュル基」 における置換基を有していてもよいァ ルキエルは、 前記 「置換基を有していてもよいアルキニル基」 と同じ意味を 表わす。 「置換基を有していてもよい炭素環カルボュル基」 における置換基 を有していてもよい炭素環は、 前記 「置換基を有していてもよい炭素環基」 と同じ意味を表わす。 「置換基を有していてもよい複素環カルボニル基」 に おける置換基を有していてもよい複素環は、 前記 「置換基を有していてもよ い複素環基」 と同じ意味を表わす。 置換基としての 「置換基を有していても よい力ルバモイル基」 としては、 無置換の力ルバモイル基、 N—モノー C 1 〜 4アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチルカルバモイル、 N—ェチル 力ルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—ィソプロピル力ルバモイル、 N—プチルカルバモイル等） 、 N， N—ジ C 1〜4アルキル力ルバモイル （例 えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモイル、 N， N—ジプロピル力ルバモイル、 N， N—ジブチルカルバモイル等） 、 1—ピ ペリジルカルボニル基等が挙げられる。 置換基としての 「置換基を有してい てもよぃスルファモイル基」 としては、 無置換のスルファモイル基、 N—モ ノ一 C 1〜 4アルキルスルファモイル (例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチルス/レファモイル、 N—プロピルスルファモイル、 N—イソプロピ ルスルファモイル、 N一プチルスルファモイル等) 、 N, N—ジ C 1〜4ァ ノレキノレスノレファモイル （例えば、 N, N—ジメチノレスルファモイノレ、 N, N

本明細書中、 鎖状置換基とは、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置 換基を有していてもよいァルケ-ル基、 置換基を有していてもよいアルキニ ル基を意味し、 具体的には、 例えば、 Aで示される置換基を有していてもよ い環状基における 「置換基」 として示される、 置換基を有していてもよいァ ルキル基、 置換基を有していてもよいアルケニル基、 または置換基を有して いてもよいアルキニル基等が挙げられる。

本明細書中、 環状置換基とは、 置換基を有していてもよい炭素環基または 置換基を有していてもよい複素環基を意味し、 具体的には、 例えば、 Aで示 される置換基を有していてもよい環状基における「置換基」 として示される、 置換基を有していてもよい炭素環基または置換基を有していてもよい複素環 基等が挙げられる。

Aとして好ましくは、 酸素原子、 窒素原子および /または硫黄原子から選 択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよ い 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環、 または酸素原子、 窒素原子および/ または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全 部飽和されていてもよい ：〜 1 5員の二環または三環式芳香族性複素環であ り、 より好ましくは、 ピロール、 ィミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾー ル、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ピラン、 ォキセピン、 チォフェン、 チォピラン、 チェ ピン、 ォキサゾール、 イソォキサゾーノレ、 チアゾール、 イソチアゾール、 フ ラザン、 ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジアゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 アジリジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダ ゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ピラゾリン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、 テトラヒ ドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロピラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピ ペラジン、 ジヒドロピリミジン、 テトラヒドロピリミジン、 パーヒ ドロピリ ミジン、 ジヒ ドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パーヒドロピリダ ジン、 ジヒドロアゼピン、 テトラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジ ヒドロジァゼピン、 テトラヒドロジァゼピン、 パーヒドロジァゼピン、 ォキ シラン、 ォキセタン、 ジヒドロフラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒ ドロビラ ン、 テトラヒ ドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パーヒ ドロォキセピン、 チイラン、 チェタン、 ジヒ ドロチォフェン、 テトラ ヒドロチォフェン、 ジヒドロチォピラン、 テトラヒ ドロチォピラン、 ジヒド 口チェピン、 テトラヒ ドロチェピン、 ハ。ーヒドロチェピン、 ジヒドロォキサ ゾール、 テトラヒ ドロォキサゾール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキ サゾール、 テトラヒドロイソォキサゾール （イソォキサゾリジン） 、 ジヒド 口チアゾール、 テトラヒドロチアゾール （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチ ァゾール、 テトラヒドロイソチアゾール （イソチアゾリジン） 、 ジヒドロフ ラザン、 テトラヒドロブラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロ ォキサジァゾール （ォキサジァゾリジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒ ドロォキサジン、 ジヒ ドロォキサジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒ ドロォキサゼピン、 テトラヒドロォキサゼピン、 パーヒ ドロォキサゼピ ン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パーヒド 口ォキサジァゼピン、 ジヒドロチアジアゾール、 テトラヒ ドロチアジアゾー ル （チアジアゾリジン） 、 ジヒドロチアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒ ドロチアジアジン、 テトラヒドロチアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テト ラヒドロチアゼピン、 パーヒドロチアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テ トラヒドロチアジァゼピン、 パーヒドロチアジアゼピン、 モ ホリン、 チォ モルホリン、 ォキサチアン、 ジォキソラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチ アン、 インドーノレ、 イソインドーノレ、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべ ンゾフラン、ベンゾチォフェン、イソベンゾチォフェン、 ジチアナフタレン、 インダゾーノレ、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベン ゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾーノレ、 ベンゾイミダゾーノレ、 クロメン、 ベン ゾォキセピン、 ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェ ピン、 ベンゾチアゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾ ジァゼピン、ベンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、 カノレバゾーノレ、 ]3—力ノレボリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチォフェン、 フエノチアジン、 フエノキサジン、 フエ ノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリ ミジン、 インドリン、 イソインドリン、 ジヒドロべンゾフラン、 パーヒドロ ベンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 ノ ーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒ ドロベンゾチォフェン、 パーヒドロベンゾチォフェン、 ジヒドロイソべ ンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、ジヒドロインダゾーノレ、 パーヒドロインダゾーノレ、 ジヒドロキノリン、 テトラヒドロキノリン、 ハ。一 ヒ ドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パー ヒ ドロイソキノリン、 ジヒドロフタラジン、 テトラヒ ドロフタラジン、 パー ヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ ーヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、 パーヒ ドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、 テトラヒドロキナゾリン、 パーヒ ドロキナゾリン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノリン、 パ ーヒドロシンノリン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒ ドロべンゾォキサジン、 ジ ヒドロべンゾチアジン、 ビラジノモノレホリ ン、ジヒドロベンゾォキサゾーノレ、 ノ ーヒ ドロベンゾォキサゾーノレ、 ジヒ ドロべンゾチアゾーノレ、 ノヽ。ーヒドロべ ンゾチアゾーノレ、 ジヒドロべンゾィミダゾーノレ、 ノ、。ーヒドロべンゾィミダゾ ール、 ジヒドロベンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべ ンゾジァゼピン、 テトラヒ ドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 'ジ ヒ ドロべンゾォキサゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロ力 7レバゾーノレ、 テトラヒドロ力ノレパゾー 7レ、 ハ"ーヒ ドロカノレバゾーノレ、 ジヒド ロアタリジン、 テトラヒドロアクリジン、 パーヒ ドロアクリジン、 ジヒドロ ジベンゾフラン、 ジヒ ドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジベンゾフラ ン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、 パーヒドロジべンゾフラン、 パーヒ ドロジベンゾチォフェン、 ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン、 ァザスピロ [4. 4] ノナン、 ォキサ ザスピロ [4. 4] ノナン、 ジォキサスピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5] デカン、 チアスピロ [4. 5] デカン、 ジチアスピロ [4. 5] デカン、 ジォキサスピロ [4. 5] デカン、 ォキサザスピロ [4. 5] デカ ン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ジォキサスピロ [5. 5] ゥンデカン、 ァザビシクロ [2. 2. 1] ヘプタ ン、 ォキサビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1] ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ォキサビシクロ [3. 2. 1] オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 ジァザビシクロ [2. 2. 2] オクタン、 テトラヒドロー ]3—力ノレボリン、 へキサヒ ドロアゼピノ [3， 4一 b] インドール、 1, 5， 6, 7, 8, 9—へキサヒドロアゼピ ノ [4， 3 - f ] インダゾーノレ、 1， 5， 6， 7, 8， 9一へキサヒドロピ ラゾロ [4，， 3， ： 5， 6] ピリ ド [2， 3— c] ァゼピン、 5， 6， 7, 8 —テトラヒドロー 1H—ピラゾ口 [4， 3— g] イソキノリン、 または 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1H—ピラゾ口 [3， 4-b] 一 1, 7—ナフ チリジン環であり、 さらに好ましくは、

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 )

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） または

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である。

Βとして好ましくは芳香環であり、 より好ましくはベンゼン、 ァズレン、 ナフタレン、 フエナントレン、 アントラセン、 ピロ一ノレ、 イミダゾーノレ、 ト リアゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾール、 イソォキサゾール、 イソ チアゾー^/、 フラザン、 ォキサジァゾ一/レ、 チアジアゾー^ \ インドーノレ、 イソインドーノレ、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィ ソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、 イソキノリン、 プリン、 フ タラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサゾーノレ、 ベンゾチアゾ一/レ、 ベンゾイミダゾ一ノレ、 ベン ゾフラザン、 ベンゾチアジアゾーノレ、 ベンゾトリァゾーノレ、 力/レバゾ一/レ、 j3 _力ルポリン、 アタリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォ フェン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、またはペリミジン環であり、 さらに好ましくはベンゼン、 ピリジン、ォキサゾール、チォフェン、 フラン、 またはピリミジン環であり、 最も好ましくはベンゼンまたはピリジン環であ る。

Bの炭素環としては、 好ましくは二以上の置換基を有する炭素環であり、 より好ましくは

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） であり、 さらに好まし くは

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ）

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） または

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である。

Bの複素環としては、 好ましくは二以上の置換基を有する複素環であり より好ましくは

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である。

Xとして好ましくは単結合、 置換基を有していてもよい C 6ァノレキレ ン基、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換基を有していてもよい窒素原子であ り、 より好ましくは単結合、 カルボュル基、 チォカルボ二ル基、 酸素原子、 または C 1〜6アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子であり、 さ らに好ましくは単結合、 カルポニル基、 チォ力/レポニル基、 一 NH—基であ り、 最も好ましくは単結合である。

Yとして好ましくは単結合、 置換基を有していてもよい C 1〜6アルキレ ン基、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換基を有していてもよい窒素原子であ り、 より好ましくは単結合、 力ルポエル基、 チォカルボニル基、 酸素原子、 または C 1〜6アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子であり、 さ らに好ましくは単結合、 カルボ-ル基、 チォカノレボュノレ基、 一 NH—基であ り、 最も好ましくはカルボュル基またはチォカルポニル基である。

Zとして好ましくは単結合、 置換基を有していてもよい C 1〜6アルキレ ン基、 酸素原子、 硫黄原子、 または置換基を有していてもよい窒素原子であ り、 より好ましくは単結合、 カルボ二ル基、 チォカルボ-ル基、 酸素原子、 または C 1〜6アルキル基で置換基を有していてもよい窒素原子であり、 さ らに好ましくは単結合、 カルボニル基、 チォカルポニル基、 一 NH—基であ り、 最も好ましくは一 NH—基である。

Aの置換基としての R ¹として好ましくは、置換基を有していてもよいアル キル基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 置換基を有していてもよい複 素環基、または置換基を有していてもよいアミノ基であり、 より好ましくは、 置換基を有していてもよいアルキル基または置換基を有していてもよい炭素 環基であり、 さらに好ましくは、 複素環で置換されたメチル基、 エトキシメ チル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 tert—ブチル基、 3—メチルプチル 基、 1—ェチルプロピル基、 2—ェチルブチル基、 シクロペンチルメチル基、 シク口へキシノレメチル基、 シク口プロピル基、 シク口ブチル基、 シク口ペン チノレ基、 シクロへキシノレ基、 テトラヒドロビラニル基、 フエ二ノレ基、 フルォ 口フエュ 7レ基、 クロ口フエ二ノレ基、 プロモフエ二ノレ基、 トノレイノレ基、 メトキ シフエニル基、 またはナフチル基である。

R ²として好ましくは、 水酸基である。

R ⁴として好ましくは、 置換基を有していてもよい環状基、 または置換基を 有していてもよいアミノ基であり、 より好ましくは、 置換基を有していても よい複素環である。

R ⁵として好ましくは、 水素原子である。

R ⁸として好ましくは、 水素原子、 メチル基、 またはェチノレ基である。 R ^{1 1}として好ましくは、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を 有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 アルコキシ カルボュル基、 シァノ基、 またはハロゲン原子であり、 より好ましくは、 ト リフルォロメチル基、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキ シルォキシ基、 シァノ基、 フッ素原子、 または塩素原子である。

R ^{1 2}として好ましくは、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を 有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 アルコキシ カルボニル基、 シァノ基、 またはハロゲン原子であり、 より好ましくは、 ト リフルォロメチル基、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキ シルォキシ基、 シァノ基、 フッ素原子、 または塩素原子である。

R ^{1 3}として好ましくは、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を 有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 アルコキシ カルボ二ル基、 シァノ基、 またはハロゲン原子であり、 より好ましくは、 ト リフルォロメチル基、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキ シルォキシ基、 シァノ基、 フッ素原子、 または塩素原子である。

R ^{1 4}として好ましくは、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を 有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 アルコキシ カルボュル基、 シァノ基、 またはハロゲン原子であり、 より好ましくは、 ト リ フノレオロメチノレ基、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキ シルォキシ基、 シァノ基、 フッ素原子、 または塩素原子である。

R ^{1 5}として好ましくは、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を 有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 アルコキシ 力/レポエル基、 シァノ基、 またはハロゲン原子であり、 より好ましくは、 ト リフルォロメチノレ基、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキ シルォキシ基、 シァノ基、 フッ素原子、 または塩素原子である。

R ^{1 6}として好ましくは、 置換基を有していてもよいアルキル基、 置換基を 有していてもよい水酸基、 置換基を有していてもよいアミノ基、 ァノレコキシ カノレポ二ル基、 シァノ基、 またはハロゲン原子であり、 より好ましくは、 ト リフルォロメチル基、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキ シ^^オキシ基、 シァノ基、 フッ素原子、 または塩素原子である。

R ^{1 7}として好ましくは、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 アルコキシ力ルポエル基、 またはシァノ基であり、 より好ましくは、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキシル ォキシ基、 またはシァノ基である。

R ^{1 8}として好ましくは、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 アルコキシカルボ二ル基、 またはシァノ基であり、 より好ましくは、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキシル ォキシ基、 またはシァノ基である。

R ^{1 9}として好ましくは、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 アルコキシカルボュル基、 またはシァノ基であり、 より好ましくは、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキシル ォキシ基、 またはシァノ基である。

R ^{2 Q}として好ましくは、 置換基を有していてもよい水酸基、 置換基を有し ていてもよいアミノ基、 アルコキシカルボニル基、 またはシァノ基であり、 より好ましくは、 置換基を有していてもよいフエノキシ基、 シクロへキシル ォキシ基、 またはシァノ基である。

rとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、 より好ましくは 0で ある。

sとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、 より好ましくは 0で ある。

tとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、 より好ましくは 0で ある。

uとして好ましくは、 0または 1、 2の整数であり、 より好ましくは 0で あ o。

nとして好ましくは、 1である。

mとして好ましくは、 1、 2の整数であり、 より好ましくは 1である。

Gとして好ましくは、 炭素原子、 窒素原子または酸素原子であり、 より好 ましくは、 炭素原子または窒素原子である。

pとして好ましくは、 0または 1であり、 より好ましくは 0である。

qとして好ましくは、 1、 2の整数であり、 より好ましくは 1である。

一般式 （Π) で示される化合物の式中の各基の定義は、 WO01/98301号明細 書に詳しく記載されている。

本発明で使用する EDG— 5アンタゴニストは、 EDG— 5に作用し、 E DG— 5を不活性化するものであれば何でも構わない。 例えば、一般式（I) で示される化合物が好適に用いられる。 具体的には、 実施例に記載される化 合物はすべて好ましい。 また、 本発明において好ましく使用される化合物と しては、 WO01/98301号明細書の実施例に記載されている化合物が挙げられる。 中でも、 N_ (1H— 1， 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリ ジンー6—ィル） アミノー N， - (3—クロ口フエニル） 尿素、 N— (2, 6—ジクロ口一 4—ピリジ-ル） 一2— (4—イソプロピル一 1， 3—ジメ チル一 1 H—ピラゾ口 [ 3 , 4 - b ] ピリジン一 6—ィル） ヒドラジンカル ボキサミドが特に好ましい。

本発明で使用する E D G— 5ァゴ-ストは、 E D G— 5に作用し、 E D G 一 5を活性化するものであれば何でも構わない。

本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキエル、 アルコキシ、 アルキルチオ、 アルキレン、 アルケニレン、 アルキニレンには直鎖のものおよび分枝鎖のも のが含まれる。 さらに、 二重結合、 環、 縮合環における異性体 （E、 Z、 シ ス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在等による異性体（R、 S体、 、 ]3配置、 ェナンチォマー、ジァステレオマー） 、旋光性を有する光学活性体（D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 （高極性体、 低極性体） 、 平 衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の混合物、 ラセミ混合物は、 す ベて本発明に含まれる。

一般式 （I ) で示される化合物は、 公知の方法で薬学的に許容される塩に 変換される。 薬学的に許容される塩は、 水溶性のものが好ましい。

本発明化合物の薬学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（力 リウム、 ナトリウム、 リチウム等） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウム等） の塩、 アンモユウム塩 （テトラメチルアンモユウム塩、 テ トラプチルアンモニゥム塩等） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァ ミン、 ジメチルァミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチ ルァミン、 ピぺリジン、 モノエタノールァミン、 ジエタノールァミン、 トリ ス （ヒ ドロキシメチル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチル一 D—ダルカミン等） の塩、 酸付加物塩 （無機酸塩 （塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等） 、 有機酸塩 （酢酸塩、 トリ フルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸 塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロ ン酸塩、 ダルコン酸塩等） 等） が挙げられる。

本発明化合物の薬学的に許容される塩には、 溶媒和物、 または上記本発明 化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン塩、 酸付加 物塩の溶媒和物も含まれる。

溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。 適当な溶媒和物とし ては、 例えば水、 アルコール系溶媒 （エタノール等） 等の溶媒和物が挙げら れる。

また、 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグは、 生体内において 酵素や胃酸等による反応により一般式 （I ) で示される化合物に変換される 化合物をいう。 一般式 （I ) で示される化合物のプロドラッグとしては、 一 般式 （I ) で示される化合物がアミノ基を有する場合、 そのアミノ基がァシ ル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示され る化合物のァミノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカル ポニル化、 （5 _メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一^ fル） メトキシカ^^ボ二ノレ化、 テトラヒドロフラ二ノレ化、 ピロリジルメチノレ化、 ピ バロィルォキシメチル化、 ァセトキシメチル化、 tert—プチル化された化合物 等） ；一般式 （I ) で示される化合物が水酸基を有する場合、 その水酸基が ァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 ( I ) で示される化合物の水酸基がァセチル化、 パルミトイル化、 プロパノ ィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチル アミノメチルカルボニル化された化合物等） ；一般式 （I ) で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合そのカルボキシ基がエステル化、 アミド化さ れた化合物 （例えば、 一般式 （I ) で示される化合物のカルボキシ基がェチ ルエステル化、 フエニルエステル化、 カノレポキシメチルエステル化、 ジメチ ルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、 エトキシ カルボニルォキシェチルエステル化、 フタリジルエステル化、 (5—メチル 一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4—ィル） メチルエステル化、 シク 口へキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、 メチルアミ ド化された化合 物等） ；等が挙げられる。 これらの化合物は自体公知の方法によって製造す ることができる。 また、 一般式 （I) で示される化合物のプロドラッグは水 和物およぴ非水和物の 、ずれであってもよい。

[本発明化合物の製造方法]

一般式 （I) で示される本発明化合物は、 公知の方法、 例えば以下に示す 方法、 これらに準ずる方法または実施例に示す方法に従って製造することが できる。 なお、以下各製造方法において、原料化合物は塩として用いてよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I) の薬学的に許容される塩とし て記載されたものが用いられる。

a) —般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが窒素原子を含有する複素 環基を表わし、 Xが単結合を表わし、 Yがー CO—または一 CS—を表わし、 Zが一 NR^1Q3—または一 NH—を表わし、 Bが置換基を有していてもよい環 状基を表わす化合物、 すなわち一般式 （1— 1)

(式中、 A¹は、 窒素原子を含有する複素環基を表わし、 Wは酸素原子または 硫黄原子を表わし、 R^2QQは水素原子または R^1Q3を表わし、 その他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 以下の方法によって製造 することができる。

一般式 （1— 1) で示される化合物は、 一般式 （m)

(式中、 A ¹一¹は A ¹と同じ意味を表わすが、 A ¹一¹によって表わされる基に 含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基は保護が必要 な場合には保護されているものとする。 ） で示される化合物と、 一般式 （IV)

00-1 \B¹ ( I V)

W

(式中、 Lは脱離基 （例えば、 ハロゲン原子、 イミダゾリル基等） を表わし、 B ¹および R ² ° °一¹は Bおよび R ² ° °と同じ意味を表わすが、 B ¹および R ² ° ° 一¹によって表わされる基に含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基また はチオール基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 その他の 記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反応に付し、 さらに 必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 一般式 （m) で示される化合物と、 一般式 （IV) で示される化合物の反応 は、 例えば、 一般式 （m) で示される化合物を塩基 （ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァ-リン、 ジメチルァミノピリジン、 ジィソプロピルェチ ルァミン等） の存在下、 一般式 （IV) で示される化合物と有機溶媒 （クロ口 ホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテ/レ、 テトラヒドロフラン等） 中、 0 °c〜還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。

または、 一般式 （m) で示される化合物を有機溶媒 （ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水 酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 一般式 （IV) で示される化合物と 0 ° (：〜 還流温度の温度で反応させることにより行なうこともできる。

カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基の脱保護反 応は、 よく知られており、 例えば、

(1) アルカリ加水分解、

(2) 酸性条件下における脱保護反応、

(3) 加水素分解による脱保護反応、

(4) シリル基の脱保護反応、

(5) 金属を用いた脱保護反応、

(6) 金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノ ール、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン等） 中、 アルカリ金属の水酸化物 （水 酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウム等） 、 アルカリ土類金属 の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化カルシウム等） または炭酸塩 （炭酸ナ トリウム、 炭酸カリウム等） あるいはその水溶液もしくはこれらの混合物を 用いて、 0〜40°Cの温度で行なわれる。

(2) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァエソール等） 中、 有機酸 （酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トシル酸等） 、 または無機酸 （塩 酸、 硫酸等） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 酢酸等） 中、 2， 2, 2 —トリフルォロェタノールの存在下または非存在下、 0〜 100°Cの温度で 行なわれる。

(3) 加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テト ラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキシェタン、 ジェチノレエーテノレ等） 、 アルコール系 (メタノ一ノレ、 エタノール等） 、 ベンゼン系 (ベンゼン、 トル ェン等） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトン等) 、 二トリル系 （ァ セトニトリノレ等） 、 アミド系 （ジメチルホルムアミド等）、水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒等） 中、 触媒 （パラジウム一炭素、 パ ラジウム黒、 水酸化パラジウム一炭素、 酸化白金、 ラネーエッケル等） の存 在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモユウム存在下、 0 〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。

( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和しうる有機溶媒 （テト ラヒドロフラン、 ァセトニトリル等） 中、 テトラプチルアンモユウムフルォ ライドを用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

( 5 ) 金属を用いた脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 p H4.2〜7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合 液） 中、 粉末亜鉛の存在下、 必要であれば超音波をかけながら、 0〜4 0 °C の温度で行なわれる。

