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WO2005058790A1 - リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途 - Google Patents

リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有する化合物およびその用途 Download PDF

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WO2005058790A1
WO2005058790A1 PCT/JP2004/019456 JP2004019456W WO2005058790A1 WO 2005058790 A1 WO2005058790 A1 WO 2005058790A1 JP 2004019456 W JP2004019456 W JP 2004019456W WO 2005058790 A1 WO2005058790 A1 WO 2005058790A1
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WO
WIPO (PCT)
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dimethoxy
methylphenyl
methyl
indene
Prior art date
Application number
PCT/JP2004/019456
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English (en)
French (fr)
Inventor
Motoyuki Tanaka
Shinji Nakade
Yoshikazu Takaoka
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ono Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to AT04807811T priority Critical patent/ATE528276T1/de
Priority to US10/583,469 priority patent/US7875745B2/en
Priority to JP2005516393A priority patent/JP4766384B2/ja
Priority to EP04807811A priority patent/EP1695955B1/en
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Definitions

  • the present invention relates to a compound having lysophosphatidic acid receptor antagonistic activity and its use.
  • the present invention relates to a compound having a lysophosphatidic acid receptor (particularly, EDG-2) antagonistic activity useful as a medicament, a method for producing the same, and a use thereof.
  • EDG-2 lysophosphatidic acid receptor
  • RA represents an acyl group, an alkenyl group or an alkyl group.
  • Lysophosphatidic acid (hereinafter abbreviated as LPA) is a lipid that is synthesized from phospholipids present in cell membranes or blood and acts as a signal transmitter to transmit various signals into cells. .
  • LPA Lysophosphatidic acid
  • the naturally occurring 1 ⁇ 8 is 1 ⁇ -Hirakuhachi.
  • the LPA receptor binds to LPA and transmits signals into cells via G proteins coupled to the receptor.
  • Gs, Gi, and Gq are known as G proteins that can bind to the LPA receptor, and the receptor is thought to be involved in responses such as a cell growth-enhancing action and a reverse growth-inhibiting action. Furthermore, the MAP kinase system is linked downstream of the G protein, and the LPA receptor has been shown to transmit various signals.
  • LPA receptor subtypes are widely distributed in living organisms, but their localization patterns differ depending on the sub-vehicle. Therefore, it is considered that the role of each receptor varies depending on the type of thread.
  • LP ⁇ pharmacological actions induced by LP ⁇ include an increase in blood pressure in rats and a contraction phenomenon in rat colon and guinea pig ileum (J. Pharm. Pharmacol., 1991, 43, 774, J. Pharm. Pharmacol., 1982). , 34, 514).
  • LPA is involved in urethral contraction via EDG-2 (see WO02 / 62389 pamphlet), LPA suppresses the secretion of katsuyu (see WO03 / 07991 pamphlet), and LPA is associated with chronic diseases. It is known to be involved (see WO04 / 02530).
  • LPA enhances the growth of prostate-derived epithelial cancer cells (J Cellular Physiol., 1998, 174, 261) and the growth of ovarian cancer cells. (Urol., 2000, 163, 1027).
  • LPA is also used in airway smooth muscle cells (Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2002, 282 (l): L9l) and fibroblasts (Mol. Cell Biol., 1998, 18). (12): 7119), mesangial cells (Clin. Science, 1999, 96, 431), hepatocytes, hepatocyte cells (Biochem. Biophys. Res.
  • Vascular smooth muscle cells Am. J. Physiol., 1994, 267, (CeU Physiol. 36): C204
  • vascular endothelial cells Am. J. Physiol. CeU Physiol., 2000, 278 (3) Glia cells / Schwann cells (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5233) and adipocytes (J. ClinJnvest., 1998 101, 1431) are known to be involved in cell proliferation. ing.
  • EDG-2 antagonists are considered to be prophylactic and / or Z or therapeutic agents for diseases involving glioblastoma (eg, brain tumors).
  • LPA is involved in cell migration of inflammatory cells such as cancer cells (Biochem Biophys Res Comnmn., 1993,! ⁇ ; 193 (2) 497).
  • Other known factors include LPA's immune cell proliferation and cytokine release control (J. Immunol., 1999, 162, 2049) and platelet ⁇ 3 ⁇ 4 activity (Biochem. Biophys. Res. Commun., 1981, 99, 391). Have been.
  • EDG-2 is associated with brain function and pain (Proc. Natl. Acad. Sci. USA , 2000, 97, 13384, Nat. Med "2004 Jul; 10 (7): 712).
  • drugs that antagonize the LPA receptor are useful for various diseases, such as urinary diseases, cancer-related diseases, proliferative diseases, inflammatory and immune system diseases, diseases caused by secretory disorders, brain-related diseases, and It is useful for prevention and / or treatment of chronic diseases.
  • Urinary diseases include, for example, benign prostatic hypertrophy or neuropathic bladder disease, and accompanying symptoms are urination difficulties (delayed urination start, prolonged urination time, fine urinary line, intermittent urination, Frequent urination, nocturia, nocturia, painful urination, etc. are known. Similar urinary symptoms, cerebrovascular disease, Parkinson's disease, brain tumor, multiple sclerosis, Shy-Drager's disease, spinal cord tumor, disc herniation, spinal canal stenosis, diabetes, etc.
  • Symptoms such as difficulty urinating (delayed urination, prolonged urination time, urine fineness, intermittent urination, two-stage urination, etc.)), frequent urination, Nocturia, urinary pain, etc.
  • Other urological diseases include, for example, lower urinary tract disease (eg, obstruction disease of lower urine 13 ⁇ 4), inflammatory disease of lower urinary tract (infection, etc.), interstitial cystitis, polyuria, etc. These diseases are suppressed by the LPA receptor antagonist.
  • cancer-related diseases include solid tumors, solid tumor metastases, hemangiofibromas, myeloma, multiple myeloma, positiosarcoma, leukemia, and the like.
  • Some solid tumors include breast, lung, stomach, esophagus, colorectal, colorectal, liver, ovarian, ovarian, germinoma, cervical, endometrial, prostate, Examples include kidney cancer, skin cancer, osteosarcoma, kidney cancer, urinary tract cancer, thyroid cancer, brain tumor and the like.
  • the invasive metastasis of cancer is also suppressed by the LPA receptor antagonist.
  • Proliferative disorders include, for example, those associated with abnormal angiogenesis (eg, restenosis, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, post-lenopathyosis, thyroid hyperplasia (including Graves' disease), pneumonia Disease, nephrotic syndrome, and osteoporosis), arterial occlusion, pulmonary fibrosis, and the like.
  • abnormal angiogenesis eg, restenosis, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, post-lenopathyosis, thyroid hyperplasia (including Graves' disease), pneumonia Disease, nephrotic syndrome, and osteoporosis
  • arterial occlusion e.g., pulmonary fibrosis, and the like.
  • inflammation-immune diseases include psoriasis, nephropathy (eg, IgA nephropathy), other inflammation and nephritis due to immune abnormality, hepatitis, pulmonary inflammation, and the like.
  • the secretory disorder includes, for example, a secretory disorder due to an autonomic nervous system abnormality, and the secretory disorder due to an autonomic nervous system abnormality includes, for example, Sjogren's syndrome.
  • cerebral / nerve-related diseases examples include cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral or peripheral neuropathy, and the like.
  • pain-related neurological diseases include cancer pain, chronic pelvic pain syndrome, hyperalgesia, and arodinia.
  • Chronic diseases include, for example, chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, chronic prostatitis, diseases caused by progression of atherosclerosis, rheumatism and atopic dermatitis, cirrhosis, fatty liver, chronic diarrhea, chronic Constipation and the like.
  • R 1B may have a substituent, an alkyl group, Ariru group, a heterocyclic Shikimoto, Arukiruokishi group, Ariruokishi group, an alkylthio group, an Ariruchi O group or a halogen atom
  • R 2B is Represents an alkyl group, an aryl group, a heterocyclic group, an alkyloxy group, an aryloxy group, or a halogen group which may have a substituent
  • R 3B represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a halogen atom
  • R 4B represents (a) a phenyl group, an aryl group or a heterocyclic group which may have a substituent, (b) a substituted or unsubstituted alkyl group, and (c ) Represents a group selected from the group consisting of a substituted or unsubstituted alkenyl group
  • X B represents an oxygen atom or
  • R 3B and R 4B may form a 5- to 10-membered structure together with the carbon atom to which they are bonded, and when R 3B is a hydrogen atom, R 4B is Indicates a group excluding a methyl group. ] Or a salt thereof is known
  • R lc is unsubstituted or an aliphatic hydrocarbon group substituted by halogen or hydroxy
  • X 2C is unsubstituted or hydroxy, carboxy, A divalent aliphatic hydrocarbon group substituted by an amino, guanidino or alicyclic or aromatic group, or a divalent alicyclic hydrocarbon group;
  • the carbon atoms can be further bridged by divalent aliphatic hydrocarbon groups;
  • R 2 C is optionally esterified or amidated carboxy, substituted or unsubstituted amino, optionally acetalized Formyl, 1 H-tetrazoyl 5-yl, pyridyl, optionally etherified hydroxy, S (0) mC — R c, where mC is 0, 1 or 2;
  • X 3 c is two Valent S hydrocarbon Ri;
  • R 3 C is carboxy shea, 5-tetrazolyl, S 0 3 H, be P 0 2 H 2, P 0 3 H 2 , or haloalkyl sulfamoyl; and
  • ring A c and B c is that optionally substituted independently from each other Or unsubstituted. Or a salt thereof (see JP-A-4-235149).
  • R D represents an aliphatic hydrocarbon group which may be substituted or a cyclic group which may have a substituent
  • G D represents a bond or a main chain having 18 atoms.
  • T D one CH 2 - or I may have a substituent
  • J D represents a nitrogen atom or a carbon atom
  • B D represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group.
  • a cyclic group which may have a substituent K D represents (1) a bond or (2) a substituent of a cyclic group of R D , together with substitution of a ring D D or a ring D D summer Te represents the spacer one also show may backbone atoms 1-8C which form a ring
  • Q D is (1) forming Gote or (2) a cyclic group R D, of R D represents a substituent or K D and together such connexion rings formed have scan Bae one mono- may also be the main chain of atoms 1-8 of the cyclic group
  • the ring D D is further have a substituent
  • M D represents a bond or a spacer having 1 to 8 atoms in the main chain
  • Z D represents an acidic group
  • t D represents 0 or 1.
  • Preventive and / or therapeutic agents for urinary diseases, cancer-related diseases, proliferative diseases, inflammation and immune system diseases, diseases caused by secretory disorders, brain-related diseases and / or chronic diseases, etc. are useful as pharmaceuticals and are orally absorbed.
  • LPA receptor especially EDG-2
  • the present invention provides novel compounds that can be used as therapeutic agents for various diseases by exhibiting an antagonistic effect on LPA receptors.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) may be a prophylactic and / or therapeutic drug for urinary diseases that do not affect blood pressure.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) is a novel compound which has not been known so far. Further, the compound represented by the general formula (e) of the present invention is an excellent drug Has kinetic properties (eg, high bioavailability (BA), long-term sustainability, etc.).
  • the present invention is a.
  • ring A and ring B each independently represent a cyclic group which may have a substituent
  • K, Q and ⁇ each independently represent a bond or a main chain atom
  • a ring D and a ring each independently represent a cyclic group which may have a substituent
  • L represents a bond or the number of atoms in the main chain.
  • ⁇ represents an acidic group
  • t represents an integer of 0 or 1.
  • the compound represented by the general formula (I) is an optically active compound represented by the general formula (I—A)
  • Z is —COOH, one CONHSOaR 1 group (R 1 represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted cyclic group) or tetrazolyl
  • R 1 represents an optionally substituted aliphatic hydrocarbon group or an optionally substituted cyclic group
  • tetrazolyl The compound according to the above item [1], which is a group, optionally substituted methylene
  • Ring A is a benzene ring which may have a substituent
  • Ring B is an indane ring which may have a substituent
  • ring D is a benzene ring which may have a substituent A ring, a birazol ring optionally having substituent (s) or a pyrrole ring optionally having substituent (s), wherein is optionally substituted methylene, substituted
  • Z is one COOH, -CONHS0 2 R3 ⁇ 4 (R 1 in. The same meanings as set forth in the preceding paragraph [8]) or compound of item [1], wherein the tetrazolyl group,
  • An EDG in a mammal which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound represented by the general formula (I) according to the above item [1], a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • Prevention and / or treatment methods for mediated diseases which comprises administering to the mammal an effective amount of the compound represented by the general formula (I) according to the above item [1], a salt or solvate thereof, or a prodrug thereof.
  • the present invention relates to a medicine comprising a combination of one or more drugs selected from reductase inhibitors and antiandrogen drugs.
  • an optionally substituted cyclic group represented by ring A or ring B and “an optionally substituted cyclic group represented by ring D or ring E”
  • Examples of the "cyclic group” in “" include a carbocyclic ring and a heterocyclic ring.
  • the carbocycle include a C3 to C15 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, a spiro-bonded polycyclic carbocyclic ring or a bridged polycyclic carbocyclic ring.
  • the C3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring includes a C3-15 monocyclic or polycyclic unsaturated carbocyclic ring, and a partially or wholly saturated carbocyclic ring.
  • the C3-15 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring includes, for example, benzene, azulene, indene, naphthalene, phenanthrene, anthracene ring and the like.
  • the heterocyclic ring include a 3 to 15-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and a spiro-bonded polycyclic ring.
  • Examples include a cyclic heterocycle or a bridged polycyclic heterocycle.
  • Examples of the spiro-bonded polycyclic heterocycle include azaspiro [4.4] nonane, azaspiro [4.5] decane, and azaspiro [5.5] decane ring.
  • Examples of the bridged polycyclic heterocycle include azabicyclo [2.2.1] heptane, azabicyclo [3.1.1] heptane, azabicyclo [3.2.1] octane, and azabicyclo [2.2.2]. 2] octane ring and the like.
  • examples of the 3- to 15-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom include, for example, pyrrole and imidazolyte.
  • the “substituent” in the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A or ring B and the “optionally substituted cyclic group” represented by ring A or ring E Has, for example, (a) an optionally substituted alkyl group, (b) an optionally substituted alkenyl group, (c) an optionally substituted alkynyl group, and (d) a (E) a heterocyclic group which may have a substituent, (£) a hydroxyl group which may be substituted, (g) a mercapto group which may be substituted, (h) Optionally substituted amino group, (0 optionally substituted rubamoyl group, (j) optionally substituted sulfamoyl group, (k) carboxy group, ⁇ ) alkoxycarbonyl group (for example, methoxycarbonyl, ethoxy Carbonyl, tert-butoxycarbo (M) sulfo group, ( ⁇ ) sulfino
  • alkyl group in the “optionally substituted alkyl group” as a substituent include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl And linear or branched C 1-10 alkyl groups such as, for example, neopentyl, hexyl, heptyl, octyl, nonyl, and decyl.
  • examples of the substituent of the alkyl group include a hydroxyl group, an amino group, a carboxy group, a nitro group, a mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg, “, methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, C-6 alkoxy group (e.g., methoxy, ethoxy, propoxy, hexyloxy, etc.), C1-6 alkylcarbonyloxy group (e.g., acetoxy, ethylcarbonyloxy, etc.),
  • the same meaning as the carbon ring in the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having substituent (s)”), the heterocyclic ring (the “cyclic” in the “cyclic group optionally having a substituent” described above) Represents the same meaning as the complex term in the group.), Halogen atoms (fluorine, chlorine, bromine, iodine), etc.
  • alkenyl group in the “optionally substituted alkenyl group” as a substituent include, for example, ethenyl, propenyl, butenyl, butadienyl, pentenyl, penjenyl, hexenyl, hexenyl, hexenyl, heptenyl Linear or branched C 2-: L 0 alkenyl groups such as, heptaenyl, octenyl, octagenyl, nonenyl, nonadienyl, decenyl and decadienyl groups.
  • the substituent of the alkenyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”.
  • Examples of the ⁇ alkynyl group '' in the ⁇ optionally substituted alkynyl group '' as a substituent include, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, butyudiinyl, pentynyl, penguinyl, hexynyl, hexazinyl, heptynyl, And linear or branched G 2-10 alkynyl groups such as heptane diynyl, octynyl, octadinyl, noninyl, nonadinyl, decynyl and decadinyl groups.
  • the substituent of the alkynyl group has the same meaning as the substituent in the aforementioned “optionally substituted alkyl group”.
  • the carbocycle in the “carbocyclic group optionally having a substituent” as the substituent is the same as the carbon ring in the “cyclic group” in the “cyclic group optionally having a substituent” described above. Indicates meaning.
  • the substituent of the carbocyclic ring has, for example, the same meaning as the alkyl group in the linear or branched C 1-10 alkyl group (the above-mentioned “optionally substituted alkyl group”).
  • a linear or branched C 2-10 alkenyl group (having the same meaning as the alkenyl group in the above-mentioned “optionally substituted alkenyl group”); 0 alkynyl group (has the same meaning as the alkynyl group in the aforementioned “optionally substituted alkynyl group”), hydroxyl group, C 1-6 alkoxy group (for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isoptyloxy) Tert-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, etc.), mercapto group, C1-6 alkylthio group (for example, methylthio, ethylthio, propylthio, Isopropylthio, butylthio, isobutylthio, tert-butylthio, pentylthio, hexylthio, etc.), amino group, mono- or di-C1-6alkylamino
  • heterocyclic ring in the “heterocyclic group optionally having substituent (s)” as the substituent is the same as the heterocyclic ring in “cyclic group” in the above “cyclic group optionally having substituent (s)” Indicates meaning.
  • the substituent of the heterocyclic ring has the same meaning as the substituent in the aforementioned “carbocyclic group optionally having substituent (s)”.
  • Examples of the “substituent” in the “optionally substituted hydroxyl group”, the “optionally substituted mercapto group” and the “optionally substituted amino group” as the substituent include (0-substituted Optionally substituted alkyl group (having the same meaning as described above), (ii) optionally substituted alkenyl group (having the same meaning as described above), Gii) optionally substituted alkynyl group (Having the same meaning as described above), ⁇ ) a carbocyclic group which may have a substituent (having the same meaning as described above), (V) having a substituent (Vi) an acyl group (for example, C 1-6 such as formyl, acetyl, propanoyl, pivaloyl, bushynoyl, penhynoyl, hexanoyl, etc.) Al Cano A benzyl group or an isomer thereof, for example, a C 6-10 aromatic carbocyclic carbonyl such as
  • the “optionally substituted carbamoyl group” as a substituent includes an unsubstituted carbamoyl group, an N-mono-C 1-6 alkyl carbamoyl group (eg, N-methylcarbamoyl, N-ethyl Rucarbamoyl, N-propyl rubamoyl, N-isopropyl rubamoyl, N-butyl carbamoyl, N-isobutyl carbamoyl, N- (tert-butyl) rubumbamoyl, N-pentyl carbamoyl, N —N-mono, such as hexylcarbamoyl) and N-phenylcarbamoyl —C 6-10 arylcarbamoyl, N, N—di′C 1-6 alkylcarbamoyl (eg, N, N— Dimethylcarbamoyl, N, N-diethylcarbamoy
  • aryl-N-C1-6 alkyl rubamoyl eg, N N-phenyl N-methyl N-butylcarbamoyl, N-phenyl N-ethylcarbamoyl, N-phenyl N-propyl N-phenylcarbamoyl, N-phenyl N-butyl
  • the “optionally substituted sulfamoyl group” as the substituent includes an unsubstituted sulfamoyl group, N-mono-C 1-6 alkylsulfamoyl (eg, N-methylsulfamoyl, N-ethylsulfamoyl) To N-propylsulfamyl, N-isopropylsulfamoyl, N-butylsulfamoyl, N-isobutylsulfamoyl, N- (tert-butyl) sulfamoyl, N-pentylsulfamoyl, N- N-mono-C 6-10 arylsulfamoyl such as xylsulfamoyl), N-phenylsulfamoyl and the like, N, N-diC1-6 alkylsulfamoyl (eg, N, N-dimethyls
  • aryl-1N-C1-6alkylsulfamoyl for example, N-phenyl-N-methylsulfamoyl, N-phenyl-1-N-ethylsulfa Moyl, N-phenyl N-propylsulfamoyl, N-phenyl N-butylsulfamoyl, N-phenyl-1-N-pentylsulfamoyl, N-phenyl N-hexylsulfamoyl, etc. ) And the like.
  • aryl-1N-C1-6alkylsulfamoyl for example, N-phenyl-N-methylsulfamoyl, N-phenyl-1-N-ethylsulfa Moyl, N-phenyl N-propylsulfamoyl, N-phenyl N-butylsulfamoyl, N-phenyl-1-N-pentyls
  • space of 1 to 8 atoms in the main chain represented by K, Q or ⁇ means an interval in which 1 to 8 atoms are continuous.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of the “substrate having 1 to 8 atoms in the main chain” include a C 1-8 alkylene group which may have a substituent (for example, methylene, ethylene, trimethylene, tetramethylene, pen Methylene, hexamethylene, heptamethylene, octamethylene, etc., and a C2-8 alkenylene group which may have a substituent (for example, ethenylene, propenylene, butenylene, butenagenylene, pentenylene, pen) E Genylene, hexenylene, hexenylene, heptenylene, heptenylene, octenylene, octagenylene, etc., and optionally substituted C2-8 alkynylene groups (for example, ethynylene, propynylene, and petynylene) , Budininylene, pentinylene, pentadinylene, hexinylene,
  • a nitrogen atom which may be substituted (as the substituent, an alkyl group which may be substituted (has the same meaning as described above); ⁇ ) a carbocyclic group which may have a substituent (as described above) ), Oii) a complex group which may have a substituent (has the same meaning as described above), iv) an acyl group (has the same meaning as described above) .).
  • optionally substituted C1-8 alkylene group “optionally substituted C2-8 alkenylene group” and “optionally substituted
  • substituted examples of the “substituent” in the “C2-8 alkynylene group” include, for example, an alkyl group which may be substituted (having the same meaning as described above), a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, iodine)
  • An optionally substituted hydroxyl group having the same meaning as described above
  • an optionally substituted amino group having the same meaning as described above
  • an oxo group and an optionally substituted Imino groups (for example, C1-6 alkylimino group, hydroxyimino group, Cl-6 alkoxyimino group, cyanomino group, etc.) and the like. It may be substituted.
  • spacer having 1 to 3 atoms in the main chain represented by L means an interval in which 1 to 3 atoms are connected.
  • the number of atoms in the main chain is counted so that the number of atoms in the main chain is minimized.
  • Examples of the “substrate having 1 to 3 atoms in the main chain” represented by L include a Cl-3 alkylene group which may have a substituent (for example, one CH 2 —,-(CH 2 ) 2 —,-(CH 2 ) 3 —, etc.) ⁇ one 0— ⁇ —S—, one SO—, one S0 2 —, one NR 2 —, one CO NR 2- , one NR 2 CO-, one S0 2 NR 2 -, one NR 2 S0 2 -, one NR 2 CO NR 3 - [in the radical, R 2 and R 3 are each independently a hydrogen atom, an optionally substituted aliphatic Sumyi ⁇ containing groups Or a cyclic group which may have a substituent (same meaning as described above).
  • Examples of the “aliphatic hydrocarbon group” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” include, for example, a “linear or branched aliphatic hydrocarbon group”.
  • the “linear or branched aliphatic hydrocarbon group” includes, for example, a “linear or branched alkyl group, alkenyl group or alkynyl group”.
  • linear or branched alkyl group examples include, for example, methyl, ethyl, propyl, isopyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, heptyl And a linear or branched C 1-10 alkyl group such as octyl, nonyl and decyl.
  • straight Examples of the “chain or branched alkenyl group” include ethenyl, propylenyl, butenyl, butenyl, pentenyl, pentenyl, hexenyl, hexenyl, heptenyl, heptenyl, octenyl, and octenyl.
  • linear or branched alkynyl group examples include, for example, ethynyl, propynyl, butynyl, butydinyl, pentynyl, pentynyl, hexynyl, hexazinyl, heptynyl, heptynyl, octynyl, octynyl, Examples thereof include linear or branched C2-10 alkynyl groups such as noninyl, nonazinyl, decynyl, and decadinyl groups.
  • the “substituent” in the “optionally substituted aliphatic hydrocarbon group” has the same meaning as the “substituent” in the aforementioned “optionally substituted cyclic group”. ] And the like.
  • substituent of the C 1-3 alkylene group include a halogen atom (fluorine, chlorine, bromine, and iodine), a hydroxyl group, an amino group, and an oxo group, and any of these substituents can be substituted. May be substituted at 1 to 3 positions.
  • R CO OR 1T (In the group, -NR 11 CR 12 R 13 CO— is an amino acid residue, e.g., glycine, alanine, pho, phosphorus, leucine, isoleucine, g) oleic acid, glutamine, aspartic acid, asparagine, lysine , Arginine, histidine, tyrosine, serine, methionine, cystine, proline, threonine, tryptophan, phenylalanine and the like. ), Optionally substituted phenols (1-C 6 H 4 OH) or various substituted blenstead acids such as nitrogen-containing ring residues having a deprotonatable hydrogen atom which may have a substituent, etc. Are mentioned.
  • acidic group in “optionally protected acidic group” represented by Z, for example, one CO OH, - SO 2 OH, - SO 2 H -NHS0 2 OR ⁇ -PO (OH) 2, - PO (OH) (OR 1 ), — CONHR 4 , — CONHS 0 2 OR ⁇ -CONHS0 2 R ⁇ -C ONH S 0 2 NR 4 R 5 , -CONHO R one CONNHR 4 , -CONHS0 2 R one C 0 NH S 0 2 NR 4 R 5 (wherein all symbols have the same meanings as described above), phenol (1-C 6 H 4 OH) which may have a substituent or a hydrogen atom which can be deprotonated.
  • Various brenstead acids such as a nitrogen-containing ring residue.
  • “Brenstead acid” refers to a substance that gives hydrogen ions to a substance of the color.
  • Examples of the “nitrogen-containing ring residue having a hydrogen atom that can be deprotonated” include, for example,
  • an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, an alkylene group, an alkenylene group, an alkynylene group and the like include linear and branched ones.
  • the symbol .. ⁇ v indicates that it is connected to the other side of the paper (that is, the a configuration), and that the symbol. /? Configuration), and Z represents a mixture of any ratio of configuration and /? Configuration.
  • Salts of the compound represented by formula (I) include all pharmacologically acceptable salts.
  • Pharmaceutically acceptable salts are preferably less toxic and water soluble That's right.
  • Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (such as potassium, sodium, and lithium), salts of alkaline earth metals (such as calcium and magnesium), and ammonium salts (tetramethylammonium salt, tetrabutylammonium salt) Etc.), organic amines (triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, genoaluminamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N -Methyl-D-glucamine, etc.), acid adduct salts [Inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate
  • the salt of the compound of the present invention also includes a solvate or a solvate of an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, or an acid adduct salt of the compound of the present invention.
  • the solvate is non-toxic and water-soluble.
  • Suitable solvates include, for example, solvates of water, alcoholic solvents (such as ethanol) and the like.
  • the compound of the present invention is converted into a pharmacologically acceptable salt by a known method.
  • Salts also include quaternary ammonium salts.
  • the quaternary Anmoniumu salt, - nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I) is represented from also been quaternized by R Q group.
  • the R0 group represents a C1-8 alkyl group substituted by a C1-8 alkyl group phenyl group.
  • N-oxo refers to an oxidized nitrogen atom of the compound represented by the general formula (I).
  • prodrug of the general formula (I) refers to a compound that is converted into the general formula (I) in vivo by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like.
  • the prodrug of the general formula (I) when the general formula (I) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated or phosphorylated (for example, the amino group of the general formula (I) Is eicosanoylation, alanylation, pentylaminocarbonylation, (5-methyl-12-oxo-1,3-dioxolen-1-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, vivaloyloxymethylation , Acetoxymethylated, tert-butylated compounds, etc.);
  • the general formula (I) has a hydroxyl group
  • a compound in which the hydroxyl group has been acylated, alkylated, phosphorylated, or borated (for example, a compound of the general formula (I) Hydroxyl group is acetylated, palmitoylated, propanoylated, bi
  • the prodrug of the general formula (I) may be any of a hydrate and a non-hydrate.
  • the prodrug of the general formula (I) may be any of a hydrate and a non-hydrate.
  • an isotope eg, 3 H, 14 C, 35 S, 125 I, etc.
  • ring A is preferably, for example, an optionally substituted C3-I5 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom, A 3- to 15-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms selected from a nitrogen atom and a sulfur atom, and more preferably, for example, having a substituent 1 to 5 heteroatoms selected from C 3 to 15 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic rings, optionally substituted oxygen atoms, nitrogen atoms and sulfur atoms And a 3- to 15-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring, and particularly preferably, for example, a C 5-6 monocyclic aromatic carbocyclic ring which may have a substituent A 5- to 6-membered monocyclic ring containing 1 to 5 hetero atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom which may have a substituent
  • an alkyl group which may be substituted preferably, an alkyl group which may be substituted, a carbon ring group which may have a substituent, a heterocyclic group which may have a substituent, and a substituent which may be substituted
  • K is preferably a main chain having 1 to 8 atoms (for example, A C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkenylene group which may have a substituent, etc.), and more preferably, for example, a bond, a main chain atom A spacer having 1 to 4 spacers (for example, an optionally substituted C1-4 alkylene group, an optionally substituted C2-4 alkenylene group, etc.); Yes, particularly preferably, for example, methylene, ethylene, propylene, butylene, ethenylene, propylene, etc., wherein the carbon atom is an oxygen atom, a sulfur atom which may be oxidized (s, SO, S 0 2 ) or may be replaced by an optionally substituted nitrogen atom, preferably, for example, an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom, SO, SO 2 ), and more preferably , For example, oxygen atom or sulfur source And the like.
  • the substituent in ⁇ is preferably, for example, an alkyl group which may be substituted, a halogen atom, a hydroxyl group which may be substituted, or an oxo group, and more preferably, for example, a methyl atom, a fluorine atom, They are a hydroxyl group and an oxo group.
  • These optional substituents may be substituted one to three times at substitutable positions, and are preferably unsubstituted or substituted one to two times.
  • K is, for example, an unsubstituted methylene group, ethylene group, propylene group, butylene group, mono (CH 2 ) 2 —0— group, or the like.
  • Ring B is preferably, for example, a monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, and may have a substituent.
  • a benzene ring which may have a substituent
  • a thiophene ring which may have a substituent
  • an indane ring which may have a substituent, and which may have a substituent 1,3-benzodioxanol
  • a benzofuran ring which may have a substituent
  • a pentane ring which may have a substituent
  • a hexane ring which may have a substituent
  • a substituent Heptane which may be possessed
  • a bicyclo [4.3] cyclononane ring optionally having a substituent, a dihydroindole ring optionally having a substituent, and the like.
  • the substituent for B preferably an alkyl group which may be substituted, a carbocyclic group which may have a substituent, a hydroxyl group which may be substituted, a nitro group, a halogen atom, an oxo group, etc
  • an alkyl group which may be substituted, a halogen atom, etc., and most preferably, a methyl, ethyl, propyl, fluorine, chlorine, methoxy, ethoxy group and the like.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and are preferably unsubstituted or 1-2 substituents.
  • Q is preferably a spacer having 1 to 8 main chain atoms (for example, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2 which may have a substituent.
  • ⁇ 8 alkenylene group more preferably a spacer having 1 to 4 main chain atoms (for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, A C 2-4 alkenylene group which may have a substituent, and particularly preferably a spacer having 1 to 2 main chain atoms (for example, a C 1 which may have a substituent) To 2 alkylene groups).
  • an optionally substituted methylene an optionally substituted ethylene group, and the like, wherein the carbon atom is an oxygen atom, an optionally oxidized sulfur atom (S, SO, SO 2) or an optionally substituted nitrogen atom.
  • Q is particularly preferably, for example, a methylene group, an ethylene group, a group of 101, a group of CH 2 —0— or the like.
  • ring D for example, an optionally substituted C 3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom, a chromium atom and a sulfur atom
  • ring D for example, an optionally substituted C 3-15 monocyclic or polycyclic carbocyclic ring, an optionally substituted oxygen atom, a chromium atom and a sulfur atom
  • a substituent of D preferably an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted hydroxyl group, a carboxy group, an alkoxycarbonyl, a halogen atom, an oxo, an aminocarbonyl, an N, N-dialkylaminocarbonyl , N-alkylaminocarbonyl, an acyl group, etc., more preferably, for example, an optionally substituted alkyl group, a halogen atom, etc .; Methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, aminocarbonyl, N-methylaminocarbonyl, N, N-dimethylaminocarbonyl, acetyl group and the like. These optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and are preferably unsubstituted or 1-substit
  • the preferred L such as a bond, one CH 2 -, over 0, One S-, one S 0, one S 0 2 - or a NH- and the like, more preferably a bond, - 0 One, one S.
  • ring E for example, an optionally substituted C3-I5 monocyclic or polycyclic carbon ring, an optionally substituted oxygen atom, a nitrogen atom and Z or 3 to 1 containing 1 to 5 hetero atoms selected from sulfur atoms
  • a 5-membered monocyclic or polycyclic heterocyclic ring or the like and more preferably an optionally substituted C3-I5 monocyclic or polycyclic aromatic carbocyclic ring, having a substituent
  • a 3- to 15-membered monocyclic or polycyclic aromatic heterocyclic ring containing 1 to 5 heteroatoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a Z or sulfur atom which may be Is selected from, for example, a C 5-6 monocyclic aromatic carbocyclic ring which may have a substituent, an oxygen atom, a nitrogen atom and / or a sulfur atom which may have a substituent.
  • the substituent for ring E is preferably an alkyl group which may be substituted, a hydroxyl group which may be substituted, or a halogen atom, and more preferably, for example, a methyl group, a chlorine atom, a fluorine atom, or a methoxy group. And ethoxy groups.
  • These optional substituents may have 1 to 5 substituents at substitutable positions, and are preferably unsubstituted or 1-substituted.
  • t is preferably 0 or 1.
  • M is preferably, for example, a bond, a C 1-8 alkylene group which may have a substituent or a C 2-8 alkenylene group which may have a substituent, and more preferably
  • a bond a main chain having 1 to 4 atoms (for example, a C 1-4 alkylene group which may have a substituent, a C group which may have a substituent) 2-4 alkenylene group), particularly preferably, for example, a bond, methylene, ethylene, propylene, ethenylene group, etc., and preferably a substituent in M is, for example, optionally substituted alkyl And more preferably, for example, a methyl group.
  • substituents may be substituted one to three times at substitutable positions, and are preferably unsubstituted or substituted one to two times.
  • M is, for example, a bond, methylene, ethylene, ethenylene or dimethylmethylene group And so on. Is preferably substituted.
  • Methylene optionally substituted ethylene, optionally substituted propylene or optionally substituted ethenylene.
  • Z is preferably, for example, one COOH, -CONHSO ⁇ 1 ⁇ tetrazolyl group or the like.
  • R 1 contained in one CONHSOaR 1 group is, for example, an optionally substituted C 1-8 alkyl group, an optionally substituted carbocyclic group, or an optionally substituted And a heterocyclic group.
  • the compound represented by the general formula (I-A) is particularly preferable.
  • the optically active compound represented by the general formula (I-A) of the present invention is not only 100% pure but also contains more than 50% of the compound represented by the general formula (I-A). I just need to be.
  • the optically active general formula (IB) is not limited to 100% pure, and it is sufficient that the compound represented by the general formula (IB) exceeds 50%.
  • more preferred compounds include, for example, the general formula (I—A—1)
  • R z represents a substituent of a cyclic group, z represents 0 or an integer of 1 to 3, Other symbols have the same meaning as described above.
  • R w represents an alkyl group which may be substituted, and other symbols have the same meanings as described above.
  • ring G represents a heterocyclic ring, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R p , R Q and R R each independently represent a substituent
  • P, q and r each independently represent an integer of 0 or 1-3
  • M 1 represents a substituted group.
  • Tei Yoi be methylene, represent optionally substituted ethylene also be propylene optionally substituted or optionally substituted Eparen group, Z 1 one CO OH, -CONHS0 in 2 x 3 ⁇ 4 (group, 1 represents the same meaning as described above.) Or a tetrazolyl group.
  • a plurality of R p , R Q and R R may be independently the same or different.
  • the following compounds (1) to (32), their salts or their solvates, or their pro- Drugs are also preferred.
  • Particularly preferred among the compounds shown in the examples are the following compounds (33) to (84), their salts or their solvates, or their prodrugs.
  • a compound of the general formula (I) containing a combination of the above-listed preferable groups and preferable rings is preferable.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can be obtained by, for example, the method shown in the following, the method shown in the examples or a method analogous thereto, or a known method (for example, 1 Comprehensive Organic Transiormations: A Guide to Functional Group Preparations 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999) ") can be produced by appropriately modifying the method.
  • the starting compound may be used as a salt.
  • those described as the salt of the aforementioned general formula (I) are used.
  • the reduction reaction of the carbonyl group is known.
  • a reducing agent sodium borohydride, sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, hydrogenation in an organic solvent (methanol, tetrahydrofuran, or a mixed solvent thereof)
  • the reaction is carried out at a temperature of 0 to 10 ° C. using boron tetrabutylammonium or the like.
  • carboxino group-protecting group examples include a methyl group, an ethyl group, an aryl group, a t-butyl group, a trichloroethyl group, a benzyl (Bn) group, and a phenacyl group.
  • hydroxyl-protecting group examples include a methyl group, a trityl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 1-ethoxyxyl (EE) group, a methoxyethoxymethyl (MEM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, and a trimethylsilyl group.
  • TMS triethylsilyl
  • TDMS t-butyldimethylsilyl
  • TDPS t-butyldiphenylsilyl
  • acetyl (Ac) group pivaloyl group
  • benzoyl group benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, aryloxycarbonyl (All oc) group and 2,2,2-trichloromouth ethoxycarbonyl (Tro c) group.
  • Examples of the protecting group for the amino group include a benzyloxycarbonyl group, a t-butoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl (Alloc) group, a 1-methyl-11- (4-biphenyl) ethoxycarbonyl (Bpoc) group. , Trifluoroacetyl group, 9-fluorenylmethoxycarbonyl group, benzyl (Bn) group, p-methoxybenzyl group, benzyloxymethyl (B0M) group, 2- (trimethylsilyl) ethoxymethyl (SEM) group, etc. Is mentioned.
