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WO2005063704A1 - アゼチジン環化合物およびその医薬 - Google Patents

アゼチジン環化合物およびその医薬 Download PDF

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Publication number
WO2005063704A1
WO2005063704A1 PCT/JP2004/019400 JP2004019400W WO2005063704A1 WO 2005063704 A1 WO2005063704 A1 WO 2005063704A1 JP 2004019400 W JP2004019400 W JP 2004019400W WO 2005063704 A1 WO2005063704 A1 WO 2005063704A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
azetidine
retention time
hplc retention
carboxamide
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/019400
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiromu Habashita
Haruto Kurata
Shinji Nakade
Takeji Ono
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to JP2005516657A priority Critical patent/JP4792974B2/ja
Priority to EP04807756.4A priority patent/EP1698375B1/en
Priority to US10/584,435 priority patent/US7511159B2/en
Publication of WO2005063704A1 publication Critical patent/WO2005063704A1/ja

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    • C07D493/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an azetidine ring compound useful as a pharmaceutical.
  • Sphingosine 1-phosphate (2S, 3R, 4E) -2-amino-3-hydroxyoctadedecal 4-phosphate-1-phosphate; hereinafter may be abbreviated as S1P.
  • S1P Sphingosine 1-phosphate
  • EDG-1 G protein-coupled receptors
  • SIP G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • S1P G protein-coupled receptors
  • EDG-5 its mRNA expression is strongly observed in the tissues of the heart, lung, stomach, and small intestine, and in the balloon injury model of the murine carotid artery, which is a model of arteriosclerosis of the coronary artery, vascular It has been reported that the expression level of its mRNA in intimal cells is significantly reduced as compared to normal intimal cells (see JP-A-6-234797). It has been reported that the S1P receptor (especially EDG-5) is involved in E. coli (Biochem. Biophys. Res. Commun., 2004, 320 (3),
  • R la, R 2a and R 3a represent CI 8 alkyl group or the like;
  • R 4a represents a hydrogen atom or the like;
  • R 5 a and R 6a are the same or different and each represents a hydrogen atom, C1- 8 alkyl group , C1- 6 alkoxy group, a halogen atom or the like;
  • X a is - NH -, - O -, -CH - represents like;
  • Y a is - NH - or the like
  • Z a represents a CO- and the like
  • W a represents NH- like
  • ring A a is Ariru group, Heteroari represents Le group (necessary part only excerpts). ]
  • R is an optionally substituted C H CH or an optionally substituted nb (2nb-2mb) 3
  • V represents a aryl group
  • R 2b represents a hydrogen atom, an alkyl group or an alkylcarbol group (only necessary parts are extracted).
  • EDG-5 antagonists are used for EDG-5 mediated diseases (e.g., diseases caused by vasoconstriction (e.g., cerebral vasospasm, cardiovascular spasm, coronary spasm, hypertension, pulmonary hypertension, Renal disease, myocardial infarction, angina, arrhythmia, portal hypertension or varicose vein), arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, respiratory disease (e.g., bronchial asthma, Therefore, development of an excellent EDG-5 antagonist has been awaited since it is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for obstructive pulmonary disease), nephropathy, diabetes or hyperlipidemia, etc.
  • diseases caused by vasoconstriction e.g., cerebral vasospasm, cardiovascular spasm, coronary spasm, hypertension, pulmonary hypertension, Renal disease, myocardial infarction, angina, arrhythmia, portal hypertension or vari
  • the present inventors have conducted intensive studies to find a compound having an EDG-5 antagonistic activity useful as a medicament. As a result, the compound represented by the general formula (I) has an excellent EDG-5 antagonistic activity. And completed the present invention.
  • the compound represented by the general formula (I) has an EDG-5 antagonism, and thus is useful as a prophylactic and / or therapeutic agent for EDG-5-mediated diseases.
  • the present invention provides
  • ring A is an azetidine ring which may further have a substituent
  • X is an oxygen atom, a sulfur atom or a nitrogen atom which may have a substituent
  • R 2 , R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted hydrocarbon group, -SO R 5 group or substituted
  • R 5 may have a substituent, may represent a hydrocarbon group, and R 1 and R 2 , and R 3 and R 4 represent Each independently, together with an adjacent nitrogen atom, may represent a nitrogen-containing heterocyclic group which may further have a substituent.
  • R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, --SO R 5 or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • R 5 is a substituent
  • R 1 and R 2 may be taken together with an adjacent nitrogen atom to represent a nitrogen-containing heterocyclic group which may further have a substituent R 11 represents a substituent, and n represents 0 or an integer of 1-5. However, when n is 2 or more, a plurality of R 11 may be the same or different. )
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by the general formula (I) according to the above item [1], a salt thereof, an N-yearly-old oxide form or a solvate thereof, or a prodrug thereof;
  • the compound of the present invention has excellent EDG-5 antagonism.
  • diseases caused by vasoconstriction e.g., cerebral vasospasm, cardiovascular vasospasm, coronary vasospasm, hypertension, pulmonary hypertension, renal disease, myocardial infarction, angina, arrhythmia, portal disease
  • Hypertension or varicose veins arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, liver fibrosis, renal fibrosis, respiratory disease (eg, bronchial asthma, chronic obstructive pulmonary disease, etc.), nephropathy, diabetes or high Prediction of lipemia Useful for prevention and Z or treatment.
  • Ring A may further have an optional substituent.
  • the optional substituent may be substituted at 1-5, preferably 1-3, substitutable positions.
  • Examples of the substituent of ring A include (1) a hydrocarbon group optionally having a substituent, (2) a heterocyclic group optionally having a substituent, and (3) a C1-4 alkyl sulfo group. (E.g., methylsulfol, ethylsulfol, etc.), (4) having a substituent! /, May!
  • Phenylsulfur group e.g., phenylsulfol, 4-methyl (5) halogen atom (for example, fluorine, chlorine, bromine, iodine), (6) carboxyl group, (7) cyano group, (8) -toro group, and (9) (10) sulfamoyl group which may have a substituent, (11) alkoxycarbyl group (for example, C1-6 alkoxycarbol group (for example, methoxycarbol, ethoxy (12) sulfo group (1-SOH), (13) sulfino group, (14) ) Phosphono group, (15) amidino group, (16) -B (OH) group, (17
  • a C16 acyl group for example, formyl, acetyl, propionyl, butyryl group and the like
  • a benzoyl group and the like having a substituent.
  • hydrocarbon group in the "hydrocarbon group having a substituent or a hydrocarbon group” as a substituent of ring A, for example, a linear or branched aliphatic hydrocarbon group, A cyclic hydrocarbon group, or a cyclic hydrocarbon group-aliphatic hydrocarbon group, a cyclic hydrocarbon group-cyclic hydrocarbon group, and the like.
  • Examples of the "linear or branched aliphatic hydrocarbon group” include “C18 aliphatic hydrocarbon group” and the like.
  • Examples of “Cl-8 aliphatic hydrocarbon group” include C1-8 alkyl group (for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl, heptyl, octyl group, etc.), C2-8 alkyl group (for example, vinylol) , Popeninole, buteninole, penteninole, hexeninole, hepteninole, octenyl, butagenyl, pentagenenyl, hexagenil, heptagenil, octagenyl, hexatetrile, heptatrile, otatatrile, etc.), C2- 8 Alkyl groups (e.g.
  • ethynyl probel, butul, pentyl, hexyl, heptynyl, octynyl, butadiynyl, pentazinyl, hexyl Jiiniru, Heputajiiniru, Okutaji Ethyl, hexatriyl, heptatriyl, otatriyl groups, etc.).
  • the "cyclic hydrocarbon group” includes a "saturated cyclic hydrocarbon group” or an "unsaturated cyclic hydrocarbon group”.
  • Examples of the ⁇ saturated cyclic hydrocarbon group '' include, for example, cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclononane, cyclodecane, cycloundecane, cyclododecane, cyclotridecane, cyclotetradecane, Cycloalkanes such as cyclopentadecane, and further, for example, perhydropentalene, nohydroazulene, perhydroindene, perhydronaphthalene, perhydroheptalene, spiro [4.4] nonane, spiro [4.5] decane, spiro [ 5.
  • cycloalkene such as cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclootaten, cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene
  • benzene azulene
  • Aromatic hydrocarbon groups such as naphthalene, phenanthrene or anthracene rings; furthermore, for example, pentalene, indene, indane, dihydronaphthalene, tetrahydronaphthalene, heptalene, biphenylene, as-indacene, s-indacene, acenaphthene, acenaphthylene, fluorene, "3--" such as phenalene, bicyclo [2.2.1] heptane 2-ene, bicyclo [3.1.1
  • cyclic hydrocarbon group aliphatic hydrocarbon group examples include those in which the above “cyclic hydrocarbon group” and “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” are bonded.
  • C7-16 aralkyl group for example, benzyl, phenyl, propyl, naphthalene 1-methylmethyl group, etc.
  • C8-16 aralkyl group for example, 3-phenyl 2-probe, 2- (2 naphthylbi- Group
  • C3-8 cycloalkyl group C14 alkyl group
  • C14 alkyl group for example, 3-cyclohexylmethyl group and the like.
  • the "cyclic hydrocarbon group-cyclic hydrocarbon group” includes the aforementioned "cyclic hydrocarbon group” and "cyclic hydrocarbon group”. Such as 2-biphenyl, 3-biphenyl, 4-biphenyl, 2-cyclohexylphenyl, 3-cyclohexylphenyl or 4-cyclohexylphenyl. And the like.
  • heterocycle in the “substituted or may be a heterocyclic group” as a substituent of ring A includes a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom selected from 17 hetero atoms. Represents a monocyclic or polycyclic heterocyclic ring which may be Examples of the "heterocycle” include "3-15 membered unsaturated monocyclic or polycyclic heterocycle” or "3-15 membered saturated monocyclic or polycyclic heterocycle”.
  • aromatic monocyclic heterocycle for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, pyridine, pyrazine, pyrimidine, pyridazine, triazine, Furan, thiophene, oxazonole, isoxazole, thiazole, isothiazole, furazane, oxadiazole, thiadiazole ring, etc.), aromatic polycyclic heterocycle (e.g., indole, isoindole, benzofuran, isobenzofuran, benzothiazefen, isobenzothine) Fen, indazonole, quinoline, isoquinoline, purine, phthalazine, pteridine, naphthyridine, quinoxaline, quinazoline, cinnoline, benzo
  • aromatic monocyclic heterocycle for example, pyrrole, imidazole, triazole
  • Examples of the "3-15 membered saturated monocyclic or polycyclic heterocyclic ring” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydropyrimidine, perhydropyrimidine.
  • hydrocarbon group or “heterocyclic group” is the following (1)-(39) when the number of substituents which may be selected from the group having 15 substituents is 2 or more. May be the same or different.
  • substituents include: (1) a substituent [for example, a C1-8 aliphatic hydrocarbon group (having the same meaning as described above; for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, tert- Butyl, butyl, probel, hexyl, etc.), amino, sulfo, halogen, carboxyl, cyano, nitro, oxo, oxo, hydroxyl, methoxy, trifluoro Methyl group, trifluoromethoxy group, aryloxy group, benzyloxy group, etc.] (here, the “hydrocarbon group” has the same meaning as the above “hydrocarbon group”) And (2) a substituent [for example, a C1-8
  • C1-4 alkylsulfo-amino group for example, methylsulfo-luamylethylsulfo-amino group, etc.
  • phen- Rusulfo-lamino group (8) C1-4 alkylsulfol group (for example, methylsulfol, ethylsulfol group, etc.), (9) phenylsulfol group, (10) halogen atom (for example, (Fluorine, chlorine, bromine, iodine), (11) carboxyl group, (12) cyano group, (13) nitro group, (14) oxo group, (15) thioxo group, (16) hydroxyl group, (17) substituent (For example, having a mono- or di-substituted amino group, a carboxyl group, a halogen atom, etc.).
  • C18 alkoxy group for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert butoxy, hexyl Xy, octyloxy, cyclohexylmethyloxy, benzyloxy, 2-propenyloxy, trifluoromethoxy, carboxymethoxy, dimethylaminopropoxy, getylaminoethoxy, etc.
  • C3-8 cycloalkoxy for example, (19) a phenoxy group which may have a substituent (for example, a halogen atom), (20) a mercapto group, (21) a C1-4 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio).
  • C1-6 acyl group eg, formyl, acetyl, propionyl, butyryl group, etc.
  • benzoyl group e.g., benzoyl group, (38) hydroxy And a (39) C1-4 alkyloxyamino group (for example, a methyloxyimiethylethyloximino group) and the like.
  • R 1G1 is, for example, a hydrogen atom, a cyano group, a hydroxyl group, a C14 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy group, etc.), a hydrocarbon group which may have a substituent (the ring A
  • the substituent has the same meaning as “having a substituent! / ⁇ may be!
  • sulfo group sulfo group, C18 alkylsulfol group (for example, methylsulfol, ethylsulfol- Group) or a phenylsulfol group.
  • X is preferably an oxygen atom.
  • the “having a substituent or a hydrocarbon group” represented by R 3 , R 4 or R 5 may be a “having a substituent” as the substituent of the ring A.
  • the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” represented by R ⁇ R 2 , R 3 or R 4 may be a “heterocyclic group having a substituent (s) as a substituent of the ring A.
  • R 1 and R 2 , and R 3 and R 4 each independently form a nitrogen-containing heterocyclic group which may further have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.
  • the ⁇ nitrogen-containing heterocyclic group '' may further include, for example, 16 hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom in addition to the nitrogen atom.
  • Examples of the "nitrogen-containing heterocyclic group” include "3- to 15-membered nitrogen-containing unsaturated monocyclic or polycyclic heterocycle” or "3- to 15-membered nitrogen-containing saturated monocyclic or polycyclic heterocycle” and the like.
  • Examples of the "3-15 membered nitrogen-containing unsaturated monocyclic or polycyclic heterocycle” include, for example, pyrrole, imidazole, triazole, tetrazole, pyrazole, azepine, diazepine, indole, isoindole, indazole, purine, benzimidazole, Benzozepine, benzodiazepine, benzotriazole, carbazole, j8-carboline, phenothiazine, phenoxazine, perimidine, pyrroline, imidazoline, triazoline, tetrazoline, pyrazoline, dihydropyridine, tetrahydropyridine, dihydrovirazine, tetrahydrovirazine, dihydropyrimidine, Tetrahydro Pyrimidine, dihydropyridazine, tetrahydropyridazine, dihydroazepine, tetrahydr
  • Examples of the “3-15 membered nitrogen-containing saturated monocyclic or polycyclic heterocyclic ring” include, for example, aziridine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, triazolidine, tetrazolidine, virazolidine, piperidine, piperazine, perhydrogen Pyrimidine, perhydropyridazine, perhydroazepine, perhydrodiazepine, perhydroazosin, tetrahydrooxazole (oxazolidine), tetrahydroisoxazole (isoxazolidine), tetrahydrothiazole (thiazolidine), tetrahydroi Sothiazole (isothiazolidine), tetrahydrofurazan, tetrahydrooxaziazol (oxaziazolidine), tetrahydrooxazine, tetrahydrooxazine diazine, perhydrooxazepine
  • the “substituent” represented by R 11 has the same meaning as the “substituent” of “having a substituent, it may have a substituent! / ⁇ hydrocarbon group” as the substituent of ring A. .
  • R 1 is preferably a hydrocarbon group which may have a substituent, and more preferably has a substituent, and may have a C 18 alkyl group or a substituent. ⁇ ⁇ It is a benzene ring.
  • R 2 is preferably a substituted or unsubstituted hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and more preferably a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • R 1 and R 2 are preferably a nitrogen-containing heterocyclic group, which preferably forms a nitrogen-containing heterocyclic group which may have a substituent together with an adjacent nitrogen atom.
  • R 3 is preferably a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted! /, Or a hydrocarbon group or an optionally substituted heterocyclic group, and more preferably, A benzene ring which may have a substituent or a pyridine ring which may have a substituent, most preferably a benzene ring substituted with one or two trifluoromethyl groups or halogen atoms; is there.
  • R 4 is preferably a hydrogen atom, a hydrocarbon group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent or the like, and more preferably a hydrogen atom.
  • R 5 may have a substituent, I also include such as a benzene ring or a methyl group.
  • R 11 is preferably a halogen atom or a C 1-8 alkyl group having a substituent, and more preferably a chlorine atom or a trifluoromethyl group.
  • n is preferably 0 or an integer of 1 to 2, and more preferably 2.
  • preferred conjugates include a compound represented by the general formula (g):
  • R 1 has the same meaning as R 11
  • nl represents an integer of 0 or 14, and when nl is 2 or more, a plurality of R 12 may be the same or different. Represents the same meaning as described above.
  • R 14 has the same meaning as R 11 , n3 represents 0 or an integer of 1-5, and when n3 is 2 or more, a plurality of R 14 may be the same or different. Symbol has the same meaning as above . ), General formula (I 5)
  • R 1 ′ has the same meaning as R 11
  • n5 represents an integer of 0 or 1-6
  • a plurality of R 17 may be the same or different. Represents the same meaning as described above.
  • R lQ has the same meaning as R 11
  • n6 represents an integer of 0 or 1-7
  • n6 is 2 or more bets-out, even when the plurality of R 18 the same or different from each other Yogu other
  • a salt thereof a dioxide thereof or a solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • Specific examples of the compound of the present invention include ⁇ -[3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- [isobutyl (3-methoxyphenyl) amino] ⁇ , 2,2 trimethylase Thitidine 1 Carboxamide, methyl 4 [[2- (Hydroxymethyl) -1-( ⁇ [3- (2-methylphenoxy) phenyl] amino] carbonothioyl) azetidine 3 yl] (2 phenyloxethyl) amino ] Benzoate, ⁇ — [1 — [[butyl (3,4-difluorophenyl) amino] (imino) methyl] —3— (4-chlorophenol) azetidine 3-yl] ⁇ — [4— (Methylsulfol-phenyl) pheny
  • Further preferred compounds include, for example, N- (3,5-dichrophthyl) -3- (4 phenylbiperidine 1 yl) azetidine-1 carboxamide, 3- (2,3-dihydro-1H indole 1 N) [N- [3 (Trifluoromethyl) phenyl] azetidine-1 carboxamide, N— (3,5-dichloromouth phenol) —3— (2,3-dihydro-1H indole-1yl ) Azetidine 1 carboxamide, N— [3,5 bis (trifluoromethyl) phenyl] -3- (2,3-dihydro-1H indole-1 yl) azetidine 1 carboxamide, 3— (2,3— Dihydro 1H Indole 1 N) N— (3 phenoxyphenyl) azetidine 1 Carboxamide, N— [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl] — 3— [Methyl
  • Z represents a mixture in any ratio between the a configuration and the j8—configuration.
  • an alkyl group, an alkyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkylene group, or an alkylene group may be straight-chain or branched. included.
  • isomers in double bonds, rings and condensed rings, isomers due to the presence of asymmetric carbon (R, S, a, ⁇ configuration, enantiomer, diastereomer) ), Optically active substance having optical activity (D, L, d, 1), polar form (high polar form, low polar form) by chromatographic separation, equilibrium compound, rotamer, any of these All proportionate or racemic mixtures are included in the present invention.
  • Salts of the compound represented by formula (I) include all non-toxic salts and pharmacologically acceptable salts.
  • the pharmaceutically acceptable salts are preferably non-toxic and water-soluble.
  • a suitable salt of the compound represented by the general formula (I) for example, alkali metal (potassium, sodium Salt, alkaline earth metal (calcium, magnesium, etc.) salt, ammonium salt (tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt, etc.), organic amine (triethyl Salts of amine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl-D-glucamine, etc.
  • Or acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (acetate, trifluoroacetate, lactic acid) Salt, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, citrate, methanesulfonate, ethanesulfonic acid , Benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, include Darukon salt, etc.), etc.].
  • the salt of the compound of the present invention also includes a solvate or a solvate of the above-mentioned alkali metal salt, alkaline earth metal salt, ammonium salt, organic amine salt or acid adduct salt of the compound of the present invention. It is.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble. Suitable solvates include, for example, solvates such as water or alcohol solvents (such as ethanol).
  • the compound of the present invention is converted into a non-toxic salt or a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • Salts also include quaternary ammonium salts.
  • a quaternary ammonium salt is a compound represented by the general formula (I) in which a nitrogen atom is an R group (R group is a C1-8 alkyl group or a C18 alkyl group substituted by a phenyl group). Represents a quaternized by).
  • the compound of the present invention can be converted into an N-year-old oxide form by any method. The N-year-old oxide is obtained by oxidizing a nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • Prodrugs of the compound represented by the general formula (I) include compounds that are converted into the compound represented by the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (I) for example, when the compound represented by the general formula (I) has an amino group, the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated.
  • the amino group of the compound represented by the general formula (I) is converted to an eicosanoyl group, an alanyl group, an ethylaminocarboyl group, (5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen 4-yl) (Methoxycarbonylation, tetrahydrofuration, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, acetooxymethylation, tert-butyl-terminated compound, etc.); a compound represented by the general formula (I) When the compound has a hydroxyl group, a compound in which the hydroxyl group is acylated, alkylated, phosphorylated, and borated (for example, the hydroxyl group of the compound represented by the general formula (I) is acetylated, palmitoylated, propanol) , Bivaloylation, succinylation, fumarylation, alanylation, dimethylaminomethylcarbonitrile
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (I) may be a solvate or a non-solvate.
  • Prodrugs of the compound represented by the general formula (I) can be produced under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198. It may be changed to the compound represented by the formula (I). Further, the compound represented by the general formula (I) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, “C, 35 S, 1251, etc.) or the like.
  • the compounds of the present invention represented by the general formula (I) can be prepared by the methods described below and the methods described in the Examples. Some known methods, and the column [Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition] (Richara C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) can be produced by appropriately improving and combining the methods.
  • the starting material may be used as a salt.
  • salts those described as the salts of the above general formula (I) are used.
  • ring A P , R 1P , R 2P and R 3P are each a ring A, It has the same meaning as R 2 and R 3 .
  • ring A The carboxyl group, hydroxyl group, amino group and mercapto group contained in the group represented by R 2 or R 3 are protected if necessary, and other symbols have the same meanings as described above. . ].
  • the urea-forming reaction and the thiourea-forming reaction are known and include, for example, organic solvents (for example, tonolenene, benzene, xylene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ethinoleatenole, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide and the like).
  • organic solvents for example, tonolenene, benzene, xylene, tetrahydrofuran, dichloromethane, ethinoleatenole, 1,2-dichloroethane, N, N-dimethylformamide and the like.
  • the reaction can be carried out in the presence or absence of a base (eg, triethylamine, pyridine, diisopropylethylamine, etc.) at about 0 ° C.—reflux temperature.
  • a base eg, triethylamine, pyridine, diis
  • This reaction is preferably performed under an inert gas atmosphere under anhydrous conditions.
  • the deprotection reaction of the protecting group is carried out by a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, Wiley, New York, 1999) or a method analogous thereto.
  • deprotection reactions of carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group are well known and include, for example, (1) deprotection reaction by alkali hydrolysis, (2) under acidic conditions. Deprotection reaction, (3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, or (6) Deprotection reaction using metal complex No.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is performed, for example, in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or the like) by using an alkali metal hydroxide (such as sodium hydroxide or potassium hydroxide). , Lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, water It is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C. using calcium carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate) or an aqueous solution thereof or a mixture thereof.
  • an organic solvent methanol, tetrahydrofuran, 1,4 dioxane, or the like
  • an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide or potassium hydroxide
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, water It is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C. using calcium carbonate (eg, sodium carbonate, potassium carbonate) or an aqueous solution
  • the deprotection reaction under acidic conditions is performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, alcohol, etc.) in an organic acid (acetic acid, trifluoroacetic acid, methane).
  • the reaction is carried out in a sulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.) or inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) or a mixture thereof (hydrogen bromide Z-acetic acid, etc.) at a temperature of about 0-100 ° C.
  • the deprotection reaction by hydrogenolysis includes, for example, solvent [ether (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, etc.).
  • solvent ether (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxyethane, getyl ether, etc.), alcohol (methanol, ethanol, etc.), benzene (benzene, etc.).
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, by using a fluoride (eg, tetrabutylammonium-dimethyl fluoride, potassium hydrogen fluoride, hydrofluoric acid, etc.) in an organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.). Performed at a temperature of 0-40 ° C.
  • a fluoride eg, tetrabutylammonium-dimethyl fluoride, potassium hydrogen fluoride, hydrofluoric acid, etc.
  • organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal can be performed, for example, by using powdered zinc in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran).
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution having a pH of about 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • the reaction is carried out at a temperature of about 0-40 ° C., if necessary, with ultrasound.
  • the deprotection reaction using a metal complex may be performed, for example, in an organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, 1,4-dioxane, ethanol, etc.), water or a mixed solvent thereof.
  • organic solvent dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetonitrile, 1,4-dioxane, ethanol, etc.
  • Trapping reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • Z or organic acid salts sodium 2-ethylhexanoate
  • Metal complex [tetrakistriphenylphosphine palladium (0), bis (triphenyl-)) in the presence or absence of a phosphine-based reagent (such as triphenyl phosphine) in the presence or absence of potassium 2-ethylhexanoate or the like.
  • Ruphosphine palladium ( ⁇ ), palladium acetate (I I), tris (triphenylphosphine) rhodium (I), etc.] at a temperature of about 0-40 ° C.
  • the target compound of the present invention can be easily produced by using these deprotection reactions and separating them.
  • Examples of the carboxyl-protecting group include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a tert-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, a phenacyl group and the like.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyshethyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, and a 2-tetrahydrovillal (THP) group.
  • TMS trimethylsilyl
  • TES triethylsilyl
  • TDMS tert-butyldimethylsilyl
  • TDPS tert-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) Group
  • p-methoxybenzyl group aryloxycarbol (Alloc) group
  • Troc 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbol
  • Examples of the protecting group for an amino group include a benzyloxycarbol group, a tert butoxycarbol group, an aryloxycarbol (Alloc) group, and 1-methyl-1- (4-biphenyl) ethoxycarbol. (Bpoc) group, trifluoroacetyl group, 9-fluorene methoxycarbol group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (BOM) group, or 2- (trimethylsilyl) group An ethoxymethyl (SEM) group and the like can be mentioned.
  • Examples of the mercapto group-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group is not particularly limited as long as it can be easily and selectively eliminated, in addition to the above. For example, those described in Protective Groups in Organic Synthesis, (T. W. Greene, Wiley, New York, 1999) are used.
  • R 4 - 1 may have a substituent hydrocarbon group, a -SO R 5 group or a substituent Yes
  • R 4 — 1P has the same meaning as R 4 — 1, and T represents a leaving group (eg, halogen atom, P-toluenesulfo-loxy group, methanesulfo-loxy group, trifluoromethanesulfo-loxy group) Group).
  • R 4 - is assumed to be protected when the carboxyl group contained in the group represented by 1, a hydroxyl group, an amino group and mercapto group protection is required.
  • This reaction is known.
  • a base eg, sodium hydride, lithium hydride, sodium hydroxide
  • a phosphine-based reagent triphenylphosphine, tri (o-tolyl) phosphine.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula (Ic) is a compound represented by the general formula (II) in the presence of a base (for example, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.).
  • a base for example, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc.
  • the general formula (VI) produced by reacting with phosgene or triphosgene below
  • This reaction is known.
  • a base eg, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, potassium carbonate, sodium hydrogencarbonate, etc. It is carried out in the presence at about -78 ° C-reflux temperature.
  • the compound represented by the general formula (Ib) is obtained by reacting the compound represented by the general formula (Ib) with a halogenated alkyl (for example, methyl iodide or the like),
  • a halogenated alkyl for example, methyl iodide or the like
  • R 1 (nP have the same meanings as R 1 (n.
  • the force Rupokishiru group contained in the group represented by R 1 (n, a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group if protection is required Are protected.] Can be produced by subjecting the compound represented by the formula to the reaction and, if necessary, to the deprotection reaction.
  • This reaction is known, and is carried out, for example, in an organic solvent (eg, methanol, ethanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide, etc.) using a base (eg, triethylamine, etc.) at room temperature and one reflux temperature.
  • an organic solvent eg, methanol, ethanol, isopropanol, N, N-dimethylformamide, etc.
  • a base eg, triethylamine, etc.
  • the deprotection reaction is performed according to the method described above.
  • R ⁇ 1 represents a hydrocarbon group which may have a substituent or an arbitrary substituent, and other symbols have the same meanings as described above.
  • XP represents the same meaning as X. However, the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group contained in the group represented by X is protected if necessary, and the other symbols have the same meanings as described above. ]
  • R 2 1P has the same meaning as R Cn. However, the ropoxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group contained in the group represented by R 2Cn is protected if necessary. It is assumed that ]
  • This reductive amination reaction is known.
  • a tertiary amine (tryethylamine, diisopropylethylamine, etc.) and Z or an acid (eg, acetic acid) in an organic solvent (dichloroethane, dichloromethane, N, N-dimethylformamide, etc.)
  • the reaction is carried out at a temperature of about 0 to 40 ° C. in the presence of a reducing agent (sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.) with or without the use of water.
  • a reducing agent sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 1 is substituted! Or may be! /
  • a compound representing a hydrocarbon group that is, a compound represented by the general formula (I g)
  • R 1 - 1 represents a hydrocarbon group which may be substituted, and other symbols represent the same meanings as described above.
  • R 1 — 1P has the same meaning as R 1 — 1 .
  • the force contained in the group represented by R 1 — 1 Lupoxyl, hydroxyl, amino or mercapto groups shall be protected where protection is required.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • This alkylation reaction is known, and for example, a base (for example, triethylamine, diisopropylamine, or the like) in an organic solvent (N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like) is used.
  • a base for example, triethylamine, diisopropylamine, or the like
  • organic solvent N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran, or the like
  • C1-6 halogenated alkyl or benzyl halide
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 5P has the same meaning as R 5 .
  • the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group contained in the group represented by R 5 shall be protected if necessary.
  • Other symbols have the same meaning as described above.
  • sulfonic acid can be prepared in an organic solvent (e.g., chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethinoleate ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, etc.) or without a solvent. It is reacted with acid chlorides (oxalyl chloride, thiol chloride, phosphorus pentachloride, phosphorus trichloride, etc.) at about -20 ° C-reflux temperature, and the resulting sulfol halide is converted into a base [diisopropylethyla].
  • an organic solvent e.g., chloroform, dichloromethane, dichloroethane, ethinoleate ether, tetrahydrofuran, tert-butyl methyl ether, etc.
  • acid chlorides oxalyl chloride, thiol chloride, phosphorus pentach
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 1 is a compound represented by the general formula (I).
  • R 2 1P has the same meaning as R Cn.
  • the carbonyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group contained in the group represented by R 2Cn shall be protected if necessary.
  • Other symbols have the same meaning as described above. ]
  • This acylation reaction is known, for example, in the presence of a base (eg, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.) in an organic solvent (eg, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.).
  • a base eg, pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, etc.
  • organic solvent eg, dichloromethane, dichloroethane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide, etc.
  • the deprotection reaction of the protecting group can be performed in the same manner as described above.
  • R 1 is a compound represented by the general formula (I).
  • R 22 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 2 2P are as defined R 2 2.
  • the force Rupokishiru group contained in the group represented by R 2 2 a hydroxyl group, an amino group or a mercapto group is assumed to be protected when protection is required.
  • Other symbols have the same meaning as described above. ]
  • the urea reaction and the deprotection reaction of the protecting group can be carried out in the same manner as described above.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) — (XIII) used as a starting material or a reagent is a compound known per se or a known method, for example, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999), or the method described in US Pat.
  • the compound represented by the general formula ( ⁇ ) can be produced by the following reaction
  • reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer eg, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange resin. , Scavenger Alternatively, it can be purified by a method such as column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high-performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin-layer chromatography, ion-exchange resin.
  • Scavenger Alternatively, it can be purified by a method such as column chromatography, washing or recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after several reactions are completed.
  • the toxicity of the compound represented by the general formula (I), a salt thereof, an N-methyl oxide or a solvate thereof, or a prodrug thereof (hereinafter, may be abbreviated as the compound of the present invention) is extremely low. Is safe enough for use as a medicament.
  • EDG-5-mediated diseases such as diseases caused by vasoconstriction (for example, cerebral vasospasm disease, cardiovascular vasospasm disease, coronary vasospasm disease, hypertension, Pulmonary hypertension, renal disease, myocardial infarction, angina, arrhythmia, portal hypertension or varicose vein), arteriosclerosis, pulmonary fibrosis, hepatic fibrosis, renal fibrosis, respiratory disease (e.g., bronchial It is useful for prevention and Z or treatment of asthma, chronic obstructive pulmonary disease, etc.), nephropathy, diabetes or hyperlipidemia.
  • vasoconstriction for example, cerebral vasospasm disease, cardiovascular vasospasm disease, coronary vasospasm disease, hypertension, Pulmonary hypertension, renal disease, myocardial infarction, angina, arrhythmia, portal hypertension or varicose vein
  • arteriosclerosis e.g., bronchi
  • the compound of the present invention is (1) complementing and / or enhancing the preventive and Z or therapeutic effects of the compound of the present invention, (2) improving the kinetics of the compound of the present invention, improving the absorption, reducing the dosage, and )
  • the compound of the present invention may be administered as a concomitant drug in combination with another drug to reduce the side effects of the compound of the present invention.
  • the concomitant preparation of the compound of the present invention and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or may be administered in the form of separate preparations. .
  • both simultaneous administration and administration at an interval are included.
  • the compound of the present invention may be administered first and another drug may be administered later, or another drug may be administered first and the compound of the present invention may be administered later.
  • Each administration method may be the same or different.
  • the other drug may be a low molecular weight compound or a high molecular weight protein, polypeptide, polynucleotide (DNA, RNA, gene), antisense, decoy, antibody, or vaccine. And so on.
  • Other drugs include, for example, calcium antagonists, endothelin antagonists, vasodilators, Rho kinase inhibitors, nitrates, xanthine derivatives, prostaglandins, angiotensin II antagonists, diuretics, angiotensin converting enzymes Inhibition Drugs, prostacyclin preparations, ⁇ -blockers, agonists, anticholinergics, thrombolytics, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane ⁇ receptor antagonists, antioxidants, radicals
  • Force venger poly ADP-ribose synthase (PARP) inhibitor, astrocyte function improver, phosphodiesterase 4 inhibitor, steroid, aldosterone antagonist, leukotriene receptor antagonist, mediator release inhibitor, antihistamine, site
  • PARP poly ADP-ribose synthase
  • astrocyte function improver phosphodiesterase 4 inhibitor
  • steroid aldosterone antagonist
  • leukotriene receptor antagonist steroid
  • mediator release inhibitor antihistamine
  • antihistamine site
  • force-in inhibitors forskolin preparations
  • elastase inhibitors meta-oral protease inhibitors
  • expectorants or antibiotics. It is preferable that these other drugs are appropriately selected according to the disease to which the compound of the present invention is applied.
  • the dose of the other drug can be appropriately selected based on the dose clinically used.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and other drugs can be appropriately selected depending on the age and weight of the administration subject, administration method, administration time, target disease, symptoms, combination, and the like. For example, about 0.01 to 100 parts by weight of another drug may be used for 1 part by weight of the compound of the present invention.
  • Other drugs may be administered by combining one or two or more selected arbitrarily from the same group and the different group described above in an appropriate ratio.
  • Any disease that complements and / or enhances the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention may be used.