( 6 ) 金属錯体を用いる脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロ口メタ ン、 ジメチ /レホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセトニト リル、 ジォキサン、 エタノール等） 、 水またはそれらの混合溶媒中、 トラッ プ試薬 (水素化トリプチルスズ、 トリェチルシラン、 ジメドン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジン等） 、 有機酸 （酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサ ン酸等） および/または有機酸塩 （2—ェチルへキサン酸ナトリウム、 2— ェチルへキサン酸カリウム等） の存在下、 ホスフィン系試薬 （トリフエニル ホスフィン等） の存在下または非存在下、 金属錯体 （テトラキストリフエ二 ルホスフィンパラジウム （0 ) 、 二塩化ビス （トリフエュノレホスフィン） パ ラジウム （Π) 、 酢酸パラジウム （Π) 、 塩化トリス （トリフエュ /レホスフィ ン） ロジウム （I ) 等） を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。

また、 上記以外にも、 例えば、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載された方法によって、 脱保護反応を行 なうことができる。

カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 t—ブチル基、 トリクロロェチノレ基、 ベンジル （B n ) 基、 フエナシノレ基、 ϊ>ーメ トキシベンジル基、 トリチル基、 2—クロ口トリチル基またはそれら の構造が結合した固相担体等が挙げられる。

水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチ ル （MOM) 基、 1—エトキシェチル （EE) 基、 メ トキシエトキシメチル (MEM) 基、 2—テトラヒドロピラエル （THP) 基、 トリメチルシリル (TMS) 基、 トリェチルシリル （TES) 基、 t一プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 tーブチルジフエニルシリル （TBDP S) 基、 ァセチ ル （Ac) 基、 ビバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn) 基、 ： —メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 2, 2, 2 —トリクロ口エトキシカルボニル （Tr o c) 基等が挙げられる。

ァミノ基の保護基としては、 例えばべンジルォキシカルボニル基、 t—ブ トキシカルボエル基、 ァリルォキシカルボニル （A l 1 o c) 基、 1ーメチ ノレ一 1— (4—ビフエ二ノレ) ェトキシカルボニル (B p o c ) 基、 トリフノレ ォロアセチル基、 9—フルォレニルメ トキシカルポニル基、 ベンジノレ (Bn) 基、 p—メ トキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル (BOM) 基、 2— (ト リメチルシリル） エトキシメチル （SEM) 基等が挙げられる。

チオール基の保護基としては、 例えばべンジル基、 メ トキシベンジル基、 メ トキシメチル （MOM) 基、 2—テトラヒドロピラエル (THP) 基、 ジ フエニノレメチノレ基、 ァセチル (Ac) 基が挙げられる。

カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。例 は、 T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999に記載されたものが用いられる。

当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応を使レヽ 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 一般式 （1— 1) で示される化合物は、 一般式 （V)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物と、 一般式 （VI)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによっても製 造することができる。

一般式 （V) で示される化合物と、 一般式 （VI) で示される化合物の反応 は、 例えば、 一般式 （V) で示される化合物を塩基 （ピリジン、 トリェチル ァミン、 ジメチルァュリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチ ルァミン等） の存在下、 一般式 （VI) で示される化合物と有機溶媒 （クロ口 ホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテ^/、 テトラヒドロフラン等） 中、 o°c〜還流温度の温度で反応させることにより行なわれる。

または、 一般式 （V) で示される化合物を有機溶媒 （ジォキサン、 テトラ ヒドロフラン、 ジェチルエーテル等） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水または水 酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 一般式 （VI) で示される化合物と o°c〜 還流温度の温度で反応させることにより行なうこともできる。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。

一般式 （1— 1 ) で示される化合物は、 一般式 （m) で示される化合物、 一般式 （VI) で示される化合物および一般式 （Vn) P T/JP2003/008039

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ) で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製 造することができる。

一般式 （m) で示される化合物、 一般式 （VI) で示される化合物および一 般式 （νπ) で示される化合物の反応は、 例えば、 有機溶媒 （酢酸ェチル、 ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン、 ベ ンゼン、 トルエン等） 中または無溶媒で、 一般式 （m) で示される化合物、 一般式 （VI) で示される化合物、 一般式 (νπ) で示される化合物 （例えば、 ホスゲン化合物 （ホスゲン、 チォホスゲン、 トリホスゲン （ビス （トリクロ ロメチル） カーボネート） 等） 、 イミダゾール化合物 （例えば、 C D I (力 ルポニルジイミダゾール） 、 T C D I (チォカルボニルジイミダゾール） 等） および塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァ ミノピリジン、 ジィソプロピルェチルァミン等） の存在下、 一 2 0 °C〜還流 温度で反応させることによって製造することができる。

この反応は不活性気体存在下、 無水条件下で行なうことが好ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。

b ) 一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Aが窒素原子を含有する複素 環基を表わし、 Xが単結合を表わし、 Yが一 C O—または一 C S—を表わし、 Zが一 N H—を表わし、 Bが置換基を有していてもよい環状基を表わす化合 物、 すなわち一般式 ( 1 - 2 )

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般式 （m)で示される化合物と、 一般式 （vm)

W=C=N— B (V I I I)

(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物を反 応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことによつても製 造することができる。

一般式 （in)で示される化合物と一般式 （νιπ)で示される化合物との反応 は、 例えば、 有機溶媒 （トルエン、 ベンゼン、 キシレン、 テトラヒドロフラ ン、塩化メチレン、 ジェチ /レエ一テル、 1， 2—ジクロロェタン等） 中、 o°c 〜還流温度で行なうことができる。

この反応は不活性気体存在下、 無水条件下で行なうことが好ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。

c) 一般式 （I) で示される化合物のうち、 Aが窒素原子を含有する複素 環基を表わし、 Xが単結合を表わし、 Yがー CO—または一 CS—を表わし、 Zが 1または 2個の置換基を有していてもよいメチレン基を表わし、 Bが置 換基を有していてもよい環状基を表わす化合物、 すなわち一般式 （1— 3)

(式中、 Z¹は一 CH₂_、 一 CHR¹⁰¹—、 または一 CR¹⁰¹!^¹⁰²—を表わ し、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物は、 一般 式 （m) で示される化合物と、 一般式 （IX)

(式中、 Z ¹一¹は Z ¹と同じ意味を表わすが、 Z ¹一¹によって表わされる基に 含まれるカルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはチオール基は保護が必要 な場合には保護されているものとする。 その他の記号は前記と同じ意味を表 わす。 ） で示される化合物を反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保 護反応に付すことにより製造することができる。

一般式 （m) で示される化合物と、 一般式 （D で示される化合物の反応 は、 例えば、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法、

( 2 ) 混合酸無水物を用いる方法、

( 3 ) 縮合剤を用いる方法等が挙げられる。

これらの方法を具体的に説明すると、

( 1 ) 酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 一般式 （IX) で示される化合 物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラ ヒドロフラン、 ジメトキシェタン等） 中または無溶媒で、酸ハライド化剤 （ォ キザリルクロライド、 チォユルク口ライド等） と一 2 0 °C〜還流温度で反応 させ、 得られた酸ハライドを塩基 （ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチル ァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミン等） の存 在下、 一般式 （m) で示される化合物と有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロ メタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 酢酸ェ チル等） 中、 0〜4 0 °Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 得られた酸ハライドを有機溶媒 （ジォキサン、 テトラヒドロフラン、 ジクロ ロメタン等） 中、 相間移動触媒 （テトラプチルアンモユウムクロライド、 ト リェチノレべンジノレアンモユウムク口リ ド、 トリ n—オタチノレメチノレアンモ ユウムクロリ ド、 トリメチ^/デシ^/ァンモユウムクロリ ド、 テトラメチル アンモユウムプロミ ド等の四級アンモユウム塩等）の存在下または非存在下、 アルカリ水溶液 （重曹水または水酸化ナトリウム溶液等） を用いて、 一般式 (m) で示される化合物と 0〜40°Cで反応させることにより行なうことも できる。

(2) 混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 一般式 （IX) で示される化 合物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テト ラヒドロブラン等） 中または無溶媒で、塩基（ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチノレアミン 等） の存在下、 酸ハライド （ピバロイルク口ライド、 トシノレクロライド、 メ シルク口ライド等） 、 または酸誘導体 （クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソ プチル等） と、 0〜40°Cで反応させ、得られた混合酸無水物を有機溶媒（ク ロロホノレム、 ジクロロメタン、 ジェチノレエーテノレ、 テトラヒドロフラン等） 中、 一般式 （m) で示される化合物と o〜4o°cで反応させることにより行 なわれる。

(3) 縮合剤を用いる方法は、 例えば、 一般式 （K) で示される化合物と 一般式 （ΠΙ) で示される化合物を、 有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタ ン、 ジメチノレホルムアミド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン等） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリエチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン等） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1, 3—ジ シクロへキシルカルポジイミド （DCC) 、 1一ェチル一3— [3— （ジメ チルァミノ） プロピル] カルポジイミ ド （EDC) 、 1, 1 ' —カルボニル ジイ ミダゾーノレ （CD I ) 、 2 _クロロー 1ーメチノレピリジニゥムヨウ素、 1—プロピノレホスホン酸環状無水物 (l-propanephosphonicacidcyclicanhydride、 P PA) 等） を用い、 1—ヒドロキシベンズトリァゾーノレ (HOB t) を用 いるか用いないで、 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。

これら （1) 、 （2) および （3) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素等） 雰囲気下、 無水条件で行なうことが望ましい。

保護基の脱保護反応は前記と同様の方法により行うことができる。 出発原料または試薬として用いる一般式 （m) 、 （IV) 、 （V) 、 （VI) 、 (νπ)、 (vm)、および（ix)で示される化合物は、それ自体公知であるか、 あな ヽ f ^公知の方法、例 ： ίま、 I Comprehensive Organic Transformations： A Guide to Functional Group Preparations、 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons lnc, 1999)」に記載された方法を用いることにより容易に製造することが できる。

一般式 （I ) で示される本発明化合物のうち、 上記に示した以外の化合物 については、本明細書中に記載された実施例、あるいは公知の方法、例えば、 I Comprenensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations、 2nd Edition Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) J こ g己 載された方法を組み合わせて用いることで製造することができる。

本明細書中の各反応において、 加熱を伴なう反応は、 当業者にとって明ら かなように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうこと ができる。

本明細書中の各反応において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミ ド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコール等) に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。

本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 脂、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶などの方法により精製することができる。 精製は各反応ごとに行なって もよいし、 いくつかの反応終了後に行なつてもよい。

一般式 （Π) で示される化合物は、 WO01/98301号明細書に記載の方法によ り製造することができる。

E D G - 5調節剤は血管の収縮または拡張による疾患の治療およぴ Zまた は予防剤として有用である。 より詳しく言えば、 E D G— 5調節剤のうち E D G— 5アンタゴュストは血管の収縮による疾患、 例えばくも膜下出血また は脳梗塞後の脳血管攣縮性疾患、 心血管攣縮性疾患、 高血圧、 腎疾患、 心筋 梗塞、 狭心症、 不整脈、 肝硬変に伴う門脈圧の亢進、 肝硬変に伴う静脈瘤等 の治療おょぴ Zまたは予防剤として、 また E D G— 5ァゴュストは血管の拡 張による疾患、 例えば慢性頭痛 （例えば、 偏頭痛、 緊張型頭痛、 それらの混 合型頭痛または群発頭痛） 、 痔核、 鬱血性疾患等の治療および/または予防 剤として有用である。 なお、 高血圧には例えば心不全、 糖尿病または腎症な ど合併症を伴う高血圧症や、 二次性高血圧症なども含まれる。

[毒性]

本発明に用いられる化合物の毒性は低いものであり、 医薬として使用する ために十分に安全である。 産業上の利用可能性

[医薬品への適用]

本発明で使用される E D G— 5調節剤は、 E D G— 5に特異的に結合しァ ンタゴニストまたはァゴニスト作用を示すため、 S 1 Pにより E D G— 5を 介して引き起こされる血管の収縮または拡張による疾患の治療および Zまた は予防に有用であると考えられる。 特に、 E D G— 5アンタゴェストは血管 の収縮による疾患、例えばくも膜下出血または脳梗塞後の脳血管攣縮性疾患、 心血管攣縮性疾患、 高血圧、 腎疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 不整脈、 肝硬変に 伴う門脈圧の亢進、 肝硬変に伴う静脈瘤等の治療および Zまたは予防、 また E D G— 5ァゴュストは血管の拡張による疾患、 例えば慢性頭痛 （例えば、 偏頭痛、 緊張型頭痛、 それらの混合型頭痛または群発頭痛） 、 痔核、 鬱血性 疾患等の治療および/または予防に有用である。

また、 E D G— 5アンタゴェストは、 血管の収縮による疾患以外にも例え ば、 肺線維症、 肝線維症、 腎線維症、 気管支喘息、 腎症、 糖尿病、 または高 脂血症などにも有効である。

本発明に用いられる E D G— 5調節剤を上記の目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。

さらに、 本発明においては、 E D G— 5調節剤は、

1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および Zまたは増強、

2 ) その化合物の動態 ·吸収改善、 投与量の低減、 および/または

3 ) その化合物の副作用の軽減を目的として他の薬剤と組み合わせた併用剤 として投与してもよい。

E D G— 5調節剤と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合し た配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にして投与する形態をと つてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間 差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 E D G—5調節剤を 先に投与し、 他の薬剤を後に投与してもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 E D G— 5調節剤を後に投与してもよい。 それぞれの投与方法は同じでも異な つていてもよい。

上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 E D G— 5調節剤の予防および Zまたは治療効果を補完および Zま たは増強する疾患であればよい。

E D G— 5アンタゴニストの高血圧に対する予防および/または治療効果 の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 カルシウム 拮抗薬、 アンジォテンシン II拮抗剤、 アンジォテンシン変換酵素阻害剤、 利 尿剤、 ホスホジエステラーゼ 4阻害剤、 プロスタグランジン類 （以下、 P G と略記することがある。 ） 、 アルドステロン拮抗剤等が挙げられる。

E D G— 5アンタゴニストの腎疾患に対する予防および Zまたは治療効果 の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ステロイド 剤、 ホスホジエステラーゼ 4阻害剤、 非ステロイド系抗炎症薬、 トロンボキ サン A ₂受容体拮抗剤、 ロイコトリェン受容体拮抗剤、 アンギオテンシン Π 拮抗剤、アンギオテンシン変換酵素阻害剤、利尿剤、 P G類等が挙げられる。

E D G— 5アンタゴニストのくも膜下出血または脳梗塞後の脳血管攣縮性 疾患、 心血管攣縮性疾患等に対する予防および/または治療効果の補完およ ぴ Zまたは増強のための他の薬剤としては、 例えば、 カルシウム拮抗薬、 血 栓溶角?剤、 ト口ンボキサン合成酵素阻害剤、エンドセリン拮抗薬、抗酸化剤、 ラジカルスカベンジャー、 P A R P阻害剤、 ァストロサイト機能改善剤、 血 管拡張剤等が挙げられる。

E D G— 5ァゴニストの偏頭痛に対する予防おょぴ Zまたは治療効果の補 完および/または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 非ステロイド系 抗炎症薬、 エノレゴタミン製剤、 カルシウム拮抗薬、 セロトニン作動薬等が挙 げられる。

E D G— 5アンタゴ-ストの線維症に対する予防および Zまたは治療効果 の補完および または増強のための他の薬剤としては、 例えば、 ステロイド 剤、 レチノイド、 パーフエ二ドン等が挙げられる。

カルシウム拮抗剤としては、 -フエジピン、 塩酸べニジピン、 塩酸ジルチ ァゼム、塩酸べラパミル、二ソルジピン、二トレンジピン、塩酸べプリジル、 べシノレ酸アムロジピン、 塩酸ロメリジン等が挙げられる。

アンジォテンシン Π拮抗剤としては、 ロサノレタン、 カンデサルタン、 バル サルタン、 ィルベサルタン、 オルメサルタン、 テルミサルタン等が挙げられ る。

アンギオテンシン変換酵素阻害剤としては、 ァラセプリル、 塩酸イミダブ リル、 塩酸キナプリル、 塩酸テモカプリル、 塩酸デラプリル、 塩酸べナゼプ リル、 カプトプリル、 トランドラプリル、 ぺリンドプリルエルプミン、 マレ イン酸ェナラプリル、 リシノブリル等が挙げられる。 利尿剤としては、 例えば、 マンニトール、 フロセミド、 ァセタゾラミド、 ジクロルフエナミ ド、 メタゾラミ ド、 トリクロルメチアジド、 メフルシド、 スピロノラタトン、 アミノフィリン等が挙げられる。

ホスホジエステラーゼ 4阻害剤としては、 例えば、 ロリプラム、 シロミラ スト、 B a y l 9— 8004、 N I K— 616、 口フルミラスト （BY— 2 17) 、 シパムフィリン （BRL— 6 1063) 、 ァチゾラム （C P— 80 633) 、 SCH— 35 1591、 YM— 976、 V— 1 1 294A、 PD 一 168787、 D— 4396、 I C— 485等が挙げられる。

プロスタグランジン類 （PG) としては、 PG受容体ァゴニスト、 PG受 容体アンタゴニスト等が挙げられる。

PG受容体としては、 PGE受容体（EP 1、 EP 2、 EP 3、 EP4)、 PGD受容体 （DP、 CRTH2) 、 PGF受容体 （FP) 、 P G I受容体 (I P) 、 TX受容体 （TP) 等が挙げられる。

アルドステロン拮抗剤としては、例えば、 ドロスピレノン、 メルチラボン、 カンレノ酸カリウム、 カンレノン、 ェプレレノン、 ZK— 9 1 587等が挙 げられる。

トロンポキサン合成酵素阻害剤としては、 例えば、 塩酸ォザダレル、 イミ トロダストナトリゥム等が挙げられる。

血栓溶解剤としては、 アルテプラーゼ、 ゥロキナーゼ、 チソキナーゼ、 ナ サルプラーゼ、 ナテプラーゼ、 組織プラスミノゲンァクチべ一ター、 パミテ ブラーゼ、 モンテプラーゼ等が挙げられる。

ステロイ ド剤としては、 例えば、 内服薬、 注射剤としては、 酢酸コルチゾ ン、 ヒ ドロコノレチゾン、 リン酸ヒ ドロコノレチゾンナトリウム、 コハク酸ヒド 口コルチゾンナトリウム、 酢酸フルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸 プレドエゾロン、 コハク酸プレドュゾロンナトリウム、 プチル酢酸プレドュ ゾロン、 リン酸プレドニゾロンナトリウム、 酢酸ハロプレドン、 メチノレプレ ドュゾロン、 酢酸メチルプレドニゾロン、 コハク酸メチルプレドュゾロンナ トリウム、 トリアムシノロン、 酢酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァ セトニド、 デキサメサゾン、 酢酸デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナ トリウム、 パルミチン酸デキサメタゾン、 酢酸パラメサゾン、 ベタメタゾン 等が挙げられる。

非ステロイド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リウム、 アスピリン、 アスピリン■ダイアルミネート配合、 ジフル二サル、 インドメタシン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチノレイソプロピノレア ズレン、 ブフエキサマク、 フ： レビナク、 ジクロフエナク、 ト^/メチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメ トン、 プログルメタシン、 ィ ンドメタシンブアルネシル、 ァセメタシン、 マレイン酸プログルメタシン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルノレビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチノレ、 ケトプロフェン、 フエノプロフェンカノレシゥム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミユウム、 トルフエナム酸、 フロクタフェニン、 ケトフェニルブタゾ ン、 ォキシフェンブタゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミ ド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スノレピリン、 ミグレユン、 サリ ドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメトチアジン、シメトリ ド配合剤、非ピリン系感冒薬等が挙げられる。 エルゴタミン製剤としては、 メシル酸ジヒドロエルゴタミン、 酒石酸エル ゴタミン等が挙げられる。

セロトニン作動薬としては、 スマトリブタン、 ゾルミ トリブタン、 ナラト リプタン、 リザトリブタン、 エレトリプタン、 アルモトリプタンおよびフロ ノ トリプタン等が挙げられる。

ラジカルスカベンジャーとしては、 ラジカツトが挙げられる。

ァストロサイト機能改善剤としては、 O N O—2 5 0 6が挙げられる。 併用する E D G— 5調節剤と他の薬剤の質量比は特に限定されない。

他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。

また、 E D G— 5調節剤の予防および /または治療効果を補完および/ま たは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づいて、 現在までに見 出されているものだけでなく今後見出されるものも含まれる。

E D G - 5調節剤、 または E D G— 5調節剤と他の薬剤の併用剤を上記の 目的で用いるには、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で 投与される。

投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等により異 なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 1 0 0 μ gから lOOOm gの範 囲で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回につ き、 5 0 g力ゝら 5 0 O m gの範囲で一日一回から数回非経口投与される力、 または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。

もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲を越えて投与の必要な 場合もある。

E D G— 5調節剤、 または E D G— 5調節剤と他の薬剤の併用剤を投与す る際には、 経口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤おょぴ非経口投与の ための注射剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤等として用いられる。

経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤等が含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセル が含まれる。

このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラタトース、 マン-トール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプン等） 、 結合剤 （ヒドロキシプロピルセルロース、 ポ リビニルピロリ ドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等） 、 崩壊剤 （繊 維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤（ステアリン酸マグネシウム等）、 安定剤、 溶解捕助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸等） 等と混合され、 常 法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、 ゼラチン、 ヒ ドロキシプロピノレセノレロース、 ヒ ドロキシプ口ピルメチノレセル ロースフタレート等） で被覆していてもよいし、 また 2以上の層で被覆して いてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセノレも包含さ れる。

経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシル剤等を含む。 このような液剤においては、 ひとつま たはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 エタノー ルまたはそれらの混液等） に溶解、 懸濁または乳化される。 さらにこの液剤 は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩衝剤 等を含有していてもよい。

非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 タリー ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リュメント剤、 P賁霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤等が含まれる。 これらはひとつまたはそれ以 上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調製 される。

軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に混和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステノレ、 ノ、。ルミチン酸エステノレ、 ステアリン酸エステノレ、 ォレイン酸エステ ル等） 、 ロウ類 （ミツロウ、 鯨ロウ、 セレシン等） 、 界面活性剤 （ポリオキ シエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等） 、 高級アルコール （セタノ ール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコール等） 、 シリコン油 (ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類（親水ワセリン、 白色ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィン等） 、 グリコール類 （エチレングリコール、 ジェチレングリコ一ノレ、 プロピレングリコ一ノレ、 ポリェチレングリコ一ノレ、 マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、 ごま油、テレビン油等）、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレン等） 、水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよ い。

ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコール等） 、 ゲル化剤 （カルボキシメ チノレセノレロース、 ヒ ドロキシェチルセルロース、 ヒ ドロキシプロピノレセル口 ース、 ェチルセノレロース等） 、 中和剤 （トリエタノーノレアミン、 ジイソプロ パノールァミン等） 、界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレングリコー ル等） 、 ガム類、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独また は 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を 含んでいてもよい。

クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコー ル （プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコール等） 、 高級アルコ ール （2—へキシルデカノール、 セタノール等） 、 乳化剤 （ポリオキシェチ レンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類等） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ 防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。 例えば、 增粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビュルピロリ ドン、 アラビアゴム、 デンプン、ゼラチン、 メチルセルロース等） 、湿潤剤（尿素、 グリセリン、 プロピレングリコール等） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜鉛、 タ ルク、 カルシウム、 マグネシウム等） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与剤、 かぶ れ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さら に、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。

リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物を水、 ァノレコーノレ （エタノール、 ポリ エチレングリコール等） 、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セッケン、 乳化剤、 懸 濁化剤等から選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化させ て調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤等を含んでいてもよい。 噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリゥムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば塩化ナトリウム、 タエン酸ナトリウムあるいはタエン酸のような等張剤を 含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、例えば米国特許第 2,868,691 号および同第 3,095,355号に詳しく記載されている。

非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。 溶剤として、 例えば注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリコ ール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類等および それらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解捕助 剤 （ダルタミン酸、 ァスパラギン酸、ポリソルベート 8 0 (登録商標）等） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤等を含んでいてもよい。 これ らは最終工程において滅菌するか無菌操作法によつて製造される。 また無菌 の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌化または無菌の注 射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。

非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用 B 溶解型点眼液およぴ眼軟膏が含まれる。

これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、 植物油等） 等おょぴそれらの組み合わせが 用いられる。 点眼剤は、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 緩 衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 界面活性化剤 （ポリソル ベート 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェチレ ン硬化ヒマシ油等） 、 安定化剤 （タエン酸ナトリウム、 ェデト酸ナトリウム 等） 、 防腐剤 （塩化ベンザルコェゥム、 パラベン等） 等などを必要に応じて 適宜選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌する力 無 菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造 し、 その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶解して 使用することもできる。

非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾノレ剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。

これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。

例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ン等） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等） 、 等張 化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリン等） 、 増粘剤 （カリボキシビエルポリ マー等） 、 吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。

吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩等） 、 結合 剤 (デンプン、デキストリン等）、賦形剤 （乳糖、 セルロース等） 、着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベン等） 、 吸収促進剤などを必要に応 じて適宜選択して調製される。

吸入用液剤を投与する際には、 通常噴霧器 （アトマイザ一、ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には、 通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。

非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される直腸内投与のための坐剤および膣内投与 のためのペッサリー等が含まれる。 図面の簡単な説明

図 1は、 S 1 Pによるィヌ摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 Ι Ο μ Μの 化合物 （1 ) の抑制効果を表わす。 図 2は、 S 1 Pによるィヌ摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 Ι Ο μΜの 化合物 （2) の抑制効果を表わす。

図 3は、 S 1 Ρによるラット摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 3 / の 化合物 （2) の抑制効果を表わす。

図 4は、 S 1 Ρによるラット摘出脳底動脈の収縮作用に対する、 3 μΜの 化合物 (3) の抑制効果を表わす。

図 5は、 S 1 Pによるラット脳底動脈の収縮作用に対する、 化合物 （ 3 ) の抑制効果を表わす。

図 6は、 S 1 Ρによるラット硬膜血流低下に対する、 化合物 （3) の抑制 効果を表わす。

図 7は、 S 1 Ρによるィヌ摘出腎動脈の収縮作用に対する、 10/ζΜの化 合物 （1) の抑制効果を表わす。

図 8は、 S 1 Ρによるィヌ摘出腎動脈の収縮作用に対する、 Ι ΟμΜの化 合物 （2) の抑制効果を表わす。

図 9は、 10 ζΜの化合物 （1) が S 1 Ρによるラット摘出胸部大動脈の 収縮作用を抑制する効果を有し、 フエユレフリンによる胸部大動脈の収縮作 用抑制効果を示さないことを表わす。

図 10は、 SHRラット血圧上昇に対する、 化合物 （3) の降圧作用を表 わす。

図 1 1は、 ラット摘出心における化合物 （1) 、 （2) および （3) によ る流速増大効果を表わす。

図 12は、 S 1 Ρによるゥサギ摘出静脈の収縮作用に対する、 化合物 （2) の抑制効果を表わす。 発明を実施するための最良の形態

以下、参考例、実施例おょぴ生物学的実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれらに限定されるものではない。

クロマトグラフィーによる分離の箇所、 T L Cに示されているカツコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は、 測定に使用した溶媒を示し ている。

なお、 H P L C条件は、 以下の通りである。

使用機器： Waters LC/MS,

カラム： Xterra (登録商標） MS C₁₈ 5 urn, 4.6 X 50 mm I.D.、

流速： 3mL/min、

溶離液： A液： 0.1%トリフルォロ酢酸水溶液、

B液： 0.1%トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液。 溶離液の混合比のタイムコースは、 以下の通りである。

また、 参考例おょぴ実施例に示される化合物名は、 A C DZN a m e (バ 一ジョン 6.00、 Advanced Chemistry Development Inc.社製） によって命名した。 参考例 1 ：ェチル 4—プチルー 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルポキ シレート

アルゴン雰囲気下、 ェチル 4—ォキソ一 1ーピペリジンカルボキシレー ト （l.OOg) の無水テトラヒドロフラン溶液 （5mL) に、 n—ブチルリチウ ム （1.56M へキサン溶液、 5.62m L) を一 40°Cにて加えた。 反応混合物を 0°Cにて 2時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモユウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水にて洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =7 ： 3) にて精製して、 以下の物性値 を有する標題化合物 (269mg) を得た。

TLC： R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチノレ =7 ： 3) ；

XH-NMR (CDC1₃) ： δ 0.91 (m, 3 H), 1.15 (s, 1 H), 1.26 (t, J=7.14Hz, 3 H), 1.33 (m, 4 H), 1.49 (m, 6 H), 3.20 (m， 2 H), 3.87 (m, 2 H), 4.13 (q, J=7.14 Hz, 2 H)。 参考例 2 ： 4—プチルー 4—ピペリジノール

参考例 1で製造した化合物 （259mg) をジォキサンとエタノールの混 合溶媒 （1 : 1， 1 2mL) に溶解し、 5 N水酸化ナトリウム水溶液 (4.0m L) を室温にて加えた。 反応混合物を 48時間還流した。 反応混合物を室温 まで冷却し、 減圧下溶媒を留去した。 残渣をエチレングリコール （3mL) に溶解し、 100°Cにて 64時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、 1N塩酸で酸性とした後に、 ジェチルエーテルで洗浄した。 水層を 1N水酸 化ナトリゥム水溶液でアル力リ性とし、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸マグネシウムで乾燥した後、 溶媒を減圧下留去して、 以下の物性値 を有する標題化合物 （ 104 m g ) を得た。

TLC： R f 0.15 (クロ口ホルム：メタノール： 28%アンモニア水 =8 0 : 20 : 4) ；

¹ H— NMR (CDC1₃)： δ 0.91 (m, 3 H), 1.34 (m, 4 H), 1.51 (m， 8 H), 2.83 (m， 2 H), 2.94 (m， 2 H)。 実施例 1 ： 4—プチルー 4—ヒ ドロキシ一 N— （3—フエノキシフエニル） _ 1—ピペリジンカルボキサミド

参考例 2で製造した化合物 (43mg) の 1， 2—ジクロロェタン溶液（2 mL) に、 3—フエノキシフエ二ルイソシァネート （58mg) を加えた。 反応液を室温にて 18時間撹拌した。 反応混合物をシリ力ゲル力ラ Aクロマ トグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) にて精製して、 以下の物性 値を有する本発明化合物 (47mg) を得た。

TLC： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；

1 H— NMR (CDC1₃)： δ 0.93 (m, 3 H), 1.33 (m， 5 H), 1.48 (m, 2 H), 1.60 (m, 4 H), 3.31 (m, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 6.46 (s, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 7.01 (m， 2 H), 7.05 (m, 1 H), 7.11 (m,2 H), 7.23 (t, J=8,15Hz, 1 H, 7.32 (m, 2 H)。 実施例 1 (1) 〜実施例 1 (87)

参考例 2で製造したァミンの代わりに、 相当するァミンを用いて、 3—フ エノキシフエ-ルイソシァネートの代わりに、 相当するィソシァネートを用 いて、 実施例 1と同様の操作を行い、 以下に示す本発明化合物を得た。

実施例 1 (1) : 4— (4—プロモフエュノレ） 一 N— （3， 5—ジクロロフ ェェノレ） 一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間：4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 447, 445 (M + H)⁺, 429, 427₀ 実施例 1 (2) ： 4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシー N— (3 一フエノキシフエ-ル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.98分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 425， 423 (M + H)⁺, 407， 405。

実施例 1 (3) ： 4- (4—クロロフヱニル） 一 N— (3, 5—ジクロロフ ェニノレ） 一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間：4.03分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 401, 399 (M + H)⁺, 383， 381。 実施例 1 (4) ： 4一 （4一フルオロフ工ュル） 一 4ーヒドロキシー N— (3 —フエノキシフエュル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.89分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 407 (M + H)⁺， 389。

実施例 1 (5) ： N— (3， 5—ジクロ口フエ-ル） 一4— (4一フルォロ フエエル） 一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.93分； MS (ESI, Pos.20 V) 385, 383 (M + H)⁺, 367, 365, 実施例 1 (6) : 4—ヒドロキシ _N— （3—フエノキシフエニル） 一4一 フエエノレー 1—ピペリジン力/レポキサミド

HP L C保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 389 (M + H)⁺, 371。 実施例 1 (7) ： N- (3， 5—ジクロロフヱュノレ） 一4—ヒ ドロキシ一 4 一フエュル一 1―ピぺリジンカノレポキサミド

HP L C保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 367, 365 (M + H)⁺, 348₀ 実施例 1 (8) ： 4- (2—ェチルプチル） _4ーヒ ドロキシ— N— （3— (トリフルォロメチル） フエュル） 一 1一ピぺリジンカルポキサミド HP L C保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 745 (2M + H)⁺, 373 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (9) ： N- (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニル） 一 4一 （2— ェチ ブチノレ） _ 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド

HP L C保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 376, 374(M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (10) ： 4— (4—プロモフエニル） 一 4ーヒドロキシ一 N— (3 - ( ( (2E) — 3—フエュル一 2—プロぺノィノレ） ァミノ） フエニル） ― 1—ピぺリジンカルポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.79分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 522, 520 (M + H)+, 504, 502。 実施例 1 (11) : 4— (4一プロモフエ二 7レ） 一4—ヒ ドロキシ一 N— (3 ― ( (3—メチルプタノィル） ァミノ） フエニル） 一 1ーピペリジンカルボ キサミド

HP LC保持時間： 3.64分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 949, 947 (2M + EQ+, 476, 474 (M + H)⁺， 458, 456。 実施例 1 (12) ： 4- (4—ブロモフエニル） 一 N— （3— ( ( (2E) 一 3— （2—クロ口フエ二ノレ） 一2—プロぺノィル） ァミノ） フエエル） 4 -ヒドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.89分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 556, 554 (M + H)⁺, 538, 536_D 実施例 1 (13) ： N— （3—シァノフエュル） 一4ーヒドロキシ一 4—ィ ソプロピル一 1一ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.34分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 288 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (14) ： N— (3—フルオロフェ -ル） 一 4—ヒドロキシー 4一 ィソプロピル一 1ーピペリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.42分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 281 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (15) ： 4— （シクロへキシルメチル） 一 4—ヒ ドロキシ一N— (3—フエノキシフエ-ル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間： 4.13分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 409 (M + H)" 実施例 1 (1 6) ： 4—シクロペンチル一4ーヒドロキシー N— (3—フエ ノキシフエ-ル） 一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 761 (2M + H⁺, 381 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (1 7) ： 4—シクロペンチルー N— （3, 5—ジクロ口フエュル) 一 4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 359, 357 (M + H)⁺, 339。 実施例 1 (1 8) ：ェチル 3— （ （ （4ーヒドロキシ一 4— (5—メチル — 2—ピリジ -ル） 一 1—ピペリジ -ル） カルボュル） ァミノ） ベンゾエー 卜

HP LC保持時間： 3.08分；

M S (ESI, Pos.20 V) ： 767 (2M + H)⁺, 384 (M + H)⁺, 193。 実施例 1 (1 9) ： N— (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル) 一 4ーヒドロキシー 4一フエュル一 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.03分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 865 (2M + B)⁺, 433 (M + H)⁺, 415₀ 実施例 1 (20) ： N- (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） 一 ₄— (4—クロ口フエエル） 一 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレボキ サミド

HP LC保持時間： 4.15分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 933 (2M + H)⁺, 469, 467 (M + H)⁺, 451, 449₀ 実施例 1 (2 1) ： N— (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエュル） 一 4一 （4—フゾレオ口フエ-ノレ） 一 4ーヒ ドロキシー 1—ピぺリジンカノレポ キサミ ド

HP LC保持時間： 4.04分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 901 (2M + H)⁺, 451 (M + H ⁺, 433_D 実施例 1 (2 2) ： 4—シクロへキシルー 4ーヒ ドロキシー N— （3— （ト リフルォ口メチル） フェエル） — 1—ピぺリジンカルポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 741 (2M + H)⁺,371 (M +

実施例 1 (2 3) ： N- (3—クロ口フエ-ル） 一4—シクロへキシル一4 ーヒ ドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 673 (2M + H)⁺, 339, 337 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (24) : 4—ヒドロキシ一 4— (3—メチルプチル） 一 N— (3 一フエノキシフエ二ノレ） 一 1ーピペリジンカノレポキサミド

HP L C保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 765 (2M + H)⁺, 383 (M + H) 実施例 1 (2 5) : 4—ヒ ドロキシ一 4— (3—メチルブチル） 一 N— (3 一 （トリフノレオ口メチル） フェニル） 一 1—ピぺリジン力/レポキサミド HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 717 (2M + H)⁺, 359 M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (2 6) ： N_ (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエュル） — 4—ヒ ドロキシ一 4一 （ 3—メチノレブチノレ） 一 1—ピぺリジン力ノレボキサ ミ ド、

HP LC保持時間： 4.20分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 853 (2M + H)⁺, 427 (M + H)⁺, 409_o 実施例 1 (2 7) ： N- (3， 5—ジクロ口フエュル） ー4ーヒドロキシー 4- ( 3—メチルプチル） 一 1—ピペリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 4.07分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 719, 717 (2M + H)⁺, 361, 359 (M + H)⁺, 343, 341₀ 実施例 1 (2 8) ： 4—シクロブチル一 4—ヒ ドロキシ一N— （3—フエノ キシフエ-ル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 733 (2M + H)⁺, 367 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (2 9) ： 4—シクロプチルー N— (3， 5—ジクロロフェュノレ） _ 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.88分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 687, 685 (2M + H)⁺, 345, 343 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (30) ： N- (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） —4—ヒ ドロキシ一 4— (2—ナフチノレ） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間： 4.18分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 965 (2M + H)+, 483 (M + H)+, 465。 実施例 1 (3 1) ： N— (3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） フエ ュノレ） 一4ーヒ ドロキシ一 4—フエ二ノレ一 1—ピぺリジンカノレポキサミ ド HP LC保持時間： 3.83分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 765 (2M + H)⁺, 383 (M + H)⁺, 365。 実施例 1 (3 2) ： 4 - (4—ブロモフエニル） 一N— (3—フ /レオロー 5 一 （トリフルォロメチノレ） フエニル） 一 4—ヒ ドロキシ一 1—ピぺリジン力 ルポキサミ ド

HP LC保持時間：4.01分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 923, 921 (2M + H)⁺, 463, 461 (M + H)⁺, 445, 443₀ 実施例 1 (3 3) : 4—シクロプチルー N— (3—フルオロー 5— （トリフ ノレオロメチノレ） フエュノレ） 一4—ヒ ドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミ

HP LC保持時間： 3.84分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 721 (2M + H)⁺, 361 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (34) ： 4—シクロペンチルー N— (3—フルオロー 5— (トリ フノレオロメチノレ） フエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサ ミ ド、

HP L C保持時間： 3.94分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (35) : 4—tert—プチルー N— ( 3—フルォロ一 5— （トリフル ォロメチノレ） フエ二ノレ） 一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカ^^ボキサミド HP LC保持時間： 3.87分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 363 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (36) ： 4—プチルー N— (3—フノレオ口— 5— （トリフルォロ メチル） フェエル） 一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジン力ノレポキサミド HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 363 (M + H)⁺, 345₀ 実施例 1 (37) ： N— (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フエ ニル） —4ーヒ ドロキシ一 4一 （3—メチルブチル） 一 1—ピぺリジンカル ボキサミド

HP LC保持時間： 4.01分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 753 ί2Μ + ΙΓ)⁺, 377 (M + H)⁺, 359。

実施例 1 (38) ： 4—シクロへキシ Λ^_Ν— (3— （シクロへキシルォキ シ） フェニル） 一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド

HP L C保持時間： 4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 801 (2M + H)+, 401 ίΜ + Η)⁺， 383。

実施例 1 (39) ： Ν— (3— （シクロへキシノレオキシ） フエニル） 一 4一

( 2—ェチルブチル） 一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 4.21分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 805 (2M + H)⁺, 403 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (40) ： 4 - (シクロペンチルメチル） ー4ーヒ ドロキシー N—

(3—フエノキシフエュル） 一 1ーピペリジンカ^^ボキサミ ド

HP LC保持時間： 4.02分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 789 (2M + H)⁺, 395 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (41) : 4— (シクロペンチルメチル） 一 4ーヒドロキシ一 N (3— (トリフルォロメチル） フエ-ル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ 1 HP LC保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 741 (2M + H)⁺, 371 (M + H)+。 実施例 1 (42) ： 4一 (シクロペンチルメチル) 一 N— (3—フルオロー 5 - (トリフルォロメチル） フエニル） 一4ーヒドロキシ一 1ーピペリジン カルボキサミド

HP LC保持時間： 4.08分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H)⁺, 389 (M + H)⁺, 371₀ 実施例 1 (43) : 4— (シクロペンチルメチル） _N_ (3,

口フエ-ノレ） 一 4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 743, 741 (2M + H)⁺, 373, 371 (M + H)⁺ _D 実施例 1 (44) : 4— (1—ェチルプロピル） 一4—ヒドロキシー N— 一 （トリフルォロメチル） フエニル） 一 1ーピペリジンカルポキサミド HP L C保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 717 (2M + H)⁺, 359 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (45) ： N— （3， 5—ジクロ口フエ-ル） ー4一 （1一ェチル プロピノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 719, 717 (2M + H)⁺, 361, 359 (M + H)⁺, 343, 341₀ 実施例 1 (46) ： N- (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） —4—ヒ ドロキシ一 4一 （3—メチノレフェュノレ） 一 1ーピペリジンカノレボキ サミ ド

HP L C保持時間： 3.96分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 893 (2M + H)⁺, 447 (M + H)⁺, 429₀ 実施例 1 (4 7) ： N- (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フエ -ル） —4—ヒ ドロキシ一 4 _ (3—メチルフエュル） 一 1ーピペリジン力 ルポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)⁺, 397 (M + H)⁺, 379₀ 実施例 1 (48) ： N— (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） —4ーヒ ドロキシー 4一 （4—メチノレフェュノレ） 一 1ーピペリジン力 7レボキ サミ ド

HP LC保持時間： 3.96分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 893 (2M + H)⁺, 447 (M + H)⁺, 429₀ 実施例 1 (4 9) ： N— (3—フルオロー 5— (トリフルォロメチノレ） フエ -ル） 一4ーヒ ドロキシ _4一 （4—メチルフエュル） 一1—ピぺリジン力 ルポキサミド

HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H⁺， 379。 実施例 1 (50) : 4— (4—プロモフエニル） 一 N— （3—クロ口一 5— フノレオロフェェノレ） 一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 855, 853 (2M + H)⁺, 429, 427 (M + H)⁺, 411, 409_o 実施例 1 (51) ： N— （3—クロロー 5 _フルオロフェニル） -4- (4 —クロ口フエ二ノレ） 一4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカノレポキサミ ド HP L C保持時間： 3.76分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 767, 765 (2M + H⁺, 385, 383 (M + H)⁺, 367, 365₀ 実施例 1 (52) ： N— ( 3—クロ口一 5—フノレオ口フエ-ル） 一4— (4 —フルオロフェニル） 一4—ヒ ドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間： 3.65分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 733 (2M + H)⁺, 369, 367 (M + H)⁺, 351, 349₀ 実施例 1 (53) ： N— （3—クロ口一 5—フルオロフェュル） 一 4ーシク 口へキシルー 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.81分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 357, 355 (M + H)⁺ ₀ 実施例 1 (54) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフヱニル） 一 4一 （2 —ェチルブチル） 一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 713 (2M + H)+, 359， 357 (M + H)⁺, 341, 339。

実施例 1 (5 5) ： N— （3—クロロー 5—フルオロフヱニル） 一 4一 （1 ーェチノレプロピノレ） 一 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカ^/ボキサミ ド HP LC保持時間： 3.79分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 685 (2M + H)⁺, 345, 343 (M + H)+， 327， 325。

実施例 1 (5 6) ： N- (3—クロロー 5—フルオロフェニル） 一 4— (シ クロペンチルメチル） 一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.85分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 357， 355 (M + H)⁺。

実施例 1 (5 7) ： 4- (4一プロモフエ二ノレ） 一4ーヒ ドロキシー N— (3 一 （トリフルォロメチル） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド

¹ H一 NMR (CDC1₃)： δ 7.66 (br-s, 1 Ή), 7.56 (br-d, J = 8.4 Hz, 2 H), 7.49 (m， 2 H), 7.39 (t， J = 7.8 Hz, 1 H), 7.35 (m, 2 H), 7.28 (br-d, J = 8.7 Hz, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 4.00 (m, 2 H), 3.42 (m, 2 H), 2.04 (dt, J = 4.7, 13.4 Hz, 2 H), 1.79 (m, 2 H) ;

T LC ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 1 (5 8) ： 4—ブチノレ一 N— (3， 5—ジクロロフエ-ル） 一 4一 ヒドロキシー 1ーピペリジン力ルポキサミド

TLC ： R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

¹ H— NMR(DMS0-d₆)： δ 0.88 (t, J=6.00 Hz, 3 H), 1.35 (m, 10 H), 3.15 (m, 2 H), 3.79 (m, 2 H), 4.18 (s, 1 H), 7.07 (t, J=1.83 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=1.83 Hz, 2 H), 8.76 (s, 実施例 1 (5 9) ： N— （3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） - 4—プチノレ一 4ーヒ ドロキシー 1一ピぺリジン力/レポキサミ ド

T LC ： R f 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.87 (t, J=7.00 Hz, 3 H), 1.39 (m, 10 H), 3.17 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.19 (s, 1 H), 7.56 (s， 1 H), 8.21 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H)。 実施例 1 (6 0) ： N— （3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） 一 4一 （4—ブロモフエニル） 一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキ サミ ド

T LC ： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 1.63 (m, 2 H), 1.89 (m， 2 H), 3.23 (m， 2 H), 4.04 (m, 2 H), 5.24 (s, 1 H), 7.45 (d， J=8.50 Hz, 2 H), 7.50 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 8.24 (s，2H), 9.16 (s, 1 H)。 実施例 1 (6 1) ： 4 - ( 2 _ェチルプチル） 一 4—ヒドロキシ一 N— (3 —フエノキシフエェノレ） 一 1—ピペリジンカルボキサミド

T LC ： R f 0.29 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

1 H— NMR DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.33 (m, 11 H), 3.10 (m, 2 H)， 3.73 (m， 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.55 (m， 1 H), 6.99 (m, 2 H), 7.11 (t, J=7.50 Hz, 1 H), 7.20 (m， 3 H), 7.37 (m, 2 H), 8.48 (s, 1 H)。 実施例 1 (6 2) ： N— ( 3, 5—ジクロ口フエニル） _4一 （2—ェチノレ プチル） 一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジン力ルポキサミド