  • Examples of the mercapto-protecting group include a benzyl group, a methoxybenzyl group, a methoxymethyl (MOM) group, a 2-tetrahydroviranyl (THP) group, a diphenylmethyl group, and an acetyl (Ac) group.
  • the protecting group for the carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group is not particularly limited as long as it is a group which can be easily and selectively eliminated, in addition to the above.
  • those described in Protective Groups in Organic Synthesis TW Greene, dohn Wiley & Sons Inc, 1999 are used.
  • Deprotection reactions of carboxyl group, hydroxyl group, amino group or mercapto group are well known. For example, (1) deprotection reaction by alkali hydrolysis, (2) deprotection reaction under acidic conditions, ( 3) Deprotection reaction by hydrogenolysis, (4) Deprotection reaction of silyl group, (5) Deprotection reaction using metal, (6) Deprotection reaction using organic metal.
  • the deprotection reaction by alkali hydrolysis is carried out, for example, by using an alkali Metal hydroxide Oxides (sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.), alkaline earth metal hydroxides (barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.) or carbonates (sodium carbonate, potassium carbonate, etc.) or The reaction is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using the aqueous solution or a mixture thereof.
  • alkali Metal hydroxide Oxides sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc.
  • alkaline earth metal hydroxides barium hydroxide, calcium hydroxide, etc.
  • carbonates sodium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • the deprotection reaction under acid conditions is carried out, for example, by using an organic solvent (dichloromethane, chloroform, 1,4-dioxane, ethyl acetate, anisol, etc., alone or in any ratio of a plurality of solvents among them).
  • Organic solvent acetic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, etc.
  • inorganic acid hydroochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • a mixture thereof hydroogen bromide, acetic acid, etc.
  • Deprotection reactions by hydrogenolysis include, for example, solvents (such as ethers (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxybenzene, and geethylether)), alcohols (such as methanol and ethanol), and benzene (such as methanol and ethanol).
  • solvents such as ethers (tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethoxybenzene, and geethylether)
  • alcohols such as methanol and ethanol
  • benzene such as methanol and ethanol
  • a catalyst palladium-carbon, palladium black, palladium hydroxide, platinum oxide, Raney nickel, etc.
  • the deprotection reaction of the silyl group is carried out, for example, in a water-miscible organic solvent (tetrahydrofuran, acetonitrile, etc., alone or in a mixed solvent composed of any ratio of a plurality of these solvents). This is performed at a temperature of 0 to 40 ° C. using ammonia fluoride.
  • a water-miscible organic solvent tetrahydrofuran, acetonitrile, etc.
  • the deprotection reaction using a metal may be performed, for example, in an acidic solvent (acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran) in the presence of zinc powder. , With or without ultrasound It is performed at a temperature of 0 to 40 ° C.
  • an acidic solvent acetic acid, a buffer solution of pH 4.2-7.2 or a mixture thereof and an organic solvent such as tetrahydrofuran
  • the deprotection reaction using a metal complex includes, for example, organic solvent (dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate nitrile, 1,4-dioxane, ethanol, etc.), water or a mixture thereof.
  • organic solvent dichloromethane, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, ethyl acetate, acetate nitrile, 1,4-dioxane, ethanol, etc.
  • trap reagents triptyltin hydride, triethylsilane, dimedone, morpholine, getylamine, pyrrolidine, etc.
  • organic acids acetic acid, formic acid, 2-ethylhexanoic acid, etc.
  • azo or organic acid salts 2- Metal complexes (tetrakistriphenylphosphine palladium (0), dichloride) in the presence or absence of phosphine-based reagents (such as triphenylphosphine) in the presence of sodium ethylhexanoate and potassium 2-ethylhexanoate Bis (triphenylphosphine) palladium (II), acetic acid Radium (II), chloride tris (triphenyl phosphine) with rhodium (I) etc.), at a temperature of 0 to 4 0 ° C.
  • deprotection can be performed by the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (TW Greene, John Wiley & Sons Inc, 1999).
  • the desired compound of the present invention can be easily produced by properly using these deprotection reactions. If necessary, this reaction may be followed by a known procedure for converting into the desired pharmacologically acceptable salt.
  • Q is one 0- or a CH 2 - 0- (. Which was however, right to the ring D of each group is assumed to bind) compounds represent, i.e., generally Equation (I— 1)
  • Y represents a hydroxyl-protecting group (for example, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, methoxymethyl group, 1-ethoxyhexyl group, 2-tetrahydrobilanyl group, etc.), and other symbols have the same meanings as described above.
  • a compound represented by the general formula (4) is a compound represented by the general formula (4)
  • the deprotection reaction of the hydroxyl-protecting group or the deprotection reaction of the protective group can be carried out in the same manner as described above.
  • Q represents a C1-8 alkylene group, a C2-8 alkenylene group or a C2-8 alkynylene group
  • ring D represents an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring Compound, that is, general formula (1-2)
  • Q 2 represents a C 1-8 alkylene group, a C 2-8 alkenylene group or a C 2-8 alkynylene group
  • the ring ⁇ 2 represents an aromatic carbocyclic ring or an aromatic heterocyclic ring
  • other symbols are Represents the same meaning as above.
  • X 6 represents a halogen atom or a trifluoromethanesulfonyloxy group, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • This coupling reaction is known, for example, Ei-ichi Negishi, J. Org. Chem., 42 (1977) 1821 Sho quan Ho, Organic Letters, 5 (2003) 423, Paul Knochel, Ifetraliedron 54 (1998) 8275 And Paul Knochel, Chem.
  • a compound represented by the general formula (5) is mixed with an organic solvent (dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydropyran, getyl ether, acetonitril, benzene or toluene, or a mixture thereof) in a metal (for example, , Zinc or magnesium), in the presence or absence of a metal activator (eg, trimethylsilyl chloride or 1,2-dibromoene).
  • an organic solvent dimethylformamide, dimethylacetamide, tetrahydropyran, getyl ether, acetonitril, benzene or toluene, or a mixture thereof
  • a metal for example, Zinc or magnesium
  • a metal activator eg, trimethylsilyl chloride or 1,2-dibromoene
  • the catalyst for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( ⁇ ) monochloroform complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium complex, palladium acetate, dichlorobis ( Acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichloro [1,1-bis (diphenylphosphino) fluorocene] nickel or tetrakis (triphenylphosphine) palladium, etc.
  • the catalyst for example, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( ⁇ ) monochloroform complex, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium complex, palladium acetate, dichlorobis ( Acetonitrile) palladium, dichlorobis (benzonitrile) palladium, dichloro [1,1-bis (diphenylphosphino) fluorocene] nickel or tetra
  • ring D 3 represents a heterocyclic ring bonded to Q via a nitrogen atom, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • X 7 is a leaving group (the leaving group is a halogen atom, a methanesulfonyloxy group (OMs group), a p-toluenesulfonyloxy group (OTs group), a trifluoromethanesulfonyloxy group) (OTf group), etc.) and other symbols have the same meanings as described above.
  • OMs group methanesulfonyloxy group
  • OTs group p-toluenesulfonyloxy group
  • OTf group trifluoromethanesulfonyloxy group
  • an organic solvent eg, tetrahydrofuran, getyl ether, N, N-dimethylformamide alone, or a mixed solvent comprising an arbitrary ratio of a plurality of solvents among them
  • a base Alkyl ether, necessary (N, N, NN ", N" - pen evening methyl Jefferies Chi triamine, N, N, N 5, New, such as single-tetramethyl Echirenjiamin) presence
  • Sodium hydride, potassium carbonate, cesium carbonate, etc. in the presence of 178 to 40 ° C.
  • the deprotection reaction of a hydroxyl group or the deprotection reaction of a protective group can be performed by the same method as described above.
  • This reaction includes, for example, water or an organic solvent (benzene, toluene, xylene, N, N-dimethylformamide, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, isopropanol, etc.) alone or a plurality thereof.
  • An azide compound eg, zinc bromide, lithium chloride, ammonium chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, triethylamine, pyridine, etc.
  • a mixed solvent having an arbitrary ratio of
  • sodium azide, lithium azide, trimethylsilyl azide, trimethyltin azide, tributyltin azide, etc. are reacted at 20 to 150 ° C.
  • Z represents CONHSO s R 1, that is, a compound represented by the general formula (I-15)
  • R 1A has the same meaning as R 1 , but if protection is required, it shall be protected.
  • the compound of formula (I) is subjected to an amidation reaction, followed by a deprotection reaction of a protecting group for a hydroxyl group, and further, if necessary, to a deprotection reaction of a protecting group. it can.
  • the method using an acid halide includes, for example, a method in which a carboxylic acid is converted into an acid halide agent (oxalyl chloride, thionyl chloride) in an organic solvent (eg, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran) or without a solvent. ) At ⁇ 20 ° C.
  • an acid halide agent oxalyl chloride, thionyl chloride
  • organic solvent eg, chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran
  • a base pyridine, .triethylamine, dimethylaniline, dimethylaminoviridine, 0 to 40 in the presence of an amine and an inert organic solvent (chloroform, dichloromethane, diethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) in the presence of diisopropylethylamine.
  • the reaction is carried out at a temperature of C.
  • the reaction can also be carried out by reacting with an acid halide at 0 to 40 ° C. in an organic solvent (dioxane, tetrahydrofuran, etc.) using an aqueous alkali solution (aqueous sodium bicarbonate or sodium hydroxide solution).
  • a method using a mixed acid anhydride is, for example, a method in which a carboxylic acid is added to a base (pyridine, triethylamine, dimethylaniline) in an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like) or without a solvent.
  • a base pyridine, triethylamine, dimethylaniline
  • organic solvent chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran or the like
  • an acid halide such as pivaloyl chloride, tosyl chloride, mesyl chloride, etc.
  • an acid derivative ethyl ethyl chloroformate, isobutyl chloroformate, etc.
  • the reaction is carried out at 0 to 40 ° C, and the obtained mixed anhydride is reacted with an amine at 0 to 40 ° C in an organic solvent (such as chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran).
  • an organic solvent such as chloroform, dichloromethane, dimethyl ether, tetrahydrofuran.
  • a carboxylic acid and an amine are mixed with an organic solvent (chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.) or in the absence of a solvent in the presence of a base (pyridine, triethylen).
  • an organic solvent chloroform, dichloromethane, dimethylformamide, dimethyl ether, tetrahydrofuran, etc.
  • pyridine triethylen
  • Condensing agent (1,3-dicyclohexylcarbo) in the presence or absence of lucamine, dimethylaniline, dimethylaminopyridine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] Diimide (DC C;), 1-Ethyl —3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide (EDC), 1,1-Carbonyldiimidazole (CDI), 2-Methyl 1-methylpyridinium iodine, 1 Reaction at 0 to 40 ° C with or without 1-hydroxybenztriazole (HOB t). It is carried out by Rukoto.
  • These reactions (1), (2) and (3) are desirably carried out under an inert gas (argon, nitrogen, etc.) atmosphere under anhydrous conditions.
  • a reaction involving heating can be performed using a water bath, an oil bath, a sand bath, or a microwave, as will be apparent to those skilled in the art.
  • a solid-phase-supported reagent supported on a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • a high-molecular polymer for example, polystyrene, polyacrylamide, polypropylene, polyethylene glycol, or the like
  • the reaction product is purified by a conventional purification means, for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • a conventional purification means for example, distillation under normal pressure or reduced pressure, high performance liquid chromatography using silica gel or magnesium silicate, thin layer chromatography, ion exchange resin. It can be purified by a method such as scavenger resin or column chromatography or washing and recrystallization. Purification may be performed for each reaction, or may be performed after completion of several reactions.
  • the reaction product is obtained by a usual purification means, for example, a solvent (N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid / toluene, etc.). And can be purified by washing multiple times.
  • a solvent N, N-dimethylformamide, dichloromethane, methanol, tetrahydrofuran, toluene, acetic acid / toluene, etc.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) has low toxicity and is used as a pharmaceutical. It was confirmed that it was safe enough.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I) can antagonize an LPA receptor (especially EDG-2) to form an EDG-2 mediated disease (for example, urinary system disease, cancer related disease, proliferative disease, It is considered to be useful for prevention and / or treatment of inflammation (immune system diseases, diseases caused by secretory disorders, linked diseases, chronic diseases, etc.).
  • LPA receptor especially EDG-2
  • EDG-2 mediated disease for example, urinary system disease, cancer related disease, proliferative disease, It is considered to be useful for prevention and / or treatment of inflammation (immune system diseases, diseases caused by secretory disorders, linked diseases, chronic diseases, etc.).
  • Urinary diseases include, for example, benign prostatic hyperplasia or neuropathic bladder disease, and accompanying symptoms are urinary dysfunction (delayed urination, prolonged urination time, fine urinary line, intermittent urination, double urination, etc.), frequent Urine, nocturia, and urinary pain are known. Similar urological symptoms result from diseases such as cerebrovascular disease, Parkinson's disease, brain tumor, multiple sclerosis, Shy-Drager's disease, spinal cord tumor, herniated disc, spinal canal stenosis, and diabetes.
  • diseases such as cerebrovascular disease, Parkinson's disease, brain tumor, multiple sclerosis, Shy-Drager's disease, spinal cord tumor, herniated disc, spinal canal stenosis, and diabetes.
  • Symptoms include, for example, lower urinary tract disease (eg, lower urinary tract obstruction disease), lower urinary tract inflammatory disease (eg, infection), interstitial cystitis, and polyuria. It is considered that these diseases or conditions are cured by the LPA receptor antagonist.
  • cancer-related diseases include solid tumors, solid tumor metastases, hemangiofibromas, myeloma, multiple myeloma, positiosarcoma, leukemia, and the like.
  • Some solid tumors include breast, lung, stomach, esophagus, colorectal, colorectal, liver, ovarian, ovarian, germinal, cervical, endometrial, prostate, Examples include kidney cancer, skin cancer, osteosarcoma, kidney cancer, urinary tract cancer, thyroid cancer, brain tumors such as glioblastoma and neuroblastoma.
  • the invasive metastasis of cancer is also suppressed by the LPA receptor antagonist.
  • Proliferative diseases include, for example, diseases associated with abnormal angiogenesis (eg, restenosis). Stenosis, diabetic retinopathy, neovascular glaucoma, posterior lens fibroplasia, thyroid hyperplasia (including Basedow's disease), pulmonary inflammation, nephrotic syndrome, and osteoporosis), arterial obstruction, pulmonary fibrosis, etc. Is mentioned.
  • Immune diseases include, for example, psoriasis, nephropathy (eg, IgA nephropathy), other inflammation and nephritis due to immune abnormality, hepatitis, pulmonary inflammation and the like.
  • Disorders due to secretory disorders include secretory disorders due to abnormalities in the autonomic nervous system, and diseases due to secretory disorders due to abnormal autonomic nervous systems include, for example, Sjogren's syndrome.
  • Brain 'nerve-related diseases include, for example, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, cerebral or peripheral neuropathy, and the like.
  • pain-related neurological diseases include cancer pain, chronic pelvic pain syndrome, hyperalgesia, and arodinia.
  • Chronic diseases include, for example, chronic asthma, glomerulonephritis, obesity, benign prostatic hyperplasia, chronic prostatitis, diseases caused by progression of arteriosclerosis, rheumatism and small-pigmented dermatitis, cirrhosis, fatty liver, chronic diarrhea, Chronic constipation and the like.
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof, or a prodrug thereof is
  • the concomitant drug of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug may be administered in the form of a combination preparation in which both components are combined in one preparation, or in the form of a separate preparation. May be taken.
  • the administration in the form of separate preparations includes simultaneous administration and administration with a time lag.
  • the administration at a time difference is performed by administering the compound of the present invention represented by the general formula (I) first and then administering other drugs later.
  • the other drug may be administered first, and the compound of the present invention represented by the general formula (I) may be administered later, and the administration methods may be the same or different.
  • other drugs for preventing and / or enhancing Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) for urological diseases include other therapeutic agents for urological diseases, for example, other LPA Receptor antagonists, al blockers, anticholinergics, 5 monoreductase inhibitors, and Z or antiandrogens.
  • anticholinergic drugs are used only when there is no enlargement of the prostate. It is mainly used to treat urinary frequency and urinary incontinence without prostatic hypertrophy.
  • drugs for the prophylactic and / or zo or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on cancer disease areas and for enhancing or enhancing Z or Z include, for example, other therapeutic drugs for cancer diseases and the like.
  • the general formula (I) other drug for supplementing and / or enhancing the preventive Contact and / or therapeutic effect on chronic asthma of the present invention compound represented by steroids, 3 2 adrenergic receptor agonists, leukotriene receptor antagonists, thromboxane synthase inhibitors, thromboxane A 2 receptor antagonist, Medeie - ter release inhibitor, antihistamines, xanthine derivatives, anticholinergic agents, cytokine inhibitors, prostaglandins, Forskolin preparations, phosphoesterase inhibitors, erasase inhibitors, meta-oral proteinase inhibitors, expectorants, antibiotics.
  • the anti-androgenic agent, 1 receptor may be used as a prophylactic hypertrophy of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and other drugs for complementing or enhancing Z or enhancing the therapeutic effect.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) on diseases caused by progression of arteriosclerosis include HMG-CoA reductase inhibition.
  • Drugs, fibrates, probucol, anion exchange resins, EPA, nicotinic acid, MTP inhibitors, PPARagonist, and other anti-high cholesterol drugs include HMG-CoA reductase inhibition.
  • drugs for complementing and / or enhancing the preventive and / or therapeutic effects of the compound of the present invention represented by the general formula (I) on rheumatism include non-steroidal anti-inflammatory drugs, disease-modifying anti-rheumatic drugs.
  • Drugs slow-acting anti-rheumatic drugs
  • steroids steroids
  • immunosuppressants anti-inflammatory enzymes
  • cartilage protectants including protein preparations such as anti-TNF antibodies.
  • Prostaglandin synthase inhibitors include protein preparations such as anti-IL_6 receptor antibody), interferonergic agonists, IL-11P harmful drugs, prostaglandins, Examples include phosphodiesterase inhibitors and meta-oral proteinase inhibitors.
  • drugs for the prophylactic and / or supplemental and / or potentiating Z or therapeutic effects of the compounds of the present invention represented by the general formula (I) on atopic dermatitis include, for example, steroid drugs, non-steroidal drugs Anti-inflammatory drugs, immunosuppressants, prostaglandins, antiallergic drugs, mediae release inhibitors, antihistamines, forskolin preparations, phosphodiesterase inhibitors, decoy preparations such as NF-CB, cannabinoid-2 receptor Stimulants and the like.
  • LPA receptor antagonists include methyl 3-( ⁇ 4- [4-(([[1- (2-chlorophenyl) ethoxy] carbonyl] carbino) amino) -13-methyl-5-isoxazolyl] benzyl ⁇ sulfanyl ) Propanoet
  • blockers include terazosin hydrochloride, bunazosin hydrochloride, perapidil, tams mouth hydrochloride, doxazosin mesylate, prazosin hydrochloride, indolamine, naphtopidil, alfuzosin hydrochloride, silodosin, AIO-8507L, and the like.
  • Anticholinergics include, for example, oxyptinin hydrochloride, bethanechol chloride chloride, propiverine hydrochloride, propantheline bromide, methyl benactidium bromide, butyl scopolamine bromide, tolterodine tartrate, trospium chloride, Z-338, UK-112166-04, KRP-197 (ONO-8025), Darif ⁇ nacin, ⁇ '905 (Sorifenacin succinate) and the like.
  • 5-Heridakase inhibitors include, for example, finasteride, GI-998745 and the like.
  • antiandrogens examples include oxendrone, osaterone acetate, bicalixamide, and the like.
  • therapeutic agents for cancer diseases include, for example, alkylating agents (nitrogen hydrochloride, hydroxypoxide, cyclophosphamide, diphosphamide, melphalan, thiotepa, carbone, busulfan, etc.), and nitrosoperrea derivatives (dihydrochloride)
  • Anti-cancer, anti-metabolism metalhustrexate, mercaptopurine, 6-mercapropurine boside, fluorouracil, tegafur, uefti, carmofur, doxyfluridine, cytarabine, enosibin
  • Antibiotics actinomycin D, mitomycin C, daunorubicin hydrochloride, doxorubicin hydrochloride, aclarubicin hydrochloride, neocarzinostin, pyralubicin, epirubicin, idarubicin, chromomycin A3, bleomycin, sulfate
  • steroids examples include clobesol propionate, diflorazone acetate, fluocinonide, momesone furoate, betamethasone dipropionate, betamethasone dipropionate, methasone propionate, and valerate Evening Methasone, difluprednate, pudesonide, diflucortron valerate, amcinonide, halcinonide, dexamethasone, dexamethasone propionate, dexamethasone valerate, dexamethasone acetate acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate, hydrocortisone butyrate propionate propionate propionate propionate hydrocortisone propionate propionate propionate propionate propionate propionate propionate propionate hydrocortisone propionate propionate hydrocortisone propionate Prednisolone acetate fluocinolone aceton
  • Intravenous drugs include cortisone acetate, hydrocortisone acetate, hydrocortisone sodium phosphate, hydrocortisone sodium succinate, cortisone hydrochloride, prednisolone, prednisolone acetate, prednisolone sodium succinate, prednisolone butyl acetate , Prednisolone sodium phosphate, halobredone acetate, methylprednisolone, methylprednisolone acetate, methylprednisolone sodium succinate, triamcinolone, triamcinolone acetate, triamcinolone acetonide, dexamethasone, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate, dexamethasone acetate Paramesazone, solid beetle and so on.
  • Inhalants include beclomethasone propionate, fluticasone propionate, budesonide, flunisolide, triamcinolone, ST-126P, Resonide, dexamethasone zonparomithionate, momone zonfuran carbonate, plasterone sulfonate, deflazacort, methylprednisolones levbutanete, methylprednisolone sodium succinate, and the like.
  • Adrenergic receptor stimulants include, for example, phenoterol bromate perforate, salbuyl sulfate, terbutaline sulfate, formoterol fumarate, salmeterol xinafoate, isoproterenol sulfate, orciprenaline sulfate, chlorprenaline sulfate Phosphorus, epinephrine, trimethoquinol hydrochloride, sulfuric acid to hexoprenaline mesyl, propoterol hydrochloride, perobuterol hydrochloride, perobuterol hydrochloride, pirbuteol hydrochloride, clenbuterol hydrochloride, mabuteol hydrochloride, ritodrine hydrochloride, bumpterol , Dodoxamis hydrochloride meladoline, A-C68397, reposalbu evening mall, R, R-formoterol,
  • leukotriene receptor antagonists include, for example, pranlukast hydrate, montelukast, zafirlukast, seratrodast, MCC-847, KCA-757, CS-615, YM-158, L-740515, CP-195494, LM-1484 , RS_635, A-93178, S-36496, BIIL-284, ONO-4057 and the like.
  • thromboxane synthase inhibitor examples include ozagrel hydrochloride, imitrodast sodium and the like.
  • the thromboxane A 2 receptor antagonists for example, seratrodast, llama Torono down, domitroban calcium hydrate, and the like K 2-962.
  • the mediator release inhibitor include tranilast, sodium cromoglycate, amlexanox, revilinast, ibudilast, dazanolast, and milolast potassium.
  • Antihistamines include, for example, ketotifen fumarate, mexidin, alastine hydrochloride, oxatomide, terfenadine, emedastine fumarate, Epinastine hydrochloride, Astemizole, Ebastine, Cetirizine hydrochloride, Bepo-yustin, Fexofenadine, Oral ratadine, Death oral ratadine, Olopatadine hydrochloride, TAK-427, ZCR-2060, ⁇ _530, Mometasone florate, Mizolastine, ⁇ - 294, Andlast, Auranofin, Akrivastin and the like.
  • xanthine derivative examples include aminophylline, theophylline, doxophylline, sipamufulin, diprofylline and the like.
  • anticholinergic agent examples include iprat bromide, oxitropium bromide, bromide furtium pium, cimetropium bromide, temiverine, pium bromide, and revatropate (UK-112166).
  • site force-in inhibitor examples include, for example, subtrast tosylate (trade name: IPID).
  • Prostaglandins include PG receptor agonists and PG receptor antagonists.
  • PG receptors include PGE receptor ( ⁇ 1, ⁇ 2, ⁇ 3, ⁇ 4), PGD receptor (DP, CRTH2), PGF receptor (FP), PGI receptor (IP), TX receptor (TP), etc. No.
  • Examples of phosphodiesterase inhibitors include PDE4 inhibitors, oral lipram, cilomilast, Bay 19-8004, ⁇ ⁇ 616, oral flumilast (BY-217), sipamphyrin (BRL-61063), atizolam (CP-80633), SCH -351591, YM-976, V-11294A, PD-168787 ⁇ D-4396, 10485 and the like.
  • Elasase inhibitor include ONO-5046, ONO-6818, MR-889, TBI-1101, EPI-HNE-4, R-665, ZD_0892, ZD-8321, GW_311616, AE-3763, etc. Can be
  • expectorants include ammonia whiskey, sodium bicarbonate, bromhexine hydrochloride, carbocysteine, ambroxol hydrochloride, ann hydrochloride Proxol sustained release, methyl cysteine hydrochloride, acetyl cysteine, hydrochloric acid
  • HMG-CoA reductase inhibitors include Sinbas Yuchin, Prabas Yutin, Furubas Yutin, Attlebas Yutin, Piyubasin, Chiba Subasin and others.
  • fibrate preparations include fenofibrate, clinofibrate, clofibrate, clofibrate aluminum, synfibrate, and bezafibrate.
  • Probucol preparations include probucol and the like.
  • Nicotinic acid preparations include tocopherol nicotinate, nicomol, niceritrol and the like.
  • anti-high cholesterol drugs include cholestyramine, soysterol, colestimide and the like.
  • Non-steroidal anti-inflammatory drugs include, for example, sazapyrin, sodium salicylate, aspirin, aspirin, diamine, diflunisal, indomethacin, suprofen, difenamet, dimethylisopropylazulene, bufexamac, fuerbinac, diclofenac, tolmetinac Lium, Clinolyl, Fenbufen, Napmeton, Progourmet evening meal, Indian meal evening meal fuarunecil, Aceme evening meal, Maleuric acid progourmet evening meal, Ampfenac sodium, Mofuezorak, Etodolac, Ibuprofen, Ibuprofen piconol, Naproxen, Flurubi Profen, Flurubip Oral fenaxetil, Ketoprofen, Funoprofen calcium, Thiaprofen, Oxaprozin, Ranopurofen, loxoprofen sodium ⁇ -time, alminoprofen, z
  • disease-modifying antirheumatic drugs include, for example, gold thioglycose, gold sodium thiomalate, auranofin, akunorit,
  • D-penicillamine preparation oral benzaritni sodium, bucillamine, hydroxycycloquine, salazosulfapyridine and the like.
  • Chondroprotective agents include, for example, sodium hyaluronate, dalcosamine, chondroitin sulfate, glycosaminoglycan polysulfate, and the like.
  • prostaglandin synthase inhibitors include salazosulfaviridin, mesalazine, osalazine, 4-aminosalicylic acid, JTE-522, o-lanofin, carpufen, difenpyramide, flunoxaprofen, and furul Biprofen, indomethacin, ketoprofen, lornoxicam, loxoprofen, meloxicam, oxaprozin, palsalamide, biproxen, piroxicam, piroxicam betadex, piroxicamcinnamate, tropine indomethacinate, zaltoprofen, planoprofen.
  • the mass ratio of the compound of the present invention represented by the general formula (I) to another drug is not particularly limited.
  • Other drugs may be administered in any combination of two or more.
  • the dosage varies depending on the age, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc., but is usually from O.Olmg to 1000 mg, preferably from O.lmg to 500 mg / adult, once per dose. mg, more preferably in the range of O.lmg to 300 mg orally once to several times daily, or once per adult per dose, from O.Olmg to 500 mg, preferably O. parenteral once or several times a day from .lmg to 100 mg, more preferably O.lmg to 50 mg, or intravenously from 1 hour to 24 hours daily Is administered continuously.
  • a dose smaller than the above-mentioned dose may be sufficient in some cases, or administration outside the range may be necessary.
  • an oral administration It is used as solid preparation for internal use, liquid preparation for internal use, injection for parenteral administration, external preparation, suppository, eye drop, inhalant, etc.
  • Solid dosage forms for oral administration include tablets, pills, capsules, powders, granules, and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • the one or more active substances may be as such or excipients (eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch), binders (eg, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol). Pyrrolidone, magnesium metasilicate aluminate, etc.), disintegrant (calcium cellulose glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) And used in the form of a formulation according to a conventional method.
  • excipients eg, lactose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch
  • binders eg, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl alcohol
  • disintegrant calcium cellulose glycolate, etc.
  • lubricant magnesium stearate, etc.
  • solubilizer solubilizer
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxymethyl propylmethylcellulose, etc.
  • a coating agent such as sucrose, gelatin, hydroxypropylcellulose, hydroxymethyl propylmethylcellulose, etc.
  • capsules of absorbable materials such as gelatin.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • a commonly used diluent such as purified water, ethanol, or a mixture thereof.
  • this liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifying agent, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffering agent and the like.
  • Topical dosage forms for parenteral administration include, for example, ointments, gels, creams, compresses, patches, liniments, sprays, inhalants, sprays, aerosols, eye drops And nasal drops. These contain one or more active substances and are prepared by known methods or commonly used formulations.
  • the ointment is manufactured by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by triturating or melting one or more active substances in a base.
  • the ointment base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acids or higher fatty acid esters (adipic acid, myristic acid, palmitic acid, stearic acid, oleic acid, adipic acid ester, myristate ester, palmitate ester, stearic acid ester, oleic acid ester, etc.), wax (Such as beeswax, spermaceti, and ceresin), surfactants (such as polyoxyethylene alkyl ether phosphate ester), higher alcohols (such as ceanol, stearyl alcohol, and setstearyl alcohol), and silicone oil (such as dimethyl poly) Siloxane, etc.), hydrocarbons (hydrophilic petrolatum, white) Vaseline, refined lanolin, liquid paraffin, etc.), glyco
  • the gel is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting one or more active substances in a base.
  • the gel base is selected from known or commonly used ones. For example, lower alcohols (ethanol, isopropyl alcohol, etc.), gelling agents (carboxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, ethylcellulose, etc.), neutralizing agents (triethanolamine, diisopropanolamine) Etc.), surfactants (polyethylene glycol monostearate, etc.), gums, water, B and B accelerator, and rash preventive agents are used alone or as a mixture of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included. .
  • the cream is prepared by a known or commonly used formulation. For example, it is prepared by melting or immersing one or more active substances in a base.
  • the cream base is selected from known or commonly used ones. For example, higher fatty acid esters, lower alcohols, hydrocarbons, polyhydric alcohols (such as propylene glycol and 1,3-butylene glycol), higher alcohols (such as 2-hexyldecanol, sequinol), emulsifiers ( Polyoxyethylene alkyl ethers, fatty acid esters, etc.), water, an absorption promoter, and a rash inhibitor are used alone or in combination of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the poultice is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is manufactured by melting one or more active substances in a base, forming a kneaded product, and spreading and applying the mixture on a support.
  • the compress base is selected from known or commonly used ones. For example, thickeners (polyacrylic acid, polyvinylpyrrolidone, gum arabic, starch, gelatin, methylcellulose, etc.), wetting agents (urine, glycerin, propylene glycol, etc.), fillers (kaolin, zinc oxide, talc, calcium, Magnesium, etc.), water, dissolution aids, tackifiers, and rash inhibitors are used alone or in combination of two or more. In addition, preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • the patch is produced by a known or commonly used formulation. For example, it is produced by melting one or more active substances in a base material, and spreading and coating on a support.
  • the base for the patch is selected from those known or commonly used. For example, one selected from a polymer base, oils and fats, higher fatty acids, tackifiers, and rash preventive agents may be used alone or in combination of two or more. Further, it may contain a preservative, an antioxidant, a flavoring agent and the like.
  • the liniment is manufactured by a known or commonly used formulation.
  • one or more active organisms are dissolved in water, alcohol (ethanol, polyethylene glycol, etc.), higher fatty acids, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, etc., alone or in combination of two or more. It is prepared by suspension or emulsification.
  • preservatives, antioxidants, flavoring agents and the like may be included.
  • Propellants, inhalants, and sprays may be used in addition to commonly used diluents, buffers to provide isotonicity with stabilizers such as sodium bisulfite, e.g., sodium chloride, sodium citrate or quinone. It may contain isotonic agents such as acids. Methods for producing sprays are described in detail, for example, in US Pat. Nos. 2,868,691 and 3,095,355. Injections for parenteral administration include solutions, suspensions, emulsions, and solid injections which are used by dissolving or suspending in a solvent before use. Injectables are used by dissolving, suspending or emulsifying one or more active substances in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, propylene glycol, polyethylene glycol, alcohols such as ethanol, and a combination thereof are used. Further, this injection contains a stabilizer, a solubilizing agent (glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.), a suspending agent, an emulsifier, a soothing agent, a buffer, a preservative, and the like. You may go out. These are prepared by sterilization or aseptic operation in the final step. In addition, a sterile solid preparation, for example, a lyophilized product, can be produced and dissolved in sterile distilled water or sterile water for injection or other solvents before use.
  • Eye drops for parenteral administration include eye drops, suspension-type eye drops, emulsion-type eye drops, dissolving-type eye drops and eye ointments.
  • These eye drops are produced according to a known method.
  • one or more active substances are used by dissolving, suspending or emulsifying in a solvent.
  • the solvent for the eye drops for example, sterilized purified water, physiological saline, other aqueous solvents or non-aqueous injection preparations (eg, vegetable oils) and the like, and combinations thereof are used.
  • Eye drops include isotonic agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.), buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), surfactants (polysorbate 80 (trade name), polyoxyl stearate 40, polyoxyethylene hardened castor oil, etc.), stabilizing agents (sodium citrate, sodium edetate, etc.), P-form preservatives (benzalkonium chloride, paraben, etc.), etc., which are optionally selected and contained as necessary. You may go out. These can be sterilized in the final step or prepared by aseptic techniques.
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product
  • inhalants for parenteral administration include aerosols, powders for inhalation or solutions for inhalation, and the solutions for inhalation are used or dissolved or suspended in another appropriate medium before use. It may be.
  • preservatives benzalkonium chloride, paraben, etc.
  • coloring agents for example, coloring agents, buffering agents (sodium phosphate, sodium acetate, etc.), tonicity agents (sodium chloride, concentrated glycerin, etc.)
  • buffering agents for example, sodium phosphate, sodium acetate, etc.
  • tonicity agents sodium chloride, concentrated glycerin, etc.
  • a thickener such as cariboxyvinyl polymer
  • an absorption enhancer as needed.
  • lubricants such as stearic acid and its salts
  • binders such as starch and dextrin
  • excipients such as lactose and cellulose
  • coloring agents such as lactose and cellulose
  • preservatives such as benzalkonium chloride, It is prepared by appropriately selecting parabens, etc.) and absorption promoters as needed.
  • a nebulizer (atomizer, nebulizer) is usually used to administer inhaled liquids, and a powdered inhaler is usually used to administer inhaled powders.
  • compositions for parenteral administration include one or more active substances, sublinguals for sublingual administration, suppositories for rectal administration and vaginal administration prescribed in a conventional manner. Includes accessories and so on.
  • the local administration of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is not particularly limited as long as the agent can be locally supplied to the site of the disease.
  • injections, implants, solid preparations such as granules and powders, ointments, and the like for intramuscular, subcutaneous, organ, and joint sites.
  • sustained-release preparation of the compound of the present invention represented by the general formula (I) is not limited to the preparation as long as the drug can be continuously supplied at the site of the disease.
  • sustained-release injections eg, microcapsules, microspheres, nanospheres, etc.
  • implants eg, film, etc.
  • microcapsule preparation, microsphere preparation and nanosphere preparation are the compound of the present invention represented by the general formula (I) as an active ingredient or the combination of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and another drug as an active ingredient And a fine particle pharmaceutical composition with a biodegradable polymer.
  • biodegradable polymer of the present invention examples include fatty acid ester polymers or copolymers thereof, polyacrylic esters, polyhydroxybutyric acids, polyalkylene oxalates, polyorthoesters, polycarbonates and polyamino acids. These can be used alone or in combination of one or more.
  • the fatty acid ester polymer or its copolymer includes polylactic acid, polyglycolic acid, polycunic acid, polymalic acid and lactic acid-glycolic acid copolymer, and these may be used alone or in combination. Can be used.
  • polyhistanoacrylic acid esters poly / -hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxalate, polyorthoesters, polyorthocarbonates, polyethylene carbonate, polybenzyloxy L-glutamic acid and poly-L-alanine
  • polyhistanoacrylic acid esters poly / -hydroxybutyric acid, polytrimethylene oxalate, polyorthoesters, polyorthocarbonates, polyethylene carbonate, polybenzyloxy L-glutamic acid and poly-L-alanine
  • it is a polylactic acid, a polydarcholate or a lactic acid-glycolic acid copolymer, and more preferably, a lactic acid-glycolic acid copolymer.
  • the average molecular weight of these biodegradable polymers used in the present invention is preferably from about 2,000 to about 800,000, more preferably from about 5,000 to about 200,000.
  • polylactic acid preferably has a weight average molecular weight of about 5,000 to about 100,000. More preferably from about 6,000 to about 50,000.
  • Polylactic acid can be synthesized according to a production method known per se.
  • the composition ratio of lactic acid to glycolic acid is preferably from about 100/0 to about 50/50 (WAV), particularly from about 90/10 to 50Z5. 0 (W / W) is preferred.
  • the weight average molecular weight of the lactic acid-glycolic acid copolymer is About 5,000 to about 100,000 is preferred. More preferably, it is about 10,000 to 80,000.
  • the lactic acid-glycolic acid copolymer can be synthesized according to a production method known per se.
  • the weight average molecular weight means a molecular weight in terms of polystyrene measured by gel permeation chromatography (GPC).
  • the biodegradable polymer described above can be changed depending on the pharmacological activity of the compound of the present invention represented by the general formula (I) and the desired drug release, as long as the object of the present invention is achieved.