  • agents for preventing and complementing Z or therapeutic effects and Z or enhancing the effect of the compound of the present invention on cerebral vasospasm or cardiovasospasic diseases include, for example,
  • Calcium antagonists thrombolytics, thromboxane synthase inhibitors, endothelin antagonists, antioxidants, radical scavengers, PARP inhibitors, astrocyte function improvers, vasodilators, or Rho kinase inhibitors
  • thrombolytics thrombolytics
  • thromboxane synthase inhibitors endothelin antagonists
  • antioxidants radical scavengers
  • PARP inhibitors astrocyte function improvers
  • vasodilators or Rho kinase inhibitors
  • Examples of other drugs for the prophylactic and / or Z- or therapeutic effect of the compound of the present invention on hypertension and for complementing or enhancing Z-effect include, for example, calcium antagonist, angiotensin II antagonist, angiotensin converting enzyme Inhibitors, diuretics, phosphodiesterase 4 inhibitors, prostaglandins (hereinafter sometimes abbreviated as PG or PGs), aldosterone blockers, and the like.
  • the compound of the present invention prevents pulmonary hypertension and complements the effect of Z or treatment
  • Other agents for and / or enhancement include, for example, endothelin antagonists or prostacyclin preparations.
  • agents for preventing and / or enhancing the effect of the compound of the present invention on angina pectoris include, for example, nitrates, j8 blockers, calcium antagonists or vasodilators. Drugs and the like.
  • the compounds of the present invention for preventing bronchial asthma or chronic obstructive pulmonary disease and for supplementing Z or treating effects and for enhancing Z or enhancing the drug include, for example, phosphodiesterase 4 inhibitors, steroids, ⁇ -agonists Drug, leukotriene receptor antagonist, thromboxane synthase inhibitor, thromboxane ⁇ receptor antagonist, mediator
  • Examples of the calcium antagonist include -fedipin, vedipin hydrochloride, diltiazem hydrochloride, verapamil hydrochloride, disordipine, ditolendipine, bepridyl hydrochloride, amguchi dipin besilate, lomeridine hydrochloride, efo-dipine hydrochloride and the like. Is mentioned.
  • thrombolytic agent examples include alteplase, perokinase, tisokinase, nasalplase, nateplase, itosori plasminogen activator, pamiteplase or monteplase.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozadarel hydrochloride and imidrodast sodium.
  • Radical scavengers include, for example, Radicut.
  • PARP inhibitor examples include 3-aminobenzamide or 1,3,7-trimethylxanthine (caffeine), PD-141076 or PD-141703.
  • Examples of the astrocyte function improving drug include ONO-2506.
  • Rho kinase inhibitors examples include fasudil hydrochloride and the like.
  • angiotensin II antagonist examples include oral sultan, candesartan, valsartan, irbesartan, olmesartan, and telmisartan.
  • Angiotensin converting enzyme inhibitors include, for example, alacepril, imidabril hydrochloride Quinapril hydrochloride, temocapril hydrochloride, delapril hydrochloride, benazepril hydrochloride, captopril, trandolapril, perindopril erpumine, enalapril maleate or lisinopril.
  • diuretic examples include mannitol, furosemide, acetazolamide, dichlorphenamide, methazolamide, trichlormethiazide, mefluside, spironolatatone, and aminophylline.
  • Phosphodiesterase 4 inhibitors include, for example, rolipram, cilomilast, Bay 19-8004, NIK-616, oral flumilast (BY-217), cipamphylline (BRL-61063), achizolam (CP-80633), SCH-351591, YM-976, V-11294A, PD-168787, D-4396 or IC-485.
  • Examples of prostaglandins include PG receptor agonists and PG receptor antagonists.
  • PG receptor examples include PGE receptor (EP1, EP2, EP3, EP4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP) or thromboxane receptor (T ( ) And the like.
  • Aldosterone antagonists include, for example, drospirenone, mertilavone, potassium canrenoate, canrenone, eplerenone or 91-91587, and the like.
  • prostacyclin preparation examples include trebrostinil sodium, evobrostenol sodium, beraprost sodium and the like.
  • nitric acid examples include amyl nitrite, nitroglycerin and isosorbide dinitrate.
  • Examples of the ⁇ -blocker include alprenolol hydrochloride, bupranolol hydrochloride, bufetrol hydrochloride, coxprenolol hydrochloride, atenolol, bisoprolol fumarate, betaxalol hydrochloride, bevantolol hydrochloride, metoprolol tartrate, acebutolol hydrochloride, and acebutolol hydrochloride.
  • vasodilators for example, diltiazem hydrochloride, trimetazidine hydrochloride, dipyridamone , Etanophen hydrochloride, dilazep hydrochloride, trapidil or nicorandil and the like.
  • Steroids for inhalation include, for example, beclomethasone propionate, flutizone dipropionate, budeso-do, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, cicleso-do, dexamethasone paromithionate, mometasone furan carbonate, Plasterone sulfonate, deflazacort, methylpredone-zolone reptanoate, methylprednisolone sodium succinate and the like can be mentioned.
  • Examples of the ⁇ agonist include phenoterol hydrobromide, salbutamol sulfate, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenaline sulfate, epinephrine, trimethinol hydrochloride, Hexoprenaline sulphate mesyl, propoterol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, lobbuterol hydrochloride, pirbuterol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuterol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bumpterol, doxamine hydrochloride, meradrine tartrate, AR-C68397, levosalbutamol, R, R-formoterol, KUR-1246, KUL-7
  • leukotriene receptor antagonists examples include pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM- 1484, RS-635, A-93178, S-36496, BII L 284, ONO-4057 and the like.
  • Thromboxane A receptor antagonists include, for example, seratrodast, ramatroban, domit
  • Mediator release inhibitors include, for example, tora-last, sodium cromoglycate, Amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, milolast potassium, and the like.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mequitazine, azelastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, epinastine hydrochloride, astemizole, ebastine, cetirizine hydrochloride, bepotastine, fexofenadine, oral latadine, des mouth Ratadine, olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, NIP-530, mometasone furoate, mizolastine, BP-294, andlast, auranofin, atarivastin and the like.
  • Examples of the xanthine derivative include aminophylline, theophylline, doxophylline, sinomphylline, diprofylline and the like.
  • Anticholinergic agents include, for example, palladium bromide, oxitropium bromide, flutropium bromide, cimetropium bromide, temiverine, pium pium bromide, revatropate (UK-112166), and the like.
  • Examples of the site force-in inhibitor include sublatast tosylate (IPD).
  • elastase inhibitor examples include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, PBI-1101, EPI-HNE-4, R-665 and the like.
  • expectorants include ammonia whisker, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroquinol hydrochloride, ambroxol hydrochloride sustained-release agent, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, and leethyl cysteine hydrochloride. And tyloxapol.
  • endothedin blockers examples include BE-18257B, BQ-123, FR139317, bosentan, SB209670 and the like.
  • meta-oral protease inhibitors examples include KB-R7785, S-3536 and the like.
  • Antibiotics include, for example, cefuroxime sodium, meropenem trihydrate, netinolemycin sulfate, sisomycin sulfate, ceftibutene, PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astrosulfate Mycin, Cefemetamepivoxil hydrochloride, etc.
  • inhaled antibiotics include PA-1806, IB-367, tobramycin, PA-1420, doxorubicin, astromycin sulfate, cefetametopivoxil hydrochloride and the like.
  • drugs that complement and / or enhance the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention include those that have been discovered to date, as well as those that will be discovered in the future, based on the mechanism described above. Is also included.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually from 100 / zg to 100 mg / day, once to several times per adult per day. Power orally, or once daily, in the range of about 50 g to about 50 Omg per adult per person Power several times parenterally, or about 1 hour to about 24 hours It is preferable to continuously administer intravenously within the range.
  • a dose smaller or more than the above dose may be sufficient, or a dose exceeding the range may be required in some cases.
  • a solid preparation for oral administration a liquid preparation for oral administration or an injection for parenteral administration
  • a liquid preparation for oral administration or an injection for parenteral administration It is used as an external preparation, suppository, eye drop, inhalant and the like.
  • Solid preparations for oral administration for oral administration include, for example, tablets, pills, capsules, powders, granules and the like.
  • examples of the capsule include a node capsule and a soft capsule.
  • one or more active substances are intact or excipients (eg, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders (eg, , Hydroxypropylcellulose, polybulpy lipidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrants (eg, calcium glycolate, etc.), lubricants (eg, magnesium stearate, etc.), stabilizers, dissolution aids (eg, , Glutamic acid, aspartic acid, etc.), and formulated into a preparation according to a conventional method.
  • excipients eg, ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.
  • binders eg, , Hydroxypropylcellulose, polybulpy lipidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.
  • disintegrants eg, calcium glycolate, etc.
  • lubricants eg, magnesium stearate
  • the solid agent may be a coating agent (eg, sucrose, gelatin, Roxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.), or may be coated with two or more layers. Also included are capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • a coating agent eg, sucrose, gelatin, Roxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose phthalate, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include, for example, pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent eg, purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • dosage forms include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops, Include nasal drops and the like. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by mixing or melting one or more active substances with a base.
  • the ointment base may be selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (eg, adipic acid, myristic acid, normitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristic acid ester, palmitic acid ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.) , Waxes (eg, beeswax, spermaceti, ceresin, etc.), surfactants (eg, polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester, etc.), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, cetostearyl alcohol, etc.) , Silicone oil (eg, dimethylpolysiloxane, etc.), hydrocarbons (eg
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base may be selected from known or commonly used gel bases.
  • lower alcohols for example, ethanol, isopropyl alcohol, etc.
  • gelling agents for example, carboxymethylcellulose, hydroxychisenoresenolerose, hydroxypropinoresenolerose, etinoresenolerose, etc.
  • neutralizing agents For example, triethanolamine, diisopropanolamine, etc.
  • surfactants eg, polyethylene glycol monostearate, etc.
  • gums water, absorption enhancers, rash preventives and the like.
  • it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the cream is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or emulsifying one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (eg, propylene glycol 1,3-butylene glycol, etc.), higher alcohols (eg, 2-xyldecanol, cetanol, etc.), emulsifiers (eg, Oxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, absorption promoter, anti-rash agent, etc. One or more selected ones are used in combination. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, spreading the mixture on a support as a kneaded product, and producing the mixture.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones.
  • thickeners eg, polyacrylic acid, polybulpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.
  • wetting agents eg, urea, glycerin, propylene glycol, etc.
  • fillers eg, kaolin, oxidized Zinc, talc, calcium, magnesium, etc.
  • water e.g., water, a solubilizer, a tackifier, an anti-rash agent and the like, or a mixture of two or more selected from them.
  • preservatives, antioxidants or flavoring agents may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation.
  • the active substance is produced by melting the active substance in a base material and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from known or commonly used ones.
  • a polymer base, an oil / fat, a higher fatty acid, a tackifier, an anti-rash agent and the like may be used alone or in a mixture of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more actives may be combined with one or more of the following: water, alcohol (e.g., ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifiers and suspending agents. It is prepared by dissolving, suspending or emulsifying. Further, it may contain a preservative, an antioxidant or a flavoring agent.
  • Sprays, inhalants, or sprays are generally used as a diluent, and other buffers such as sodium bisulfite to give isotonicity, for example, sodium chloride, sodium citrate, and the like. May contain an isotonic agent such as citric acid. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355.
  • Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections that are dissolved or suspended in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and the like, or a combination thereof are used.
  • the injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffering agent or a preservative, and the like.
  • a solubilizing agent eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • a suspending agent eg.g, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.
  • an emulsifier emulsifier
  • a soothing agent e.g., a sterile distilled water
  • a sterile distilled water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops or dissolving-type eye drops or eye ointments.
  • These eye drops are produced according to a known method. For example, one or more Is dissolved, suspended or emulsified in a solvent before use.
  • a solvent for the eye drops for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous preparations for injection (eg, vegetable oil) and the like, or a combination thereof is used.
  • Ophthalmic solutions include isotonic sodium chloride (eg, sodium salt, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (eg, sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (eg, polysorbate 80 (trade name)) , Polyoxyl 40 stearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, etc.) or stabilizers (eg, sodium catenate, sodium edetate, etc.), preservatives (eg, Shiridani benzalco-pam, paraben, etc.), etc. May be appropriately selected and included as necessary.
  • a sterile solid preparation for example, a freeze-dried product, can be produced and then used after dissolving it in sterilized or sterile purified water or another solvent before use.
  • Inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation, and solutions for inhalation, and the inhalation solution is dissolved or suspended in water or another appropriate medium at the time of use.
  • the form used may be sufficient.
  • a preservative for example, Shirazide benzalco-pam, paraben, etc.
  • a coloring agent for example, a buffer (for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.)
  • a buffer for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • an agent eg, sodium salt sodium, concentrated glycerin, etc.
  • a thickener eg, cariboxyvul polymer, etc.
  • an absorption enhancer as needed.
  • lubricants eg, stearic acid or a salt thereof
  • binders eg, starch, dextrin, etc.
  • excipients eg, lactose, cellulose, etc.
  • coloring It is prepared by appropriately selecting a preservative, a preservative (for example, Shiridani benzalcodium, paraben, etc.) or an absorption enhancer as necessary.
  • a nebulizer eg, an atomizer, a nebulizer, etc.
  • an inhaler is usually used to administer an inhalation powder.
  • compositions for parenteral administration include suppositories for rectal administration or patches for vaginal administration which contain one or more active substances and are formulated in a conventional manner. Sally etc. are included.
  • the solvent in kakkou indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • NMR data is — NMR data unless otherwise noted.
  • the solvent in kakkoko shown in the NMR section indicates the solvent used for the measurement.
  • MS detected only positive ions pos.
  • ESI electron spray ion
  • Solution A 0.1% trifluoroacetic acid aqueous solution
  • Solution B 0.1% trifluoroacetic acid-acetonitrile solution
  • the name of the compound used in this specification is generally a computer program for naming according to the rules of IUPAC, ACD / Name or ACD / Name batch (both are registered trademarks, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) ) Or according to the IUPAC nomenclature.
  • IUPAC International Mobile Network Security
  • the compound represented by is N- [3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl
  • Example 3 Using the corresponding azetidine derivative in place of the compound prepared in Example 2, and using the corresponding isocyanate derivative in place of 1 isocyanate 3,5-bis (trifluoromethyl) benzene, The same operation as in Example 3 was carried out to obtain the following compound of the present invention.

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Abstract

　ＥＤＧ−５拮抗作用を有する化合物を提供すること。 　一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、全ての記号は明細書記載の通り。） で示される化合物、その塩、そのＮ−オキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグはＥＤＧ−５拮抗作用を有するので、ＥＤＧ−５介在性疾患、例えば、血管の収縮に起因する疾患（例えば、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症または静脈瘤等）、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、呼吸器系疾患（例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等）、腎症、糖尿病または高脂血症等の予防および／または治療剤として有用である。

Description

-ジン環化合物およびその医薬
技術分野
[0001] 本発明は、医薬品として有用なァゼチジン環化合物に関する。
背景技術
[0002] スフインゴシン 1—リン酸 [ (2S, 3R, 4E)— 2—ァミノ— 3—ヒドロキシォクタデカー 4— ェ-ル -1—リン酸;以下 S1Pと略することがある。 ]は細胞内でのスフインゴ脂質の代 謝回転や、細胞外での分泌性スフインゴシンキナーゼの作用で合成される脂質であ り、細胞間情報伝達物質および細胞内二次情報伝達物質として働くことが提唱され ている。
最近、 S1P受容体のクローユングが進み、 Gタンパク質共役型受容体の EDG— 1 ( SIP )、 EDG—3 (S1P )、 EDG—5 (AGR16/H218/S1P )、 EDG— 6 (SIP )
1 3 2 4 および EDG-8 (S1P )が、特異的 SIP受容体として報告された。
5
[0003] EDG— 5に関しては、その mRNAの発現が心臓、肺、胃、小腸の組織で強く認めら れること、および心冠状動脈の動脈硬化モデルであるネズミ頸動脈のバルーン障害 モデルにおいて、血管内膜細胞でのその mRNAの発現量力 正常な血管内膜細胞 に比べて有意に減少することが報告されている（特開平 6— 234797号明細書参照） また、門脈圧の亢進や喘息等に S1P受容体 (特に EDG— 5)が関与していることが 報告されている（Biochem. Biophys. Res. Commun. , 2004, 320 (3) ,
754— 759、 Mol. Immunol. , 2002, 38 (16-18) , 1239— 1245 および
FASEB J. , 2003, 17 (13) , 1789—1799 参照）。
一般式 (a)
[化 1]
Figure imgf000003_0001
[式中、 Rla、 R2aおよび R3aは CI 8アルキル基等を表し; R4aは水素原子等を表し; R5 aおよび R6aは、同一または異なって水素原子、 C1— 8アルキル基、 C1— 6アルコキシ 基、ハロゲン原子等を表し; Xaは - NH -、 - O -、 -CH -等を表し; Yaは - NH -等を
2
表し； Zaは CO—等を表し； Waは NH—等を表し；環 Aaはァリール基、ヘテロァリー ル基等を表す (必要な部分のみ抜粋)。 ]
で示されるピラゾピリジンィ匕合物またはその製薬上許容される塩力 EDG— 5に特異 的に作用し、線維症治療薬として有用であることが開示されている（国際公開第 01Z 98301号パンフレット参照）。
また、一般式 (b)
[化 2]
Figure imgf000004_0001
[式中、 R は置換されていてもよい C H CHかまたは置換されていてもよ nb (2nb-2mb) 3
Vヽァリール基を表し; R2bは水素原子、アルキル基またはアルキルカルボ-ル基を表 す (必要な部分のみ抜粋)。]
で示される含窒素化合物またはこれらの製薬学的に許容される塩が、 EDG受容体 に拮抗することが開示されている（国際公開第 03Z040097号パンフレット参照)。 発明の開示
発明が解決しょうとする課題
EDG— 5拮抗剤は、 EDG— 5介在性疾患 (例えば、血管の収縮に起因する疾患 (例 えば、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高血圧、肺高 血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症または静脈瘤等)、動脈 硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、呼吸器系疾患 (例えば、気管支喘息、慢 性閉塞性肺疾患等)、腎症、糖尿病または高脂血症等)の予防および Zまたは治療 剤として有用であるため、優れた EDG— 5拮抗剤の開発が切望されて 、る。
課題を解決するための手段 [0006] 本発明者らは、医薬として有用な EDG— 5拮抗作用を有する化合物を見出すベぐ 鋭意研究した結果、一般式 (I)で示される化合物が、優れた EDG - 5拮抗作用を有 することを見出し、本発明を完成した。一般式 (I)で示される化合物は EDG— 5拮抗 作用を有するので、 EDG— 5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤として有用で ある。
[0007] すなわち本発明は、
[1] 一般式 (I)
[化 3]
Figure imgf000005_0001
(式中、環 Aはさらに置換基を有していてもよいァゼチジン環を、 Xは酸素原子、硫黄 原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、
Figure imgf000005_0002
R2、 R3および R4はそれぞれ 独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 - SO R5基または置換
2
基を有して 、てもよ 、複素環基を表し、 R5は置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基 を表し、 R1と R2、および R3と R4は、それぞれ独立して、隣接する窒素原子と一緒にな つて、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよい。 ) で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ；
[2] Xが酸素原子である前項 [1]記載の化合物；
[3]
Figure imgf000005_0003
R3および R4がそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよ い炭化水素基または置換基を有していてもよい複素環基である前項 [ 1 ]記載の化合 物；
[4] 一般式 (I 1)
Figure imgf000005_0004
(式中、 R1および R2はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化 水素基、 -SO R5基または置換基を有していてもよい複素環基を表し、 R5は置換基
2
を有していてもよい炭化水素基を表し、 R1と R2は隣接する窒素原子と一緒になつて、 さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよぐ R11は置換基を表し 、 nは 0または 1—5の整数を表す。ただし、 nが 2以上のとき、複数の R11は同じでも異 なっていてもよい。 )
で示される前項 [ 1 ]記載の化合物。
[5] R1と R2が隣接する窒素原子と一緒になつて、さらに置換基を有していてもよい 含窒素複素環基を表す前項 [ 1 ]または [4]記載の化合物。
[6] 含窒素複素環基カ^ペリジン、ピぺラジンまたはインドリン環である前項 [1]ま たは [5]記載の化合物。
[7] R1が置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環である前項 [ 1]または [4]記載の 化合物。
[8] N—（3, 5—ジクロロフエ-ル)— 3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジ ン— 1 カルボキサミド、 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— [3— (トリフ ルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル） —3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N— [ 3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1ーィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N —(3 フエノキシフエ-ル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド、 N— [3, 5 ビス（トリフルォ ロメチル）フエ-ル]— 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミドおよ び N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼ チジン 1 カルボキサミド力 なる群力 選ばれる前項 [ 1 ]記載の化合物；
[9] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もし くはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物；
[10] S 1P受容体拮抗剤である前項 [9]記載の医薬組成物；
[11] EDG— 5拮抗剤である前項 [10]記載の医薬組成物；
[12] 血管の収縮に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤である前項 [9]記 載の医薬組成物；
[13] 血管の収縮に起因する疾患が、脳血管攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心 筋梗塞、狭心症または門脈圧亢進症である前項 [12]記載の医薬組成物；
[14] 呼吸器系疾患の予防および Zまたは治療剤である前項 [9]記載の医薬組 成物；
[15] 呼吸器系疾患が気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患である前項 [14]記 載の医薬組成物；
[16] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その Ν—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグと、カルシウム拮抗薬、血栓溶解薬 、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルスカベン ジャー、ポリ ADPリボース合成酵素阻害薬、ァストロサイト機能改善薬、血管拡張薬 および Rhoキナーゼ阻害薬力 選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬；
[17] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与するこ とを特徴とする哺乳動物における EDG— 5介在性疾患の予防および Zまたは治療方 法；
[18] EDG— 5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための前項 [ 1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒 和物、またはそれらのプロドラッグの使用；および
[19] 前項 [1]記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体も しくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法、
に関する。
発明の効果
本発明化合物は、優れた EDG— 5拮抗作用を有する。したがって、例えば、血管の 収縮に起因する疾患 (例えば、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣 縮性疾患、高血圧、肺高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症 または静脈瘤等)、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、呼吸器系疾患（ 例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等)、腎症、糖尿病または高脂血症等の予 防および Zまたは治療に有用である。
発明を実施するための最良の形態
[0009] 環 Aは、さらに任意の置換基を有して 、てもよ 、。任意の置換基は置換可能な位置 に 1—5個、好ましくは 1—3個置換していてもよい。環 Aの置換基としては、例えば、（1 )置換基を有していてもよい炭化水素基、（2)置換基を有していてもよい複素環基、（ 3) C1— 4アルキルスルホ -ル基（例えばメチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル基等） 、 （4)置換基を有して!/、てもよ!/、フエ-ルスルホ -ル基（例えばフエ-ルスルホ -ル、 4 メチルベンゼンスルホニル基等）、（5)ハロゲン原子（例えばフッ素、塩素、臭素、 ヨウ素）、（6)カルボキシル基、（7)シァノ基、（8) -トロ基、（9)置換基を有していても よい力ルバモイル基、（10)置換基を有していてもよいスルファモイル基、（11)アルコ キシカルボ-ル基（例えば、 C 1—6アルコキシカルボ-ル基（例えばメトキシカルボ- ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブトキシカルボ-ル基等）など）、（12)スルホ基（一 SO H)、 (13)スルフィノ基、 (14)ホスホノ基、（15)アミジノ基、 (16)-B (OH) 基、（17
3 2
) C1 6ァシル基 (例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル基等）、 (18) 置換基を有して 、てもよ 、ベンゾィル基等が挙げられる。
[0010] 環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」における「炭化水素 基」としては、例えば直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基、環状炭化水素基、 または環状炭化水素基 -脂肪族炭化水素基、環状炭化水素基 -環状炭化水素基等 が挙げられる。
「直鎖状または分枝状の脂肪族炭化水素基」としては、例えば「C1 8の脂肪族炭 化水素基」等が挙げられ、「Cl-8の脂肪族炭化水素基」としては、例えば、 C1-8ァ ルキル基（例えばメチル、ェチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、 sec-ブチル、 tert ーブチル、ペンチル、へキシル、ヘプチル、ォクチル基等）、 C 2—8ァルケ-ル基（例 えばビニノレ、プロぺニノレ、ブテニノレ、ペンテ二ノレ、へキセニノレ、ヘプテニノレ、ォクテ二 ル、ブタジェニル、ペンタジェニル、へキサジェニル、ヘプタジェニル、ォクタジェニ ル、へキサトリエ-ル、ヘプタトリエ-ル、オタタトリエ-ル基等）、 C2— 8アルキ-ル基 (例えばェチニル、プロビュル、ブチュル、ペンチ-ル、へキシュル、へプチニル、ォ クチニル、ブタジィニル、ペンタジィニル、へキサジィニル、ヘプタジィニル、ォクタジ ィ -ル、へキサトリイ-ル、ヘプタトリイ-ル、オタタトリイ-ル基等)等が挙げられる。
[0011] 「環状炭化水素基」としては、「飽和環状炭化水素基」または「不飽和環状炭化水素 基」が挙げられる。「飽和環状炭化水素基」としては、例えば、シクロプロパン、シクロ ブタン、シクロペンタン、シクロへキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロノナン 、シクロデカン、シクロウンデカン、シクロドデカン、シクロトリデカン、シクロテトラデカ ン、シクロペンタデカン等のシクロアルカン、さらに、例えばパーヒドロペンタレン、ノ ーヒドロアズレン、パーヒドロインデン、パーヒドロナフタレン、パーヒドロヘプタレン、ス ピロ [4. 4]ノナン、スピロ [4. 5]デカン、スピロ [5. 5]ゥンデカン、ビシクロ [2. 2. 1] ヘプタン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、ビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァダマンタンまた はノルァダマンタン環等の「3— 15員飽和環状炭化水素基」等が挙げられる。「不飽 和環状炭化水素基」としては、例えばシクロペンテン、シクロへキセン、シクロへプテ ン、シクロオタテン、シクロペンタジェン、シクロへキサジェン、シクロへブタジエン、シ クロォクタジェン等のシクロアルケン、例えばベンゼン、ァズレン、ナフタレン、フエナ ントレンまたはアントラセン環等の芳香族炭化水素基、さらに、例えばペンタレン、ィ ンデン、インダン、ジヒドロナフタレン、テトラヒドロナフタレン、ヘプタレン、ビフエニレ ン、 as-インダセン、 s-インダセン、ァセナフテン、ァセナフチレン、フルオレン、フエナ レン、ビシクロ [2. 2. 1]ヘプター 2—ェン、ビシクロ [3. 1. 1]ヘプター 2—ェンまたはビ シクロ [2. 2. 2]オタター 2 ェン環等の「3— 15員不飽和環状炭化水素基」等が挙げ られる。
[0012] 「環状炭化水素基 脂肪族炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」と「直鎖 状または分枝状の脂肪族炭化水素基」が結合したものが挙げられ、例えば、 C7-16 ァラルキル基（例えばベンジル、フエ-ルェチル、フエ-ルプロピル、ナフタレン 1— ィルメチル基等）、 C8—16ァラルケ-ル基（例えば 3 フエ-ルー 2 プロべ-ル、 2—（ 2 ナフチルビ-ル)基等）、 （C3— 8シクロアルキル基)— (C1 4アルキル基）（例えば シクロプロピルメチル、シクロへキシルメチル、シクロへキシルェチル、シクロへキシノレ プロピル、 1ーメチルー 1—シクロへキシルメチル基等）または（C3— 8シクロアルケ-ル 基) (C1 4アルキル基）（例えば 3—シクロへキセ -ルメチル基等）等が挙げられる。
[0013] 「環状炭化水素基一環状炭化水素基」としては、前記「環状炭化水素基」と「環状炭 化水素基」が結合したものが挙げられ、例えば 2—ビフエ-ル、 3—ビフエ-ル、 4ービフ ェニル、 2—シクロへキシルフェニル、 3—シクロへキシルフェニルまたは 4ーシクロへキ シルフ -ル基等が挙げられる。
環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」における「複素環」とは 、窒素原子、酸素原子および硫黄原子力 選ばれる 1 7個のへテロ原子を含んでい てもよい単環または多環式複素環を表す。該「複素環」としては、例えば「3— 15員不 飽和単環または多環式複素環」または「3— 15員飽和単環または多環式複素環」等 が挙げられる。