TLC ： R f 0.44 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

¹H— NMR(DMSO-d₆)： 60.80 (t, J=7.00 Hz, 6 H), 1.35 fm, 11 H), 3.12 (m,2m, 3.77 (m, 2 H), 4.13 (s, 1 H), 7.07 (t, J=2.00 Hz, 1 H, 7.58 (d, J=2.00 Hz, 2 H), 8.75 (s,

実施例 1 (63) ： N— (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） —4一 （2—ェチノレブチル） 一4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサ Sド、

TLC ： R f 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

¹ H-NMR(DMSO-d₆)： δ 0.80 (t, J=7.00 Hz, 6 H)， 1.33 (m, 11 H), 3.18 (m, 2 H),

3.81 (m， 2 H), 4.15 (s, 1 H)， 7.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H)， 9.09 (s， 1 H)。 実施例 1 (64) ： 4- (2—ェチルプチル） 一 N— （3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル） フエェ Λ^) — 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカル ボキサミド

TLC ： R f 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.80 (t, J=7.00 Hz, 6 H)， 1.34 (m, 11 H), 3.12 (m, 2 H), 3.81 (m， 2 H), 4.14 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.50 Hz, 1 H), 7.70 (m, 2 H)， 8.95 (s, 1 H)。 実施例 1 (6 5) : 4— (4—フルオロフヱュル） 一 N— (3—フルオロー 5 - (トリフルォロメチル） フエエル） 一4—ヒ ドロキシ一 1ーピペリジン 力ゾレボキサミ ド

TLC ： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 1.62 (m, 2 H, 1.87 (m， 2 H), 3.23 (m, 2 H, 4.02 (m, 2 H), 5.18 (s， 1 H), 7.12 (m， 3 H)， 7.52 (dd, J=9.00, 5.50 Hz, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 9.02 (s， 1 H)。 実施例 1 (66) ： 4- (4一クロ口フエニル） -N- (3—フノレオロー 5 - (トリフルォロメチル） フエニル） 一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジン力 ルポキサミド

TLC ： R f 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： 61.63 (m, 2 H， 1.88 (m, 2 H), 3.23 (m, 2 H), 4.02 (m, 2 H), 5.23 (s, 1 H), 7.15 (d， J=8.50 Hz, 1 H), 7.36 (d， J=8.50 Hz, 2 H , 7.51 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.74 (m, 2 H), 9.02 (s， 1 H。 実施例 1 (6 7) : 4—シクロへキシル一4—ヒ ドロキシ一 N— (3—フエ ノキシフエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド

TL C ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

¹ H - NMR (CDC1₃) ： δ 1.07 (m， 2 H), 1.22 (m, 4 H), 1.60 (m, 6 H), 1.82 (m, 4 H),

3.26 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 6.35 (s, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 7.03 (m， 3 H), 7.11 (m, 2 H), 7.29 (m, 3 H)。 実施例 1 (6 8) ： N— (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエュル） ― 4—シク口へキシルー 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド TLC ： R f 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H - NMR (CDC1₃) ： δ 1.01 (m， 2 H), 1.22 (m, 4 H)， 1.63 (m, 6 H , 1.83 (m， 4 H),

3.27 (m, 2 H), 3.88 (m, 2 H), 6.95 (s, 1 H), 7.48 (s， 1 H , 7.87 (s， 2 H)。 実施例 1 (6 9) : 4—シクロへキシル一N_ (3—フルオロー 5— (トリ フノレオロメチル) フエエノレ） 一 4—ヒドロキシー 1—ピペリジン力ノレボキサ ミド、

TLC ： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR (CDC1₃) ： δ 1.04 (m， 2 H), 1.24 (m, 4 H), 1.62 (m， 6 H), 1.84 (m, 4 H), 3.30 (m, 2 H)， 3.88 (m, 2 H), 6.62 (s, 1 H), 6.96 (d, J=8.24 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 ), 7.55 (m, 1 H), 実施例 1 (70) : 4—シクロへキシル一N— （3， 5—ジクロロフェェノレ） —4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミ ド

TLC ： R f 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

¹ H— NMR (CDC1₃)： δ 1.02 (m, 2 H), 1.22 (m, 4 H), 1.62 (m， 6 H), 1.81 (m, 4 H), 3.25 (m， 2 H), 3.86 (m, 2 H)， 6.61 (s, 1 H), 6.99 (t, J=1.83 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.83 Hz,2H)₀ 実施例 1 (7 1) ： N— (3, 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ二ノレ） —4一 （シクロペンチノレメチノレ） 一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカノレボ キサミ ド

TLC ： R f 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR (CDC1₃)： 81.14 (m, 2 H， 1.17 (s, 1 H), 1.59 (m, 10 H), 1.90 (m, 3 H), 3.35 (m, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 6.75 (s, 1 H), 7.50 (s， 1 H), 7.88 (s， 2 H)。 実施例 1 (72) ： N— （3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエエル） 一 4一 (1一ェチルプロピル） 一 4—ヒ ドロキシ一 1一ピぺリジンカルボキ サミド

TLC ： R f 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1) ；

iH— NMR DMSO-d₆)： δ 0.91 (m, 7 H), 1.12 (m, 2 H), 1.51 (m, 6 H), 3.13 (m, 2 H), 3.92 (m, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H)。 実施例 1 (73) : 4— (1—ェチルプロピル） — N— （3—フルオロー 5 ― (トリフノレオロメチル） フエエ^^) —4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力 ルポキサミ ド TLC : R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ； iH— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.89 (m, 7 H), 1.10 (m, 2 H , 1.51 (m, 6 H), 3.11 (m, 2

H), 3.88 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 7.13 (d, J=8.00 Hz, 1 Ή, 7.71 (m, 2 H), 8.94 (s, 1 H)。 実施例 1 (74) ： 4- (1—ェチルプロピル） 一 4ーヒドロキシ一 N— (3 一フエノキシフエュル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド

TLC ： R f 0.28 (へキサン：酢酸ェチノレ = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.89 (m, 7 H), 1.09 (m, 2 H), 1.49 (m, 6 H)， 3.05 (m， 2 H), 3.83 (m, 2 H), 4.03 (s, 1 H), 6.55 (m, 1 H), 6.98 (d, J=8.00 Hz, 2 H), 7.11 (t， J=8.00 Hz, 1 H), 7.20 (m， 3 H), 7.38 (t, J=8.00 Hz, 2 H)， 8.48 (s, 1 H)。

実施例 1 (7 5) ： N— （3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） — 4ーシク口プロピル一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルポキサミ ド T L C： R f 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H-NMR(DMSO-d₆)： δ 0.19 (m, 2 H), 0.33 (m, 2 H)， 0.84 (m, 1 H), 1.48 (m, 4 H)， 3.15 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.98 (s， 1 H), 7.56 (s, 1 H), 8.22 (s， 2H), 9.11 (s， 1 H)。

実施例 1 (7 6) ： N— (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フヱニル） 一 4—シクロプチルー 4—ヒドロキシ一 1ーピぺリジンカルボキサミド TLC ： R f 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H-NMR DMSO-d₆)： δ 1.25 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H), 1.71 (m, 4 H), 1.95 (m， 2 H), 2.26 (m, 1 H), 3.15 (m, 2 H), 3.83 (m, 2 H), 4.19 (s， 1 ), 7.56 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H)， 9.09 (s, 1 H)。

実施例 1 (7 7) ： N— （3 , 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） —4—シクロペンチル一4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド TLC ： R f 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： S 1.44 (m, 12 H), 1.77 (m, 1 H), 3.13 (m, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 4.10 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 8.21 (s, 2 H), 9.09 (s, 1 H)。 実施例 1 (7 8) ： N— (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） —4—ヒドロキシー 4— (4ーメ トキシフエ二ノレ） 一 1—ピぺリジンカノレポ キサミド

TLC ： R f 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR(DMSO- ）： δ 1.64 (m, 2 H), 1.85 (m， 2 H), 3.23 (m, 2 H), 3.72 (s， 3 H), 4.02 (m, 2 H), 5.03 (s， 1 H), 6.87 (d, J=9.00 Hz, 2 H , 7.40 (d， J=9.00 Hz, 2 H), 7.57 (s, 1 H), 8.24 (s, 2 H , 9.16 (s, 1 H)。 実施例 1 (7 9) ： N— (3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） 一 4—ヒドロキシー 4— (3—メ トキシフエエル） 一 1ーピペリジンカルボ キサミ ド

TLC ： R f 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR DMSO-d₆)： δ 1.64 (m, 2 H), 1.90 (m， 2 H), 3.25 (m, 2 H), 3.74 (s, 3 H), 4.04 (m, 2 H), 5.13 (s, 1 H), 6.78 (m， 1 H), 7.05 (m, 2 H), 7.23 (t, J=8.00 Hz, 1 Ή. 7.57 (s， 1 H), 8.24 (s,2H 9.16 (s, 1 H)₀ 実施例 1 (8 0) ： 4 - (2—ェチルプチル） 一4—ヒドロキシ一 N— (3 ― (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 4—イノレオキシ） フエュル） 一 1ーピぺ リジンカルボキサミド

TLC ： R f 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2 ) ；

¹ H— NMRrDMSO-d₆)： δ 0.80 (t, J=7.50 Hz, 6 H) 1.44 (m, 13 H) 1.94 (m, 2 ΕΓ) 3.11 (m, 2 H) 3.44 (m, 2 H) 3.81 (m,4H) 4.10 (s, 1 H) 4.44 (m, 1 H) 6.51 (d, J=8.00 Hz, 1 H) 7.01 (d, J=8.00Hz, 1 H) 7.07 (t, J=8.00Hz, 1 H) 7.16 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H)。 実施例 1 (8 1) ： 4 - (2—ェチルブチル） 一 4ーヒドロキシー N— [3 - (4—メチノレフエノキシ） フエ-ノレ] ピぺリジン一 1—カルボキサミ ド TLC ： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR DMSO-d₆)： δ 0.79 (t， J=7.00 Hz, 6 H), 1.27 (m, 11 H), 2.27 (s, 3 Ή), 3.10 (m, 2 H), 3.74 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.51 (m, 1 H), 6.89 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.17 (m, 5 H , 8.45 (m, 1 H)。 実施例 1 (8 2) : 4— （2—ェチルプチル） 一 4—ヒドロキシ一 N— [3 ― (2—メチルフエノキシ） フエ-ル] ピぺリジン一 1—カルポキサミ ド TLC： R f 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.00 Hz, 6 H), 1.33 (m, 11 H), 2.15 (s, 3 H), 3.09 (m, 2 H)， 3.75 (m, 2 H , 4.09 (s, 1 H), 6.45 (m, 1 H), 6.87 (d， J=8.00 Hz, 1 H), 7.12 (m, 5 H), 7.30 (d, J=8.00 Hz, 1 H), 8.44 (s, 1 H)。 実施例 1 (8 3) : 4— （2—ェチルブチル） 一 4—ヒドロキシー N— [3 一 （2—メ トキシフエノキシ） フエニル] ピぺリジン一 1—カルポキサミド TLC ： R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

¹ H― NMR DMSO-d₆)： 80.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.33 (m, 11 H), 3.09 (m, 2 H)， 3.73 (s, 3 H)， 3.75 (m, 2 ), 4.08 (s， 1 H), 6.38 (dt, J=7.00, 2.50 Hz, 1 H), 7.05 (m， 7 H), 8.41 (s， 1 H。 実施例 1 (8 4) ： 4 - (2—ェチルプチル） — 4ーヒドロキシ一N— [3 - (4ーメ トキシフエノキシ） フエ-ル] ピぺリジン一 1一力ルポキサミ ド TLC : R f 0,21 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 ft— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.32 (m, 11 H), 3.09 (m, 2 H), 3.73 (s, 3 Ή, 3.75 (m, 2 Ή), 4.08 (s, 1 H), 6.47 (m, 1 H), 6.96 (m, 4 H)， 7.14 (m, 3 H)， 8.43 (s, 1 H)。 実施例 1 (8 5) : 4— (2—ェチルプチル） -N-^J [3 - (4一フルォロ フエノキシ） フエニル] ー4ーヒドロキシピペリジン一 1—カルボキサミ ド TLC ： R f 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；

1 H— NMR(DMSO-d₆)： δ 0.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.31 (m, 11 H), 3.10 (m， 2 H), 3.73 (m, 2 H), 4.09 (s, 1 H), 6.53 (m, 1 H), 7.03 (dd, J=9.00, 4.50 Hz, 2 H), 7.21 (m, 5 H), 8.47 (s， 1 H。 実施例 1 (8 6) : 4— (2—ェチルブチル） 一 4—ヒドロキシ一 N— { 3 - [4— (トリフルォロメチル) フエノキシ] フエ二ル} ピぺリジン一 1一 カルボキサミ ド

TLC ： R f 0.31 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；

1 H_NMR DMSO-d₆)： 60.79 (t, J=7.50 Hz, 6 H), 1.31 (m, 11 H), 3.12 (m, 2 H), 3.77 (tn, 2 H), 4.10 (s， 1 H , 6.67 (m, 1 Ή), 7.13 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 7.29 (m, 3 H , 7.72 (d, J=8.50 Hz, 2 H), 8.55 (s， 1 H)。 実施例 1 (8 7) ： N— [3， 5—ビス （トリフノレオロメチノレ） フエ-ル] 一 3— {4— [4 - (トリフルォロメ トキシ) フエニル] ピぺラジン一 1— ィル } ァゼチジン一 1一力ルポキサミド

TLC ： R f 0.48 (へキサン：酢酸ェチノレ = 3 ： 7) ；

1 H— NMR (CDC1₃)： δ 2.56 (t， J=4.95 Hz, 4 H , 3.21 (t, J=4.95 Hz, 4 H), 3.32 (m, 1 H), 4.03 (dd, J=8.32, 5.13 Hz, 2 H , 4.14 (t, J=8.32 Hz, 2 H), 6.37 (s, 1 H), 6.89 (d, J=9.15 Hz, 2 H), 7.12 (d, J=9.15 Hz,2H) 7.51 (s, 1 H) 7.92 (s, 2 H), 実施例 2 (1) 〜実施例 2 (73)

参考例 2で製造したァミンの代わりに、 相当するァミンを用いて、 3—フ エノキシフエ-ルイソシァネートの代わりに、 相当するイソシァネートまた はイソチオシァネートを用いて、 実施例 1と同様の操作を行い、 以下に示す 本発明化合物を得た。 実施例 2 (1) ： 4- (4一ブロモフエニル） -N- (3—クロ口フエ二/レ） —4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 817 (2M + H)⁺, 409 (M + H)⁺, 391₀ 実施例 2 (2) : 4— (4—プロモフエ-ル） 一 4ーヒドロキシ一 N— (3 - (メチルチオ） フエニル） 一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 841 (2M + H)⁺, 421 (M + H)⁺, 403_o 実施例 2 (3) ： 4—ヒドロキシ一 4一フエ二ルー N— (3— (トリプノレオ ロメチノレ） フェュノレ） 一 1一ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 729 (2M + H)⁺, 365 (M + H)⁺, 347₀ 実施例 2 (4) : 4— (4—クロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシー N— (3 一 （トリフルォロメチル） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間： 3.91分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 401, 399 (M + H ⁺, 383, 381 実施例 2 (5) : 4— (4—フスレオ口フエニル） 一4ーヒドロキシー N— (3 一 （トリフルォロメチノレ） フエ-ル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.78分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 383 (M + H)+, 365。 実施例 2 (6) ： N— (3, 5—ジクロロフエニル） 一4—ヒドロキシー 4 - (4—メチルフエュル） 一 1—ピぺリジンカルポキサミ ド

HP LC保持時間： 4.06分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 757 (2M + H)⁺， 379 (M + H)⁺, 361。 実施例 2 (7) ： N— （3, 5—ジクロロフエニル） 一4—ヒドロキシ一 4 — ( 1， 3—チアゾリジン一 3—ィルメチル） 一 1—ピぺリジンカルポキサ ミド、

HP LC保持時間： 3.18分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 392, 390(M + H)⁺ _o 実施例 2 (8) ： 4ーヒドロキシ一4—ペンチルー N— (3— （トリフルォ ロメチル） フェニル) - 1 -ピぺリジン力ルボキサミド

HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 717 (2M + H ⁺, 359 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (9) ： 4一へキシルー 4—ヒドロキシー N— (3— (トリフルォ ロメチル） フエ二ノレ） 一 1—ピペリジン力ノレボキサミ ド

HP LC保持時間： 4.02分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 745 (2M + H)⁺, 373 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (10) ： N— (3， 4ージクロ口フエエル） 一4—ヒドロキシ- 4—ペンチルー 1 -ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.99分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 719, 717 (2M + H)⁺, 361, 359 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 1) ： N— (3， 4ージクロ口フエュル） 一 4一へキシルー 4 —ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカスレボキサミ ド

HP LC保持時間： 4.13分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 747, 745 (2M + H)+, 375， 373 (M + H)+, 355。

実施例 2 (12) ： N- (3， 5—ジクロ口フエエル） -4- ( (ェチル （2 —フルオロー 3― (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） メチル) ― 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.97分；

MS (ESI. Pos.20 V) ： 538, 536(M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (13) ： N— (3， 5—ジクロロフヱュル） 一 4— ( (ェチルチ ォ） メチノレ） 一4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 365,363 ΓΜ + Η⁺, 345₀ 実施例 2 (14) ： N— (3， 4ージクロロフヱュル） 一 4一 （ （ェチルチ ォ） メチノレ） 一 4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.73分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 365,363 (M + H)⁺,345 実施例 2 (1 5) : 4—tert—ブチルー 4ーヒドロキシー N_ (3—フエノキ シフェェノレ） 一 1一ピぺリジン力ルポキサミド

HP L C保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 737 (2M + H)⁺, 369 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 6) ： N— （3—ブロモフエ-ル） 一4—シクロペンチルー 4 —ヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド

HP L C保持時間： 3.77分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 369, 367 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 7) ： 4—シクロペンチル一4ーヒ ドロキシー N— (3— (ト リフルォロメチル） フエニル） 一 1—ピペリジンカルボキサミ ド

HP L C保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 357( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (1 8) ： N— (3—クロ口フエニル） 一4ーシクロペンチル一4 ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド

HP L C保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 645 (2M + H)⁺, 325, 323 (M + H ⁺ ₀ 実施例 2 (1 9) ： 4ーシクロペンチルー N— (3—ェチルフエニル） 一 4 —ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 317(Μ + Η⁺ ₀ 実施例 2 (20) ： 4—シクロペンチル一 N_ (3， 5—ジメチルフエニル) 一 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 317(M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (21) ： 4—シクロペンチルー N— （3， 4ージクロロフヱニル) — 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.91分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 359, 357 ίΜ + Η)⁺， 339。 実施例 2 (22) ： 4—シクロペンチルー Ν— (2, 6—ジクロロ一 4—ピ リジニル） 一 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.78分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 360, 358 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (23) ： 4—シクロへキシル _N— (2, 6—ジクロロ一 4—ピ リジュル） 一 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 374, 372 ίΜ + H⁺ ₀ 実施例 2 (24) ： N- (2, 6—ジクロロ一 4—ピリジエル） 一 4 口キシ一 4— ( 3—メチルブチル) - 1 -ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 362, 360 (M + H)+。 実施例 2 (2 5) ： 4—シクロプロピルー4—ヒドロキシー N— (3—フエ ノキシフエ-ノレ） 一 1一ピぺリジン力ノレボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.71分 ；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 705 (2M + H)⁺, 353 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (26) ： 4—シクロプロピル一 N— (3, 5—ジクロロフエエル） 一 4—ヒ ドロキシー 1―ピぺリジン力ノレボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.73分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 659, 657 (2M + H)⁺, 331, 329 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (2 7) ： 4—シクロブチル一 4ーヒドロキシー N— （3— (トリ フノレオロメチノレ） フエエノレ） 一 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.70分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 685 (2M + H)⁺, 343 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (2 8) ： N— （3， 5—ジクロロフエエル） 一 4ーヒドロキシ一 4一 （2—ナフチル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間：4.08分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 831, 829 (2M + H)⁺, 417， 415 (M + H)⁺, 399, 397。 実施例 2 (2 9) ： 4—シクロへキシルー N— (3— （シクロペンチルォキ シ） フエ二ノレ） 一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間：4.03分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 773 (2M + H)⁺, 387 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (3 0) ： N_ (3— (シク口ペンチルォキシ) フエニル) 一 4一 ヒドロキシー 4一 （ 3—メチ Λ ^プチノレ） 一 1—ピペリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺。 実施例 2 (31) ： N— (3— （シクロペンチルォキシ） フエニル） 一 4— ( 2—ェチルブチノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一 1―ピぺリジン力ノレボキサミ ド HP LC保持時間： 4.12分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H)⁺, 389 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (32) ： N- (3- (シクロへキシルォキシ） フエニル） —4— ヒドロキシー 4一フエ-ルー 1—ピぺリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.92分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 789 (2M + H)⁺, 395 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (33) ： N— (3— （シクロへキシルォキシ） フエニル） 一 4一 (4—フルオロフェュル） 一4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミ

HP LC保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 825 (2M + H)⁺, 413 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (34) ： 4—シクロプチルー N— (3— （シクロへキシルォキシ） フエュノレ） 一4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 745 (2M + H)⁺, 373 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (35) ： N- (3 - (シクロへキシルォキシ） フエニル) 一 4— シクロペンチ — 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジン力 ボキサミド

HP LC保持時間： 4.01分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 773 (2M + H)⁺, 387 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (36) ： 4— tert—ブチル一 N— (3— (シクロへキシルォキシ〕 フエュル） 一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.95分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (37) ： 4—プチルー N— （3— （シクロへキシルォキシ） フエ ュノレ） 一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 4.00分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)+, 375 (M + H)+。 実施例 2 (38) ： N— （3— （シクロへキシルォキシ） フ; ニル） 一4一 ヒドロキシー 4— ( 3—メチルプチル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間： 4.10分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H⁺ ₅389 (M + H⁺ ₀ 実施例 2 (39) ： N— （3— （シクロへキシルォキシ） フ: ニル） 一4一 (シク口ペンチルメチル） 一4—ヒドロキシー 1ーピペリジン力ルポキサミ ド、

HP LC保持時間： 4.15分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 801 (2M + Η)⁺, 401 (Μ + Η)⁺ ₀ 実施例 2 (40) ： Ν— （3—クロ口フエニル） 一4— (シクロペンチルメ チル） 一 4ーヒドロキシー 1―ピぺリジンカルポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.86分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 673 (2M + H)⁺, 339, 337 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (41) ： 4— （シクロペンチルメチル） 一 N— (2， 6—ジクロ 口一 4一ピリジニノレ） 一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド HP LC保持時間： 3.88分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 374， 372 (M + H)+。 実施例 2 (42) : 4—ヒドロキシ一 N— (3—フエノキシフエニル） 一 4 一 （ 1一プロピルプチル） 一 1—ピペリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 4.07分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 821 (2M + H)⁺, 411 (M + H)⁺, 393₀ 実施例 2 (43) ： N— （3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フエ ニル） 一 4—ヒドロキシー 4— ( 1—プロピルブチル） 一 1一ピぺリジン力 ルポキサミド

HP LC保持時間： 4.11分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 809 (2M + H)⁺, 405 (M + H)⁺, 387。 実施例 2 (44) ： N— （3， 5—ジフルオロフェニル） 一4—ヒドロキシ -4- ( 1—プロピルブチル） 一 1—ピペリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.92分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 355 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (45) ： N— （3—クロ口フエ-ル） 一 4—ヒドロキシー 4— (1 —プロピルプチル） 一 1ーピペリジンカルポキサミド

HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 705 (2M + H)+, 355， 353 (M + H⁺, 337， 335。 実施例 2 (46) ： N— (3, 5—ジクロロフエニル) 一 4—ヒドロキシー 4一 （ 1—プロピルプチル） 一 1—ピペリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 4.18分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 775, 773 (2M + H)⁺, 391, 389, 387 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (47) ： N— (2， 6—ジクロロー 4—ピリジニル） 一 4ーヒ ド 口キシ一 4一 （ 1一プロピルブチル） 一 1—ピペリジンカノレポキサミド HP LC保持時間： 3.97分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 390, 388 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (48) ： N— (3— （シクロペンチルォキシ） フエニル） _4一 ( 1一ェチルプロピル） 一 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.85分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 749 (2M + H)⁺, 375 (M + H)⁺, 357₀ ' 実施例 2 (49) ： N— (3— (シクロへキシルォキシ） フエュル） 一4一 ( 1一ェチルプロピル） 一 4—ヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.96分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 777 (2M + H)⁺, 389 (M + H)+， 371。 実施例 2 (50) ： N— (3， 5—ジフルオロフェエル） 一4一 （ 1—ェチ ルプロピル） 一 4—ヒドロキシー 1—ピペリジンカルポキサミド HP LC保持時間： 3.67分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 653 (2M + H)⁺, 327 (M + H) 実施例 2 (5 1) ： N- (3—クロ口フエュル） 一4— (1一ェチルプロピ ル） 一 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジン力ノレボキサミド

HP LC保持時間： 3.66分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 649 (2M + H)⁺, 327, 325 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (5 2) ： N— (2， 6—ジクロロ一4 _ピリジュル） 一 4ー （1 —ェチノレプロピゾレ） 一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジンカノレポキサミ ド HP LC保持時間： 3.68分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 362, 360 (M + H)⁺ _o 実施例 2 (5 3) ： N— （3, 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） 一 4—ヒ ドロキシ一 4— (2—メチルフエニル) — 1—ピぺリジンカルポキ サミド

HP LC保持時間： 3.98分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 893 (2M + H)⁺, 447 (M + H⁺, 429₀ 実施例 2 (54) ： N— (3—フルオロー 5— (トリフルォロメチノレ） フエ ニル） 一 4—ヒドロキシ一 4一 （2—メチルフエニル） 一 1—ピぺリジン力 ルポキサミド

HP LC保持時間： 3.81分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H)⁺, 379。 実施例 2 (5 5) ： N— (3— （シクロへキシルォキシ） フエニル） 一4— ヒ ドロキシー 4— (3—メチルフエエル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間： 3.87分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 817 (2M + H)⁺, 409 (M + H)⁺, 391。 実施例 2 (56) : 4—ベンジル _N— (3—フルオロー 5— （トリフルォ 口メチノレ） フエュノレ） 一 4—ヒ ドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミ ド HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 793 (2M + H)+, 397 (M + H)⁺, 379。 実施例 2 (57) ： N- (3—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一4—ヒ ド 口キシ一 4—フエ二/レー 1—ピペリジンカノレボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.63分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 697 (2M + H⁺, 351, 349 (M + H)⁺ ₅333, 331₀ 実施例 2 (58) ： N- (3—クロロー 5—フルオロフヱュル） 一4ーヒ ド 口キシー 4— (4一メチルフエュル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド HP LC保持時間： 3.70分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)+, 365, 363 (M + H)⁺, 347, 345。 実施例 2 (59) ： N— （3—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一4ーヒ ド 口キシ一 4— (3—メチノレフェュノレ） 一 1ーピペリジンカノレボキサミ ド HP LC保持時間： 3.71分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 365, 363 (M + H)⁺, 347, 345₀ 実施例 2 (60) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフヱ-ル） 一4—シク 口ブチ^/— 4ーヒ ドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミ ド HP L C保持時間： 3.60分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 653 (2M + H)⁺, 329, 327 ( + H)⁺, 311, 309, 実施例 2 (61) ： N— (3—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一 4ーシク 口ペンチグレー 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミ ド

HP LC保持時間： 3.71分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 681 (2M + H)⁺, 343, 341 ( + H)⁺ ₀ 実施例 2 (62) ： 4— tert—プチル一 N— ( 3—クロ口一 5—フルオロフェ ニル） 一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.63分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 657 (2M + H)⁺, 331, 329 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (63) ： 4—プチルー N— (3—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド

HP LC保持時間： 3.68分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 657 (2M + H)⁺, 331, 329 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (64) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフェニル） _4ーヒド 口キシー 4一 （ 3—メチルプチル） 一 1—ピペリジン力/レポキサミド

HP LC保持時間： 3.80分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 685 (2M + H⁺， 345, 343 (M + H)+。

実施例 2 (65) ： N— (3—クロロー 5—フルオロフェュル） 一 4—ヒド 口キシ一 4— ( 1一プロピルブチル） 一 1—ピぺリジンカノレポキサミ ド HP LC保持時間： 4.06分； MS (ESI, Pos.20 V) ： 741 (2M + H)⁺, 373, 371 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (66) ： N— （3—クロロー 5—フルオロフェュル） ー4一 （ （ェ チルチオ） メチル） 一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド HP LC保持時間： 3.55分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 693 (2M + H)⁺, 349, 347 (M + H)⁺, 331, 329₀ 実施例 2 (67) ： N— （3—クロ口一 5—フルオロフェ -ル） 一4—ヒド 口キシ一 4一 （2—ナフチレ） 一 1ーピペリジン力 ポキサミド

HP LC保持時間： 3.82分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 797 (2M + H)⁺, 401, 399 (M + H)⁺, 383, 381₀ 実施例 2 (68) ： 4—べンジル _N— （3—クロ口一 5—フルオロフェ ル） 一 4ーヒドロキシー 1―ピぺリジンカルボキサミ ド

HP LC保持時間： 3.68分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 725 (2M + H)⁺, 365, 363 (M + H)⁺, 347, 345₀ 実施例 2 (69) ： 4— （4一プロモフエニル） 一 4—ヒドロキシ一 N— (3 - ( (トリフルォロメチル） チォ） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルポチォ アミ ド

¹ H— NMR (CDC1₃)： δ 1.80 (m， 3 H), 2.15 (m, 2 H), 3.60 (m, 2 H), 4.52 (m, 2 H)， 7.41 (m, 9 H) ;

TLC： R f 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。

実施例 2 (70) ： 4- (4一プロモフエエル） 一4ーヒドロキシ一 N— (3 一 （トリフルォロメトキシ） フエュル） 一 1ーピペリジンカルポキサミド HP LC保持時間： 3.93分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 919, 917 (2M + Έ£)⁺, 461, 459 (Μ + Η)⁺, 443, 441₀ 実施例 2 (7 1) : 4—ヒドロキシ一 4一イソプロピル一 Ν— (3—フエノ キシフエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド

HP LC保持時間： 3.75分；

MS (ESI, Pos.20 V) ： 709 (2M + H)⁺, 355 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (7 2) : 4— (シクロへキシルメチル） 一4—ヒ ドロキシ一N— (3— (トリフノレオロメチノレ） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド HP L C保持時間： 4.02分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 769 (2M + H)⁺, 385 (M + H)⁺ ₀ 実施例 2 (7 3) ： 4 - (シクロへキシルメチル） 一 N— (3, 5 _ジメチ ノレフエュノレ） 一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカレポキサミド

HP LC保持時間： 3.97分；

MS (ESI, Pos.20V) ： 345 (M + H)⁺ _D 実施例 3 (1) 〜実施例 3 (2 6 4)

参考例 2で製造したァミンの代わりに、 相当するァミンを用いて、 3—フ エノキシフエ二ルイソシァネートの代わりに、 相当するイソシァネート、 ィ ソチオシァネート、 またはカルボン酸の活性エステルを用いて、 実施例 1と 同様の操作を行い、 以下に示す本発明化合物を得た。 実施例 3 (1) ： N— (3—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 （4—クロ口フエ二ノレ） 一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (2) ： 4一 （4一ブロモフエニル） 一4ーヒ ドロキシ一 N— (3 一メチノレフェュル） - 1 -ピぺリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (3) ： 4- (4—プロモフエニル） 一4—ヒ ドロキシー N— (4 - (トリブノレオロメチノレ） フエ二ノレ） 一 1—ピぺリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (4) ： 4— (4—ブロモフエ-ル） -N- (4一クロ口フエュノレ） —4—ヒ ドロキシ一 1—ピペリジン力ルポキサミ ド 実施例 3 (5) ： 4— (4一プロモフヱ-ル） -N- (4一エトキシフエ- ル） 一 4—ヒ ドロキシ一 1一ピぺリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (6) ： N, 4—ビス （4—ブロモフエニル） 一4ーヒ ドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (7) : 4— (4一プロモフエエル） 一4ーヒ ドロキシ一 N—フエ ュル一 1—ピペリジンカルポチオアミ ド 実施例 3 (8) : 4— (4—ブロモフエニル） 一 4ーヒドロキシー N— (4 —メ トキシフエ二ノレ） 一 1—ピぺリジン力 ボキサミ ド 実施例 3 (9) ： 4— (4—ブロモフエニル） -Ν- (2—クロロフヱュ /レ） — 4ーヒ ドロキシ一 1ーピペリジンカルポチオアミ ド 実施例 3 (10) : 4— (4—ブロモフエ二ノレ) —4—ヒ ドロキシ一 Ν— (4 - (メチルチオ） フエニル） 一 1ーピペリジンカルボチォアミド 実施例 3 (1 1) ：メチル 3— ( ( (4- (4一ブロモフエュル） ー4一 ヒドロキシー 1―ピペリジニル） カノレボニノレ） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (12) ： N— (3—プロモフエニル） 一4— (4—プロモフエェ ノレ） — 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (13) ： 4— （4一プロモフヱニル） 一 N— (3—シァノフエ二 ノレ） 一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (14) ： 4- (4一プロモフエニル） 一4—ヒドロキシ一 N— (3 一フエノキシフエ二ノレ） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (15) : 4— (4—プロモフエニル） 一4—ヒドロキシ一 N— (4 一フエノキシフエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (16) : 4— (4—ブロモフエニル） —N— （3, 5—ジフルォ 口フエ二ノレ） 一 4—ヒドロキシー 1一ピペリジン力ノレボキサミド 実施例 3 (17) ： 4- (4—プロモフヱ-ル） 一 N— （3， 5—ジメチル フエニル） 一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (18) : 4— (4—プロモフエニル） 一 N— (3， 4—ジクロロ フエ-ル） 一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (1 9) ：メチル 3— ( ( (4- (4—クロロフヱ二ノレ） 一 4一 ヒドロキシ一 1―ピぺリジニル） カルボニル） ァミノ） ベンゾエート

実施例 3 (20) ： N- (3—ブロモフエニル） 一4一 （4ークロロフヱ二 ノレ） 一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (21) : 4— （4一クロ口フエニル） -N- (3—シァノフエ二 ノレ） 一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (22) ：ェチル 3— ( ( (4一 （4ークロロフ-二ル） 一4一 ヒドロキシー 1一ピぺリジ -ル） 力ルポニル） ァミノ） ベンゾエート

実施例 3 (23) ： 4- (4—クロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ一 N— (3 一 （メチルチオ） フエュル） 一 1ーピペリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (24) ： 4- (4—クロ口フエ-ル） 一4ーヒドロキシ一 N— （4 一フエノキシフエュノレ） 一 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (25) ： N， 4一ビス （4—クロ口フエニル） 一4—ヒ ドロキシ — 1ーピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (.26) ： N— (4—プロモフエ二 レ） 一4一 （4—クロ口フエ二 ノレ） — 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド

実施例 3 (27) : 4— (4—クロ口フエニル） 一 N— (3， 5—ジフルォ 口フエュノレ） 一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレボキサミ ド 実施例 3 (28) : 4— (4—クロ口フエニル） 一 N— (3， 4—ジクロロ フエュノレ） 一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジン力 ^/ボキサミド 実施例 3 (29) : 4— (4—クロロブヱニル） 一 N— (2， 6—ジクロロ 一 4一ピリジェ /レ） 一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (30) ： N— (3—ブロモフエ二ノレ） 一4一 （4—フノレオロフェ ュノレ） —4—ヒ ドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (31) ： N— (3—ェチルフエニル） - 4 - (4—フルオロフェ 二ノレ） 一4ーヒ ドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (32) ： N— （3, 4—ジクロロフエニル） 一4— (4—フルォ 口フエェノレ） 一 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレボキサミド 実施例 3 (33) ： 4—ヒドロキシ一N, 4—ビス （3— (トリフノレオロメ チル） フエュル） 一 1—ピぺリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (34) : 4— (2—フルオロフヱュル） — N— (3— (トリフル ォロメチル） フエニル） 一 1ーピペリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (35) ： N— (3, 5—ジメチルフヱュル） 一 4— (2—フルォ 口フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (36) ：ェチル 3— ( ( (4— (2—メチルフエニル） 一 1一 ピベリジニル） 力ルポニル） ァミノ） ベンゾェート 実施例 3 (37) ： 4- (2—メチルフエニル） -N- (4— (メチルチオ） フエニル） 一 1ーピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (38) : 4— (3—フルオロフェュル） 一 N— (3— (トリフル ォロメチノレ） フエ二ノレ） _ 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (39) ： 4- (4—フルオロフェニル） 一 N— (3— （トリフル ォロメチレ） フエエノレ） 一 1ーピペリジンカノレボキサミド 実施例 3 (40) ：ェチル 3- ( ( (4- (4一メチルフエニル) - 1 - ピペリジエル） カルボュル） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (41) : 4— (4—メチルフエニル) — N— (3— （トリフルォ 口メチル） フェニル） 一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド 実施例 3 (42) ：ェチル 3— ( ( (4— (4- (メ トキシカルポ二ル） フエュル） 一1—ピペリジニノレ） 力ルポニル） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (43) ：メチル 4— (1一 （ （ （3— （トリフルォロメチル） フエニル） ァミノ） カノレポ二ノレ） 一 4—ピペリジエル） ベンゾエート 実施例 3 (44) ： N— （3—ブロモフエニル） 一4ーヒドロキシ一 4ーフ ェニルー 1一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (45) ： N— (3—ェチルフエ二ノレ） 一 4ーヒドロキシ一 4—フ ェニル一 1—ピペリジン力ルポキサミ ド 実施例 3 (46) ： N- (3, 4—ジクロ口フエュル） 一 4—ヒドロキシ一 4—フエニノレー 1ーピペリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (47) : 4—ヒドロキシ—4— (2—メチルフエニル） -N- (3 —フエノキシフエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (48) : 4—ヒドロキシ— 4— (3—メチルフエ二ノレ） 一 N— (3 一 （トリフルォロメチル） フエェノレ） 一 1一ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (49) : 4_ヒドロキシー4ー （3—メチルフエュノレ） -N- (3 一フエノキシフエュノレ） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (50) ： N- (3, 5—ジクロ口フエニル） 一4ーヒドロキシ一 4— (3—メチルフエエル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (5 1) ： N— (3， 4ージクロ口フエニル） _ 4ーヒドロキシー 4— (3—メチルフエ-ル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (52) ： N— (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニル） 一4ーヒド 口キシ一 4— (3—メチルフエュル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (53) : 4—ヒドロキシ一 4— (4—メチノレフェェノレ） -N- 一 （トリフルォロメチル） フエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (54) ： N- (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニノレ） 一4—ヒ ド 口キシ一 4— (4一メチルフエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (55) ： N— （3, 5—ジクロ口フエニル） 一4ーヒドロキシー 4— ( (6—メチル一3， 4—ジヒドロ一 1 (2H) —キノリュル） メチノレ) 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (56) ： tert—プチノレ 4一 ( (1— ( ( (3, 5—ジクロロフエ ニル） ァミノ） 力ルポニル） 一 4—ヒドロキシ一 4 -ピぺリジエル） メチル） - 1—ピぺラジンカルボキシレート 実施例 3 (57) ： 4—プチルー N— (3—ェチルフエニル） —4ーヒドロ キシ一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (58) ： N— (3—フルオロフェ -ル） 一4—ヒ ドロキシー 4一 メチルー 1ーピペリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (59) ： N— （3—フルオロフェニル） 一4—ヒ ドロキシ一 4一 プロピル一 1—ピペリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (60) ： N- (3—プロモフエニル） 一 4—プチノレ一 4—ヒドロ キシー 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (61) ： N— (3， 5—ジクロロフエ-ル） 一 4—ヒドロキシ一 4—プロピル一 1ーピペリジン力ルポキサミ ド 実施例 3 (62) ： 4—ヒドロキシ一 4一メチル一N— （3— （トリフルォ 口メチノレ） フェュノレ） 一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド 実施例 3 (63) ： 4—プチル一 4ーヒ ドロキシ一 N— （3— (トリフノレオ 口メチル） フェュル） 一 1一ピぺリジン力ルポキサミ ド 実施例 3 (64) ： 4—ェチルー 4ーヒドロキシ一 N— (3- (メチルチオ） フエ-ル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (65) ： N— (3—クロ口フエュル） 一4ーヒドロキシ一 4ーメ チル— 1—ピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (66) ： N— (3， 4—ジクロ口フエニル） 一4—ヒドロキシー 4一メチル一 1ーピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (67) ： N— (3—クロロフヱニル） 一 4ーヒドロキシ一 4ープ 口ピル一 1―ピぺリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (68) ： N— （3， 4ージクロ口フエュル） 一4—ヒドロキシ一 4一プロピル一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (69) ： 4—ブチノレー N— (3—クロロフヱ二ノレ） 一 4ーヒドロ キシ一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (70) ： 4—ブチル一 N— (3， 4ージクロ口フエニル） —4一 ヒドロキシー 1ーピペリジン力ルポキサミ ド 実施例 3 (71) ： N— (2， 6—ジクロロー 4一ピリジュル） 一4ーヒド 口キシー 4—プロピノレ一 1一ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (72) ： 4—プチル一 N— (2, 6—ジクロロー 4—ピリジニル） — 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (73) ： N— （3—ェチルフエ-ル） 一4ーヒドロキシー 4ーぺ ンチノレー 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (74) ： N— (3—フルオロフェュル） 一4ーヒ ドロキシ一 4一 ペンチノレ一 1—ピペリジンカノレボキサミ ド 実施例 3 (75) ：メチル 3— ( ( (4—へキシルー 4—ヒドロキシ一 1 —ピペリジェノレ） カノレポ二ノレ） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (76) ： N— (3—シァノフエ二ノレ） 一 4—ヒ ドロキシー 4—ぺ ンチル一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (77) ： 4—ヒ ドロキシー 4一ペンチルー N— （4一 （トリフル ォロメチノレ） フエエグレ） 一 1—ピぺリジンカ レポキサミド 実施例 3 (78) ： N— （3—シァノフエ-ル） 一4—へキシルー 4ーヒ ド 口キシー 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (79) ：ェチル 3— ( ( (4—ヒドロキシー 4—ペンチルー 1 ーピペリジュノレ） カルボニル） ァミノ） ベンゾェート 実施例 3 (80) ：ェチル 3— （ （ （4一へキシル一4—ヒドロキシー 1 ーピペリジニル） カルボニル） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (8 1) ： N— （3， 5—ジフルオロフェニル） 一 4ーヒ ドロキシ —4一ペンチノレ一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (82) ： 4—ヒドロキシ一N— （3— （メチルチオ） フエニル） 一 4—ペンチル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (8 3) ： 4—へキシルー 4ーヒドロキシー N— (3— （メチルチ ォ） フエ-ル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (84) ： N— (3—クロ口フエニル） 一 4—ヒ ドロキシ一 4ーぺ ンチノレー 1―ピぺリジンカ^/ボキサミ ド 実施例 3 (8 5) ： N— (3—クロロフヱュル） 一 4一へキシルー 4ーヒド 口キシー 1―ピぺリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (86) ： N— （2， 6—ジクロロ一 4一ピリジュル） 一4ーヒド 口キシー 4一ペンチノレ一 1ーピペリジン力/レポキサミ ド 実施例 3 (87) ： N— (3， 5—ジクロロフヱニル） 一 4一 （ （ェチノレ （ 3 —メチ /レベンゾィノレ） ァミノ） メチ/レ） 一4ーヒ ドロキシ一 1ーピペリジン 力ルポキサミド 実施例 3 (88) ： N— (3， 5—ジクロロフヱニル） -4- ( (ェチル （4 一メチルベンゾィル） ァミノ） メチル） 一 4ーヒ ドロキシ一 1一ピぺリジン カルボキサミド 実施例 3 (89) ： N— （3， 5—ジクロロフヱ ル） 一4— ( (ェチル （へ プタノィノレ） ァミノ） メチノレ） 一 4—ヒ ドロキシー 1ーピペリジンカルボキ サミ ド 実施例 3 (90) ： N— (3， 5—ジクロロフヱュル） 一4— ( (ェチル （へ キサノィル） ァミノ） メチル） 一 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキ サミ ド 実施例 3 (91) ： N— (3， 5—ジクロロフヱュル） 一4一 （（ェチル（（2 E) 一 3—フエ-ル一 2—プロぺノィル） ァミノ） メチノレ） 一 4—ヒ ドロキ シ一 1ーピペリジン力ルポキサミ ド 実施例 3 (92) ： N— (3， 5—ジクロロフエュル） 一 4— ( (ェチル （2 一ナフトイル） ァミノ） メチル） ー4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボ キサミド 実施例 3 (93) : 4— （ （ （3—クロ口べンゾィル） （ェチル） ァミノ） メチノレ） 一 N— (3, 5—ジクロロフェュ /レ） 一4—ヒ ドロキシー 1—ピぺ リジンカノレポキサミド 実施例 3 (94) ： 4— （ （ （2， 3—ジクロロべンゾィル） （ェチル） ァ ミノ） メチル） 一 N— （3， 5—ジクロ口フエ二ノレ） 一 4—ヒドロキシ一 1 一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (95) ： 4— ( ( (3—シクロペンチルプロパノィル） （ェチル） ァミノ） メチル） 一 N— (3， 5—ジクロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジン力/レポキサミ ド 実施例 3 (96) ： N— （3， 5—ジクロロフヱニル） 一 4— ( ( (2， 4 —ジブルォ口べンゾィル） （ェチル） ァミノ） メチル） 一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジン力/レポキサミ ド 実施例 3 (97) ： 4— （ （ （シクロペンチルァセチル） （ェチル） ァミノ） メチノレ） 一 N— （3, 5—ジクロロフェュノレ） _ 4ーヒドロキシー 1—ピぺ リジンカルボキサミド 実施例 3 (98) ： N— (3， 5—ジクロロフエ-ル） —4— ( ( ( (3， 4—ジメ トキシフエ二ル） ァセチル） （ェチル） ァミノ） メチル） 一4—ヒ ドロキシ一 1一ピペリジン力/レポキサミド 実施例 3 (99) ： 4— （ （ （3—クロ口一 4—フルォ口べンゾィル） （ェ チル） ァミノ） メチノレ） -N- (3， 5—ジクロ口フエニル） 一4—ヒドロ キシー 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (100) ： N— (3， 5—ジクロロフエュル） ー4一 （ （ェチル (2—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） メチル） 一 4—ヒ ドロキシ一 1―ピぺリジン力ノレボキサミ ド