  • it is used in an amount of about 0.2 to 10,000 times (mass ratio) to the physiologically active substance, preferably about 1 to 1,000 times (mass ratio), more preferably about 1 to 100 times (mass ratio). Ratio).
  • the nomenclature used herein may be in accordance with IUPAC rules or generally a computerized system that generates IUPAC rules nomenclature, ACD / Name or ACD / Name batch (registered trademark, both Advanced Chemistry Develornnent Inc.).
  • ACD / Name registered trademark, both Advanced Chemistry Develornnent Inc.
  • ACD / Name batch registered trademark, both Advanced Chemistry Develornnent Inc.
  • the compound represented by is named (4- ⁇ (2S) —2 — [(S) 1-1 (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -15-phenylpentyl) phenyl) acetic acid did.
  • the invention's effect .
  • the compound of the present invention represented by the general formula (I), a salt thereof, a solvate thereof or a prodrug thereof antagonizes an LPA receptor (especially, EDG-2), so that a urological disease, cancer It is useful for prevention and / or treatment of related diseases, proliferative diseases, inflammation's immune system diseases, diseases caused by secretory disorders, brain-related diseases, and chronic diseases.
  • EDG-2 LPA receptor
  • the solvent in the cocoon indicated by the chromatographic separation and TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the obtained compound is reacted with lithium diisopropylamine and methyl 2- [4- (bromomethyl) phenoxy] benzoate in the presence of ⁇ , ⁇ , ⁇ ', ⁇ ", ⁇ " -pentamethylethylenetriamine to give methyl 2- ⁇ 4- [5-phenyl-1- (3-, 4,5-trimethoxybenzoyl) pentyl] phenoxy ⁇ benzoate was obtained.
  • the obtained compound is The title compound was obtained by hydrolyzing with a reame and having the following physical property values. '
  • Example 3 The compound prepared in Example 3 was purified under the following HPLC conditions, and then synthesized with a diastereomer (a mixture of Example 4 (1) and Example 4 (2)) and an anti-diastereomer (Example 4 (3) ) And Example 4 (4)).
  • HP LC preparative conditions a diastereomer (a mixture of Example 4 (1) and Example 4 (2)) and an anti-diastereomer (Example 4 (3) ) And Example 4 (4)).
  • Retention time 37.03 min (single stereo stereomer), 39.56 min (anti-aging A stereomer).
  • Example 4 Methyl (4- ⁇ (2S) —2 — [(S) — (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] —5-phenylpentyl ⁇ phenyl Acetate
  • Example 4 Methyl (4- ⁇ (2R) -2-[(R) -1- (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -15-phenylpentyl ⁇ phenyl) acetate
  • Example 5 (4- ⁇ (2S) —2 — [(S) — (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] —5-phenylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 4 1N sodium hydroxide (3 ml) was added to a solution of the compound (100 mg) purified in Example (1) in methanol (3 ml), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was added with 1 N hydrochloric acid and concentrated. Water was added to the residue, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with brine, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (85 mg) having the following physical data.
  • Example 5 (1) The same operation as in Example 5 (1) was performed using the compounds purified in Examples 4 (2) to 4 (4) instead of the compound purified in Example 4 (1), and An inventive compound was obtained.
  • Example 5 (2) (4- ⁇ (2R) —2 — [(R) — (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -1-5-phenylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid Both TLC and iHNMR data were the same as in Example 5 (1).
  • Example 5 (4- ⁇ (2S) -2-[(R)-(3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] _5-phenylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 8 ( ⁇ ) -2-[4- ( ⁇ (IS *)-1-[(R *)-(3,5-dimethoxy- 14 -methylphenyl) (hydroxy) methyl]-4-phenylphenyl ⁇ Oxy) phenoxy] 1-4-methylbenzoic acid
  • Example 5 (1) The same operation as in Example 5 (1) was performed using the compound prepared in Example 7 instead of the compound purified in Example 4 (1), to give the title compound having the following physical data.
  • Example 10 Using the compound prepared in Example 10 in place of the compound prepared in (1), and performing the same operation as in Example 5 (1), the title compound having the following physical property values was obtained. Compound was obtained.
  • Triethylamine (5.07 ml) and Shiridani trimethylsilyl (3.47 ml) were added to a solution of the iridide (6.13 g) prepared in Example 12 and 3,5-dimethoxy-4-methylbenzaldehyde (3.60 g) in ethyl acetate (18 ml).
  • magnesium chloride (347 mg) were added and the mixture was stirred at room temperature overnight. Water to the reaction mixture And extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated. The residue was dissolved in methanol (18 ml), and 1N hydrochloric acid (1.8 ml) was added.
  • Example 14 (4S) —4-benzyl-3 — ⁇ (2R) -2 -— [(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl ] 1-5-phenylpentanoyl ⁇ 1, 1, 3-oxazolidine 1 2 -one
  • Example 17 tert-butyl ⁇ [(1S, 2R) -1- (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) -12- (odomethyl) -15-phenylpentyl] Xy ⁇ dimethylsilane
  • the mixture contains tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0) -chloroform complex (73mg), tris (2-methylphenyl) phosphine (171mg) and methyl 3- (3-iodophenyl) propanoate (408mg) of N, A solution of N-dimethylformamide (0.8 ml) was added, and the mixture was stirred at 40 ° C for 2 hours.
  • ⁇ NM ⁇ -0.17 (s, 3 ⁇ ), 0.03 (s, 3H), 0.94 (m, 9H), 1.19 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 2.08 (s , 3H), 2.67 (m, 9H), 3.67 m, 3H), 3.81 (m, 6H), 4.68 (d, IH), 6.48 (s, 2H), 7.19 (m, 9H).
  • Example 20 3- (3- ⁇ (2S) —2 -— ((S) — (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] —5-phenyl ⁇ ontyl ⁇ phenyl) propanoic acid
  • Example 19 Using the compound prepared in Example 19 in place of the compound prepared in Example 4 (1), the same operation as in Example 5 (1) was carried out to obtain the title compound having the following physical data. Was.
  • Example 20 (4- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] —5-phenylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 20 (4- ⁇ (2S) -2-[(S) -hydroxy (3,4,5-trimethoxyphenyl) methyl] —5-phenylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 20 (3- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -5-phenylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • ⁇ NM ⁇ 7.26-7.03 (m, 9H), 6.49 (d, 2H), 6.37 (t, IH), 4.62 (d, IH), 3.79 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.79 ( dd, IH), 2.55 (dd, IH), 2.46 (t, 2H), 2.08-1.96 (m, IH), 1.69-1.16 (m, 4H).
  • Example 20 (3- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-1-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -5-phenylpentyl ⁇ phenoxy) acetic acid
  • Example 20 (4- ⁇ (2S) -2- [(S) - (3 3 5- dimethoxy shea one 4 one-methylphenyl) (hydroxy) methyl] one 5-phenylene Rupenchiru ⁇ Fuwenokishi) acetate
  • Example 20 (1 1): 3 — ⁇ (2S) —2 — [(S) — (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -1-5-phenylpentyl ⁇ benzoic acid
  • Example 20 (1 2): 2— (4 — ⁇ (2S) —2 — [(S) — (3,5-dimethoxy-4-monomethylphenyl) (hydroxy) methyl] -15-phenylethyl ⁇ phenoxy ) 1-Methylpropanoic acid
  • Example 20 (4- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,4-dimethoxyphenyl) (hydroxy) methyl] -1-5-pentylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 20 (4- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3-chloro-2-enyl) (hydroxy) methyl] -1-5-pentylpentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 20 (4- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -5-phenylphenyl ⁇ phenyl ) Butanoic acid TLC: Rf 0.26 (hexane: ethyl acetate 2: 1); iHNMR: ⁇ "7.20-7.00 (m, 9H), 6.50 (s, 2H), 4.60 (d, IH), 3.81 (s, 6H), 2.80 (dd, 1H), 2.64 (t, 2H), 2.58 (dd, IH), 2.45 (t, 2H), 2.37 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 3H) , 1.70-1.10 (m, 4H) 0
  • Example 20 (4- ⁇ (2S) -2-[(S)-[4- (difluoromethoxy) phenyl] (hydroxy) methyl] -1-5-pheninolepentyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 20 (26): ⁇ 4-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-IH-indene-2-ylmethyl) -13- (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl)] -3-Hydroxypropyl] phenyl ⁇ acetic acid
  • Example 21 (4- ⁇ (2R) 1-2-[(R) -1- (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -14-phenylbutyl ⁇ phenyl) acetic acid
  • Example 12 Example 13 ⁇ Example 14
  • Example 15 Example 16 ⁇
  • Example 17 Example using methyl (4-iodophenyl) acetate in place of methyl 3- (3-odophenyl) propanoate 18
  • Example 22 Using the compound prepared in Example 22 instead of the compound prepared in Example 18, the same operation as in Example 19 ⁇ Example 20 was performed to obtain the title compound having the following physical properties. Obtained.
  • Example 23 Using the corresponding phenol derivative instead of methyl 2-hydroxybenzoate, the same operation as in Example 22 ⁇ Example 23 was performed to obtain the present invention compound shown below.
  • Example 23 3-( ⁇ (2S) —2 -— ((S) — (3,5-dimethoxy-1-methylphenyl) (hydroxy) methyl] _5-phenylenepentyl) benzoic acid
  • Example 23 4-( ⁇ (2S) —2 — [(S) — (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -1-5-phenylpentyl ⁇ oxy) benzoic acid
  • ⁇ NM ⁇ 1.59 (m, 4H), 2.08 (s, 3H), 2.14 (m, IH), 2.60 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.05 (dd, IH), 4.22 (dd, IH), 4.81 (d, IH), 6.48 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.18 (m, 5H), 8.04 (d, 2H :).
  • Example 24 Ethyl 11 ⁇ (2S) —2 — [(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ . (3,5-Dimethoxy-4-methylphenyl) methyl] —5— Phenylpentyl ⁇ — 1H-pyrrol-2-carboxylate
  • Ethyl 1H-pyrroyl-2-carboxylate (78%) in a solution of 60% sodium hydride (24 mg) in dimethylformamide (2 ml) under an argon atmosphere. mg) in N, N-dimethylformamide (2 ml). The mixture was stirred at 50 for 30 minutes. To the mixture at room temperature was added the compound prepared in Example 16 (200 mg).
  • Example 25 1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-4-1) Methylphenyl) (hydroxy) methyl] —5-Phenylpentyl ⁇ -1H
  • Example 24 Using the compound produced in Example 24 in place of the compound produced in Example 18, the same operation as in Example 19 ⁇ Example 20 was performed to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 25 Using the corresponding heterocyclic derivative instead of ethyl 1 H-pyrroyl-2-carboxylate, the same operation as in Example 24 ⁇ Example 25 was carried out to obtain the following present invention compound.
  • Example 25 1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -15-phenylpentyl ⁇ -1H-pyrazole-4 One-stroke rubonic acid
  • Example 25 1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -1-5-pentylpentyl ⁇
  • Example 25 (1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-1-41-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -5-phenylpentyl ⁇ 1-3,5 —Dimethyl-1H-pyrazol-1-yl) acetic acid
  • Example 28 (1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-1.4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -15-phenylpentyl ⁇ -1H-indole-1-3- Yl) acetic acid
  • Example 19 Using the same procedure as in Example 24 ⁇ Example 19, but using 1H-indole-1-ylacetic acid instead of ethyl 1H-pyrroyl-2-carboxylate, the following physical property values were obtained. The title compound was obtained.
  • Example 29 (1- ⁇ (2S) -2-[(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) Silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-1-methylphenyl) methyl] -1-phenylpentyl ⁇ — 1 H-pyrazol-41-yl) Methanol
  • Triethylamine (52 ⁇ 1), lithium chloride (15.8 mg) and methanesulfonyl chloride (22 ⁇ 1) were added to a solution of the compound prepared in Example 29 (100 mg) in tetrahydrofuran (2 ml) at 0 ° C, and the mixture was added to the solution. The mixture was stirred at 0 ° C for 2 hours and at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate and filtered. The filtrate was concentrated to give the title compound having the following physical data.
  • Example 31 1 (1- ⁇ (2S) -2-[(S)- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl] -15-phenyl Rupentyl ⁇ -1H-pyrazol-1-yl) acetonitrile
  • sodium cyanide 46 mg
  • Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate. The extract was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to give the title compound (88 mg) having the following physical data.
  • Example 31 To a solution of the compound prepared in Example 31 in ethanol was added a 5N aqueous sodium hydroxide solution, and the mixture was stirred at 80 ° C for 2 hours. The reaction mixture was added to 1N hydrochloric acid, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 3 1- ⁇ (2S) -2-[(S)- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl] -15-phenylpentyl ⁇ _ 1 H-Pyrazole-4
  • Example 34 Ethyl (2E) -3- (1- ⁇ (2S) -2-2-[(S)- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl ) Methyl] — 5-phenylpentyl ⁇ — 1 H—Pyrazol 4-yl) acrylate
  • ⁇ NM ⁇ 7.63 (s, IH), 7.49 (d, IH), 7.30 (s, IH), 7.27-7.12 (m, 3H), 7.10-7.03 (m, 2H), 6.45 (s, 2H), 6.12 (d, IH), 4.71 (d, 1H), 4.28-4.17 (m, 3H), 3.97 (dd, IH), 3.79 (s, 6H), 2.52-2.42 (m, 2H), 2.17 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.71-1.37 (m, 3H), 1.32 (t, 3H), 1.12 (m, 1H), 0.94 (s, 9H), 0.03 (s, 3H) ;
  • Example 19 Using the compound prepared in Example 3 in place of the compound prepared in Example 18, the same operation as in Example 20 was carried out to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 36 Ethyl 3- (1 — ⁇ (2S) —2 — [(S)-(3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] —5-phenylphenyl ⁇ —1H— Pyrazolue 4-yl) propanoate
  • Example 34 Using the compound prepared in Example 34 in place of the compound prepared in Example 18, the same operation as in Example 19 was carried out, and the obtained ethyl (2E) —3— (1 — ⁇ (2S) — 2 — [(S) I (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (Hydroxy) methyl] -5-phenylpentyl ⁇ -1H-Pyrazol 4-yl) To a solution of acrylate (39 mg) in methanol (5 ml) was added 10% palladium-carbon (8 mg). The mixture was stirred at room temperature under a hydrogen gas atmosphere for 8 hours. The reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to give the title compound (39 mg) having the following physical data.
  • Example 36 Using the compound prepared in Example 36 instead of the compound prepared in Example 4 (1), the same operation as in Example 5 (1) was carried out to obtain the title compound having the following physical data. Was.
  • Example 38 1- ⁇ (2S) 1-2-[(S)- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) methyl] -15-phenylpentyl ⁇ — 1 H-Pyrazole-13-carbaldehyde
  • Example 24 The same operation as in Example 24 was carried out using 1 H-pyrazole-13-carbaldehyde instead of ethyl 1 H-pyrroyl-2-carboxylate to obtain the title compound having the following physical data.
  • HPTLC: Rf 0.22 (hexane: ethyl acetate 9: 1);
  • Example 34 Using the compound prepared in Example 38 in place of the compound prepared in Example 3, the same operation as in Example 37 was carried out to obtain the title compound having the following physical data. .
  • Example 40 (1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -15-phenylpentyl ⁇ -1H-pyrazolyl-3 —Yl) Acetic acid
  • Example 38 Using the compound prepared in Example 38 in place of H-pyrazol-1-carboxylate, the same operation as in Example 29 ⁇ Example 30 Example 31 ⁇ Example 32 was carried out, and the following The title compound having physical properties was obtained.
  • Example 4 1 (1) to Example 4 1 (2)
  • Example 24 Using ethyl 3-methyl-1-H-pyrazole-15-carboxylate in place of ethyl IH-pyrroyl-2-carboxylate, the same operation as in Example 24 was carried out to obtain compounds having the following physical properties. Obtained.
  • Example 4 1 (1): ethyl 1 ⁇ (2S) —2 — [(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl ] —5-phenylpentyl ⁇ 1-3-methyl-1H-pyrazolyl 5-carboxylate
  • Example 4 1 (2): Ethyl 11 ⁇ (2S) —2 — [(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl ] —5-phenylpentyl ⁇ — 5-methyl-1-H-pyrazolyl 3-carboxylate
  • Example 42 (1) to Example 42 (2) Ethyl 11 ⁇ (2S) — 2— [(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl] 1-5 —phenylpentyl ⁇ 1 1H —Using the compound prepared in Example 41 (1) or the compound prepared in Example 41 (2) instead of pyrazole-4-carboxylate, Example 29 to Example 30 ⁇ Example 31 Example 32 By the same operation as described above, the following compound was obtained.
  • Example 42 (1- ⁇ (2S) _2 — [(S) — (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -1-5-pentylpentyl ⁇ —3-methyl-1H-pyrazole 5-yl) Acetic acid
  • Example 42 (1 — ⁇ (2S) —2 — [(S) — (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] 1-5-phenylpentyl ⁇ —5— Methyl-1H-pyrazole-1-yl) acetic acid
  • Example 43 (1- ⁇ (2S) 1-2-[(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) .silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) methyl Tyl] -5-phenylpentyl ⁇ -3-methyl-1H-pyrazole-4-yl> methanol
  • Example 44 (1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-1-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] _5-phenylpentyl ⁇ —5-methyl-1H —Pyrazole-14yl) Acetic acid
  • Example 45 3- (1- ⁇ (2S) -2-[(S) (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] _5-phenylpentyl ⁇ -1-H-pyrrole 3-yl) propanoic acid
  • Example 31 The same operation as in Example 31 was carried out using the compound prepared in Example 17 instead of the compound prepared in Example 30, to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 46 To a solution of the compound prepared in Example 46 (357 mg) in toluene (7 ml) was added a 1.01 M diisobutylaluminum hydride toluene solution (1.5 ml) at 178 ° C under an argon atmosphere. The mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. for 10 minutes and at 0 ° C. for 50 minutes. Under ice cooling, 1 N hydrochloric acid was added, and the mixture was stirred. Ethyl acetate was added to the reaction mixture, which was washed sequentially with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (370 mg) having the following physical data.
  • Example 48 (3S) —3 — [(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl] 16-phenylhexanoic acid
  • tert-butyl alcohol 8m1
  • 2-methyl-2-butene (0.37ml)
  • sodium dihydrogen phosphate 138mg
  • sodium chlorite 260 mg
  • 1N Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the mixture was diluted with ethyl acetate.
  • the organic layer was washed successively with water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to give the title compound (320 mg) having the following physical data.
  • Methyl 4-amino-13-hydroxybutanoate hydrochloride (218 mg), triethylamine (0.23 ml), and 1-hydroxybenzoate were added to a solution of the disulfide compound (320 mg) produced in Example 48 in dichloromethane (10 ml).
  • Triazol (148 mg) and 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride (247 mg) were added. The mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, 1 N hydrochloric acid, water and saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • Example 50 Methyl 4-( ⁇ (3S) -3-['(S) -1- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] ⁇ (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) methyl] — 6-phenylhexanoyl ⁇ amino-13-oxobutanoate
  • dichloromethane 5 ml
  • 1,1,1 tris (acetoxy) 1,1,1 Dihydro-1,2-benzdoxo-l-3- (1H) -one (Dess-Matin reagent, 105 mg) was added and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • the reaction mixture was diluted with dichloromethane, washed successively with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, water and brine, dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • ⁇ NM ⁇ 7.29-7.12 (m, 5H), 6.44 (s, 2H), 6.08 (t, IH), 4.68 (d, IH), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.43-2.34 (m, IH), 2.15-2.03 (m, 5H), 1.74-1.22 (m, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.02 (s, 3H), -0.17 (s, 3H).
  • Example 51 1 Methyl (2- ⁇ (2S) —2-[(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ (3,5-dimethoxy-1-methylphenyl) methyl] — 5-phenylpentyl ⁇ 1,3-thiazoyl 5-yl) acetate
  • Example 51 Using the compound prepared in Example 51, the same operation as in Example 20 ⁇ Example 19 was performed to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 53 3 Methyl (2- ⁇ (2S) —2-[(S) — ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl] —Phenylpentyl ⁇ 1, 3-oxazole-5-yl)
  • Example 20 Using the compound prepared in Example 53 in place of the compound prepared in Example 19, the same operation as in Example 19 was carried out to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 56 Methyl 4-( ⁇ (2R) -1-2-[(S)- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy] ⁇ (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) methyl] -15- Fenerupennoir ⁇ amino) benzoate
  • Oxalyl chloride (371) and a catalytic amount of dimethylformamide were added to a solution of the compound (100m-) produced in Example 55 in dichloromethane (1 ml) at 0 ° C, and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes. The reaction mixture was concentrated to obtain an acid chloride. To a solution of methyl 4-aminobenzoate (384 mg) in dichloromethane (1 ml) was added a solution of triethylamine (44 ⁇ 1) and the obtained acid chloride in dichloromethane (1 ml) at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, which was extracted with ethyl acetate.
  • Example 5 7 4-( ⁇ (2R) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -15-phenylpentanoyl ⁇ amino) benzoic acid
  • Example 20 Using the compound produced in Example 56 instead of the compound produced in Example 19, the same operation as in Example 19 was carried out to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 57 3-( ⁇ (2R) -2-[(S)-(3,5-dimethoxy-1-4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] -5-phenylpentanoyl ⁇ amino) benzoic acid
  • ⁇ NM ⁇ 7.98 (m, IH), 7.92 (d, IH), 7.81 (d, 1H), 7.70 (s, IH), 7.40 (dd, IH), 7.29-7.09 (m, 5H), 6.50 ( s, 2H), 4.83 (d, 1H), 3.75 (s, 6H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.05-1.40 (m, 4H).
  • Example 12 Example 13 ⁇
  • Example 14 Using 3- (2,3-dihydro-1H-indene-2-yl) propanoyl chloride in place of 5-phenylpentyl chloride
  • Example 15 The same operation as in Example 16 was performed to obtain the title compound having the following physical data.
  • Example 59 ⁇ 1-[(2S, 3S) —2- (2,3-dihydro-1H-indene-1-2-ylmethyl) -13- (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) 1 3-Hydroxypropyl] — 1 H-pyrroyl-3-yl ⁇ acetic acid
  • Example 26 Using the compound prepared in Example 58 in place of the compound prepared in Example 16, the same operation as in Example 26 ⁇ Example 19 ⁇ Example 19 was performed to obtain the title compound having the following physical data. .
  • Example 59 (1- ⁇ (2S) -2-[(S)-(3,5-dimethoxyl 4-methylphenyl) (hydroxy) methyl] —5-cyclo-1-pentyl ⁇ 1H-pyrroyl-3-yl acetic acid
  • Example 59 (2): ⁇ 1-[(2S, 3S) -2- (1,3_benzodioxol-2-ylmethyl) -13- (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl)] 1-Hydroxypropyl] 1H-pyrroyl-3-yl ⁇ acetic acid Property: Amorphous;
  • Example 5 9 (3): ⁇ 1-([2S, 3S) —2- (2,3-dihydro-1H-indene-1-ylmethyl) -3-hydroxy-3_ (3,4,5- Rimethoxyphenyl) propyl] 1H-pyrroyl-3-yl ⁇ acetic acid
  • Example 5 9 (4): ⁇ 1-[(2S, 3S) -3- (4-acetyl-3,5-dimethoxyphenyl) -12- (2,3-dihydro-1H-indene-2-ylmethyl] 1-Hydroxypropyl] 1H-pyrroyl-3-yl ⁇ acetic acid
  • Example 5 9 (5): ⁇ 1 — [(2S, 3S) —2 -— (2,3-dihydro-1 H—indene-1-ylmethyl) 1-3— (4-ethyl-13,5-dimethoxy) Phenyl) 3-Hydroxypropyl] — 1 H-pyrrole-3-yl ⁇ acetic acid Property: Amorphous;
  • Example 60 1-[(2S, 3S) -3- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ _2 ⁇ -(2,3-dihydro-1H-indene-1-ylmethyl) 13- ( 3,5-dimethoxy-1-4-methylphenyl) propyl] — 1H—pi
  • Example 26 was repeated using 1H-pyrroyl-3-monocarbaldehyde in place of 1H-pyrrole-3-ylacetonitrile and the compound prepared in Example 58 instead of the compound prepared in Example 16. By the same operation, the title compound having the following physical properties was obtained.
  • Example 34 The same procedure as in Example 35 was carried out except that the compound prepared in Example 33 was used instead of the compound produced in m33, to give the title compound having the following physical data.
  • Example 36 The same procedure as in Example 36 was carried out, except that the compound produced in Example 61 was used instead of the compound produced in Example 34, to give the title compound having the following physical data.
  • Example 62 (1): 3— ⁇ 1 — [(2S, 3S) —2— (2,3-dihydro—1H—indene-2-ylmethyl) -1-3-hydroxy-3 -— (3,4,5 —Trimethoxyphenyl) propyl] -1-H-pyrrol-1-yl ⁇ propanoic acid
  • Example 58 " ⁇ Example 60 Example 61 ⁇ Cold Example 62 was repeated using 3,4,5-trimethoxybenzaldehyde instead of 3,5-dimethoxy-1-methylbenzaldehyde. To obtain the title compound having physical properties of It was.
  • Example 63 (1): ⁇ 1 — [(2S, 3S) -2- (1-benzofuran-12-ylmethyl) -13- (3,5-dimethoxy_4-monomethylphenyl) -13-hydroxypropyl] — 1H-pyrrol-1-yl ⁇ acetic acid
  • TLC: Rf 0.44 (dichloromethane: methanol 9: 1);
  • Example 63 (4): ⁇ 1-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-1H-indene-1-ylmethyl) -1-3- (3,5-dimethoxyphenyl) -1 3-Hydroxypropyl] — 1H-pyrroyl-3-yl ⁇ acetic acid
  • Example 63 (7): ⁇ 1-[(2S, 3S) -3- (4-chloro-3,5-dimethoxyphenyl) 1-2- (2,3-dihydro-1H-indene-2-) (3-Methyl-3-hydroxypropyl) -1H-pyrrole-3-yl ⁇ acetic acid TLC: Rf 0.45 (dichloromethane: methanol 9: 1);
  • Example 63 (10): 4- (carboxymethyl) -1-1 [(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-1-H-indene-1-ylmethyl) -1- (3,
  • Example 60 Using the compound prepared in Example 60 or the corresponding aldehyde compound instead of the compound prepared in Example 33, the same operation as in Example 34 ⁇ Example 19 Example 20 was carried out, and the following physical property values were obtained. The title compound was obtained.
  • Example 64 (2E) -3- ⁇ 1-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-1H-indene-1-ylmethyl) -13- (4-ethyl-3 , 5-Dimethoxyphenyl) -1-Hydroxypropyl] -1H-Pyrroyl-3-yl ⁇ Acrylic acid
  • Example 64 (2E) -3- ⁇ 1-[(2S, 3S) —2- (2,3-dihydro-1H-inden-1-ylmethyl) -1-3-hydroxy-13- ( 3: 4, 5-trimethoxyphenyl) propyl] 1H-pyrroyl 3-yl ⁇ acrylic acid
  • Example 64 (2E) — 3- ⁇ 1— [(2 S, 3 S) -2- (2,3 dihydro-IH—indene-1-ylmethyl) 1-3— (3,5-dimethoxy) 4- (4-methylphenyl) -1-3-hydroxypropyl] — 1H-pyrroyl-3-yl ⁇ -1-methylacrylic acid
  • Example 12 Example 13 ⁇ Example 14 ⁇ Example 15 ⁇ Example 16
  • Example 24 Example 29 ⁇
  • Example 33 using 1H-pyrroyl 3-carbaldehyde or the corresponding aldehyde conjugate
  • Example 34 Example 19 ⁇
  • Example 36 The same operation as in Example 20 was performed, and if necessary, the protective group was subjected to deprotection to obtain the title compound having the following physical properties.
  • Example 65 3- ⁇ 1-. [(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-1H-indene-1-ylmethyl) -1-3- (3,5-dimethoxy-14) —Methyl phenyl) -3-Hydroxypropyl] -1H-pyrazole-4-yl ⁇ propanoic acid
  • Example 65 3- ⁇ 1- [(2 S 3 3S) - 3- (4 one-chloro 3, 5-dimethoxy Hue sulfonyl) Single 2- (2, 3-dihydro one 1H- inden one 2 —Ylmethyl) -1-hydroxypropyl] — 1H-pyrrol-1-yl ⁇ propanoic acid
  • Example 65 3— ⁇ 1 — [(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro—IH—indene-1-ylmethyl) 13— (4-ethyl-3,5_dimethoxyphenyl) 1-Hydroxypropyl] 1H-pyrroyl-3-yl
  • Example 65 (4): 3- ⁇ 1 — [(2S, 3S) 1-2— (1,3—.benzodioxo-1-yl-2-ylmethyl) 1—3— (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) 1 3-Hydroxypropyl] — 1H-pyrroyl-3-yl ⁇ propanoic acid.
  • Example 65 3- (1- ⁇ (2 S 3 3 S) - 2- (2, 3- dihydro - IH- Inden 2 Irumechiru) Single 3-hydroxy-one 3- [4- (1- (Hydroxy-1-methylethyl) -1,3,5-dimethoxyphenyl] propyl ⁇ — 1H-pyrroyl-3-yl) propanoic acid
  • Example 65 3— (1 _ ⁇ (2S, 3S) —3 -— (3,5-dimethoxy-1-4-methylphenyl) 1-2 — [(4-fluoro-2,3-dihydro-1H— Indene-2-yl) methyl] -3-hydroxypropyl ⁇ 1H-pyrrole-13-yl) propanoic acid
  • Example 65 3- (1- ⁇ (2S) _4-cyclopentyl-12-[(S)-(3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) (hydroxy) methyl] butyl ⁇ -1H —Virol— 3-yl) propanoic acid
  • Example 16 instead of the compound prepared in Example 16, the compound prepared in Example 58 or (2S, 3S) _3- ⁇ [tert-butyl (dimethyl) silyl] oxy ⁇ —21- (1,3-benzodiene) Oxol-2-ylmethyl) 1-3- (4-ethyl-1,3,5-dimethoxyphenyl) propyl methanesulfonate and methyl 1H-pyrroyl-2-carboxylate instead of methyl 1H-bis Using the same procedures as in Example 24 ⁇ Examples 19 to 20 using mono-3-carboxylate or ethyl 4-methyl-1H-pyrrol-3-carboxylate, the following title compounds were obtained.
  • Example 24 Using the compound prepared in Example 58 instead of the compound prepared in Example 16, and using the corresponding compound in place of ethyl pyrrol-2-carboxylate, Example 24 ⁇ Example 19 ⁇ Example By the same operation as in 20, the following title compound was obtained.