「3— 15員不飽和単環または多環式複素環」としては例えば、芳香族単環式複素環 (例えばピロール、イミダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ピリジン、ピ ラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、チォフェン、ォキサゾーノレ、イソォキ サゾール、チアゾール、イソチアゾール、フラザン、ォキサジァゾール、チアジアゾー ル環等）、芳香族多環式複素環 (例えばインドール、イソインドール、ベンゾフラン、ィ ソベンゾフラン、ベンゾチ才フェン、イソベンゾチ才フェン、インダゾーノレ、キノリン、ィ ソキノリン、プリン、フタラジン、プテリジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シ ンノリン、ベンゾ才キサゾーノレ、ベンゾチアゾーノレ、ベンゾイミダゾーノレ、ベンゾフラザ ン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 j8—カルボリン、アタリ ジン、フエナジン、ジベンゾフラン、ジベンゾチ才フェン、フエナントリジン、フエナント口 リン、ペリミジン環等)または非芳香族不飽和複素環 (例えばァゼピン、ジァゼピン、ピ ラン、ォキセピン、チォピラン、チェピン、ォキサジン、ォキサジァジン、ォキサゼピン 、ォキサジァゼピン、チアジン、チアジアジン、チアゼピン、チアジアゼピン、インドリジ ン、ジチアナフタレン、キノリジン、クロメン、ベンゾォキセピン、ベンゾォキサゼピン、 ベンゾォキサジァゼピン、ベンゾチェピン、ベンゾチアゼピン、ベンゾチアジアゼピン 、ベンゾァゼピン、ベンゾジァゼピン、キサンテン、フエノチアジン、フエノキサジン、フ エノキサチイン、チアンスレン、ピロリン、イミダゾリン、 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピラゾーノレ 、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロピ ラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジ ン、テトラヒドロピリダジン、テトラヒドロトリアジン、ジヒドロアゼピン、テトラヒドロアゼピン 、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロフラン、ジヒドロピラン、ジヒドロォ キセピン、テトラヒドロォキセピン、ジヒドロチォフェン、ジヒドロチォピラン、ジヒドロチェ ピン、テトラヒドロチェピン、ジヒドロォキサゾール、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロ チアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフラザン、ジヒドロォキサジァゾール、ジ ヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒドロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼ ピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキサジァゼピン、ジヒドロチアジアゾー ル、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒドロチアゼピン、テトラヒドロチアゼピ ン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソインドリン、ジ ヒドロべンゾフラン、ジヒドロイソべンゾフラン、ジヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソべ ンゾチォフェン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイ ソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロ ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、 ジヒドロキナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ベ ンゾォキサチアン、ジヒドロべンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホ リン、ジヒドロべンゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾ ール、ジヒドロベンゾァゼピン、テトラヒドロベンゾァゼピン、ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、ベンゾジォキセパン、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テト ラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロカルバゾール、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロ 一 β—力ルポリン、テトラヒドロ—j8 -カルボリン、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジ ン、ジヒドロジべンゾフラン、ジヒドロジべンゾチオフ ン、テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロジベンゾチォフェン、ジォキサインダン、ベンゾジォキサン、クロマン、ベン ゾジチオラン、ベンゾジチアン環等)などが挙げられる。また、「3— 15員飽和単環また は多環式複素環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン 、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン、パーヒドロピリミ ジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピン、パーヒドロアゾ シン、ォキシラン、ォキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、パーヒドロォキセ ピン、チイラン、チェタン、テトラヒドロチオフ ン、テトラヒドロチォピラン、パーヒドロチ ェピン、テトラヒドロォキサゾール (ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォキサゾール (イソ ォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイソチアゾール (ィ ソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾ一ノレ (ォキサジァゾリジ ン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロォキサゼピン、ノ ーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリジン）、テトラヒドロ チアジン、テトラヒドロチアジアジン、パーヒドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン 、モルホリン、チオモルホリン、ォキサチアン、パーヒドロべンゾフラン、パーヒドロイソ ベンゾフラン、パーヒドロベンゾチォフェン、パーヒドロイソベンゾチォフェン、パーヒド ロインダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、ノ ーヒドロナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、ノ ーヒドロシンノリ ン、ノ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾィ ミダゾール、パーヒドロカルバゾール、パーヒドロー j8—カルボリン、ノ ーヒドロアクリジ ン、パーヒドロジべンゾフラン、パーヒドロジベンゾチォフェン、ジォキソラン、ジォキサ ン、ジチオラン、ジチアン、または
[化 5]
Figure imgf000012_0001
環等が挙げられる。
前記「炭化水素基」または「複素環基」は、下記 （1)一（39)力 選ばれる 1 5個の 置換基を有していてもよぐ置換基の数が 2以上の場合、それぞれの置換基は同一 または異なっていてもよい。この「置換基」としては例えば、（1)置換基 [例えば、 C1— 8の脂肪族炭化水素基 (前記したものと同じ意味を表す。例えばメチル、ェチル、プロ ピル、イソプロピル、ブチル、 tert—ブチル、ビュル、プロべ-ル、へキセ -ル基等）、 アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキシル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チ ォキソ基、水酸基、メトキシ基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァリルォ キシ基、ベンジルォキシ基等]を有していてもよい炭化水素基 (ここで、この「炭化水 素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表す。）、（2)置換基 [例えば、置換基（ 例えば、ハロゲン原子、水酸基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチ ルォキシ基等)を有していてもよい炭化水素基 (ここで、この「炭化水素基」は、前記 の「炭化水素基」と同じ意味を表す。）、アミノ基、スルホ基、ハロゲン原子、カルボキ シル基、シァノ基、ニトロ基、ォキソ基、チォキソ基、水酸基、メトキシ基、メトキシカル ボニル基、トリフルォロメチル基、トリフルォロメトキシ基、ァセチル基等]を有していて もよい複素環基、（3)アミノ基、（4) C1 6ァシルァミノ基 (例えばァセチルアミ入プロ ピオニルァミノ基等）、（5)炭化水素基で置換されたモノまたはジ置換アミノ基 (例え ばメチルアミ入ェチルァミノ、プロピルアミ入イソプロピルアミ入ブチルァミノ、ジメチ ルァミノ、ジェチルアミ入シクロへキシルアミ入 1一力ルバモイルー 2—シクロへキシル ェチルァミノ、 N-ブチル -N-シクロへキシルメチルアミ入フエ-ルァミノ基等）（ここ で、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表し、ォキソ基、ァミノ 基、力ルバモイル基等で置換されていてもよい。）、（6) C1— 4アルキルスルホ -ルァ ミノ基（例えばメチルスルホ -ルアミ入ェチルスルホ -ルァミノ基等）、（7)フエ-ルス ルホ -ルァミノ基、（8) C1— 4アルキルスルホ -ル基（例えばメチルスルホ -ル、ェチ ルスルホ -ル基等）、（9)フエ-ルスルホ-ル基、（10)ハロゲン原子（例えば、フッ素 、塩素、臭素、ヨウ素）、（11)カルボキシル基、（12)シァノ基、（13)ニトロ基、（14)ォ キソ基、（15)チォキソ基、（16)水酸基、（17)置換基 (例えばモノまたはジ置換アミノ 基、カルボキシル基またはハロゲン原子等）を有して!/ヽてもよ ヽ C1 8アルコキシ基（ 例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、 sec— ブトキシ、 tert ブトキシ、へキシルォキシ、ォクチルォキシ、シクロへキシルメチルォ キシ、ベンジルォキシ、 2—プロぺニルォキシ、トリフルォロメトキシ、カルボキシメトキ シ、ジメチルァミノプロポキシ、ジェチルアミノエトキシ基等）、（18) C3— 8シクロアルコ キシ基 (例えばシクロへキシルォキシ基等）、（19)置換基 (例えばハロゲン原子等）を 有していてもよいフエノキシ基、（20)メルカプト基、（21) C1— 4アルキルチオ基（例え ばメチルチオ、ェチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ、ブチルチオ、 tert—ブ チルチオ基等）、 (22)置換基 (例えばハロゲン原子等）を有して!/、てもよ 、フエニル チォ基 (例えば 4 クロ口フ 二ルチオ基等）、（23)力ルバモイル基、（24)炭化水素 基で置換されたァミノカルボ-ル基（N—ブチルァミノカルボ-ル、 N—シクロへキシル メチルァミノカルボニル、 N—ブチルー N—シクロへキシルメチルァミノカルボニル、 N— シクロへキシルァミノカルボ-ル、フエ-ルァミノカルボ-ル基等）（ここで、この「炭化 水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表す。）、（25)スルファモイル基、（2 6)炭化水素基で置換されたアミノスルホニル基 (例えばメチルアミノスルホニル基等） (ここで、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表す。）、（27)アミ ノ基で置換された炭化水素基によって置換されたアミノスルホニル基 (例えばジメチ ルアミノエチルアミノスルホ -ル、ジメチルァミノプロピルアミノスルホ -ル基等）（ここ で、この「炭化水素基」は、前記の「炭化水素基」と同じ意味を表す。）、（28) C1— 6ァ ルコキシカルボ-ル基（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert ブト キシカルボニル基等）、 （29)スルホ基 (一 SO H)、 （30)スルフィノ基、 （31)ホスホノ
3
基、 （32)アミジノ基、 （33)イミノ基、 （34)— B (OH) 基、 （35) C1— 4アルキルスルフィ
2
-ル基（例えばメチルスルフィ -ル、ェチルスルフィ -ル基等）、（36) C1— 6ァシル基 (例えば、ホルミル、ァセチル、プロピオニル、ブチリル基等）、（37)ベンゾィル基、（3 8)ヒドロキシィミノ基、または（39) C1— 4アルキルォキシィミノ基 (例えばメチルォキシ イミ入ェチルォキシィミノ基等)等が挙げられる。
[0016] 環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、フエ-ルスルホ-ル基」、「置換基 を有して!/、てもよ 、力ルバモイル基」、「置換基を有して!/、てもよ!/、スルファモイル基」 または「置換基を有して 、てもよ 、ベンゾィル基」における「置換基」は、前記環 Aの 置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」の「置換基」と同じ意味を表 す。
Xで示される「置換基を有していてもよい窒素原子」としては、例えば、 =NR1Cn等が 挙げられる。ここで、 R1G1は、例えば水素原子、シァノ基、水酸基、 C1 4アルコキシ 基 (例えばメトキシ、エトキシ、プロボキシ、ブトキシ基等）、置換基を有していてもよい 炭化水素基 (前記環 Aの置換基としての「置換基を有して!/ヽてもよ!/ヽ炭化水素基」と 同じ意味を表す。）、スルホ基、 C1 8アルキルスルホ -ル基（例えばメチルスルホ- ル、ェチルスルホ -ル基等）またはフエ-ルスルホ -ル基等が挙げられる。
Xとして好ましくは、酸素原子が挙げられる。
[0017] R3、 R4または R5で示される「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」は前 記環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基」と同じ意味を表す R\ R2、 R3または R4で示される「置換基を有していてもよい複素環基」は前記環 A の置換基としての「置換基を有して 、てもよ 、複素環基」と同じ意味を表す。
R1と R2、および R3と R4は、それぞれ独立して、隣接する窒素原子と一緒になつてさ らに置換基を有して ヽてもよ ヽ含窒素複素環基を形成してもよく、該「含窒素複素環 基」としては、例えば、前記窒素原子以外に、さらに窒素原子、酸素原子および硫黄 原子から選ばれる 1 6個のへテロ原子を含んで 、てもよ 、単環または多環式複素環 を表す。「含窒素複素環基」としては、例えば「3 - 15員含窒素不飽和単環または多 環式複素環」または「3— 15員含窒素飽和単環または多環式複素環」等が挙げられる 「3— 15員含窒素不飽和単環または多環式複素環」としては、例えばピロール、イミ ダゾール、トリァゾール、テトラゾール、ピラゾール、ァゼピン、ジァゼピン、インドール 、イソインドール、インダゾール、プリン、ベンゾイミダゾール、ベンゾァゼピン、ベンゾ ジァゼピン、ベンゾトリァゾール、カルバゾール、 j8—カルボリン、フエノチアジン、フエ ノキサジン、ペリミジン、ピロリン、イミダゾリン、トリァゾリン、テトラゾリン、ピラゾリン、ジ ヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、ジヒドロビラジン、テトラヒドロビラジン、ジヒドロピリミ ジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロピリダジン、テトラヒドロピリダジン、ジヒドロアゼピン 、テトラヒドロアゼピン、ジヒドロジァゼピン、テトラヒドロジァゼピン、ジヒドロォキサゾー ル、ジヒドロイソォキサゾール、ジヒドロチアゾール、ジヒドロイソチアゾール、ジヒドロフ ラザン、ジヒドロォキサジァゾ一ノレ、ジヒドロォキサジン、ジヒドロォキサジァジン、ジヒド ロォキサゼピン、テトラヒドロォキサゼピン、ジヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロォキ サジァゼピン、ジヒドロチアジアゾール、ジヒドロチアジン、ジヒドロチアジアジン、ジヒ ドロチアゼピン、ジヒドロチアジアゼピン、テトラヒドロチアジアゼピン、インドリン、イソィ ンドリン、ジヒドロインダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロイソキノリ ン、テトラヒドロイソキノリン、ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、ジヒドロナフチリ ジン、テトラヒドロナフチリジン、ジヒドロキノキサリン、テトラヒドロキノキサリン、ジヒドロ キナゾリン、テトラヒドロキナゾリン、ジヒドロシンノリン、テトラヒドロシンノリン、ジヒドロべ ンゾォキサジン、ジヒドロべンゾチアジン、ピラジノモルホリン、ジヒドロべンゾォキサゾ ール、ジヒドロべンゾチアゾール、ジヒドロべンゾイミダゾール、ジヒドロベンゾァゼピン 、ジヒドロべンゾォキサゼピン、テトラヒドロべンゾォキサゼピン、ジヒドロ力ルバゾール 、テトラヒドロカルバゾール、ジヒドロアクリジン、テトラヒドロアクリジン、へキサヒドロアゾ シン、へキサヒドロアゾニン、へキサヒドロジァゾシン、へキサヒドロジァゾニン、ォクタヒ ドロアゼシン、またはォクタヒドロジァゼシン環等が挙げられる。また、「3— 15員含窒 素飽和単環または多環式複素環」としては、例えばアジリジン、ァゼチジン、ピロリジ ン、イミダゾリジン、トリァゾリジン、テトラゾリジン、ビラゾリジン、ピぺリジン、ピぺラジン 、パーヒドロピリミジン、パーヒドロピリダジン、パーヒドロアゼピン、パーヒドロジァゼピ ン、パーヒドロアゾシン、テトラヒドロォキサゾール（ォキサゾリジン）、テトラヒドロイソォ キサゾール (イソォキサゾリジン）、テトラヒドロチアゾール（チアゾリジン）、テトラヒドロイ ソチアゾール (イソチアゾリジン）、テトラヒドロフラザン、テトラヒドロォキサジァゾ一ル（ ォキサジァゾリジン）、テトラヒドロォキサジン、テトラヒドロォキサジァジン、パーヒドロ ォキサゼピン、パーヒドロォキサジァゼピン、テトラヒドロチアジアゾール（チアジアゾリ ジン）、テトラヒドロチアジン、テトラヒドロチアジアジン、テトラヒドロチアゼピン、パーヒ ドロチアゼピン、パーヒドロチアジアゼピン、モルホリン、チオモルホリン、パーヒドロイ ンダゾール、パーヒドロキノリン、パーヒドロイソキノリン、パーヒドロフタラジン、パーヒド 口ナフチリジン、パーヒドロキノキサリン、パーヒドロキナゾリン、パーヒドロシンノリン、パ ーヒドロべンゾォキサゾ一ノレ、ノ ーヒドロべンゾチアゾーノレ、ノ ーヒドロべンゾイミダゾ 一ノレ、ノ ーヒドロカノレバゾーノレ、パーヒドロアクリジン、パーヒドロアゾニン、ノ ーヒドロ ァゼシン、ァザゥンデカン、ァザドデカン、ァザトリデカン、ァザテトラデカン、ァザペン タデカン、パーヒドロジァゾシン、パーヒドロジァゾニン、パーヒドロジァゼシン、ジァザ ゥンデカン、ジァザドデカン、ジァザトリデカン、ジァザテトラデカン、ジァザペンタデ カン、パーヒドロインドール、パーヒドロイソインドール、パーヒドロー j8—カルボリン、パ ーヒドロフエナジン、パーヒドロフエノチアジン、パーヒドロフエノキサジン、パーヒドロフ ェナントリジン、パーヒドロフエナント口リン、パーヒドロペリミジン、ァザビシクロ [3. 2. 2]ノナン、ァザビシクロ [3. 3. 2]デカン、ァザビシクロ [2. 2. 2]オクタン、ァザビシク 口 [3. 3. 3]ゥンデカン、ァザビシクロ [4. 3. 3]ドデカン、ァザビシクロ [4. 4. 3]トリ デカン、ァザビシクロ [4. 4. 4]テトラデカン、または 1, 4ージォキサー8—ァザスピロ [4 . 5]デカン環等が挙げられる。この「含窒素複素環基」は 1 5個の任意の置換基で 置換されていてもよぐ該「置換基」としては、例えば前記環 Aの置換基と同じ置換基 が挙げられる。
[0019] R11で示される「置換基」は、前記環 Aの置換基としての「置換基を有して 、てもよ!/ヽ 炭化水素基」の「置換基」と同じ意味を表す。
R1として好ましくは、置換基を有していてもよい炭化水素基等が挙げられ、より好ま しくは、置換基を有して 、てもよ 、C1 8アルキル基または置換基を有して 、てもよ ヽ ベンゼン環である。
R2として好ましくは、置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基または置換基を有して いてもよい複素環基等が挙げられ、より好ましくは、置換基を有していてもよい C 1-8 アルキル基または置換基を有していてもよいベンゼン環であり、最も好ましくは、メチ ル基またはェチル基である。
また、 R1と R2はそれらが隣接する窒素原子と一緒になつて置換基を有していてもよ い含窒素複素環基を形成するのも好ましぐ該含窒素複素環基として好ましくは、ピ ペリジン、ピロリジン、モノレホリン、ピぺラジン、インドリン、テトラヒドロキノリンまたはテト ラヒドロイソキノリン環等が挙げられ、より好ましくは、ピぺリジン、ピぺラジンまたはイン ドリン環である。
[0020] R3として好ましくは、水素原子、置換基を有して!/、てもよ 、炭化水素基または置換 基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、より好ましくは、置換基を有していても よいベンゼン環または置換基を有していてもよいピリジン環であり、最も好ましくは、 1 一 2個のトリフルォロメチル基またはハロゲン原子で置換されたベンゼン環である。
R4として好ましくは、水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基または置換 基を有していてもよい複素環基等が挙げられ、より好ましくは、水素原子である。
R5として好ましくは、置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環またはメチル基等が挙げ られる。
R11として好ましくは、ハロゲン原子または置換基を有して 、てもよ 、C 1-8アルキル 基が挙げられ、より好ましくは、塩素原子またはトリフルォロメチル基等が挙げられる。 nとして好ましくは、 0または 1一 2の整数であり、より好ましくは 2である。 一般式 (I)で示される本発明化合物のうち、好ましいィ匕合物としては、一般式 (ト1) [化 6]
Figure imgf000018_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式 (I 2)
[化 7]
Figure imgf000018_0002
(式中、 R1は R11と同じ意味を表し、 nlは 0または 1 4の整数を表し、 nlが 2以上のと き、複数の R12は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表す 。）、一般式 (I 3)
[化 8]
Figure imgf000018_0003
(式中、 は R11と同じ意味を表し、 n2は 0または 1—5の整数を表し、 n2が 2以上のと き、複数の R13は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表す 。；)、一般式 (I 4)
[化 9]
Figure imgf000018_0004
(式中、 R14は R11と同じ意味を表し、 n3は 0または 1—5の整数を表し、 n3が 2以上のと き、複数の R14は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表す 。）、一般式 (I 5)
[化 10]
Figure imgf000019_0001
(式中、 R15および R16はそれぞれ独立して R11と同じ意味を表し、 n4は 0または 1 4の 整数を表し、 n4が 2以上のとき、複数の R16は同じでも異なっていてもよぐその他の 記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式 (I - 6)
[化 11]
Figure imgf000019_0002
(式中、 R1'は R11と同じ意味を表し、 n5は 0または 1—6の整数を表し、 n5が 2以上のと き、複数の R17は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表す 。）および一般式 (I 7)
[化 12]
Figure imgf000019_0003
(式中、 RlQは R11と同じ意味を表し、 n6は 0または 1—7の整数を表し、 n6が 2以上のと き、複数の R18は同じでも異なっていてもよぐその他の記号は前記と同じ意味を表す 。）で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれ らのプロドラッグ等が挙げられ、より好ましい化合物としては、一般式 (ト 1 1)
[化 13]
Figure imgf000020_0001
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）、一般式 α— 1 2)
[化 14]
Figure imgf000020_0002
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）および一般式 α— 1 3)
[化 15]
Figure imgf000020_0003
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表す。）で示される化合物、その塩、その Ν ーォキシド体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。 本発明化合物として具体的には、例えば、 Ν— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル)フエ -ル]—3— [イソブチル（3—メトキシフエ-ル）ァミノ] Ν, 2, 2 トリメチルァゼチジン 1 カルボキサミド、メチル 4 [ [2—(ヒドロキシメチル)ー1ー（{ [3—（2—メチルフェノキ シ）フエ-ル]アミノ}カルボノチオイル）ァゼチジン 3 ィル] (2 フヱノキシェチル）ァ ミノ]ベンゾエート、 Ν— [1— [ [ブチル（3, 4—ジフルオロフヱ-ル）ァミノ] (ィミノ）メチル ]—3— (4—クロ口フエ-ル）ァゼチジン 3—ィル] Ν— [4— (メチルスルホ -ル）フエ二 ル]— j8—ァラニン、 3— [ (2—クロロフヱ-ル）（フエ-ルスルホ -ル）ァミノ]— (2— シァノー 4 -トロフエ-ル）ァミノ] (メトキシィミノ）メチル]ァゼチジン 2—力ルボン酸、 N—{ 1 [ (ベンジルイミノ）（モルホリン 4 ィル)メチル ]ー3 フルォロアゼチジン 3— ィル }—N— [3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]エタンスルホンアミド、 3—メチルー N—(l { [4 (メチルスルホ -ル）ピぺラジン 1 ィル]カルボ-ル}ー2 ピリジン 2 ィルァ ゼチジン 3—ィル） N フエ-ルブタンアミド、 N—べンジルー 3— { [ (ベンジルァミノ） カルボ-ル]アミノ} N— (2, 6—ジクロ口ピリジン 4 ィル)—3— (3, 6—ジヒドロ— 2H— ピラン 4 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、イソプロピル { 1 [ (シァノィミノ）（4 ーメチルビペラジンー1 ィル)メチル]ァゼチジン 3—ィル } (2 シァノフエ-ル）力ルバ メート、 N, N—ジメチル— N，—（3— -トロフエ-ル)— N，— [1— (2, 3, 4, 7—テトラヒドロ —1H—ァゼピンー1ーィルカルボ-ル）ァゼチジン 3 ィル]スルフアミド、 （4 { [ [1一（ 2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1ーィルカルボニル）ァゼチジン 3 ィル] (モルホリ ンー 4ーィルカルボ-ル）ァミノ]メチル }フ -ル）ボロン酸、 3— [{ {2 イソブチルー 3— [ (4ーメチルー 1, 3 チアゾールー 2 ィル）（2—モルホリン 4 ィルェチル）ァミノ]ァゼ チジン 1ーィル } [ (フエ-ルスルホ -ル)ィミノ]メチル } (テトラヒドロ— 2H—ピラン 4— ィルメチル)ァミノ]安息香酸、 N-[3- (シクロペンチルメチル)— 1— (ピロリジン- 1-ィ ルカルボ-ル）ァゼチジン 3 ィル] N ' , N ' ジメチルー N— ( 1 フエ-ルァゼパン 3 ィル）プロパン 1, 3—ジァミン、メチル 4— [ (3 {ベンジル [3— (メチルァミノ）— 3— ォキソプロピル]ァミノ }ァゼチジン 1 ィル）カルボ-ル]ピぺラジン 1 カルボキシ レート、 2— [ (3—ビフエ-ルー 3—ィルー 1—{ [4— (3—クロ口べンゾィル）ピぺラジン 1— ィル]カルボ-ル}ァゼチジン 3 ィル）（シクロへキシル）ァミノ]エタノール、 3— [ [1— [ (6—メトキシー 3, 4—ジヒドロイソキノリン 2 (1H) ィル）カルボ-ル]— 2— (3 チェ- ル）ァゼチジン 3 ィル] (1 ナフチル）ァミノ]プロパン-トリル、 { 1— ({ [2— (1—ナフ チル）ェチル]アミノ}カルボ-ル)— 3— [ (2—フ -ルェチル）（4—ピリジン— 2—ィルフ ェ -ル）ァミノ]ァゼチジン 3—ィル }ホスホン酸、 2 [ァミノ（ィミノ）メチル]—3— [ 1H— インドールー 5—ィル（フエ-ル）ァミノ] N— (テトラヒドロ— 2H ピラン 4 ィル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド、 N— [2 クロ口— 6— (ペンチルォキシ）ピリジン 4 ィル]—3— [イソプロピル（ピリジン 2 ィル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N—（3, 5—ジ フルオロフェニル）—3— (2, 6—ジメチルモルホリン 4 ィル）ァゼチジン 1 カルボキ サミド、 3—（3, 5 ジメチルチオモルホリン 4 ィル) N— (4—メチルー 1, 3 チアゾー ルー 2 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N—（6—メチルビラジン 2 ィル) 3— { 2 [3 (メチルチオ）フエ-ル] 1, 3 チアゾリジン 3—ィル }ァゼチジン 1 カルボキ サミド、 N3' , N3，一ジェチルー N1'— [3—フルオロー 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3—ヒドロキシー 1, 3，一ビアゼチジン 1，， 3，ージカルボキサミド、 N— [2— (シクロへキ シルォキシ）ピリミジン 4 ィル]—3— (3, 4—ジヒドロ— 1, 6 ナフチリジン 1 (2H)—ィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N— (3—ブトキシー 5—クロ口フエ-ル)— 3— [ (1, 3 —ジメチルー 1H—ピラゾールー 5 ィル）（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、 3— [ (5—シァノピリジン 2 ィル）（シクロプロピル）ァミノ] N— [3— (テトラヒドロ— 2 H—ピラン 4 ィルォキシ)—5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン— 1 カルボ キサミド、 3— (5—ァセチルー 2, 3—ジヒドロ— 1H インドール— 1 ィル) N— [3 クロ口 5 (メチルチオ）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド、メチル 2—[ (1 { [ (6— クロ口ピリダジン 4 ィル）ァミノ]カルボ-ル}ァゼチジン— 3—ィル）（イソブチル）ァミノ ]—1ーメチルー 1H イミダゾールー 4 カルボキシレート、 3— [ (5—クロ口— 2—メトキシピ リミジン 4 ィル）（イソプロピル）ァミノ] N，一シァノー N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）ァ ゼチジン 1 カルボキシミダミド、 3 {シクロペンチル [3— (トリフルォロメチル）フエ- ル]アミノ} N— [6— (フエ-ルチオ）ピリジン- 2—ィル]ァゼチジン- 1ーカルボキサミド 、または N—（3—クロ口— 5—フルオロフェ-ル）—3—シァノ—3— (5—フルォロ— 3, 3—ジ メチルー 2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド等が 挙げられる。
また、実施例に挙げられた化合物は全て好まし 、。
さらに好ましい化合物としては、例えば N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)ー3— (4 フエ- ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド、 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H イン ドール 1 ィル） N—[ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジンー1 カルボキサ ミド、 N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド、 N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—（2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、 3— (2, 3—ジヒ ドロ— 1H インドールー 1 ィル） N— (3 フエノキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ] ァゼチジン 1 カルボキサミドまたは N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] 3 [ェチル (フエ-ル)ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド等が挙げられる。
[0024] 本発明においては、特に断わらない限り、当業者にとって明らかなように記号
[化 16]
.,、、、、、 は紙面の向こう側（すなわち α 配置）に結合していることを表し、
[化 17] ノ
は紙面の手前側（すなわち β 配置）に結合して 、ることを表し、
[化 18]
Ζ
は a 配置、 j8—配置またはそれらの任意の比率の混合物であることを表し、
[化 19]
Z は、 a 配置と j8—配置の任意の比率の混合物であることを表す。
[0025] 本発明にお 、ては、特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。例えば、 アルキル基、ァルケ-ル基、アルキ-ル基、アルコキシ基、アルキルチオ基、アルキ レン基、ァルケ-レン基、またはアルキ-レン基等には直鎖のものおよび分枝鎖のも のが含まれる。さら〖こ、二重結合、環、縮合環における異性体 (E、 Z、シス、トランス体 )、不斉炭素の存在等による異性体 (R、 S体、 a、 β配置、ェナンチォマー、ジァス テレオマー）、旋光性を有する光学活性体 (D、 L、 d、 1体）、クロマトグラフ分離による 極性体 (高極性体、低極性体)、平衡ィヒ合物、回転異性体、これらの任意の割合の 混合物、またはラセミ混合物は、すべて本発明に含まれる。
[0026] [塩]
一般式 (I)で示される化合物の塩には、非毒性塩や薬理学的に許容される塩等す ベてが含まれる。薬理学的に許容される塩は毒性のない、水溶性のものが好ましい。 一般式 (I)で示される化合物の適当な塩として、例えば、アルカリ金属 (カリウム、ナト リウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アン モ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機アミン (トリエチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジルアミ ン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、トリス（ヒ ドロキシメチル)メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチルー D—グルカミン等）の塩、 または酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リ ン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シ ユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸塩 、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸 塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等)等]が挙げられる。本発明化合物の塩には、溶 媒和物、または上記本発明化合物のアルカリ金属塩、アルカリ土類金属塩、アンモ- ゥム塩、有機アミン塩、または酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。溶媒和物は非毒 性かつ水溶性であることが好ましい。適当な溶媒和物としては、例えば水またはアル コール系溶媒 (エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。本発明化合物は、公知の 方法で非毒性塩や薬理学的に許容される塩に変換される。
さらに塩には、四級アンモ-ゥム塩も含まれる。四級アンモ-ゥム塩とは、一般式 (I )で示される化合物の窒素原子が、 R基 (R基は、 C1-8アルキル基、フエ-ル基に よって置換された C1 8アルキル基を表す。 )によって四級化されたものを表す。 また、本発明化合物は任意の方法で N—才キシド体にすることができる。 N—才キシ ド体とは、一般式 (I)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものを表す。
一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によ る反応により一般式 (I)で示される化合物に変換される化合物を!ヽぅ。一般式 (I)で示 される化合物のプロドラッグとしては、例えば一般式 (I)で示される化合物がアミノ基 を有する場合、そのアミノ基がァシル化、アルキル化、またはリン酸ィ匕されたィ匕合物（ 例えば、一般式 (I)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ぺ ンチルァミノカルボ-ル化、（ 5—メチルー 2 ォキソ—1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メト キシカルボニル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシメチ ル化、ァセトキシメチル化、 tert プチルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化 合物が水酸基を有する場合、その水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸 ィ匕された化合物 (例えば、一般式 (I)で示される化合物の水酸基がァセチル化、パル ミトィル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラニル化、ジ メチルァミノメチルカルボ二ルイ匕されたィ匕合物等）；一般式 (I)で示される化合物が力 ルポキシル基を有する場合、そのカルボキシル基がエステル化、アミドィ匕されたィ匕合 物（例えば、一般式 (I)で示される化合物のカルボキシル基がェチルエステル化、フ ェ-ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、 ピバロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フ タリジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレン 4 ィル)メチルエス テル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化された化 合物等)などが挙げられる。これらの化合物は公知の方法によって製造することがで きる。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは溶媒和物または非溶媒和物 のいずれであってもよい。また、一般式 (I)で示される化合物のプロドラッグは、廣川 書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163— 198頁に記載されているよ うな、生理的条件で、一般式 (I)で示される化合物に変化するものであってもよい。さ らに、一般式 (I)で示される化合物は同位体 (例えば3 H、 "C、 35S、 1251等)等で標識 されていてもよい。
[0028] [本発明化合物の製造方法]
一般式 (I)で示される本発明化合物は、以下に示す方法、実施例に記載した方法 ある ヽ ίま、公知の方法、 [列 は、 Comprehensive Organic Transformations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richara C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) に記載された方法等を適 宜改良し、組み合わせて用いることで製造することができる。なお、以下の各製造方 法において、原料ィ匕合物は塩として用いてもよい。このような塩としては、前記した一 般式 (I)の塩として記載したものが用いられる。
[0029] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが酸素原子または硫黄原子であり、 R4が水 素原子である化合物は、以下に示す 2通りの方法によって製造することができる； [化 20]
Figure imgf000026_0001
[式中、環 AP、 R1P、 R2Pおよび R3Pはそれぞれ環 A、
Figure imgf000026_0002
R2および R3と同じ意味を表 す。ただし、環 A、
Figure imgf000026_0003
R2または R3によって表される基に含まれるカルボキシル基、水 酸基、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとし、 その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]。
このウレァ化反応およびチォゥレア化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (例え ばトノレェン、ベンゼン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ 、 1, 2—ジクロロェタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等）中、塩基（例えばトリェチルァ ミン、ピリジン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下または非存在下、約 0°C—還 流温度で行うことができる。
この反応は不活性気体雰囲気下、無水条件下で行うことが好まし 、。
[0030] 保護基の脱保護反応は、公知の方法、例えば Protective Groups in Organi c Synthesis (T. W. Greene, Wiley, New York, 1999) に記載された 方法またはこれらの方法に準じた方法により行われる。例えば、カルボキシル基、水 酸基、アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護反応は、よく知られており、例え ば、（1)アルカリ加水分解による脱保護反応、（2)酸性条件下における脱保護反応、 (3)加水素分解による脱保護反応、（4)シリル基の脱保護反応、（5)金属を用いた脱 保護反応、または (6)金属錯体を用いた脱保護反応等が挙げられる。
[0031] これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (メタノール、テトラヒ ドロフラン、 1, 4 ジォキサン等）中、アルカリ金属の水酸ィ匕物（水酸ィ匕ナトリウム、水 酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム等）、アルカリ土類金属の水酸ィ匕物（水酸化バリウム、水 酸ィ匕カルシウム等)または炭酸塩 (炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等)あるいはその水溶 液もしくはこれらの混合物を用いて、約 0— 40°Cの温度で行われる。
(2) 酸性条件下での脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、クロ口ホル ム、 1, 4 ジォキサン、酢酸ェチル、ァ-ソール等）中、有機酸（酢酸、トリフルォロ酢 酸、メタンスルホン酸、 p トルエンスルホン酸等）、または無機酸 (塩酸、硫酸等)もし くはこれらの混合物（臭化水素 Z酢酸等）中、約 0— 100°Cの温度で行われる。
(3) 加水素分解による脱保護反応は、例えば、溶媒 [エーテル系（テトラヒドロフラン 、 1, 4 ジォキサン、ジメトキシェタン、ジェチルエーテル等）、アルコール系（メタノー ル、エタノール等）、ベンゼン系（ベンゼン、トルエン等）、ケトン系（アセトン、メチルェ チルケトン等）、二トリル系（ァセトニトリル等）、アミド系（N, N—ジメチルホルムアミド等 )、水、酢酸ェチル、酢酸またはそれらの 2以上の任意の比率の混合溶媒等]中、触 媒 (パラジウム-炭素、ノ ラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、ラネーニッケル等 )の存在下、常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ酸アンモニゥム存在下、約 0 一 200°Cの温度で行われる。
(4) シリル基の脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (テトラヒドロフラン、ァセトニトリル 等）中、フッ化物（例えば、テトラプチルアンモ -ゥムフルオリド、フッ化水素カリウム、 フッ化水素酸等）を用いて、約 0— 40°Cの温度で行われる。
(5) 金属を用いた脱保護反応は、例えば、酸性溶媒 (酢酸、 pH約 4. 2-7. 2の緩 衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合液）中、粉末亜鉛 の存在下、必要であれば超音波をかけながら、約 0— 40°Cの温度で行われる。
(6) 金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、有機溶媒 (ジクロロメタン、 N, N-ジ メチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、酢酸ェチル、ァセトニトリル、 1, 4 ジォキサン 、エタノール等）、水またはそれらの混合溶媒中、トラップ試薬 (水素化トリプチルスズ 、トリェチルシラン、ジメドン、モルホリン、ジェチルァミン、ピロリジン等）、有機酸（酢 酸、ギ酸、 2—ェチルへキサン酸等）および Zまたは有機酸塩（2—ェチルへキサン酸 ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウム等）の存在下、ホスフィン系試薬（トリフエ-ル ホスフィン等）の存在下または非存在下、金属錯体 [テトラキストリフエニルホスフィン パラジウム（0)、二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン）パラジウム（Π)、酢酸パラジウム（I I)、塩化トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム (I)等]を用いて、約 0— 40°Cの温度で 行われる。
[0033] 当業者には容易に理解できることではあるが、これらの脱保護反応を使 、分けるこ とにより、 目的とする本発明化合物が容易に製造することができる。
[0034] カルボキシル基の保護基としては、例えばメチル基、ェチル基、ァリル基、 tert—ブ チル基、トリクロ口ェチル基、ベンジル (Bn)基、フエナシル基等が挙げられる。水酸 基の保護基としては、例えば、メチル基、トリチル基、メトキシメチル (MOM)基、 1— エトキシェチル (EE)基、メトキシェトキシメチル（MEM)基、 2—テトラヒドロビラ-ル（ THP)基、トリメチルシリル (TMS)基、トリェチルシリル (TES)基、 tert -ブチルジメ チルシリル（TBDMS)基、 tert—ブチルジフエ-ルシリル（TBDPS)基、ァセチル（A c)基、ピバロイル基、ベンゾィル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ァリル ォキシカルボ-ル（Alloc)基、または 2, 2, 2—トリクロ口エトキシカルボ-ル（Troc)基 等が挙げられる。ァミノ基の保護基としては、例えばベンジルォキシカルボ-ル基、 t ert ブトキシカルボ-ル基、ァリルォキシカルボ-ル（Alloc)基、 1ーメチルー 1ー(4 ビフエ-ル）エトキシカルボ-ル（Bpoc)基、トリフルォロアセチル基、 9 フルォレ -ル メトキシカルボ-ル基、ベンジル（Bn)基、 p—メトキシベンジル基、ベンジルォキシメチ ル (BOM)基、または 2— (トリメチルシリル)エトキシメチル (SEM)基等が挙げられる。 メルカプト基の保護基としては、例えばべンジル基、メトキシベンジル基、メトキシメチ ル (MOM)基、 2—テトラヒドロビラニル (THP)基、ジフエニルメチル基、またはァセチ ル (Ac)基が挙げられる。カルボキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基の保 護基としては、上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限 定されない。例えば、 Protective Groups in Organic Synthesis, (T. W. G reene, Wiley, New York, 1999) に記載されたものが用いられる。
[0035] 一般式 (I)で示される化合物のうち、 Xが酸素原子であり、 R4が水素原子以外であ る化合物、すなわち一般式 (I c)
[化 21]
Figure imgf000028_0001
[式中、 R4—1は置換基を有していてもよい炭化水素基、 -SO R5基または置換基を有
2
していてもよい複素環基を表し、その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ] は、一般式 (I - a)で示される化合物と一般式 (V)
[化 22]
T— R4 1 P (V)
[式中、 R4— 1Pは R4— 1と同じ意味を表し、 Tは脱離基 (例えば、ハロゲン原子、 P-トルェ ンスルホ-ルォキシ基、メタンスルホ-ルォキシ基、トリフルォロメタンスルホ-ルォキ シ基等）を表す。ただし、 R4—1によって表される基に含まれるカルボキシル基、水酸基 、アミノ基およびメルカプト基は保護が必要な場合には保護されているものとする。 ] で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製 造することができる。
[0036] この反応は公知であり、例えば有機溶媒 (例えばテトラヒドロフラン、 N, N—ジメチル ホルムアミド、 1, 4-ジォキサン等）中、塩基 (例えば、水素化ナトリウム、水素化力リウ ム、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸セシウム、リ ン酸カリウム、 tert ブトキシカリウム、 tert ブトキシナトリウム等）を用いて、ホスフィン 系試薬 [トリフエ-ルホスフィン、トリ（o—トリル）ホスフィン、トリー tert ブチルホスフィン 、ジー tert ブチルホスフィノー 2—ビフエ-ル等]の存在下または非存在下、金属錯体 [テトラキストリフエ-ルホスフィンパラジウム（0)、二塩化ビス（トリフエ-ルホスフィン） パラジウム (Π)、酢酸パラジウム (Π)、塩化トリス（トリフエ-ルホスフィン）ロジウム (I)等
]の存在下または非存在下、約 o°c—還流温度で行われる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
[0037] また一般式 (I c)で示される化合物は、一般式 (II)で示される化合物を塩基 (例え ば、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸水素 ナトリウム等)存在下、ホスゲンまたはトリホスゲンと反応させて製造した一般式 (VI) [化 23]
(VI)
Figure imgf000029_0001
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物と、一般式 (VII)
[化 24]
Figure imgf000030_0001
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製 造することができる。
この反応は公知であり、例えば有機溶媒 (例えばジクロロメタン、テトラヒドロフラン、 N, N-ジメチルホルムアミド等）中、塩基 (例えば、ピリジン、トリェチルァミン、ジイソ プロピルェチルァミン、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム等）の存在下、約- 78°C— 還流温度で行われる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 R4が水素原子であって、 Xが置換されて ヽても よい窒素原子である化合物、すなわち一般式 (I d)
[化 25]
Figure imgf000030_0002
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、一般式 (I b)で示される化合物をハロゲンィ匕アルキル (例えば ヨウ化メチル等）と反応させて得られるイソチォゥレア体と、一般式 (VIII)
[化 26]
H2N-R 01 P (VIII)
[式中、 R1(nPは R1(nと同じ意味を表す。ただし、 R1(nによって表される基に含まれる力 ルポキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているちのとする。 ] で示される化合物を反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すことにより製 造することができる。
この反応は公知であり、例えば有機溶媒 (例えばメタノール、エタノール、イソプロパ ノール、 N, N-ジメチルホルムアミド等）中、塩基 (例えばトリェチルァミン等）を用い て、室温一還流温度で行われる。
脱保護反応は、前記した方法によって行われる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1および R2が隣接する窒素原子と一緒になつ てピペラジン環を形成する化合物、すなわち一般式 (I e)
[化 27]
Figure imgf000031_0001
[式中、 R^1は置換基を有していてもよい炭化水素基または任意の置換基を表し、そ の他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、前記した方法により製造した一般式 (I f)
[化 28]
Figure imgf000031_0002
[式中、 XPは Xと同じ意味を表す。ただし、 Xによって表される基に含まれるカルボキ シル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されてい るものとし、その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物と一般式 (IX)
[化 29]
R201 P— CHO (IX)
[式中、 R2 1Pは R2Cnと同じ意味を表す。ただし、 R2Cnによって表される基に含まれる力 ルポキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているちのとする。 ]
で示される化合物を還元的ァミノ化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付 すこと〖こより製造することができる。
この還元的ァミノ化反応は公知であり、例えば、有機溶媒 (ジクロロェタン、ジクロロ メタン、 N, N—ジメチルホルムアミド等）中、三級アミン（トリェチルァミン、ジイソプロピ ルェチルァミン等）および Zまたは酸 (例えば酢酸等）を用いる力または用いな ヽで、 還元剤（水素化トリァセトキシホウ素ナトリウム、シァノ水素化ホウ素ナトリウム等）の存 在下、約 0— 40°Cの温度で行われる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1が置換されて!、てもよ!/、炭化水素基を表す 化合物、すなわち、一般式 (I g)
[化 30]
Figure imgf000032_0001
[式中、 R1—1は置換されていてもよい炭化水素基を表し、その他の記号は前記と同じ 意味を表す。 ]
で示される化合物は、前記した方法により製造した一般式 (I h)
[化 31]
Figure imgf000032_0002
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物と、一般式 (X)