実施例 3 (101) ： N- (3, 5—ジクロ口フエュル） -4- ( (ェチル ( 3一フルォロ一 4一 （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） メチル） — 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (102) ： N— （3， 5—ジクロロフエュル） -4- ( (ェチル ( (2 E) —3— （3— (トリフルォロメチル） フエニル） 一2—プロぺノ ィル） ァミノ） メチル） 一4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (103) ： N— (3， 5—ジクロロフエニル） —4一 ( (ェチル (3—フルオロー 4—メチルベンゾィル） ァミノ） メチノレ） 一 4—ヒドロキ シ一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (104) ： N— (3， 5—ジクロロフエニル） — 4— ( (ェチル (4— (トリフルォロメ トキシ） ベンゾイスレ） ァミノ） メチル） 一 4—ヒ ド 口キシ一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (105) ： N— （3， 5—ジクロロフヱュル） -4- ( (ェチル ( ( (1R*， 2R*) — 2—フエニルシクロプロピル） カルボニル） ァミノ） メチル） 一 4—ヒドロキシ— 1―ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (106) ： N- (3, 5—ジクロロフエュル） — 4一 （ （ェチル (2—フルオロー 4一 （トリフルォロメチル） ベンゾィノレ） ァミノ） メチル） — 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (107) ： 4- (4—ブロモフエ二ノレ） 一4—ヒドロキシ一 N— (3— （ （3—メチルベンゾィル） ァミノ） フエニル） 一 1—ピぺリジン力 ルポキサミ ド 実施例 3 (108) ： 4— （4—ブロモフヱュスレ） —N— （3— （ （4—フ ルォ口べンゾィノレ） ァミノ） フエ二ノレ） 一4ーヒ ドロキシー 1ーピペリジン カルボキサミド 実施例 3 (109) ： 4- (4—ブロモフエ二ノレ） -N- (3 - (ヘプタノ ィルァミノ） フエニル） 一4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (110) : 4— (4一ブロモフエュノレ） 一4ーヒドロキシー N— (3— ( (2—メ トキシベンゾィル） ァミノ） フエニル） 一 1—ピペリジン カルボキサミド 実施例 3 (1 1 1) : 4— (4—ブロモフエニル） -N- (3— (へキサノ ィルァミノ） フエニル） 一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (1 1 2) ： 4— (4—ブロモフヱェノレ） -N- (3— ( (2—ク ロロべンゾィノレ） ァミノ） フエ-ノレ） 一4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジン力 ルポキサミ ド 実施例 3 (1 1 3) ： 4一 （4一ブロモフエ二ノレ） 一 4—ヒドロキシ一 N— (3- (オタタノィルァミノ） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (114) : 4— (4一ブロモフエ-ノレ） 一 4—ヒ ドロキシ一N— (3— （ （3—フエニルプロパノィル） ァミノ） フエニル） 一 1—ピペリジ ンカルボキサミド 実施例 3 (1 15) : 4— (4—ブロモフエニル） 一4ーヒドロキシー N— (3— ( (3—メ トキシベンゾィル） ァミノ） フエエル） 一 1ーピペリジン カルボキサミド 実施例 3 (1 16) : 4— (4—プロモフエニル） 一4ーヒドロキシー N— (3- ( (2—チェ二ルカルポニル） ァミノ） フエ-ル） 一 1ーピペリジン カルボキサミド 実施例 3 (1 17) : 4— (4—プロモフエュル） 一4ーヒドロキシー N— (3— ( (4— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） フエュル） 一 1ーピペリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (1 18) ： 4- (4—プロモフエュル） 一4ーヒドロキシー N— (3— （ (2—フエノキシプロパノィル) ァミノ） フエニル） 一 1ーピペリ ジンカルボキサミ ド 実施例 3 (1 1 9) : 4— (4—プロモフヱ-ル) 一 N— （3— ( (3, 4 —ジクロ口べンゾィル） ァミノ） フエ二レ） - 4 ヒドロキシー 1—ピペリ ジンカルボキサミ ド 実施例 3 (120) ： 4— （4一プロモフエ二ノレ） -N- (3 - ( (2， 4 一ジフノレオ口べンゾィノレ） ァミノ） フエェ/レ） 一4—ヒドロキシ一 1ーピぺ リジンカノレポキサミド 実施例 3 (121) : 4— (4一ブロモフエニル） — N— (3— ( (2, 5 一ジフノレオ口べンゾイスレ） ァミノ） フエ二ノレ） 一4ーヒ ドロキシー 1—ピぺ リジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (122) ： 4- (4一プロモフエュル） — N— (3- ( (2—ェ トキシベンゾィノレ） ァミノ） フエニル） 一4—ヒ ドロキシー 1ーピペリジン カルボキサミ ド 実施例 3 (1 23) ： 4- (4一ブロモフエニル） —N— (3— （ （4ーシ ァノベンゾィル） ァミノ） フエニル） 一 4—ヒ ドロキシ一 1ーピペリジン力 ノレポキサミド 実施例 3 (124) ： 4- (4—ブロモフエュル） 一4—ヒ ドロキシー N— (3— ( (3, 5, 5—トリメチルへキサノィル） ァミノ） フエエル） 一 1 ―ピぺリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (125) ： N— (3— （ （ （4一 （4—プロモフエュル） —4— ヒ ドロキシー 1—ピベリジ-ル） カルボニル） ァミノ） フエエル） —2—ピ リジンカノレボキサミ ド 実施例 3 (126) : 4— (4一ブロモフユュル） — N— (3— ( (2， 3 一ジフノレオ口べンゾィノレ） ァミノ） フエュノレ） _ 4—ヒ ドロキシー 1ーピぺ リジン力 ^/ボキサミ ド 実施例 3 (127) : 4— (4一ブロモフエニル） — N— (3— ( ( (2, 5—ジメ トキシフエ二ノレ） ァセチノレ） ァミノ） フエ二ノレ） 一4—ヒドロキシ 一 1—ピぺリジンカノレポキサミド 実施例 3 (1 28) : 4— (4—プロモフエ二ル） — N— (3 - ( ( (3, 4—ジメ トキシフェニ^/) ァセチノレ） ァミノ） フエュノレ） 一 4—ヒドロキシ 一 1—ピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (129) ： 4一 （4一プロモフヱニル） — N— (3— ( (シクロ プチルカルポ-ル） ァミノ） フエエル） 一 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジン カルボキサミド 実施例 3 (130) : 4— (4一ブロモフエュル) — N— ( 3 - ( (2—フ ルオロー 5— (トリフノレ才ロメチノレ) ベンゾィノレ) ァミノ） フエニル) —4 —ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (1 31) ： 4一 （4一プロモフエニル) -N- (3— ( (5—フ ルオロー 2— （トリフルォロメチル） ベンゾィル) ァミノ） フエニル） 一4 ーヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (1 32) : 4— (4—プロモフエュノレ) -N- (3— ( (3—フ ノレオロー 4— (トリフスレオロメチノレ） ベンゾィノレ) ァミノ） フエニル) 一 4 ―ヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (133) ： 4- (4一ブロモフエニル） — N— (3— （ （3， 5 ージメ トキシベンゾィノレ） ァミノ） フエ-ル） 一4—ヒドロキシー 1ーピぺ リジンカルボキサミド 実施例 3 (1 34) ： 4一 （4一ブロモフエニル） 一 N— (3 - ( (2—フ ルオロー 3— (トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） フエュル） 一 4 一ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (1 35) ： 4— (4—ブロモフエ二ノレ） 一 N— （3— ( (4—フ ルオロー 2— （トリフルォロメチル） ベンゾィル） ァミノ） フエニル） 一4 一ヒドロキシー 1—ピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (136) ： 4- (4一ブロモフエニル） -N- (3— ( (2— （ （ジ フノレオロメチノレ） チォ） ベンゾィノレ） ァミノ） フエニル） 一 4—ヒ ドロキシ 一 1—ピペリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (137) ： 4- (4一ブロモフエェノレ） 一 4ーヒドロキシ一N— (3 - ( (4- (トリフルォロメ トキシ) ベンゾィル） ァミノ） フエニル) 一 1ーピぺリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (1 38) ： 4- (4—プロモフエニル） -N- (3— ( (2—ク ロロ一 5—フスレオ口べンゾィノレ） ァミノ） フエ-ノレ） 一4ーヒドロキシー 1 一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (1 39) ： 4— (4—プロモフエュ /レ） 一 N— (3— ( (2—フ ノレオロー 4— (トリフルォロメチノレ） ベンゾィノレ） ァミノ） フエ-ノレ） 一4 -ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (140) ： 4- (4一ブロモフエ二ノレ） 一 4ーヒドロキシ一 N— (3- ( (2— （トリフルォロメ トキシ） ベンゾィル） ァミノ） フエ-ル) — 1—ピぺリジン力ノレボキサミド 実施例 3 (141) ： N— （3, 5—ジクロロフヱニル） 一 4ーヒドロキシ 一 4—イソプロピル一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (142) ： メチル 3— ( ( (4一 （シクロへキシルメチル） ― 4—ヒドロキシー 1ーピペリジエル） 力ルポ二ノレ） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (143) ： N— （3—プロモフエニル） 一4一 （シクロへキシル メチル） 一 4ーヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (144) ：ェチル 3— （ （ （4— (シクロへキシルメチル） 一 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジニノレ） カノレポュノレ） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (145) : 4— (シクロへキシルメチル） 一4ーヒ ドロキシー N 一 （3— (メチルチオ） フエュル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (146) ： N— （3—クロロフヱニル） 一 4一 （シクロへキシル メチノレ） 一 4—ヒドロキシ一 1―ピペリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (147) ： 4一 （シクロへキシルメチル） 一 N— （3—ェチルフ ェニノレ） 一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (148) : 4— (シク口へキシルメチル) —4ーヒ ドロキシ一 N 一 （4—フエノキシフエ二ノレ） 一 1—ピぺリジンカ^/ボキサミ ド 実施例 3 (149) : 4— (シク口へキシルメチル) — N— (3， 5—ジク ロロフェェノレ） 一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (1 50) ： 4- (シクロへキシルメチル） 一 N— (3， 4ージク ロロフエ二ノレ） _4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (1 51) ： N— （3—プロモフエ-ル） 一 4— ( (ェチノレチォ） メチノレ） 一 4ーヒドロキシー 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (1 52) ： 4一 （ (ェチルチオ) メチノレ） 一 4ーヒドロキシ一 N - (3—メ トキシフエ二ノレ） 一 1ーピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (1 53) ： 4- ( (ェチルチオ） メチル） 一 4—ヒドロキシー N 一 （3— （トリフルォロメチル） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド、 実施例 3 (1 54) ： N— (3—クロ口フエ-ル） — 4一 （ （ェチルチオ） メチノレ） 一 4ーヒドロキシ一 1一ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (1 55) ： 4一 （ （ェチルチオ） メチル） 一 4—ヒドロキシー N 一 （3—メチルフエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (1 56) ： N— （3—ェチルフエニル） 一 4— ( (ェチルチオ) メチル） 一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (157) ： 4— ( (ェチルチオ） メチル） 一 N— （3—フルォロ フェ二ノレ） 一 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (1 58) ： 4一 （ （ェチルチオ） メチル） 一 4ーヒドロキシ一 N 一 （3—フエノキシフエエル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (159) ： 4— ( (ェチルチオ） メチル） 一4—ヒドロキシー N 一 （4一フエノキシフエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (160) ： N- (3, 5—ジメチルフュエル） 一 4_ ( (ェチル チォ） メチル） 一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (161) ： N— （2， 6—ジクロロー 4—ピリジニル） 一 4一 （（ェ チノレチォ） メチル） _ 4ーヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (162) ： N— （3—ブロモフエニル） 一 4一 tert—プチルー 4— ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (163) ：ェチル 3— （ （ （4— tert—プチル一 4ーヒドロキシ - 1 -ピぺリジニル） カルボ二ノレ） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (164) ： 4—tert—プチル— 4ーヒドロキシ—N— （3— （トリ フノレオロメチノレ） フエュノレ） 一 1—ピペリジンカノレボキサミ ド

実施例 3 (165) ： 4— tert—ブチル—4ーヒドロキシ—N— (3— (メチ ルチオ） フエニル） 一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (166) ： 4— tert—プチルー N— (3—クロ口フエニル） 一 4— ヒドロキシー 1ーピペリジン力 ポキサミ ド

実施例 3 (1 67) ： 4— tert—プチルー 4—ヒドロキシ一 Ν— （3—メチル フェニル） 一 1一ピぺリジンカルボキサミド

実施例 3 (168) ： 4— tert—プチルー N— (3—ェチルフエエル） —4一 ヒドロキシ— 1—ピペリジン力 ^ /レポキサミド

実施例 3 (169) ： 4— tert—プチノレ一 4—ヒ ドロキシ一 N— (4—フエノ キシフエ二ノレ） 一 1一ピぺリジン力ノレボキサミ ド

実施例 3 (1 70) ： 4— tert—プチルー N— (3, 5—ジクロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (1 71) ： 4—tert—プチルー N— （3, 5—ジメチルフエニル） 一 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (1 2) ： 4— tert—ブチノレ— N— （3， 4—ジクロロフエニル） — 4—ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (1 73) ：メチル 3 _ ( ( (4—シクロペンチルー 4ーヒドロ キシー 1―ピぺリジニル） カルボ二ノレ） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (1 74) ： 4—シクロペンチルー 4—ヒドロキシー N— （3—メ トキシフエ二ノレ） 一 1—ピぺリジンカノレボキサミド 実施例 3 (175) ： N— (3—シァノフエュル） 一4—シクロペンチルー 4—ヒドロキシ一 1—ピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (176) ：ェチル 3— （ （ （4ーシクロペンチルー 4ーヒドロ キシー 1ーピペリジニノレ） カルボニル） ァミノ） ベンゾエート

実施例 3 (177) ： 4—シクロペンチルー 4—ヒドロキシ一 N— （3— (メ チノレチォ） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (178) ： 4ーシクロペンチルー 4—ヒドロキシ一 N— （3—メ チルフェニル） 一 1一ピぺリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (179) ： 4ーシクロペンチルー N— (3—フルオロフェュル） 一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (180) ： 4—シクロペンチルー 4ーヒドロキシ一 N— (4—フ エノキシフエ二ノレ） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (181) ： 4ーシクロペンチルー 4—ヒドロキシ一N— (4— (ト リフルォロメチノレ） フエュノレ） 一 1一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (182) ： 4—シクロペンチルー N— （3， 5—ジフルオロフェ ニル） 一 4ーヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (183) ： N— （3—プロモフエュル） 一4—ヒドロキシ一 4一 ( 5—メチル一 2—ピリジニノレ） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (184) : 4ーヒドロキシー N— (3—メ トキシフエュル） 一4 — ( 5—メチルー 2—ピリジニル） 一 1ーピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (185) ： N- (3—シァノフエエル） 一4—ヒ ドロキシ一 4— ( 5—メチル一 2—ピリジニノレ） 一 1一ピぺリジン力ノレボキサミド 実施例 3 (186) ： 4—ヒドロキシー 4— (5—メチル一2—ピリジニル） -N- (3— (トリフルォロメチノレ） フエニル） 一 1ーピペリジン力 ボキ サミ ド 実施例 3 (187) ： Ν— （3—ェチルフエ-ル） 一4ーヒ ドロキシ一4— ( 5—メチル一 2—ピリジェノレ） 一 1—ピぺリジン力ノレボキサミド 実施例 3 (188) ： Ν— (3—フルオロフェ -ル） 一4—ヒ ドロキシ一 4 - ( 5—メチル一 2—ピリジニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (189) ： 4—ヒドロキシー 4— (5—メチル一 2—ピリジニル） — Ν— （4—フエノキシフエ二ノレ） 一 1ーピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (190) ： Ν- (3， 5—ジメチルフエニル） 一 4ーヒドロキシ — 4一 （ 5—メチル一 2—ピリジ-ノレ） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (1 9 1) ： Ν— (3， 4—ジクロロフエ二ル） 一4ーヒドロキシ —4- (5—メチル一 2 _ピリジニル) ― 1一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (1 92) ： N— (2, 6—ジクロ口一4—ピリジ-ル） 一4ーヒ ドロキシー 4— (5一メチルー 2—ピリジニル） - 1 -ピぺリジンカルボキ サミド 実施例 3 (1 93) ： N— (3， 5—ジクロ口フエニル） 一 4—ヒドロキシ — 4— (ジェチノレアミノカノレポ二ノレ） 一 1—ピぺリジン力 7レポキサミド 実施例 3 (1 94) ： N— (3, 5—ジクロロフエニル） 一4—ヒドロキシ -4- ( 1一ピぺリジニルカルボニル) — 1—ピぺリジンカノレポキサミド 実施例 3 (1 95) ： 4一べンジル一N— （3, 5—ビス （トリフルォロメ チル） フエエル） 一 4ーヒドロキシー 1—ピぺリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (1 96) ： N- (3， 5—ビス (トリフルォロメチル) フエニル) -4- (4—クロ口一 3— （トリフルォロメチル） フエニル） 一 4—ヒドロ キシ一 1—ピぺリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (197) ： N- (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエニル） 一 4一 tert—プチルー 4—ヒドロキシ一 1一ピペリジンカルポキサミド 実施例 3 (1 98) ： N- (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエ二ノレ） 一 4— ( (ェチルチオ） メチル） 一 4ーヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボ キサミ ド 実施例 3 (199) ： 4一ペンジノレー 4—ヒドロキシ一 N— (3— （トリフ ゾレオ口メチル） フェニル） 一 1—ピぺリジン力/レポキサミ ド 実施例 3 (200) ： 4一べンジノレ一 N— （3， 5—ジクロ口フエニル） 一 4ーヒ ドロキシー 1一ピぺリジンカノレポキサミド 実施例 3 (201) ： N— （3—クロ口フエ-ル） 一4—ヒドロキシ一 4— ( 3—メチルプチル） 一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (202) ： 4—シクロプロピル一 4—ヒドロキシー N— （3— (ト リフノレオ口メチル） フエニル） 一 1一ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (203) ： N— （3—クロ口フエニル） 一4ーシクロプチルー 4 —ヒドロキシ一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (204) ： 4—シクロプチノレ—4—ヒドロキシー N— (4—フエ ノキシフエ-ル） 一 1ーピペリジンカ^/ボキサミ ド 実施例 3 (205) : 4—ヒドロキシー 4一 （2—ナフチノレ） —N— (3— フエノキシフエ-ノレ） 一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (206) ： N— (3—クロ口フエニル） 一4ーヒドロキシ _4一 (2—ナフチル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (207) : 4—ヒドロキシ一 4一 （1—ナフチル） 一N— （3— フエノキシフエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (208) : 4—ヒドロキシー 4一 （1一ナフチル） 一 N— （3— (トリフルォロメチル） フエニル） 一 1—ピペリジン力ノレボキサミド 実施例 3 (209) ： N— （3, 5—ジクロ口フエニル） 一4—ヒドロキシ —4— (1—ナフチル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (210) ： N- (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フ ェニル） ー4ーヒ ドロキシ一 4一 （5—メチルー 2—ピリジニル） 一 1—ピ ペリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (21 1) ： N— (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フ ェエル） _4ーヒ ドロキシ _ 4— (3 - (トリフルォロメチル) フエニル) — 1ーピペリジン力/レポキサミド 実施例 3 (212) ： N- (3—フルオロー 5— （トリフルォロメチル） フ ェュル） 一 4—ヒ ドロキシー 4一 （2—ナフチル） 一 1—ピぺリジン力ルポ キサミド 実施例 3 (21 3) ： 4— （ （ェチルチオ） メチル） 一 N— (3—フルォロ - 5 - (トリフルォロメチル） フエエル） —4ーヒドロキシ一 1ーピペリジ ンカルボキサミ ド 実施例 3 (214) ： N— （3— （シクロペンチノレオキシ） フ: ニル） -4 —ヒドロキシ一 4一フエュノレ一 1ーピペリジンカノレポキサミド 実施例 3 (215) ： 4- (4—ブロモフエュノレ） -N- (3- (シクロぺ ンチルォキシ） フエ-ル） ー4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミ ド、 実施例 3 (216) ： N— (3— (シクロペンチルォキシ） フ； ニル） 一4 ― (4—フスレオ口フエニル） ー4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサ ド、 実施例 3 (21 7) ： 4—シクロブチル一N— (3 - (シクロペンチルォキ シ） フエュル） 一4—ヒドロキシー 1—ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (218) ： 4—シクロペンチルー N— （3— (シクロペンチルォ キシ） フエ二ノレ） 一4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (219) ： 4一 tert—ブチルー N— (3— (シクロペンチルォキシ) フエ二ノレ） 一4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (220) ： 4ーブチノレー N— （3— （シクロペンチルォキシ） フ ェュル） _ 4—ヒドロキシー 1一ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (221) : 4— (シク口ペンチノレメチル) 一 N— (3— (シクロ ペンチルォキシ） フエニル） 一 4—ヒドロキシ一 1ーピペリジンカルボキサ S

実施例 3 (222) ： N— (3— (シク口ペンチルォキシ) フエニル) 一 4 一ヒドロキシー 4— ( 1—プロピルブチル） _ 1一ピぺリジンカルボキサミ 実施例 3 (223) ： Ν— （3— (シクロへキシルォキシ） フエニル） 一 4 ーヒドロキシ一 4一 （ 1—プロピノレブチ Λ^) — 1一ピペリジン力/レポキサミ ド、 実施例 3 (224) : 4—ヒドロキシ一 4— (1—プロピルブチル） 一 Ν— (3— （トリフルォロメチル） フエニル） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (225) ： Ν— (3， 5—ビス （トリフルォロメチル） フエュル） — 4—ヒドロキシ一 4一 （ 1—プロピノレブチル） 一 1一ピぺリジンカルボキ サミ ド 実施例 3 (226) ： Ν— (3 - (シク口ペンチルォキシ) フエニル) 一 4 ーヒ ドロキシ一 4一 （3—メチノレフエ二ノレ） 一 1ーピペリジン力/レポキサミ ド、 実施例 3 (227) ： Ν— (3— (シクロペンチルォキシ） フエュル） 一 4 —ヒドロキシ一 4— (4一メチルフエニル） 一 1—ピぺリジン力/レポキサミ ド 実施例 3 (228) ： Ν- (3— （シクロへキシルォキシ） フエニル） 一4 ーヒドロキシー 4一 （4ーメチノレフエニル） 一 1ーピペリジンカノレポキサミ ド、 実施例 3 (229) ： Ν— (3—クロ口一 5—フルオロフヱ-ル） 一 4ーヒ ドロキシ一 4— ( 5—メチル一 2—ピリジュル） 一 1—ピぺリジンカルポキ サミ ド 実施例 3 (230) ： N— （3—クロ口 _ 5—フルオロフェニル） 一4ーヒ ドロキシ一 4— (2—メチルフェニ^^ — 1ーピペリジンカ^/ポキサミ ド 実施例 3 (23 1) ： N— (3—クロ口 _ 5—フルオロフェュル） 一4ーシ クロプロピノレー 4ーヒドロキシー 1一ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (232) ： N— (3—クロ口一 5—フルオロフェニル） 一4—ヒ ドロキシ一 4一 （1—ナフチル） _ 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (23 3) ： 4—フエエルー N— (3 - (トリフルォロメチル） フ ェニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (234) ： 4- (4一プロモフエ二ノレ） 一 N— (2, 6—ジクロ ロー 4—ピリジ -ル） 一 4—ヒドロキシ一 1一ピぺリジン力ノレボキサミ ド 実施例 3 (235) ： 4- (4—ブロモフエニル） - 1 - ( (3— （トリフ ルォロメチノレ） フエュノレ） ァセチ /レ） 一 4—ピペリジノーノレ 実施例 3 (236) ： 4- (4一ブロモフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一 N— (3— (トリブノレオロメチ /レ） フエュル） 一 1—ピぺリジンカルボチォアミ