  • Example 67 4- ⁇ 1-1-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-1H-indene-1-ylmethyl) -13- (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) ) —3-Hydroxypropyl] — 1H-pyrroyl-3-yl ⁇ Busanoic acid
  • Example 67 (4): 2— ⁇ 1 — [(2S, 3S) —2— (2,3-dihydro—1H—indene-1-ylmethyl) 1-3— (3,5-dimethoxy-14-methylphenyl) ) 1-Hydroxypropyl] — 1H-pyrroyl 3— ⁇ ! ⁇ ⁇ —2-methylpropanoic acid
  • Example 6 7 2- ⁇ 1-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-1-IH-indene-1-ylmethyl) -13- (4-ethyl-3,5-dimet) Xyphenyl) -1-hydroxypropyl] — 1 H-pyrroyl-3-yl ⁇ —2-methylpropanoic acid
  • Example 68 2— ⁇ l — [(2S, 3S) —2 (2,3-dihydro-IH—indene-1-ylmethyl) 1-3 (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) 1-3— Hydroxypropyl] — 1 H-pyrroyl-3-yl ⁇ — N— (methylsulfonyl) acetamide
  • Example 68 (1): Methyl-1-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-1-methyl-1H-indene-1-ylmethyl) -1-3- (3,5-dimethoxy-4-methylphenyl) -1 3-Hydroxypropyl] —4— ⁇ 2— [(methylsulfonyl) amino] 1-oxoethyl ⁇ 1 H-pyrrol-13-carboxylate
  • NM ⁇ 7.77-7.71 (m, IH), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.68-6.65 (m, 1H), 6.65-6.53 (m, IH), 6.52 (s, 2H), 6.02-5.97 (m, IH), 4.42 (d, IH), 4.19 (dd, 1H), 3.99 (dd, 1H), 3.81 (s, 6 ⁇ ), 3.38 (q, 2H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2 ⁇ ), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.20-2.06 ( m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.29 (t, 3H) 0
  • Example 6 8 (3): N- (3- ⁇ 1-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-IH-indene-1-ylmethyl) 1-3- (3,5- Dimethoxy-4-1-methylphenyl) -1-hydroxypropyl] -1H-pyrrol-13-yl ⁇ propanol) methanesulfonamide
  • Example 68 (4): N- (3- ⁇ 1-[(2S, 3S) —2— (2,3-dihydro-1-IH—indene-1-ylmethyl) 1 3 -— (3,5- Dimethoxy-14-methylphenyl) -3-hydroxypropyl] 1-1H-pyrroyl-3-yl ⁇ propanoyl) 1-1,1,1-trifluoromethanesulfonamide
  • Example 6 8 N- ( 3 - ⁇ 1- [(2 S 3 3 S) - 2- (2, 3- di- Hidoro IH- Inden 2 Irumechiru) Single 3- (3, 5-dimethoxy one 4-Methylphenyl) -3-Hydroxypropyl] 1-1H-pyrroyl-3-yl ⁇ propanoyl) benzenesulfonamide
  • Example 6 8 N-( ⁇ 1-[(2S, 3S) —2— (2,3-dihide IH—indene-1-ylmethyl) 13— (3,5-dimethoxy) 1-Methylphenyl) 1-Hydroxypropyl] -1H-pyrroyl-3-yl ⁇ acetyl) 1,1,1,1-Trifluoromethanesulfonamide
  • Example 6 8 (9): N- (3- ⁇ 1-[(2S, 3S) -2- (2,3-dihydro-IH-indene-2-ylmethyl) -13- (3,5-dimethoxy) one
  • Example 6 8 (10): 4-t-butyl-N— (3- ⁇ 1-[(2S, 3S) —2 -— (2,3-dihydro-1H-indene-2-ylmethyl) 13] — (3,

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Description

リゾホスファチジン酸受容体拮抗作用を有するィ匕合物およびその用途 技術分野
本発明は、 医薬として有用なリゾホスファチジン酸受容体 （特に、 EDG -2) 拮抗作用を有する化合物、 その製造方法および用途に関する。 背景技術
細胞膜からホスフオリパ一ゼの働きによりエイコサノィド、 血小板活性化 因子（Platelet activating factor； PAF) など様々な脂質メデイエ一夕一が 産生されることが知られている。
一般式 (A)
Figure imgf000003_0001
[式中、 R Aはァシル基、 アルケニル基またはアルキル基を表わす。 ]で示さ れるリゾホスファチジン酸 （以下、 LPAと略記する。 ） は細胞膜または血 中に存在するリン脂質から合成され情報伝達物質として作用し、 細胞内に 様々なシグナルを伝えることのできる脂質である。 その中で、 天然に存在す る1^ 八は1^—ひー 卩八でぁる。
最近 3種の LP A受容体サブタイプの存在が明らかになり、 これらの生理 作用が LPA受容体を介していることが、 徐々に証明されてきている。 3種 の 1^?八受容体は£1)0 (Endothelial differentiation gene) _2、 4、 7 と呼ばれており、 スフインゴシン一 1リン酸受容体の EDG— 1、 3、 5、 6、 8と同様に E D G受容体ファミリーの一部を形成している。 なお、 E D G— 2は L P A 1、 V Z G (Ventricular zone gene) 一 1とも呼ばれている (Mol. Pharmacol., 2000， Dec; 58(6)： 1188-96)。 L P A受容体は L P Aと 結合し、 同受容体にカップリングした G夕ンパク質を介して細胞内にシグナ ルを伝える。 L P A受容体に結合しうる Gタンパク質としては G s、 G i、 G qなどが知られており、 同受容体は細胞増殖亢進作用、 また逆の増殖抑制 作用などの応答に関与するとされる。 さらに、 Gタンパク質の下流には MA Pキナ一ゼ系が連動しており、 L P.A受容体は多彩なシグナルを伝達するこ とが分かってきた。
また、 L P A受容体サブタイプは生体の広範囲に分布しているが、 サブ夕 イブによってそれらの局在様式が異なることから、 それそれの受容体の役割 は糸 Ιϋにより異なると考えられている。
L P Αが惹起する薬理作用として、 ラット血圧の上昇、 ラヅト結腸および モルモヅト回腸の収縮現象などが知られている （J. Pharm. Pharmacol., 1991, 43, 774, J. Pharm. Pharmacol., 1982， 34, 514)。 また、 L P Aが E D G— 2を介して尿道の収縮に関与すること（WO02/62389パンフレツト参照）、 L P Aが勝液の分泌を抑制する と （WO03/07991パンフレツト参照） 、 お よび L P Aが慢性疾患と関与すること （WO04/02530パンフレット参照） が 知られている。
その他、 L P Aと癌との関連性については、 これまでに L P Aが前立腺由 来上皮癌細胞の増殖 (J Cellular Physiol., 1998， 174, 261) 、 卵巣癌細胞の 増殖を亢進させることなどが知られている （ Urol., 2000， 163, 1027)。 また、癌細胞以外にも L P Aが気道平滑筋細胞 (Am. J. Physiol. Lung Cell Mol. Physiol., 2002, 282(l):L9l) 、 線維芽細胞 （Mol. Cell Biol., 1998， 18(12)：7119)、 メサンギゥム細胞 (Clin. Science, 1999， 96, 431)、肝細胞、 肝ステレイト細胞 （Biochem. Biophys. Res. Commun., 1998， 248, 436)、 血管平滑筋細胞 (Am. J. Physiol., 1994, 267, (CeU Physiol.36):C204) 、 血 管内皮細胞 (Am. J. Physiol. CeU Physiol., 2000, 278(3)· 612)、 グリァ細 胞 /シュワン細胞 (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999， 96, 5233) 、 脂肪細胞 (J.ClinJnvest., 1998 101, 1431) など様々な細胞増殖に関与することが知 られている。 特に、 グリオブラストーマに関与することが知られており、 E D G— 2拮抗薬は、 グリオブラスト一マが関与する疾患 （例えば、 脳腫瘍な ど） の予防および Zまたは治療剤となると考えられる。 また、 細胞増殖以外 には癌細胞を始めとして、 炎症細胞の細胞遊走に L P Aが関与することが知 られている （Biochem Biophys Res Comnmn., 1993, !^;193(2) 497) 。 その 他には L P Aの免疫細胞の増殖 ·サイトカイン放出制御作用 （J.Immunol.， 1999, 162, 2049)、血小板 ί¾作用（Biochem. Biophys. Res. Commun., 1981, 99, 391) 、 が知られている。 さらには L P A受容体の一つである E D G— 2 のノヅクアウトマウスの解析から、 E D G— 2は脳の機能および痛みと関連 することが分っている （Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2000， 97,13384, Nat. Med" 2004 Jul;10(7):712)。
これらのことより、 L P A受容体に拮抗する薬剤は、種々の疾患、例えば、 泌尿器系疾患、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 ·免疫系疾患、 分泌障害によ る疾患、 脳関連疾患、 および/または慢性疾患などの予防および/または治 療に有用である。
泌尿器系疾患としては、 例えば、 前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患な どが挙げられ、 これらに伴う症状と.して排尿困難 （排尿開始遅延、 排尿時間 延長、 尿線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻尿、 排尿痛など が知られている。 同様の泌尿器症状ほ、 脳血管障害、 パーキンソン病、 脳腫 瘍、 多発性硬化症、 シャイ一ドレーガー （Shy-Drager)症、 脊髄腫瘍、 椎間 板ヘルニア、脊柱管狭窄症、糖尿病などの疾患に起因する症状（排尿困難（排 尿開始遅延、 排尿時間延長、 尿線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻尿、 排尿痛など） としても認められる。 また、 これら以外の泌尿器疾 患として、 例えば、 下部尿路症 （例えば、 下部尿 1¾の閉塞疾患など） 、 下部 尿路の炎症性疾患 （感染など） 、 間質性膀胱炎、 多尿などが挙げられ、 これ らの疾患は該 L P A受容体拮抗薬によって抑制される。
癌関連疾患としては、 例えば、 固形腫瘍、 固形腫瘍転移、 血管線維腫、 骨 髄腫、 多発性骨髄腫、 力ポジ肉腫、 白血病などが挙げられる。 固形腫瘍の中 には、 乳癌、 肺癌、 胃癌、 食道癌、 結腸直腸癌、 大腸癌、 肝臓癌、 卵巣癌、 卵胞膜細胞腫、 男性胚腫、頸部癌、子宮内膜癌、前立腺癌、 腎臓癌、皮膚癌、 骨肉腫、 脬臓癌、 尿路癌、 甲状腺癌、 脳腫瘍などが挙げられる。 また、 癌の 浸潤転移も該 L P A受容体拮抗薬によつて抑制される。
増殖性疾患としては、 例えば、 異常な血管新生を伴う疾患 （例えば、 再狭 窄、 糖尿病性網膜症、 血管新生性緑内障、 後水晶体繊維増殖症、 甲状腺過形 成（バセドウ病を含む）、肺炎症、ネフローゼ症候群、および骨粗しょう症）、 動脈閉塞症、 肺線維症などが挙げられる。
炎症'免疫性疾患としては、 例えば、 乾癬、 腎症 （例えば、 I gA腎症な ど）、 その他の炎症 ·免疫異常による腎炎、肝炎、肺炎症などが挙げられる。 分泌障害としては、 例えば、 自律神経系異常による分泌障害などが挙げら れ、自律神経系異常による分泌障害としては、例えば、シヱ一ダレン（Sjogren) 症候群などが挙げられる。
脳 ·神経関連疾患としては、 例えば、 脳梗塞、 脳溢血、 脳あるいは末梢神 経障害などが挙げられる。また、痛みに関する神経性疾患としては癌性疼痛、 慢性骨盤痛症候群、 痛覚過敏症、 ァロディニァなどが挙げられる。
慢性疾患としては、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、 慢性前立腺炎、 動脈硬ィ匕の進行により起こる疾患、 リウマチおよびアトピー 性皮膚炎、 肝硬変、 脂肪肝、 慢性下痢、 慢性便秘などが挙げられる。
L P A受容体拮抗作用を有する化合物として、 一般式 (B )
Figure imgf000007_0001
[式中、 R1Bは、 置換基を有してもよい、 アルキル基、 ァリール基、 複素環 式基、 アルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 アルキルチオ基、 ァリールチ ォ基、 またはハロゲン原子を表わし、 R2Bは、 置換基を有してもよい、 アル キル基、 ァリ一ル基、 複素環式基、 アルキルォキシ基、 ァリールォキシ基、 またはハロゲン基を表わし、 R3Bは、 水素原子、 低級アルキル基あるいはハ ロゲン化アルキル基を表わし、 R4Bは、 （a)置換基を有してもよい、 フエ ニル基、 ァリール基、 あるいは複素環式基、 (b)置換あるいは無置換のァ ルキル基、 および （c)置換あるいは無置換のアルケニル基からなる群から 選択される基を表わし、 XBは酸素原子あるいは硫黄原子を表わす。但し、 R 3Bと R4Bは、 それらが結合している炭素原子と一緒になつて 5〜10員璟構 造を形成してもよく、 また、 R3Bが水素原子である場合、 R4Bはメチル基を 除く基を表わす。 ] で示される化合物またはその塩が知られている
(WO01/60819パンフレット参照） 。
まだ、 アンギオテンシン II拮抗作用を有する化合物として、 一般式 (C)
Figure imgf000007_0002
[式中、 Rlcは未置換であるか、 またはハロゲンもしくはヒドロキシにより 置換された脂肪族炭化水素基であり； X1Cは CO、S02もしくはー0— C(= 0) —であり、 ここでカルボニル基の炭素原子は式 （C) に示される窒素原 子に結合しており； X2Cは未置換であるか、またはヒドロキシ、カルボキシ、 ァミノ、 グァニジノまたは脂環式もしくは芳香族基によつて置換された二価 の脂肪族炭ィ匕水素基であるか、 または二価の脂環'式炭化水素基であり、 脂肪 族炭化水素の炭素原子はさらに二価の脂肪族炭化水素基によつて架橋するこ とが可能であり ； R 2 Cは所望によりエステル化もしくはアミド化されている カルボキシ、 置換もしくは未置換アミノ、 所望によりァセタール化されるホ ルミル、 1 H—テトラゾ一ルー 5—ィル、 ピリジル、 所望によりエーテル化 されるヒドロキシ、 S (0) mC— Rc (ここで、 mCは 0、 1もしくは 2であ り、 Rcは水素もしくは脂肪族炭化水素基である。 ）、 アルカノィル、 未置換 もしくは N—置換スルファモイルまたは P O nCH 2 (ここで、 n Cは 2または 3である。 ） であり ； X 3 cは二価の S旨肪族炭化水素であり； R 3 Cはカルボキ シ、 5—テトラゾリル、 S 03 H、 P 02 H 2、 P 03 H 2またはハロアルキル スルファモイルであり ；さらに環 Acおよび B cは互いに独立に置換されてい るか、 または未置換である。 ] で示される化合物またはその塩が知られてい る （特開平 4-235149号公報参照） 。
また、 一般式 （D)
Figure imgf000008_0001
[式中、 RDは置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有して い tもよい環状基を表わし、 GDは、結合手または主鎖の原子数 1 8個のス ぺーサ一を表わし、 T Dは一 C H 2—または置換基を有していてもよ 、水素結 合受容基を含有する主鎖の原子数 1個のスぺ一サ一を表わし、 JDは、窒素原 子または炭素原子を表わし、 BDは、置換されていてもよい脂肪族炭化水素基 または置換基を有していてもよ ヽ環状基を表わし、 K Dは、（1)結合手または (2) RDの環状基の置換基、環 DDもしくは環 DDの置換 と一緒になつて環を形成 していてもよい主鎖の原子数 1〜8個のスぺーサ一を表わし、 QDは、 （1)結 合手または （2) RDの環状基、 RDの環状基の置換基もしくは KDと一緒にな つて環を形成していてもよい主鎖の原子数 1〜8個のスぺ一サ一を表わし、 環 DDはさらに置換基を有していてもよい環状基を表わし、 LDは結合手また は主鎖の原子数 1 ~ 3個のスぺ一サ一を表わし、環 EDはさらに置換基を有し ていてもよい環状基を表わし、 MDは結合手または主鎖の原子数 1〜 8個のス ぺーサ一を表わし、 Z Dは酸性基を表わし、 t Dは 0または 1を表わす。 ] で 示される化合物またはその诲が E D G— 2拮抗活性を有することが知られて いる （WO04/31118パンフレット参照） 。 発明の開示
泌尿器系疾患、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 ·免疫系疾患、 分泌障害に よる疾患、 脳関連疾患および/または慢性疾患などの予防および/または治 療剤は、 医薬品として有用であり、 経口吸収性に優れ、 かつ安全な L P A受 容体（特に、 E D G— 2 ) 拮抗藥の開発が切望されている。
本発明者らは、 L P A受容体 （特に E D G— 2 ) に拮抗作用を示す化合物 を見出すべく、 鋭意研究した結果、 一般式 ( I ) で示される化合物がかかる 目的を達成することを見出し、 本発明を完成した。
本発明は、 L P A受容体に拮抗作用を示すことにより、 種々の疾患の治療 薬となり得る新規な化合物を提供する。 例えば、 一般式 （I ) で示される本 発明化合物は、 血圧に影響しない泌尿器系疾患などの予防および/または治 療薬となる可能性がある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物は、 これまで知られていない新規な 化合物である。 また、 本発明の一般式 （ェ） で示される化合物は優れた薬物 動態学的特性 （例えば、 高い BA (生物学的利用能） 、 長時間にわたる持続 †生など） を有する。
本発明は、
[1] 一般式 （I)
Figure imgf000010_0001
[式中、 環 Aおよび環 Bはそれそれ独立して、 置換基を有していてもよい環 状基を表わし、 K、 Qおよび Μはそれぞれ独立して、 結合手または主鎖の原 子数 1〜 8個のスぺ一サ一を表わし、 環 Dおよび環 Εはそれぞれ独立して、 置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Lは結合手または主鎖の原子数 1〜 3個のスぺ一サーを表わし、 Ζは酸性基を表わし、 tは 0または 1の整 数を表わす。 ] で示される化合物、 その塩、 それらの溶媒和物、 またはそれ らのプロドラヅグ、
[2] 一般式 （I) で示される化合物が、 光学活性な一般式 （I— A)
Figure imgf000010_0002
[式中、 は、 ?配置を表わし、 その他の記号は、 前項 [1]記載と同じ 意味を表わす。 ] で示される化合物である前項 [1]記載の化合物、
[3] 環 Αが置換基を有していてもよいベンゼン環である前項 [1]記載 の化合物、
[4] Kが置換されていてもよい C 1〜4アル^レン基である前項 [1] 記載の化合物、
[5] 環 Bが置換基を有していてもよいインダン環である前項 [1]記載 の化合物、
[6] Qが置換されていてもよいメチレン基または置換されていてもよい エチレン基である前項 [1]記載の化合物、
[7] 環!が置換基を有していてもよいベンゼン環、 置換基を有していて もよいビラゾ一ル環または置換基を有していてもよいピロール環である前項 [ 1 ] 記載の化合物、
[8] Zがー COOH、 一 CONHSOaR1基（R1は置換されていてもよ い脂肪族炭ィ匕水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ） ま たはテトラゾリル基である前項 [ 1 ] 記載の化合物、 が置換されていてもよいメチレン、
Figure imgf000011_0001
置換されていてもよいエチレン、.置換されていてもよいプロピレンまたは置 換されていてもよいェテニレン基である前項 [1]記載の化合物、
[10] 環 Aが置換基を有していてもよいベンゼン環であり、 環 Bが置換 基を有していてもよいインダン環であり、 環 Dが置換基を有していてもよい ベンゼン環、 置換基を有していてもよいビラゾ一ル環または置換基を有して いてもよいピロール環であり、 が置換されていてもよいメチレ 、 置換され
Figure imgf000011_0002
ていてもよいエチレン、 置換されていてもよいプロピレンまたは置換されて いてもよいェテニレン基であり、 Zが一 COOH、 -CONHS02R¾(R 1は前項 [8] と同じ意味を表わす。） またはテトラゾリル基である前項 [1] 記載の化合物、
[1 1] (1) {1- [ (2 S, 3 S) -2- (23 3—ジヒドロ一 1H—イン デン一2—ィルメチル）一 3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、 （2) ( 1 - { (2 S) -2- [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシー 4—メチルフヱニル） (ヒドロキシ） メチル] —5—チェン一 3—ィルペンチル} — 1H—ピロ一 ルー 3—ィル）酢酸、 (3) {1_ [ (2 S， 3 S) — 2— (1， 3—ベンゾジ ォキソ一ルー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシー 4—メチルフ ェニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、 (4) {1一 [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロー ΊΗ—インデン一2 —ィルメチル） 一3—ヒドロキシ一 3— (3， 4, 5—トリメトキシフエ二 ル） プロピル]一 1H—ピロ一ル一3—ィル }酢酸、 (5) {1— [ (2 S， 3 S) — 3— （4ーァセチル一 3, 5-ジメトキシフエ二ル） 一 2— （2, 3 —ジヒドロ一 1H—インデン一2—ィルメチル）一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、 (6) {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロー 1H—インデンー 2—ィルメチル）一 3—（4一ェチル一3， 5—ジメ トキシフエ二ル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、 (7) 3- {1- [ (2 S3 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ — 1H—インデンー 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4ーメ チルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー.3—ィル } プロパン酸、 (8) 3- {1- [ (2 S3 3 S) -2- (2, 3—ジ ドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一3—ヒドロキシー 3— (3， 4, 5—ト リメトキシフエニル）プロピル]一 1H—ピロ一ルー 3—ィル }プロパン酸、 (9) 3- {1- [ (2 S, 3 S) -3- (4一ァセチルー 3， 5—ジメトキシ フエニル） 一2— (2, 3—ジヒドロー 1H—インデンー 2—ィルメチル） —3—ヒドロキシプロピル]— 1 H—ピロール一 3—ィル }プロパン酸、（10) 3— {1- [ (2 S, 3 S) 一 2— (2, 3—ジヒドロ一1H—インデンー 2—ィルメチル） 一3— (4—ェチルー 3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一 3 —ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロール一 3—ィル } プロパン酸、 (11) 2 一 {1- [ (2 S， 3 S) 一 2 (2， 3—ジヒドロ一 1H—インデンー 2— ィルメチル） 一 3 (3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒド ロキシプロピル]一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル }— N—（メチルスルホニル） ァセトアミ ド、 （12) [1- [ (2 S, 3 S) 一 2— (2, 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメテル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4—メチル フエこル） 一3—ヒドロキシプロピル] —4— (メトキシカルボニル） 一 1 H—ピロ一ル一3—ィル]酢酸、 (13) N- (3- {1- [ (2 S， 3 S) - 2— （2， 3—ジヒドロー 1H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H —ピロ一ル一3—^ 1^レ} プロパノィル） 一2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （14) (2E) — 3— {1— [ (2 S， 3 S) — 2— （2， 3—ジヒドロ — 1H—インデンー 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ一 4ーメ チルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3—ィル } アクリル酸、 (15) 2— {1- [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロ — 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4—メ チルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロール一 3—ィル } 一 2—メチルプロパン酸および（16) (2E) — 3— {1— [ (2 S, 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル）一3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1H 一ピロ一ルー 3—ィル } —2—メチルアクリル酸からなる群から選ばれる前 項 [1].記載の化合物、 [12] 前項 [ 1 ]記載の一般式 ( I ) で示される化合物、 その塩もしく はその溶媒和物またはそのプロドラッグを含有する医薬組成物、
[13] LP A受容体拮抗薬である前項 [12]記載の医薬組成物、
[14] 1^八受容体が£00—2でぁる前項[13]記載の医薬組成物、 [15] 泌尿器系疾患、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 ·免疫系疾患、 分 泌障害による疾患、 脳関連疾患または慢性疾患の予防および/または治療剤 である前項 [12]記載の医薬組成物、
[16] 前項 [ 1 ]記載の一般式 （ I ) で示される化合物、 その塩もしく はその溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における E D G— 2介在性疾患の予防および Zまたは 治療方法、
[17] EDG— 2介在性疾患の予防および /または治療剤を製造するた めの前項 [1]記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩もしくはその 溶媒和物またはそのプロドラッグの使用および
[18] 前項 [1]記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩もしく はその溶媒和物またはそのプロドラッグと L P A受容体拮抗薬、 a 1遮断薬、 抗コリン薬、 5 一リダクターゼ阻害薬および抗アンドロゲン薬から選ばれ る 1種以上の薬とを組み合わせてなる医薬に関する。
一般式 （I) 中、 環 Aまたは環 Bによって表わされる 「置換基を有してい てもよい環状基」および環 Dまたは環 Eによって表わされる 「さらに置換基 を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 としては、 例えば、 炭素環 または複素環が挙げられる。 該炭素環としては、 例えば、 C3〜15の単環 または多環式炭素環、 スピロ結合した多環式炭素環または架橋した多環式炭 素環などが挙げられる。 C 3〜 15の単環または多環式炭素環には、 C 3〜 15の単環または多環式不飽和炭素環、 その一部または全部が飽和されてい る炭素環が含まれる。例えば、 シクロプロパン、 シクロブタン、 シクロペン タン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン、 シクロノナン、 シクロデカン、 シクロウンデカン、 シクロドデカン、 シクロトリデカン、 シ クロテトラデカン、 シクロペン夕デカン、シクロペンテン、シクロへキセン、 シクロヘプテン、 シクロォクテン、 シクロペン夕ジェン、 シクロへキサジェ ン、 シクロへブタジエン、 シクロォク夕ジェン、 ベンゼン、 ペン夕レン、 パ —ヒドロペン夕レン、 ァズレン、 パ一ヒドロアズレン、 インデン、 パ一ヒド 口インデン、 インダン、 ナフ夕レン、 ジヒドロナフ夕レン、 テトラヒドロナ フタレン、 パーヒドロナフ夕レン、 ヘプタレン、 パ一ヒドロヘプ夕レン、 ビ フエ二レン、 as—インダセン、 s—インダセン、 ァセナフチレン、 ァセナ フテン、 フルオレン、 フエナレン、 フエナントレン、 アントラセン、 スピロ [4. 4]ノナン、 スピロ [4. 5]デカン、 スピロ [5. 5]ゥンデカン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ビシクロ [2. 2. 1]ヘプ夕一 2—ェ ン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプタン、 ビシクロ [3. 1. 1]ヘプ夕ー2 一ェン、 ビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 ビシクロ [2. 2. 2]ォク夕 ン、 ビシクロ [2. 2. 2]ォク夕一 2—ェン、 ァダマンタン、 ノルァダマ ン夕ン環などが挙げられる。 このうち、 C3〜l 5の単環または多環式芳香 族炭素環としては、 例えば、 ベンゼン、 ァズレン、 インデン、 ナフタレン、 フエナントレン、 アントラセン環などが挙げられる。 該複素環としては、 例 えば、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ 原子を含む、 3〜15員の単環または多環式複素環、 スピロ結合した多環式 複素環または架橋した多環式複素環などが挙げられる。 酸素原子、 窒素原子 および硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単 環または多環式複素環には、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択さ れる 1〜5個のへテロ原子を含む 3〜15員の単環またほ多環式不飽和複素 環、 その一部または全部が飽和されている複素環が含まれる。 例えば、 ピロ ール、 イミダゾール、 トリァゾール、 テトラゾール、 ピラゾール、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 ァゼピン、 ジァゼピン、 フラン、 ビラ ン、 ォキセピン、 チオフヱン、 チォピラン、 チェピン、 ォキサプール、 イソ ォキサゾ一ル、 チアゾール、 イソチアゾ一ル、 フラザン、ォキサジァゾール、 ォキサジン、 ォキサジァジン、 ォキサゼピン、 ォキサジァゼピン、 チアジア ゾール、 チアジン、 チアジアジン、 チアゼピン、 チアジアゼピン、 インド一 ノレ、 イソインドール、 インドリジン、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベ ンゾチオフヱン、イソべンゾチオフヱン、ジチアナフ夕レン、インダゾ一ル、 キノリン、 イソキノリン、 キノリジン、 プリン、 フタラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノリン、 ベンゾォキサゾ一 ル、ベンゾチアゾール、ベンゾィミダゾ一ル、 クロメン、ベンゾォキセピン、 ペンゾォキサゼピン、 ペンゾォキサジァゼピン、 ベンゾチェピン、 ベンゾチ ァゼピン、 ベンゾチアジアゼピン、 ベンゾァゼピン、 ベンゾジァゼピン、 ベ ンゾフラザン、ベンゾチアジアゾール、ベンゾトリアゾール、カルバゾール、 カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 キサンテン、 ジベンゾチオフヱン、 フエノチアジン、 ブエノキサジン、 フエノキサチイン、 チアンスレン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン、 アジリ ジン、 ァゼチジン、 ピロリン、 ピロリジン、 イミダゾリン、 イミダゾリジン、 トリァゾリン、 トリァゾリジン、 テトラゾリン、 テトラゾリジン、 ビラゾリ ン、 ビラゾリジン、 ジヒドロピリジン、テトラヒドロピリジン、 ピぺリジン、 ジヒドロビラジン、 テトラヒドロビラジン、 ピぺラジン、 ジヒドロピリミジ ン、テトラヒドロピリミジン、パーヒドロピリミジン、 ジヒドロピリダジン、 テトラヒドロピリダジン、 パ一ヒドロピリダジン、 ジヒドロアゼピン、 テト ラヒドロアゼピン、 パーヒドロアゼピン、 ジヒドロジァゼピン、 テ.トラヒド 口ジァゼピン、 パ一ヒドロジァゼピン、 ォキシラン、 ォキセタン、 ジヒドロ フラン、 テトラヒドロフラン、 ジヒドロピラン、 テトラヒドロピラン、 ジヒ ドロォキセピン、 テトラヒドロォキセピン、 パ一ヒドロォキセピン、 チイラ ン、 チェタン、 ジヒドロチォフェン、 テトラヒドロチオフヱン、 ジヒドロチ ォピラン、 テトラヒドロチォピラン、 ジヒドロチェピン、 テトラヒドロチェ ピン、 パ一ヒドロチェピン、 ジヒドロォキサゾ一ノレ、 テトラヒドロォキサゾ ール （ォキサゾリジン） 、 ジヒドロイソォキサゾール、 テトラヒドロイソォ キサゾ一ル （イソォキサゾリジン） 、 ジヒドロチアゾ一ル、 テトラヒドロチ ァゾ一ル （チアゾリジン） 、 ジヒドロイソチアゾ一ル、 テトラヒドロイソチ ァゾール（イソチアゾリジン）、 ジヒドロフラザン、 テトラヒドロフラザン、 ジヒドロォキサジァゾール、 テトラヒドロォキサジァゾール （ォキサジァゾ リジン） 、 ジヒドロォキサジン、 テトラヒドロォキサジン、 ジヒドロォキサ ジァジン、 テトラヒドロォキサジァジン、 ジヒドロォキサゼピン、 テトラヒ ドロォキサゼピン、 パーヒドロォキサゼピン、 ジヒドロォキサジァゼピン、 テトラヒドロォキサジァゼピン、 パ一ヒドロォキサジァゼピン、 ジヒドロチ アジアゾ一ル、 テトラヒドロチアジアゾ一ル （チアジアゾリジン） 、 ジヒド 口チアジン、 テトラヒドロチアジン、 ジヒドロチアジアジン、 テトラヒドロ チアジアジン、 ジヒドロチアゼピン、 テトラヒドロチアゼピン、 パーヒドロ チアゼピン、 ジヒドロチアジアゼピン、 テトラヒドロチアジァゼピン、 パ一 ヒドロチアジアゼピン、 モルホリン、 チオモルホリン、 ォキサチアン、 イン ドリン、イソインドリン、ジヒドロべンゾフラン、パーヒドロべンゾフラン、 ジヒドロイソべンゾフラン、 パーヒドロイソべンゾフラン、 ジヒドロべンゾ チォフェン、パ一ヒドロベンゾチォフェン、ジヒドロイソベンゾチォフェン、 パ一ヒドロイソべンゾチオフヱン、 ジヒドロインダゾ一ル、 パーヒドロイン ダゾール、ジヒドロキノリン、テトラヒドロキノリン、パーヒドロキノリン、 ジヒドロイソキノリン、 テトラヒドロイソキノリン、 パーヒドロイソキノリ ン、 ジヒドロフタラジン、テトラヒドロフタラジン、パーヒドロフタラジン、 ジヒドロナフチリジン、 テトラヒドロナフチリジン、 パ一ヒドロナフチリジ ン、 ジヒドロキノキサリン、 テトラヒドロキノキサリン、 パーヒドロキノキ サリン、 ジヒドロキナゾ ン、 テトラヒドロキナゾリン、 パ一ヒドロキナゾ リン、 ジヒドロシンノリン、 テトラヒドロシンノ'リン、 パ一ヒドロシンノリ ン、 ベンゾォキサチアン、 ジヒドロべンゾォキサジン、 ジヒドロべンゾチア ジン、 ビラジノモルホリン、 ジヒドロべンゾォキサゾール、 パ一ヒドロベン ゾォキサゾール、ジヒドロべンゾチアゾ一ル、パーヒドロべンゾチアゾール、 ジヒドロべンゾイミダゾール、 パ一ヒドロべンゾイミダゾ一ル、 ジヒドロべ ンゾァゼピン、 テトラヒドロベンゾァゼピン、 ジヒドロべンゾジァゼピン、 テトラヒドロべンゾジァゼピン、 ベンゾジォキセパン、 ジヒドロベンゾォキ サゼピン、 テトラヒドロべンゾォキサゼピン、 ジヒドロカルバゾ一ル、 テト ラヒドロカルバゾール、 パ一ヒドロカルバゾール、 ジヒドロアクリジン、 テ トラヒドロアクリジン、 パーヒドロアクリジン、 ジヒドロジべンゾフラン、 ジヒドロジベンゾチォフェン、 テトラヒドロジべンゾフラン、 テトラヒドロ ジベンゾチォフェン、 パーヒドロジべンゾフラン、 パーヒドロジベンゾチォ フェン、 ジォキゾラン、 ジォキサン、 ジチオラン、 ジチアン、 ジォキサイン ダン、 ベンゾジォキサン、 クロマン、 ベンゾジチオラン、 ベンゾジチアン環 などが挙げられる。 スピロ結合した多環式複素環としては、 例えば、 ァザス ピロ [4. 4] ノナン、 ァザスピロ [4. 5]デカン、 ァザスピロ [5. 5] ゥンデカン環などが挙げられる。 架橋した多環式複素環としては、 例えば、 ァザビシクロ [2. 2. 1]ヘプタン、 ァザビシクロ [3. 1. 1]ヘプ夕 ン、 ァザビシクロ [3. 2. 1]オクタン、 ァザビシクロ [2. 2. 2]ォ クタン環などが挙げられる。 このうち、 酸素原子、 窒素原子および硫黄原子 から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜15員の単環または多環 式芳香族複素環としては、例えば、 ピロール、イミダゾ一ル、 トリアゾ一ル、 テトラゾール、 ピラゾ一ル、 ピリジン、 ピラジン、 ピリミジン、 ピリダジン、 フラン、 チォフェン、 ォキサゾ一ル、 イソォキサゾール、 チアゾール、 イソ チアゾ一ル、 フラザン、 ォキサジァゾ一ル、 チアジアゾール、 インドール、 イソインド一ル、 ベンゾフラン、 イソべンゾフラン、 ベンゾチォフェン、 ィ ソベンゾチォフェン、 インダゾール、 キノリン、 ソキノリン、 プリン、 フ 夕ラジン、 プテリジン、 ナフチリジン、 キノキサリン、 キナゾリン、 シンノ リン、 ベンゾォキサゾ一ル、 ベンゾチアゾ一ル、 ベンゾイミダゾ一ル、 ベン ゾフラザン、 ベンゾチアジアゾ一ル、 ベンゾトリアゾ一ル、 カルバゾ一ル、 カルボリン、 ァクリジン、 フエナジン、 ジベンゾフラン、 ジベンゾチォ フェン、 フエナントリジン、 フエナント口リン、 ペリミジン環などが挙げら れる。 環 Aまたは環 Bによって表わされる 「置換基 ¾有していてもよい環状 基」および環 Όまたは環 Eによって表わされる 「さらに置換基を有していて もよい環状基」における 「置換基」 としては、 例えば、 （a)置換されていても よいアルキル基、 (b)置換されていてもよいアルケニノレ基、 （c)置換されてい てもよいアルキニル基、 (d)置換基を有していてもよい炭素環基、 (e)置換基 を有していてもよい複素環基、 (£)置換されていてもよい水酸基、 （g)置換さ れていてもよいメルカプト基、 (h)置換されていてもよいアミノ基、 (0置換 されていてもよい力ルバモイル基、 (j)置換されていてもよいスルファモイル 基、 (k) カルボキシ基、 α) アルコキシカルボニル基 （例えば、 メトキシカル ボニル、 エトキシカルボニル、 tert-ブトキシカルボニルなどの C 1〜 6アル コキシカルボニル基など）、 （m)スルホ基、 (α)スルフィノ基、 （0) ホスホノ 基、 （ρ) ニトロ基、 (q)ォキソ基、 r) チォキソ基、 （s) シァノ基 (t) アミジ ノ基、 (u)イミノ基、 （V) ジヒドロボロノ基、 (w)ハロゲン原子 （フッ素、 塩 素、 臭素、 ヨウ素）、 （χ) アルキルスルフィニル基（例えば、 メチルスルフィ ニル、 ェチルスルフィニルなどの C l〜6アルキルスルフィニル基など） 、 (y) ァリ一ルスルフィニル基（例えば、フエニルスルフィニルなどの C 6〜 1 0ァリ一ルスルフィニル基など）、 （z) アルキルスルホニル基（例えば、 メチ ルスルホニル、ェチルスルホニルなどの C 1〜 6アルキルスルホニル基など）、 (aa) ァリールスルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニルなどの C 6〜 1 0 ァリ一ルスルホニル基など）、（bb) ァシル基（例えば、ホルミル、ァセチル、 プロパノィル、 ピバロィルなどの C 1〜6アルカノィル基、 例えばべンゾィ ルなどの C 6〜l 0ァリ一ルカルボニル基など） などが挙げられる。 これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよい。 置換基と しての 「置換されていてもよいアルキル基」 における 「アルキル基」 として は、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシルなどの直鎖状または分枝 状の C 1 ~ 1 0アルキル基などが挙げられる。 ここでアルキル基の置換基と しては例えば、 水酸基、 アミノ基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 モノ一または ジー C 1 ~ 6アルキルアミノ基 （例えは"、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プ 口ピルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノなど） 、 C l〜6アルコキ シ基（例えば、 メトキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 へキシルォキシなど） 、 C 1〜6アルキルカルボニルォキシ基 （例えば、 ァセトキシ、 ェチルカルボ ニルォキシなど) 、 炭素環 （前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の炭素環と同じ意味を表わす。 ） 、 複素環 （前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の複素璟と同じ 意味を表わす。 ） 、 ハロゲン原子 （フヅ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） などが挙 げられる。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 4個置換していて もよい。置換基としての「置換されていてもよいアルケニル基」における「ァ ルケニル基」 としては、 例えば、 ェテニル、 プロぺニル、 ブテニル、 ブタジ ェニル、 ペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセニル、 へキサジェニル、 ヘプ テニル、 ヘプタジェニル、 ォクテニル、 ォクタジェニル、 ノネニル、 ノナジ ェニル、 デセニル、 デカジエニル基などの直鎖状または分枝状の C 2〜： L 0 アルケニル基などが挙げられる。 ここでアルケニル基の置換基としては、 前 記「置換されていてもよいアルキル基」における置換基と同じ意味を表わす。 置換基としての 「置換されていてもよいアルキニル基」 における 「アルキニ ル基」としては、例えば、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ブ夕ジィニル、 ペンチニル、 ペン夕ジィニル、 へキシニル、 へキサジィニル、 へプチニル、 ヘプ夕ジィニル、 ォクチニル、 ォクタジィニル、 ノニニル、 ノナジィニル、 デシニル、 デカジィニル基などの直鎖状または分枝状の G 2〜 1 0アルキニ ル基などが挙げられる。 ここでアルキニル基の置換基としては、 前記「置換 されていてもよいアルキル基」 における置換基と同じ意味を表わす。 置換基 としての 「置換基を有していてもよい炭素環基」 における炭素環としては、 前記した 「置換基を有していてもよい環状基」 における 「環状基」 中の炭素 環と同じ意味を表わす。 ここで炭素環の置換基としては、 例えば、 直鎖状ま たは分枝状の C 1〜1 0アルキル基（前記「置換されていてもよいアルキル 基」 におけるアルキル基と同じ意味を表わす。 ） 、 直鎖状または分枝状 C 2 〜1 0アルケニル基 （前記「置換されていてもよいアルケニル基」 における アルケニル基と同じ意味を表わす。 ) 、 直鎖状または分枝状 C 2〜l 0アル キニル基 （前記「置換されていてもよいアルキニル基」 におけるアルキニル 基と同じ意味を表わす。 ） 、 水酸基、 C 1〜6アルコキシ基 （例えば、 メト キシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ、 イソプチルォキ シ、 tert-ブトキシ、ペンチルォキシ、へキシルォキシなど）、メルカプト基、 C 1〜6アルキルチオ基（例えば、メチルチオ、ェチルチオ、 プロピルチオ、 イソプロピルチオ、 ブチルチオ、 イソブチルチオ、 tert-プチルチオ、 ペンチ ルチオ、 へキシルチオなど） 、 アミノ基、 モノ一またはジー C 1〜6アルキ ルァミノ基 （例えば、 メチルァミノ、 ェチルァミノ、 プロピルァミノ、 イソ プロピルァミノ、 ブチルァミノ、 イソブチルァミノ、 tert-ブチルァ.ミノ、 ぺ ンチルァミノ、 へキシルァミノ、 ジメチルァミノ、 ジェチルァミノ、 ジプロ ピルァミノ、 N—メチルー N—ェチルァミノなど） 、 ハロゲン原子 （前記し たものと同じ意味を表わす。 ） 、 シァノ基、 ニトロ基、 トリフルォロメチル 基、 トリフルォロメトキシ基などが挙げられ、 これらの任意の置換基は置換 可能な位置に：！〜 5個置換していてもよい。 置 基としての 「置換基を有し ていてもよい複素環基」 における複素環としては、 前記した 「置換基を有し ていてもよい環状基」 における 「環状基」 中の複素環と同じ意味を表わす。 ここで複素環の置換基としては前記した 「置換基を有していてもよい炭素環 基」 における置換基と同じ意味を表わす。 置換基としての 「置換されていて もよい水酸基」、 「置換されていてもよいメルカプト基」および「置換され ていてもよいアミノ基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 (0置換され ていてもよいアルキル基 （前記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 （ii)置換 されていてもよいアルケニル基（前記したものと同じ意味を表わす。）、 Gii) 置換されていてもよいアルキニル基（前記したものと同じ意味を表わす。）、 α ) 置換基を有していてもよい炭素環基 .（前記したものと同じ意味を表わ す。）、 （V)置換基を有していてもよい複素環基（前記したものと同じ意味を 表わす。 ) 、 （vi) ァシル基 （例えば、 ホルミル、 ァセチル、 プロパノィル、 ピバロィル、 ブ夕ノィル、 ペン夕ノィル、 へキサノィルなどの C 1 ~ 6アル カノィル基またはそれらの異性体基など、例えば、ベンゾィルなどの C 6〜 1 0芳香族炭素環カルボニルなど） 、 (νϋ)置換されていてもよい力ルバモイ ル基（後記したものと同じ意味を表わす。）、（viii)アルキルスルホニル基（例 えば、 メチルスルホニル、 ェチルスルホニルなどの C 1〜6アルキルスルホ ニル基など） 、 ix) ァリ一ルスルホニル基 （例えば、 フエニルスルホニルな どの C 6〜； I 0ァリ一ルスルホニル基など） などが挙げられる。 置換基とし ての 「置換されていてもよい力ルバモイル基」 としては、 無置換のカルバモ ィル基、 N—モノ一 C 1〜6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—メチルカ ルバモイル、 N—ェチルカルバモイル、 N—プロピル力ルバモイル、 N—ィ ソプロピル力ルバモイル、 N—ブチルカルバモイル、 N—イソブチルカルバ モイル、 N— (tert-ブチル） 力ルバモイル、 N—ペンチルカルバモイル、 N —へキシルカルバモイルなど） 、 N—フエ二ルカルバモイルなどの N—モノ — C 6〜 1 0ァリ一ルカルバモイル、 N， N—ジ' C 1〜6アルキルカルバモ ィル （例えば、 N， N—ジメチルカルバモイル、 N， N—ジェチルカルバモ ィル、 N， N—ジプロピル力ルバモイル、 N， N—ジブチルカルバモイル、 N， N—ジペンチルカルバモイル、 N， N—ジへキシルカルバモイル、 N— メチル一N—ェチルカルバモイルなど） 、 N， N—ジフエ二ルカルバモイル などの N—ジー C 6〜l 0ァリール力ルバモイル、 N— C 6〜1 0ァリ一ル —N— C 1〜6アルキル力ルバモイル （例えば、 N—フエ二ルー N—メチル 力ルバモイル、 N—フエ二ルー N—ェチルカルバモイル、 N—フエニル— N —プロピル力ルバモイル、 N—フエ二ルー N—ブチルカルバモイル、 N—フ ェニル一 N—ペンチルカルバモイル、 N—フェニル一 N—へキシルカルバモ ィルなど） などが挙げられる。 置換基としての 「置換されていてもよいスル ファモイル基」 としては、 無置換のスルファモイル基、 N—モノ一 C l ~ 6 アルキルスルファモイル （例えば、 N—メチルスルファモイル、 N—ェチル スルファモイル、 N—プロピルスルファ乇ィル、 N—イソプロピルスルファ モイル、 N—ブチルスルファモイル、 N—イソブチルスルファモイル、 N— (tert-ブチル） スルファモイル、 N—ペンチルスルファモイル、 N—へキシ ルスルファモイルなど） 、 N—フエニルスルファモイルなどの N—モノー C 6〜 1 0ァリールスルファモイル、 N， N—ジ C 1〜6アルキルスルファモ ィル （例えば、 N， N—ジメチルスルファモイル、 N， N—ジェチルスルフ ァモイル、 N， N—ジプロピルスルファモイル、 N， N—ジブチルスルファ モイル、 N， N—ジペンチルスルファモイル、 N， N—ジへキシルスルファ モイル、 N—メチルー N—ェチルスルファモイルなど） 、 N， N _.ジフエ二 ルスルファモイルなどの N—ジー C 6 ~ 1 0ァリ一ルスルファモイル、 N— C 6〜 1 0ァリール一N— C 1 ~ 6アルキルスルファモイル （例えば、 N - フエニル— N—メチルスルファモイル、 N—フエニル一 N—ェチルスルファ モイル、 N—フエ二ルー N—プロピルスルファモイル、 N—フエ二ルー N— ブチルスルファモイル、 N—フヱニル一 N—ペンチルスルファモイル、 N— フエ二ルー N—へキシルスルファモイルなど） などが挙げられる。