[化 32]
R1 1 P— T (X)
[式中、 R1— 1Pは R1— 1と同じ意味を表す。ただし、 R1—1によって表される基に含まれる力 ルポキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物をアルキルィ匕反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付す こと〖こより製造することができる。
このアルキルィ匕反応は公知であり、例えば有機溶媒 (N, N—ジメチルホルムアミド、 ジメチルスルホキシド、クロ口ホルム、ジクロロメタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフ ラン等）中、塩基 (例えば、トリェチルァミン、ジイソプロピルァミン、炭酸セシウム、炭 酸ナトリウム、炭酸カリウム等)存在下あるいは非存在下、ハロゲンィ匕 (C1-6)アルキ ルまたはハロゲン化ベンジルを用いて、約 0— 40°Cで反応させることによって行われ る。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1がー SO R5基を表す化合物、すなわち、一 般式 (I - i)
[化 33]
Figure imgf000033_0001
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、前記した一般式 (I h)で示される化合物と一般式 (XI)で示さ れる化合物
[化 34]
Figure imgf000033_0002
[式中、 R5Pは R5と同じ意味を表す。ただし、 R5によって表される基に含まれるカルボ キシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護されて いるものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物をスルホンアミド化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に 付すこと〖こより製造することができる。
このスルホンアミドィ匕反応は公知であり、例えば、スルホン酸を有機溶媒 (クロ口ホル ム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 tert—ブチ ル メチル エーテル等）中または無溶媒で、酸ノヽライド (ォキザリルクロリド、塩化チォ -ル、五塩化リン、三塩化リン等）と約 - 20°C—還流温度で反応させ、得られたスル ホ-ルハライドを塩基 [ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン、トリエチルァミン、 N, N
-ジメチルァ-リン、 4- (ジメチルァミノ)ピリジン等]の存在下、有機溶媒 (クロ口ホル ム、ジクロロメタン、ジクロロェタン、ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン等）中、ァミン と約 0— 40°Cで反応させることにより行われる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1が
[化 35]
Figure imgf000034_0001
[式中、 ま前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物、すなわち、一般式 (I j)
[化 36]
Figure imgf000034_0002
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、前記した一般式 (I h)で示される化合物と一般式 (XII)で示さ れる化合物
[化 37]
0
Figure imgf000034_0003
[式中、 R2 1Pは R2Cnと同じ意味を表す。ただし、 R2Cnによって表される基に含まれる力 ルポキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物をァシル化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すこ とにより製造することができる。
このァシルイ匕反応は公知であり、例えば有機溶媒 (例えば、ジクロロメタン、ジクロロ ェタン、テトラヒドロフラン、 N, N-ジメチルホルムアミド等）中、塩基 (例えば、ピリジン 、トリェチルァミン、ジイソプロピルェチルァミン等）の存在下、約- 78°C—還流温度 で反応させることによって行われる。
保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 R1が
[化 38]
Figure imgf000035_0001
[式中、 R2 2は水素原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を表す。 ] で示される化合物、すなわち、一般式 (I k)
[化 39]
Figure imgf000035_0002
[式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物は、前記した一般式 (I - h)で示される化合物と一般式 (XIII)で示 される化合物
[化 40]
R202P— N=C=0 (XIII) [式中、 R2 2Pは R2 2と同じ意味を表す。ただし、 R2 2によって表される基に含まれる力 ルポキシル基、水酸基、アミノ基またはメルカプト基は保護が必要な場合には保護さ れているものとする。その他の記号は前記と同じ意味を表す。 ]
で示される化合物をゥレア化反応に付し、さらに必要に応じて脱保護反応に付すこと により製造することができる。
このウレァ化反応および保護基の脱保護反応は前記と同様に行うことができる。
[0044] 出発原料または試薬として用いる一般式 (Π)— (XIII)で示される化合物は、それ 自体公知である力 あるいは公知の方法、例えば、 Comprehensive Organic Tr ansformations ： A Guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)、また は米国特許 5968923明細書に記載された方法等を適宜改良し、組み合わせて用 V、ることで容易に製造することができる。
例えば一般式 (Π)で示される化合物は、以下の反応によって製造することができる
[化 41]
Figure imgf000036_0001
[反応工程式中、全ての記号は前記と同じ意味を表す。 ]
[0045] 本明細書中の各反応において、加熱を伴う反応は、当業者にとって明らかなように 、水浴、油浴、砂浴またはマイクロウエーブを用いて行うことができる。
本明細書中の各反応において、適宜、高分子ポリマー（例えば、ポリスチレン、ポリ アクリルアミド、ポリプロピレン、ポリエチレングリコール等）に担持させた固相担持試 薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、反応生成物は通常の精製手段、例えば、常圧下 または減圧下における蒸留、シリカゲルまたはケィ酸マグネシウムを用いた高速液体 クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィー、イオン交換榭脂、スカベンジャー榭脂ある いはカラムクロマトグラフィー、洗浄または再結晶等の方法により精製することができ る。精製は各反応ごとに行ってもよいし、いくつかの反応終了後に行ってもよい。
[0046] [毒性]
一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグ (以下、本発明化合物と略記することがある。）の毒性は非 常に低 、ものであり、医薬として使用するために十分安全である。
[0047] [医薬品への適応]
本発明化合物は EDG— 5拮抗作用するため、 EDG— 5介在性疾患、例えば、血管 の収縮に起因する疾患 (例えば、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈 攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進 症または静脈瘤等)、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、呼吸器系疾患 (例えば、気管支喘息、慢性閉塞性肺疾患等)、腎症、糖尿病または高脂血症等の 予防および Zまたは治療に有用である。
本発明化合物は、（1)該本発明化合物の予防および Zまたは治療効果の補完お よび Zまたは増強、（2)該本発明化合物の動態'吸収改善、投与量の低減、および Zまたは（3)該本発明化合物の副作用の軽減のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
[0048] 本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤中に両成分を配合した配合剤の 形態で投与してもよぐまた別々の製剤にして投与する形態をとつてもよい。この別々 の製剤にして投与する場合には、同時に投与することおよび時間差をおいて投与す ることの両方が含まれる。また、時間差をおいて投与する際には、本発明化合物を先 に投与し、他の薬剤を後に投与してもよいし、他の薬剤を先に投与し、本発明化合物 を後に投与しても力まわず、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。
[0049] 該他の薬剤は、低分子化合物であってもよぐまた高分子の蛋白、ポリペプチド、ポ リヌクレオチド（DNA、 RNA、遺伝子）、アンチセンス、デコイ、抗体であるか、または ワクチン等であってもよい。他の薬剤としては、例えばカルシウム拮抗薬、エンドセリ ン拮抗薬、血管拡張薬、 Rhoキナーゼ阻害薬、硝酸薬、キサンチン誘導体、プロスタ グランジン類、アンジォテンシン II拮抗薬、利尿薬、アンジォテンシン変換酵素阻害 薬、プロスタサイクリン製剤、 β—ブロッカー、 作動薬、抗コリン薬、血栓溶解薬、トロ ンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルス
2
力ベンジャー、ポリ ADPリボース合成酵素（PARP)阻害薬、ァストロサイト機能改善 薬、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、ステロイド薬、アルドステロン拮抗薬、ロイコトリエ ン容体拮抗薬、メディエーター遊離利抑制薬、抗ヒスタミン薬、サイト力イン阻害薬、 フオルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタ口プロテアーゼ阻害薬、去痰薬または 抗生物質等が挙げられるが、これらに限定されない。また、これら他の薬剤は、本発 明の化合物が適用される疾患に応じ、適宜選択されることが好ましい。
[0050] 他の薬剤の投与量は、臨床上用いられている用量を基準として適宜選択すること ができる。また、本発明化合物と他の薬剤の配合比は、投与対象の年齢および体重 、投与方法、投与時間、対象疾患、症状、組み合わせ等により適宜選択することがで きる。例えば、本発明化合物 1重量部に対し、他の薬剤を約 0. 01— 100重量部用 いればよい。他の薬剤は上記に示す同種群および異種群から任意に選択される 1種 または 2種以上を適宜の割合で組み合わせて投与してもよい。
[0051] 上記併用剤により、予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定されず
、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強する疾 患であればよい。
本発明化合物の脳血管攣縮性疾患または心血管攣縮性疾患等に対する予防およ び Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば
、カルシウム拮抗薬、血栓溶解薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗 薬、抗酸化薬、ラジカルスカベンジャー、 PARP阻害薬、ァストロサイト機能改善薬、 血管拡張薬、または Rhoキナーゼ阻害薬等が挙げられる。
[0052] 本発明化合物の高血圧に対する予防および Zまたは治療効果の補完および Zま たは増強のための他の薬剤としては、例えば、カルシウム拮抗薬、アンジォテンシン I I拮抗薬、アンジォテンシン変換酵素阻害薬、利尿薬、ホスホジエステラーゼ 4阻害 薬、プロスタグランジン類 (以下、 PGまたは PG類と略記することがある。）またはアル ドステロン括抗薬等が挙げられる。
例えば、本発明化合物の肺高血圧に対する予防および Zまたは治療効果の補完 および/または増強のための他の薬剤としては、例えば、エンドセリン拮抗薬または プロスタサイクリン製剤等が挙げられる。
[0053] 例えば、本発明化合物の狭心症に対する予防および Zまたは治療効果の補完お よび/または増強のための他の薬剤としては、例えば、硝酸薬、 j8ブロッカー、カル シゥム拮抗薬または血管拡張薬等が挙げられる。
例えば、本発明化合物の気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患に対する予防およ び Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤としては、例えば 、ホスホジエステラーゼ 4阻害薬、ステロイド薬、 β作動薬、ロイコトリェン受容体拮抗 薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、トロンボキサン Α受容体拮抗薬、メディエーター
2
遊離抑制薬、抗ヒスタミン薬、キサンチン誘導体、抗コリン薬、サイト力イン阻害薬、プ ロスタグランジン類、フオルスコリン製剤、エラスターゼ阻害薬、メタ口プロテアーゼ阻 害薬、去痰薬または抗生物質等が挙げられる。
[0054] カルシウム拮抗薬としては、例えば-フエジピン、塩酸べ-ジピン、塩酸ジルチアゼ ム、塩酸べラパミル、二ソルジピン、二トレンジピン、塩酸べプリジル、ベシル酸アム口 ジピン、塩酸ロメリジンまたは塩酸エホ-ジピン等が挙げられる。
血栓溶解薬としては、例えばアルテプラーゼ、ゥロキナーゼ、チソキナーゼ、ナサル プラーゼ、ナテプラーゼ、糸且織プラスミノゲンァクチべ一ター、パミテプラーゼまたは モンテプラーゼ等が挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、例えば、塩酸ォザダレルまたはイミトロダス トナトリウム等が挙げられる。
ラジカルスカベンジャーとしては、例えばラジカット等が挙げられる。
PARP阻害薬としては、例えば 3—ァミノべンズアミドまたは 1, 3, 7—トリメチルキサ ンチン （カフェイン）、 PD— 141076または PD— 141703等が挙げられる。
ァストロサイト機能改善薬としては、例えば ONO— 2506等が挙げられる。
Rhoキナーゼ阻害薬としては、例えば塩酸ファスジル等が挙げられる。
[0055] アンジォテンシン II拮抗薬としては、例えば口サルタン、カンデサルタン、バルサル タン、ィルベサルタン、オルメサルタンまたはテルミサルタン等が挙げられる。
アンギオテンシン変換酵素阻害薬としては、例えばァラセプリル、塩酸イミダブリル 、塩酸キナプリル、塩酸テモカプリル、塩酸デラプリル、塩酸べナゼプリル、カプトプリ ル、トランドラプリル、ぺリンドプリルエルプミン、マレイン酸ェナラプリルまたはリシノプ リル等が挙げられる。
利尿薬としては、例えば、マン-トール、フロセミド、ァセタゾラミド、ジクロルフエナミ ド、メタゾラミド、トリクロルメチアジド、メフルシド、スピロノラタトンまたはアミノフィリン等 が挙げられる。
ホスホジエステラーゼ 4阻害薬としては、例えば、ロリプラム、シロミラスト、 Bay 19-8 004、 NIK— 616、口フルミラスト（BY— 217)、シパムフィリン（BRL— 61063)、ァチゾ ラム（CP— 80633)、 SCH— 351591、 YM— 976、 V— 11294A、 PD— 168787、 D— 4396または IC-485等が挙げられる。
[0056] プロスタグランジン類 (PG)としては、例えば PG受容体ァゴニストまたは PG受容体 アンタゴニスト等が挙げられる。
PG受容体としては、例えば PGE受容体（EP1、 EP2、 EP3、 EP4)、 PGD受容体（ DP、 CRTH2)、 PGF受容体（FP)、 PGI受容体（IP)またはトロンボキサン受容体 (T Ρ)等が挙げられる。
アルドステロン拮抗薬としては、例えば、ドロスピレノン、メルチラボン、カンレノ酸力 リウム、カンレノン、ェプレレノンまたは ΖΚ— 91587等が挙げられる。
プロスタサイクリン製剤としては、例えば、トレブロスチニルナトリウム、ェボブロステノ 一ルナトリウムまたはベラプロストナトリウム等が挙げられる。
硝酸薬としては、例えば、亜硝酸ァミル、ニトログリセリンまたは硝酸イソソルビド等 が挙げられる。
[0057] βブロッカーとしては、例えば、塩酸アルプレノロール、塩酸ブプラノロール、塩酸 ブフエトロール、塩酸コクスプレノロール、ァテノロール、フマル酸ビソプロロール、塩 酸べキタソロール、塩酸べバントロール、酒石酸メトプロロール、塩酸ァセブトロール、 塩酸セリプロロール、二プラジロール、塩酸チリソロール、ナドロール、塩酸プロプラノ ロール、塩酸インデノロール、塩酸カルテオロール、ピンドロール、塩酸ブ-トロロ一 ル、塩酸ァロチノロールまたはカルベジロール等が挙げられる。
血管拡張薬としては、例えば、塩酸ジルチアゼム、塩酸トリメタジジン、ジピリダモー ル、塩酸エタノフェン、塩酸ジラゼプ、トラピジルまたはニコランジル等が挙げられる。
[0058] ステロイド薬としては、内服薬または注射剤として、例えば、酢酸コルチゾン、ヒドロ コルチゾン、リン酸ヒドロコルチゾンナトリウム、コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、酢 酸フノレドロコノレチゾン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロン、コハク酸プレドニゾロンナ トリウム、ブチル酢酸プレドニゾロン、リン酸プレドニゾロンナトリウム、酢酸ハロプレドン 、メチルプレドニゾロン、酢酸メチルプレドニゾロン、コハク酸メチルプレドニゾロンナト リウム、トリアムシノロン、酢酸トリアムシノロン、トリァムシノロンァセトニド、デキサメサゾ ン、酢酸デキサメタゾン、リン酸デキサメタゾンナトリウム、ノルミチン酸デキサメタゾン 、酢酸パラメサゾン、ベタメタゾン等が挙げられる。吸入剤のステロイド薬としては、例 えば、プロピオン酸べクロメタゾン、プロピオン酸フルチ力ゾン、ブデソ -ド、フルニソリ ド、トリアムシノロン、 ST— 126P、シクレソ -ド、デキサメタゾンパロミチオネート、モメタ ゾンフランカルボネート、プラステロンスルホネート、デフラザコート、メチルプレド-ゾ ロンスレプタネート、メチルプレドニゾロンナトリウムスクシネート等が挙げられる。
[0059] β作動薬としては、例えば、臭化水素酸フエノテロール、硫酸サルブタモール、硫 酸テルブタリン、フマル酸フオルモテロール、キシナホ酸サルメテロール、硫酸イソプ ロテレノール、硫酸オルシプレナリン、硫酸クロルプレナリン、ェピネフリン、塩酸トリメ トキノール、硫酸へキソプレナリンメシル、塩酸プロ力テロール、塩酸ッロブテロール、 ッロブテロール、塩酸ピルブテロール、塩酸クレンブテロール、塩酸マブテロール、塩 酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミン、酒石酸メルアドリン、 AR— C68397、 レボサルブタモール、 R、 R—フオルモテロール、 KUR— 1246、 KUL— 7211、 AR— C89855, S— 1319等力挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、例えば、プランルカスト水和物、モンテルカス ト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC— 847、 KCA— 757、 CS— 615、 YM— 158 、 L— 740515、 CP— 195494、 LM— 1484、 RS— 635、 A— 93178、 S— 36496、 BII L 284、 ONO— 4057等が挙げられる。
[0060] トロンボキサン A受容体拮抗薬としては、例えば、セラトロダスト、ラマトロバン、ドミト
2
ロバンカルシウム水和物、 KT 2— 962等が挙げられる。
メディエーター遊離抑制薬としては、例えば、トラ-ラスト、クロモグリク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、レビリナスト、イブジラスト、ダザノラスト、ぺミロラストカリウム等が挙 げられる。
抗ヒスタミン薬としては、例えば、フマル酸ケトチフェン、メキタジン、塩酸ァゼラスチ ン、ォキサトミド、テルフエナジン、フマル酸ェメダスチン、塩酸ェピナスチン、ァステミ ゾール、ェバスチン、塩酸セチリジン、べポタスチン、フエキソフエナジン、口ラタジン、 デス口ラタジン、塩酸ォロパタジン、 TAK— 427、 ZCR— 2060、 NIP— 530、モメタゾ ンフロエート、ミゾラスチン、 BP— 294、アンドラスト、オーラノフィン、アタリバスチン等 が挙げられる。
[0061] キサンチン誘導体としては、例えば、アミノフィリン、テオフィリン、ドキソフィリン、シ ノ ムフィリン、ジプロフィリン等が挙げられる。
抗コリン薬としては、例えば、臭ィ匕ィプラト口ピウム、臭化ォキシトロピウム、臭化フル トロピウム、臭化シメトロピウム、テミベリン、臭化チオト口ピウム、レバトロペート（UK— 112166)等が挙げられる。
サイト力イン阻害薬としては、例えばトシル酸スブラタスト (商品名アイピーディ)等が 挙げられる。
エラスターゼ阻害薬としては、例えば、 ONO— 5046、 ONO— 6818、 MR— 889、 P BI— 1101、 EPI— HNE— 4、 R— 665等が挙げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、塩酸ブロム へキシン、カルボシスティン、塩酸アンブロキノール、塩酸アンブロキゾール徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、ァセチルシスティン、塩酸 L ェチルシスティン、チロキサポ ール等が挙げられる。
エンドセジン括抗薬としては、伊えば、、 BE-18257B, BQ— 123、 FR139317,ボ センタン、 SB209670等力挙げられる。
メタ口プロテアーゼ阻害剤としては、例えば KB-R7785、 S— 3536等が挙げられる
[0062] 抗生物質としては、例えば、セフロキシムナトリウム、メロぺネム三水和物、硫酸ネチ ノレマイシン、硫酸シソマイシン、セフチブテン、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン 、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が 挙げられる。吸入の抗生剤としては、例えば、 PA— 1806、 IB— 367、トブラマイシン、 PA— 1420、ドキソルビシン、硫酸ァストロマイシン、塩酸セフエタメトピボキシル等が 挙げられる。
また、本発明化合物の予防および Zまたは治療効果を補完および Zまたは増強す る他の薬剤には、上記したメカニズムに基づいて、現在までに見出されているものだ けでなく今後見出されるものも含まれる。
[0063] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を上記の目的で用いる には、通常、全身的または局所的に、経口または非経口の形で投与される。
投与量は、年齢、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間等により異なるが、 通常、成人一人当たり、一回につき、約 100 /z gから約 lOOOmgの範囲で一日一回 から数回経口投与されるか、または成人一人当たり、一回につき、約 50 gから約 50 Omgの範囲で一日一回力 数回非経口投与される力、または一日約 1時間から約 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与されることが好ましい。
もちろん前記したように、投与量は種々の条件により変動するので、上記投与量より 少な 、量で十分な場合もあるし、また範囲を越えて投与の必要な場合もある。
[0064] 本発明化合物、または本発明化合物と他の薬剤の併用剤を投与する際には、例え ば経口投与のための内服用固形剤、内服用液剤または非経口投与のための注射剤 、外用剤、坐剤、点眼剤、吸入剤等として用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、例えば錠剤、丸剤、カプセル剤、散剤、顆 粒剤等が挙げられる。カプセル剤には、例えばノヽードカプセルまたはソフトカプセル 等が挙げられる。
このような内服用固形剤においては、例えばひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、または賦形剤（例えば、ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セ ルロース、デンプン等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピ 口リドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等）、崩壊剤（例えば、繊維素グリコール酸 カルシウム等）、滑沢剤 (例えば、ステアリン酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸等)などと混合され、常法に従って製剤化して 用いられる。また、固形剤は、必要によりコーティング剤（例えば、白糖、ゼラチン、ヒド ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等）で被覆 されていてもよいし、また 2以上の層で被覆されていてもよい。さらにゼラチンのような 吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0065] 経口投与のための内服用液剤には、例えば薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳 剤、シロップ剤、エリキシル剤等が含まれる。このような液剤においては、ひとつまた はそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (例えば、精製水、エタノー ルまたはそれらの混液等）に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤 剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有してい てもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、例えば軟膏剤、ゲル剤、クリーム剤、湿 布剤、貼付剤、リニメント剤、噴霧剤、吸入剤、スプレー剤、エアゾル剤、点眼剤、また は点鼻剤等が含まれる。これらはひとつまたはそれ以上の活性物質を含み、公知の 方法または通常使用されている処方により調製される。
[0066] 軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に混和、または溶融させて調製される。軟膏基剤は 公知あるいは通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、高級脂肪酸または高 級脂肪酸エステル (例えば、アジピン酸、ミリスチン酸、ノ ルミチン酸、ステアリン酸、 ォレイン酸、アジピン酸エステル、ミリスチン酸エステル、パルミチン酸エステル、ステ アリン酸エステル、ォレイン酸エステル等）、ロウ類（例えば、ミツロウ、鯨ロウ、セレシ ン等）、界面活性剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテルリン酸エステル等 )、高級アルコール（例えば、セタノール、ステアリルアルコール、セトステアリルアルコ ール等）、シリコン油（例えば、ジメチルポリシロキサン等）、炭化水素類 (例えば、親 水ワセリン、白色ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン等）、グリコール類 (例えば、ェ チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコー ル、マクロゴール等）、植物油（ヒマシ油、ォリーブ油、ごま油、テレビン油等）、動物油 (例えば、ミンク油、卵黄油、スクヮラン、スクワレン等）、水、吸収促進剤およびかぶれ 防止剤等力も選ばれる 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保湿剤、保 存剤、安定化剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよい。 [0067] ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。ゲル基剤は公知あるいは 通常使用されているもの力も選ばれる。例えば、低級アルコール (例えば、エタノール 、イソプロピルアルコール等）、ゲル化剤（例えば、カルボキシメチルセルロース、ヒド 口キシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース、ェチノレセノレロース等）、中和 剤（例えば、トリエタノールァミン、ジイソプロパノールアミン等）、界面活性剤（例えば 、モノステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ガム類、水、吸収促進剤およびかぶれ 防止剤等力も選ばれる 1種または 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗 酸化剤または着香剤等を含んで 、てもよ 、。
[0068] クリーム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつ またはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳化させて調製される。クリーム基 剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高級脂肪酸エス テル、低級アルコール、炭化水素類、多価アルコール（例えば、プロピレングリコール 1, 3—ブチレングリコール等）、高級アルコール（例えば、 2 キシルデカノール、 セタノール等）、乳化剤（例えば、ポリオキシエチレンアルキルエーテル類、脂肪酸ェ ステル類等）、水、吸収促進剤およびかぶれ防止剤等力 選ばれる 1種または 2種以 上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいても よい。
[0069] 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、練合物とし支持体上に展延塗布して 製造される。湿布基剤は公知あるいは通常使用されているものカゝら選ばれる。例えば 、増粘剤（例えば、ポリアクリル酸、ポリビュルピロリドン、アラビアゴム、デンプン、ゼラ チン、メチルセルロース等）、湿潤剤（例えば、尿素、グリセリン、プロピレングリコール 等）、充填剤（例えば、カオリン、酸化亜鉛、タルク、カルシウム、マグネシウム等）、水 、溶解補助剤、粘着付与剤およびかぶれ防止剤等カゝら選ばれる 1種または 2種以上 を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含んでいてもよ い。
[0070] 貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひとつま たはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、支持体上に展延塗布して製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、高分 子基剤、油脂、高級脂肪酸、粘着付与剤およびかぶれ防止剤等力 選ばれる 1種ま たは 2種以上を混合して用いられる。さらに、保存剤、抗酸化剤または着香剤等を含 んでいてもよい。
[0071] リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。例えば、ひと つまたはそれ以上の活性物を水、アルコール (例えば、エタノール、ポリエチレンダリ コール等）、高級脂肪酸、グリセリン、セッケン、乳化剤および懸濁化剤等力 選ばれ る 1種または 2種以上に溶解、懸濁または乳化させて調製される。さらに、保存剤、抗 酸化剤または着香剤等を含んで 、てもよ 、。
噴霧剤、吸入剤、またはスプレー剤は、一般的に用いられる希釈剤以外に亜硫酸 水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、例えば塩ィ匕ナトリウム、 クェン酸ナトリウムある 、はクェン酸のような等張剤を含有して 、てもよ 、。スプレー剤 の製造方法は、例えば米国特許第 2, 868, 691号および同第 3, 095, 355号に詳 しく記載されている。
[0072] 非経口投与のための注射剤としては、溶液、懸濁液、乳濁液または用時溶剤に溶 解もしくは懸濁して用いる固形の注射剤を包含する。注射剤は、ひとつまたはそれ以 上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。溶剤として、例えば 注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール またはエタノールのようなアルコール類等あるいはそれらの組み合わせが用いられる 。さらにこの注射剤は、安定剤、溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、 ポリソルベート 80 (登録商標)等)、懸濁化剤、乳化剤、無痛化剤、緩衝剤または保存 剤等を含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ 、て滅菌するか無菌操作法によつ て製造される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌 化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。 非経口投与のための点眼剤には、点眼液、懸濁型点眼液、乳濁型点眼液もしくは 用時溶解型点眼液または眼軟膏が含まれる。
[0073] これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。例えば、ひとつまたはそれ以上 の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。点眼剤の溶剤として は、例えば滅菌精製水、生理食塩水、その他の水性溶剤または注射用非水性用剤（ 例えば、植物油等)等、あるいはそれらの組み合わせが用いられる。点眼剤は、等張 ィ匕剤 (例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウム等）、界面活性化剤（例えば、ポリソルベート 80 (商品名）、ステアリン酸 ポリオキシル 40、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油等)または安定化剤（例えば、タエ ン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラ ベン等)等を必要に応じて適宜選択して含んで 、てもよ 、。これらは最終工程にぉ ヽ て滅菌するか、無菌操作法によって調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾 燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に溶 解して使用することもできる。
[0074] 非経口投与のための吸入剤としては、エアロゾル剤、吸入用粉末剤または吸入用 液剤が含まれ、当該吸入用液剤は用時に水または他の適当な媒体に溶解または懸 濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、吸入用液剤の場合には、防腐剤（例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラべ ン等)、着色剤、緩衝化剤 (例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム等)、等張化剤 ( 例えば、塩ィ匕ナトリウム、濃グリセリン等）、増粘剤（例えば、カリボキシビュルポリマー 等)または吸収促進剤等を必要に応じて適宜選択して調製される。
[0075] 吸入用粉末剤の場合には、滑沢剤（例えば、ステアリン酸またはその塩等）、結合 剤（例えば、デンプン、デキストリン等）、賦形剤（例えば、乳糖、セルロース等）、着色 剤、防腐剤 (例えば、塩ィ匕ベンザルコ-ゥム、パラベン等)または吸収促進剤等を必 要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には、通常噴霧器 (例えば、アトマイザ一、ネブライザ一 等)が使用され、吸入用粉末剤を投与する際には、通常粉末薬剤用吸入投与器が 使用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、ひとつまたはそれ以上の活性物質を 含み、常法により処方される直腸内投与のための坐剤または膣内投与のためのぺッ サリー等が含まれる。
[0076] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所および TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。
NMRデータは特に記載しない限り、 — NMRのデータである。
NMRの箇所に示されているカツコ内の溶媒は測定に使用した溶媒を示す。
MSは特に記載していなければ ESI (エレクトロンスプレーイオン)法を用い、陽ィォ ン（pos.)のみの検出を行った。
[0077] HPLCの条件は、以下の通りである。
(1)条件 A (分析）
使用機器: Waters LC/MS
カラム： Xterra (登録商標） MS C 5 ^ m, 4. 6 x 50 mm I. D.
18
流速： 3 mL Z min
溶媒: A液: 0. 1% トリフルォロ酢酸水溶液
B液： 0. 1% トリフルォロ酢酸ーァセトニトリル溶液
[表 1]
Figure imgf000048_0001
[0078] (2)条件 B (分析）
使用機器: Waters LC/MS
カラム： Xterra (登録商標） MS C 5 ^ m, 4. 6 x 50mm I. D. 溶媒: A液： 10 mM 炭酸アンモ-ゥム水溶液
B液：ァセトニトリル
Figure imgf000049_0002
HPCLは特に条件を記載して 、な 、場合、条件 Aで測定を行った。
本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行うコ ンピュータプログラム、 ACD/Nameまたは ACD/Nameバッチ（ともに登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）を用いる力、または IUPAC 命名法に準じて命名した。例えば、
[化 42]
Figure imgf000049_0001
で示される化合物は、 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ
ェ -ル)ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミドと命名された。
実施例 1 tert ブチル 4 [ 1 （ジフエ-ルメチル）ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジンー1 カル ボキシレート
tert ブチル ピぺラジン— 1 カルボキシレート（7. 7 g)のァセトニトリル（100 m L)溶液に、炭酸カリウム（26 g)を加え、室温で 1 (ジフエニルメチル)ァゼチジン 3—ィル メタンスルホネート（12. 05 g)のテトラヒドロフラン（30 mL)懸濁液を滴下 し、 100°Cで 4時間攪拌後、濃縮した。得られた残渣に水を加え、酢酸ェチルで 2回 抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮した。得られた残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 3： 1→1： 2)に付し、 tert—ブ チル メチル エーテルで洗浄し、濾取することにより、下記物性値を有する標題ィ匕合 物（10. 68 g)を得た。
TLC :Rf 0. 55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1)。
[0081] 施例 2
tert ブチル 4 ァゼチジン 3 ィルピペラジン 1 カルボキシレート
アルゴン雰囲気下、 20%水酸化パラジウム（1. 74 g, wet)のメタノール（5 mL) 懸濁液に、実施例 1で製造したィ匕合物（8. 68 g)のメタノール（50 mL)Z酢酸 (8. 5 mL)溶液を加え、 5気圧の水素雰囲気下において 5時間攪拌した。反応溶液をろ 過し、濃縮し、 tert ブチル メチル エーテルを加え、水で抽出した。水層に 5N水酸 化ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、濃縮し、下記物性値を有する標題ィ匕合物 (5. 1 g)を得た。
TLC :Rf 0. 41 (酢酸ェチル：酢酸：水 = 3 : 1 : 1)。
[0082] 実施例 3
tert ブチル 4— [1— ({ [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]アミノ}カルボ-ル )ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジン 1 カルボキシレート
[化 43]
Figure imgf000051_0001
実施例 2で製造したィ匕合物（986 mg)のテトラヒドロフラン（12 mL)溶液に、室温 で 1 イソシァネート— 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゼン（0.85 mL)を滴下し 、 30分攪拌した。反応溶液を濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー (へキサン：酢酸ェチル = 1： 1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1 .413 g)を得た。
TLC:Rf 0.21 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.47 (s, 9H), 2.34 (m, 4H), 3.24 (m, 1H)
3
, 3.47 (m, 4H), 3.98 (dd, J = 8.00, 5.50Hz, 2H), 4. 11 (t , J = 8.00Hz, 2H), 6.26 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.91 (s, 2 H)。
実施例 3(1)— 3 (809)
実施例 2で製造したィ匕合物の代わりに相当するァゼチジン誘導体を用いて、 1 イソ シァネート 3, 5—ビス（トリフルォロメチル）ベンゼンの代わりに、相当するイソシァネ ート誘導体を用いて、実施例 3と同様の操作に付すことにより、以下に示す本発明化 合物を得た。
実施例 3(1)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4—フエ-ルビペラジン 1 ィル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
[化 44]
Figure imgf000052_0001
TLC:Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル =1:1) ;
NMR(CDC1 )： δ 2.58 (m, 4H), 3.24 (m, 4H), 3.33 (m, 1H
3
), 4.04 (dd, J = 8.00, 5.00Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.00Hz, 2 H), 6.25 (s, 1H), 6.93 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.92 (s, 2H)0
Figure imgf000052_0002
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2—メトキシフエ-ル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.22 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.62 (m, 4H), 3. 14 (m, 4H), 3.36 (m, 1H
3
), 3.87 (s, 3H), 4.04 (dd, J = 8.00, 5.00Hz, 2H), 4.14 (t , J = 8.00Hz, 2H), 6.32 (s, 1H), 6.88 (d, J = 7.50Hz, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.03 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.93 (s, 2H
)o
[0085] 実施例 3 (3)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—メトキシフエ-ル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.29 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.55 (m, 4H), 3.23 (m, 4H), 3.30 (m, 1H
3
), 3.80 (s, 3H), 4.02 (dd, J = 8.00, 5.00Hz, 2H), 4.13 (t , J = 8.00Hz, 2H), 6.45 (m, 3H), 6.55 (m, 1H), 7. 19 (t, J = 8.00Hz, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.92 (s, 2H)。 [0086] 実施例 3 (4)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (4—メトキシフエ-ル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.17 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.58 (m, 4H), 3. 13 (m, 4H), 3.32 (m, 1H
3
), 3.77 (s, 3H), 4.03 (dd, J = 8.00, 5.00Hz, 2H), 4.14 (t , J = 8.00Hz, 2H), 6.28 (s, 1H), 6.85 (d, J = 9.00Hz, 2H), 6.91 (d, J = 9.00Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.92 (s, 2H)。
[0087] 実施例 3 (5)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [3— (トリフルォロメトキシ）フエ -ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.56 (m, 4H), 3.25 (m, 4H), 3.32 (m, 1H
3
), 4.03 (dd, J = 8.00, 5.00Hz, 2H), 4.15 (t, J = 8.00Hz, 2 H), 6.22 (s, 1H), 6.71 (m, 2H), 6.82 (m, 1H), 7.26 (m , 1H), 7.51 (s, 1H), 7.92 (s, 2H)。
Figure imgf000053_0001
N— (2 ェチルフエ-ル)ー3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
TLC:Rf 0.26 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =10: 1:2)；
NMR(CDC1 )： δ 1.24 (t, J = 7.50Hz, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.5
3
6 (m, 10H), 3.21 (m, 1H), 3.89 (dd, J = 8.00, 5.50Hz, 2
H), 4.00 (t, J = 8.00Hz, 2H), 5.84 (s, 1H), 7.06 (m, 1H)
, 7.19 ( m, 2H), 7.69 (d, J = 8.00Hz, 1H)。
[0089] 実施例 3 (7)
N—（2, 4—ジメチルフエ-ル)—3— (4—メチルビペラジン— 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
TLC:Rf 0.23 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =10: 1:2)； NMR(CDC1 )： δ 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.31 (s, 3H),
3
2.43 (m, 8H), 3.18 (m, 1H), 3.87 (dd, J = 8.00, 5.50Hz , 2H), 3.97 (t, J = 8. OOHz, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.97 (m, 2H), 7.47 (d, J = 8. OOHz, 1H)。
[0090] 実施例 3 (8)
3— (4ーメチルビペラジン i ィル) （トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジ ンー1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.21 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =10: 1:2)；
NMR(CDC1 )： δ 2.32 (s, 3H), 2.47 (m, 8H), 3.25 (m, 1H)
3
, 3.96 (dd, J = 8.00, 5.50Hz, 2H), 4.08 (t, J = 8. OOHz, 2H ), 6.07 (s, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.39 (t, J = 8. OOHz, 1H), 7.64 (m, 2H)0
[0091] ¾細13(9)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3— (4—メチルビペラジン— 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
TLC:Rf 0.21 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =10: 1:2)；
NMR(CDC1 )： δ 2.27 (s, 6H), 2.32 (s, 3H), 2.46 (m, 8H),
3
3.22 (m, 1H), 3.92 (dd, J = 8.00, 5.50Hz, 2H), 4.03 (t, J = 8.00Hz, 2H), 5.85 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 7.00 (s, 2
H)。
[0092] 実施例 3 (10)
メチル 3—（ { [3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ二ル} ァミノ）ベンゾ ト
TLC:Rf 0.16 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =10: 1:2)；
NMR(CDC1 )： δ 2.35 (s, 3H), 2.51 (m, 8H), 3.26 (m, 1H)
3
, 3.90 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 8.00, 5.00Hz, 2H), 4.08 (t,
J = 8.00Hz, 2H), 6.05 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.00Hz, 1H), 7.70 (m, 1H), 7.80 (m, 1H), 7.86 (m, 1H)。 [0093] 実施例 3 (11)
N—（2, 4—ジメチルフエニル)ー3 ピロリジンー1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド TLC:Rf 0.68 (酢酸ェチル:メタノール：トリェチルァミン =10: 1:2)；
NMR(CDC1 )： δ 1.83 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.27 (s, 3H),
3
2.50 (m, 4H), 3.31 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 8.00, 5.00Hz , 2H), 4.02 (t, J = 8.00Hz, 2H), 5.69 (s, 1H), 6.98 (m, 2H), 7.49 (d, J = 8.00Hz, 1H)。
[0094] 実施例 3 (12)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
TLC:Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.82 (m, 6H), 2.52 (m, 1H), 2.91 (m, 2H
3
), 3.17 (m, 1H), 3.95 (dd, J = 8.24, 7.87Hz, 2H), 4.06 ( t, J = 7.87Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 6.98 (t, J=l.83Hz, 1H) , 7.20 (m, 3H), 7.30 (m, 2H), 7.39 (d, J=l.83Hz, 2H)。
[0095] 実施例 3 (13)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル
]ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 3.00 (t, J = 8.24Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.24Hz
3
, 2H), 4.28 (m, 5H), 6.29 (s, 1H), 6.39 (d, J = 7.69Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.69Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.87 H z, 1H), 7.26 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.06Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.06Hz, 1H), 7.68 (s, 1H)。
[0096] 実施例 3 (14)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.73 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)； NMR(CDC1 )： δ 3.01 (t, J = 8.24Hz, 2H), 3.43 (t, J = 8.24Hz
3
, 2H), 4.25 (m, 5H), 6. 12 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.88Hz, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.01 (t, J=l.83Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.88 H z, 1H), 7.13 (d, J = 7.32Hz, 1H), 7.38 (d, J=l.83 Hz, 2H)0
[0097] 実施例 3 (15)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー
1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.82 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 3.02 (t, J = 8.05Hz, 2H), 3.45 (t, J = 8.05Hz
3
, 2H), 4.31 (m, 5H), 6.35 (s, 1H), 6.40 (d, J = 7.69Hz, 1H), 6.76 (m, 1H), 7.07 (m, 1H), 7.13 (d, J = 7.32Hz, 1 H), 7.52 (s, 1H), 7.93 (s, 2H)。
[0098] 実施例 3(16)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（3 フエノキシフエ-ル）ァゼチジ ンー1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.59 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.99 (t, J = 8.06Hz, 2H), 3.42 (t, J = 8.06Hz
3
, 2H), 4.22 (m, 5H), 6. 10 (s, 1H), 6.38 (d, J = 7.69Hz, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.74 (m, 1H), 7.01 (m, 2H), 7. 11 ( m, 5H), 7.21 (m, 1H), 7.32 (m, 2H)。
[0099] 実施例 3 (17)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジ ンー1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.82 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.91 (s, 3H), 4.09 (m, 2H), 4.31 (t, J = 7.