実施例 3 (23 7) ： N— (3， 5—ジクロロフエニル） 一 4—ヒ ドロキシ 一 4一 （ 5—メチルー 2—ピリジエル） - 1 -ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (238) ： N- (3, 5—ジクロロフエュル） 一 4—ヒドロキシ 一 4— ( 6—メ トキシ一 2—ピリジニノレ） 一 1ーピペリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (239) ： N— (3， 5—ジクロロフエュル） 一4— (エトキシ メチノレ） 一 4ーヒドロキシ一 1一ピぺリジン力 ボキサミ ド 実施例 3 (240) ： 4- (プトキシメチル） -Ν- (3， 5—ジクロロフ ェニル） 一 4ーヒドロキシー 1―ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (241) ： 4— （ （ベンジルォキシ） メチル） -Ν- (3, 5— ジクロロフエ二 7レ） 一4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカノレポキサミ ド 実施例 3 (242) ： Ν— (3， 5—ジクロロフエニル） 一4—ヒドロキシ 一 4一 一 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (243) ： 4ーヒドロキシ一4—ペンチル一Ν— (3—フエノキ シフエェノレ） 一 1一ピぺリジンカルポキサミド 実施例 3 (244) ： 4—へキシル一4ーヒドロキシー Ν— (3—フエノキ シフエ二ノレ） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (245) ： Ν— （3， 5—ジクロ口フエュル） 一 4一へキシルー 4—ヒドロキシー 1―ピぺリジンカノレポキサミド 実施例 3 (246) ： N- (2， 6—ジクロ口一 4—ピリジュル） 一 4一へ キシルー 4ーヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (247) : 4—ヒドロキシー N— (3—フエノキシフエェノレ） 一 4一プロピル一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (248) ： 4一 （4一プロモフエュノレ） 一 4—ヒドロキシ一 N— (3—ュトロフエェノレ） 一 1—ピペリジン力ルポキサミド 実施例 3 (249) ：ェチル 3— ( ( (4一 （4一プロモフエニル） 一 4 ーヒドロキシ一 1一ピぺリジ -ル） カルボニル） ァミノ） ベンゾエート 実施例 3 (250) ： 4—ブチル一4—ヒ ドロキシー N— (3— (トリフノレ ォロメ トキシ） フエエル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (251) ： N— (3—ベンゾィルフエュル） 一4—プチルー 4一 ヒドロキシー 1ーピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (252) ： 4- (4—ブロモフエ二ノレ） 一4—ヒ ドロキシー N— (3 -ビ ルフエュノレ） 一 1—ピペリジンカルボキサミド 実施例 3 (253) ： N- (3—ベンゾィルフエニル） 一4— (4—プロモ フエュノレ） 一 4—ヒドロキシー 1一ピペリジンカノレボキサミド 実施例 3 (254) ： 4- (4一ブロモフエニル） 一4—ヒドロキシ一 N— (3— （フエノキシメチル） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (255) ： N— (3— (ペンジノレオキシ） フエ二ノレ） 一4—ブチ ルー 4—ヒドロキシ一 1―ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (256) ： N— (3— (ベンジルォキシ） フエニル） 一4— (4 一プロモフエエル） ー4ーヒドロキシ _ 1ーピペリジン力ルポキサミド 実施例 3 (257) ： 4- (4一プロモフエ二ル） 一4ーヒ ドロキシー N— (3— ( (フエュノレスノレホニノレ） ァミノ） フエ二ノレ） 一 1—ピぺリジン力ノレ ポキサミド 実施例 3 (258) ： 4—ブチノレ _4ーヒ ドロキシ一N— (3— (フエノキ シメチル） フェュル） _ 1一ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (259) ： 4—ヒドロキシ一 4一 （5—メチル一2—ピリジニル） -N- (3—フエノキシフエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (260) : 4ーヒドロキシー 4一 （2—ナフチノレ） 一 N— （3— (トリフノレオ口メチル） フエニル） 一 1ーピペリジンカルポキサミ ド 実施例 3 (261) ： 4- s e cーブチノレー 4ーヒドロキシー N— （ 3— (ト リブルォロメチル） フエニル） 一 1—ピペリジンカルボキサミ ド 実施例 3 (262) ： 4—ヒドロキシ一 4— (1—メチルプチル) — N— (3 ― (トリフルォロメチル） フエニル） 一 1—ピぺリジンカルボキサミド 実施例 3 (2 6 3) ： N- (3 , 5—ジメチルフエュル） 一3— (4— （4 一 （トリフルォロメ トキシ） フエニル） 一 1—ピぺラジュル） 一 1一ァゼチ ジンカノレポキサミド 実施例 3 (2 64) ： 3 - (4一 （4— (トリフルォロメ トキシ） フエニル） 一 1ーピぺラジュノレ） 一 N— (3 - (トリフルォロメチル） フエュル） 一 1 —ァゼチジンカルボキサミド 生物学的実施例 1 ：細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすること による EDG— 5拮抗活性の評価

ヒト EDG— 5遺伝子を過剰発現させたチヤイエーズハムスターオーバリ 一 (CHO) 細胞を、 1 0%F B S (ゥシ胎児血清） 、 ペニシリン/ストレ プトマイシンおよびブラスチサイジン (5 μ g/m 1 ) 含有の H a m' s F 1 2培地 （GIBCOBRL社製） で培養した。 培養した細胞を F u r a 2 (5 μ Μ) —AM溶液 [F Β S ( 1 0 %)、 HE Ρ Ε S緩衝液（ 2 OmM, p H7.4)、 およびプロベネシド（2.5mM)含有の H am' s F 1 2培地）]中で、 3 7。C、 6 0分間インキュベーションした。 HE PE S緩衝液 (2 OmM, p H7.4) およびプロベネシドを含む H a n k s液 （2.5mM) で 1回洗浄し、 同液に浸 した。 蛍光ドラッグスクリーユングシステムにプレートをセットし、 3 0秒 間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃度を測定した。 被験薬 （終濃度： I n M〜： L O /xM、 ジメチルスルホキシド （DMSO) 溶液） を添加し、 その 5 分後に S 1 P (終濃度： Ι Ο Ο ηΜ) を添加して、 S 1 P添加前後の細胞内 カルシウムイオン濃度の上昇を 3秒間隔で測定した （励起波長 34 0 nmお ょぴ 3 8 0 nm、 蛍光波長 5 00 nm) 。

EDG- 5拮抗活性は、 被験薬の代わりに DM S Oを添加したゥエルでの S 1 P (終濃度： 1 00 nM) によるピーク値をコントロール値 (A) とし、 化合物を処置した細胞での S 1 P投与後の上昇値 (B) とを比較し、 抑制率 (%) を以下のように算出した。 抑制率 （％) = [ (A-B) / ] X 1 00

I C₅。値は、 抑制率 5 0%を示す本発明化合物の濃度として算出した。 なお、ヒト EDG— 1または EDG— 3を過剰宪現させた細胞を作製して、 EDG— 1および EDG— 3に対する拮抗作用も上記と同様の方法で評価し た。

その結果、 本発明化合物は、 EDG— 5に対して特異的に、 Ι Ο

で拮抗活性を示した。 例えば、 N— ( 1 H- 1 , 3, 4一トリメチルピラゾ 口 [3， 4-b] ピリジン一 6—ィル） ァミノ一 N' ― (3—クロ口フエ二 ル） 尿素 （以下、 化合物 (1) と略記する。 ） の I C₅₀値は、 EDG— 5に 対しては 0. 5 μΜであり、 EDG— 1および EDG— 3に対しては 1 0 μ Μ以上であった。 また 4 _ (4一プロモフエュ — 4—ヒドロキシ _Ν— (3— (トリフノレオロメチル） フエュノレ） 一 1ーピペリジンカルボキサミ ド (実施例 1 (5 7) 記載の化合物。 以下、 化合物 （2) と略記する。 ） の I C₅₀値は、 EDG— 5に対しては 0.4μΜであり、 EDG— 1および EDG— 3に対しては 1 0 /ζΜ以上であった。 生物学的実施例 2 ：ィヌ摘出脳底動脈の S 1 Pによる収縮に対する EDG— 5アンタゴエス トの阻害活性

雄性ビーグル犬 （1 2ヶ月齢） を安楽死させて摘出した脳底動脈を、 Krebs-Henseleit液 [塩化ナトリウム （1 1 2mmo l ZL) 、 塩化力リウム (5.9mm o 1 /L) 、 塩化カルシウム （2.0mm o 1ノ L) 、 塩化マグネシゥ ム （1.2mm o 1 /L) 、 リン酸二水素ナトリウム （1.2mm o 1 /L) 、 炭酸 水素ナトリウム （25.0mm o 1 /L) 、 グノレコース （11.5mm o 1 /L) 、 混 合ガス [ 95 % O ₂ + 5 % C O ₂] で飽和] に浸した。 眼科鋏で長さ 3〜 4 m mに切り分け、 リング状標本を作製した。 作製した標本を Krebs-Henseleit液

( 37 ± 1 °C, 混合ガス [95%0₂+ 5%C0₂] を通気） を充たしたマグ ヌス管内 （容量： 10mL) に、 リング状組織をフックを用いて懸垂した。 次に、 1 gの静止張力負荷を与え 60分程度安定させた後、 フォースデイス プレイスメントトランスデューサー (Force displacement transducer ) (F D ピックアップ TB-611T) からひずみ圧アンプ （AP-601G、 日本光電） を介し てレコーダー上に収縮運動を記録した。 収縮作用の陽性対照としては、 セロ トユン （1 /zM) を用いた。 その後、 S 1 P (10 Μ) を加えて収縮作用 を測定した。 その結果、 セロトニンおよび S 1 Ρは脳底動脈を収縮させた。

S 1 Ρ添加 20分後、被験薬（上記生物学的実施例 1に記載した化合物（1) および化合物 （2) 各 Ι ΟμΜ) を添加し、 S 1 Ρの収縮作用に対する阻害 活性を検討した。 その結果、 EDG— 5アンタゴニスト活性を有する被験薬 は S 1 Ρによる脳底動脈の収縮を阻害した。 一方、 EDG— 1および/また は 3アンタゴニスト活性を有する被験薬は阻害活性を示さなかった。 結果を 図 1および図 2に示す。

また、 化合物 （1) および化合物 （2) 以外の EDG— 5アンタゴニスト 活性を有する化合物によっても、 化合物 （1) および化合物 （2) 同様の収 縮阻害効果が認められた。 さらには、 ゥサギ脳底動脈の S 1 Ρによる収縮に 対しても化合物 （1) および化合物 （2) は阻害活性を示した。

生物学的実施例 3 ： ラット摘出脳底動脈収縮に対する EDG— 5アンタゴニ ストの作用

雄性ラット （CD(SD)IGS、 雄、 日本チヤ一ルス'リバ一 （株） 、 8週齢〜 1 0週齢、 3 00〜4 50 g) より脳底動脈を摘出し、 速やかに氷冷した Krebs-Henseleit液に浸した。摘出した脳底動脈は眼科鋏で幅約 3 mmに切り分 け、 リング状標本とした。 標本を Krebs-Henseleit液 （37°C) を充たしたマ イクロティシュオーガンバス （MTOB-1： PRIMETECH CORP) 内 （容量： 4 mL) に懸垂し、 約 0.2gの静止張力負荷を与え 60分程度安定させた後、 マ イクロティシュオーガンバスからひずみ圧アンプ （AP-601G、 日本光電） を介 してレコ一ダー （リユアコーダ WR3320： GRAPHTEC CORP.) 上に収縮運動 を記録した。 S 1 Pの収縮に対する化合物 （2) および N— (2, 6—ジク ロロ一4—ピリジニル） 一 2— (4—イソプロピル一 1, 3—ジメチルー 1 H—ピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一 6—ィル） ヒドラジンカルボキサミ ド （以下、 化合物 （3) と略記する。 ） の作用を検討した結果、 同化合物の 抑制作用が確認できた。 結果を図 3、 図 4に示す。 生物学的実施例 4 ： S 1 P惹起ラット脳底動脈収縮測定系における EDG— 5アンタゴニストの作用

ラット （CD(SD)IGS、 雄、 日本チヤ一ルス'リバ一 （株） 、 1 1週齢〜 13 週齢、 400〜550 g)をウレタン投与（1.2gZk g、 s.c.)により麻酔し、 S 1 Pの大槽内投与のため後頭部の頭皮を切開した後に、仰臥位に固定した。 気管にカテーテルを揷入したのち食道と共に切断し、 脳底部の頭蓋骨を露出 させた。 実体顕微鏡下、 電動ドリルおよび円ノミ鉗子を用いて慎重に開頭手 術を行なった。 脳底動脈を露出させ、 クモ膜を残して脳底動脈上の皮膜を剥 離し観察できる状態にした。 脳底動脈の観察および画像取り込みは、実体顕 微鏡（オリンパス光学， SZH-10)とこれに接続させた CCDカメラ（FUJIFILM, HC-2500) を用いて行なった。 画像取り込みソフトには、 MacScope (MITA Corp.) を用いた。 S 1 P大槽内投与の前に脳底動脈周辺の撮影を 3回以上行 ない、 直径の長さが一定であることを確認した。 S 1 Pを大槽内投与 （3 /z gZl 0 LZr a t) することにより脳底動脈の収縮を惹起した。 S 1 P投与 30分後、 化合物 （3) (10 g/100 /X L/r a t, i.e.) を投 与した。 脳底動脈の撮影は S 1 Pの大槽内投与後、 3、 5、 10、 1 5、 2 0、 25、 28、 30、 33、 35、 40、 45、 50、 60分後に行なつ た。 脳底動脈の直径は、 脳底動脈中央部の分枝の無い部分を 1ケ所選んで測 定した。 同一条件で撮影したミクロメータ （0.2mm， 目盛 0.01mm) の長さ と比較することにより直径を算出した。 解析には、 Adobe Photoshop(Ver.5.0J) を用いた。 S 1 P投与前の脳底動脈の直径 （プレ値， Om i n) は、 3回撮 影分の平均値を用いた。 脳底動脈直径の百分率の算出は、 S 1 P投与後の直 径をプレ値で除することにより算出した。 検定は t—検定を用いた （*: pく 0. 05、 ** : pく 0. 01対ビークル） 。結果を図 5に示す。 化合物 (3) は S 1 Pによる脳底動脈の収縮を抑制した。 生物学的実施例 5 ：ラット S 1 P惹起硬膜血流低下測定系における EDG— 5アンタゴニストの作用検討

ラット （CD(SD)IGS、 雄、 3本チヤ一ルス'リバ一 （株） 、 10週齢〜 13 週齢、 450〜520 g)をウレタン投与（1.2gZk g、 s.c.)により麻酔し、 化合物の投与用として大腿静脈にカテーテル（polyethylene tube SP10;I.D.0.28 mm、 O.D. 0.61mm：夏目製作所） を施したのち、 左右両側の総頸動脈を結 紮することで脳への血液の流れが椎骨動脈のみを介して起こるようにした。 次に硬膜血流測定及ぴ大槽内投与のため、頭皮を切開し、頭部を露わにした。 また気管にカテーテル （polyethylene tube； size7，9： Hibiki) を施し、 人工呼吸 器に接続した。硬膜血流の測定は Moor Laser Doppler Imager (Moor LDI) を用 い、 レーザー光を頭蓋骨に透過させて行った （測定対象からの距離は約 1 1 cm, 測定解像度 XY共に約 150 d o t， 約 2.8X2.8 cmのエリアをスキ ヤン (150dot/².⁸cm)) 。 なお、 感度 ·ゲインなど流量算出 （FLUX；相対値） にかかわる測定条件は全ての実験で統一した。 血流画像は取り込み用ソフト moor LDI Measurement V3.08を介して取り込み、 画像データは解析用ソフト moor LDI Image Processing V3.08を用いて処理した。 化合物 （ 3 ) を 1 0 m g Zk gの用量で、 またはビークル （0.1% (v/v) DMSO/ラットプラズマ） を lmLZk gの容量で大腿静脈より投与し、 血流が安定するのを待った。 その後 S 1 Pを大槽内投与し、 連続して血流測定を行なった。 S 1 Pの投与 量は、 3 00 g/k gとし、 投与容量は 1 00 z L/r a tとした。 測定 はビークルまたは化合物 （3) 投与前、 ビークルまたは化合物 （3) 投与 2 0分後、 および S 1 P投与 2 0分後に行なった。 その結果を図 6に示す。 化 合物 （3) は S 1 Pによる硬膜血流の低下を抑制した。 生物学的実施例 6 ：ィヌ摘出腎動脈の S 1 Pによる収縮に対する EDG— 5 アンタゴニストの阻害活性

雄性ビーグル犬 （1 2ヶ月齢） を安楽死させて摘出した腎動脈を、 Krebs-Henseleit液 [塩化ナトリウム （1 1 2mmo l ZL) 、 塩化力リウム (5.9mm o 1 /L) 、 塩化カルシウム (2.0mm o 1 /L) 、 塩化マグネシゥ ム （1.2mm o 1 /L) 、 リン酸ニ水素ナトリウム （1.2mm o 1 _ L) 、 炭酸 水素ナトリウム （25.0mm o 1 /L) , グルコース （11.5mm o 1 /L) 、 混 合ガス [9 5%0₂+ 5 %C0₂] で飽和] に浸した。 眼科鋏で長さ 3〜 4m mに切り分け、 リング状標本を作製した。 作製した標本を Krebs-Henseleit液 (3 7 ± 1°C， 混合ガス [9 5 %0₂+ 5 %C0₂] を通気） を充たしたマグ ヌス管内 （容量： 1 OmL) に、 リング状組織をフックを用いて懸垂した。 次に、 1 gの静止張力負荷を与え 6 0分程度安定させた後、 フォースデイス フレイスメントトランスデューサー (Force displacement transducer ) (F D ピックアップ TB-611T) からひずみ圧アンプ （AP-601G) を介してレコーダ 一上に収縮運動を記録した。 収縮作用の陽性対照としては、 セロトニン （1 μΜ) を用いた。 その後、 S 1 P ( Ι μΜおよび Ι Ο μΜ) を加えて収縮作 用を測定した。 その結果、 セロトニンおょぴ S I P ( 1 μΜ, 1 0 ^Μ) は 腎動脈を収縮させた。

S I P (1 μΜ) を添加して 40分後、 被験薬 （化合物 (1) および化合 物 （2) 各 l O M) を添加し、 S 1 Ρの収縮作用に対する阻害活性を検討 した。 その結果、 EDG— 5アンタゴニスト活性を有する被験薬は S 1 Ρに よる腎動脈の収縮を阻害した。 一方、 EDG— 1および Ζまたは 3アンタゴ ニスト活性を有する被験薬は阻害活性を示さなかった。 結果を図 7および図 8に示す

また、 上記以外の EDG— 5アンタゴニスト活性を有する化合物も、 同様 の収縮阻害効果が認められた。 さらには、 ゥサギ腎動脈の S 1 Ρによる収縮 に対しても上記化合物は阻害活性を示した。 生物学的実施例 7 ：ラット摘出胸部大動脈の S 1 Ρによる収縮に対する ED G— 5アンタゴュストの阻害活性

雄性 SDラット （7〜1 3週齢） を安楽死させて摘出した胸部大動脈を、 Krebs-Henseleit液 [塩化ナトリウム （1 1 2mmo 1 /L) 塩化力リウム (5.9mm o 1 /L) 、 塩化カルシウム （2.0mm o 1/L) 、 塩化マグネシゥ ム （1.2mm o 1/L) 、 リン酸ニ水素ナトリウム （1.2mm o 1 /L) 、 炭酸 水素ナトリウム (25.0mm o 1 /L) 、 グルコース （11.5mm o 1/L) 、 混 合ガス [9 5%0₂+ 5%CO₂] で飽和] に浸した。 眼科鋏で長さ 3〜4πι mに切り分け、 渦巻き状標本を作製した。 作製した標本を rebs-Henseleit液 (3 7± 1°C， 混合ガス [95%0₂+ 5%C0₂] を通気） を充たしたマグ ヌス管内 （容量： 1 0mL) に、 セルフインを用いて懸垂した。 次に、 0.5g の静止張力負荷を与え 60分程度安定させた後、 フォースディスプレイスメ ント トランステューサー (Force displacement transducer ) ( F Dピックアツ プ TB-611T) からひずみ圧アンプ （AP-601G) を介してレコーダー上に収縮 運動を記録した。 収縮作用の陽性対照としては、 交感神経興奮薬であるフエ ユレフリン （Ι ΟμΜ) を用いた。 その後、 S 1 P ( 10 μ Μ) を加えて収 縮作用を測定した。 その結果、 フエユレフリンおよび S 1 Ρはラット胸部大 動脈を収縮させた。

S 1 Ρを添加して 1時間後、 被験薬 （化合物 （ 1 ) 10 Μ) を添加し、 S 1 Ρの収縮作用に対する阻害活性を検討した。 その結果、 EDG— 5アン タゴュスト活性を有する被験薬はフエ-レフリンによる胸部大動脈の収縮は 阻害しなかったが、 S 1 Ρによる胸部大動脈の収縮を特異的に阻害した。 一 方、 EDG— 1および/ /または 3アンタゴニスト活性を有する被験薬は、 フ ェエレフリンおよび S 1 Ρによる収縮を阻害しなかった。結果を図 9に示す。

また、 化合物 （1) 以外の EDG—5アンタゴニスト活性を有する化合 物によっても、化合物（1) と同様の収縮阻害効果が認められた。 さらには、 ゥサギおよびィヌの大動脈の S 1 Ρによる収縮に対しても化合物 (1) は阻 害活性を示した。 生物学的実施例 8 ： S 1 Ρによるラット血圧上昇に対する EDG— 5アンタ ゴエストの活†生

雄性 SDラット （8〜： L O週齢） をペントバルビタールナトリウム （50 mg/mL/k g) で麻酔し、 頸部正中切開後、 気管筋層部の剥離により気 管を露出し、 ポリエチレン製力-ユーレを気管に揷入した。 次に、 総頸動脈 および総頸静脈に、 ポリエチレン製カテーテルを揷入した。 総頸動脈に挿入 したカテーテルは圧トランスデューサ一に接続し、 ひずみ圧力用アンプを介 してレコーダーに血圧を記録した。上記の手術終了後、脊髄破壊する場合は、 ステンレス棒を脊髄腔内に挿入して脊髄を破壌した。 脊髄破壊後、 直ちに気 管力ニューレを小動物用人工呼吸装置に接続し、 1回換気量 emLZk _g、 速度 60回/分の条件下で人工換気した。 その後、 S I P (10mg/k g /h r)を投与し、血圧が上昇したことを確認した。次に被験薬 (化合物（ 3 ) ) またはビヒクル （vehicle) を腹腔内投与し、 S 1 Pの血圧上昇作用に対する 阻害活性を観察した。 その結果、 化合物 （3) は S 1 Pによる血圧上昇を抑 制した。 生物学的実施例 9 ： SHRラット血圧に対する EDG— 5アンタゴニストの 作用

ラット （SHR/Crj、 雄性、 日本チヤ一ルスリバ一、使用時 12〜13週齢） をエーテルにより麻酔した後、 実験台に仰臥位に固定した。 大腿動脈にへパ リン含有生理食塩液を満たした力-ユーレ、 大腿静脈に生理食塩液を満たし た力-ユーレをそれぞれ揷入した。 手術終了後、 ラットをボールマンケージ に固定して覚醒するまで静置した。 動脈カュユーレを圧トランスデュ サー