K、 Qまたは Μによって表わされる 「主鎖の原子数 1 ~ 8個のスぺ一サ一」 は、原子が 1〜 8個連なっている間隔を意味する。 ここで、 「主鎖の原子数」 は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 「主鎖の原子数 1〜 8個のスぺ一サ一」 としては、 例えば、 置換基を有していてもよい C 1〜8 アルキレン基 （例えば、 メチレン、 エチレン、 トリメチレン、 テトラメチレ ン、 ペン夕メチレン、 へキサメチレン、 ヘプタメチレン、 ォクタメチレンな ど） 、 置換基を有していてもよい C 2〜8アルケニレン基 （例えば、 ェテニ レン、 プロぺニレン、 ブテニレン、 ブ夕ジェニレン、 ペンテ二レン、 ペン夕 ジェニレン、 へキセニレン、 へキサジェニレン、 ヘプテニレン、 ヘプ夕ジェ 二レン、 ォクテ二レン、 ォクタジェニレンなど） 、 置換基を有していてもよ い C 2〜8アルキニレン基 （例えば、 ェチニレン、 プロピニレン、 プチニレ ン、 ブ夕ジィニレン、 ペンチ二レン、 ペンタジィ二レン、 へキシニレン、 へ キサジィニレン、 へプチ二レン、 ヘプ夕ジィニレン、 ォクチ二レン、 ォク夕 ジィニレンなど） などが挙げられる。 ここで C 1〜8アルキレン基、 C 2〜 8アルケニレン基および C 2〜 8アルキニレン基の炭素原子は、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子（s、 s o、 s〇2) または置換されていても よい窒素原子 [置換基としては、 （ 置換されていてもよいアルキル基（前記 したものと同じ意味を表わす。 ） 、 ΰ)置換基を有していてもよい炭素環基 (前記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 Oii)置換基を有していてもよい複 素環基（前記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 iv) ァシル基 （前記したも のと同じ意味を表わす。）などが挙げられる。 ]に置き換わっていてもよい。 ここで 「置換基を有していてもよい C 1〜8アルキレン基」、 「置換基を有 していてもよい C 2〜8アルケニレン基」および「置換基を有していてもよ い C2〜8アルキニレン基」 における 「置換基」 としては、 例えば、 置換さ れていてもよいアルキル基 （前記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 ハロゲ ン原子 （フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 置換されていてもよい水酸基 （前 記したものと同じ意味を表わす。 ） 、 置換されていてもよいアミノ基 （前記 したものと同じ意味を表わす。 ） 、 ォキソ基、 置換されていてもよいイミノ 基（例えば、 C 1〜6アルキルイミノ基、 ヒドロキシィミノ基、 Cl〜6ァ ルコキシィミノ基、 シァノィミノ基など） などが挙げられ、 これらの任意の 置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよい。
Lによって表わされる 「主鎖の原子数 1〜 3個のスぺ一サー」 としては、 原子が 1〜3個連なっている間隔を意味する。ここで、 「主鎖の原子数」は、 主鎖の原子が最小となるように数えるものとする。 Lによって示される 「主 鎖の原子数 1〜3のスぺ一サー」 としては、 例えば、 置換基を有していても よい Cl〜3アルキレン基（例えば、 一 CH2—、 - (CH2) 2—、 - (CH 2) 3—など） ヽ 一 0—ヽ —S―、 一SO—、 一 S02—、 一 NR2—、 一CO NR2 -、 一 NR2CO -、 一 S02NR2 -、 一 NR2S02 -、 一 NR2CO NR3- [基中、 R2および R3はそれぞれ独立して、水素原子、 置換されてい てもよい脂肪族炭ィ匕水素基または置換基を有.していてもよい環状基 （前記し たものと同じ意味を表わす。 ） を表わす。 ここでの 「置換されていてもよい 脂肪族炭ィ匕水素基」 における 「脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 「直 鎖状または分枝状の脂肪族炭ィ匕水素基」 が挙げられ、 「直鎖状または分枝状 の脂肪族炭化水素基」 としては、 例えば、 「直鎖状または分枝状のアルキル 基、 アルケニル基またはアルキニル基」 が挙げられる。 「直鎖状または分枝 状のアルキル基」 としては、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプ 口ピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチル、 ペンチル、 イソ ペンチル、 ネオペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デシ ルなどの直鎖状または分枝状 C 1〜10アルキル基などが挙げられる。「直 鎖状または分枝状のアルケニル基」 としては、 例えば、 ェテニル、 プロぺニ ノレ、 ブテニル、 ブ夕ジェニル、 ペンテニル、 ペン夕ジェニル、 へキセニル、 へキサジェニル、 ヘプテニル、 ヘプ夕ジェニル、 ォクテニル、 ォクタジェニ ル、 ノネニル、 ノナジェニル、 デセニル、 デカジエニル基などの直鎖状また は分枝状 C 2〜： L 0アルケニル基などが挙げられる。 「直鎖状または分枝 状のアルキニル基」 としては、 例えば、 ェチニル、 プロピニル、 ブチニル、 ブ夕ジィニル、ペンチニル、ペン夕ジィニル、へキシニル、へキサジィニル、 へプチニル、 ヘプ夕ジィニル、 ォクチニル、 ォクタジィニル、 ノニニル、 ノ ナジィニル、 デシニル、 デカジィニル基などの直鎖状または分枝状 C2〜l 0アルキニル基などが挙げられる。 「置換されていてもよい脂肪族炭化水素 基」 における 「置換基」 としては、 前記した 「置換基を有していてもよい環 状基」 における 「置換基」 と同じ意味を表わす。 ] などが挙げられる。 ここ で C 1〜3アルキレン基の置換基としては、例えば、ハロゲン原子（フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素） 、 水酸基、 アミノ基、 ォキソ基などが挙げられ、 これ らの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜3個置換していてもよい。
Zによって示される 「保護されていてもよい酸性基」 としては、 一 COO RT、 — S02ORT、 -S02RT, -NRTS02OR\ -PO (OH) 2、 -PO (0RT) (OR1) 、 一 C0NRTR4、 -C0NRTS 02OR 一 C0NRTS02R\ -CONRTS02NR4R\ -CONRTOR\ -C 〇NNRTR4、 -CONRTS02R - CONRTS 02NR4R6 (基中、 R Tは水素原子、置換されていてもょレヽ脂肪族炭化水素基または置換基を有し ていてもよい璟状基 （前記したものと同じ意味を表わす。 ） を表わし、 R1 は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい 環状基を表わし、 R4および R5はそれそれ独立して水素原子、 置換されてい てもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基 （前記し たものと同じ意味を表わす。 ） を表わす。 ）、 一 CONRHCR R CO OR1T(基中、-NR11CR12R13CO—はァミノ酸残 例ぇばグリシン、 ァラニン、 ノ、'リン、 ロイシン、 イソロイシン、 グ)レ夕ミン酸、 グルタミン、 ァスパラギン酸、 ァスパラギン、 リジン、 アルギニン、 ヒスチジン、 チロシ ン、 セリン、 メチォニン、 システィン、 プロリン、 スレオニン、 トリプトフ アン、 フエ二ルァラニンなどの残基を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよ いフエノール （一 C6H4OH) または置換基を有していてもよい脱プロトン 化しうる水素原子を有する含窒素環残基などの各種ブレンステヅド酸などが 挙げられる。
Zによって示される 「保護されていてもよい酸性基」 における 「酸性基」 としては、例えば一 CO OH、 - SO2OH, - SO2H -NHS02OR\ -PO (OH) 2、 — PO (OH) (OR1) , — CONHR4、 — CONHS 02OR\ -CONHS02R\ - C ONH S 02NR4R5, -CONHO R 一 CONNHR4、 -CONHS02R 一 C 0 NH S 02NR4R5 (基 中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） 、 置換基を有していてもよ いフエノール （一 C6H4OH) または脱プロトン化しうる水素原子を有する 含窒素環残基などの各種ブレンステツド酸などが挙げられる。
「ブレンステヅド酸」 とは、 俾の物質に水素イオンを与える物質のことを 示す。 「脱プロトン化しうる水素原子を有する含窒素環残基」 としては、 例 えば、
Figure imgf000028_0001
などが挙げられる。
本発明においては、 特に指示しない限り異性体はこれをすベて包含する。 例えば、 アルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 アルコキシ基、 アルキ ルチオ基、 アルキレン基、 アルケニレン基、 アルキニレン基などには直鎖の ものおよび分枝鎖のものが含まれる。 さちに、 二重結合、 環、 縮合環におけ る異性体 （E、 Z、 シス、 トランス体） 、 不斉炭素の存在などによる異性体 (R、 S体、 ひ、 ?配置、 ェナンチォマ一、 ジァステレオマ一） 、 旋光性を 有する光学活性体 （D、 L、 d、 1体） 、 クロマトグラフ分離による極性体 (高極性体、 低極性体） 、 平衡化合物、 回転異性体、 これらの任意の割合の 混合物、 ラセミ混合物は、 すべて本発明に含まれる。
本発明においては、 特に断わらない限り、 当業者にとって明らかなように 記号 ..^v は紙面の向こう側 （すなわち a配置） に結合していることを表わ し、 は紙面の手前側 （すなわち/?配置） に結合していることを表わし、 Z は、 配置と/?配置の任意の比率の混合物であることを表わす。
一般式 （I ) で示される化合物の塩には薬理学的に許容されるものすベて が含まれる。 薬理学的に許容される塩は毒性の少ない、 水溶性のものが好ま しい。 適当な塩として、 例えば、 アルカリ金属 （カリウム、 ナトリウム、 リ チウムなど） の塩、 アルカリ土類金属 （カルシウム、 マグネシウムなど） の 塩、 アンモニゥム塩 （テトラメチルアンモニゥム塩、 テトラプチルアンモニ ゥム塩など） 、 有機アミン （トリエチルァミン、 メチルァミン、 ジメチルァ ミン、 シクロペンチルァミン、 ベンジルァミン、 フエネチルァミン、 ピペリ ジン、 モノエタノールァミン、 ジェ夕ノ一ルァミン、 トリス （ヒドロキシメ チル） メチルァミン、 リジン、 アルギニン、 N—メチルー D—グルカミンな ど）の塩、酸付加物塩 [無機酸塩（塩酸塩、臭化水素酸塩、 ョゥ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、硝酸塩など）、有機酸塩（酢酸塩、 トリフルォロ酢酸塩、 乳酸塩、 酒石酸塩、 シユウ酸塩、 フマル酸塩、 マレイン酸塩、 安息香酸塩、 クェン酸塩、 メタンスルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン 酸塩、 トルエンスルホン酸塩、 イセチオン酸塩、 グルクロン酸塩、 ダルコン 酸塩など） など] が挙げられる。 本発明化合物の塩には、 溶媒和物、 または 上記本発明化合物のアルカリ （土類） 金属塩、 アンモニゥム塩、 有機アミン 塩、 酸付加物塩の溶媒和物も含まれる。 溶媒和物は非毒性かつ水溶性である ことが好ましい。 適当な溶媒和物としては、 例えば、 水、 アルコール系溶媒 (ェ夕ノールなど） などの溶媒和物が挙げられる。 本発明化合物は、 公知の 方法で薬理学的に許容される塩に変換される。
さらに塩には、四級アンモニゥム塩も含まれる。四級アンモニゥム塩とは、 —般式 ( I )で示される化合物の窒素原子が、 R Q基によって四級化されたも のを表わす。
R 0基は、 C l〜8アルキル基 フエニル基によって置換された C 1〜8ァ ルキル基を表わす。
本発明化合物は任意の方法で N—ォキシドにすることができる。 N—ォキ シドとは、 一般式 （I ) で示される化合物の窒素原子が、 酸化されたものを 表わす。 また、 一般式 （I) のプロドラッグは、 生体内において酵素や胃酸などに よる反応により一般式 （I) に変換される化合物'をいう。 一般式 （I) のプ ロドラッグとしては、 一般式 （I) がアミノ基を有する場合、 ァミノ基がァ シル化、 アルキル化、 リン酸化された化合物 （例えば、 一般式 (I) のアミ ノ基がエイコサノィル化、 ァラニル化、 ペンチルァミノカルボニル化、 （5 —メチル一 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メトキシカルボ ニル化、 テトラヒドロフラニル化、 ピロリジルメチル化、 ビバロイルォキシ メチル化、 ァセトキシメチル化、 tert-ブチル化された化合物など） ；一般式 (I) が水酸基を有する場合、 水酸基がァシル化、 アルキル化、 リン酸化、 ホウ酸化された化合物 （例えば、 一般式 （I) の水酸基がァセチル化、 パル ミトィル化、 プロパノィル化、 ビバロイル化、 サクシ二ル化、 フマリル化、 ァラニル化、 ジメチルァミノメチルカルボニル化された化合物など） ；一般 式 （I) がカルボキシ基を有する場合、 カルボキシ基がエステル化、 アミド 化された化合物（例えば、一般式（I)のカルボキシ基がェチルエステル化、 フエニルエステル化、 カルボキシメチル^ステル化、 ジメチルァミノメチル エステルイ匕、 ビバロイルォキシメチルエステル化、 エトキシカルボ二ルォキ シェチルエステルイ匕、 フタリジルエステルイ匕、 （5—メチルー 2—ォキソ一 1， 3—ジォキソレン一 4一ィル） メチルエステルイ匕、 シクロへキシルォキ シカルボニルェチルエステル化、 メチルアミド化された化合物など） などが 挙げられる。 これらの化合物はそれ自体公知の方法によって製造することが できる。 また、 一般式 （I) のプロドラッグは水和物および非水和物のいず れであってもよい。一般式（I)のプロドラヅグは廣川書店 1990年刊「医薬 の開発」第 7卷分子設計 163頁から 198頁に記載されているよう 、 生理的 条件で一般式 （I) に変化するものであってよい。 また、 一般式 （I) で示 される化合物は、 同位元素（例えば、 3H、 14C、 35S、 125 Iなど） などで 標識されていてもよい。 一般式 （I ) 中、 環 Aとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していても よい C 3〜l 5の単環または多環式炭素環、 置換 を有していてもよい酸素 原子、窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環または多環式複素環などであり、より好ましくは、例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜l 5の単環または多環式芳香族炭素環、 置 換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜 1 5員の単環または多環式芳香族複素環な どであり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 5〜 6の 単環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および 硫黄原子から選択される 1〜5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式芳香 族複素環などであり、 最も好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい ベンゼン環、 置換基を有していてもよいピリジン環、 置換基を有していても よいチォフェン環などである。 環 Aの置換基として、 好ましくは、 置換され ていてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい炭素環基、 置換基を有 していてもよい複素環基、 置換されていてもよい水酸基、 置換されていても よいメルカプト基、 置換されていてもよいアミノ基、 置換されていてもよい スルファモイル基、 カルボキシ基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 アルキルスル ホニル基、 ァシル基などであり、 より好ましくは、 例えば、 置換されていて もよいアルキル基、 置換されていてもよい水酸基、 ハロゲン原子、 ァシル基 などであり、 最も好ましくは、 メチル、 ェチル、 フッ素原子、 塩素原子、 メ トキシ、 エトキシ、 ジフルォロメトキシ、 水酸基、 ァセチル、 トリフルォロ メトキシ、 メチルスルホニル、 ァセチルァミノ、 メチルスルホニルァミノ、 1ーヒドロキシー 1ーメチルェチル、 1—プロべニル、シァノ基などである。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1〜5個置換していてもよく、 好 ましくは、 無置換または 1〜3個置換したものである。
Kとして好ましくは、 主鎖の原子数が 1〜 8個のスぺ一サ一 （例えば、 置 換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していても よい C 2〜8アルケニレン基など） であり、 より ましくは、 例えば、 結合 手、 主鎖の原子数が 1 ~ 4個のスぺーサ一 （例えば、 置換基を有していても よい C 1〜4アルキレン基、 置換基を有していてもよい C 2〜4アルケニレ ン基など） などであり、 特に好ましくは、 例えば、 メチレン、 エチレン、 プ ロピレン、 ブチレン、 ェテニレン、 プロぺニレンなどであり、 ここでの炭素 原子は、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子（s、 S O、 S 02) また は置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよく、 好ましくは、 例えば、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子 、 S O、 S 02) など であり、 より好ましくは、 例えば、 酸素原子または硫黄原子などである。 κ 中の置換基として好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原子、 置換されていてもよい水酸基、 ォキソ基などであり、 より好 ましくは、 例えば、 メチル、 フッ素原子、 水酸基、 ォキソ基である。 これら の任意の置換基は置換可能な位置に 1〜 3個置換していてもよく、 好ましく は、 無置換または 1〜2個置換したものである。 Kとしてとりわけ好ましく は、例えば、無置換のメチレン基、エチレン基、 プロピレン基、 ブチレン基、 一 ( C H 2) 2— 0—基などである。
環 Bとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜l 5の 一部が飽和されていてもよい単環または多環式芳香族炭素環、 置換基を有し ていてもよい酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜5個の ヘテロ原子を含む 3〜 1 5員の一部が飽和されていてもよい単環または多環 式芳香族複素環などであり、例えば、置換基を有していてもよいベンゼン環、 置換基を有していてもよいチォフェン環、 置換基を有していてもよいインダ ン環、 置換基を有していてもよい 1， 3—ベンゾジォキゾ一ル璟、 置換基を 有していてもよいべンゾフラン環、 置換基を有していてもよいペンタン環、 置換基を有していてもよいへキサン環、 置換基を有していてもよいヘプタン 環、 置換基を有していてもよいビシクロ [ 4 . 3 ] シクロノナン環、 置換基 を有していてもよいジヒドロインド一ル環などで'ある。 璟 Bの置換基として 好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換基を有していてもよい 炭素環基、 置換されていてもよい水酸基、 ニトロ基、 ハロゲン原子、 ォキソ 基などであり、より好ましくは、例えば、置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原子などであり、 最も好ましくは、 メチル、 ェチル、 プロピル、 フ ヅ素原子、 塩素原子、 メトキシ、 エトキシ基などである。 これらの任意の置 換基は置換可能な位置に 1 ~ 5個置換していてもよく、 好ましくは、 無置換 または 1〜2個置換したものである。
Qとして好ましくは、 主鎖の原子数が 1〜 8個のスぺーサー （例えば、 置 換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基また 置換基を有していても よい C 2 ~ 8アルケニレン基など） であり、 より好ましくは、 主鎖の原子数 が 1〜4個のスぺーサー （例えば、 置換基を有していてもよい C 1〜4アル キレン基、置換基を有していてもよい C 2 ~ 4アルケニレン基など）であり、 特に好ましくは、 主鎖の原子数が 1〜 2個のスぺ一サー （例えば、 置換基を 有していてもよい C 1〜2アルキレン基など）である。具体的には、例えば、 置換されていてもよいメチレン、.置換されていてもよいエチレン基などであ り、 ここでの炭素原子は、 酸素原子、 酸化されていてもよい硫黄原子 （S、 S O、 S O 2 )または置換されていてもよい窒素原子に置き換わっていてもよ い。 Qとしてとりわけ好ましくは、 例えば、 メチレン基、 エチレン基、 一 0 一基、 一 C H 2— 0—などである。
環 Dとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜l 5の 単環または多環式炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 寒素原子お よび硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単 環または多環式複素環などであり、 より好ましくは、 置換基を有していても よい C 3〜l 5の単環または多環式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよ い酸素原子、 窒素原子および硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子 を含む 3〜 1 5員の単環または多環式芳香族複素環などであり、 特に好まし くは、 例えば、 置換基を有していてもよいベンゼン、'置換基を有していても よいピロ一ル、 置換基を有していてもよいイミダゾ一ル、 置換基を有してい てもよいピラゾ一ル、 置換基を有していてもよいォキサ、ノール、 置換基を有 していてもよいチアゾール、 置換基を有していてもよいチォフェン、 置換基 を有していてもよいィンドール、 置換基を有していてもよいトリァゾ一ル、 置換基を有していてもよぃテトラゾ一ル、 置換基を有していてもよぃピペリ ジン、 置換基を有していてもよいピロリジン環などである。 最も好ましくは 置換基を有していてもよいベンゼン、 ピロ一ルまたはピラゾ一ル環である。 璟 Dの置換基として、 好ましくは、 置換されていてもよいアルキル基、 置換 されていてもよい水酸基、 カルボキシ基、 アルコキシカルボニル、 ハロゲン 原子、 ォキソ、 ァミノカルボニル、 N， N—ジアルキルァミノカルボニル、 N—アルキルアミノカルボニル、 ァシル基などであり、 より好ましくは、 例 えば、 置換されていてもよいアルキル基、 ハロゲン原子などであり、 最も好 ましくは、 メチル、 フヅ素原子、 塩素原子、 メトキシカルボニル、 エトキシ カルボニル、 ァミノカルボ二ル、. N—メチルァミノカルボニル、 N， N—ジ メチルァミノカルボニル、 ァセチル基などである。 これらの任意の置換基は 置換可能な位置に 1〜 5個置換していてもよく、 好ましくは、 無置換または 1個置換したものである。
Lとして好ましくは、 例えば、 結合手、 一C H 2—、 ー0—、 一 S—、 一 S 0—、 一 S 02—または一 N H—などであり、 より好ましくは、 結合手、 - 0 一、 一S—である。
環 Eとして好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 3〜l 5の 単環または多環式炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子お よび Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む、 3〜1 5員の単環または多環式複素環などであり、 より好ましくは、 置換基を有し ていてもよい C 3 ~ l 5の単環または多環式芳香族炭素環、 置換基を有して いてもよい酸素原子、 窒素原子および Zまたは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 3〜1 5員の単環または多環式芳香族複素環などで あり、 特に好ましくは、 例えば、 置換基を有していてもよい C 5〜6の単環 式芳香族炭素環、 置換基を有していてもよい酸素原子、 窒素原子および/ま たは硫黄原子から選択される 1〜 5個のへテロ原子を含む 5〜 6員の単環式 芳香族複素環などであり、 最も好ましくは、 例えば、 置換基を有していても よいベンゼン環などである。 環 Eの置換基として、 好ましくは、 置換されて いてもよいアルキル基、 置換されていてもよい水酸基、 ハロゲン原子などで あり、 より好ましくは、 例えば、 メチル基、 塩素原子、 フッ素原子、 メトキ シ基、 エトキシ基などである。 これらの任意の置換基は置換可能な位置に 1 〜5個置換していてもよく、 好ましくは、 無置換または 1個置換したもので あ 。
tとして好ましくは、 0または 1である。
Mとして好ましくは、 例えば、 結合手、 置換基を有していてもよい C 1〜 8アルキレン基または置換基を有していてもよい C 2〜 8アルケニレン基な どであり、 より好ましくは、 例えば、 結合手、 主鎖の原子数が 1〜 4個のス ぺ一サ一 （例えば、 置換基を有していてもよい C 1〜4アルキレン基、 置換 基を有していてもよい C 2〜4アルケニレン基など） であり、 特に好ましく は、 例えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、 プロピレン、 ェテニレン基など であり、 M中の置換基として好ましくは、 例えば、 置換されていてもよいァ ルキル基であり、 より好ましくは、 例えば、 メチル基である。 これらの任意 の置換基は置換可能な位置に 1〜3個置換していてもよく、 好ましくは、 無 置換または 1〜2個置換したものである。 Mとしてとりわけ好ましくは、 例 えば、 結合手、 メチレン、 エチレン、.ェテニレンまたはジメチルメチレン基 などである。 として好ましくは、 置換されていてもよい
Figure imgf000036_0001
メチレン、 置換されていてもよいエチレン、 置換されていてもよいプロピレ ンまたは置換されていてもよいェテニレンである。
Zとして好ましくは、 例えば、 一COOH、 -CONHSO^1^ テトラ ゾリル基などである。一 CONHSOaR1基に含まれる R1として好ましくは、 例えば、 置換されていてもよい C 1〜8アルキル基、 置換基を有していても よい炭素環基、 置換基を有していてもよい複素環基などである。
一般式 (I) で示される化合物のうち、 光学活性な一般式 （I_A)
Figure imgf000036_0002
Figure imgf000036_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物が好 ましく、 特に好ましくは、 一般式 （I—A) で示される化合物である。 本発明の光学活性な一般式 （I— A) で示される化合物は、 100%純粋 なものだけでなく、 50%を超えて、 一般式 （I一 A) で示される化合物が 含まれてさえいればよい。 また、 光学活性な一般式 (I-B) は、 100% 純粋なものだけでなく、 50%を超えて、 一般式 （I—B) で示される化合 物が含まれてさえいればよい。
一般式 (I) で示されるィ匕合物のうち、 より好ましい化合物としては、 例 えば、 一般式 （I— A— 1)
Figure imgf000037_0001
(式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ） で示される化合物、 一 般式 （I一 A— 3)
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
Figure imgf000038_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 (I-A-6)
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 （I—A— 8)
Figure imgf000039_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 （I— A— 9)
Figure imgf000039_0004
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 （I— A— 10)
Figure imgf000040_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 般式 (I-A-10-1)
Figure imgf000040_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 般式 （I— A— 10— 2)
Figure imgf000040_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 般式 (I-A- 11)
Figure imgf000041_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 (I-A-11— 2)
Figure imgf000041_0002
Figure imgf000041_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 般式 (I-A- 13- 1)
Figure imgf000042_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 般式 （I— A— 13— 2)
Figure imgf000042_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示されるィ匕合物、 般式 （I— A— 13— 3)
Figure imgf000042_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示されるィ匕合物、 般式 （I—A— 13— 4)
Figure imgf000043_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 （I—A— 13— 5)
Figure imgf000043_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 そ の塩もしくはその溶媒和物、 またはそのプロドラッグが挙げられる。
また、 一般式 （I) で示される化合物の別の態様として好ましくは、 一般 式 （I一 A— 14— 1)
Figure imgf000043_0003
[式中、 Rzは環状基の置換基を表わし、 zは 0または 1〜 3の整数を表わし、 その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一般式 （I -A- 14-2)
Figure imgf000044_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 （I— A - 14— 3)
Figure imgf000044_0002
[式中、 Rwは置換されていてもよいアルキル基を表わし、 その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一般式 （I一 A— 14— 4) (Ι-Α-14-4)
N,Sヽ Rw
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示されるィ匕合物、 般式 （I— A— 14— 5)
Figure imgf000045_0001
[式中、 環 Gは複素環を表わし、.その他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一般式 （I— A— 14— 6)
Figure imgf000045_0002
[式中、'すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 」 で示される化合物、一 般式 （I一 A— a)
Figure imgf000046_0001
[式中、 Rp、 RQおよび RRはそれぞれ独立して置換基を表わし、 P、 qおよ び rはそれそれ独立して 0または 1〜 3の整数を表わし、 M1は置換されてい てもよぃメチレン、 置換されていてもよいエチレン、 置換されていてもよい プロピレンまたは置換されていてもよいェテニレン基を表わし、 Z 1は一 CO OH、 -CONHS02 x¾ (基中、 ： 1は前記と同じ意味を表わす。 ) また はテトラゾリル基を表わす。また複数の Rp、 RQおよび RRはそれそれ独立し て、 同じであっても異なっていてもよい。 ] で示される化合物、 一般式 （I 一 A— b)
Figure imgf000046_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 一 般式 （I一 A— c)
Figure imgf000047_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物、 そ の塩もしくはその溶媒和物、 またはそのプロドラッグが挙げられる。
また、 一般式 （I) で示される化合物のうち、 実施例に記載した化合物に カロえて、以下の （1)〜(32)の化合物、それらの塩もしくはそれらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラッグも好ましい。
(1) {4- [ (2 ) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ一4—メチルフ ェニル） （ヒドロキシ） メチル] _4一 （3—フルオロフヱノキシ） プチル] フヱニル}酢酸、
(2) (4- { (2R) -4- (3—クロ口フヱノキシ）一 2— [ (S) — （3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] ブチル } フ ェニル） 酢酸、
(3) 4- (1- { (2 S) -2- [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシ一 4ーメチ ルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } _ 1H—ピ ラゾールー 4—ィル） ブタン酸、
(4) (4- { (2 S) -2- [ (S) - (4一ァセチルー 3， 5—ジメトキシ フヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢 酸、
(5) (3- { (2S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ一4—メチルフ ェニル） （ヒドロキシ） メチル ] 一 5—フエ二ルペンチル } イソォキサゾ一 ルー 5—ィル） 酢酸、 (6) 3— {1一 [ (2 S) — 2— [ (S) — （3， 5—ジメトキシー 4ーメチ ルフエニル） （ヒドロキシ) メチル] —5— (3—フルオロフェニル） ペン チル]— 1H—ビロール一 3—ィル } プロパン酸、
(7) {4— [ (2 S) — 2— [ (S) — (3， 5—ジメトキシ一 4ーメチルフ ヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5— （3—フルオロフヱニル） ペンチル] フェニル }酢酸、
(8) {1- [ (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ一 4ーメチルフ ヱニル） （ヒドロキシ） メチル]一 5— (3—フルオロフヱニル） ペンチル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、
(9) (1- { (2 S) - 5- (3—クロロフヱニル） 一 2— [ (S) — (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] ペンチル} — 1H—ピロ一ル— 3_ィル） 酢酸、
(10) (4— { (2 S) — 5— （3—クロロフヱニル）一 2 - [ (S) — （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] ペンチル} フエニル） 酢酸、
(11) 4- (4- { (2 S) -2- [ (S) ーヒドロキシ （3， 4, 5—トリメ トキシフヱニル） メチル] 一 5 フエ二ルペンチル } フエニル） ブタン酸、
(12) (1- { (2 S) -2- [ (S) —ヒドロキシ （3， 4， 5—トリメト キシフエニル） メチル] —5—フエ二ルペンチル } — 1H—ピロ一ルー 3— ィル） 酢酸、
(13) 3— （1— { (2 S) — 2— [ (S) — （3, 5—ジメトキシ一 4ーメ チルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—チェン一 3—ィルペンチル} 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル） プロパン酸、
(14) (1- { (2 S) -2- [ (S) —ヒドロキシ （3， 4， 5—トリメト キシフエニル） メチル] —5—チェン一 3—ィルペンチル}— 1H—ピロ一 ルー 3—ィル） 酢酸、 (15) (4- { (2 S) -2- [ (S) ーヒドロキシ （3， , 5—トリメト キシフヱニル）メチル]—5—チェン一 3—ィルペンチル}フエニル）酢酸、
(16) 3- (1- { (2 S) -2- [ (S) —ヒドロキシ （3, 4， 5—トリ メトキシフエ二ル） メチル] 一 5_フエ二ルペンチル } 一 1H—ピロ一ルー 3-ィル） プロパン酸、
(17) 3- (1- { (2 S) -2- [ (S) ーヒドロキシ （3， 4， 5—トリ メトキシフエ二ル） メチル] —5—チェン一 3—ィルペンチル} — 1H—ピ 口一ルー 3—ィル） プロパン酸、
(18) (4- { (2 S) -2- [ (S) - (4一ブロモ一3， 5—ジメトキシ フヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フヱニルペンチル } フヱニル） 酢 酸、
(19) (1- { (2 S) -2- [ (S) - (4一プロモー 3， 5—ジメトキシ フエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フヱニルペンチル } 一 1H—ピロ —ルー 3—ィル） 酢酸、
(20) {1— [ (2 S) —2— [ (S) 一 （4一クロ口 _3， 5—ジメトキシ フエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5— (3—フルオロフ工ニル） ペンチ ル] 一 1H—ピロール一 3—ィル }酢酸、
(21) (1- { (2 S) -2- [ (S) 一 （4一クロ口一 3， 5—ジメトキシ フエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フヱニルペンチル } 一 1H—ピロ —ル—3—ィル） 酢酸、
(22) (1- { (2S) -2- [ (S) 一 （4—クロロー 3， 5—ジメトキシ フヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—チェン一 3—ィルペンチル} - 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） 酢酸、
(23) 4- (1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメ トキシー 4—メ チルフエニル） （ヒドロキシ） メチル ] 一 5—フエ二ルペンチル } 一 1 H— ピロ一ル一3—ィル） 一4—ォキソブタン酸、 (24) (IS, 2S) — 1— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエ二ル） 一 5—フエニル一 2— { [3- (1H—テトラゾールー 5—ィルメチル） 一 1 H—ピロ一ルー 1—ィル] メチル }ペンタン一 1一オール、
(25) 2— (1- { (2S) 一 2— [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシー 4ーメ チルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペンチル } - 1 H- ピラゾールー 4一ィル） 安息香酸、
(26) (1 S, 2 S) 一 1一 （4一クロ口一 3， 5—ジメトキシフエ二ル） ― 2— { [3— （1H—テトラゾールー 5—ィルメチル） 一 1H—ピロ一ルー 1 Tル] メチル }一 5—チェン一 3—ィルペン夕ン一 1一オール、 (27) ( 1 S , 2S) — 1一 （4一クロ口一 3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一 5— (3—フルオロフェニル） 一2— { [3— （1H—テトラゾールー 5— ィルメチル）一 1 H—ピロール一 1—ィル]メチル }ペンタン一 1一オール、
(28) (1- { (2 S) -2- [ (S) - (4—ァセチルー 3, 5—ジメトキ シフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } _1H—ピ 口一ルー 3—ィル） 酢酸、
(29) [4- ( (2 S) 一 2— { (S) ーヒドロキシ [4一 （ヒドロキシメチ ル） 一 3， 5—ジメトキシフエニル] メチル } —5—フエ二ルペンチル） フ ェニル] 酢酸、
(30) 3— (1— { (2 S) — 2— [ (S) — （3， 5—ジメトキシ一 4ーメ チルフエニル） （ヒドロキシ） メチル ] —5—チェン一 2—ィルペンチル}
— 1H—ピロ一ルー 3—ィル） プロパン酸、
(31) (1一 { (2 S) —2— [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシー 4-メチル フエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—チェン一 2—ィルペンチル}— 1 H—ピロ一ルー 3—ィル） 酢酸および
(32) 4- (1- { ('2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ一 4ーメ チルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—チェン一 3—ィルペンチル} 一 1H—ピロ一ル一 3—ィル） 一4一ォキソブタン酸。
また、 実施例に示される化合物のうち特に好ま'しくは、 以下の （33)〜(84) の化合物、 それらの塩もしくはそれらの溶媒和物、 またはそれらのプロドラ ヅグである。
(33) {1一 [ (2 S, 3 S) —2— (2, 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） _3 —ヒドロキシプロピル]一 1H—ピラゾールー 4—ィル }酢酸、
(34) 3- {1一 [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデ ンー 2—ィルメチル） 一3— (3, 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピラゾ一ル一 4—ィル } プロパン酸、
(35) {1一 [ (2 S， 3 S) 一 2— （2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3, .5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一3 —ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ル一 3—ィル }酢酸、
(36) (1一 { (2 S) -2- [ (S) - (3， 5—ジメトキシ一 4—メチル フヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—チェン一 3—ィルペンチル} - 1
H—ピロ一ルー 3—ィル） 酢酸、
(37) {1- [ (2 S, 3 S) - 2 - (1, 3—ベンゾジォキソ一ル一 2—ィ ルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒド ロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル— 3—ィル }酢酸、
(38) {1— [ (2 S， 3 S) 一 2— (2， 3—ジヒドロ一 1H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシ一 3— （3， 4， 5—トリメトキシフエ ニル） プロピル] — 1H—ピロ一ル— 3—ィル }酢酸、
(39) {1- [ (2 S, 3 S) — 3— (4—ァセチルー 3， 5—ジメトキシフ ェニル） 一2— (2, 3—ジヒドロー 1H— ^ Tンデン一 2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H，ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、
(40) {1— [ (2 S， 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロ _ 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （4—ェチルー 3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一 3 —ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3—ィル }酢酸、
(41) 3— {1_ [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデ ンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロール一 3—ィル } プロパン酸、
(42) 3— {1- [ (2 S， 3 S) —2— （2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデ ン一 2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシ一 3— (3, 4， 5—トリメトキシ フエニル） プロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパン酸、