3
50Hz, 2H), 4.42 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.76 (d, J = 7.8 7Hz, 2H), 6.89 (m, 1H), 7.27 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7
Figure imgf000057_0001
[0100] 実施例 3(18)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジ ンー1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.86 (へキサン：酢酸ェチル =1:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.05 (t, J = 7.14Hz, 3H), 3.35 (q, J = 7.14Hz
3
, 2H), 3.98 (m, 2H), 4.29 (t, J = 7.69Hz, 2H), 4.40 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.75 (d, J = 7.32Hz, 2H), 6.90 (t, J =7.32Hz, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.90 (s, 2H
)o
[0101] ¾施例 3Π9)
3—{4 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }—N—[3 （トリフルォ ロメチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.60 (クロ口ホルム：メタノール =10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.54 (m, 4H), 3.21 (m, 4H), 3.30 (m, 1H
3
), 4.00 (dd, J = 7.69, 5.31Hz, 2H), 4.12 (t, J = 7.69Hz, 2 H), 6.19 (s, 1H), 6.89 (d, J = 8.42Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8 .42Hz, 2H), 7.29 (d, J = 7.87Hz, 1H), 7.39 (t, J = 7.87Hz, 1H), 7.64 (d, J = 7.87Hz, 1H), 7.66 (s, 1H)。
[0102] 実施例 3 (20)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)— 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.64 (クロ口ホルム：メタノール =10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.27 (s, 6H), 2.55 (m, 4H), 3.21 (m, 4H)
3
, 3.27 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 8.06, 5.31Hz, 2H), 4.07 (t , J = 8.06Hz, 2H), 5.92 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.89 (d, J =8.24Hz, 2H), 7.02 (s, 2H), 7. 12 (d, J = 8.24Hz, 2H)。
[0103] 実施例 3 (21) N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ -ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
TLC:Rf 0.48 (へキサン：酢酸ェチル =3:7)；
NMR(CDC1 )： δ 2.56 (t, J=4.95Hz, 4H), 3.21 (t, J=4.95Hz
3
, 4H), 3.32 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 8.32, 5.13Hz, 2H), 4 . 14 (t, J = 8.32Hz, 2H), 6.37 (s, 1H), 6.89 (d, J = 9.15Hz , 2H), 7. 12 (d, J = 9.15Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.92 (s, 2H)0
[0104] 実施例 3 (22)
N—フエ-ルー 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS:421 (M+H)+。
N—ブチルー 3—{4 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS:401 (M+H)+。
[0105] 実施例 3 (24)
N— (4 クロ口フエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン— 1— ィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS:457, 455 (M+H)+。
実施例 3 (25)
N— (3 クロ口フエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン— 1— ィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS:457, 455 (M+H)+。
[0106] 実施例 3 (26)
N—シクロへキシルー 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル } ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:427 (M+H)+。 実施例 3 (27)
N— (2—クロ口フエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン— 1— ィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:457, 455 (M+H)+。
[0107] 実施例 3 (28)
N—（3， 4ージクロ口フエ-ル)— 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエュル]ピぺラジン ー1ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.53; MS:491, 489 (Μ+Η)τ。
実施例 3 (29)
3—{ 4一 [4一（トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1ーィル }—Ν— [3—（トリフルォ ロメチル）フエニル]ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.51; MS:489 (M + H)+。
[0108] 施例 3 (30)
N— (2—メトキシフエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1 ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:451 (M + H)+。
例 3 (31)
N—へキシルー 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1ーィル }ァゼ チジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.45; MS:429 (M + H)+。
[0109] 実施例 3 (32)
N— (3—メトキシフエ-ル)一 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエニル]ピぺラジン一 1 ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS:452 (M + H)+。
実施例 3 (33)
N— (4—メトキシフエ-ル)一 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエニル]ピぺラジン一 1 ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:451 (M+H)+。 [0110] 実施例 3 (34)
3—{4一 [4一（トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1ーィル }—N— [2—（トリフルォ ロメチル）フエニル]ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS :489 (M+H)+。
¾施例3(35)
N—（2, 4—ジクロ口フエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエエル]ピぺラジン ー1ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS:491， 489 (M+H)
[0111] 実施例 3 (36)
ェチル N—[ (3— {4一 [4一（トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1ーィル }ァゼ チジン一 1一ィル）カルボ-ル]グリシネート
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS:431 (M + H)+。
¾MI3(37)
N— (2—フルオロフェ -ル)一 3—{4ー[4一（トリフルォロメトキシ）フエニル]ピぺラジン一 1 ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:439 (M + H)+。
[0112] 例 3 (38)
N— (3—フルオロフェ -ル)一 3—{4ー[4一（トリフルォロメトキシ）フエニル]ピぺラジン一 1 ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:439 (M + H)+。
実施例 3 (39)
N—ベンジルー 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン— 1ーィル }ァゼ チジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:435 (M + H)+。
[0113] 実施例 3 (40)
N- (4一フルオロフェ -ル)一 3—{4ー[4一（トリフルォロメトキシ）フエニル]ピぺラジン一 1 ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:439 (M+H)+。 実施例 3 (41)
3—{4 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }—N—[4 （トリフルォ ロメチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.53; MS:489 (M+H)+。
[0114] 実施例 3 (42)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.56; MS:491, 489 (M+H)+。
実施例 3 (43)
N—（2, 5—ジクロ口フエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS:491, 489 (M+H)+。
[0115] 実施例 3 (44)
N—ペンチルー 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼ チジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:415 (M+H)+。
N—（2, 6—ジクロ口フエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:491, 489 (M+H)+。
[0116] 実施例 3 (46)
N— (2 フエ-ルェチル)ー3—{4 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1 ィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :449 (M+H)+。
実施例 3 (47)
N—（2, 3—ジクロ口フエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS:491, 489 (M+H)+。 [0117] 実施例 3 (48)
N— (3—シァノフエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1一 ィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :446 (M + H)+。
実施例 3 (49)
ェチル 4一 { [ (3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエニル]ピぺラジン一 1ーィル }ァゼ チジン一 1一ィル）カルボニル]ァミノ }ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS:493 (M+H)+。
[0118] 実施例 3 (50)
N— (4—フエノキシフエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一
1ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.56; MS:513 (M+H)+。
施例 3(5 ί)
ェチル 3— { [ (3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1ーィル }ァゼ チジン一 1一ィル）カルボニル]アミノ}ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS:493 (M + H)+。
Figure imgf000062_0001
N-イソプロピル一 3— {4- [4- (トリフルォロメトキシ）フエニル]ピぺラジン— 1ーィル }ァ ゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :387 (M+H)+。
実施例 3 (53)
N— (3—フエノキシフエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン一 1ーィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.60; MS:513 (M+H)+。
[0120] 実施例 3 (54)
N— (4—シァノフエ-ル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジン— 1一 ィル }ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS :446 (M + H)+。 実施例 3 (55)
N—（3, 5—ジフルオロフヱ-ル )ー3—{4 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピぺラジ ンー1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS:457 (M+H)+。
[0121] 実施例 3 (56)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ -ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.67; MS:557 (M+H)+。
実施例 3 (57)
N— [ 3—フルォロ— 5— (トリフルォロメチル）フエ-ル]—3— { 4— [4 （トリフルォロメトキ シ）フエ-ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン— 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.56; MS :534, 507 (M+H)+。
[0122] 実施例 3 (58)
N— (3—クロロー 5—フルオロフヱ-ル)ー3—{4 [4 （トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピ ペラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.51; MS:475, 473 (M+H)+。
N— [ 3— (シクロペンチルォキシ）フエ-ル]—3— { 4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ二 ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.58; MS :505 (M+H)+。
[0123] 実施例 3 (60)
N— [3— (シクロへキシルォキシ）フエ-ル]— 3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ二 ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.64; MS:519 (M+H)+。
実施例 3 (61)
N—（2, 6—ジクロ口ピリジン 4 ィル)—3— {4— [4— (トリフルォロメトキシ）フエ-ル]ピ ペラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS:492, 490 (M+H)+。 [0124] 実施例 3 (62)
3- (ジメチルァミノ）一 N—へキシルァゼチジン— 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :228 (M+H)+。
実施例 3 (63)
3—（ジメチルァミノ） -N- (4一フルオロフェニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.05(条件 B)； MS :238 (M+H)+。
[0125] 実施例 3 (64)
3—（ジメチルァミノ）一 N— (3—メチルフエ-ル）ァゼチジンー1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.84; MS :234 (M+H)+。
3—（ジメチルァミノ）一 N— (2—チェン一 2—ィルェチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.66; MS :254 (M+H)+。
[0126] 実施例 3 (66)
3—（ジメチルァミノ）一 N— (4—イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS:523 (2M+H)+， 262 (M+H)
N— (3—クロ口フエ-ル)—3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96; MS :256, 254 (M+H)
[0127] ¾施例3(68)
3— (ジメチルァミノ）一 N—（2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.85; MS :248 (M+H)+。
実施例 3 (69)
N— (4—クロ口フエ-ル)—3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.94; MS :256, 254 (M + H)+。
[0128] 実施例 3 (70)
N—べンジルー 3—（ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.01 (条件 B)； MS :234 (M + H)+。
実飾 13 (71) 3- (ジメチルァミノ) -N- ( 1 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.91; MS:539 (2M+H)+, 270 (M+H)+。
[0129] 実施例 3 (72)
3 (ジメチルァミノ) N—（2 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.06; MS:539 (2M+H)+, 270 (M+H)+。
実施例 3 (73)
3 （ジメチルァミノ） -N- [ 1 ( 1 ナフチル）ェチル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 10; MS:595 (2M+H)+, 298 (M+H)+, 144
[0130] ¾施例3(74)
3- (ジメチルァミノ） N—（3, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96; MS:495 (2M+H)+, 248 (M+H)+。
3 （ジメチルァミノ） N— (4 メチルフエ-ル）ァゼチジンー1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.83; MS :234 (M+H)+。
[0131] ¾施例3(76)
N—シクロへキシルー 3 （ジメチルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.67; MS :226 (M+H)+。
3 （ジメチルァミノ） N—（2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.05 (条件 B)； MS:495 (2M+H)+, 248 (M+H)
[0132] 実施例 3 (78)
3— (ジメチルァミノ） N— (2—エトキシフエ-ル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.89; MS :264 (M+H)+。
実施例 3 (79)
3— (ジメチルァミノ） N— (4 エトキシフエ-ル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.86; MS :264 (M+H)+。 [0133] 実施例 3 (80)
3—（ジメチルァミノ）一 N— (2—フエ-ルェチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.83; MS :248 (M+H)+。
¾施例3(81)
3—（ジメチルァミノ）一 N— [3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.07; MS :575 (2M+H)+, 288 (M+H)
[0134] 実施例 3 (82)
N—シクロペンチルー 3—（ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.93 (条件 B); MS:212 (M+H)+。
室施例 3 (83)
3—（ジメチルァミノ）一 N—（2, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.86; MS :248 (M+H)+。
[0135] 室施例 3 (84)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS:577, 575 (2M + H)", 290， 288 (M
+H)+。
室施例 3 (85)
N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル ]ー3—（ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS :356 (M+H)+。
[0136] 実施例 3 (86)
3— (ジメチルァミノ）一 N— (3—フエノキシフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.21; MS :623 (2M+H)+, 312 (M+H)丁。
¾施例 3 (87)
N—（3， 5—ジフルオロフェ -ル)—3— (ジメチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS :256 (M+H)+。
[0137] 実施例 3 (88) 3- (ジメチルァミノ） N— (4ーメトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.00(条件 B)； MS:499 (2M+H)+, 250 (M+H) 実施例 3 (89)
3 （ジメチルァミノ） N—（3， 5—ジメチルフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.00; MS:495 (2M+H) + , 248 (M+H)+。
[0138] 実施例 3 (90)
3 （ジメチルァミノ） N—（3 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.72; MS :238 (M+H)+。
¾施例 3(9ί)
メチル 3—（{ [3 （ジメチルァミノ）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾェ ート
HPLC保持時間（分）： 2.87; MS:555 (2M+H)+, 278 (M+H)
[0139] 実施例 3 (92)
3 （ジメチルァミノ） N— [3 (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.96; MS:531 (2M + H)+， 266 (M + H)
3 （ジェチルァミノ） N プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.00 (条件 B)； MS:214 (M + H)+。
[0140] 実施例 3 (94)
ェチル N—{ [3 （ジェチルァミノ）ァゼチジンー1 ィル]カルボ-ル}グリシネート HPLC保持時間（分）： 2.93 (条件 B)； MS： 258 (M+H) +。
実施例 3 (95)
3 （ジェチルァミノ） N—へキシルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :256 (M+H)+。
[0141] 実施例 3 (96)
3 （ジェチルァミノ）—N— (4 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.78; MS :266 (M+H)+。
実施例 3 (97)
3- (ジェチルァミノ）—N— (3—メチルフエニル）ァゼチジン一 1—カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS:523 (2M+H)+， 262 (M+H)+。
[0142] 実施例 3 (98)
3—（ジェチルァミノ）一 N— (2—チェン一 2—ィルェチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.83; MS :282 (M+H)+。
実施例 3 (99)
3—（ジェチルァミノ） -N- (4一イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)
[0143] 実施例 3 (100)
N— (3—クロ口フエニル)—3— (ジェチルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :563 (2M+H)+， 284, 282 (M+H) + 施例 3 (ί 01)
3—（ジェチルァミノ）一 Ν— (2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.94; MS:551 (2M+H) + , 276 (M+H)丁。
[0144] 実施例 3 (102)
N— (4—クロ口フエ-ル)—3— (ジェチルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.02; MS :284, 282 (M + H)+。
実施例 3 (103)
N—べンジルー 3— (ジェチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.73; MS :262 (M+H)+。
[0145] 実施例 3 (104)
3—（ジェチルァミノ）一 N— ( 1一ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.98; MS:595 (2M+H) +， 298 (M+H)+。
実施例 3 (105)
3—（ジェチルァミノ）一 N— (2—ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS:595 (2M+H)+, 298 (M+H)十。
[0146] 実施例 3 (106)
3 （ジェチルァミノ）—N—[l—(l ナフチル）ェチル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS:651 (2M+H)+, 326 (M+H)+, 172 実施例 3 (107)
3 （ジェチルァミノ） N—（3, 4—ジメチルフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.03; MS:551 (2M+H)+, 276 (M+H)
[0147] 実施例 3 (108)
3- (ジェチルァミノ） -N- (4 メチルフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :262 (M+H)+。
施例 3(109)
Ν—シクロへキシルー 3— (ジェチルァミノ）ァゼチジン— 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.82; MS :254 (M+H)+。
[0148] 実施例 3 (110)
3 （ジェチルァミノ） N—（2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.78; MS :276 (M+H)+。
Figure imgf000069_0001
3— (ジェチルァミノ） N— (2—エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.97; MS :583 (2M+H)+, 292 (M+H)
[0149] 実施例 3 (112)
3 （ジェチルァミノ） N—（2 ェチルフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.90; MS:551 (2M+H)+, 276 (M+H)
実飾 13(113)
3— (ジェチルァミノ） N— (4 エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS :583 (2M+H) + , 292 (M+H)
[0150] 実施例 3 (114)
3 （ジェチルァミノ） N— (2 フエ-ルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.92; MS :276 (M+H)+
実施例 3(115)
3—（ジェチルァミノ）—N—フエ-ルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23(条件 B)； MS:495 (2M+H)+, 248 (Μ + Η)τ
[0151] 実施例 3 (116)
N— (2—クロ口フエニル)—3— (ジェチルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.81; MS :282 (M+H)
実施例 3(117)
3—（ジェチルァミノ）—N—( 2—フルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.24 (条件 B)； MS :266 (M + H)+
[0152] 実施例 3 (118)
3—（ジェチルァミノ）一 N— [3—（トリフルォロメチル）フエニル]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS:316 (M+H)+
¾細13(1 9)
N—シクロペンチルー 3—（ジェチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 14 (条件 B)； MS :240 (M + H)
[0153] 実飾 13 (120)
3—（ジェチルァミノ）一 N—（2, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS:551 (2M+H)+, 276 (M+H)+
実施例 3(121)
N—（3, 5—ジクロロフェニル )ー3— (ジェチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.21; MS:633, 631 (2M+H) 318 316 (M + H)+
[0154] 実施例 3 (122)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3— (ジェチルァミノ）ァゼチジン一 1一 カノレボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :384 (M+H)+。
実施例 3 (123)
3— (ジェチルァミノ）一 N— (3—フエノキシフエ-ル）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.26; MS:679 (2M+H) +， 340 (M+H)+。
[0155] 実施例 3 (124)
3—（ジェチルァミノ）一 N— (3, 5—ジフルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.00; MS :284 (M+H)+。
実施例 3 (125)
3— (ジェチルァミノ）一 N— (4—メトキシフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.74; MS:278 (M+H)+。
[0156] 実施例 3 (126)
3—（ジェチルァミノ）一 N—（3, 5—ジメチルフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :551 (2M+H) +， 276 (M+H)+。
室施例 3 (127)
3—（ジェチルァミノ）一 N— (3—フルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.87; MS :266 (M+H)+。
[0157] 実施例 3 (128)
メチル 3—（{ [3— (ジェチルァミノ）ァゼチジンー1一ィル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾェ ート
HPLC保持時間（分）： 2.93; MS:611 (2M+H)+, 306 (M+H)+。
実施例 3 (129)
3—（ジェチルァミノ）一 N—[3— (メチルスルファニル）フエニル]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :587 (2M+H)+, 294 (M+H)+。
[0158] 実施例 3(130)
3—（ジェチルァミノ）一 N— (2—メチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.65; MS :262 (M+H)+。
^列 3 (131) 3- (ジイソプロピルァミノ） N プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.37(条件 B)； MS :242 (M+H)+。
[0159] 実施例 3 (132)
ェチル N—{ [3- (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル}グリシネー 卜
HPLC保持時間（分）： 3.31(条件 B)； MS :286 (M + H)+。
¾施例3(133)
3— (ジイソプロピルァミノ） N—へキシノレァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS :284 (M+H)+。
[0160] ¾施例3(134)
3 （ジイソプロピルァミノ） N— (4 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS :294 (M+H)+。
3— (ジイソプロピルァミノ） N—（3 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :290 (M+H)+。
[0161] ¾施例3(136)
3 （ジイソプロピルァミノ） N—（2 チェン 2 ィルェチル）ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS:310 (M + H)+。
¾施例3(137)
3— (ジイソプロピルァミノ） N— (4 イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.24; MS:635 (2M+H)+， 318 (M+H)+。
[0162] 実施例 3 (138)
N— (3 クロ口フエ-ル)—3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.08; MS:312, 310 (M+H)+。
¾施例3(139)
3 （ジイソプロピルァミノ）—N (2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.02; MS :304 (M+H)
[0163] 実施例 3 (140)
N- (4—クロ口フエ-ル)一 3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.09; MS:312, 310 (M+H)+
¾施例3(141)
N—ベンジルー 3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン一 1—カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.89; MS :290 (M+H)+
[0164] 実施例 3 (142)
3—（ジイソプロピルァミノ）—N— ( 1一ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.06; MS:651 (2M+H)+, 326 (M+H)+
3—（ジイソプロピルァミノ）—N—（2—ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS:651 (2M+H)+, 326 (M+H)+
[0165] ¾施例3(144)
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N—[l—(l—ナフチル）ェチル]ァゼチジン— 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS :354 (M + H)+
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N—（3, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 10; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+
[0166] 実施例 3 (146)
3—（ジイソプロピルァミノ）一 N—（4一メチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.02; MS :579 (2M+H) 290 (M+H)+ 実施例 3 (147)
N—シクロへキシルー 3—（ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.94; MS :282 (M+H)+ [0167] 実施例 3 (148)
3- (ジイソプロピルァミノ）一 N—（2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :304 (M+H)+。
施例 3 (149)
3— (ジイソプロピルァミノ）— N—（2—エトキシフエニル）ァゼチジン一 1—カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.04; MS :320 (M+H)+。
[0168] 実施例 3 (150)
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N— (2—ェチルフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+。
室施例 3(15ί)
3— (ジイソプロピルァミノ）一 Ν— (4一エトキシフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.03; MS:639 (2M+H)+, 320 (M+H)+。
[0169] ¾施例3(152)
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N—（2—フエ二ルェチノレ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :304 (M+H)+。
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N—フエニルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.86; MS :276 (M+H)+。
[0170] 実施例 3 (154)
N— (2—クロ口フエ-ル)一 3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.94; MS:312, 310 (M+H)+。
施例 3(155)
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N—（2—フルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.81; MS :294 (M + H)+。
[0171] 実施例 3 (156)
3—（ジイソプロピルァミノ）一 N— [3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン一 1一力 ルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.32; MS :344 (M+H)+。
実施例 3 (157)
N—シクロペンチルー 3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.79; MS :268 (M+H)+。
[0172] 実施例 3 (158)
3- (ジイソプロピルァミノ）一 N—（2, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.03; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H) '。
実施例 3 (159)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン一 1—カルボキサミ
HPLC保持時間（分）： 3.27; MS :346, 344 (M+H)+。
[0173] 雄例 3 (160)
N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル ]ー3—(ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン 一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS:412 (M+H)+。
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N—（3—フエノキシフエニル）ァゼチジン— 1一カルボキサミ
HPLC保持時間（分）： 3.32; MS :735 (2M+H)+, 368 (M+H)丁。
[0174] 実施例 3 (162)
N— (3, 5—ジフルオロフェニル )—3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.07; MS:312 (M+H)+。
実施例 3 (163)
3—（ジイソプロピルァミノ）一 N— (4ーメトキシフエ-ル）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.88; MS:611 (2M+H)+, 306 (M+H)
[0175] 実施例 3 (164) 3- (ジイソプロピルァミノ）一 N—（3, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS :607 (2M+H)十， 304 (M+H)+。
実施例 3 (165)
3— (ジイソプロピルァミノ）—N—（3—フルオロフェニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.99; MS :294 (M + H)+。
[0176] 実施例 3 (166)
メチル 3—（ { [3— (ジイソプロピルァミノ）ァゼチジン一 1一ィル]カルボ-ル}ァミノ）ベ ンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.00 ； MS :667 (2M + H)+, 334 (M+H)+。
室施例 3 (167)
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N一 [ 3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.09 ； MS :643 (2M + H)+, 322 (M+H)+。
[0177] ¾施例 3 (168)
3— (ジイソプロピルァミノ）一 N一（2—メチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.88； MS :290 (M+H)+。
3— (ジプロピルァミノ）一 N—プロピルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36 (条件 B); MS :242 (M+H)+。
[0178] 実施例 3 (170)
ェチル N—{ [3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン一 1一ィル]カルボ-ル}グリシネート HPLC保持時間（分）： 3.29 (条件 B)； MS :286 (M+H)+。
施例 3(171)
3— (ジプロピルァミノ）一 N—へキシルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 17; MS :284 (M + H)+。
[0179] 実施例 3 (172)
3—（ジプロピルァミノ）一 N— (4—フルオロフェニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.00; MS :294 (M+H)+。
例 3 (173)
3—（ジプロピルァミノ）一 N— (3—メチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.07; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)+。
[0180] 実施例 3 (174)
3—（ジプロピルァミノ）一 N— (2—チェン一 2—ィルェチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.01; MS:310 (M+H)+。
例 3 (175)
3—（ジプロピルァミノ）一 N— (4—イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.29; MS:635 (2M+H)+, 318 (M+H)
[0181] 施例 3 (176)
N—（3—クロ口フエニル)—3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS:312, 310 (M+H)+。
例 3 (177)
N—（2， 5—ジメチルフエニル )ー3—(ジプロピルァミノ）ァゼチジンー1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.08; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)
[0182] ¾施例 3 (178)
N— (4一クロ口フエニル)—3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS:312, 310 (M+H)+。
例 3 (179)
N—べンジルー 3—（ジプロピルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.96; MS :290 (M+H)+。
[0183] 実施例 3 (180)
3—（ジプロピルァミノ）一 N— ( 1一ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS:651 (2M+H)+， 326 (M + H)+。
ife例 3 (181)
3—（ジプロピルァミノ）一 N—（2—ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.21; MS:651 (2M+H)+, 326 (M+H)+
[0184] 実施例 3 (182)
3—（ジプロピルァミノ）一 N— [ 1一 ( 1一ナフチル）ェチル]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :707 (2M+H) + , 354 (M+H) '
¾施例3(183)
N—（3, 4—ジメチルフエ-ル)—3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+
[0185] 実施例 3(184)
3—（ジプロピルァミノ）一 N— (4—メチルフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.07; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)+ 室施例 3 (ί 85)
Ν—シクロへキシルー 3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.00; MS :282 (M+H)+
[0186] 例 3 (186)
N—（2, 6—ジメチルフエ-ル)—3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :607 (2M + H)+, 304 (M + H)+ Μ^||3(187)
3— (ジプロピルァミノ）一 Ν—（2—エトキシフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS :320 (M+H)+
[0187] 実施例 3 (188)
3—(ジプロピルァミノ）一 N—（2—ェチルフエニル）ァゼチジンー1一力ルポキサミド HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+ 実施例 3 (189)
3— (ジプロピルァミノ）一 N— (4—エトキシフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :639 (2M+H) + , 320 (M+H)
[0188] 実施例 3 (190)
3—（ジプロピルァミノ）一 N—（2—フエ-ルェチル）ァゼチジンー1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :304 (M+H)+ 実施例 3 (191)
3- (ジプロピルァミノ） N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS :276 (M + H)+。
[0189] 実施例 3 (192)
N— (2—クロ口フエ-ル)—3—（ジプロピルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.02; MS:312, 310 (M+H)+。
例 3 (193)
3 （ジプロピルァミノ） N—（2 フルオロフェニル）ァゼチジンー1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :294 (M+H)+。
[0190] ¾施例3(194)
3 （ジプロピルァミノ） N— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :344 (M+H)+。
¾MI3(195)
N—シクロペンチルー 3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.88; MS :268 (M + H)+。
[0191] 施例 3 (196)
N—（2, 4—ジメチルフエニル)—3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.09; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)
例 3 (197)
N—（3, 5—ジクロロフエ二ル)— 3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.33; MS :346, 344 (M+H)+。
[0192] 実施例 3 (198)
N— [3， 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン— 1— カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS:412 (M+H)+。
実施例 3 (199)
3— (ジプロピルァミノ） N—（3—フエノキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.37; MS :735 (2M+H)+ 368 (M + H)+
[0193] 実施例 3 (200)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル)—3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS:312 (M+H)+
実施例 3 (201)
3 （ジプロピルァミノ） -N- (4ーメトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96; MS:611 (2M+H)+ 306 (M + H)
[0194] 実施例 3 (202)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3— (ジプロピルァミノ）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :607 (2M+H) 304 (M+H)
^ 13(203)
3— (ジプロピルアミノ） N— (3 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :294 (M+H)+
[0195] 実施例 3 (204)
メチル 3—（{ [3 （ジプロピルァミノ）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾ エート
HPLC保持時間（分）： 3.04; MS :667 (2M+H)+, 334 (M+H)
ί列 3 (205)
3 （ジプロピルァミノ） Ν— [3— (メチルスルファニル）フエニル]ァゼチジン— 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS :643 (2M+H) 322 (M+H)
[0196] 実施例 3 (206)
3 （ジプロピルァミノ） N— (2 メチルフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.95; MS :579 (2M+H)+ 290 (M+H) 実施例 3 (207)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]— N キシルァゼチジン 1—カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.97; MS :575 (2M+H)+, 288 (M+H) [0197] 実施例 3 (208)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N— (4 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.91(条件 B)； MS:595 (2M+H)+, 298 (M + H) + 実細 3 (209)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（3 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.83; MS :587 (2M + H)+, 294 (M+H)+。
[0198] 実飾 13 (210)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N— (4 イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン 1 カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 10; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（3 クロ口フエ-ル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS :627 (2M + H)+， 316, 314 (M + H) '
[0199] 実施例 3 (212)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.83; MS:615 (2M + H)+， 308 (M+H)+。
龍例 3 (213)
3 [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N— (4 クロ口フエニル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS:316, 314 (M+H)+。
[0200] 実施例 3 (214)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（1 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサ HPLC保持時間（分）： 2.90; MS:659 (2M+H)+, 330 (M+H)+。
実施例 3 (215)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N—（2—ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.03; MS :659 (2M+H) + , 330 (M+H)+。
[0201] 実施例 3 (216)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N— [1— (1一ナフチル）ェチル]ァゼチジン一 1 一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.07; MS:715 (2M + H)+, 358 (M+H)+, 204
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N—（3, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン- 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.96; MS:615 (2M + H)+, 308 (M+H)+。
[0202] 実施例 3 (218)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N— (4一メチルフエニル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.81; MS :587 (2M+H)十， 294 (M+H)+。
実施例 3 (219)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N—シクロへキシルァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 2.92 (条件 B); MS:571 (2M+H)+, 286 (M+H)
[0203] 実施例 3 (220)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N—（2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.90 (条件 B)； MS:615 (2M+H)+, 308 (M + H) 例 3 (221)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（2 エトキシフエ-ル）ァゼチジン— 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.88; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+
[0204] 実施例 3 (222)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（2 ェチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.78; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)
室施例 3 (223)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N— (4 エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.85; MS :647 (2M+H) 324 (M+H)
[0205] ¾施例3(224)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（2 フエ-ルェチル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.83; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)
室細 3 (225)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.87 (条件 B)； MS:559 (2M+H)+, 280 (M+H) +
[0206] 実施例 3 (226)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（2 クロ口フエ-ル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.97 (条件 B)； MS:627 (2M+H)+, 316 314 ( M + H)
実施例 3 (227)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（2 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.84(条件 B)； MS:595 (2M+H)+, 298 (M+H)
[0207] 実施例 3 (228)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチ ジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :348 (M+H)+。
実施例 3 (229)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N—シクロペンチルァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 2.80 (条件 B)； MS :543 (2M+H)+, 272 (M+H) +
[0208] 実施例 3 (230)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N—（2， 4ージメチルフエニル）ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.85; MS :308 (M+H)+。
¾細13(231)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]—N—（3, 5—ジクロ口フエニル）ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS:697, 695 (2M+H)+, 350, 348 (M
+ H)+。
[0209] 実施例 3 (232)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS:831 (2M+H)+， 416 (M+H)+。
実施例 3 (233)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]一 N—（3—フエノキシフエ-ル）ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :743 (2M+H)+, 372 (M+H)+。
[0210] 実施例 3 (234)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.92; MS:631 (2M+H)+, 316 (M+H)+。
実施例 3 (235)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N— (4ーメトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.87 (条件 B)； MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H) +
[0211] 実施例 3 (236)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（3, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.98; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)+。
¾細13(237)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N—（3 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.71; MS:595 (2M+H)+, 298 (M+H)+。
[0212] 実施例 3 (238)
メチル 3— [ ({3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ]ァゼチジン 1ーィル }カルボ-ル )ァミノ]ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 2.85; MS :675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
実施例 3 (239)
3— [ビス（2—ヒドロキシェチル）ァミノ] N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァゼ チジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS:651 (2M+H)+, 326 (M+H)+。
[0213] 実施例 3 (240)
N—ェチルー 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.73; MS :234 (M+H)+, 146。
実施例 3 (241)
3— [メチル（フエ-ル）ァミノ] N プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS :248 (M + H)+。
[0214] 実施例 3 (242)
ェチル N— ( { 3— [メチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジン 1ーィル }カルボニル）グリシネ ート
HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :292 (M+H)十。
実施例 3 (243)
N—へキシルー 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :290 (M + H)+。
[0215] 実施例 3 (244)
N— (4—フルオロフェニル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.33; MS :300 (M+H)+。
¾細13(245)
N— (3 メチルフエニル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:591 (2M+H)+, 296 (M+H)+。
[0216] 実飾 13 (246)
3— [メチル（フエ-ル）ァミノ] N—( 2 チェン 2 ィルェチル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.27; MS:316 (M + H)+。
龍例 3 (247)
N— (4 イソプロピルフエニル)—3— [メチノレ（フエニル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.62; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+。
[0217] 実施例 3 (248)
N— (3 クロ口フエ-ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.52; MS:318, 316 (M+H)+。
¾施例3(249)
N—（2， 5—ジメチルフエニル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1—カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.40; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)+。
[0218] 実施例 3 (250)
N— (4—クロ口フエ-ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.49; MS:318， 316 (Μ+Η)τ。
実施例 3 (251)
Ν—ベンジルー 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS :296 (M + H)+。
[0219] 施例 3 (252)
3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]一 N—(l—ナフチル）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.43; MS :663 (2M+H)+, 332 (M+H)
室施例 3 (253)
3—[メチル（フエ-ル）ァミノ]一 N— (2—ナフチル）ァゼチジンー1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.55; MS :663 (2M+H)+, 332 (M+H)十。
[0220] ¾施例3(254)
3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]一 N— [ 1— ( 1—ナフチル）ェチル]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.56; MS:719 (2M+H) + , 360 (M+H)+, 206 実施例 3 (255)
N—（3， 4ージメチルフエ-ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)
[0221] 実施例 3 (256)
N— (4—メチルフエ-ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:591 (2M+H)+， 296 (M + H)+。
列 3 (257)
N—シクロへキシルー 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.27; MS :288 (M+H)+。
[0222] 実施例 3 (258)
N—（2, 6—ジメチルフエ-ル)—3— [メチノレ（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS:619 (2M+H)+， 310 (M + H)
ife你 13 (259)
N—（2—エトキシフエニル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.55; MS:651 (2M+H)+， 326 (M + H)
[0223] 施例 3 (260)
N—（2—ェチルフエニル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.39; MS:619 (2M + H)+， 310 (M + H)
N— (4 エトキシフエ-ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS:651 (2M+H) + , 326 (M+H)丁。
[0224] 実施例 3 (262)
3 [メチル（フエ-ル）ァミノ] N—( 2 フエ-ルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS:310 (M+H)+。
ΐ¾ί列 3 (263)
3 [メチル（フエ-ル）ァミノ] N フエニルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS :563 (2M+H) + , 282 (M+H)+。
[0225] 実施例 3 (264) N— (2—クロ口フエ-ル)— 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.49; MS:318, 316 (M+H)+。
実施例 3 (265)
N— (2—フルオロフェ -ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS :300 (M+H)+。
[0226] 実施例 3 (266)
3— [メチル（フエニル）ァミノ]一 N— [3—（トリフルォロメチル）フエニル]ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.63; MS :350 (M+H)+。