(DX-100, 日本光電） に接続し、 ひずみ圧力用アンプ （AP-601G: 日本光電） を介して血圧を測定した。 ラットの覚醒を確認してから 30分程度経過した 後、 さらに 30分間血圧を測定した後に化合物 （3) (lmg/k g, 3m g/k g, および 10mgZk g， i.v.) またはビークル （10%DMSO/ 血漿） を静脈内投与した (lmL/k g) 。 投与後、 30分間以上血圧を測 定した。 その結果を図 10に示す。 化合物 （3) は、 覚醒下 SHRで用量に 応じた降圧作用を示した。 一方心拍数に対しては、 化合物 (3) はほとんど 影響しなかった。 生物学的実施例 10 ： ゥサギ摘出冠動脈収縮に対する EDG— 5アンタゴニ ストの作用

麻酔下、 雄性ゥサギ （NZ White 約 2 k g ) より心臓を摘出し、 冷 Krebs-Henseleit液に浸した。 その後冠動脈を切り出し、 その周りに結合した 心筋および脂肪組織を取り除き、 リング状標本を作製した。 標本を Krebs-Henseleit液 （ 3 7 °C) を充たしたマイクロティシュオーガンバス (MTOB-1： PRIMETECH CORP) 内 （容量： 4 m L ) あるいはマグヌス管内 に懸垂し、 0.2 g〜0.5 gの静止張力負荷を与え 6 0分程度安定させた後、ひず み圧アンプ （AP-641G, AP-601G： 日本光電） を介してレコーダー （リエアコ ーダ WR3320： GRAPHTEC CORP.) 上に収縮運動を記録した。 S 1 Pの収縮 に対する化合物 （3 ) の作用を検討した結果、 同化合物の抑制作用が確認で きた。 生物学的実施例 1 1 ： S 1 Pのラット摘出心に対する作用の検討 (Langendorff heart)

ラット （CD(SD)IGS、 雄、 日本チヤ一ルス'リバ一 （株） 、 8週齢〜 1 0週 齢、 3 0 0〜4 5 0 g ) をジェチルエーテルにより麻酔■開腹し、 へパリン を静脈内投与 （3 0 0〜5 0 O U/ k g ) したのち、 放血致死させた。 速や かに開胸して心臓を摘出し、氷冷した Krebs-Henseleit液中に入れた。冷却下、 臓器のトリミングを行ない、 大動脈弓部分を心機能測定装置に挿入し手術糸 でもれのないように固定した。 ラット心機能は、 心機能測定装置 （model IPH-W2, ラボサポート） を用いて行なった。 装置は Langendorff Heart mode

(non-working heart mode) で使用し、 心後負荷は 6 8〜 7 O mmHgとした。 pacingは行なわず、栄養液には Krebs-Henseleit ( 3 7 °C) を用いた。 左心室に 生理食塩液を満たしたカテーテルを揷入し、圧トランスデューサー（DX-100， Θ本光電） に接続し、 ひずみ圧力用アンプ （AP-641G, 3本光電） を介して 左心室圧 （L V P ) を測定した。 L V Pのデータを用いて心拍数測定装置 (AT-601G, 日本光電） で心拍数を、 微分プロセッサ （EQ-602G, 日本光電） で dINP/dtを算出した。 栄養液の流路の途中に電磁流量計のプローブ （model FF-020T, 内径 2 mm, 日本光電） をセットし電磁流量計 （MFV-3100, 日本 光電） を用いて栄養液の流速 （冠動脈血流に相当） を測定した。 S 1 Pおよ ぴ化合物の投与は、 栄養液で希釈したものをインフュージョンポンプを用い て栄養液の流路より注入することにより行った。 薬液の注入速度は、 投与開 始前の栄養液の流速に設定した。 S 1 Pは用量に応じた形で心筋収縮力を低 下させた。 上記のモデルを用い、 EDG— 5アンタゴュス トの心機能に対す る作用を検討した。 結果を図 11に示す。 EDG— 5アンタゴニストである 化合物 （1) 、 化合物 （2) 、 および化合物 （3) は栄養液の流速を増大さ せた。 また、 同時に心筋収縮力も増大させた。 心拍数に対する顕著な影響は 認められなかった。 以上の結果より、 EDG— 5アンタゴニストには、 単独 で、 冠血管を弛緩させ心虚血状態を改善する作用があることが示唆された。 またデータは示さないが、 摘出右心房 （ペースメーカ有り） を用いた実験で は、 S 1 Pに心筋収縮力おょぴ心拍数に対する顕著な影響は認められなかつ た。 S 1 Pにはペースメーカおよび心筋に直接的な変時作用おょぴ変力作用 はないものと考えられるが、 冠血管を収縮させ虚血状態にすることにより心 機能を低下させる作用があると考えられた。 生物学的実施例 12 ： ゥサギ摘出静脈収縮に対する EDG— 5アンタゴニス トの作用

麻酔下、雄性ゥサギ (NZ White約 2 k g)より門脈/腸間膜静脈を摘出し、 幅 2〜 3 mm、 長さ 3〜 4 m mの渦巻状標本を作製した。 標本を Krebs-Henseleit液 （37°C) を充たしたマグヌス管内 （容量： 5mL) にセ ルフィンを用いて懸垂した。約 0.5 gの静止張力負荷を与え 60分程度安定さ せた後、 フォースディスプレイスメントトランスデューサー CForce displacement transducer) (FDピックアップ TB-611T： 日本光電） からひずみ圧アンプ

(AP-601G： 日本光電） を介してレコーダー （リエァコーダ WR3320： GRAPHTEC CORP.) 上に収縮運動を記録した。 結果を図 12に示す。 S 1 P の静脈収縮に対する化合物 （2) の作用を検討した結果、 同化合物の抑制作 用が確認できた。 製剤例 1 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 50 m gの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。

■ N— (1H— 1， 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3, 4-b] ピリジン一

6—ィル） アミノー N， 一 （3—クロ口フエエル） 尿素

•カルポキシメチルセルロースカルシウム （崩壊剤）

'ステアリン酸マグネシゥム （潤滑剤）

■微結晶セルロース 製剤例 2 ：

以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1ァンプル中 20 m gの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。

■ N— (1H- 1, 3, 4—トリメチルピラゾ口 [3， 4-b] ピリジン一

6—ィノレ） ァミノ一 N， 一 （3—クロ口フエ-ル） 尿素 2.0 g

•マンニト一ル 20 g

'蒸留水 '*'10001111 製剤例 3 ：

以下の各成分を常法により混合した後打錠して、 一錠中に 5 Omgの活性 成分を含有する錠剤 100錠を得た。

■ 4— (4一ブロモフエェノレ） 一 4—ヒドロキシ一N— （3— （トリフゾレオ ロメチル） フエ-ル） 一 1ーピペリジンカルポキサミド 5.0 g 'カルボキシメチルセルロースカルシウム （崩壌剤） 0.2 g

■ステアリン酸マグネシウム （潤滑剤） 0.1 g '微結晶セルロース 4.7 g 製剤例 4 ：

以下の各成分を常法により混合した後、 溶液を常法により滅菌し、 5m l ずつアンプルに充填し、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 2 Omgの活 性成分を含有するアンプル 100本を得た。

• 4— (4一プロモフエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一 N— (3— (トリフノレオ ロメチノレ） フエ二ノレ） 一 1—ピぺリジンカノレボキサミ ド 2.0 g

•マンュトール 20 g

•蒸留水 … 100 Om 1

Claims

請 求 の 範 囲

1. EDG- 5調節剤からなる血管の収縮または拡張による疾患の治療お よびダまたは予防剤。

2. 血管の収縮または拡張による疾患が、 脳血管攣縮性疾患、 心血管攣縮 性疾患、 高血圧、 腎疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 不整脈、 門脈圧の亢進、 静脈 瘤、 慢性頭痛、 痔核おょぴ鬱血性疾患から選ばれる疾患である請求の範囲 1 記載の疾患の治療および または予防剤。

3. 血管が、 脳の動脈、 腎動脈、 冠動脈、 肺動脈、 大動脈または静脈であ る請求の範囲 2記載の疾患の治療およぴ Zまたは予防剤。

4. EDG— 5調節剤が EDG— 5アンタゴニストである請求の範囲 1記 載の血管の収縮による疾患の治療およぴ Zまたは予防剤。

5. 血管の収縮による疾患が、 脳血管攣縮性疾患、 心血管攣縮性疾患、 高 血圧、 腎疾患、 心筋梗塞、 狭心症、 不整脈、 門脈圧の亢進または静脈瘤であ る請求の範囲 4記載の疾患の治療およぴ Zまたは予防剤。

6. EDG— 5アンタゴ-ストが、 一般式 （I)

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、 Aは置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Xは単結合または 主鎖の原子数 1〜 3のスぺーサーを表わし、 Yは単結合または主鎖の原子数 1〜3のスぺ一サーを表わし、 Zは単結合または主鎖の原子数 1〜3のスぺ 一サーを表わし、 Bは置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ) で示さ れる化合物、 またはその薬学的に許容される塩である請求の範囲 4記載の血 管の収縮による疾患の治療および/または予防剤。

EDG— 5アンタゴニストが、 一般式 （Π)

(式中、 R^{1 a}は水素原子、 C 1〜8アルキルまたは一 COR^7a (基中、 R^7a は C l〜8アルキル、 置換されていてもよいァリール、 置換されていてもよ ぃァラルキル、 C l〜6アルコキシ、 置換されていてもよいァリールォキシ または置換されていてもよいァラルキルォキシを表わす。 ) を表わし、

R^2aは C 1〜8アルキルまたは置換されていてもよいァリールを表わし、 R^3aは水素原子、 C l〜8アルキル、 C l〜6アルコキシ、 C 2〜6アル コキシカルボュル、 ノヽロアルキル、 C 3〜7シクロアルキルまたは置換され ていてもよいァリールを表わし、

R^4aは水素原子または C 1〜8アルキルを表わし、

R^5aおよび R^6aは、 それぞれ独立して水素原子、 C l〜8アルキル、 C 1 〜 6アルコキシ、 C 2〜6アルコキシカルポエル、 力ルポキシル、 C 2〜 6 アルキニル、 ハロゲン原子、 シァノ、 ニトロ、 ノヽロアノレキル、 C l〜8アル キルァミノ、 ジ （C l〜8アルキル） ァミノ、 ァシル、 水酸基、 置換されて いてもよいァリールォキシ、 置換されていてもよいァラルキルォキシ、 置換 されていてもよいァリール、 置換されていてもよいァラルキル、 アルコキシ アルキルまたは一 CONHR^8a (基中、 R^8aは置換されていてもよいァリー ルまたは置換されていてもよいァラルキルを表わす。 ) を表わし、 X^aは一 N (R^9a) ― (基中、 R^9aは水素原子、 C l〜8アルキルまたは -NHR^10a (基中、 R ^{1(5 a}はカルボキシルまたは C 2〜 6アルコキシカルボ 二ノレを表わす。 ） を表わす。 ) 、 一 O—、 一 N =、 一 CH =または一 CH (R ^lla) — （基中、 R ^{11 a}は水素原子または C 1〜8アルキルを表わす。 ) を表 わし、

Y^aは— N (R^12a) 一 （基中、 R^12aは水素原子、 C l〜8アルキル、 置 換されていてもよいァラルキル、 C 2〜 6アルコキシ力ルポエル、 置換され ていてもよいァリールォキシカルポエル、 置換されていてもよいァラルキル ォキシカルポニルまたは— CONHR^13a (基中、 R^13aは置換されていても よいァリールまたは、 置換されていてもよいァラルキルを表わす。 ） を表わ す。 ) 、 =N―、 一 CH₂_、 =CH—、 一 O—、 一 CO—または単結合を表 わし、

Z^aは一 CO—、 一 CS―、 一 CH₂—、 一O—または単結合を表わし、 W^aは— N (R^14a) 一 （基中、 R^14aは水素原子、 C l〜8アルキル、 置 換されていてもよいァラルキルォキシ力ルポニル、 置換されていてもよいァ リールォキシカルポニルまたはへテロァリール C 1〜8アルキルを表わす。）、 — O—、一CO—、 -CONH- (ただし、窒素原子は環 A ^aと結合する。 )、 — CH₂—、 一 NHCH₂— (ただし、 炭素原子は環 A^aと結合する。 ） また は単結合を表わし、

- は、 二重結合または単結合を表わし、

環 A^aは置換されていてもよいァリール、ヘテロァリールまたは C 3〜7シ クロアルキルを表わす。 ) で示されるビラゾ口ピリジン化合物またはそれら の非毒性塩である請求の範囲 4記載の血管の収縮による疾患の治療および Z または予防剤。

8. EDG— 5調節剤が EDG— 5ァゴニストである請求の範囲 1記載の 血管の拡張による疾患の治療および/または予防剤,

9 . 血管の拡張による疾患が、 慢性頭痛、 痔核、 または鬱血性疾患である 請求の範囲 8記載の疾患の治療および Zまたは予防剤。

1 0 . 一般式 （ I )

A— X— Y— Z-B (I)

(式中、 すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物、 またはその薬学的に許容される塩。

1 1 . 請求の範囲 1 0記載の一般式 （I ) で示される化合物、 およびその 薬学的に許容される塩 （但し、 一般式 （Π)

(式中、 すべての記号は請求の範囲 7と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物、 およびその非毒性塩、 4— ( 4ークロロフヱニル） - N - ( 3— （2 - (ジイソプロピルァミノ） エトキシ） 一 4ーメ トキシフエニル） 一4—ヒ ドロキシ一 1ーピペリジン力ノレボキサミ ド、 N— （ 3—クロ口フエ二ノレ） 一 4一 （4—クロ口フエエノレ） 一 4ーヒ ドロキシー 1ーピペリジン力ノレボキサ ミ ド、 4一 （4一クロ口フエ二ノレ） 一 N— （3， 4—ジクロロフエ二ノレ） - 4—ヒドロキシ一 1—ピぺリジンカルボキサミド、 メチル 2— （ベンジル ォキシ） 一5— ( ( ( 4 - ( 4—クロ口フエュノレ） 一4ーヒ ドロキシー 1一 ピペリジュル） 力ルポニル） ァミノ） ベンゾエート、 4— ( 4—ブロモフエ ェノレ） 一 N— ( 4—クロ口フエ二ノレ） 一 4ーヒ ドロキシ一 1—ピぺリジン力 /レポキサミド、 4一 （4—プロモフエ-ノレ） 一 4—ヒ ドロキシ一N— ( 3— (トリフルォロメチル） フエュル） 一 1ーピペリジンカルポキサミ ド、 およ ぴ 4一 （4一プロモフエュノレ） 一4—ヒ ドロキシ一N—フエ-ノレ一 1ーピぺ リジンカルボキサミドを除く。 ） 。

1 2 . Xが単結合である請求の範囲 1 1記載の化合物。

1 3 . Yが— C O—または一C S—である請求の範囲 1 2記載の化合物。

1 4 . Zがー NH—である請求の範囲 1 3記載の化合物。

1 5 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 酸素原子、 窒素 原子および または硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環で ある請求の範囲 1 4記載の化合物。

1 6 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、 酸素原子、 窒素 原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい ：〜 1 5員の二環または三環式芳香族 性複素環である請求の範囲 1 4記載の化合物。

7 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基が

(式中、 R¹は置換基を表わし、 R²は水素原子、 水酸基、 または〇 1〜6ァ ノレコキシ基を表わし、 R ³は置換基を表わし、 rは 0または 1から 4の整数を 表わす。 ） である請求の範囲 15記載の化合物。

8. Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁴は置換基を表わし、 R⁵は水素原子、 水酸基、 または。 1〜6ァ ルコキシ基を表わし、 R⁶は置換基を表わし、 sは 0または 1から 4の整数を 表わす。 ） である請求の範囲 15記載の化合物。

19 Aで示される置換基を有していてもよい環状基が、

(式中、 R⁷は置換基を表わし、 R⁸は水素原子、 または C l〜6アルキル基 を表わし、 R ⁹は置換基を表わし、 tは 0または 1から 4の整数を表わし、 u は 0または 1から 4の整数を表わし、 nは 1または 2を表わす。 ) である請 求の範囲 16記載の化合物。

R²が水酸基である請求の範囲 17記載の化合物。

21. R ⁴が置換基を有していてもよいアミノ基である請求の範囲 18記載 の化合物。

2 2 . R ¹が鎖状置換基である請求の範囲 2 0記載の化合物。

2 3 . R ¹が環状置換基である請求の範囲 2 0記載の化合物。

2 4. 鎖状置換基がアルキル基である請求の範囲 2 2記載の化合物。

2 5 . 鎖状置換基が置換されたアルキル基である請求の範囲 2 2記載の化 合物。

2 6 . R ¹が置換基を有していてもよい力ルバモイル基、 カルボキシル基、 アルコキシカルボュル基、 シァノ基、 またはァシル基である請求の範囲 2 0 記載の化合物。

2 7 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である請 求の範囲 2 4記載の化合物。

2 8 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である 請求の範囲 2 4記載の化合物。

2 9 . 環状基が、 一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 2 7記 載の化合物。

3 0 . 二つ以上の置換基を有する環状基が、

(式中、 B ¹は芳香環である炭素環を表わし R ^{1 1}および R ^{1 2}は置換基を表わし、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で ある請求の範囲 2 9記載の化合物。

3 1 . 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R ^{1 3}および R ^{1 4}は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である請求 の範囲 2 9記載の化合物。

3 2 . 環状置換基が飽和炭素環である請求の範囲 2 3記載の化合物。 3 3 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である請 求の範囲 3 2記載の化合物。

3 4 . Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である 請求の範囲 3 2記載の化合物。

3 5 . 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 3 3記載 の化合物。

36. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 Β¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わ し、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である請求の範囲 35記載の化合物。

37. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である請求 の範囲 35記載の化合物。 38. 環状置換基が不飽和炭素環である請求の範囲 23記載の化合物。

39. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である請 求の範囲 38記載の化合物。 40. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である 請求の範囲 38記載の化合物。

41. 環状基が または二つ以上の置換基を有する請求の範囲 39記載 の化合物。

5 42. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R ¹¹および R ¹²は置換基を表わ し、 mは 1 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ) である請求の範囲 41記載の化合物。

0

43. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 15 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である請求 の範囲 41記載の化合物。

44. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である請 求の範囲 14記載の化合物。

Q

45. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である 請求の範囲 14記載の化合物。

46. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 44記載 の化合物。

47. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R¹¹および R¹²は置換基を表わ し、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である請求の範囲 46記載の化合物。

48. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である請求 の範囲 46記載の化合物。

49. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 芳香環である請 求の範囲 25記載の化合物。

50. Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 非芳香環である 請求の範囲 25記載の化合物。

51. 環状基が一つまたは二つ以上の置換基を有する請求の範囲 49記載 の化合物。

52. 二つ以上の置換基を有する環状基が

(式中、 B¹は芳香環である炭素環を表わし、 R¹¹および R¹²は置換基を表わ し、 mは 1〜4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である請求の範囲 51記載の化合物。

53. 二つ以上の置換基を有する複素環が

(式中、 B ²は芳香環である複素環を表わし、 R¹³および R¹⁴は置換基を表わ し、 Gは炭素原子、 窒素原子、 酸素原子または硫黄原子を表わし、 qは 1〜 4の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ） である請求 の範囲 51記載の化合物。 54. 一般式 （ I )

A-X-Y-Z-B (I) (式中、 すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物

(但し、 -般式 （Π)

(式中、 すべての記号は請求の範囲 7と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物を除く） 、 またはその薬学的に許容される塩を含有する E D G— 5拮抗 剤。

5 5 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 または Bで示され る置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、 または酸素原 子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子 を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環また は三環式芳香族性複素環 （伹し、 ピラゾ口 [ 3 , 4— b ] ピリジンを除く） である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。

5 6 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 および Bで示され る置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、 または 酸素原子、 窒素原子および または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ 口原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環式芳 香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗 剤。

Xが単結合であり、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環 状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および ま たは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部 飽和されていてもよい 3〜 1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。

5 8 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素 原子と結合し、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3 〜 1 5の炭素環、 または 1〜 2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子おょぴ また は 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 一部また は全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性 複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。

5 9 . 請求の範囲 1 9記載の化合物を含有する E D G— 5拮抗剤。 6 0 . —般式 （ I )

A-X— Y— Z-B (I)

(式中、 すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物またはその薬学的に許容される塩のプロドラッグ。 6 1 . —般式 （ I )

A-X-Y— Z-B (I)

(式中、 すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物、 またはその薬学的に許容される塩の有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における血管の収縮による疾患の治療おょぴ < または 予防方法。

6 2 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 または Bで示され る置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、 または酸素原 子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子 を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環、 二環また は三環式芳香族性複素環 （伹し、 ピラゾ口 [ 3， 4— b ] ピリジンを除く） である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特 徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法。 6 3 . Aで示される置換基を有していてもよい環状基、 および Bで示され る置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、 または 酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個のへテ 口原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳 香族性複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与 することを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法。

6 4 . Xが単結合であり、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環 状基が、 C 3〜1 5の単環式炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および/ま たは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部 飽和されていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族†生複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与することを特徴とする哺乳動物 における E D G— 5を拮抗する方法。

6 5 . Xが Aで示される置換基を有していてもよい環状基に含まれる窒素 原子と結合し、 かつ Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3 〜 1 5の炭素環、 または 1〜2の窒素原子、 1〜 2の酸素原子および Zまた は 1〜2の硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む、 一部また は全部飽和されていてもよい 3 ~ 1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性 複素環である請求の範囲 1 0記載の化合物の有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における E D G— 5を拮抗する方法。

6 6 . 血管の収縮による疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するた めの、 一般式 （I )

A-X-Y-Z-B (I)

(式中、 すべての記号は請求の範囲 6と同じ意味を表わす。 ） で示される化 合物、 またはその薬学的に許容される塩の使用。

6 7 . E D G— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有して いてもよい環状基、 または Bで示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜1 5の炭素環、 または酸素原子、 窒素原子おょぴ Zまたは硫黄原子か ら選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていて もよい 3〜1 5員の単環、 二環または三環式芳香族性複素環 （伹し、 ピラゾ 口 [ 3 , 4— b ] ピリジンを除く） である請求の範囲 1 0記載の化合物の使 用。 6 8 . E D G— 5拮抗剤を製造するための、 Aで示される置換基を有して いてもよい環状基、および Bで示される置換基を有していてもよい環状基力 C 3〜1 5の単環式炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および/または硫黄 原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和され ていてもよい 3〜1 5員の単環式芳香族性複素環である請求の範囲 1 0記載 の化合物の使用。

69. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが単結合であり、 かつ Bで 示される置換基を有していてもよい環状基が、 C 3〜l 5の単環式炭素環、 または酸素原子、 窒素原子および/または硫黄原子から選択される 1〜5個 のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5員の単 環式芳香族性複素環である請求の範囲 10記載の化合物の使用。

70. EDG— 5拮抗剤を製造するための、 Xが Aで示される置換基を有 していてもよい環状基に含まれる窒素原子と結合し、 かつ Bで示される置換 基を有していてもよい環状基が、 C 3〜15の炭素環、 または 1〜 2の窒素 原子、 1~ 2の酸素原子および/または 1〜 2の硫黄原子から選択される 1 〜 5個のへテロ原子を含む、 一部または全部飽和されていてもよい 3〜1 5 員の単環、 二環または三環式芳香族性複素環である請求の範囲 10記載の化 合物の使用。