(43) {1— [ (2 S， 3S) — 2— （2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一3—ヒドロキシ プロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、
(44) 1- { (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2 一ィルメチル） 一 3—ヒドロキシ一 3— [4- ( 1—ヒドロキシ一 1ーメチ ルェチル） 一3， 5—ジメトキシフエ二ル] プロピル } _1H—ピロ一ル一 3—ィノレ） 醉酸ヽ
(45) 3- {1- [ (2 S, 3 S) - 3- (4—ァセチルー 3， 5—ジメトキ シフエ二ル） ー2— （2， 3—ジヒドロ一 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロール一 3—ィル } プロパン酸)、
(46) (2E) —3— {1- [ (2 S， 3 S) —2— （2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） _3— （4ーェチルー 3， 5—ジメトキシ フエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } ァク リル酸、
(47) 3— {1- [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデ ン一 2—ィルメチル） 一 3— (4—ェチル _ 3， 5—ジメトキシフエ二ル） — 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } プロパン酸、
(48) 2- {1- [ (2 S, 3 S) -2 (2, 3—ジヒドロー 1H—インデン 一 2—ィルメチル） 一 3 (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3 ーヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }一 N— (メチルスル ホニル） ァセトアミド、
(49) [1- [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） —3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一 3
—ヒドロキシプロピル] —4一 （メトキシカルボニル） 一 1H—ピロ一ル一 3 -ィル]酢酸、
(50) N— (3— {1一 [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロー 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエ ニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ル一 3 ^レ} プロパノ ィル） メタンスルホンアミド、
(51) N- (3— {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロー 1H— インデン一 2—ィルメチル） ー3— （3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエ ニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] _ 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパノ ィル)ベンゼンスルホンアミド、
(52) N- ( {1- [ (2 S， 3 S) 一 2— （2， 3—ジヒドロー 1H—イン デン一 2—ィルメチル）一3— (3, 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル) —3—ヒドロキシプロピル]— 1H—ピロ一ルー 3—ィル }ァセチル）一 1， 1, 1—トリフルォロメ夕ンスルホンアミド、
(53) N— （3— {1- [ (2 S, 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロー 1H— インデン _ 2—ィルメチル） ー3— （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエ ニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロール一 3—ィル } プロパノ ィル） 一4—フルォロベンゼンスルホンアミド、
(54) 3— {1一 [ (2 S, 3 S) 一 2— {2, 3—ジヒドロー 1 H—インデ ン一 2—ィルメチル） ー3— （3, 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル }一 2—メチルプ 口パン酸、
(55) N- (3- {1- [ (2 S, 3 S) — 2— ('2, 3—ジヒドロ一 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエ ニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパノ ィル） 一2—メチルベンゼンスルホンアミド、
(56) (2E) — 3— {1- [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5-ジメトキシ一 4—メチル フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } ァク リル酸ヽ
(57) N— (2- {1- [ (2 S, 3 S) 一 2— (2， 3—ジヒドロー 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （4一ェチル一3, 5—ジメトキシフエ ニル）一 3—ヒドロキシプロピル]一 1 H—ピロール一 3—ィル }ァセチル） メタンスルホンアミド、
(58) N— （2— {1— [ (2 S， 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロー 1H— インデン一 2—ィルメチル） 一3— （4一ェチル一3， 5—ジメトキシフエ ニル）一3—ヒドロキシプロピル]— 1 H—ピロ一ルー 3—ィル }ァセチル） ベンゼンスルホンアミ ド、
(59) 2_ {l— [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデ ン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } —2—メチルプ 口パン酸、
(60)メチル 2— { [ (3— {1一 [ (2 S, 3 S) - 2- (2, 3—ジヒ ドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） ー3— （3， 5—ジメトキシ一 4 一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィ ル} プロパノィル） ァミノ] スルホ二ル}ベンゾェ一ト、
(61) N- (3- {1- [ (2 S, 3 S) — 2— （2, 3—ジヒドロ一 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一3— (3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフエ ニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパノ ィル） 一2—チオフェンスルホンアミド、
(62) N— (2- {1一 [ (2 S, 3 S) 一 2— (2， 3—ジヒドロー 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエ ニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —2—メ チルプロパノィル） メタンスルホンアミド、
(63) N- ( {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ一 1H_イン デン一 2—ィルメチル）一3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3 (^レ} ァセチル） 一4 一フルォロベンゼンスルホンアミド、
(64) N' 一 (3- {1- [ (2 S， 3 S) 一 2— (2， 3—ジヒドロ一 1H —インデンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフ ェニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパ ノィル） 一 N， N_ジメチルスルフアミド、
(65) N- ( {1- [ (2 S3 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ一 1H—イン デン一 2—ィルメチル）一3— （ 3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } ァセチル） 一 2 —メチルベンゼンスルホンアミド、
(66) N- ( {1- [ (2 S, 3 S) -2- (23 3—ジヒドロ一 1H—イン デン一 2—ィルメチル）一3— (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル]一 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } ァセチル） 一2 一 (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、
(67) N— （ {1一 [ (2 S， 3S) -2- (2, 3—ジヒドロ _1H—イン デン一 2—ィルメチル）一3— （3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } ァセチル） 一2 一フルォロベンゼンスルホンアミド、
(68) 2—クロ口一 N— （ {1一 [ (2S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロ — 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4—メ チルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3—ィル } ァセチル） ベンゼンスルホンアミド、
(69) N— ( {1一 [ (2 S, 3 S) —2— (2, 3—ジヒドロ一 1H—イン デン— 2—ィルメチル）一3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル]一 1H—ピロ一ルー 3—ィル }ァセチル）一 2， 6—ジフルォロベンゼンスルホンアミド、
(70) N— ( {1- [ (2 S， 3 S) —2— （2， 3—ジヒドロー 1H—イン デン— 2—ィルメチル）一 3— (3, 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } ァセチル） 一 3 —フルォロベンゼンスルホンアミド、
(71) 3—クロロー N— ( {1一 [ (2S， 3 S) 一 2— （2， 3—ジヒドロ — 1H—インデン一 2—ィルメチル） ー3— （3, 5—ジメトキシー 4—メ チルフエニル） — 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } ァセチル） ベンゼンスルホンアミド、
(72) N— （2— {1- [ (2 S， 3 S) 一 2— （2, 3—ジヒドロー 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエ ニル）一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル }ァセチル） 一 2—チオフェンスルホンアミド、
(73) 2—クロロー N— （3— {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2， 3—ジヒ ドロ— 1H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシー 4 一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィ ル} プロパノィル） 一 6—メチルベンゼンスルホンアミド、
(74) N— （3— {1一 [ (2S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロー 1H— インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエ ニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロール一 3—ィル } プロパノ ィル） 一2—メトキシー 4—メチルベンゼンスルホンアミド、
(75) N- (3— {1— [ (2 S, 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロ一 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキジ一 4一メチルフエ ニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } プロパノ ィル） 一 4—フルオロー 2—メチルベンゼンスルホンアミド、
(76) N— （3— {1— [ (2S， 3 S) 一 2— （2， 3—ジヒドロー 1H— インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフエ ニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } プロパノ ィル） _5—メチルー 2—フランスルホンアミ ド、
(77) N— ( {1- [ (2S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロー 1H—イン デンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフ ニル） _ 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } ァセチル） 一4 一 （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド、
(78) N— （ {1一 [ (2S， 3S) — 2— （2， 3—ジヒドロー 1H—イン デンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } ァセチル） 一4 (79) N- (3- {1一 [ (2S， 3 S) ー2— (2, 3—ジヒドロー 1H— インデン一 2—ィルメチル） _3— （3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエ ニル） _3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパノ ィル） 一4一モルホリンスルホンアミド、
(80) N- (2- {1- [ (2 S3 3S) — 2— （2， 3—ジヒドロー 1H— インデン一 2—ィルメチル） ー3— （3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエ ニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }ァセチル） —4—モルホリンスルホンアミド、
(81) N— (3- {1- [ (2 S， 3 S) 一 2— (2, 3—ジヒドロー 1H— インデンー 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエ ニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] —1H—ピロール一 3—ィル } プロパノ ィル） 一4—メチルー 1， 3—チアゾ一ルー 2—スルホンアミ ド、
(82) 2- {1- [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデ ン一 2—ィルメチル） _3— （4ーェチルー 3， 5—ジメトキシフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } 一 2—メチルプ ロノ ン酸、
(83) N- ( (2E) —3— {1- [ (2 S, 3 S) 一 2— （2， 3—ジヒド ロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4— メチルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] _ 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } 一 2—プロぺノィル） メタンスルホンアミドおよび
(84) (2E) -3- {1— [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4一メチル フエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } 一 2 一メチルアクリル酸。
また、 本発明においては、 好ましい基、 好ましい環として上に列挙したも のの組合せを含む一般式 (I) の化合物が好ましい。
[本発明化合物の製造方法]
一般式 (I) で示される本発明化合物は、 例えば、 以下に示す方法もしく は実施例に示す方法またはこれらに準ずる方法、 あるいは公知の方法 （例え ば、 1 Comprehensive Organic Transiormations： A Guide to Functional Group Preparationsヽ 2nd Edition (Richard C . Larock, John Wiley & Sons Inc, 1999)」記載の方法） を適宜改良することによって製造することができ る。なお、以下の各製造方法において、原料化合物は塩として用いてもよい。 このような塩としては、 前記した一般式 （I) の塩として記載したものが用 いられる。
一般式 （I) で示される化合物は、 一般式 (2)
Figure imgf000059_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物を力 ルポニル基の還元反応に付すことにより製造することができる。
カルボニル基の還元反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （メタノール、 テトラヒドロフラン、 あるいはそれらの混合溶媒など） 中、 還元剤 （水素化 ホウ素ナトリウム、 トリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、 シァノ水素化 ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素テトラプチルアンモニゥムなど）を用いて、 0〜10 o°cの温度で反応させることにより行なわれる。
一般式 （I) 中の少なくとも 1つの基が、 カルボキシル基、 水酸基、 アミ ノ基またはメルカプト基を含有する基を表わす化合物は、 各基が保護基によ つて保護された化合物を脱保護反応に付すことによって製造することができ る。
カルボキシノレ基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 ァリル 基、 t—ブチル基、 トリクロ口ェチル基、 ベンジル （Bn)基、 フエナシル 基などが挙げられる。
水酸基の保護基としては、 例えば、 メチル基、 トリチル基、 メトキシメチ ル （MOM)基、 1一エトキシェチル （EE)基、 メトキシェトキシメチル (MEM)基、 2—テトラヒドロビラニル （THP)基、 トリメチルシリル (TMS)基、 トリェチルシリル （TES)基、 t—プチルジメチルシリル (TBDMS) 基、 tーブチルジフエニルシリル （TBDPS)基、 ァセチ ル （Ac)基、 ピバロイル基、 ベンゾィル基、 ベンジル （Bn)基、 p—メ トキシベンジル基、 ァリルォキシカルボニル （Al l oc) 基、 2， 2， 2 —トリクロ口エトキシカルボニル （Tro c) 基などが挙げられる。
ァミノ基の保護基としては、 例えば、 ベンジルォキシカルボニル基 t一 ブトキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル （Al l o c) 基、 1ーメ チルー 1一 (4ービフエニル） ェトキシカルボニル （Bp o c)基、 トリフ ルォロアセチル基、 9一フルォレニルメトキシカルボニル基、 ベンジル （B n) 基、 p—メトキシベンジル基、 ベンジルォキシメチル （B0M)基、 2 - (トリメチルシリル） ェ.トキシメチル （SEM) 基などが挙げられる。 メルカプト基の保護基としては、 例えば、 ベンジル基、 メトキシベンジル 基、 メトキシメチル（MOM)基、 2—テトラヒドロビラニル（THP)基、 ジフエニルメチル基、 ァセチル （Ac) 基が挙げられる。
カルボキシル基、水酸基、ァミノ基またはメルカプト基の保護基としては、 上記した以外にも容易にかつ選択的に脱離できる基であれば特に限定されな い。例兄ば、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W . Greene, dohn Wiley & Sons Inc， 1999) に記載されたものが用いられる。
カルボキシル基、 水酸基、 アミノ基またはメルカプト基の保護基の脱保護 反応は、 よく知られており、 例えば、 （1) アルカリ加水分解による脱保護 反応、 （2) 酸性条件下における脱保護反応、 （3) 加水素分解による脱保 護反応、 （4)シリル基の脱保護反応、 （5)金属を用いた脱保護反応、 (6) 有機金属を用いた脱保護反応などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1) アルカリ加水分解による脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （メタノー ル、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサンなど単独で、 あるいはそれら のうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 アルカリ金属の水酸 化物 （水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リチウムなど） 、 アル力 リ土類金属の水酸化物 （水酸化バリウム、 水酸化'カルシウムなど） または炭 酸塩（炭酸ナトリウム、 炭酸カリウムなど） あるいはその水溶液もしくはこ れらの混合物を用いて、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 2 ) 酸条件下での脱保護反応は、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ク ロロホルム、 1， 4—ジォキサン、 酢酸ェチル、 ァニソールなど単独で、 あ るいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 有機酸 (酢酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸な ど） 、 または無機酸 （塩酸、 硫酸など） もしくはこれらの混合物 （臭化水素 Z酢酸など） 中、 0〜： L 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 3 )加水素分解による脱保護反応は、 例えば、 溶媒 （エーテル系 （テトラ ヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 ジメトキシェ夕 、 ジェチルェ一テル など） 、 アルコール系 （メタノール、 エタノールなど） 、 ベンゼン系 （ベン ゼン、 トノレエンなど） 、 ケトン系 （アセトン、 メチルェチルケトンなど） 、 二トリル系 （ァセトニトリルなど） 、 アミド系 （N， N—ジメチルホルムァ ミドなど） 、 水、 酢酸ェチル、 酢酸またはそれらの 2以上の混合溶媒など） 中、触媒（パラジウム一炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、酸化白金、 ラネーニッケルなど） の存在下、 常圧または加圧下の水素雰囲気下またはギ 酸アンモニゥム存在下、 0〜2 0 0 °Cの温度で行なわれる。
( 4 ) シリル基の脱保護反応は、 例えば、 水と混和し得る有機溶媒 （テトラ ヒドロフラン、 ァセトニトリルなど単独で、 あるいはそれらのうち複数の溶 媒の任意の割合からなる混合溶媒） 中、 テトラプチルアンモニゥムフルオラ イドを用いて、 0 ~ 4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 5 ) 金属を用いる脱保護反応は、 例えば、 酸性溶媒 （酢酸、 P H4.2-7.2 の緩衝液またはそれらの溶液とテトラヒドロフランなどの有機溶媒との混合 液） 中、.粉末亜鉛の存在下、 超音波をかけるかまたは超音波をかけないで、 0〜4 0 °Cの温度で行なわれる。
( 6 )金属錯体を用いる脱保護反応は、例えば、 機溶媒（ジクロロメ夕ン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 テトラヒドロフラン、 酢酸ェチル、 ァセト 二トリル、 1， 4一ジォキサン、 エタノールなど） 、 水またはそれらの混合 溶媒中、 トラヅプ試薬 （水素化トリプチルスズ、 トリエチルシラン、 ジメド ン、 モルホリン、 ジェチルァミン、 ピロリジンなど）、有機酸（酢酸、 ギ酸、 2—ェチルへキサン酸など） およびゾまたは有機酸塩 （2—ェチルへキサン 酸ナトリウム、 2—ェチルへキサン酸カリウムなど） の存在下、 ホスフィン 系試薬 （トリフエニルホスフィンなど） の存在下または非存在下、 金属錯体 (テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム （0 ) 、 二塩化ビス （トリ フエニルホスフィン）パラジウム （II)、 酢酸パラジウム （II)、 塩化トリス (トリフエニルホスフィン） ロジウム （I ) など） を用いて、 0〜4 0 °Cの 温度で行なわれる。
また、上 以外にも、伊 Jえは、 Protective Groups in Organic Synthesis (T. W. Greene, John Wiley & Sons Inc， 1999) に記載された方法によって、 脱保護反応を行なうことができる。
当業者には容易に理解できることではあるが、 これらの脱保護反応、を使い 分けることにより、 目的とする本発明化合物を容易に製造することができる。 さらに必要であれば、 この反応に引き続いて公知の方法によって、 目的の 薬理学的に許容される塩に変換する操作を行なってもよい。
一般式（I )で示される化合物のうち、 Qが一 0—または一 C H 2— 0—（た だし、各基の右に環 Dが結合するものとする。 )を表わす化合物、すなわち、 一般式 （ I— 1 )
Figure imgf000063_0001
[式中、 Q 1は- 0—または— C H 2— 0— (ただし、 各基の右に環 Dが結合 するものとする。 ） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示 される化合物は、 一般式 （3 )
Figure imgf000063_0002
[式中、 Yは水酸基の保護基 （例えば、 トリメチルシリル基、 t—プチルジ メチルシリル基、 メトキシメチル基、 1一エトキシェチル基、 2—テトラヒ ドロビラニル基など） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で 示される化合物と一般式 （4 )
Figure imgf000063_0003
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物をェ —テル化反応に付し、 次いで水酸基の保護基の脱保護反応に付し、 さらに必 要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 このェ一テル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （ジクロロメタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ァセトニトリル、 ベンゼン、 トル ェンなど） 中、 ァゾ化合物 （ァゾジカルボン酸ジェチル （D E AD ) 、 ァゾ ジカルボン酸ジイソプロピル、 1， 1， 一 （ァゾジカルボニル） ジピベリジ ン、 1， 1， 一ァゾビス （N， N—ジメチルホルムアミド） など） およびホ スフィン化合物 （トリフェニルホスフィン、 トリブチルホスフィン、 トリメ チルホスフィン、ポリマーサポートトリフェニルホスフィンなど）の存在下、 相当するアルコール化合物と 0〜 60°Cで反応させることにより行なわれる。 水酸基の保護基の脱保護反応または保護基の脱保護反応は、 前記と同様の 方法により行なうことができる。
一般式 (I)で示される化合物のうち、 Qが C 1〜8アルキレン基、 C2 〜 8アルケニレン基または C 2〜 8アルキニレン基を表わし、 環 Dが芳香族 炭素環または芳香族複素環を表わす化合物、 すなわち、 一般式 (1-2)
Figure imgf000064_0001
[式中、 Q2は C 1〜8アルキレン基、 C2〜8アルケニレン基または C2〜 8アルキニレン基を表わし、環 β2は、芳香族炭素環または芳香族複素環を表 わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物は、 一般式 (5)
Figure imgf000064_0002
[式中、 X 5はハロゲン原子を表わし、他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物と一般式 (6)
Figure imgf000065_0001
[式中、 X 6は、ハロゲン原子またはトリフルォロメ夕ンスルホニルォキシ基 を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物をカヅ プリング反応に付し、 次いで水酸基の保護基の脱保護反応に付し、 さらに必 要に応じて保護基の脱保護反応に付すことにより製造することができる。 このカップリング反応は公知であり、 例えば、 Ei-ichi Negishi, J. Org. Chem., 42 (1977) 1821 Sho quan Ho, Organic Letters, 5 (2003) 423、 Paul Knochel, Ifetraliedron 54 (1998) 8275、 Paul Knochel, Chem. Rev., 93 (1993) 2117などに記載の方法をを適宜改良することにより行われる。例え ば、 一般式 （5 ) で示される化合物を有機溶媒 （ジメチルホルムアミド、 ジ メチルァセトアミド、 テトラヒドロピラン、 ジェチルエーテル、 ァセトニト リル、 ベンゼンもしくはトルエンまたはそれらの混合物など） 中、 金属 （例 えば、 亜鉛またはマグネシウムなど） 存在下、 金属活性化剤 （例えば、 塩化 トリメチルシリルまたは 1， 2—ジブロモェ夕ンなど） 存在下または非存在 下で一 2 0。Cから 8 0 °Cで反応させ、 その後、 触媒 [例えば、 トリス （ジべ ンジリデンアセトン） ジパラジウム （◦) 一クロ口ホルム錯体、 トリス （ジ ベンジリデンアセトン） ジパラジウム錯体、 酢酸パラジウム、 ジクロロビス (ァセトニトリル） パラジウム、 ジクロロビス （ベンゾニトリル） パラジゥ ム、 ジクロロ [ 1， 一ビス （ジフエニルホスフイノ） フヱロセン] ニッケ ルまたはテトラキス （トリフエニルホスフィン） パラジウムなど] および有 機燐化合物 [例えば、 トリフエニルホスフィン、 トリス （2—メチルフエ二 ル） ホスフィン、 トリス （t—プチル） ホスフィン、 1 , 一ビス （ジフヱ ニルホスフイノ） フエ口センまたはトリー 2 _フリルホスフィンなど] 存在 下、 一般式 （6 ) 化合物を一 1 0〜1 5 0 °Cで反応させることにより行われ 水酸基の保護基の脱保護反応または保護基の脱'保護反応は、 前記と同様の 方法により行なうことができる。
一般式 (I) で示される化合物のうち、 Qが C 1〜8アルキレン基を表わ し、環 Dが窒素原子を介して Qと結合する複素環を表わす化合物、すなわち、 一般式 (1-3)
Figure imgf000066_0001
[式中、環 D 3は窒素原子を介して Qと結合する複素環を表わし、他の記号は 前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物は、 一般式 (7)
Figure imgf000066_0002
[式中、 X 7は脱離基（脱離基とは、 ハロゲン原子、 メタンスルホニルォキシ 基 （OMs基） 、 p—トルエンスルホニルォキシ基（OT s基） 、 トリフル ォロメ夕ンスルホニルォキシ基 （OTf基） などを意味する。 ） を表わし、 他の記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物と
Figure imgf000066_0003
[式中、.すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物を N 一アルキル化反応に付し、 次いで水酸基の保護基の脱保護反応に付し、 さら に必要に応じて保護基の脱保護反応に付すことに'より製造することができる。 この N—アルキル化反応は公知であり、 例えば、 有機溶媒 （テトラヒドロ フラン、 ジェチルエーテル、 N， N—ジメチルホルムアミドなど単独で、 あ るいはそれらのうち複数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒）中、塩基（リ チウムジイソプロピルアミン （必要に応じてァミン （N， N， N N"， N "—ペン夕メチルジェチレントリアミン、 N， N， N5 , Ν，一テトラメチル エチレンジァミンなど） 存在下で行なわれる。 ） 、 水素化ナトリウム、 炭酸 カリウム、 炭酸セシウムなど） 存在下、 一 7 8〜4 0 °Cで反応させることに より行なわれる。
水酸基の脱保護反応または保護基の脱保護反応は、 前記と同様の方法によ り行なうことができる。
一般式 ( I ) で示される化合物のうち、 Zがテトラゾリル基を表わす化合 物、 すなわち、 一般式 （1— 4 )
Figure imgf000067_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物は、 一般式 ( 9 )
Figure imgf000068_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物とァ ジド化合物とを反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に付す ことにより製造することができる。
この反応は公知であり、 例えば、 水あるいは有機溶媒 （ベンゼン、 トルェ ン、 キシレン、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 1， 4一ジォキサン、 イソプロパノールなど） 単独で、 あるいはそれらのうち複 数の溶媒の任意の割合からなる混合溶媒中、 添加剤 （例えば、 臭化亜鉛、 塩 ィ匕リチウム、 塩化アンモニゥム、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 トリェチルアミ ン、 ピリジンなど） 存在下または非存在下、 アジド化合物 （例えば、 アジ化 ナトリウム、 アジィ匕リチウム、 トリメチルシリルアジド、 トリメチルスズァ ジド、 トリブチルスズアジドなど） と、 2 0〜 1 5 0 °Cで反応させることに より行なわれる。
一般式 （I ) で示される化合物のうち、 Zが C O N H S O s R 1を表わすィ匕 合物、 すなわち一般式 （ I一 5 )
Figure imgf000068_0002
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物は、 一般式 (10)
Figure imgf000069_0001
[式中、 すべての記号は前記と同じ意味を表わす。 ] で示される化合物と一 般式 （11)
02
n、N'S、R1A (11)
I
H
[式中、 R1Aは R1と同じ意味を表わすが、保護が必要な場合には保護されて いるものとする。 ] で示される化合物をアミド化反応に付し、 引き続き水酸 基の保護基の脱保護反応に付し、 さらに必要に応じて保護基の脱保護反応に 付すことによつても製造することができる。
アミド化反応は公知であり、 例えば、
(1)酸ハライドを用いる方法、 。
(2)混合酸無水物を用いる方法、
(3)縮合剤を用いる方法などが挙げられる。
これらの方法を具体的に説明すると、
(1)酸ハライドを用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ口 ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランなど） 中 または無溶媒で、 酸ハライド化剤 （ォキザリルクロライド、 チォニルクロラ ィドなど）と- 20°C〜還流温度で反応させ、得られた酸ハライドを塩基（ピ リジン、 .トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルアミノビリジン、 ジイソプロピルェチルァミンなど） の存在下、 ァミンと不活性有機溶媒 （ク ロロホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランなど） 中、 0〜 40。Cの温度で反応させることにより行なわれる。 また、 有機溶媒 (ジォキサン、 テトラヒドロフランなど） 中、 アルカリ水溶液 （重曹水また は水酸化ナトリウム溶液など） を用いて、 酸ハライドと 0~40°Cで反応さ せることにより行なうこともできる。
(2)混合酸無水物を用いる方法は、 例えば、 カルボン酸を有機溶媒 （クロ 口ホルム、 ジクロロメ夕ン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランなど） 中または無溶媒で、塩基 (ピリジン、 トリェチルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 ジイソプロピルェチルァミンなど） の存在下、 酸 ハライド （ピバロイルク口ライド、 トシルク口ライド、 メシルク口ライドな ど）、 または酸誘導体（クロ口ギ酸ェチル、 クロロギ酸イソブチルなど） と、
0〜40°Cで反応させ、 得られた混合酸無水物を有機溶媒 （クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジェチルェ一テル、 テトラヒドロフランなど） 中、 ァミン と 0〜40°Cで反応させることにより行なわれる。
(3)縮合剤を用いる方法は、例えば、 カルボン酸とアミンを、有機溶媒（ク ロロホルム、 ジクロロメ夕ン、 ジメチルホルムアミド、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフランなど） 中、 または無溶媒で、 塩基 （ピリジン、 トリェチ ルァミン、 ジメチルァニリン、 ジメチルァミノピリジン、 1， 8—ジァザビ シクロ [5. 4. 0] ゥンデカー 7—ェンなど） の存在下または非存在下、 縮合剤 （1, 3—ジシクロへキシルカルポジイミド （DC C；) 、 1一ェチル —3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル]カルポジイミド （EDC)、 1， 一カルボニルジイミダゾ一ル（CDI)、 2—クロ口一 1_メチルピリジ ニゥムヨウ素、 1一プロピルホスホン酸環状無水物（PPA)など）を用い、 1—ヒドロキシベンズトリアゾール （HOB t) を用いるか用いないで、 0 〜40°Cで反応させることにより行なわれる。 これら （1 )、 （2 ) および （3 ) の反応は、 いずれも不活性ガス （アル ゴン、 窒素など） 雰囲気下、 無水条件で行なうこ が望ましい。
出発原料または試薬として用いる一般式 （2 )〜 （1 1 ) で示される化合 物は、それ自体公知であるか、あるいは公知の方法、例えば、 「Comprehensive Organic Transiormations： A Guide to Functional Group Preparationsヽ 2nd Edition (Richard C. Larock, John Wiley & Sons Inc， 1999) 」 に記載さ れた方法または実施例に示した方法を用いることにより容易に製造すること ができる。
本明細書中の各反応において、 加熱を伴う反応は、 当業者にとって明らか なように、 水浴、 油浴、 砂浴またはマイクロウエーブを用いて行なうことが できる。
本明細書中の各反応、において、 適宜、 高分子ポリマー （例えば、 ポリスチ レン、 ポリアクリルアミド、 ポリプロピレン、 ポリエチレングリコールなど） に担持させた固相担持試薬を用いてもよい。
本明細書中の各反応において、 反応生成物は通常の精製手段、 例えば、 常 圧下または減圧下における蒸留、 シリカゲルまたはケィ酸マグネシゥムを用 いた高速液体クロマトグラフィー、 薄層クロマトグラフィー、 イオン交換樹 脂、 スカベンジャー樹脂あるいはカラムクロマトグラフィーまたは洗浄、 再 結晶などの方法により精製することができる。精製は各反応ごとに行なつて もよいし、 いくつかの反応終了後に行なってもよい。
本明細書中のポリスチレン樹脂を用いた反応においては、 反応生成物は通 常の精製手段、 例えば、 溶媒 （N， N—ジメチルホルムアミド、 ジクロロメ 夕ン、 メタノール、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 酢酸/トルエンなど） で、 複数回洗浄することにより精製することができる。
[毒性]
一般式 ( I ) で示される本発明化合物の毒性は低く、 医薬品として使用す るために十分安全であることが確認された。
[医薬品への適用]
一般式 ( I ) で示される本発明化合物は、 L P A受容体（特に E D G— 2 ) に拮抗することにより、 E D G - 2介在性疾患 （例えば、 泌尿器系疾患、 癌 閧連疾患、 増殖性疾患、 炎症'免疫系疾患、 分泌障害による疾患、 脳閧連疾 患、 慢性疾患など） などの予防および/または治療に有用であると考えられ る。
泌尿器系疾患としては、 例えば、 前立腺肥大症または神経因性膀胱疾患が あり、 これらに伴う症状として排尿困難 （排尿開始遅延、 排尿時間延長、 尿 線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻尿、 排尿痛などが知られ ている。 同様の泌尿器症状は、 脳血管障害、 パーキンソン病、 脳腫瘍、 多発 性硬化症、 シャイ-ドレーガ一 （Shy-Drager)症、 脊髄腫瘍、 椎間板ヘル二 ァ、 脊柱管狭窄症、 糖尿病などの疾患に起因する症状 （排尿困難 （排尿開始 遅延、 排尿時間延長、 尿線細小、 間欠排尿、 二段排尿など） 、 頻尿、 夜間頻 尿、 排尿痛など） としても認められる。 また、 これら以外の泌尿器疾患とし て、 例えば、 下部尿路症 （例えば、 下部尿路の閉塞疾患など） 、 下部尿路の 炎症性疾患 （感染など） 、 間質性膀胱炎、 多尿などが含まれ、 これらの疾患 または症状は該 L P A受容体拮抗薬によつて治癒されると考えられる。
癌関連疾患としては、 例えば、 固形腫瘍、 固形腫瘍転移、 血管線維腫、 骨 髄腫、 多発性骨髄腫、 力ポジ肉腫、 白血病などが挙げられる。 固形腫瘍の中 には、 乳癌、 肺癌、 胃癌、 食道癌、 結腸直腸癌、 大腸癌、 肝臓癌、 卵巣癌、 卵胞膜細胞腫、 男性胚腫、頸部癌、子宫内膜癌、前立腺癌、 腎臓癌、皮膚癌、 骨肉腫、 脬臓癌、 尿路癌、 甲状腺癌、 グリオブラスト一マ、 ニューロブラス トーマなどの脳腫瘍などが挙げられる。 また、 癌の浸潤転移も該 L P A受容 体拮抗薬によつて抑制されると考えられる。
増殖性疾患としては、 例えば、 異常な血管新生を伴う疾患 （例えば、 再狭 窄、 糖尿病性網膜症、 血管新生性緑内障、 後水晶体繊維増殖症、 甲状腺過形 成（バセドゥ病を含む）、肺炎症、ネフローゼ症候 、および骨粗しよう症）、 動脈閉塞症、 肺線維症などが挙げられる。
炎症 '免疫性疾患としては、 例えば、 乾癬、 腎症 （例えば、 I gA腎症な ど）、 その他の炎症 ·免疫異常による腎炎、肝炎、肺炎症などが挙げられる。 分泌障害による疾患としては、 自律神経系異常による分泌障害などが挙げ られ、 自律神経系異常による分泌障害による疾患としては、 例えば、 シェ一 グレン （Sjogren) 症候群などが挙げられる。
脳'神経関連疾患としては、 例えば、 脳梗塞、 脳溢血、 脳あるいは末梢神 経障害などが挙げられる。また、痛みに関する神経性疾患としては癌性疼痛、 慢性骨盤痛症候群、 痛覚過敏症、 ァロディニァなどが挙げられる。
慢性疾患としては、例えば、慢性喘息、糸球体腎炎、肥満、前立腺肥大症、 慢性前立腺炎、 動脈硬化の進行により起こる疾患、 リウマチおよびァ小ピ一 性皮膚炎、 肝硬変、 脂肪肝、 慢性下痢、 慢性便秘などが挙げられる。
一般式 （ I ) で示される本発明化合物、 その塩もしくはその溶媒和物また はそれらのプロドラヅグは、
1 ) その化合物の予防および/または治療効果の補完および/または増強、
2 ) その化合物の動態.吸収改善、 投与量の低減、
および/または
3 ) その化合物の副作用の軽減
のために他の薬剤と組み合わせて、 併用剤として投与してもよい。
一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤は、 1つの製剤 中に両成分を配合した配合剤の形態で投与してもよく、 また別々の製剤にし て投与する形態をとつてもよい。 この別々の製剤にして投与する場合には、 同時投与および時間差による投与が含まれる。 また、 時間差による投与は、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物を先に投与し、 他の薬剤を後に投与し てもよいし、 他の薬剤を先に投与し、 一般式 （I ) で示される本発明化合物 を後に投与してもよく、それぞれの投与方法は同じでも異なっていてもよい。 上記併用剤により、 予防および Zまたは治療効果を奏する疾患は特に限定 されず、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防および/または治療効 果を補完および/または増強する疾患であればよい。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の泌尿器疾患に対する予防 および Zまたは治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤として は、他の泌尿器疾患治療薬、例えば、他の L P A受容体拮抗薬、 a 1遮断薬、 抗コリン薬、 5 一リダクターゼ阻害薬、 および Zまたは抗アンド口ゲン薬 などが挙げられる。 ただし、 抗コリン薬は前立腺肥大を伴わない場合にのみ 用いられる。 主として前立腺肥大を伴わない場合の頻尿、 尿失禁の治療に用 いられる。
例えば、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物の癌疾患領域に対する予防 およびゾまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤として は、 例えば、 他の癌疾患治療薬などが挙げられる。
例えば、 一般式 ( I ) で示される本発明化合物の慢性喘息に対する予防お よび/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 ステロイド薬、 32アドレナリン受容体刺激薬、ロイコトリエン受容体拮抗薬、 トロンボキサン合成酵素阻害薬、 トロンボキサン A2受容体拮抗薬、メデイエ —ター遊離抑制薬、 抗ヒスタミン薬、 キサンチン誘導体、 抗コリン薬、 サイ トカイン阻害薬、 プロスタグランジン類、 フォルスコリン製剤、 ホスホジェ ステラ一ゼ阻害薬、 エラス夕一ゼ阻害薬、 メタ口プロティナ一ゼ阻害薬、 去 痰薬、 抗生物質などが挙げられる。
例えば、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の前立腺肥大症に対する予 防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤とし ては、 抗アンド口ゲン薬、 1受容体遮断薬、 5 —リダクターゼ阻害薬な どが挙げられる。
例えば、 一般式 (I) で示される本発明化合物の動脈硬化の進行によって 起こる疾患に対する予防および/または治療効果の補完および/または増強 のための他の薬剤としては、 HMG— Co A還元酵素阻害薬、 フイブラート 系製剤、 プロブコール製剤、 陰イオン交換樹脂、 EPA製剤、 ニコチン酸製 剤、 MTP阻害薬、 PPARァゴニスト製剤、 その他の抗高コレステロール 薬が挙げられる。
例えば、 一般式 （I) で示される本発明化合物のリウマチに対する予防お よび/または治療効果の補完および/または増強のための他の薬剤としては、 非ステロイド系抗炎症薬、疾患修飾性抗リゥマチ薬（遅効性抗リゥマチ薬）、 ステロイド薬、 免疫抑制薬、 消炎酵素薬、 軟骨保護薬、 T細胞阻害薬、 TN Fひ P且害薬 （抗 TNFひ抗体などの蛋白質製剤を含む。 ） 、 プロスタグラン ジン合成酵素阻害薬、 I L-6 P且害薬 （抗 I L _ 6受容体抗体などの蛋白質 製剤を含む。 ） 、 インタ一フエロンァ作動薬、 IL一 1P且害薬、 プロスタグ ランジン類、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 メタ口プロティナーゼ阻害薬な どが挙げられる。