N—シクロペンチルー 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS :274 (M+H)+。
[0227] 実施例 3 (268)
N—（2， 4ージメチルフエ-ル)—3— [メチノレ（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.39; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)
¾施例3(269)
N—（3, 5—ジクロロフエ-ル)— 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン— 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.78; MS:352, 350 (M+H)+。
[0228] 実施例 3 (270)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジ ンー1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.94; MS:418 (M+H)+。
実施例 3 (271)
3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]一 N— (3—フエノキシフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、 HPLC保持時間（分）： 3.73; MS :747 (2M+H)+, 374 (M+H)+。
[0229] 実施例 3 (272)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.53; MS:318 (M + H)+。
実施例 3 (273)
N— (4—メトキシフエニル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :623 (2M + H)+, 312 (M+H)+。
[0230] 実施例 3 (274)
N—（3, 5—ジメチルフエニル)—3— [メチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジン 1—カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.49; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)+。
¾細13(275)
N— (3 フルオロフェ -ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.40; MS :300 (M + H)+。
[0231] 実施例 3 (276)
メチル 3— [ ( { 3— [メチル（フ -ル）ァミノ]ァゼチジン 1ーィル }カルボ-ル）ァミノ] ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS :679 (2M+H)+, 340 (M+H)+。
実施例 3 (277)
3—[メチル（フエニル）ァミノ] N— [3 (メチルスルファニル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS:655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
[0232] 実施例 3 (278)
N— (2—メチルフエ-ル)—3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.28; MS:591 (2M + H)+， 296 (M+H)+。 実施例 3 (279)
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]一 N—プロピルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.87; MS :262 (M+H)+
[0233] 実施例 3 (280)
ェチル N— ( { 3— [ェチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジン一 1ーィル }カルボ-ル）グリシ ネート
HPLC保持時間（分）： 2.84; MS :306 (M+H)+
実施例 3 (281)
3— [ェチル（フエニル）ァミノ N キシルァゼチジン一 1—カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.32; MS :304 (M+H)+
[0234] 実施例 3 (282)
3—[ェチル（フエ-ル）ァミノ]一 N— (4一フルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 17; MS:314 (M + H)+
¾施例3(283)
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]一 N— ( 3—メチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.24; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)
[0235] 実施例 3 (284)
3— [ェチル（フエニル）ァミノ]一 N—（2—チェン一 2—イノレエチル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS :330 (M+H)+
実施例 3 (285)
3— [ェチル（フエニル）ァミノ]一 N— (4一イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS :675 (2M+H)+, 338 (M+H)+
[0236] 実施例 3 (286)
N— (3—クロ口フエ-ル)— 3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:332, 330 (M+H)+。
実施例 3 (287)
N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)—3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+。
[0237] 実施例 3 (288)
N— (4—クロ口フエ-ル)—3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.32; MS:332， 330 (M+H)+。
実施例 3 (289)
N—ベンジルー 3— [ェチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジン— 1一カルボキサミド
HPLC保持時間 (分）：3. 13; MS:310 (M + H)+。
[0238] 施例 3 (290)
3—[ェチル（フエ-ル）ァミノ]- N— ( 1一ナフチル）ァゼチジン一 1—カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
¾灘13(291)
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ] - N—（2—ナフチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）：3.39; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
[0239] 施例 3 (292)
3—[ェチル（フエニル）ァミノ] - N— [ 1一（ 1一ナフチル）ェチル]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間 (分）：3.41; MS :747 (2M+H)+, 374 (M+H)+, 220 実施例 3 (293)
N—（3, 4—ジメチルフエ-ル) - -3—[ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間 (分）：3.31: MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)
[0240] 実施例 3 (294)
3- [ェチル（フ -ル）ァミノ]- - N— (4一メチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ HPLC保持時間（分）： 3.23; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)+。
実施例 3 (295)
N—シクロへキシルー 3 [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS :302 (M + H)+。
[0241] 実施例 3 (296)
N—（2, 6—ジメチルフエニル)—3— [ェチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS :647 (2M + H)+, 324 (M+H)+。
¾細13(297)
N— (2—エトキシフエニル)—3— [ェチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジン 1—カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :679 (2M+H)+, 340 (M+H)+。
[0242] 実施例 3 (298)
N— (2 ェチルフエ-ル)ー3—[ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS :647 (2M + H)+， 324 (M+H)+。
N— (4—エトキシフエニル)—3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :679 (2M + H)+, 340 (M+H)+。
[0243] 実施例 3 (300)
3— [ェチル（フエニル）ァミノ]— N—（2 フエニルェチル）ァゼチジン 1—カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS :324 (M+H)+。
実施例 3 (301)
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ] N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 12; MS :296 (M + H)+。 [0244] 実施例 3 (302)
N— (2—クロ口フエ-ル)— 3— [ェチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS:332, 330 (M+H)+。
¾施例3(303)
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]一 N—（2—フルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS:314 (M + H)+。
[0245] 実施例 3 (304)
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]一 N— [3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :364 (M+H)+。
Figure imgf000094_0001
N—シクロペンチルー 3— [ェチル（フエエル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :288 (M+H)+。
[0246] 施例 3 (306)
N—（2, 4—ジメチルフエ-ル)—3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.24; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H) 室施例 3 (307)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)—3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.58; MS :729, 727 (2M + H)+, 366， 364 (M
+ H)+0
[0247] 実施例 3 (308)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ェチル（フエニル）ァミノ]ァゼチジ ンー1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.74; MS:432 (M+H)+。
¾例 3 (309) 3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ] N—（3 フエノキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.56; MS :775 (2M+H)+, 388 (M+H)+。
[0248] 実施例 3 (310)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）—3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン— 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS:332 (M+H)+。
実飾 13(311)
3—[ェチル（フエ-ル）ァミノ] N— (4ーメトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS:651 (2M+H)+, 326 (M+H)+。
[0249] 実施例 3 (312)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+。
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ] N—（3 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS:314 (M+H)+。
[0250] 実施例 3 (314)
メチル 3—[ 3— [ェチル（フ -ル）ァミノ]ァゼチジン 1ーィル }カルボ-ル）ァミノ] ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.21; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)+。
実施例 3 (315)
3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ] N— [ 3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.32; MS :683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
[0251] 実施例 3 (316) 3 [ェチル（フエニル）ァミノ] N—（2 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1—カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)十。
例 3 (317)
3 [フエ-ル（プロピル）ァミノ] N プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :276 (M+H)+。
[0252] 実施例 3 (318)
ェチル N—（ { 3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1ーィル }カルボ-ル）グリ シネート
HPLC保持時間（分）： 3.02; MS :320 (M+H)+。
細 13 (319)
N—へキシルー 3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.49; MS:318 (M+H)+。
[0253] 施例 3 (320)
N— (4—フルオロフェニル）—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン— 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :328 (M+H)+。
¾施例 3(32ί)
Ν— (3 メチルフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ
HPLC保持時間（分）： 3.41; MS :324 (M+H)+。
[0254] 実施例 3 (322)
3 [フエ-ル（プロピル）ァミノ] N—( 2—チェン 2 ィルェチル）ァゼチジン— 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS :344 (M+H)+。
実施例 3 (323)
(4 イソプロピルフエニル)ー3—[フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボ キサミド HPLC保持時間（分）： 3.63; MS :703 (2M+H)+， 352 (M + H)+。
[0255] 実施例 3 (324)
N—（3—クロ口フエニル)—3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.54; MS :346, 344 (M+H)+。
例 3 (325)
N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS:675 (2M + H)+， 338 (M + H)
[0256] 施例 3 (326)
N— (4一クロ口フエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.52; MS :346, 344 (M+H)十。
室施例 3 (327)
N—べンジルー 3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.27; MS :324 (M + H)+。
[0257] 施例 3 (328)
N— ( 1一ナフチル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.45; MS:719 (2M+H)+， 360 (M + H)
例 3 (329)
N—（2—ナフチル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.56; MS:719 (2M+H)+， 360 (M + H)
[0258] 実施例 3 (330)
N— [ 1— ( 1一ナフチル）ェチル]—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.56; MS :775 (2M+H)+， 388 (Μ + Η)τ, 234 列 3 (331) N—（3, 4—ジメチルフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.50; MS:675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
[0259] 実施例 3 (332)
N— (4—メチルフエ-ル)—3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.41; MS :324 (M+H)+。
¾施例3(333)
N—シクロへキシルー 3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1—カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.31; MS:316 (M + H)+。
[0260] ¾施例3(334)
N—（2, 6—ジメチルフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:675 (2M+H)+, 338 (M+H) 室施例 3 (335)
N— (2—エトキシフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.58; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)
[0261] ¾施例3(336)
N— (2—ェチルフエニル)—3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS :675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
N— (4—エトキシフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)+。
[0262] 実施例 3 (338)
N— (2—フエ-ルェチル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :338 (M+H)+。
¾施例3(339)
N—フエ二ルー 3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン— 1一力ルポキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS:310 (M + H)+。
[0263] 実施例 3 (340)
N— ( 2—クロ口フエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.53; MS :346, 344 (M+H)+。
輸 341)
N— (2—フルオロフェ -ル)—3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン— 1一カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS :328 (M+H)+。
[0264] ¾施例3(342)
3—[フエニル（プロピル）ァミノ]一 N— [3— (トリフルォロメチル）フエニル]ァゼチジン— 1 一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.65; MS :378 (M+H)+。
室施例 3 (343)
N—シクロペンチルー 3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1—カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.21; MS :302 (M+H)+。
[0265] 実施例 3 (344)
N—（2, 4—ジメチルフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS:675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
例 3 (345)
N—（3， 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.79; MS :380, 378 (M+H)+。 [0266] 実施例 3 (346)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチ ジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.95; MS :446 (M+H)+。
実施例 3 (347)
N— (3 フエノキシフエ-ル)—3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.73; MS :803 (2M+H)+， 402 (M+H)丁。
[0267] 実施例 3 (348)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.57; MS :346 (M+H)+。
¾施例3(349)
N— (4—メトキシフエ-ル)—3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS:679 (2M+H)+, 340 (M+H)
[0268] 実施例 3 (350)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3— [フエ-ル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.52; MS:675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
実施例 3 (351)
N— (3 フルオロフェ -ル)—3— [フエエル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン— 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS :328 (M+H)+。
[0269] 実施例 3 (352)
メチル 3— [ ( { 3 [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1ーィル }カルボニル）ァミノ ]ベンゾェート
HPLC保持時間（分）： 3.41; MS :735 (2M+H)+, 368 (M+H) 実施例 3 (353)
N— [3— (メチルスルファニル）フエ-ル]— 3— [フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.50; MS:711 (2M + H)+, 356 (M+H)+。
[0270] 実施例 3 (354)
N— (2—メチルフエニル)—3—[フエニル（プロピル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+。
実施例 3 (355)
3— (1, 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル） N プロピルァゼチジン— 1 カルボキサミド
[化 45]
Figure imgf000101_0001
HPLC保持時間（分）： 2.92 (条件 B)； MS :284 (M+H)+。
[0271] 実飾 13 (356)
ェチル N—{ [3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル}グリシネート
HPLC保持時間（分）： 2.88 (条件 B)； MS :328 (M+H)+。
例 3 (357)
3—（1, 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) N—へキシノレァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.08; MS :326 (M+H)+。
[0272] 実施例 3 (358)
3—（ 1 , 4ージォキサー8 ァザスピロ [4.5]デカー 8 ィル) N— (4 フルオロフェニル) ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.89; MS:671 (2M+H) +， 336 (M+H) 。
¾施例3(359)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (3 メチルフエ-ル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.97; MS :663 (2M+H)+, 332 (M+H)+。
[0273] 実施例 3 (360)
3— (1， 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) N— (2—チェン 2 ィルェ チル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.89; MS:352 (M+H)+。
室細 13 (361)
3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) N— (4 イソプロピルフエ- ノレ）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.20; MS:719 (2M+H)+, 360 (M+H)
[0274] ¾施例3(362)
N— (3 クロ口フエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :703 (2M+H)+, 354, 352 (M+H) + 室施例 3 (363)
N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8—ィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.98; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
[0275] 実施例 3 (364)
N— (4 クロ口フエ-ル)—3— ( 1 , 4ージォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :703 (2M+H)+, 354, 352 (M+H) + W,M3(365) N—ベンジルー 3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.86; MS:332 (M+H)+。
[0276] 実施例 3 (366)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) N— ( 1 ナフチル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :735 (2M+H)+, 368 (M+H)+。
実施例 3 (367)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν—（2 ナフチル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 12; MS :735 (2M+H)+, 368 (M+H)+。
[0277] 実施例 3 (368)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— [ 1— ( 1 ナフチル）ェ チル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS:791 (2M+H)+, 396 (M+H)+, 242
N—（3, 4—ジメチルフエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8—ィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.06; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
[0278] 実施例 3 (370)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (4 メチルフエ-ル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.97; MS :663 (2M+H)+, 332 (M+H)+。
実施例 3 (371)
N—シクロへキシルー 3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカー 8—ィル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+。 [0279] 実施例 3 (372)
N—（2, 6—ジメチルフエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8—ィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.90; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
実施例 3 (373)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (2—エトキシフエ-ル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.00; MS :723 (2M+H)+, 362 (M+H)+。
[0280] 実施例 3 (374)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (2—ェチルフエ-ル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.96; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (4—エトキシフエ-ル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :723 (2M+H)+, 362 (M+H)+。
[0281] 実飾 13 (376)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) N— (2—フエ-ルェチル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.97; MS :346 (M+H)+。
実施例 3 (377)
3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.80; MS:635 (2M+H)+, 318 (M+H)+。
[0282] 実施例 3 (378)
N— (2—クロ口フエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8—ィル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :703 (2M+H)+, 354, 352 (M+H) + 実施例 3 (379)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (2—フルオロフェ -ル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.76; MS :336 (M+H)+。
[0283] 実施例 3 (380)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) N—[ 3— (トリフルォロメチ ル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS:771 (2M+H)+, 386 (M+H)+。
¾施例 3(38ί)
Ν—シクロペンチルー 3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカー 8—ィル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.74; MS:310 (M+H)+。
[0284] 実施例 3 (382)
N—（2, 4—ジメチルフエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8—ィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.97; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8—ィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :773, 771 (2M+H)+, 388, 386 (M + H)+。
[0285] 実施例 3 (384)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4 .5]デカー 8 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.39; MS :907 (2M+H)+, 454 (M+H)+。
実施例 3 (385)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (3—フエノキシフエ-ル )ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.27; MS:819 (2M+H)+, 410 (M+H)+。
[0286] 実施例 3 (386)
N—（3, 5—ジフルオロフェ-ル )—3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8— ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.04; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)+。
実施例 3 (387)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (4—メトキシフエ-ル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.85; MS:695 (2M+H)+, 348 (M+H)+。
[0287] 実施例 3 (388)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)— 3— (1, 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8—ィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.08; MS:691 (2M+H)+, 346 (M+H)+。
¾施例3(389)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (3—フルオロフェ -ル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.94; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
[0288] 実施例 3 (390)
メチル 3— ( { [3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8 ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル}ァミノ）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 2.96; MS:751 (2M+H)+, 376 (M+H)+。
実施例 3 (391)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— [3— (メチルスルファ二 ル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
[0289] 実施例 3 (392)
3— ( 1 , 4—ジォキサ— 8—ァザスピロ [4.5]デカ— 8 ィル) Ν— (2 メチルフエ-ル）ァ ゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.84; MS :663 (2M+H)+, 332 (M+H)+。
実施例 3 (393)
N—プロピル一 3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.91(条件 B)； MS:212 (M+H)+。
[0290] 実施例 3 (394)
ェチル N—[ (3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一ィル）カルボ-ル]グリシネート HPLC保持時間（分）： 2.86 (条件 B)； MS :256 (M+H)+。
実施例 3 (395)
N—へキシルー 3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.03; MS :254 (M+H)+。
[0291] 実施例 3 (396)
N- (4一フルオロフ工 -ル）—3—ピロリジン— 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.69; MS :264 (M+H)+。
N— (3—メチルフエ-ル)—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.90; MS:519 (2M+H) +， 260 (M+H)丁。
[0292] 実施例 3 (398)
3—ピロリジン一 1ーィルー N— (2—チェン一 2—ィルェチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 2.79; MS :280 (M+H)+。
実施例 3 (399)
N— (4—イソプロピルフエ-ル)—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS :575 (2M+H)+, 288 (M+H)+。
[0293] 実施例 3 (400)
N— (3—クロ口フエ二ル）— 3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.00; MS:559 (2M+H)+， 282, 280 (M+H) + 実施例 3 (401)
N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)—3 ピロリジン— 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :547 (2M+H)+, 274 (M+H)+。
[0294] 実施例 3 (402)
N—（4 クロ口フエニル）—3—ピロリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.00; MS :282, 280 (M+H)+。
実施例 3 (403)
N—べンジルー 3 ピロリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13 (条件 B)； MS :260 (M + H)+。
[0295] 実施例 3 (404)
N— ( 1 ナフチル)—3 ピロリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.97; MS:591 (2M+H)+, 296 (M+H)+。
¾細13(405)
N—（2 ナフチル)ー3 ピロリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.09; MS:591 (2M + H)+, 296 (M+H)+。
[0296] 実飾 13 (406)
N— [ 1—（ 1 ナフチル）ェチル ]ー3 ピロリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 12; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+， 170 実施例 3 (407)
N—（3, 4—ジメチルフエニル)ー3 ピロリジンー1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :547 (2M + H)+， 274 (M+H)+。
[0297] 実施例 3 (408)
N— (4 メチルフエニル)—3—ピロリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.89; MS:519 (2M+H)+, 260 (M+H)+。
実施例 3 (409)
N—シクロへキシルー 3 ピロリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.80; MS :252 (M + H)+。 [0298] 実施例 3 (410)
N—（2, 6—ジメチルフエニル)ー3—ピロリジンー1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.73; MS :547 (2M+H)+, 274 (M+H)+。
実施例 3(411)
N— (2—エトキシフエニル)—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96; MS :579 (2M+H) + , 290 (M+H)+。
[0299] 実施例 3 (412)
N— (2—ェチルフエ-ル)—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.87; MS :547 (2M+H)+, 274 (M+H)+。
N— (4—エトキシフエニル)—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :579 (2M+H)十， 290 (M+H)+。
[0300] 実施例 3 (414)
N— (2—フエ-ルェチル)ー3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.90; MS :274 (M+H)+。
N—フエ二ルー 3—ピロリジン— 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13 (条件 B)； MS:491 (2M+H)+, 246 (M+H)
[0301] 実施例 3 (416)
N— (2—クロ口フエ-ル)一 3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.75; MS :282, 280 (M+H)+。
13 (417)
N— (2—フルオロフェニル)—3—ピロリジンー1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 14 (条件 B)； MS :527 (2M+H)+, 264 (M+H)
[0302] 実施例 3 (418)
3—ピロリジン一 1ーィルー N— [3—（トリフルォロメチル）フエニル]ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 12; MS :627 (2M+H)+, 314 (M+H)+。
¾施例3(419)
N—シクロペンチノレ一 3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.07(条件 B)； MS :238 (M+H)+。
[0303] 実施例 3 (420)
N—（2, 4—ジメチルフエニル）ー3—ピロリジンー1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.92; MS :547 (2M+H)+, 274 (M+H)+。
^¾ Ι3(421
N—（3， 5—ジクロ口フエ-ル）—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS:629, 627 (2M+H)+, 316, 314 (M + H)+。
[0304] 施例 3 (422)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS :763 (2M+H)+, 382 (M+H)
N— (3—フエノキシフエ-ル)—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.24; MS:675 (2M+H)+， 338 (M+H)
[0305] 実施例 3 (424)
N—（3， 5—ジフルオロフェ -ル）—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 2.97; MS :282 (M+H)+。
¾施例3(425)
N— (4—メトキシフエ-ル)—3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.68; MS:551 (2M+H)+, 276 (M+H)+。
[0306] 実施例 3 (426)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3—ピロリジン— 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.04; MS :547 (2M+H)+, 274 (M+H)+。
実施例 3 (427)
N— (3—フルオロフェニル)一 3—ピロリジンー1ーィルァゼチジン一 1一力ルポキサミド HPLC保持時間（分）： 2.84; MS :264 (M+H)+。
[0307] 実施例 3 (428)
メチル 3— { [ (3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一ィル）カルボ-ル]アミノ}ベンゾ エート
HPLC保持時間（分）： 2.91; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+。
実施例 3 (429)
N— [3— (メチルスルファニル）フエ-ル]— 3—ピロリジン一 1ーィルァゼチジン— 1—カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.99; MS :583 (2M+H)+, 292 (M+H)+。
[0308] 施例 3 (430)
3—ピペリジン一 1ーィルー N—プロピルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.04 (条件 B); MS :226 (M+H)+。
例 3(43ί)
ェチル Ν—[ (3—ピペリジンー1ーィルァゼチジン一 1一ィル）カルボニル]グリシネート HPLC保持時間（分）： 2.98 (条件 B); MS :270 (M+H)+。
[0309] 施例 3 (432)
N—へキシルー 3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :268 (M+H)+。
実施例 3 (433)
N- (4一フルオロフェ -ル）一 3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.81; MS :278 (M+H)+。
[0310] 実施例 3 (434)
N- (3—メチルフエ-ル)ー3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.94; MS :547 (2M+H)+, 274 (M+H)+。 実施例 3 (435) 3—ピペリジン一 1ーィルー N— (2—チェン一 2—ィルェチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 2.85; MS :294 (M+H)+。
[0311] 実施例 3 (436)
N- (4一イソプロピルフエ-ル)—3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :603 (2M+H)+, 302 (M+H)+。
実施例 3 (437)
N— (3—クロ口フエ-ル）—3—ピぺリジン— 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.02; MS:587 (2M+H)+, 296， 294 (M+H) +
[0312] 実施例 3 (438)
N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)—3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96; MS:575 (2M+H)+, 288 (M+H)
¾施例3(439)
N— (4—クロ口フエニル）—3—ピぺリジン— 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.03; MS :587 (2M+H)+, 296, 294 (M+H) +
[0313] 実施例 3 (440)
N—べンジルー 3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.77; MS :274 (M+H)+。
実施例 3 (441)
N— ( 1一ナフチル)—3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.99; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)+。
[0314] 実施例 3 (442)
N— (2—ナフチル)—3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS:619 (2M+H)+, 310 (M+H)+。
実施例 3 (443)
N— [ 1—（ 1一ナフチル）ェチル ]ー3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミ HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS :675 (2M + H)+, 338 (M + H)+, 184
[0315] 実施例 3 (444)
N—（3, 4—ジメチルフエニル)ー3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジンー1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.04; MS :575 (2M + H)+, 288 (M + H)+。
実施例 3 (445)
N- (4一メチルフエ-ル)ー3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS :547 (2M+H)+, 274 (M+H)+。
[0316] ¾施例3(446)
N—シクロへキシルー 3—ピペリジンー1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.85; MS :266 (M+H)+。
例 3 (447)
N—（2, 6—ジメチルフエニル)ー3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジンー1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.82; MS :575 (2M+H)十， 288 (M+H)+。
[0317] ¾施例3(448)
N— (2—エトキシフエ-ル)一 3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :607 (2M + H)+, 304 (M + H)+。
細 3 (449)
N— (2—ェチルフエ-ル)ー3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.92; MS :575 (2M+H)+, 288 (M+H)+。
[0318] 実施例 3 (450)
N— (4—エトキシフエニル)一 3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+。
実施例 3 (451)
N— (2—フエニルェチル)ー3—ピペリジン一 1ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.94; MS :288 (M+H)+。
[0319] 実施例 3 (452) N—フエ二ルー 3—ピペリジン 1ーィルァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.66; MS :260 (M+H)+。
実施例 3 (453)
N— (2—クロ口フエ-ル)—3—ピぺリジン— 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.85; MS :296, 294 (M+H)+。
[0320] 実施例 3 (454)
N— (2—フルオロフェ -ル)—3—ピペリジン 1ーィルァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.28 (条件 B)； MS:555 (2M+H)+, 278 (M+H) +
¾細13(455)
3—ピペリジン 1ーィルー N—[ 3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジンー1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS:655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
[0321] 実飾 13 (456)
N—シクロペンチルー 3—ピペリジンー1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 19 (条件 B)； MS :252 (M+H)+。
¾細13(457)
N—（2, 4—ジメチルフエニル)ー3—ピペリジン 1ーィルァゼチジンー1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.95; MS :575 (2M+H)+, 288 (M+H)+。
[0322] 実施例 3 (458)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)—3—ピペリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.22; MS:657, 655 (2M+H)+, 330, 328 (M + H)+。
実施例 3 (459)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3—ピペリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:791 (2M+H)+, 396 (M+H)+。
[0323] 実施例 3 (460) N— (3 フエノキシフエ-ル)—3—ピぺリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :703 (2M+H)+， 352 (M+H)+。
実施例 3 (461)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）—3—ピぺリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミ
HPLC保持時間（分）： 3.01; MS:591 (2M+H)+， 296 (M+H)+。
[0324] 実施例 3 (462)
N— (4—メトキシフエニル)—3—ピぺリジン— 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.78; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)
ί列 3 (463)
Ν—（3, 5—ジメチルフエニル)—3—ピペリジン 1ーィルァゼチジン— 1一力ルポキサミド HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :575 (2M+H)+, 288 (M+H)
[0325] 実施例 3 (464)
N—（3 フルオロフェニル)—3—ピペリジン 1ーィルァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.88; MS:555 (2M+H)+, 278 (M+H)
雄例 3 (465)
メチル 3— { [ (3—ピぺリジン— 1ーィルァゼチジン 1 ィル）カルボ-ル]アミノ}ベンゾ エート
HPLC保持時間（分）： 2.94; MS:635 (2M+H)+, 318 (M+H)
[0326] 実施例 3 (466)
N— [3 (メチルスルファ -ル）フエ-ル ]ー3—ピペリジン 1ーィルァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.02; MS:611 (2M+H)+, 306 (M+H)丁。
実施例 3 (467)
N— (2 メチルフエ-ル)ー3—ピペリジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.71; MS :274 (M+H)+。
[0327] 実施例 3 (468)
3—ァゼパン 1ーィルー N プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 19(条件 B) ; MS :240 (M + H)+。
¾施例3(469)
ェチル N—[ (3—ァゼパンー1ーィルァゼチジン一 1一ィル）カルボニル]グリシネート HPLC保持時間（分）： 3. 12(条件 B)； MS :284 (M+H)+。
[0328] 実施例 3 (470)
3—ァゼパン— 1—ィル- -Ν—へキシルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間 (分） 3. 10; MS :282 (Μ + ΗΓ。
実施例 3 (471)
3—ァゼパン— 1—ィル- -Ν— (4- -フルオロフェニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間 (分) :2.91; MS :292 (M+H)+。
[0329] ¾施例3(472)
3—ァゼパン— 1—ィル- Ν—（3- -メチルフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間 (分) :3.01; MS :575 (2M+H)十, 288 (M+H)+。
室施例 3 (473)
3—ァゼパン— 1—ィル- Ν-(2- -チェン一 2—ィルェチル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間 (分) :2.93: MS :308 (M + H)+。
[0330] 施例 3 (474)
3—ァゼパン— 1—ィル- - Ν— (4_ -イソプロピルフエュル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間 (分) :3.23; MS:631 (2M+H)+, 316 (M+H)+。
ί列 3 (475)
3—ァゼパン一 1—ィル- - Ν—（3- -クロ口フエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.09; , MS:615 (2M+H)+, 310, 308 (M+H) + 例 3 (476)
3—ァゼパンー1ーィルー N—（2， 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.02; MS :603 (2M+H)+, 302 (M+H)+。
実施例 3 (477)
3—ァゼパン一 1—ィル一 N—（4- -クロ口フエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間 (分）：3.08; MS:310, 308 (M+H)+
[0332] 実施例 3 (478)
3—ァゼパン— 1—ィル— N- -ベンジルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間 (分）：2.89; MS :288 (M+H)+
¾ί列 3 (479)
3—ァゼパン— 1—ィル— Ν- - ( 1 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間 (分）：3.05; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+
[0333] 実施例 3 (480)
3—ァゼパン— 1—ィル— Ν- -(2—ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間 (分）：3. 15; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+ 室飾 13 (481)
3—ァゼパン— 1—ィル— N- -[ 1一（ 1 ナフチル）ェチル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間 (分）：3.21; MS :703 (2M+H)+, 352 (M+H)
[0334] 施例 3 (482)
3—ァゼパン— 1—ィル—N- -(3, 4ージメチルフエ-ル）ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間 (分）：3.09; MS :603 (2M + H) 302 (M + H)
^ 13(483)
3—ァゼパン— 1—ィル— N- - (4 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間 (分）：3.00; MS:575 (2M+H)", 288 (M + H)
[0335] 実施例 3 (484)
3—ァゼパン— 1—ィル— N- -シクロへキシルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間 (分）：2.92; MS :280 (M+H)+
¾ί列 3 (485)
3—ァゼパン— 1—ィル—Ν- -(2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチジンー1 カルボキサミド HPLC保持時間 (分）：2.91; MS :603 (2M+H) , 302 (M+H)+
[0336] 実施例 3 (486)
3—ァゼパン— 1ーィルー N- -（2—エトキシフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間 (分）：3.04; MS:635 (2M+H)T, 318 (M+H) 例 3 (487)
3—ァゼパン 1ーィルー N— (2 ェチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :603 (2M+H)+, 302 (M+H)+。
[0337] 実施例 3 (488)
3—ァゼパン 1ーィルー N— (4—エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS:635 (2M+H) + , 318 (M+H) '。
¾施例 3 (489)
3—ァゼパン 1ーィルー N— (2 フエ-ルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.00; MS :302 (M+H)+。
[0338] 施例 3 (490)
3—ァゼパン 1ーィルー N フエニルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.84; MS :274 (M+H)+。
鐘 3(49ί)
3—ァゼパン 1ーィルー Ν—（2 クロ口フエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS:310, 308 (M+H)+。
[0339] 施例 3 (492)
3—ァゼパン 1ーィルー N— (2 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.79; MS :292 (M+H)+。
3—ァゼパン 1ーィルー N— [3 （トリフルォロメチル）フエニル]ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS :342 (M+H)+。
[0340] 実施例 3 (494)
3—ァゼパン 1ーィルー N—シクロペンチルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.78; MS :266 (M+H)+。
ί列 3 (495)
3—ァゼパン 1ーィルー Ν— (2, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :603 (2M+H)+, 302 (M+H) [0341] 実施例 3 (496)
3—ァゼパン一 1ーィルー N— (3， 5—ジクロ口フエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.26; MS:685, 683 (2M+H)+, 344, 342 (M + H)+。
実飾 13 (497)
3—ァゼパン一 1ーィルー N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエニル]ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.41; MS:819 (2M+H)+, 410 (M+H)+。
[0342] 実施例 3 (498)
3—ァゼパン一 1ーィルー N— (3—フエノキシフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.31; MS:731 (2M+H)十， 366 (M+H)+。
例 3 (499)
3—ァゼパン一 1ーィルー N— (3， 5—ジフルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.06; MS:310 (M + H)+。
[0343] 施例 3 (500)
3—ァゼパン一 1ーィルー N— (4—メトキシフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.88; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+。
室施例 3 (501)
3—ァゼパン一 1ーィルー N— (3, 5—ジメチルフエニル）ァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS :603 (2M+H)+, 302 (M+H)+。
[0344] 実施例 3 (502)
3—ァゼパン一 1ーィルー N— (3—フルオロフェニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96; MS :583 (2M+H)+, 292 (M+H)+。
実施例 3 (503)
メチル 3— { [ (3—ァゼパン一 1ーィルァゼチジン一 1一ィル）カルボ-ル]アミノ}ベンゾ エート
HPLC保持時間（分）： 2.99; MS :663 (2M+H)+, 332 (M+H)+。
[0345] 実施例 3 (504) 3—ァゼパン 1ーィルー N— [3 (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.07; MS:639 (2M + H)+, 320 (M + H)+。
実施例 3 (505)
3—ァゼパン 1ーィルー N— (2 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.86; MS :575 (2M+H)+, 288 (M+H)+。
[0346] 実施例 3 (506)
3 （ジイソブチルァミノ） N ェチルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.76; MS :256 (M+H)+。
室施例 3 (507)
3 （ジイソブチルァミノ） N—プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.89; MS :270 (M + H)+。
[0347] 施例 3 (508)
ェチル N—{ [3— (ジイソブチルァミノ）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル}グリシネート HPLC保持時間（分）： 2.88; MS:314 (M+H)+。
3 （ジイソブチルァミノ） N—へキシルァゼチジン— 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS:312 (M+H)+。
[0348] 例 3 (510)
3 （ジイソブチルァミノ） N— (4 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.14; MS:322 (M+H)+。
実施例 3 (511)
3 （ジイソブチルァミノ） N— (3 メチルフエ-ル）ァゼチジンー1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.20; MS:318 (M + H)+。
[0349] 実施例 3 (512)
3 （ジイソブチルァミノ） N— (2 チェンー2 ィルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS :338 (M+H)+。 実施例 3 (513)
3 （ジイソブチルァミノ） N— (4 イソプロピルフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.40; MS :346 (M+H)+。
[0350] 実施例 3 (514)
N— (3—クロ口フエ-ル)—3 （ジイソブチルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.27; MS :340, 338 (M+H)
実施例 3 (515)
3 （ジイソブチルァミノ） N—（2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.20; MS:332 (M+H)+。
[0351] ¾施例3(516)
N— (4—クロ口フエ-ル)—3 (ジイソブチルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.27; MS :340, 338 (M+H)
室施例 3 (517)
N—べンジルー 3 （ジイソブチルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 10; MS:318 (M+H)+。
[0352] ¾施例3(518)
3 （ジイソブチルァミノ） N— ( 1 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)+。
実施例 3 (519)
3 （ジイソブチルァミノ） N—（2 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.33; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)+。
[0353] 実施例 3 (520)
3— (ジイソブチルァミノ) N— [ 1一（ 1 ナフチル）ェチル]ァゼチジン— 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :382 (M+H)+。
実施例 3 (521) 3 （ジイソブチルァミノ） N—（3， 4ージメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS:332 (M+H)+。
[0354] 実施例 3 (522)
3 （ジイソブチルァミノ） N— (4 メチルフエ-ル）ァゼチジンー1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS:318 (M+H)+。
実施例 3 (523)
N—シクロへキシルー 3 （ジイソブチルァミノ）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS:310 (M+H)+。
[0355] 実施例 3 (524)
3 （ジイソブチルァミノ） N—（2， 6—ジメチルフエニル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS :663 (2M+H)+, 332 (M+H)+。
3— (ジイソブチルァミノ） N— (2—エトキシフエニル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.25; MS :348 (M+H)+。
[0356] 実施例 3 (526)