例えば、 一般式 （I) で示される本発明化合物のアトピー性皮膚炎に対す る予防および Zまたは治療効果の補完および Zまたは増強のための他の薬剤 としては、 例えば、 ステロイド薬、 非ステロイド系抗炎症薬、 免疫抑制薬、 プロスタグランジン類、 抗アレルギー薬、 メデイエ一夕一遊離抑制薬、 抗ヒ スタミン薬、 フオルスコリン製剤、 ホスホジエステラーゼ阻害薬、 NF- C Bなどのデコイ製剤、 カンナビノィドー 2受容体刺激薬などが挙げられる。 他の LP A受容体拮抗薬としては、 メチル 3— ( {4- [4一 ( { [1- (2—クロロフヱニル） エトキシ] カルボ二ル} ァミノ） 一 3—メチルー 5 —イソキサゾリル] ベンジル } スルファニル） プロパノエ一トなどが挙げら 1遮断薬としては、 塩酸テラゾシン、 塩酸ブナゾシン、 ゥラピジル、 塩 酸タムス口シン、 メシル酸ドキサゾシン、 塩酸プラゾシン、 インドラミン、 ナフトピジル、 塩酸アルフゾシン、 シロドシン、 AIO-8507Lなどが挙げられ る。
抗コリン薬としては、 例えば、 塩酸ォキシプチニン、 塩化べタネコール、 塩酸プロピベリン、 臭化プロパンテリン、 臭化メチルべナクチジゥム、 臭化 ブチルスコポラミン、 酒石酸トルテロジン、 塩化トロスピウム、 Z-338、 UK-112166-04、 KRP-197 (ONO-8025) 、 ダリフヱナシン、 ΎΜ'905 (コハ ク酸ソリフエナシン） などが挙げられる。
5ひーリダク夕ーゼ阻害薬としては、例えば、 フィナステリド、 GI-998745 などが挙げられる。
抗アンドロゲン薬としては、 例えば、 ォキセンドロン、 酢酸ォサテロン、 ビカル夕ミドなどが挙げられる。
他の癌疾患治療薬としては、 例えば、 アルキル化薬 （塩酸ナイトロジェン マス夕一ド一 Ν—ォキシド、 シクロホスフアミド、 ィホスフアミド、 メルフ ァラン、 チォテパ、 カルボコン、 ブスルファンなど） 、 ニトロソゥレア誘導 体（塩酸二ムスチン、 ラニムスチンなど）、代謝拮抗薬（メトトレキサ一ト、 メルカプトプリン、 6—メルカプロプリンボシド、 フルォロウラシル、 テガ フール、 ュ一エフティ、 カルモフール、 ドキシフルリジン、 シタラビン、 ェ ノシ夕ビンなど） 、 抗ガン性抗生物質 （ァクチノマイシン D、 マイトマイシ C、 塩酸ダウノルビシン、 塩酸ドキソルビシン、 塩酸アクラルビシン、 ネ ォカルチノス夕チン、 ピラルビシン、 ェピルビシン、 イダルビシン、 クロモ マイシン A 3、 ブレオマイシン、 硫酸へプロマイシンなど） 、 植物^ tアル力 ロイド（硫酸ブンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシンなど）、 ホルモン薬 （リン酸エストラムスチンナトリウム、 メピチォスタン、 ェピチ ォス夕ノール、 クェン酸夕モキシフェン、 リン酸ジェチルスチルベスト口一 ル、 酢酸メドロキシプロゲステロンなど） 、 免疫強化薬 （レンチナン、 ピシ バニール、 クレスチン、 シゾフィラン、 ウベニメ'クス、 インターフェロンな ど） 、 その他 （Lーァスパラギナーゼ、 塩酸プロカルバジン、 塩酸ミ トキサ ントロン、 シスプラチン、 カルボブラチンなど） が挙げられる。
ステロイド薬としては、 例えば、 外用薬として、 プロピオン酸クロべ夕ゾ ール、 酢酸ジフロラゾン、 フルオシノニド、 フランカルボン酸モメ夕ゾン、 ジプロピオン酸べタメ夕ゾン、 酪酸プロピオン酸べ夕メタゾン、 吉草酸べ夕 メタゾン、 ジフルプレドナート、 プデソニド、 吉草酸ジフルコルトロン、 ァ ムシノニド、ハルシノニド、デキサメタゾン、プロピオン酸デキサメタゾン、 吉草酸デキサメタゾン、 酢酸デキサメタゾン、 酢酸ヒドロコルチゾン、 酪酸 ヒドロコルチゾン、 酪酸プロピオン酸ヒドロコルチゾン、 プロピオン酸デプ ロドン、 吉草酸酢酸プレドニゾロン、 フルオシノロンァセトニド、 プロピオ ン酸べクロメタゾン、 トリアムシノロンァセトニド、ピバル酸フルメタゾン、 プロピオン酸アルクロメタゾン、 酪酸クロべ夕ゾン、 プレドニゾロン、 プロ ピオン酸ぺクロメタゾン、 フルドロキシコルチドなどが挙げられる。
内 S艮薬、 注射薬としては、 酢酸コルチゾン、 ヒドロコルチゾン、 リン酸ヒ ドロコルチゾンナトリウム、 コハク酸ヒドロコルチゾンナトリウム、 酢酸フ ルド口コルチゾン、 プレドニゾロン、 酢酸プレドニゾロン、 コハク酸プレド ニゾロンナトリゥム、 プチル酢酸プレドニゾロン、 リン酸プレドニゾロンナ トリウム、 酢酸ハロブレドン、 メチルプレドニゾロン、 酢酸メチルプレドニ ゾロン、 コハク酸メチルプレドニゾロンナトリウム、 トリアムシノロン、 酢 酸トリアムシノロン、 トリアムシノロンァセトニド、 デキサメサゾン、 酢酸 デキサメタゾン、 リン酸デキサメタゾンナトリウム、 パルミチン酸デキサメ 夕ゾス 酢酸パラメサゾン、 ベタメ夕ゾンなどが挙げられる。
吸入薬としては、 プロピオン酸べクロメタゾン、 プロピオン酸フルチカゾ ン、 ブデソ二ド、 フルニソリド、 トリアムシノロン、 S T— 1 2 6 P、 シク レソニド、 デキサメ夕ゾンパロミチオネート、 モメ夕ゾンフランカルボネ一 ト、 プラステロンスルホネート、 デフラザコート、 メチルプレドニゾロンス レブタネ一ト、 メチルプレドニゾロンナトリゥムスクシネートなどが挙げら れ 。
? 2アドレナリン受容体刺激薬としては、例えば、 臭化永素酸フエノテロ一 ル、 硫酸サルブ夕モール、 硫酸テルブタリン、 フマル酸フォルモテロール、 キシナホ酸サルメテロール、 硫酸イソプロテレノール、 硫酸オルシプレナリ ン、 硫酸クロルプレナリン、 ェピネフリン、 塩酸トリメトキノール、 硫酸へ キソプレナリンメシル、 塩酸プロ力テロール、 塩酸ヅロブテロ一ル、 ヅロブ テロール、塩酸ピルブテ口ール、塩酸クレンブテロ一ル、塩酸マブテ口ール、 塩酸リトドリン、バンプテロール、塩酸ドぺキサミス酒石酸メルァドリン、 A -C68397、 レポサルブ夕モール、 R， R—フオルモテロール、 KUR-1246、 KUL-7211, AR-C89855, S-1319などが挙げられる。
ロイコトリェン受容体拮抗薬としては、 例えば、 プランルカスト水和物、 モンテルカスト、ザフィルルカスト、セラトロダスト、 MCC-847、KCA-757、 CS-615、 YM-158、 L-740515, CP- 195494、 LM-1484, RS_635、 A-93178、 S-36496、 BIIL-284, ONO-4057などが挙げられる。
トロンボキサン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 塩酸ォザグレル、 イミ トロダストナトリウムなどが挙げられる。
トロンボキサン A2受容体拮抗薬としては、例えば、 セラトロダスト、 ラマ トロノ ン、 ドミ トロバンカルシウム水和物、 K 2-962などが挙げられる。 メディエーター遊離抑制薬としては、 例えば、 トラニラスト、 クロモグリ ク酸ナトリウム、 アンレキサノクス、 レビリナスト、 イブジラスト、 ダザノ ラスト、 ぺミロラストカリウムなどが挙げられる。
抗ヒスタミン薬としては、 例えば、 フマル酸ケトチフェン、 メキ夕ジン、 塩酸ァ ラスチン、ォキサトミド、テルフエナジン、 フマル酸ェメダスチン、 塩酸ェピナスチン、 ァステミゾール、 ェバスチン、 塩酸セチリジン、 べポ夕 スチン、 フエキソフエナジン、 口ラタジン、 デス口ラタジン、 塩酸ォロパタ ジン、 TAK-427、 ZCR-2060、 ΝΓΡ_530、 モメタゾンフロェ一ト、 ミゾラスチ ン、 ΒΡ-294、 アンドラスト、 オーラノフィン、 ァクリバスチンなどが挙げら れる。
キサンチン誘導体としては、 例えば、 アミノフィリン、 テオフィリン、 ド キソフィリン、 シパムフイリン、 ジプロフイリンなどが挙げられる。
抗コリン薬としては、 例えば、 臭化ィプラト口ピウム、 臭化ォキシトロピ ゥム、 臭ィ匕フルト口ピウム、 臭化シメトロピウム、 テミベリン、 臭化チオト 口ピウム、 レバトロペート （UK-112166) などが挙げられる。
サイト力イン阻害薬としては、 例えばトシル酸スブラ夕スト （商品名アイ ピ一ディ） などが挙げられる。
プロスタグランジン類 （以下、 PGと略記する。 ） としては、 PG受容体 ァゴニスト、 PG受容体アン夕ゴニストなどが挙げられる。
PG受容体としては、 PGE受容体（ΕΡ1、 ΕΡ2、 ΕΡ3、 ΕΡ4)、 PGD受容体 (DP, CRTH2)、 PGF受容体 (FP)、 P G I受容体 (IP)、 TX受容体 （TP) どが挙げられる。
ホスホジエステラーゼ阻害薬としては、 例えば、 PDE4阻害剤である口 リプラム、シロミラスト、 Bay 19-8004、 ΝΙΚ·616、口フルミラスト（BY-217)、 シパムフィリン （BRL-61063)、 ァチゾラム （CP-80633)、 SCH-351591、 YM-976、 V-11294A、 PD- 168787^ D-4396、 10485などが挙げられる。 エラス夕一ゼ阻害薬としては、 ONO-5046、 ONO-6818、 MR-889、 TBI- 1101、 EPI-HNE-4, R-665、 ZD_0892、 ZD-8321、 GW_311616、 AE-3763などが挙 げられる。
去痰薬としては、例えば、アンモニアウイキヨゥ精、炭酸水素ナトリウム、 塩酸ブロムへキシン、 カルボシスティン、 塩酸アンブロキソール、 塩酸アン プロキゾ一ル徐放剤、 メチルシスティン塩酸塩、 ァセチルシスティン、 塩酸
L—ェチルシスティン、 チロキサポールなどが挙 られる。
HMG— C o A還元酵素阻害薬としては、シンバス夕チ 口バス夕チン、 プラバス夕チン、 フルバス夕チン、 アトルバス夕チン、 ピ夕バス夕チン、 口 スバス夕チンなどが挙げられる。
フィブラ一ト系製剤としては、フエノフィブラ一ト、クリノフィブラ一ト、 クロフイブラート、 クロフイブラートアルミニウム、 シンフイブラート、 ベ ザフイブラートなどが挙げられる。
プロブコール製剤としては、 プロブコールなどが挙げられる。
ニコチン酸製剤としては、 ニコチン酸トコフエロール、 ニコモール、 ニセ リトロールなどが挙げられる。
その他の抗高コレステロール薬としては、 コレスチラミン、 ソイステロ一 ル、 コレスチミドなどが挙げられる。
非ステロイ ド系抗炎症薬としては、 例えば、 サザピリン、 サリチル酸ナト リゥム、 ァスピリン、 ァスピリン 'ダイアルミネ一ト配合、 ジフルニサル、 インドメ夕シン、 スプロフェン、 ゥフエナマート、 ジメチルイソプロピルァ ズレン、 ブフエキサマク、 フエルビナク、 ジクロフヱナク、 トルメチンナト リウム、 クリノリル、 フェンブフェン、 ナプメトン、 プログルメ夕シン、 ィ ンドメ夕シンフアルネシル、 ァセメ夕シン、 マレイン酸プログルメ夕シン、 アンフエナクナトリウム、 モフエゾラク、 エトドラク、 イブプロフェン、 ィ ブプロフェンピコノール、 ナプロキセン、 フルルビプロフェン、 フルルビプ 口フェンアキセチル、 ケトプロフェン、 フヱノプロフェンカルシウム、 チア プロフェン、 ォキサプロジン、 プラノプロフェン、 ロキソプロフェンナトリ ゥム、 アルミノプロフェン、 ザルトプロフェン、 メフエナム酸、 メフエナム 酸アルミニウム、 トルフエナム酸、 フロク夕フェニン、 ケトフェニルブ夕ゾ ン、 ォキシフェンブ夕ゾン、 ピロキシカム、 テノキシカム、 アンピロキシカ ム、 ナパゲルン軟膏、 ェピリゾール、 塩酸チアラミド、 塩酸チノリジン、 ェ モルファゾン、 スルピリン、 ミグレニン、 サリドン、 セデス G、 アミピロ一 N、 ソルボン、 ピリン系感冒薬、 ァセトァミノフェン、 フエナセチン、 メシ ル酸ジメトチアジン、 シメトリド配合剤、 非ピリン系感冒薬などが挙げられ る。
疾患修飾性抗リウマチ薬 （遅効性抗リウマチ薬） としては、 例えば、 金チ ォグレコース、金チオリンゴ酸ナトリウム、オーラノフィン、ァク夕リツト、
D—ぺニシラミン製剤、 口ベンザリットニナトリウム、 ブシラミン、 ヒドロ キシクロ口キン、 サラゾスルファピリジンなどが挙げられる。
軟骨保護薬としては、 例えば、 ヒアルロン酸ナトリウム、 ダルコサミン、 コンドロイチン硫酸、 多硫酸グリコサミノグリカンなどが挙げられる。 プロスタグランジン合成酵素阻害薬としては、 例えば、 サラゾスルフアビ リジン、メサラジン、ォサラジン、 4—ァミノサリチル酸、 J T E— 5 2 2、 ォ一ラノフィン、 カルプ口フェン、 ジフェンピラミド、 フルノキサプロフエ ン、 フルルビプロフェン、 インドメタシン、 ケトプロフェン、 ロルノキシカ ム、 ロキソプロフェン、 メロキシカム、 ォキサプロジン、 パ一サルミド、 ビ プロキセン、 ピロキシカム、 ピロキシカムべ一タデヅクス、 ピロキシカムシ ンナメート、 トロピンインドメ夕シネート、 ザルトプロフェン、 プラノプロ フェンなどが挙げられる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の質量比は特に限定され なレ、。
他の薬剤は、 任意の 2種以上を組み合わせて投与してもよい。
また、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の予防および/または治療効 果を補完および Zまたは増強する他の薬剤には、 上記したメカニズムに基づ いて、 現在までに見出されているものだけでなく今後見出されるものも含ま れる。 一般式 ( I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有する医薬 成物を上記の目的で用いる には、 通常、 全身的または局所的に、 経口または非経口の形で投与される。 投与量は、 年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間などにより 異なるが、 通常、 成人一人当たり、 一回につき、 O.Olmgから 1000mg、 好 ましくは O.lmgから 5 0 0 mg、 さらに好ましくは O.lmgから 3 0 O mg の範囲で一日一回から数回経口投与されるか、 または成人一人当たり、 一回 にっき、 O.Olmgから 5 0 0 mg、好ましくは O.lmgから 1 0 0 mg、 さら に好ましくは O.lmgから 5 0 m gの範囲で一日一回から数回非経口投与さ れるか、 または一日 1時間から 2 4時間の範囲で静脈内に持続投与される。 もちろん前記したように、 投与量は種々の条件により変動するので、 上記 投与量より少ない量で十分な場合もあるし、 また範囲'を越えて投与の必要な 場合もある。
一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般式 （I ) で示される本 発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有する医薬組成物を投与する際には、 経 口投与のための内服用固形剤、 内服用液剤および、 非経口投与のための注射 剤、 外用剤、 坐剤、 点眼剤、 吸入剤などとして用いられる。
経口投与のための内服用固形剤には、 錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 散剤、 顆 粒剤などが含まれる。 カプセル剤には、 ハードカプセルおよびソフトカプセ ノレが含まれる。
このような内服用固形剤においては、 ひとつまたはそれ以上の活性物質は そのままか、 または賦形剤 （ラクトース、 マンニトール、 グルコース、 微結 晶セルロース、 デンプンなど）、結合剤 （ヒドロキシプロビルセルロース、 ポリビニルピロリドン、 メタケイ酸アルミン酸マグネシウムなど） 、 崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウムなど） 、 滑沢剤 （ステアリン酸マグネシゥ ムなど).、 安定剤、 溶解補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸など） など と混合され、 常法に従って製剤化して用いられる。 また、 必要によりコ一テ イング剤 （白糖、 ゼラチン、 ヒドロキシプロピルセルロース、 ヒドロキシプ 口ピルメチルセル口一スフ夕レートなど） で被覆していてもよいし、 また 2 以上の層で被覆していてもよい。 さらにゼラチンのような吸収されうる物質 のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、 シロップ剤、 エリキシノレ剤などを含む。 このような液剤においては、 ひとつ またはそれ以上の活性物質が、 一般的に用いられる希釈剤 （精製水、 ェ夕ノ —ルまたはそれらの混液など） に溶解、 懸濁または乳ィ匕される。 さらにこの 液剤は、 湿潤剤、 懸濁化剤、 乳化剤、 甘味剤、 風味剤、 芳香剤、 保存剤、 緩 衝剤などを含有していてもよい。
非経口投与のための外用剤の剤形には、 例えば、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリ一 ム剤、 湿布剤、 貼付剤、 リニメント剤、 噴霧剤、 吸入剤、 スプレー剤、 エア ゾル剤、 点眼剤、 および点鼻剤などが含まれる。 これらはひとつまたはそれ 以上の活性物質を含み、 公知の方法または通常使用されている処方により調 製される。
軟膏剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に研和、 または溶融させて調製され る。軟膏基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。例えば、 高級脂肪酸または高級脂肪酸エステル （アジピン酸、 ミリスチン酸、 パルミ チン酸、 ステアリン酸、 ォレイン酸、 アジピン酸エステル、 ミリスチン酸ェ ステル、 パルミチン酸エステル、 ステアリン酸エステル、 ォレイン酸エステ ルなど） 、 ロウ類 （ミヅロウ、 鯨ロウ、 セレシンなど）、 界面活性剤 （ポリ ォキシエチレンアルキルェ一テルリン酸エステルなど）、高級アルコール（セ 夕ノール、 ステアリルアルコール、 セトステアリルアルコールなど） 、 シリ コン油 （ジメチルポリシロキサンなど） 、 炭化水素類 （親水ワセリン、 白色 ワセリン、 精製ラノリン、 流動パラフィンなど） 、 グリコ一ル類 （エチレン グリコ一ル、 ジエチレングリコール、 プロピレングリコ一ル、 ポリエチレン グリコール、 マクロゴールなど）、植物油（ヒマシ油、 オリ一ブ油、 ごま油、 テレビン油など）、 動物油 （ミンク油、 卵黄油、 スクヮラン、 スクワレンな ど） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上 を混合して用いられる。 さらに、 保湿剤、 保存剤、 安定化剤、 抗酸化剤、 着 香剤などを含んでいてもよい。
ゲル剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させて調製される。 ゲル基剤 は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 低級アルコ ール （エタノール、 イソプロピルアルコールなど） 、 ゲル化剤 （カルボキシ メチルセルロース、 ヒドロキシェチルセルロース、 ヒドロキシプロピルセル ロース、 ェチルセルロースなど） 、 中和剤 （トリエタノールァミン、 ジイソ プロパノールァミンなど）、 界面活性剤 （モノステアリン酸ポリエチレング リコールなど） 、 ガム類、 水、 B及収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの 単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着 香剤などを含んでいてもよい。 .
クリ一ム剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例え ば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融または乳ィ匕させて調製さ れる。 クリーム基剤は公知あるいは通常使用されているものから選ばれる。 例えば、 高級脂肪酸エステル、 低級アルコール、 炭化水素類、 多価アルコ一 ル （プロピレングリコール、 1， 3—ブチレングリコールなど）、高級アル コール （2—へキシルデカノール、 セ夕ノールなど） 、 乳化剤 （ポリオキシ エチレンアルキルエーテル類、 脂肪酸エステル類など） 、 水、 吸収促進剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤などを含んでいてもよい。 湿布剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融さ 、 練合物とし支持体上に 展延塗布して製造される。 湿布基剤は公知あるいは通常使用されているもの から選ばれる。例えば、 増粘剤 （ポリアクリル酸、 ポリビニルピロリドン、 アラビアゴム、 デンプン、 ゼラチン、 メチルセルロースなど） 、 湿潤剤 （尿 素、 グリセリン、 プロピレングリコールなど） 、 充填剤 （カオリン、 酸化亜 鉛、 タルク、 カルシウム、 マグネシウムなど） 、 水、 溶解補助剤、 粘着付与 剤、 かぶれ防止剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられ る。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤などを含んでいてもよい。
貼付剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例えば、 ひとつまたはそれ以上の活性物質を基剤に溶融させ、 支持体上に展延塗布し て製造される。 貼付剤用基剤は公知あるいは通常使用されているものから選 ばれる。 例えば、 高分子基剤、 油脂、 高級脂肪酸、 粘着付与剤、 かぶれ防止 剤から選ばれるもの単独または 2種以上を混合して用いられる。 さらに、 保 存剤、 抗酸化剤、 着香剤などを含んでいてもよい。
リニメント剤は公知または通常使用されている処方により製造される。 例 えば、 ひとつまたはそれ以上の活 f生物を水、 アルコール （エタノール、 ポリ エチレングリコールなど）、 高級脂肪酸、 グリセリン、 セヅケン、 乳化剤、 懸濁化剤などから選ばれるもの単独または 2種以上に溶解、 懸濁または乳化 させて調製される。 さらに、 保存剤、 抗酸化剤、 着香剤などを含んでいても よい。
噴霧剤、 吸入剤、 およびスプレー剤は、 一般的に用いられる希釈剤以外に 亜硫酸水素ナトリウムのような安定剤と等張性を与えるような緩衝剤、 例え ば、 塩化ナトリウム、 クェン酸ナトリウムあるいはクェン酸のような等張剤 を含有していてもよい。 スプレー剤の製造方法は、 例えば米国特許第 2,868,691号およぴ同第 3，095，355号に詳しく記載されている。 非経口投与のための注射剤としては、 溶液、 懸濁液、 乳濁液および用時溶 剤に溶解または懸濁して用いる固形の注射剤を包 する。 注射剤は、 ひとつ またはそれ以上の活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳ィ匕させて用いられる。 溶剤として、 例えば、 注射用蒸留水、 生理食塩水、 植物油、 プロピレングリ コール、 ポリエチレングリコール、 エタノールのようなアルコール類などお よびそれらの組み合わせが用いられる。 さらにこの注射剤は、 安定剤、 溶解 補助剤 （グルタミン酸、 ァスパラギン酸、 ポリソルべ一ト 8 0 (登録商標） など） 、 懸濁化剤、 乳化剤、 無痛化剤、 緩衝剤、 保存剤などを含んでいても よい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥品を製造し、 その使用前に無菌ィ匕または 無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
非経口投与のための点眼剤には、 点眼液、 懸濁型点眼液、 乳濁型点眼液、 用時溶解型点眼液および眼軟膏が含まれる。
これらの点眼剤は公知の方法に準じて製造される。 例えば、 ひとつまたは それ以上の活性物質を溶剤に溶解、 懸濁または乳化させて用いられる。 点眼 剤の溶剤としては、 例えば、 滅菌精製水、 生理食塩水、 その他の水性溶剤ま たは注射用非水性用剤 （例えば、.植物油など） などおよびそれらの組み合わ せが用いられる。点眼剤は、等張化剤（塩化ナトリウム、濃グリセリンなど）、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなど） 、 界面活性化剤 （ポリ ソルべ一ト 8 0 (商品名） 、 ステアリン酸ポリオキシル 4 0、 ポリオキシェ チレン硬ィ匕ヒマシ油など） 、 安定化剤 （クェン酸ナトリウム、 ェデト酸ナト リウムなど） 、 P方腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベンなど） などを必要 に応じて適宜選択して含んでいてもよい。 これらは最終工程において滅菌す るか、 無菌操作法によって調製される。 また無菌の固形剤、 例えば凍結乾燥 品を製造し、 その使用前に無菌ィ匕または無菌の滅菌精製水または他の溶剤に 溶解して使用することもできる。 非経口投与のための吸入剤としては、 エアロゾル剤、 吸入用粉末剤または 吸入用液剤が含まれ、 当該吸入用液剤は用時に または他の適当な媒体に溶 解または懸濁させて使用する形態であってもよい。
これらの吸入剤は公知の方法に準じて製造される。
例えば、 吸入用液剤の場合には、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラべ ンなど） 、 着色剤、 緩衝化剤 （リン酸ナトリウム、 酢酸ナトリウムなど） 、 等張化剤 （塩化ナトリウム、 濃グリセリンなど） 、 増粘剤 （カリボキシビニ ルポリマ一など）、吸収促進剤などを必要に応じて適宜選択して調製される。 吸入用粉末剤の場合には、 滑沢剤 （ステアリン酸およびその塩など） 、 結 合剤 （デンプン、 デキストリンなど） 、 賦形剤 （乳糖、 セルロースなど） 、 着色剤、 防腐剤 （塩化ベンザルコニゥム、 パラベンなど） 、 吸収促進剤など を必要に応じて適宜選択して調製される。
吸入用液剤を投与する際には通常噴霧器 （アトマイザ一、 ネブライザ一） が使用され、 吸入用粉末剤を投与する際には通常粉末薬剤用吸入投与器が使 用される。
非経口投与のためその他の組成物としては、 ひとつまたはそれ以上の活性 物質を含み、 常法により処方される舌下投与のための舌下剤、 直腸内投与の ための坐剤および膣内投与のためのぺヅサリーなどが含まれる。
一般式 （I ) で示される本発明化合物の局所投与としては、 疾患の部位へ 薬剤を局所的に供給できればよく、 その投与方法に限定されない。 例えば、 筋肉内、 皮下、 臓器、 関節部位などへの注射剤、 埋め込み剤、 顆粒剤、 散剤 などの固形製剤、 軟膏剤などが挙げられる。
一般式 ( I ) で示される本発明化合物の持続性製剤としては、 疾患の部位 で、 薬剤を持続的に供給できればよく、 その製剤に限定されない。 例えば、 徐放性注射剤 （例えば、 マイクロカプセル製剤、 マイクロスフェア製剤、 ナ ノスフェア製剤など） 、 埋め込み製剤 （例えば、 フィルム製剤など） などが 挙げられる。
上記したマイクロカプセル製剤、 マイクロスフェア製剤、 ナノスフエア製 剤とは、 活性成分として一般式 （I ) で示される本発明化合物、 または一般 式 （I ) で示される本発明化合物と他の薬剤の併用剤を含有し、 生体内分解 性重合物との微粒子状の医薬組成物である。
本発明の生体内分解性重合物とは、 脂肪酸エステル重合体またはその共重 合体、 ポリアクリル酸エステル類、 ポリヒドロキシ酪酸類、 ポリアルキレン ォキサレート類、 ポリオルソエステル、 ポリカーボネートおよびポリアミノ 酸類が挙げられ、 これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することがで きる。 脂肪酸エステル重合体またはその共重合体とは、 ポリ乳酸、 ポリグリ コ一ル酸、 ポリクェン酸、 ポリリンゴ酸および乳酸一グリコ一ル酸共重合体 が挙げられ、これらは 1種類またはそれ以上混合して使用することができる。 その他に、 ポリひーシァノアクリル酸エステル、 ポリ/?ーヒドロキシ酪酸、 ポリトリメチレンォキサ一ト、 ポリオルソエステル、 ポリオルソカーボネー ト、 ポリエチレンカーボネート、 ポリア一べンジルー L—グルタミン酸およ びポリ Lーァラニンの 1種類またはそれ以上混合も使用することができる。 好ましくは、 ポリ乳酸、 ポリダルコール酸または乳酸ーグリコール酸共重合 体であり、 より好ましくは、 乳酸一グリコール酸共重合体である。
本発明に使用されるこれらの生体内分解性高分子重合物の平均分子量は約 2,000ないし約 800,000のものが好ましく、 より好ましくは約 5,000ないし 約 200,000である。例えば、ポリ乳酸において、その重量平均分子量は約 5,000 から約 100,000のものが好ましい。さらに好ましくは約 6,000から約 50,000 である。 ポリ乳酸は、 自体公知の製造方法に従って合成できる。 乳酸ーグリ コール酸共重合物においては、 その乳酸とグリコール酸との組成比は約 1 0 0/0から約 5 0/ 5 0 (WAV) が好ましく、 特に約 9 0/ 1 0から 5 0Z 5 0 (W/W) が好ましい。 乳酸ーグリコール酸共重合物の重量平均分子量は 約 5,000から約 100,000が好ましい。さらに好ましくは約 10,000から 80,000 である。 乳酸ーグリコール酸共重合物は、 自体公知の製造方法に従って合成 できる。
本明細書中、 重量平均分子量は、 ゲルパ一ミヱ一シヨンクロマトグラフィ ― (GP C) で測定したポリスチレン換算の分子量をいう。
前記した生体内分解性高分子重合物は、 本発明の目的が達成される限り、 一般式 （I ) で示される本発明化合物の薬理活性の強さと、 目的とする薬物 放出によって変えることができ、 例えば当該生理活性物質に対して約 0.2な いし 10,000倍（質量比）の量で用いられ、好ましくは約 1ないし 1,000倍（質 量比） 、 さらに好ましくは約 1ないし 1 0 0倍 （質量比） の量で用いるのが よい。
本発明化合物の命名について以下に示す。
本明細書中に用いた命名は、 I U P A Cの規則に準じた方法または 般的 に I U P A Cの規則の命名を発生させるコンピュータ化されたシステム、 ACD/Nameまたは ACD/Nameバッチ（登録商標、共に Advanced Chemistry Develornnent Inc.社製） に基づいて行った。例えば、
Figure imgf000089_0001
で示される化合物は、 （4一 { ( 2 S ) —2— [ ( S ) 一 （3， 5—ジメト キシ一 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエニルペンチ ル} フエニル） 酢酸と命名した。
[発明の効果] . 本発明の一般式 （I) で示される本発明化合物、 その塩もしくはその溶媒 和物またはそれらのプロドラッグは、 LP A受容本 （特に、 EDG—2) に 拮抗するので、泌尿器系疾患、癌関連疾患、増殖性疾患、炎症'免疫系疾患、 分泌障害による疾患、 脳関連疾患、 慢性疾患などの予防および/または治療 に有用である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 参考例および実施例によって本発明を詳述するが、 本発明はこれら に限定されるものではない。
クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカヅコ内の 溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、 割合は体積比を表わす。 NMRの測定に使用した溶媒は、 特記しない限り、 重クロ口ホルム （CDC13) を用いた。
ァモルファスであることは偏光顕微鏡にて確認した。
実施例 1 ： 2- {4- [5—フエ二ルー 2— (3， 4， 5—トリメトキシべ ンゾィル） ペンチル] フヱノキシ }安息香酸
3， 4， 5—トリメトキシ安息香酸をォキザリルクロライドとの反応に付 し、 得られた酸クロライドを N, 0—ジメチルヒドロキシァミン '塩酸塩と の反応に付し、 N, 3， 4, 5—テトラメトキシー N—メチルベンズアミド を得た。 得られた化合物を 4一フエニルブチルマグネシゥムクロリドと反応 させ、 5—フエ二ルー 1一 （3， 4， 5—トリメトキシフエ二ル） ペン夕ン —1一オンを得た。得られた化合物を Ν， Ν， Ν', Ν", Ν "—ペンタメチ ルジェチレントリアミンの存在下、 リチウムジイソプロピルアミンとメチル 2- [4- (プロモメチル） フエノキシ] ベンゾェ一トと反応させ、 メチル 2— {4— [5—フエニル一 2— （3， 4， 5—トリメトキシベンゾィル） ペンチル] フエノキシ }ベンゾエートを得た。 得られた化合物は水酸ィ匕ナト リゥムを用いて加水分解することによって、 以下の物性値を有する標題ィ匕合 物を得た。 '
T L C： R f 0.43 (ジクロロメタン：メタノール- 9 : 1) ;
^NMR： δ 8.19 (dd, IH), 7.45 (m, 1H)， 7.30-7.08 (m, 8H), 7.04 (s, 2H), 6.95 (d， 2H), 6.63 (d， IH), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 6H), 3.65 (m, IH), 3.07 (dd, IH), 2.83 (dd, IH), 2.60 (t, 2H), 1.98-1.45 (m, 4H)0
実施例 2 : 2- (4- {2- [ヒドロキシ （3， 4， 5—トリメトキシフエ ニル） メチル] 一 5—フヱニルペンチル } フヱノキシ） 安息香酸
Figure imgf000091_0001
実施例 1で製造した化合物（lOOmg)のテトラヒドロフラン （4ml) と メ夕ノール（4ml)混合溶液に水素化ホウ素ナトリウム （lOOmg)を加え た。 反応混合物を室温で 1時間撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （ジクロロメ夕ン：メタノール =30 : 1 20 : 1) によって精製 し、 以下の物性値を有する標題化合物 (34m g) を得た。
TLC： Rf 0.46 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1HNMR： d 8.23 (dd, IH), 7.46 (ddd, IH), 7.30-6.98 (m, 10H)， 6.79 (d， IH), 6.56-6.48 (m, 2H)， 4.58 (m， IH), 3.88-3.80 (m, 9H), 2.92-2.45 (m, 4H), OAVD/vId sさ sfc ョ
Figure imgf000092_0001
02 ¾ 2.12-2.06 (m， 3H), 2.04 (m, IH), 1.82-1.42 m, 4H)。
実施例 2 (4) ： (4- {2— [ (3， 5—ジメ'トキシー 4—メチルフエ二 ル） （ヒドロキシ） メチル] —4—フエ二ルブチル} フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： d 7.35-6.92 (m, 9H), 6.50-6.42 (m, 2H), 4.64 (m, 1H)， 3.81-3.75 (m， 6H), 3.63 (s， 2H), 2.92-2.44 (m, 4H), 2.08-2.04 (m, 3H), 2.03-1.35 (m, 3H)。
実施例 2 (5) ： (4- {2- [ (3, 5—ジメトキシ一 4一メチルフヱニ ル） （ヒドロキシ） メチル] —6—フヱニルへキシル } フヱニル） 酢酸 TLC： Rf 0.31 (ジクロロメタン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
1 H NMR： d 7.32-7.05 (m, 9H), 6.52-6.42 (m, 2H)， 4.60 (m, IH), 3.82-3.78 (m， 6H), 3.62 (s, 2H), 2.82-2.42 (m， 4H), 2.10-2.02 (m, 3H), 2.02-1.20 (m, 実施例 2 (6) ： (4一 {2— [ (3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフヱニ ル） （ヒドロキシ） メチル ] —5—テト^ヒドロー 2 H—ピラン一 4ーィル ペンチル} フエニル） 酢酸
T L C： R f 0.67 (酢酸ェチル.：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： ό1 7.19 (d, 2H), 7.11 (d, 2H), 6.51-6.45 (m,2H)， 4.60 (m, 2H),
4.00-3.50 (m, 10H), 3.40-3.20 (m, 2H), 2.90-2.40 (m, 2H), 2.20-1.90 (m, 4H), 1.50-1.00 (m, 11H)0
実施例 2 (7) ： {4- [2—ベンジル一 3— （3， 5—ジメトキシ一 4一 メチルフエニル） ー3—ヒドロキシプロピル] フエ二ル}酢酸
TLC： Rf 0.46 (クロ口ホルム：メタノ一ル =9 ： 1) ；
1HNMR： d 2.06 (s， 3H), 2.44 (m, 2H)， 2.69 (m, 3H), 3.58 (m， 2H), 3.72 (s， IH), 3.79 (s, 6H), 4.61 (d， IH), 6.45 (s， 2H)， 7.15 (m， 9 B)。
実施例 3 ：メチル （4一 {2- [ (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエ二 ル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペンチル } フエニル） ァセテ一 h
3， 5—ジメトキシ一 4一メチル安息香酸をォキザリルクロライドとの反 応に付し、 得られた酸クロライドを N, 0—ジメチルヒドロキシァミン '塩 酸塩との反応に付し、 N, 3， 5—トリメトキシ一 N， 4—ジメチルベンズ アミドを得た。得られた化合物を 4一フエニルブチルマグネシウムクロリド との反応に付し、 1一 （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル) 一 5— フエ二ルペンタン _ 1—オンを得た。 得られた化合物を N， N， N N"， N"—ペン夕メチルジェチレントリアミンの存在下、 リチウムジイソプロピ ルァミンとメチル [4一 (ブロモメチル） フエニル] アセテートとの反応に 付し、 メチル {4— [2— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルベンゾィル） 一 5—フエ二ルペンチル] フヱニル} アセテートを得た。 得られた化合物を 用いて実施例 2と同様の操作をし、以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 H N M R： 7.32-7.02 (m, 9H), 6.50 (s， 1/2H), 6.44 (s， 3/2H), 4.60 (m, 1H); 3.81 (s, 3/2H), 3.78 (s, 9/2H), 3.69 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.90-2.42 (m， 4H), 2.07 (s， 3H), 2.02 (m, 1H), 1.75-1.05 (m， 4H)0
実施例 4 (1) 〜実施例 4 (4)
実施例 3で製造した化合物を以下の H P L C条件によつて精製し、 シン一 ジァステレオマ一 （実施例 4 (1) と実施例 4 (2) の混合物） とアンチ一 ジァステレオマ一（実施例 4 (3) と実施例 4 (4)の混合物）を分離した。 HP LC分取条件
カラム：順相系 シリ力ゲル力ラム YMC-Pack SIL (250x30 mm)
溶出溶媒：へキサン：テトラヒドロフラン =85 ： 15；
流速： 25 ml/min；
保持時間： 37.03 min (シン一ジァステレオマー） 、 39.56 min (アンチージ ァステレオマー） 。
上記方法によって得られたシン一ジァステレオ'マーとアンチージァステレ ォマ一を用いて、 以下の HP LC条件によって精製し、 以下に示した化合物 をそれぞれ分離した。
HP LC分取条件
カラム：順相系 CHIRALCEL OJ-H (2 cm 0x25 cm)；
溶出溶媒：メタノール；
i ： 9.5 ml/mm；
保持時間： 27.50 min [実施例 4 (1) ]、 24.73 min [実施例 4 (2) ]、 40.56 min [実施例 4 ( 3 ) ]、 48.83 min [実施例 4 (4) ]
実施例 4 (1) ：メチル （4一 { (2 S) — 2— [ (S) — (3, 5—ジメ トキシ一 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペン チル } フヱニル） アセテート
Figure imgf000095_0001
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
iHNMR： δ 7.27-7.02 (m， 9H), 6.50 (s， 2H), 4.59 (m, IH), 3.81 (s， 6H), 3.70 (s， 3H)， 3.60 (s， 2H)， 2.82 (dd, 1H)， 2.61 (dd, 1H)， 2.45 (t, 2H)， 2.09 (s, 3H), 2.02 (m， IH), 1.68-1.10 (m， 4H)0
実施例 4 (2) ：メチル （4一 { (2R) -2- [ (R) 一 (3， 5—ジメ トキシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル]一 5—フエ二ルペン チル } フエニル) アセテート
Figure imgf000096_0001
TLC, iHNMRデータとも実施例 4 (1) と同様であった。
実施例 4 (3) ：メチル （4— { (2R) —2— [ (S) — (3 5—ジメ トキシ一 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペン チル } フエニル） アセテート
Figure imgf000096_0002
3
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
iHNMR： ό1 7.25-7.04 (m, 9H), 6.44 (s, 2H), 4.59 (m, 1H)， 3.78 (s， 6H), 3.69 (s， 3H), 3.60 (s, 2H), 2.66 (dd, IH), 2.55-2.45 (m, 3H), 2.07 (s， 3H), 2.03 (m, 1H)， 1.78-1.38 (m， 4H)0
実施例 4 (4) ：メチル （4一 { (2S) -2- [ (R) - (3， 5—ジメ トキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペン チル } フヱニル） アセテート
Figure imgf000097_0001
TLC、 iHNMRデータとも実施例 4 (3) と同様であった。
実施例 5 (1) ： (4一 { (2 S) — 2— [ (S) — （3， 5—ジメトキシ —4ーメチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル ] — 5—フヱニルペンチル } フエニル） 酢酸
実施例 4 (1)で精製された化合物 (lOOmg) のメタノール（3ml)溶 液に 1 N水酸化ナトリウム （3ml) を加え、 室温で 30分間撹拌した。 反 応混合物に 1 N塩酸を加え、 濃縮した。 残渣に水を加え、 酢酸ェチルで抽出 した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題ィヒ合物 (85m g) を得た。
TLC： Rf 0,39 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： δ 7.24-7.03 (m, 9H), 6.50 (s， 2H), 4.59 (d， IH), 3.81 (s, 6H), 3.63 (s， 2H), 2.82 (dd， IH), 2.61 (dd， 1H)， 2.45 (t， 2H), 2.09 (s， 3H), 2.04 (m: 1H)， 1.75-1.10 (m, 4H)0
実施例 5 (2) 〜実施例 5 (4)
実施例 4 (1) で精製された化合物の代わりに実施例 4 (2) 〜4 (4) で精製された化合物を用いて、 実施例 5 (1) と同様の操作をし、 以下の本 発明化合物を得た。
実施例 5 (2) ： (4— { (2R) — 2— [ (R) — (3， 5—ジメトキシ 一 4ーメチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル ] 一 5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢酸 TLC；、 iHNMRデータとも実施例 5 (1) と同様であった。
実施例 5 (3) ： (4- { (2R) -2- [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシ —4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フヱニルペンチル } フエニル） 酢酸
TLC ： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： δ 7.30-7.05 (m, 9H), 6.43 (s, 2H), 4.59 (d, IH), 3.78 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.66 (dd, IH), 2.55-2.45 (m， 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 (m, IH), 1.78-1.58 (m, 4H)。
実施例 5 (4) ： (4- { (2 S) -2- [ (R) - (3, 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル ] _ 5—フヱニルペンチル } フヱニル） 酢酸
TLC；、 iHNMRデ一夕とも実施例 5 (3) と同様であった。
実施例 6： (土） 一メチル 2— [4— ( { (1 S*) — 1_ [ (R*) 一 （3,
5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） （メトキシメトキシ） メチル] 一 4 一フエ二ルブチル} ォキシ） フエノキシ] —4—メチルベンゾェ一ト
(土） 一 （1R*， 2R*) - 1- (3, 5—ジメトキシー 4—メチルフヱニ ル） - 1 - (メトキシメトキシ）.一5—フエ二ルペンタン一 2—オール （142 mg) とメチル 2— （4ーヒドロキシフエノキシ） 一4—メチルベンゾェ —ト （249mg) のテトラヒドロフラン （4ml)溶液にトリフエニルホスフ イン （262mg)およびジェチル ァゾジカルボキシレート （0.47ml) を加 え、 室温で一晚撹袢した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =9 ： 1) で精製し、 以下の物性 値を有する標題化合物 (128mg) を得た。
TLC ： Rf 0.62 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
iHNMR： δ 1.66 (m, IH), 1.85 (m, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 2.59 (m, 2H)， 3.37 (s, 3H), 3.77 (s, 6H), 3.81 (s， 3H), 4.33 (m, 1H)， 4.59 (s， 2H)， 4.76 (d, 1H), 6.50 (s， 2H), 6.68 (s, 1H)， 6.85 (m, 5H)， 7.15 (m, 5H), 7.79 (d, 1H)。
実施例 7： (土）一メチル 2— [4— ({ (1 S*)— 1— [ (R*)一（3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —4一フエ 二ルブチル}ォキシ） フエノキシ] 一 4一メチルベンゾェ一ト
実施例 6で製造した化合物 (I28mg)のテトラヒドロフラン （4ml)溶 液に 5 N塩酸 (lml) を加え、 混合物を 50°Cで 20時間撹拌した。 反応 混合物を酢酸ェチルで希釈し、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ― (へキサン：酢酸ェチル =4： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題 ィ匕合物 （113mg) を得た。
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 2： 1 ) ；
1 H NMR： d 1.78 (m, 4H), 2.08 (s, 3H)， 2.31 (s， 3H), 2.56 (t, 2H), 3.70 (m，
1H), 3.81 (m, 9H)， 4.34 (m, 1H), 4.95 (t, 1H), 6.55 (s， 2H), 6.71 (br. s.， 1H), 6.89 (m, 4H), 6.95 (m, 1H), 7.13 (m， 5H), 7.80 (d, 1H)0
実施例 8： (±) -2 - [4— ( { (IS*) — 1— [ (R*) - （3， 5 - ジメトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —4一フエニル ブチル }ォキシ） フエノキシ] 一 4一メチル安息香酸
実施例 4 (1) で精製した化合物の代わりに実施例 7で製造した化合物を 用いて実施例 5 (1) と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物 を得た。
TLC： Rf 0.59 (へキサン：酢酸ェチル = 1： 4) ；
iHNMR： ό· 1.50-1.90 (m， 4H), 2.08 (s， 3H), 2.31 (s, 3H), 2.58 (t， 2H), 3.81 (s, 6H), 4.42 (m, 1H)， 4.93 (d, 1H)， 6.56 (s， 3H), 6.92-7.28 (m, 10 H), 8.10 (d, 1H)。
実施例 9： (土） 一メチル 2— [4一 ( { (IS*) -1- [ (S*) 一 （ベ ンゾィルォキシ） （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） メチル] —