3— (ジイソブチルァミノ） N— (2—ェチルフエエル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS:332 (M+H)+。
実施例 3 (527)
3— (ジイソブチルァミノ） N— (4 エトキシフエニル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.20; MS:695 (2M+H)+, 348 (M+H)+。
[0357] 実施例 3 (528)
3 （ジイソブチルァミノ） N— (2 フエニルェチル）ァゼチジンー1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 17; MS:332 (M+H)+。
実施例 3 (529)
3 （ジイソブチルァミノ） N—フエニルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 10; MS :304 (M+H)+。 [0358] 実施例 3 (530)
N— (2—クロ口フエ-ル)ー3—（ジイソブチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS :340, 338 (M+H)+。
実施例 3 (531)
3—（ジイソブチルァミノ）一 N—（2—フルオロフェ -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.07; MS :322 (M + H)+。
[0359] 実施例 3 (532)
3—（ジイソブチルァミノ）一 N— [3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :372 (M + H)+。
N—シクロペンチルー 3—（ジイソブチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.04; MS :296 (M+H)+。
[0360] ¾施例 3 (534)
3—（ジイソブチルァミノ）一 N—（2, 4—ジメチルフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.20; MS:332 (M+H)+。
室施例 3 (535)
N—（3， 5—ジクロロフェニル )—3— (ジイソブチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.44; MS :374, 372 (M+H)+。
[0361] 実施例 3 (536)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]一 3—(ジイソブチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.57; MS :440 (M+H)+。
実施例 3 (537)
3—（ジイソブチルァミノ）一 N—（3—フエノキシフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.47; MS:791 (2M+H)+, 396 (M+H)+。
[0362] 実施例 3 (538) N—（3， 5—ジフルオロフェ -ル)ー3—（ジイソブチルァミノ）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.27; MS :340 (M + H)+
実施例 3 (539)
3—（ジイソブチルァミノ） -N- (4ーメトキシフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.09; MS :334 (M+H)+
[0363] 実施例 3 (540)
3—（ジイソブチルァミノ）一 N—（3， 5—ジメチルフエニル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS:332 (M+H)+
室施例 3(54ί)
3—（ジイソブチルァミノ）一 Ν— (3—フルオロフ工 -ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :322 (M+H)+
[0364] ¾施例3(542)
メチル 3—（{ [3—(ジイソブチルァミノ）ァゼチジン一 1一ィル]カルボ-ル}ァミノ）ベン ゾエート
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS :723 (2M+H)十， 362 (M+H) 室施例 3 (543)
3—（ジイソブチルァミノ）一 N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS:699 (2M+H)+, 350 (M+H)
[0365] 実施例 3 (544)
3—（ジイソブチルァミノ）一 N— (2—メチルフエ-ル）ァゼチジンー1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 10; MS:318 (M + H)+
{列3(545)
3—モルホリン一 4ーィルー N—プロピルァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.68 (条件 B); MS :228 (M+H)+
[0366] 実施例 3 (546) N—へキシルー 3 モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :270 (M+H)+。
実施例 3 (547)
N- (4 フルオロフェ -ル）—3 モルホリン 4ーィルァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.02 (条件 B)； MS:559 (2M+H)+, 280 (M+H) +
[0367] 実施例 3 (548)
N— (3 メチルフエ-ル）—3 モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.86; MS:551 (2M+H)+, 276 (M+H)+。
3—モルホリン 4ーィルー N—( 2—チェン 2 ィルェチル）ァゼチジン— 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 2.73; MS :296 (M+H)+。
[0368] 実施例 3 (550)
N— (4 イソプロピルフエ-ル)—3—モルホリンー 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS :607 (2M+H)+, 304 (M+H)+。
¾施例 3(55ί)
Ν— (3 クロ口フエ-ル）—3—モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.97; MS:591 (2M+H)+, 298, 296 (M+H) +
[0369] 実施例 3 (552)
N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)—3 モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.88; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)+。
実施例 3 (553)
N— (4 クロ口フエ-ル）—3—モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :298, 296 (M+H)+。
[0370] 実施例 3 (554)
N—ベンジルー 3—モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.97(条件 B) ; MS :276 (M+H)+。
実施例 3 (555)
3 モルホリンー 4ーィルー N— ( 1 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.93; MS :623 (2M+H)+, 312 (M+H)+。
[0371] 実施例 3 (556)
3 モルホリン 4ーィルー N— (2 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.06; MS :623 (2M+H)+, 312 (M+H)+。
実施例 3 (557)
3—モルホリンー 4ーィルー N— [ 1— ( 1 ナフチル）ェチル]ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3. 12; MS :679 (2M+H)+, 340 (M+H)+, 186
[0372] 実施例 3 (558)
N—（3, 4—ジメチルフエニル)ー3 モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)+。
N- (4 メチルフエ-ル）—3—モルホリンー 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.86; MS:551 (2M+H)+, 276 (M+H)+。
[0373] 実施例 3 (560)
N—シクロへキシルー 3 モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.73; MS :268 (M+H)+。
実施例 3 (561)
N—（2, 6—ジメチルフエニル)ー3 モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.57; MS :290 (M+H)+。
[0374] 実施例 3 (562)
N— (2 エトキシフエ-ル)—3—モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.91; MS:611 (2M+H)+, 306 (M+H)+。
実施例 3 (563) N— (2 ェチルフエ-ル）—3—モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.81; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)+。
[0375] 実施例 3 (564)
N— (4 エトキシフエ-ル)—3—モルホリンー 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.88; MS:611 (2M+H)+, 306 (M+H)+。
実施例 3 (565)
3—モルホリン 4ーィルー N—( 2—フエ-ルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.87; MS :290 (M+H)+。
[0376] 実施例 3 (566)
3 モルホリン 4ーィルー N フエニルァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.96 (条件 B)； MS :523 (2M+H)+, 262 (M+H) +
N— (2 クロ口フエ-ル）—3—モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 10 (条件 B)； MS:591 (2M+H)+, 298, 296 ( M + H)+。
[0377] 実施例 3 (568)
N— (2—フルオロフェ -ル）—3 モルホリン 4ーィルァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.96 (条件 B)； MS:559 (2M+H)+, 280 (M+H) + 実施例 3 (569)
3—モルホリン 4ーィルー N—[ 3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン— 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.09; MS :330 (M+H)+。
[0378] 実施例 3 (570)
N—シクロペンチルー 3 モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.91 (条件 B)； MS :254 (M+H)+。
実施例 3 (571) N—（2， 4ージメチルフエニル)ー3—モルホリン一 4ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.88; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)+。
[0379] 実施例 3 (572)
N— (3， 5—ジクロロフエニル）—3—モルホリン一 4ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS:661, 659 (2M+H)+, 332, 330 (M + H)+。
実施例 3 (573)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3—モルホリン一 4ーィルァゼチジン一 1 一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS :398 (M+H)+。
[0380] ¾施例3(574)
3—モルホリン一 4ーィルー N—（3—フエノキシフエ-ル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.21; MS :707 (2M+H)十， 354 (M+H) 室施例 3 (575)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）—3—モルホリン一 4ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS :298 (M+H)+。
[0381] 例 3 (576)
N— (4—メトキシフエ-ル)—3—モルホリン一 4ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.97 (条件 B)； MS :583 (2M+H)+, 292 (M+H) +
¾施例3(577)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3—モルホリン一 4ーィルァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :579 (2M+H)+, 290 (M+H)+。
[0382] 実施例 3 (578)
N— (3—フルオロフェ -ル)一 3—モルホリン一 4ーィルァゼチジン— 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.77; MS :280 (M+H)+。
¾施例3(579) メチル 3— { [ (3—モルホリン 4ーィルァゼチジン 1 ィル）カルボエル]アミノ}ベンゾ エート
HPLC保持時間（分）： 2.88; MS:639 (2M+H)十， 320 (M+H)+。
[0383] 実施例 3 (580)
N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]—3 モルホリンー 4ーィルァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.97; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)+。
実施例 3 (581)
N—へキシルー 3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :565 (2M+H)+, 283 (M+H)+。
[0384] ¾施例 3 (582)
N- (4 フルオロフェ -ル) 3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.78; MS :585 (2M + H)+, 293 (M+H)+。
室施例 3 (583)
N— (3 メチルフエ-ル)ー3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.89; MS :577 (2M + H)+, 289 (M+H)+。
[0385] ¾施例3(584)
3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル) N— (2 チェン 2 ィルェチル）ァゼチジン 1 カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.79; MS:617 (2M + H)+, 309 (M+H)+。
実施例 3 (585)
(4 イソプロピルフエ-ル)ー3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS:633 (2M + H)+, 317 (M + H)+。
[0386] 実施例 3 (586)
N— ( 3 クロ口フエ-ル)—3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.00; MS:617 (2M+H)+, 309 (M+H)+。
¾施例3(587)
N—（2, 5—ジメチルフエ-ル)ー3— (4ーメチルビペラジンー1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.90; MS :605 (2M+H)+, 303 (M + H)+。
[0387] 実施例 3 (588)
N— (4 クロ口フエ-ル）—3— (4—メチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 2.99; MS:617 (2M+H)+, 311, 309 (M+H) +
Figure imgf000130_0001
N—べンジルー 3—（4ーメチルピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.68; MS :289 (M+H)+。
[0388] 施例 3 (590)
3— (4—メチルビペラジン 1 ィル) N— ( 1 ナフチル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.94; MS :649 (2M+H)+, 325 (M + H) 輸 591)
3— (4—メチルビペラジン 1 ィル) N—（2 ナフチル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.07; MS :649 (2M+H)+, 325 (M+H)+。
[0389] 実施例 3 (592)
3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル) N—[ 1—（ 1 ナフチル）ェチル]ァゼチジン 1 カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 10; MS :705 (2M+H)+, 353 (M+H)+。
¾施例3(593)
N—（3, 4—ジメチルフエ-ル)—3— (4—メチルビペラジン— 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.99; MS :605 (2M+H) +， 303 (M+H)丁。 [0390] 実施例 3 (594)
N- (4一メチルフエ-ル)ー3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.90; MS :577 (2M+H)+, 289 (M+H)+ 実施例 3 (595)
N—シクロへキシルー 3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 2.81; MS:561 (2M+H)+, 281 (M+H) '
[0391] 実施例 3 (596)
N—（2, 6—ジメチルフエ-ル)—3— (4—メチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.75; MS :605 (2M+H)+, 303 (M+H)
N— (2—エトキシフエニル)ー3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.95; MS:637 (2M+H)+, 319 (M+H 。
[0392] 実施例 3 (598)
N— (2—ェチルフエニル）ー3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.86; MS :605 (2M+H)+, 303 (M+H)
実施例 3 (599)
N- (4一エトキシフエニル)ー3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.91; MS:637 (2M+H)+, 319 (M+H)
[0393] 実施例 3 (600)
3—（4ーメチルビペラジンー1一ィル）一 N— (2—フエニルェチル）ァゼチジンー1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.87; MS :303 (M+H)+ 実施例 3 (601)
3—（4ーメチルピペラジン 1 ィル） N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.91(条件 B)； MS :549 (2M + H)+, 275 (M+H) +
[0394] 実施例 3 (602)
N— (2 クロ口フエ-ル）—3— (4—メチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 2.83; MS:617 (2M+H)+, 311， 309 (M+H) + 施例 3 (603)
N— (2 フルオロフェ -ル）ー3— (4ーメチルピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.91 (条件 B)； MS :585 (2M + H)+, 293 (M+H) +
[0395] 実施例 3 (604)
3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル) N— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジ ンー 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.09; MS :685 (2M+H)+, 343 (M+H)
¾施例3(605)
N—シクロペンチルー 3— (4—メチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 2.84 (条件 B)； MS :267 (M+H)+。
[0396] 実施例 3 (606)
N—（2, 4—ジメチルフエ-ル)—3— (4—メチルビペラジン— 1 ィル）ァゼチジン 1—力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.93; MS :605 (2M+H)+, 303 (M+H)+。
実施例 3 (607)
N—（3, 5—ジクロロフエ-ル）— 3— (4—メチルピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 17; MS :687, 685 (2M+H)+， 345, 343 (M + H) + ;
TLC:Rf 0.83 (クロ口ホルム：メタノール：アンモニア水 = 80:20: 1) ;
NMR(CD OD)： δ 2.30 (s， 3H) , 2.32—2.67 (m, 8H), 3. 16—3
3
.27 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 9.15, 5.13Hz, 2H), 4.06—4.14 (m, 2H), 7.02 (t, J=l.83Hz, 1H), 7.50 (d, J=l.83Hz, 2 H)。
[0397] 実施例 3 (608)
N— [3， 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3— (4—メチルビペラジン— 1 ィル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS:821 (2M+H)+, 411 (M+H)
施例 3 (609)
3- (4ーメチルビペラジン 1 ィル) N— (3 フエノキシフエニル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.21; MS :733 (2M+H)+, 367 (M+H)
[0398] 施例 3 (610)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）—3— (4—メチルピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.98; MS:621 (2M+H)+， 311 (M+H)+。
実飾 13(611)
N- (4ーメトキシフエ-ル)ー3— (4ーメチルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 2.92 (条件 B)； MS :609 (2M + H)+， 305 (M+H) +
[0399] 実施例 3 (612)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3— (4—メチルビペラジン— 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.02; MS :605 (2M+H)+, 303 (M+H)+。
実施例 3 (613)
N— (3—フルオロフェ -ル)一 3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.86; MS :585 (2M+H)+, 293 (M+H)+。
[0400] 実施例 3 (614)
メチル 3—（ { [3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一ィル]カルボ二ル} ァミノ）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 2.90; MS :665 (2M+H)+, 333 (M+H)
¾MI3(615)
3— (4ーメチルビペラジン一 1一ィル)一 N—[3— (メチルスルファ -ル）フエニル]ァゼチジ ンー 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 2.98; MS :641 (2M+H)+, 321 (M+H)
[0401] 例 3 (616)
N—ェチルー 3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.83; MS :289 (M + H)+。
3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル)一 N—プロピルァゼチジン— 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.93; MS :303 (M+H)+。
[0402] 実施例 3 (618)
ェチル N—{ [3— (4—フエエルピぺラジン— 1一ィル）ァゼチジン一 1一ィル]カルボニル }グリシネート
HPLC保持時間（分）： 2.92; MS :347 (M+H)+。
実施例 3 (619)
N—へキシルー 3— (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :345 (M+H)+。
[0403] 実施例 3 (620)
N— (4—フルオロフェ -ル)一 3— (4—フエ-ルビペラジン— 1一ィル）ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS:355 (M+H)+。
実施例 3 (621)
N- (3—メチルフエ-ル)ー3— (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :701 (2M+H)+, 351 (M+H)+。
[0404] 実施例 3 (622)
3— (4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル)一 N— (2—チェン一 2—ィルェチル）ァゼチジン一 1 一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS:371 (M+H)+。
室施例 3 (623)
N— (4—イソプロピルフエニル）—3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン— 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :757 (2M+H)+, 379 (M+H)+。
[0405] ¾施例3(624)
N— (3—クロ口フエ-ル）—3—（4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS :741 (2M+H)+, 373, 371 (M+H) + ¾施例3(625)
N—（2， 5—ジメチルフエニル )ー3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :729 (2M+H)+, 365 (M+H)+。
[0406] 実施例 3 (626)
N— (4—クロ口フエニル）—3—（4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :741 (2M+H)+, 373, 371 (M+H) + 実施例 3 (627)
N—べンジルー 3—（4一フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.10; MS:351 (M+H)+。
[0407] 実施例 3 (628)
N— ( 1一ナフチル) -3- (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.21; MS :773 (2M+H) + , 387 (M+H)+。
実施例 3 (629)
N—（2—ナフチル)—3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS :773 (2M+H)十， 387 (M+H)+。
[0408] 施例 3 (630)
N—[l—(l—ナフチル）ェチル ]ー3— (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1 一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.33; MS :829 (2M+H)+, 415 (M+H)+。
N—（3， 4ージメチルフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1— カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS :729 (2M+H)+, 365 (M+H)+。
[0409] 実施例 3 (632)
N— (4—メチルフエ-ル)—3— (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :701 (2M+H)+, 351 (M+H)+。
実施例 3 (633)
N—シクロへキシルー 3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサ
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS :343 (M+H)+。
[0410] 実施例 3 (634) N—（2, 6—ジメチルフエ-ル）— 3— (4 フエ-ルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 13; MS :729 (2M+H)+, 365 (M+H)+。
実施例 3 (635)
N— (2—エトキシフエ二ル）— 3— (4—フエ二ルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.21; MS:761 (2M+H)+, 381 (M+H)+。
[0411] 実施例 3 (636)
N— (2 ェチルフエ-ル）ー3— (4 フエ二ルビペラジン 1 ィル）ァゼチジンー1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS :729 (2M+H)+, 365 (M+H)
施例 3 (637)
N— (4—エトキシフエ-ル）—3— (4—フエニルピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS:761 (2M+H)+， 381 (M+H)
[0412] 実施例 3 (638)
N— (2—フエ-ルェチル）—3— (4—フエ-ルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン— 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS :365 (M+H)+。
実施例 3 (639)
N—フエ-ルー 3— (4—フエ-ルビペラジン— 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.09; MS :673 (2M+H)+, 337 (M+H)+。
[0413] 実施例 3 (640)
N— (2—クロ口フエニル）—3— (4 フエ-ルビペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 14; MS :741 (2M+H)+, 373, 371 (M+H) + 実飾 13 (641) N— (2—フルオロフェ -ル)一 3— (4—フエ-ルビペラジン— 1一ィル）ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.08; MS :709 (2M+H)+, 355 (M+H)+。
[0414] 実施例 3 (642)
3— (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル)一 N—[ 3—（トリフルォロメチル）フエニル]ァゼチ ジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS :809 (2M+H)+, 405 (M+H)+。
実施例 3 (643)
N—シクロペンチルー 3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.05; MS :329 (M+H)+。
[0415] 施例 3 (644)
N—（2， 4ージメチルフエニル)—3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :729 (2M+H)+, 365 (M+H)+。
N—（3， 5—ジクロ口フエ二ル)— 3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.40; MS:811, 809 (2M+H)", 407, 405 (M + H)+。
[0416] 実施例 3 (646)
N— [3， 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル） ァゼチジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.54; MS :945 (2M+H)+, 473 (M+H)+。
伊 13 (647)
N— (3—フエノキシフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS:857 (2M+H)+, 429 (M+H)+。 [0417] 実施例 3 (648)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）—3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1 一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :745 (2M+H)+, 373 (M+H)+。
実施例 3 (649)
N— (4—メトキシフエ-ル)—3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.09; MS :733 (2M+H)+, 367 (M+H)
[0418] 実施例 3 (650)
N—（3， 5—ジメチルフエ-ル)—3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一 カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :729 (2M+H)+, 365 (M+H)
N— (3—フルオロフェニル）—3— (4—フエニルピペラジン— 1一ィル）ァゼチジン一 1—力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 17; MS :709 (2M+H)+, 355 (M+H)
[0419] 実施例 3 (652)
メチル 3— ( { [3— (4—フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一ィル]カルボニル }ァミノ）ベンゾエー卜
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS :789 (2M+H)+， 395 (M+H)+。
実施例 3 (653)
N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル ]ー3— (4一フエ-ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチ ジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :765 (2M+H) +， 383 (M+H)+。
[0420] 実施例 3 (654)
N— (2—メチルフエ-ル)—3— (4—フエ二ルビペラジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS :701 (2M+H)+, 351 (M+H) ¾fe例 3 (655)
N—ェチルー 3— (4 フエ二ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 2.99; MS :288 (M+H)+, 279。
[0421] 実施例 3 (656)
3— (4 フエ-ルビペリジン 1 ィル) N—プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.01; MS :302 (M+H)+。
実施例 3 (657)
ェチル N—{ [3—（4 フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボニル }グリシネート
HPLC保持時間（分）： 2.99; MS :346 (M + H)+。
[0422] 実施例 3 (658)
N—へキシルー 3— (4 フエ二ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.31; MS :687 (2M+H)+, 344 (M+H)
N— (4 フルオロフェ -ル)—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS :707 (2M + H)+， 354 (M + H)+。
[0423] 実施例 3 (660)
N— (3 メチルフエニル)—3— (4 フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン— 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS:699 (2M + H)+, 350 (M+H)+。
実施例 3 (661)
3— (4 フエ二ルビペリジン— 1 ィル） N— (2 チェン— 2 ィルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :739 (2M+H)+, 370 (M+H)+。
[0424] 実施例 3 (662)
N— (4 イソプロピルフエニル)—3— (4—フエ-ルビペリジン— 1 ィル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.42; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
実施例 3 (663)
N— (3—クロ口フエ-ル）一 3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS :739 (2M + H)+， 372, 370 (M + H) +
[0425] 実施例 3 (664)
N—（2, 5—ジメチルフエニル)—3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.24; MS :727 (2M + H)+, 364 (M+H)+。
例 3 (665)
N— (4—クロ口フエニル）一 3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS :739 (2M+H)+, 372, 370 (M+H) +
[0426] 実施例 3 (666)
N—べンジルー 3—（4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS:699 (2M+H)+, 350 (M+H)丁。
施例 3 (667)
N— ( 1一ナフチル)—3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン— 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.27; MS:771 (2M + H)+， 386 (M+H)+。
[0427] 実施例 3 (668)
N—（2—ナフチル)—3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン— 1一カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS:771 (2M+H)+, 386 (M+H)+。
実施例 3 (669)
N—[l—(l—ナフチル）ェチル ]ー3— (4一フエ二ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一 カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :827 (2M+H)+, 414 (M+H)+。
[0428] 実施例 3 (670)
N—（3, 4—ジメチルフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
実施例 3 (671)
N— (4—メチルフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン— 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS:699 (2M+H)+, 350 (M+H)+。
[0429] 実施例 3 (672)
N—シクロへキシルー 3— (4 フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :683 (2M+H)+, 342 (M+H) + ;
TLC:Rf 0.71 (クロ口ホルム：メタノール =9:1)；
NMR(CD OD)： δ 7.29—7. 10 (m, 5H), 3.97 (br t, J = 8.4Hz,
3
2H), 3.84—3.76 (m, 2H), 3.54—3.38 (m, 1H), 3.22—3.10 (m, 1H), 3.02-2.92 (m, 2H), 2.61—2.48 (m, 1H), 2.08—1 .98 (m, 2H), 1.88—1.54 (m, 9H), 1.42—1.10 (m, 5H)。
[0430] 実施例 3 (673)
N—（2, 6—ジメチルフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
実施例 3 (674)
N— (2—エトキシフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン— 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS :759 (2M+H)+, 380 (M+H)+。
[0431] 実施例 3 (675) N— (2—ェチルフエニル )ー3— (4—フエ-ルビペリジンー1一ィル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
実施例 3 (676)
N— (4—エトキシフエ二ル)— 3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン— 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :759 (2M+H)+, 380 (M+H)+。
[0432] 実施例 3 (677)
N— (2—フエ-ルェチル)—3— (4—フエ-ルビペリジン— 1一ィル）ァゼチジン一 1一カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS :727 (2M + H)+， 364 (M + H)+。
ife例 3 (678)
N—フエ-ルー 3— (4—フエ二ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)
[0433] 実施例 3 (679)
N— (2—クロ口フエ-ル）一 3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1一カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS :739 (2M+H)+, 372, 370 (M+H) + 実施例 3 (680)
N— (2—フルオロフェ-ル )—3— (4—フエ-ルビペリジン一 1一ィル）ァゼチジン一 1—力 ルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS :707 (2M+H) + , 354 (M+H)+。
[0434] 実施例 3 (681)
3— (4一フエ-ルビペリジン一 1一ィル)一 N— [3—（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチ ジン一 1一カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.37; MS :807 (2M + H)+, 404 (M+H)
ife例 3 (682) N—シクロペンチルー 3— (4 フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 11; MS :328 (M+H)+。
[0435] 実施例 3 (683)
N—（2， 4ージメチルフエ-ル）—3— (4 フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.24; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)
実施例 3 (684)
N—（3, 5—ジクロロフエ-ル）— 3— (4—フエニルピペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1—力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.45; MS :809, 807 (2M+H)+, 406, 404 (M
+ H)+。
[0436] 施例 3 (685)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3— (4—フエ二ルビペリジン— 1 ィル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.58; MS :943 (2M+H)+, 472 (M+H)
¾施例3(686)
N— (3 フエノキシフエ-ル）—3— (4 フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS:855 (2M+H)+， 428 (M+H)+。
[0437] 実施例 3 (687)
N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS :743 (2M+H)+, 372 (M+H)+。
列 3 (688)
N— (4—メトキシフエ-ル)—3— (4—フエ二ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 15; MS:731 (2M+H)+, 366 (M+H) [0438] 実施例 3 (689)
N—（3, 5—ジメチルフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
実施例 3 (690)
N— (3 フルオロフェ -ル）—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)+。
[0439] 実施例 3 (691)
メチル 3—（ { [3— (4 フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル }ァミノ）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.20; MS :787 (2M+H)+, 394 (M+H)+。
施例 3 (692)
N— [3 (メチルスルファ -ル）フエ-ル ]ー3— (4 フエ-ルビペリジンー1 ィル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS :763 (2M+H)+, 382 (M+H)+。
[0440] 実施例 3 (693)
N— (2—メチルフエ-ル)—3— (4—フエ-ルビペリジン 1 ィル）ァゼチジン— 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 16; MS:699 (2M+H)+, 350 (M+H)+。
実施例 3 (694)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N ェチルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.04; MS :302 (M+H)+, 293。
[0441] 実施例 3 (695)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N プロピルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.09; MS:316 (M+H)+。
実施例 3 (696)
ェチル N—{ [3— (4—ベンジルピペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル }グリシネート
HPLC保持時間（分）： 3.09; MS :360 (M+H)+。
[0442] 実施例 3 (697)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—へキシルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.37; MS:715 (2M+H)+, 358 (M+H)+。
実施例 3 (698)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル） N— (4 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.27; MS :735 (2M+H)+, 368 (M+H)+。
[0443] 実施例 3 (699)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (3 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
¾施例3(700)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (2 チェン 2 ィルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :767 (2M+H)+, 384 (M+H)+。
[0444] 実施例 3 (701)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (4—イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :783 (2M+H)+, 392 (M+H)+。
実施例 3 (702)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (3 クロ口フエ-ル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :767 (2M+H)+, 386, 384 (M+H) +
[0445] 実施例 3 (703)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—（2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.32; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
実施例 3 (704)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル） N— (4 クロ口フエ-ル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS :767 (2M+H)+, 386, 384 (M+H) +
[0446] 実施例 3 (705)
N—べンジルー 3— (4 ベンジルピペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.24; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
¾施例3(706)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— ( 1 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.32; MS :799 (2M+H)+, 400 (M+H)+。
[0447] 実施例 3 (707)
3— (4 ベンジルピペリジンー1 ィル) N— (2 ナフチル）ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.40; MS :799 (2M+H)+, 400 (M+H)+。
¾施例3(708)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— [ 1— ( 1 ナフチル）ェチル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS:855 (2M+H)+, 428 (M+H)+。
[0448] 実施例 3 (709)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—（3, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
実施例 3 (710)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (4—メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
[0449] 実施例 3(711)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—シクロへキシルァゼチジン— 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS:711 (2M+H)+, 356 (M+H)+。
実施例 3 (712)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—（2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
[0450] 実施例 3 (713)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (2—エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS :787 (2M+H)+, 394 (M+H)+。
¾施例 3(7ί4)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) Ν— (2—ェチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
[0451] 実施例 3 (715)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (4—エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS :787 (2M+H)+, 394 (M+H)+。
実施例 3 (716)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (2—フエ-ルェチル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.30; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
[0452] 実施例 3 (717)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.23; MS:699 (2M+H)+, 350 (M+H)+。
実施例 3 (718)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (2 クロ口フエ-ル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS :767 (2M+H)+, 386, 384 (M+H) +
[0453] 実施例 3 (719)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル） N— (2—フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.24; MS :735 (2M+H)+, 368 (M+H)+。
¾施例3(720)
3— (4 ベンジルピペリジンー1 ィル) N— [3 （トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.45; MS:835 (2M+H)+, 418 (M+H)+。
[0454] 実施例 3 (721)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—シクロペンチルァゼチジン— 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3. 19; MS :683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
¾施例3(722)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—（2, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
[0455] 実施例 3 (723)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (3, 5—ジクロロフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.49; MS:837, 835 (2M+H)+, 420, 418 (M + H)+。
実施例 3 (724) 3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.63; MS:971 (2M+H)+, 486 (M+H)+。
[0456] 実施例 3 (725)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (3 フエノキシフエ-ル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.53; MS :883 (2M+H)+, 442 (M+H)+。
実施例 3 (726)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—（3, 5—ジフルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS:771 (2M+H)+, 386 (M+H)+。
[0457] 実施例 3 (727)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (4—メトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS :759 (2M+H)+, 380 (M+H)+。
¾施例3(728)
3— (4—ベンジルピペリジン— 1 ィル) N—（3, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.37; MS :755 (2M+H)+, 378 (M+H)+。
[0458] 実施例 3 (729)
3— (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル） N— (3 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS :735 (2M+H)+, 368 (M+H)+。
実施例 3 (730)
メチル 3—（ { [3— (4 ベンジルピペリジン 1 ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ-ル }ァミノ）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS:815 (2M+H)+, 408 (M+H)+。
[0459] 実施例 3 (731) 3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル） N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS:791 (2M+H)+, 396 (M+H)+。
実施例 3 (732)
3- (4 ベンジルピペリジン— 1 ィル) N— (2 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.23; MS :727 (2M+H)+, 364 (M+H)+。
[0460] 実施例 3 (733)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N ェチルァゼチジン— 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.22; MS :246 (M+H)+。
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N プロピルァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.37; MS :260 (M+H)+。
[0461] 実施例 3 (735)
ェチル N— {[3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 ィル]力 ルポ-ル}グリシネート
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS :304 (M+H)+。
実施例 3 (736)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N—へキシルァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.82; MS :603 (2M+H)+, 302 (M+H)+。
[0462] 実施例 3 (737)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N—（4 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.66; MS:312 (M+H)+。
実施例 3 (738) 3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（3 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.73; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)+。
[0463] 実施例 3 (739)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（2 チェン— 2 ィルェチル）ァゼ チジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.61; MS:655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
実施例 3 (740)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— (4 イソプロピルフエ-ル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.93; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
[0464] 実飾 13 (741)
N— (3 クロ口フエ-ル）—3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.82; MS:655 (2M+H)+, 328 (M+H)+。
¾施例3(742)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.76; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
[0465] 実施例 3 (743)
N— (4 クロ口フエ-ル）—3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.81; MS:655 (2M+H)+, 330, 328 (M+H) + 実施例 3 (744)
N—ベンジルー 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン— 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.58; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)+。 [0466] 実施例 3 (745)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— ( 1 ナフチル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.76; MS :687 (2M+H)+, 344 (M+H)+。
実施例 3 (746)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（2 ナフチル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.86; MS :687 (2M+H)+, 344 (M+H)+。
[0467] 実施例 3 (747)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— [1— (1—ナフチル）ェチル]ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.87; MS :743 (2M+H)+, 372 (M+H)+, 218 ¾施例3(748)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（3, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.80; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
[0468] 実施例 3 (749)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— (4 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.73; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)+。
実施例 3 (750)
N—シクロへキシルー 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.66; MS:599 (2M+H)+, 300 (M+H)+。
[0469] 実施例 3 (751)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.65; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
実施例 3 (752)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（2 エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.90; MS :675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
[0470] 実施例 3 (753)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N—（2 ェチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.74; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
¾施例3(754)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— (4 エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.68; MS :675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
[0471] 実施例 3 (755)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N—（2 フエ-ルェチル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.65; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
¾施例3(756)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.61; MS :294 (M+H)+。
[0472] 実施例 3 (757)
N— (2 クロ口フエ-ル）—3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.82; MS:655 (2M+H)+, 330, 328 (M+H) + 実施例 3 (758)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H—インドールー 1 ィル） N—（2—フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.65; MS:312 (M+H)+。
[0473] 実施例 3 (759)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル ]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.90; MS :723 (2M+H)+, 362 (M+H)+。
実施例 3 (760)
N—シクロペンチルー 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.55; MS:571 (2M+H)+, 286 (M+H)+。
[0474] 実施例 3 (761)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（2, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.73; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
¾施例3(762)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4.06; MS :725, 723 (2M+H)+, 364, 362 (M + H)+。
[0475] 実施例 3 (763)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー
1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4. 16; MS:430 (M+H)+。
実施例 3 (764)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（3 フエノキシフエ-ル）ァゼチジ ンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4.00; MS:771 (2M+H)+, 386 (M+H)+。
[0476] 実施例 3 (765) N—（3, 5—ジフルオロフェ-ル）—3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼ チジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.83; MS :330 (M+H)+。
実施例 3 (766)
3-(2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— (4ーメトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.59; MS :647 (2M+H)+, 324 (M+H)+。
[0477] 実施例 3 (767)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（3, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチ ジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.84; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
¾施例3(768)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N—（3 フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.73; MS :623 (2M+H)+, 312 (M+H)+。
[0478] 実施例 3 (769)
メチル 3— ( { [3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 ィル]力 ルポ-ル}ァミノ）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.68; MS :703 (2M+H)+, 352 (M+H)+。
実施例 3 (770)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル） N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ- ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.79; MS :679 (2M+H)+, 340 (M+H)+。
[0479] 実施例 3 (771)
3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N—（2 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.64; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)+。
実施例 3 (772) 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N プロピルァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.50; MS :274 (M+H)+。
[0480] 実施例 3 (773)
ェチル N—{ [3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ -ル }グリシネート
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS:318 (M+H)+。
実施例 3 (774)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N—へキシルァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.94; MS:631 (2M+H)+, 316 (M+H)+。
[0481] 実施例 3 (775)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (4—フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.78; MS :326 (M+H)+。
¾施例3(776)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (3 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.86; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
[0482] 実施例 3 (777)
3—（3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H)—ィノレ) N—（2 チェン 2 イノレエチノレ）ァゼチジ ンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.73; MS :683 (2M+H)+, 342 (M+H)+。
実施例 3 (778)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (4 イソプロピルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4.04; MS:699 (2M+H)+, 350 (M+H)+。
[0483] 実施例 3 (779) N— (3 クロ口フエ-ル)— 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.95; MS :683 (2M+H)+, 344, 342 (M+H) + 実施例 3 (780)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H) ィル) N— (2, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.86; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
[0484] 実施例 3 (781)
N— (4 クロ口フエ-ル)— 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.92; MS :683 (2M+H)+, 344, 342 (M+H) + ¾施例3(782)
N—ベンジルー 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.71; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
[0485] 実施例 3 (783)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (1—ナフチル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.87; MS:715 (2M+H)+, 358 (M+H)+。
実施例 3 (784)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (2—ナフチル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.98; MS:715 (2M+H)+, 358 (M+H)+。
[0486] 実施例 3 (785)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (211)—ィル)ー?^—[1—(1ーナフチル）ェチル]ァゼチジ ンー1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.98; MS:771 (2M+H)+, 386 (M+H)+, 232 実施例 3 (786)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H) ィル) N— (3, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.92; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
[0487] 実施例 3 (787)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (4 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.84; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
¾施例3(788)
N—シクロへキシルー 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.77; MS :627 (2M+H)+, 314 (M+H)+。
[0488] 実施例 3 (789)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H) ィル) N— (2, 6—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.76; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
¾施例3(790)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (2—エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4.02; MS :703 (2M+H)+, 352 (M+H)+。
[0489] 実施例 3 (791)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N—( 2—ェチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.86; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
実施例 3 (792)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (4—エトキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.81; MS :703 (2M+H)+, 352 (M+H)+。
[0490] 実施例 3 (793)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N—( 2—フエ-ルェチル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.77; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
実施例 3 (794)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N フエ-ルァゼチジン 1 カルボキサミ ド、
HPLC保持時間（分）： 3.75; MS:615 (2M+H)+, 308 (M+H)+。
[0491] 実施例 3 (795)
N— (2 クロ口フエ-ル)— 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1一力 ノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.96; MS :344, 342 (M+H)+。
¾施例3(796)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (2—フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.79; MS :326 (M+H)+。
[0492] 実施例 3 (797)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— [3— (トリフルォロメチル）フエ-ル]ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4.02; MS:751 (2M+H)+, 376 (M+H)+。
実施例 3 (798)
N—シクロペンチルー 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.67; MS:599 (2M+H)+, 300 (M+H)+。
[0493] 実施例 3 (799)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H) ィル) N— (2, 4—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.86; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
実施例 3 (800)
N—（3, 5—ジクロ口フエ-ル)— 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H) ィル）ァゼチジン— 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4. 17; MS:753, 751 (2M+H)+, 378, 376 (M + H)+。
[0494] 実施例 3 (801)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H)— ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4.26; MS :444 (M+H)+。
¾施例3(802)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N—( 3—フエノキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4. 11; MS :799 (2M+H)+, 400 (M+H)+。
[0495] 実施例 3 (803)
N—（3, 5—ジフルオロフェ-ル )—3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H) ィル）ァゼチジ ンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.95; MS :344 (M+H)+。
実施例 3 (804)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (4—メトキシフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.69; MS :675 (2M+H)+, 338 (M+H)+。
[0496] 実施例 3 (805)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1(2H) ィル) N— (3, 5—ジメチルフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.95; MS:671 (2M+H)+, 336 (M+H)+。
実施例 3 (806) 3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (3—フルオロフェ -ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.85; MS :326 (M+H)+。
[0497] 実施例 3 (807)
メチル 3— ({ [3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル）ァゼチジン 1 ィル]カルボ -ル }ァミノ）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.80; MS:731 (2M+H)+, 366 (M+H)+。
実施例 3 (808)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— [3— (メチルスルファ -ル）フエ-ル]ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.90; MS :707 (2M+H)+, 354 (M+H)+。
¾施例3(809)
3— (3, 4—ジヒドロキノリン 1 (2H) ィル) N— (2 メチルフエ-ル）ァゼチジン 1— カノレボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.76; MS :643 (2M+H)+, 322 (M+H)+。
[0498] 実施例 4
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3—ピペラジン 1ーィルァゼチジン 1 カルボキサミド
[化 46]
Figure imgf000162_0001
実施例 3で製造したィ匕合物（1.04 g)のジクロロメタン（21 mL)溶液に、室温で 2 , 6—ルチジン（0.49 mL)をカ卩えた。トリメチルシリルトリフラート（0.57 mL)を滴 下し、 80分攪拌した。反応溶液をジクロロメタンで希釈し、水および 5N水酸化ナトリ ゥム溶液を加え、ジクロロメタンで抽出した。有機層にメタノールを加え、濃縮した。得 られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム：メタノール：トリェチル ァミン =10:1: 1→3 :1:1)で精製した。得られたィ匕合物を tert ブチル メチル エー テルおよび tert ブチル メチル エーテル Zへキサンで洗浄し、乾燥して、以下の物 性値を有する本発明化合物（800 mg)を得た。
TLC:Rf 0.21 (クロ口ホルム：メタノール：トリェチルァミン =5:1:1)；
NMR(CD OD)： δ 2.45 (m, 4H), 2.94 (m, 4H), 3.23 (m, 1
3
H), 3.95 (dd, J = 9.00, 5.00Hz, 2H), 4.13 (t, J = 9.00Hz, 2H), 7.51 (s, 1H), 8.11 (s, 2H)。
実施例 5
3- (4 ベンジルピペラジン 1 ィル) N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フ ァゼチジン 1 カルボキサミド
[化 47]
Figure imgf000163_0001
実施例 4で製造したィ匕合物（20 mg)のテトラヒドロフラン (0.25 mL)溶液に、酢 酸（0.004 mL)を加え、室温で、 0.50 mol/L ベンズアルデヒドのジクロロエタ ン溶液 (0.15 mL)を加え、しばらく振り混ぜた後 30分間静置した。反応溶液に室 温で MP トリァセトキシボロハイドライド（マクロポーラス トリェチルアンモ-ゥムメチ ルポリスチレン トリァセトキシボロハイドライド）（ァルゴノート'テクノロジ一社製； Cat. #.800415) (2.01 mmol/g, 75 mg)を加え、しばらく振り混ぜた後、ー晚静 置した。ポリスチレンスルホニルヒドラジド (ァルゴノート'テクノロジ一社製; Cat. #.8 00272) (2.54 mmol/g, 59 mg)およびテトラヒドロフラン（0.35 mL)を加え、 7.5時間静置した。榭脂をろ過し、テトラヒドロフランで洗浄し、濃縮した。得られた残 渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸ェチル = 1： 2→酢酸ェチル →酢酸ェチル:メタノール =20: 1)で精製し、下記物性値を有する本発明化合物（1 3 mg)を得た。
TLC:Rf 0.42 (酢酸ェチル:メタノール =10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 2.50 (m, 8H), 3.26 (m, 1H), 3.54 (s, 2H)
3
, 3.98 (dd, J = 8.00, 5.00Hz, 2H), 4.09 (t, J = 8.00Hz, 2H ), 6.22 (s, 1H), 7.29 (m, 5H), 7.50 (s, 1H), 7.90 (s, 2 H)。
[0500] 実施例 5(1)— 5 (122)
ベンズアルデヒドの代わりに、相当するアルデヒド誘導体を用いて、実施例 5と同様 の操作に付すことにより、以下に示す本発明化合物を得た。
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—フエ-ルプロピル）ピペラ ジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド アセテート
[化 48]
Figure imgf000164_0001
TLC:Rf 0.24 (酢酸ェチル:メタノール =10:1)；
NMR(CDC1 )： δ 1.85 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.56 (m, 12H
3
), 3.28 (m, 1H), 4.00 (dd, J = 8.00, 5.50Hz, 2H), 4. 10 ( t, J = 8.00Hz, 2H), 6.33 (s, 1H), 7.19 (m, 3H), 7.29 (m, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.92 (s, 2H)。
Figure imgf000164_0002
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (1—メチルー 1H ピロ一ルー 2—ィル)メチル]ピぺラジン— 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS :979 (2M+H)+, 490 (M+H)+。 実飾 15(3)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [(1, 5—ジメチルー 3—ォキシ
2—フエ-ルー 2, 3—ジヒドロ一 1H—ピラゾールー 4 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル } ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:597 (M+H)+。
[0502] 実施例 5 (4)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [ (5—メチルー 2 フリル)メチル ]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.45; MS:981 (2M+H)+, 491 (M+H)+。
[5— ( {4— [ 1— ( { [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル）ァゼチ ジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル)—2—フリル]メチル アセテート
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS :549 (M+H)+。
[0503] 実施例 5 (6)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—(4 { [5—(ヒドロキシメチル )ー2— フリル]メチル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.31; MS :507 (M+H)+。
3— (4—ベンジルピペラジン 1 ィル) N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.44; MS :973 (2M+H)+, 487 (M+H)+。
[0504] 実施例 5 (8)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2—メトキシベンジル）ピペラ ジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.45; MS:517 (M+H)+。
実飾 15 (9)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2, 3—ジメトキシベンジル）ピ ペラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.48; MS :547 (M+H)+。
[0505] 実施例 5 (10)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2, 4—ジメトキシベンジル）ピ ペラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.49; MS :547 (M+H)+。
実施例 5 (11)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2, 4, 6—トリメトキシベンジル )ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.53; MS :577 (M+H)+, 181。
[0506] 実施例 5 (12)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2, 5—ジメトキシベンジル）ピ ペラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.49; MS :547 (M+H)+。
¾施例 5(ί3)
[2— ( {4— [ 1— ( { [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル）ァゼチ ジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル）フエノキシ]酢酸
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS:561 (M+H)+。
[0507] 実施例 5 (14)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [2 （トリフルォロメチル）ベン ジル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.58; MS:555 (M+H)+。
実施例 5 (15)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[4 （2 メチルベンジル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.48; MS :501 (M+H)+。
[0508] 実施例 5 (16)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—シァノベンジル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.45; MS:512 (M+H)+。
実施例 5 (17)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—フルォロベンジル）ピペラ ジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :505 (M+H)+。
[0509] 実施例 5(18)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—フルオロー 4ーメトキシベン ジル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.48; MS:535 (M+H)+。
¾施例 5(ί9)
Ν— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—フエノキシベンジル）ピぺ ラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.66; MS :579 (M+H)+。
[0510] 実施例 5 (20)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—メトキシベンジル）ピペラ ジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS:517 (M+H)+。
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3, 4—ジメトキシベンジル）ピ ペラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.41; MS :547 (M+H)+。
[0511] 実施例 5 (22)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3, 4, 5—トリメトキシベンジル
)ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.45; MS :577 (M+H)+, 181。
実施例 5 (23)
3— {4— [4— (ベンジルォキシ)—3—メトキシベンジル]ピぺラジン 1ーィル } N— [3, 5 、リフ /レ T a キ /レ、フ 二/レ Ίァゼキ、\?、ノー 1—力ノレボキサ k、 HPLC保持時間（分）： 3.63; MS :623 (M+H)+, 227。
[0512] 実施例 5 (24)
3— {4— [3— (ベンジルォキシ）ベンジル]ピぺラジン 1ーィル } N— [3, 5—ビス（トリフ ルォロメチル）フエニル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.68; MS:593 (M+H)+。
実施例 5 (25)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—ヒドロキシベンジル）ピぺ ラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :503 (M+H)+。
[0513] 実施例 5 (26)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—ヒドロキシー 4ーメトキシべ ンジル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.40; MS:533 (M+H)+。
¾施例5(27)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [3—（トリフルォロメチル）ベン ジル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.57; MS:555 (M+H)+。
[0514] 実施例 5 (28)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[4 （3—メチルベンジル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.51; MS :501 (M+H)+。
実施例 5 (29)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (4—シァノベンジル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS:512 (M+H)+。
[0515] 実施例 5 (30)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[4 (4 フルォロベンジル）ピペラ ジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :505 (M+H)+。
実施例 5 (31)
3—{4 [4 （ァセチルァミノ）ベンジル]ピぺラジン 1ーィル }— [3, 5 ビス（トリフ ルォロメチル）フエニル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.35; MS :544 (M+H)+。
[0516] 実施例 5 (32)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [4 (ジメチルァミノ）ベンジル
]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.29; MS :530 (M+H)+, 397, 134。
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [4 (ジェチルァミノ）ベンジル ]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.25; MS :558 (M+H)+, 469, 162。
[0517] 実施例 5 (34)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (4—フエノキシベンジル）ピぺ ラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.65; MS :579 (M+H)+。
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (4—メトキシベンジル）ピペラ ジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS:517 (M+H)+。
[0518] 実施例 5 (36)
3— {4— [4— (ベンジルォキシ）ベンジル]ピぺラジン 1ーィル } N— [3, 5—ビス（トリフ ルォロメチル）フエニル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.67; MS:593 (M+H)+。
実施例 5 (37)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H イミダゾールー 2 ィルメ チル）ピぺラジン 1ーィル Ίァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS:953 (2M+H)+, 477 (M+H)+。
[0519] 実施例 5 (38)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[4ー（1 ナフチルメチル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.55; MS:537 (M+H)+。
実施例 5 (39)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (4—メトキシー 1 ナフチル)メ チル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.59; MS :567 (M+H)+, 171。
[0520] 実飾 15 (40)
3— { 4— [ 3 , 4 ビス（ベンジルォキシ）ベンジル]ピぺラジン— 1ーィル } N— [ 3 , 5—ビ ス（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.83; MS:699 (M+H)+。
¾施例 5(4ί)
Ν— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H ピロ一ルー 2—ィルメチ ル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:951 (2M+H)+, 476 (M+H)+, 397
[0521] 実施例 5 (42)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[4 （チェン 2 ィルメチル）ピぺ ラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS :985 (2M+H)+, 493 (M+H)+。
実施例 5 (43)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [ (3 メチルチェン 2 ィル)メ チル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.47; MS :507 (M+H)+。
[0522] 実施例 5 (44)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (4 ブロモチェン 2 ィル） メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.51; MS:573, 571 (M+H)+。
実施例 5 (45)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [ (5 ブロモチェン 2 ィル） メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.53; MS:573, 571 (M+H)+。
[0523] 実施例 5 (46)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1H—インドールー 3—ィルメチ ル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.49; MS :526 (M+H)+, 397。
施例 5 (47)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (ピリジン 4 ィルメチル）ピぺ ラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 18; MS :975 (2M+H)+, 488 (M+H)+。
[0524] 実施例 5 (48)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (4—ヒドロキシベンジル）ピぺ ラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :503 (M+H)+。
¾細15(49)
3— [4—（1, 1，ービフエ-ルー 4 ィルメチル）ピぺラジン 1 ィル] N— [3, 5 ビス（ト リフルォロメチル）フエニル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.63; MS :563 (M+H)+。
[0525] 実施例 5 (50)
メチル 4— ({4— [1— ({[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル） ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.45; MS :545 (M+H)+。
実施例 5 (51)
4— ( {4— [ 1— ( { [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル）ァゼチ ジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル)安息香酸
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:531 (M+H)十。
[0526] 実施例 5 (52)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [4 （トリフルォロメチル）ベン ジル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.57; MS:555 (M+H)+。
実施例 5 (53)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[4 (4 メチルベンジル）ピペラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.50; MS :501 (M + H)+。
[0527] 実施例 5 (54)
{4— [1— ({ [3， 5 ビス（トリフルォロメチル）フエニル]アミノ}カルボ-ル）ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }酢酸
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS :909 (2M+H)+, 455 (M+H)+。
¾施例5(55)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (2E)— 2 メチルブタ— 2—ェ ニル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS :929 (2M+H)+, 465 (M+H)+。
[0528] 実施例 5 (56)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3— (4 イソブチルビペラジンー1ーィル )ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.37; MS :905 (2M + H)+， 453 (M+H)+。
実施例 5 (57)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ二ル]— 3— [4— (2—ェチルへキシル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.61; MS :509 (M+H)+。
[0529] 実施例 5 (58)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4— { (2E)— 3— [4— (ジメチルアミ ノ）フエ-ル]プロパー 2—ェ-ル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.28; MS :556 (M+H)+, 397, 160。
実施例 5 (59)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4—イソペンチルビペラジン 1ーィ ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS:933 (2M+H)+, 467 (M+H)+。
[0530] 実施例 5 (60)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4—プロピルピぺラジン 1 ィル） ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.33; MS :877 (2M+H)+, 439 (M+H)+。
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [3— (メチルスルファ -ル）プロ ピル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.39; MS :969 (2M+H)+, 485 (M+H)+。
[0531] 実施例 5 (62)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3— (4ーブチルビペラジン 1 ィル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.40; MS :905 (2M+H)+, 453 (M+H)+。
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (キノリン 2 ィルメチル）ピぺ ラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.33; MS :538 (M+H)+。
[0532] 実施例 5 (64)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—-トロベンジル）ピぺラジ ンー1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.48; MS:532 (M+H)+。
実施例 5 (65)
N—[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3, 5—ジ tert—ブチルー 4ーヒ ドロキシベンジル）ピぺラジン— 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.79; MS:615 (M+H)+。
[0533] 実施例 5 (66)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2, 3—ジヒドロ— 1, 4一べンゾ ジォキシン 6 ィルメチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :545 (M+H)+。
実施例 5 (67)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3—フリルメチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS:953 (2M+H)+, 477 (M+H)+。
[0534] 実施例 5 (68)
4— {4— [1— ({ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]アミノ}カルボ-ル）ァゼチジ ンー3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }ブタン酸
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS:483 (M+H)+, 397。
¾施例5(69)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (2, 6—ジメトキシベンジル）ピ ペラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.51; MS :547 (M+H)+。
[0535] 実施例 5 (70)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— (4 {4 [3—（ジメチルァミノ）プロ ポキシ]ベンジル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :588 (M+H)+。
実施例 5 (71)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4一 [ (2—メチルー 1H インドール 3 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.52; MS :540 (M+H)+, 397, 144。
[0536] 実施例 5 (72)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (シクロプロピルメチル）ピペラ ジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.36; MS :901 (2M+H)+, 451 (M+H)+。
実施例 5 (73)
3—{4 [4—(ァリルォキシ）ベンジル]ピぺラジン 1ーィル }—N— [3, 5 ビス（トリフル ォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.55; MS :543 (M+H)+。
[0537] 実施例 5 (74)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [4—(ォクチルォキシ）ベンジ ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 4.01; MS:615 (M+H)+。
¾施例5(75)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (1—メチルー 1H インドール 3 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.54; MS :540 (M+H)+, 144。
[0538] 実施例 5 (76)
3— [4— (1—ベンゾフラン 2 ィルメチル）ピぺラジン 1 ィル] N— [3, 5 ビス（トリフ ルォロメチル）フエニル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.54; MS :527 (M+H)+。
¾施例5(77)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (4 ピロリジン 1ーィルベンジ ル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.57; MS :556 (M+H)+, 160。
[0539] 実施例 5 (78)
3— {4— [2— (ベンジルォキシ）ベンジル]ピぺラジン 1ーィル } N— [3, 5—ビス（トリフ ルォロメチル）フエニル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.67; MS:593 (M+H)+。
実施例 5 (79)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [4 (ヘプチルォキシ）ベンジ ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.91; MS :601 (M+H)+。
実施例 5 (80)
3- [4一（ 1 , 3 ベンゾジォキソールー 4 ィルメチル）ピぺラジン 1 ィル]
ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
[化 49]
Figure imgf000176_0001
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS:531 (M+H)+。
¾施例 5(8ί)
Ν— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [(3, 5, 6—トリメチルシクロへ キサ— 3 ェン— 1 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.62; MS:533 (M+H)+。
[0541] 実施例 5 (82)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [4— (へキシルォキシ )—3—メト キシベンジル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.79; MS:617 (M+H)+, 221。
実施例 5 (83)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [(6—クロ口— 1, 3 ベンゾジォ キソールー 5 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.51; MS :567, 565 (M+H)+。
[0542] 実施例 5 (84)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [ (5—ェチルー 2 フリル)メチ ル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.51; MS :505 (M+H)+。 実施例 5 (85)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—[4一（4 tert ブチルベンジル）ピ ペラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.66; MS :543 (M+H)+。
[0543] 実施例 5 (86)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (3, 7—ジメチルォクタ— 6—ェ ニル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.71; MS:535 (M+H)+。
実施例 5 (87)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]—3—{4—[2—(tert—ブチルスルファ- ル）ベンジル]ピぺラジンー1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.68; MS :575 (M+H)+。
[0544] 実施例 5 (88)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [4 （トリフルォロメトキシ）ベン ジル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.59; MS:571 (M+H)+。
¾施例5(89)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [(3, 5 ジメチルー 1 フエ- ルー 1H—ピラゾールー 4 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキ サミド
HPLC保持時間（分）： 3.48; MS:581 (M+H)+, 185。
[0545] 実施例 5 (90)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—(4 {2— [ (4ークロロフヱ-ル）スル ファ -ル]ベンジル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.78; MS:631, 629 (M+H)+。
実施例 5 (91)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (3—メチルー 1一べンゾチェン 2—ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.61; MS:557 (M+H)+。
[0546] 実施例 5 (92)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (4—ヒドロキシー 1 ナフチル) メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.50; MS:553 (M+H)+, 397。
実施例 5 (93)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—(4 {4 [2 （ジェチルァミノ）エト キシ]ベンジル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS :602 (M+H)+。
[0547] 実施例 5 (94)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4— {[(1R, 5R)— 6, 6—ジメチル ビシクロ [3.1.1]ヘプター 2—ェンー 2 ィル]メチル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
[化 50]
Figure imgf000178_0001
HPLC保持時間（分）： 3.61; MS:531 (M+H)+。
実施例 5 (95)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (6—メトキシー 2—ナフチル)メ チル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.57; MS :567 (M+H)+, 171。
[0548] 実施例 5 (96)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— ({4— [ (2E)— 4ーメチルペンタ —2—ェニル]シクロへキサ— 3 ェンー 1ーィル }メチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 79 ; MS : 573 (M+H) +。
実施例 5 (97)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (5 クロ口— 3—メチルー 1—フ ェ-ルー 1H—ピラゾールー 4 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カル ボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 54 ; MS : 601 (M+H) +, 205。
実施例 5 (98)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4一 [ (2—クロ口キノリン 3—ィル)メ チル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3. 51 ; MS : 574, 572 (M+H) +。
¾施例5 (99)
2 (ァセチルァミノ) 1— {4— [ 1— ({ [3, 5 ビス（トリフルォロメチル)フエ-ル]ァミノ） カルボ-ル）ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル } 1 , 2—ジデォキシ D—ガラ クチトーノレ
[化 51]
Figure imgf000179_0001
HPLC保持時間（分）： 3. 27 ; MS : 793, 602 (M+H) 397。
実施例 5 (100)
5— {4— [1— ({ [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]アミノ}カルボ-ル）ァゼチジ ン— 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル } 4, 5 ジデォキシー D エリスローペンチトール [化 52]
Figure imgf000180_0001
HPLC保持時間（分）： 3.24; MS:515 (M+H)+。
施例 5(ίΟί)
Ν— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フェ-ル]ー3—(4 {[(3&，3, 5'S, 6，R, 6a' S) —6'—ヒドロキシテトラヒドロスピロ [シクロへキサン 1， 2'—フロ [2, 3-d] [1, 3]ジォ キソール ]ー5' ィル]メチル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド [化 53]
Figure imgf000180_0002
HPLC保持時間（分）： 3.48; MS :609 (M+H)+。
[0551] 実施例 5 (102)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4— (1, 3 チアゾールー 2 ィルメ チル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.34; MS :987 (2M+H) + , 494 (M+H)+。
¾施例 5(103)
Ν— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (5 ェチルチェン 2 ィル） メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.55; MS:521 (M + H)+。
[0552] 実施例 5 (104) 4— ( {4— [ 1— ( { [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル）ァゼチ ジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル）フエ-ルボロン酸
HPLC保持時間（分）： 3.39; MS:531 (M+H)+, 503。
実施例 5 (105)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (8—ヒドロキシキノリン 2—ィ ル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.42; MS :554 (M+H)+。
[0553] 実施例 5 (106)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [ (4ーメチルー 1H イミダゾー ルー 5 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS:981 (2M+H)+, 491 (M+H)+, 397 施例 5 (ί 07)
Ν— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (2—フエ-ルー 1H イミダゾ 一ルー 4 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.28; MS:553 (M+H)+。
[0554] 実施例 5 (108)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4—( — [3, 5—ビス（トリフルォロ メチル）フエ-ル]— 2—フリル }メチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサ ミド、
HPLC保持時間（分）： 3.83; MS :689 (M+H)+。
実施例 5 (109)
メチル 3— ({4— [1— ({[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル） ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :545 (M+H)+。
[0555] 実施例 5 (110)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [(2, 4—ジォキソ— 1, 2, 3, 4 ーテトラヒドロピリミジン— 5 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.26; MS:521 (M+H)+, 397。
実飾 15(111)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4— { [5— (4—クロ口フエ-ル)— 2— フリル]メチル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.70; MS:589, 587 (M+H)+, 193, 191。
[0556] 実施例 5(112)
メチル 2— ({4— [1— ({[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル） ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル）ベンゾエート
HPLC保持時間（分）： 3.46; MS :545 (M+H)+。
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [3—（5—メチルー 2 フリル）ブ チル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.55; MS:533 (M+H)+。
[0557] 実施例 5 (114)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4— { [5— (3—クロ口フエ-ル)— 2— フリル]メチル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.69; MS:589, 587 (M+H)+, 193, 191。 メチル 3— ({4— [1— ({[3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フ -ル]アミノ}カルボ-ル） ァゼチジン 3 ィル]ピぺラジン 1ーィル }メチル)—1H インドールー 6 カルボキシ レート
HPLC保持時間（分）： 3.49; MS :584 (M+H)+, 397, 188。
[0558] 実施例 5 (116)
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル ]ー3—{4 [4 (メチルスルホ -ル）ベン ジル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジンー1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.38; MS :565 (M+H)+。
実施例 5(117) N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (4— { [5— (2—クロ口フエ-ル)— 2— フリル]メチル }ピペラジン 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.67; MS:589, 587 (M+H)+, 193, 191。
[0559] 実施例 5 (118)
N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— {4— [ (3 フエ-ルー 1H—ピラゾー ルー 4 ィル)メチル]ピぺラジン 1ーィル }ァゼチジン 1 カルボキサミド
HPLC保持時間（分）： 3.43; MS:553 (M+H)+。
実施例 5(119)
N— [ 3 , 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— [4—( — [ 2— (トリフルォロメチル） フエ-ル]— 2—フリル }メチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.70; MS:621 (M+H)+。
[0560] 実施例 5 (120)
N— [ 3 , 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [4—( — [ 3— (トリフルォロメチル） フエ-ル]— 2—フリル }メチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.72; MS:621 (M+H)+, 225。
¾施例 5(ί2ί)
Ν— [ 3 , 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— [4—( — [ 2—クロ口— 5— (トリフル ォロメチル）フエ-ル]— 2—フリル }メチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボ キサミド
HPLC保持時間（分）： 3.78; MS:657, 655 (M+H)+。
実施例 5 (122)
N— [ 3 , 5 ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル] 3— [4—( — [ 2— (トリフルォロメトキシ )フエ-ル]— 2—フリル }メチル）ピぺラジン 1 ィル]ァゼチジン 1 カルボキサミド HPLC保持時間（分）： 3.74; MS:637 (M+H)+, 241。
[0561] [生物学的実施例]
細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによる EDG— 5拮抗活性の 評価
ヒト EDG— 5遺伝子を過剰発現させたチャイニーズノ、ムスターオーバリー（CHO)細 胞を、 10%FBS (ゥシ胎児血清）、ペニシリン Zストレプトマイシンおよびブラスチサイ ジン（5 /^ 1111)含有の1½111，5?12培地（018じ0 BRL 社製）で培養した。培 養した細胞を Fura2 (5 μ Μ) AM溶液 [FBS (10%)、 HEPES緩衝液 (20 mM , pH7. 4)、およびプロべネシド（2. 5 mM)含有の Ham，sF12培地）]中で、 37°C 、 60分間インキュベーションした。 HEPES緩衝液（20 mM, pH7. 4)およびプロべ ネシドを含む Hanks液（2. 5 mM)で 1回洗浄し、同液に浸した。蛍光ドラッグスクリ 一-ングシステムにプレートをセットし、 30秒間無刺激で細胞内カルシウムイオン濃 度を測定した。被験薬 [終濃度： 1 nM— 10 μ Μ、ジメチルスルホキシド (DMSO) 溶液]を添加し、その 5分後に S 1P (終濃度： 100 ηΜ)を添加して、 S1P添加前後 の細胞内カルシウムイオン濃度の上昇を 3秒間隔で測定した (励起波長 340 nm および 380 nm、蛍光波長 500 nm)。
[0562] EDG— 5拮抗活性は、被験薬の代わりに DMSOを添加したゥエルでの S 1P (終濃 度： 100 nM)によるピーク値をコントロール値 (A)とし、被験薬を処置した細胞での S 1P添加後の上昇値 (B)とを比較し、抑制率（％)として以下のように算出した。 抑制率 (％) = [ (A— B) /A] X 100
IC 値は、抑制率 50%を示す本発明化合物の濃度として算出した。
50
その結果、本発明中の化合物は EDG— 5に対して拮抗活性を示した。例えば、実 施例 3 (18)の化合物の IC 値は、 950 nMであった。
50
[0563] [製剤例 1]
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチ ジン 1 カルボキサミド（100 g)、カルボキシメチルセルロースカルシウム（20. 0 g )、ステアリン酸マグネシウム（10. 0 g)および微結晶セルロース（870 g)を常法に より混合した後打錠して、一錠中に 10 mgの活性成分を含有する錠剤 1万錠を得 た。
[0564] [製剤例 2]
N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチ ジン 1 カルボキサミド（200 g)、マン-トール（2 kg)および蒸留水（50 L)を常 法により混合した後、除塵フィルターでろ過し、 5 mLずつアンプルに充填し、オート クレーブで加熱滅菌して、 1アンプル中 20 mgの活性成分を含有するアンプル 1 万本を得た。
産業上の利用可能性
本発明化合物は、 EDG— 5拮抗作用を有することから、例えば、血管の収縮に起因 する疾患 (例えば、脳血管攣縮性疾患、心血管攣縮性疾患、冠動脈攣縮性疾患、高 血圧、肺高血圧、腎疾患、心筋梗塞、狭心症、不整脈、門脈圧亢進症または静脈瘤 等)、動脈硬化症、肺線維症、肝線維症、腎線維症、呼吸器系疾患 (例えば、気管支 喘息、慢性閉塞性肺疾患等)、腎症、糖尿病または高脂血症等の予防および Zまた は治療剤として有用である。したがって、本発明化合物は、医薬品として利用可能で ある。

Claims

請求の範囲
[1] 一般式 (I)
[化 1]
Figure imgf000186_0001
(式中、環 Aはさらに置換基を有していてもよいァゼチジン環を、 Xは酸素原子、硫黄 原子または置換基を有していてもよい窒素原子を、
Figure imgf000186_0002
R2、 R3および R4はそれぞれ 独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化水素基、 - SO R5基または置換
2
基を有して 、てもよ 、複素環基を表し、 R5は置換基を有して 、てもよ 、炭化水素基 を表し、 R1と R2、および R3と R4は、それぞれ独立して、隣接する窒素原子と一緒にな つて、さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよい。 ) で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその溶媒和物、またはそれら のプロドラッグ。
原子である請求の範囲第 1項記載の化合物。
Figure imgf000186_0003
R3および R4がそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭 化水素基または置換基を有していてもよい複素環基である請求の範囲第 1項記載の 化合物。
[4] 一般式 (I 1)
[化 2]
Figure imgf000186_0004
(式中、 R1および R2はそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい炭化 水素基、 -SO R5基または置換基を有していてもよい複素環基を表し、 R5は置換基
2
を有していてもよい炭化水素基を表し、 R1と R2は隣接する窒素原子と一緒になつて、 さらに置換基を有していてもよい含窒素複素環基を表してもよぐ R11は置換基を表し 、 nは 0または 1—5の整数を表す。ただし、 nが 2以上のとき、複数の R11は同じでも異 なって 、てもよ 、。 )で示される請求の範囲第 1項記載の化合物。
[5] R1と R2が隣接する窒素原子と一緒になつて、さらに置換基を有していてもよい含窒 素複素環基を表す請求の範囲第 1項または第 4項記載の化合物。
[6] 含窒素複素環基カ^ペリジン、ピぺラジンまたはインドリン環である請求の範囲第 1 項または第 5項記載の化合物。
[7] R1が置換基を有して 、てもよ 、ベンゼン環である請求の範囲第 1項または第 4項記 載の化合物。
[8] N—（3, 5—ジクロロフエ-ル)— 3— (4—フエ-ルビペリジン— 1 ィル）ァゼチジン 1— カルボキサミド、 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H—インドールー 1 ィル) N— [3— (トリフルォロ メチル）フエ-ル]ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N—（3, 5—ジクロロフエ-ル)— 3— ( 2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N— [3, 5— ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル）ァ ゼチジン 1 カルボキサミド、 3— (2, 3—ジヒドロ— 1H インドールー 1 ィル) N— (3— フエノキシフエ-ル）ァゼチジン 1 カルボキサミド、 N— [3, 5 ビス（トリフルォロメチ ル）フエ-ル]— 3— [メチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミドおよび N— [3, 5—ビス（トリフルォロメチル）フエ-ル]— 3— [ェチル（フエ-ル）ァミノ]ァゼチジン 1 カルボキサミドからなる群力 選ばれる請求の範囲第 1項記載の化合物。
[9] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグを含有してなる医薬組成物。
[10] S1P受容体拮抗剤である請求の範囲第 9項記載の医薬組成物。
[11] EDG— 5拮抗剤である請求の範囲第 10項記載の医薬組成物。
[12] 血管の収縮に起因する疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 9 項記載の医薬組成物。
[13] 血管の収縮に起因する疾患が、脳血管攣縮性疾患、高血圧、肺高血圧、心筋梗塞 、狭心症または門脈圧亢進症である請求の範囲第 12項記載の医薬組成物。
[14] 呼吸器系疾患の予防および Zまたは治療剤である請求の範囲第 9項記載の医薬 組成物。 [15] 呼吸器系疾患が気管支喘息または慢性閉塞性肺疾患である請求の範囲第 14項 記載の医薬組成物。
[16] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグとカルシウム拮抗薬、血栓溶解 薬、トロンボキサン合成酵素阻害薬、エンドセリン拮抗薬、抗酸化薬、ラジカルス力べ ンジャー、ポリ ADPリボース合成酵素阻害薬、ァストロサイト機能改善薬、血管拡張 薬および Rhoキナーゼ阻害薬力 選択される 1種以上とを組み合わせてなる医薬。
[17] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与す ることを特徴とする哺乳動物における EDG— 5介在性疾患の予防および Zまたは治 療方法。
[18] EDG— 5介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するための請求の範囲 第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド体もしくはその 溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの使用。
[19] 請求の範囲第 1項記載の一般式 (I)で示される化合物、その塩、その N—才キシド 体もしくはその溶媒和物、またはそれらのプロドラッグの製造方法。
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