4一フエ二ルブチル}ォキシ） フエノキシ] —4一メチルベンゾエート (土） 一 (1R*， 2R*) 一 1一 （3, 5—ジメトキシー 4—メチルフエ二 ル） 一 1— (メトキシメトキシ） 一5—フエ二ルペン夕ンー 2—オールの代 わりに実施例 7で製造したィ匕合物、 およびとメチル 2— (4—ヒドロキシ フエノキシ） 一 4 _メチルベンゾエートの代わりに安息香酸を用いて、 実施 例 6と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) 。
実施例 10 ： (土） 一メチル 2— [4一 （ { (1 S*) — 1— [ (S*) 一 (3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル ] —4
—フエ二ルブチル} ォキシ） フエノキシ] 一 4一メチルベンゾェート
例 9で製造した化合物 (43m ) のメタノール （2ml) 溶液に炭酸 カリウム （20mg) を加え、 混合物を室温で 5時間撹拌した。 反応混合物に 水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一（へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題 化合物 （29mg) を得た。
TLC： Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
1 HNMR： δ 1.76 (m, 4H), 2.08 (s， 3H), 2.30 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.71 (d: 1H), 3.81 (m， 9H), 4.32 (m, 1H), 4.73 (dd, 1H)， 6.55 (s, 2H), 6.71 (s, 1H)， 6.89 (s， 4H), 6.95 (m, 1H), 7.05 (m, 2H), 7.17 (m, 3H), 7.80 (d, 1H)0 実施例 11 ： (±) —2— [4— ( { (I S*) — 1一 [ (S*) — （3, 5 —ジメトキシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —4—フエ二 ルブチル}ォキシ） フエノキシ] —4—メチル安息香酸
( 1 ) で製造した化合物の代わりに実施例 10で製造した化合物 を用いて、 実施例 5 (1) と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
TLC： Rf 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 1 :'4) ；
1 HNMR： d 1.50-2.00 (m， 4H), 2.06-2.11 (m, 3H), 2.30 (s， 3H), 2.48-2.63 (m， 2H), 3.81 (s, 6H), 4.35-4.45 (m, IH), 4.73-4.95 (m, IH), 6.54-6.59 (m, 3H)， 6.92-7.28 (m, 10H), 8.10 (d, 1H)。
実施例 12 ： (4 S) —4一ベンジル一 3— (5—フヱニルペンタノィル） 一 1， 3_ォキサゾリジン一2—オン
(4 S)一 4一ベンジル一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン （26.58 g)の テトラヒドロフラン （300ml)溶液にアルゴン雰囲気下、 一78°Cで 1.58 Mの n—ブチルリチウム （テトラヒドロフラン溶液； 100ml)を加え、 混合 物を同温度で 40分間撹袢した。 混合物に 5—フエ二ルペンタノイルクロラ イド （32.4 g)のテトラヒドロフラン （100ml)溶液を加え、 一 78°Cで 5 分間撹拌した。 反応混合物に塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で順次 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化 合物 (55.29 g) を得た。 ■
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
1 H NMR： 1.71 (m, 4H), 2.72 (m, 3H), 2.94 (m, 2H), 3.29 (dd, IH), 4.16
(m, 2H), 4.66 (m, 1H)， 7.26 (m, 10H)。
実施例 13： (4S)— 4—ベンジルー 3— { (2R)—2— [ (S)—（3，
5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ 二ルペン夕ノィル } ー1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン
実施例 12で製造したィ匕合物 (6.13g)および 3, 5—ジメトキシー 4一 メチルベンズアルデヒド （3.60g) の酢酸ェチル （18ml)溶液にトリェチ ルァミン （5.07ml)、 塩ィ匕トリメチルシリル （3.47ml)および塩化マグ ネシゥム (347mg)を加え、 混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に水 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥後濃縮した。 残渣をメタノール （18ml) に溶解し、 1N塩 酸 （1.8ml) を加えた。反応混合物を室温で 5分間撹拌し、 濃縮した。残渣 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =49 ： 1 →19 ： 1→9 ： 1→4 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有する標題 ィ匕合物 (8.24 g) を得た。
TLC： Rf 0.61 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^NMR： ό" 1.58 (m, 2H), 1.86 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.49 (dd, IH), 2.57 (t, 2H), 3.09 (dd, IH), 3.20 (d, IH), 3.82 (s, 6H), 4.10 (m, 2H)， 4.62 (m, 2H), 4.80 (m, 1H)， 6.63 (s, 2H), .7.19 (m, 10H)。
実施例 14 : ( 4 S )— 4一べンジルー 3— {(2R)—2— [(S)— { [tert- ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4ーメチルフ ェニル） メチル] 一 5—フエ二ルペンタノィル } 一 1， 3—ォキサゾリジン 一 2—オン
実施例 13で製造した化合物 (28.2 g)のジクロロメ夕ン （109m 1 )溶液 に 0°Cで 2， 6—ルチジン （7ml) と tert-ブチルジメチルシリル トリフ ルォロメタンスルホネート (13.7ml) を加え、 混合物を室温で 30分間撹 拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =49 ： 9 ： 1→9 ： 1) で精製し、 以下の 物性値を有する標題化合物 （32.5g) を得た。
TLC： Rf 0.64 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
1 H NMR： d -0.27 (s, 3H), -0.03 (s， 3H), 0.83 (s, 9H), 1.43 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.41 (m, 2H), 2.58 (dd, 1H)， 3.54 (dd, IH), 3.82 (s， 6H), 4.10 (m, 2H)， 4.44 (m， IH), 4.64 tn, IH), 4.80 (d, IH), 6.59 (s， 2H), 7.19 (m， 10H)o 実施例 15 ： (2 S) -2- [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ }. (3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） メチル ] —5—フエ 二ルペンタン一 1一オール
実施例 14で製造した化合物 (31.59 g)のテトラヒドロフラン （500ml) 溶液に水素化ホウ素リチウム （10.9g) 加え、 混合物を室温で 4時間撹拌し た。 反応混合物に 0°Cで 1 N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキ サン：酢酸ェチル = 50 ： 1→20 ： 1→9 ： 1) で精製し、 以下の物性値 を有する標題化合物 （6.52 g) を得た。
TLC： Rf 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
1 H NMR： d -0.17 (s， 3H), 0.05 (s, 3H), 0.92 (s, 9H), 1.59 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.59 (t, 2H), 3.01 (dd, 1H)， 3.55 (m, 1H)， 3.77 (m, IH), 3.80 (s, 6H), 4.70 (d， IH), 6.46 (s， 2H)， 7.21 (m, 5H)。
実施例 1 6 ： (2 S) 一 2— [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メチル ] ー5 _フエ 二ルペンチル メタンスルホネート
実施例 1 5で製造した化合物 (200m g) のテトラヒドロフラン （4.4ml) 溶液に 0°Cでトリエチルァミン.（218〃 1) とメシルク口ライド （102〃1) を加え、 混合物を室温で 2時間撹袢した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチ ルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後 濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (253mg) を得た。
TLC： Rf 0.76 (トルエン：酢酸ェチル = 9 : 1) ;
1 HNMR： δ -0.21 (s, 3H), 0.03 (s, 3H)， 0.89 (s， 9H), 1.51 (m， 4H), 1.92 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.55 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 3.80 (s, 6H), 4.29. (dd, IH), 4.36 (m, IH), 4.58 (d， 1H)， 6.43 (s, 2H), 7.19 (m, 5H)。
実施例 1 7 : tert-ブチル { [ ( 1 S， 2R) — 1— （3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） 一2— (ョードメチル） 一5—フエ二ルペンチル] ォ キシ } ジメチルシラン
例 16で製造したィ匕合物 (253mg) のアセトン （4.4ml) 溶液にョ ゥ素ナトリウム （654mg) を加え、 混合物を 90°Cで 3時間撹拌した。反応 混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮し、以下の物性値を有する標題化合物 (263 mg) を得た。
TLC： Rf 0.71 (へキサン：酢酸ェチル = 19 : 1) ；
^NMR： ό" -0.24 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.87 (m, 9H), 1.25 (m, 4H), 1.58
(m, 1H), 2.08 (s, 3H), 2.49 (m, 2H)， 3.32 (dd, 1H), 3.65 (dd, 1H), 3.80 (s, 6H), 4.34 (d, 1H), 6.44 (s, 2H), 7.19 (m, 5H)。
実施例 18 ：メチル 3— (3— { (2 S) -2_ [ (S) — { [tert-プチ ル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエ二 ル） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } フヱニル） プロパノエ一ト
亜鉛 (276m g) および N， N—ジメチルホルムアミド （0.8ml) の混合 物にアルゴン雰囲気下、 1， 2—ジブロモェタン （18〃1) を加え、 混合物 を 60 °Cで 30分間撹拌した。 混合物に塩化トリメチルシリル （50〃 1 ) を 加え、 室温で 30分間撹拌した。. 0°Cで混合物に実施例 17で製造した化合 物 （400mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （0.8ml) 溶液を加え、 混 合物を 0°Cで 1時間撹拌した。混合物に、 トリス （ジベンジリデンアセトン） ジパラジウム （0) —クロ口ホルム錯体 (73mg) 、 トリス （2—メチルフ ヱニル） ホスフィン （171mg) およびメチル 3— （3—ョードフヱニル） プロパノエート （408mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （0.8ml) 溶 液を加え、 混合物を 40°Cで 2時間撹袢した。 反応混合物を酢酸ェ.チルで希 釈し、 セライト （商品名） を用いて、 ろ過した。 ろ液に 0.01N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥム で乾燥後濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー（へキサン： 酢酸ェチル =50 ： 1→20 ： 1→12 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有 する標題化合物 (I86mg) を得た。
TLC： Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) ；
^NM ： δ -0.17 (s, 3Η), 0.03 (s, 3H), 0.94 (m, 9H), 1.19 (m, IH), 1.55 (m, 2H), 1.85 (m, IH), 2.08 (s， 3H), 2.67 (m, 9H)， 3.67 m, 3H), 3.81 (m, 6H), 4.68 (d, IH), 6.48 (s, 2H), 7.19 (m, 9H)。
実施例 19 ：メチル 3— (3— { (2 S) — 2— [ (S) — （3， 5—ジ メトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエニルぺ ンチル } フエニル） プロパノエ一ト
¾¾¾例 18で製造した化合物 (I86mg) のテトラヒドロフラン （1ml) 溶液に 0°Cで 1.0Mテトラプチルアンモニゥムフルオラィ ドのテトラヒドロ フラン溶液 （2.66ml) を加え、 混合物を室温で 2時間撹拌した。 反応混合 物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を 0.01N塩酸、 水おょぴ飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸 ェチル = 19 ： 1→9 ： 1—6 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有す る標題化合物 (I29mg) を得た.。
TLC： Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
^NMR： δ 1.52 (m， 5H), 2.09 (s, 3H), 2.45 (t, 2H)， 2.63 (m, 3H), 2.82 (dd, IH), 2.91 (t， 2H), 3.66 (s, 3H)， 3.82 (s， 6H), 4.59 (d, 1H)， 6.51 (s， 2H), 7.15 (m, 9H)。
実施例 20 : 3— (3— { (2 S) — 2— [ (S) — (3， 5—ジメトキシ —4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] — 5—フヱニル^^ンチル } フエニル） プロパン酸
Figure imgf000106_0001
実施例 4 ( 1) で製造した化合物の代わりに実施例 1 9で製造した化合物 を用いて、 実施例 5 ( 1) と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
TLC： Rf 0.13 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
iHNMR： ό" 1.26 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.04 (m, 4H), 2.45 (t, 2H), 2.61 (m, 3H)， 2.79 (dd, IH), 2.90 (t, 2H), 3.80 (s， 6H), 4.56 (d, IH), 6.50 (s, 2H)， 7.11 (m, 9H)。
実施例 20 ( 1) 〜実施例 20 (2 6)
5—フヱニルペンタノイルク口ライドまたは相当する酸クロライド誘導体、 3， 5—ジメトキシ一 4—メチルベンズアルデヒドまたは相当するアルデヒ ド誘導体、 メチル 3— （3—ョードフエニル） プロパノエ一トまたは相当 するァリールハロゲン誘導体を用いて、 実施例 1 2 実施例 1 3→実施例 1 4 実施例 1 5→実施例 1 6 実施例 1 7 実施例 1 8→実施例 1 9→実施 例 20と同様の操作をし、 以下の本発明化合物を得た。
実施例 2 0 ( 1) ： (4- { (2 S) -2- [ (S) - (3， 5—ジメトキ シー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] — 5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
iHNMR： δ 7.24-7.03 (m, 9H), 6.50 (s, 2H), 4.59 (d， IH), 3.81 (s， 6H), 3.63 (s， 2H)， 2.82 (dd, IH), 2.61 (dd, IH), 2.45 (t, 2H)， 2.09 (s, 3H)， 2.04 (m, IH), 1.75-1.10 (m, 4H)。
実施例 20 (2) ： (4- { (2S) -2- [ (S) ーヒドロキシ （3， 4, 5—トリメトキシフエ二ル） メチル] —5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.38 (ジクロロメタン：メタノール =9： 1) ；
iHNMR： d 7.26-7.02 (m， 9H)， 6.53 (s， 2H)， 4.57 (d， IH), 3.84 (s， 3H)， 3.84 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 2.80 (dd, IH), 2.59 (dd, IH), 2.46 (t, 2H), 2.05-1.96 (m, IH), 1.67-1.14 (m, 4H)。
実施例 20 (3) ： (3- { (2S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル]—5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1HNMR： δ 7.30-7.00 (m, 9H), 6.50 (s, 2H)， 4.59 (d, IH), 3.81 (s, 6H), 3.60 (s, 2H)， 2.83 (dd, IH), 2.60 (dd, IH), 2.45 (t, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.1 0-2.00 (m， IH), 1.65-1.20 (m, 4H)。
実施例 20 (4) ： 3- (4- { (2S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメ トキシー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペン チル } フエニル） プロパン酸
TLC： Rf 0.15 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ；
1 H NMR： <5 1.28 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 2.02 (m， IH), 2.09 (s， 3H), 2.45 (t, 2H), 2.62 (m, 3H), 2.80 (dd, IH), 2.93 (t， 2H), 3.81 (s, 6H), 4.56 (d, 1H)， 6.50 (s， 2H)， 7.14 (m, 9H)。
実施例 20 (5) ： {4- [ (2S) -2- [ (S) (3, 5—ジメトキ シ一 4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5— (2—チェニル） ペンチル] フエニル] "酢酸
T L C； R f 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ； 1 HNMR： ό· 7.18 (d, 2H), 7.11-7.06 (m， 3H)， 6.86 (dd, 1H)， 6.64 (dd, IH), 6.50 (s， 2H)， 4.61 (d, IH), 3.81-3.75 (m, 6H), 3.62 (s， 2H )， 2.83 (dd, IH), 2.69-2.57 (m， 3H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.72-1.57 (m, 2H), 1.44-1.15 (m， 2H)。 実施例 20 (6) ： (4- { (2S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フヱニルペンチル } フエニル） 酢酸
TL C： Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール =9： 1) ；
^NM ： δ 7.26-7.03 (m, 9H)， 6.49 (d， 2H)， 6.37 (t, IH), 4.62 (d, IH), 3.79 (s， 6H), 3.62 (s, 2H), 2.79 (dd, IH), 2.55 (dd, IH), 2.46 (t, 2H), 2.08-1.96 (m， IH), 1.69-1.16 (m， 4H)。
実施例 20 (7) : (3- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル]—5—フエ二ルペンチル } フエノキシ） 酢酸
TLC： Rf 0.22 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： δ 1.27 (m, 2H)， 1.58 (m， 2H), 2.04 (m, 4H), 2.46 (t， 2H)， 2.60 (m, IH), 2.81 (m, 1H)， 3.81 (s, 6H), 4.59 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.74 (m， 3H):
Figure imgf000108_0001
実施例 20 (8) ： (4- { (2S) -2- [ (S) - ( 33 5—ジメトキ シ一 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } フヱノキシ） 酢酸
TL C： Rf 0.17 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
1 H NMR： d 1.25 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 1.98 (m, 1H)， 2.08 (s， 3H), 2.44 (t:
2H), 2.59 (m， IH), 2.77 (m, IH), 3.80 (s, 6H), 4.56 (d, IH), 4.65 (s， 2H),
6.49 (s， 2H), 6.81 (m， 2H), 7.05 (m, 4H), 7.20 (m, 3H)0
実施例 20 (9) ： 4- { (2S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ
—4ーメチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フヱニルペンチル } 安息香酸
TLC : Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
iHNMR： d 8.01-7.95 (m, 2H), 7.25-7.10 (m, 5H), 7.06-7.00 (m, 2H)， 6.50 (s， 2H), 4.59 (d, IH), 3.81 (s， 6H), 2.92 (dd, IH), 2.69 (dd, IH), 2.45 (t, 2H)， 2.09 (s, 3H), 2.11-2.01 (m, 1H)， 1.70-1.09 (m, 4H)。
実施例 20 ( 1 0) ： {4- [ (2 S) -2 - [ (S) - (3, 5—ジメト キシ— 4ーメチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5— (3—チェニル） ペンチル] フヱニル}酢酸
TLC ： Rf 0.31 (へキサン：酢酸ェチル：酢酸 = 2 : 1 : 0.1) ；
1 HNMR： d 1.29 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.04 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.46 (t:
2H), 2.58 (m， 1H)， 2.82 (dd, IH), 3.60 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.59 (d， IH),
6.49 (s, 2 H)， 6.78 (m, 2H), 7.08 (d， 2H), 7.17 (m, 3H)。
実施例 2 0 ( 1 1) : 3— { (2 S) — 2— [ (S) — （3， 5—ジメトキ シー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } 安息香酸
TLC ： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： δ 7.97-7.91 (m, 2H), 7.37-7.01 (m, 7H), 6.50 (s, 2H)， 4.60 (d, IH), 3.81 (s， 6H), 2.91 (dd, IH), 2.69 (dd, 1H)， 2.45 (t， 2H)， 2.08 (s, 3H), 2.12-2.03 (m， IH), 1.70-1.13 (m, 4H)。
実施例 20 ( 1 2) : 2— （4— { (2 S) — 2— [ (S) — （3, 5—ジ メトキシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエニルぺ ンチル } フエノキシ） 一2—メチルプロパン酸
TLC ： Rf 0.60 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： δ 7.25-7.15 (m, 3H), 7.10-7.00 (m, 4H), 6.83 (d， 2H)， 6.49 (s, 2H)， 4.58 (d, 1H)， 3.81 (s， 6H), 2.80 (dd, 1H)， 2.56 (dd, IH), 2.45 (t, 2H), 2.08 (s， 3H)， 2.05-1.90 (m, IH), 1.56 (s, 6H), 1.60-1.10 (m, 4H)。 実施例 20 ( 13) : 2- （4ー { (23) -2- [ ） ー （3， 5-ジ メトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエニルぺ ンチル } フヱノキシ） 安息香酸
TLC： Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^NMR ： δ 8.22 (dd, IH), 7.48-7.42 (m, IH), 7.26-7.13 (m, 6H), 7.08-7.04 (m, 2H), 7.00-6.96 (m， 2H)， 6.79 (dd, 1H)， 6.50 (s， 2H), 4.61 (d, IH), 3.82 (s， 6H), 2.88 (dd, IH), 2.64 (dd, IH), 2.48 (t, 2H)， 2.10-1.98 (m， 4H), 1.66-1.54 (m, 2H), 1.44-1.15 (m, 2H)0
実施例 20 ( 14) ： 2- (4- { (2 S) -2- [ (S) - (33 5 -ジ メトキシー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエニルぺ ンチル } フエニル） 一 2—メチルプロパン酸
TLC： Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
!HNMR： δ 7.30-7.03 (m, 9H), 6.50 (s， 2H), 4.60 (d, IH), 3.81 (s, 6H)，
2.82 (dd, 1H)， 2.58 (dd, 1H)， 2.45 (t, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.10-2.00 (m， 1 H), 1.70-1.20 (m, 4H), 1.59 (s, 6H)。
実施例 20 ( 15) ： (4一 { (2 S) - 2 - [ (S) _ (2—クロロー 4，
5—ジメトキシフエ二ル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) ;
iHNMR： δ 7.26-6.94 (m, 10H), 6.81 (s, IH), 5.13 (d, IH), 3.86 (s， 3H), 3.85 (s， 3H), 3.58 (s， 2H), 2.81 (dd, 1H)， 2.56-2.36 (m, 3H), 2.19-2.05 (m, IH), 1.77-1.24 (m，4H)。
実施例 20 ( 16) ： (4- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 4ージメト キシフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フヱニルペンチル } フヱニル） 酢酸
TLC：. Rf 0.50 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ； 1 HNMR： δ 1.24 (m, 2H), 1.57 (m, 2H), 2.02 (m, IH), 2.43 (t， 2H), 2.59 (dd, IH), 2.81 (m, 1H)， 3.62 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.89(s, 3H), 4.58 (d, 1H)， 6.84 (m, 3H)， 7.15 (m, 9H)。
実施例 20 (17) ： (4- { (2R) -2- [ (S) - (3, 5—ジメト キシー4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 4一フエノキシプチ ル} フヱニル） 酢酸
TLC： Rf 0.17 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ;
^NMR： δ 1.79 (m, 2H), 2.08 (s， 3H)， 2.30 (d, 1H)， 2.61 (m, IH), 2.85 (dd, 1H)， 3.60 (m, 2H), 3.87 (m, 8H)， 4.78 (d， IH), 6.55 (s， 2H), 6.78 (dd, 2H), 6.92 (m, IH), 7.19 (m, 6H)0
実施例 20 (18) ： (4- { (2 S) -2- [ (S) - (3 -クロロー 2 —チェニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フヱニルペンチル } フヱニル） 酢酸
TLC： Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： ό" 7.26-7.00 (m, 10H), 6.90-6.86 (m， IH), 5.09 (d, IH), 3.60 (s， 2H), 2.95 (dd, IH), 2.60-2.37 (m, 3H), 2.25-2.11 (m, IH), 1.71-1.20 (m, 4H)。 実施例 20 (19) ： (4- { (2S) -2- [ (S) - ( 23 6—ジメト キシ一 3—ピリジニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペンチル } フエニル）酢酸
TLC： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 7.48 (d, IH), 7.24-7.00 (m, 9H), 6.27 (d， 1H)， 4.76 (d， IH), 3.92 (s, 3H), 3.90 (s， 3H), 3.58 (s， 2H)， 2.84 (dd, 1H)， 2.55-2.34 (m, 3H), 2.18-2.09 (m, 1H)， 1.66-1.12 (m， 4H)。
実施例 20 (20) : 4- (4- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5 -ジ メトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル ] — 5—フエニルぺ ンチル } フヱニル） ブタン酸 TLC : Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル二 2 : 1) ； iHNMR： ό" 7.20-7.00 (m, 9H), 6.50 (s， 2H), 4.60 (d, IH), 3.81 (s， 6H)， 2.80 (dd, 1H)， 2.64 (t, 2H), 2.58 (dd, IH), 2.45 (t， 2H), 2.37 ( t， 2H), 2.09 (s, 3H), 2.05-1.90 (m, 3H), 1.70-1.10 (m, 4H)0
実施例 20 (21) ： (4- { (2S) -2- [ (S) -2, 3—ジヒドロ 一 1， 4—ベンゾジォキシン一 6—ィル （ヒドロキシ） メチル] 一 5_フエ 二ルペンチル } フヱニル） 酢酸
TLC： Rf 0.48 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： δ 1.25 (m， 2H), 1.57 (m, 2H), 1.99 (m, IH), 2.44 (t, 2H), 2.55 (dd, 1H)， 2.79 (dd, IH), 3,60 (s， 2H)， 4.25 (s， 4H), 4.55 (d， IH), 6.77 (dd, IH), 6.82 (m, 1H),6.86 (d, IH), 7.15 (m, 9H)。
実施例 20 (22) ： (4- { (2 S) -2- [ (S) - [4- (ジフルォ ロメトキシ） フヱニル] (ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ノレペンチル} フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル =1 ： 1) ；
^NMR： δ 7.34-7.02 (m, 13H), 6.50 (t, IH), 4.67 (d, IH), 3.61 (s, 2H)， 2.74 (dd, IH), 2.56 (dd, IH), 2.45 (t, 2H), 2.07-1.95 (m, 1H)， 1.66-1.11 (m, 実施例 20 (23) ： (4- { (2S) -2- [ (S) ーヒドロキシ （4— メトキシー 3， 5—ジメチルフエニル） メチル ] —5—フエ二ルペンチル } フエニル） 酢酸
TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： d 7.25-7.01 (m, 9H), 6.94 (s， 2H),4.54 (d, IH), 3.71 (s, 3H),3.60 (s， 2H),2.82 (dd, 1H),2.55 (dd, 1H),2.43 (t, 2H), 2.67 (s, 6H),2.06-1.95 (m, IH), 1.66-1.10 (m, 4H)0
実施例 2.0 (24) ： (4- { (2S) —2— [ (S) ― [3— （シクロべ ンチルォキシ） 一 4ーメトキシフエニル] (ヒドロキシ） メチル] —5—フ ヱ二ルペンチル } フヱニル） 酢酸
TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 H NMR： d 7.25-7.00 (m, 9H), 6.87-6.80 (m, 3H), 4.80-4.73 (m， 1H)， 4.56 (d， IH), 3.84 (s， 3H)， 3.61 (s, 2H)， 2.81 (dd, 1H)， 2.57 (dd, IH), 2.43 (t, 2H)， 2.04-1.75 (m， 7H), 1.65-1.49 (m, 4H), 1.40-1.10 (m, 2H)0
実施例 20 (25) ： (4- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメト キシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 4—フエ二ルブチル} フヱニル） 酢酸
TL C： Rf 0.45 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ； .
^NMR： δ 7.22-7.09 (m, 7H), 6.99-6.95 (m, 2H)， 6.47 (s, 2H), 4.64 (d， IH), 3.79 (s, 6H), 3.63 (s, 2H), 2.87 (dd, IH), 2.67 (dd, IH), 2.55 (t, 2H), 2.10-1.99 (m， 4H), 1.69-1.43 (m, 2H)。
実施例 20 (26) : {4- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ一 IH—インデンー 2-ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4—メチ ルフヱニル） ー3—ヒドロキシプロピル] フエ二ル}酢酸
TLC： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： ό1 7.22-7.04 (m, 8H), 6.53 (s, 2H), 4.64 (d, IH), 3.82 (s, 6H), 3.62 (s, 2H), 3.00-2.90 (m， 2H), 2.82 (dd IH), 2.70 (dd, IH), 2.62-2.28 (m， 3H), 2.18 (m, 1H)， 2.07 (s, 3H)， 1.70-1.30 (m， 2H)。
実施例 21 ： (4一 { (2R) 一 2— [ (R) 一 （3， 5—ジメトキシー 4 —メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 4一フエ二ルブチル} フエ二 ル） 酢酸
(4 S) —4一べンジルー 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オンの代わりに (4R) — 4—ペンジル一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オン、 5—フエ二 ルペンタノイルク口ライドの代わりに 4—フエニルブ夕ノイルク口ライドぉ よびメチル 3— (3—ョードフエニル） プロパノエートの代わりにメチル (4—ョ一ドフエニル） アセテートを用いて、 実施例 12→実施例 13→実 施例 14 実施例 15 実施例 16→実施例 17 実施例 18 実施例 19 →実施例 20と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。 TLC： 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
^NMR： δ 7.22-7.09 (m， 7H), 7.00-6.95 (m, 2H), 6.47 (s, 2H), 4.64 (d， IH), 3.79 (s， 6H), 3.62 (s, 2H)， 2.87 (dd, IH), 2.67 (dd, IH), 2.54 (t, 2H), 2.10-1.98 (m, 4H), 1.69-1.42 (m， 2H)0
実施例 22 ：メチル 2— ( { (2 S) —2— [ (S) — { [tert-ブチル（ジ メチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メ チル] —5—フエ二ルペンチル }ォキシ） ベンゾェ一ト
(土） 一 （ 1R*, 2R*) - 1- (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエ二 ル） - 1 - (メトキシメトキシ） 一5—フエ二ルペンタン一 2—オールの代 わりに実施例 15で製造した化合物、 およびメチル 2— （4ーヒドロキシ フエノキシ） 一4—メチルベンゾエー卜の代わりにメチル 2—ヒドロキシ ベンゾェ一トを用いて実施例 6と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.73 (へキサン：ジェチルェ一テル =4 ： 1) 。
実施例 23 ： 2- ( { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシー 4 —メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル ] 一 5—フエ二ルペンチル } ォキ シ） 安息香酸
実施例 18で製造したィ匕合物の代わりに実施例 22で製造した化合物を用 レ、て、 実施例 19→実施例 20と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.64 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
1 HNMR： δ 1.73 (m, 4H), 2.04 (s， 3H)， 2.10 m, IH), 2.62 (m, 2H), 3.66 (s, 6H), 4.12 (m, 2H), 4.87 (d, 1H)， 6.46 (s, 2H)， 6.89 (d， 1H)， 7.17 (m, 6H), 7.48 (m, IH), 8.13 (d, 1H)0
実施例 23 (1) 〜実施例 23 (4)
メチル 2—ヒドロキシベンゾエートの代わりに相当するフエノール誘導 体を用いて、 実施例 22→実施例 23と同様の操作をし、 以下に示した本発 明化合物を得た。
実施例 23 (1) ： 3- ( { (2 S) —2— [ (S) ― (3， 5—ジメトキ シ一 4ーメチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] _ 5—フエ二ルペンチル } ォキシ） 安息香酸
TLC： Rf 0.098 (ジク.ロロメタン：メタノール =9： 1) ；
XHNMR： δ 7.70 (d, 1H)， 7.61 (m， 1H)， 7.42-7.06 (m, 7H), 6.49 (s, 2H), 4.83 (d, IH), 4.20 (dd, IH), 4.03 (dd, 1H)， 3.74 (s, 6H), 2.58 (m, 2H), 2.15 (m， 1H)， 2.07 (s, 3H), 1.95-1.20 (m, 4H)。
実施例 23 (2) : 4— ( { (2 S) — 2— [ (S) — (3， 5—ジメトキ シー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ) メチル ] 一 5—フエ二ルペンチル } ォキシ） 安息香酸
TLC： Rf 0.64 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
^NM ： δ 1.59 (m, 4H), 2.08 (s， 3H), 2.14 (m, IH), 2.60 (m, 2H), 3.75 (s, 6H), 4.05 (dd, IH), 4.22 (dd, IH), 4.81 (d， IH), 6.48 (s, 2H), 6.93 (d， 2H)， 7.18 (m, 5H)， 8.04 (d, 2H：)。
実施例 23 (3) ： [3- ( { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメト キシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエニルペンチ ル}ォキシ） フヱニル]酢酸
TLC： Rf 0.31 (ジクロロメタン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
^NMR： ό" 7.32-7.08 (m, 6H), 6.92-6.78 (m, 3H), 6.47 (s, 2H), 4.82 (d, IH), 4.12 (dd, IH), 3.95 (dd, IH), 3.72 (s， 6H), 3.61 (s, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H)， 2.08-1.20 (m, 5H), 2.07 (s, 3H)。
実施例 23 (4) ： [4- ( { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメト キシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエニルペンチ ル}ォキシ） フヱニル] 酢酸
TLC： Rf 0.33 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： d 7.30-7.08 m, 7H), 6.86 (d, 2H)， 6.47 (s， 2H)， 4.81 (d， IH), 4.10 (dd, IH), 3.94 (dd, IH), 3.72 (s， 6B), 3.59 (s, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H)， 2.08 (m, IH), 2.07 (s， 3H), 1.80-1.20 (m, 4H)。
実施例 24 ：ェチル 1一 { (2 S) — 2— [ (S) — { [tert-ブチル （ジ メチル） シリル] ォキシ }. (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） メ チル] —5—フエ二ルペンチル } — 1H—ピロ一ル一2—カルボキシレート 60%水素化ナトリウム （24mg) のジメチルホルムアミド （2ml) 溶 液にアルゴン雰囲気下、ェチル 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシレ ト（78 mg) の N， N—ジメチルホルムアミド （2ml) 溶液をカロえた。 混合物を 50 で 30分間撹拌した。 混合物に室温で、 実施例 16で製造した化合物 (200mg)を加えた。反応混合物を 50°Cで 15時間撹拌した。反応混合物 に室温で 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水おょぴ飽和食 塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 10 ： 1) によって 精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (I66mg) を得た。
TLC： Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ;
1HNMR： ό" 7.26-7.02 (m, 5H), 6.91 (dd, 1H)， 6.66 (dd, IH), 6.46 (s， 2H), 6.06 (dd, IH), 4.71 (d， IH), 4.37 (dd, IH), 4.27 (dd, 1H)， 4.17 (q, 2H), 3.79 (s, 6H), 2.42 (m, 2H)， 2.07 (s, 3H), 1.60-1.00 (m， 4H), 1.27 (t, 3H), 0.95 (s, 9H), 0.05 (s， 3H), -0.15 (s, 3H)。
実施例 25 : 1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシー 4一 メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フヱニルペンチル } - 1 H 一ピロ一ルー 2—力ルボン酸
実施例 18で製造した化合物の代わりに実施例 24で製造した化合物を用 いて、 実施例 19→実施例 20と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.49 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： δ 7.26-7.00 (m， 6H), 6.79 (dd, IH), 6.47 (s, 2H), 6.11 (dd, IH), 4.65-4.55 (m, 2H)， 4.26 (dd, IH), 3.80 (s， 6H), 2.42 (m, 2H)， 2.30 (m, IH), 2.08 (s, 3H), 1.58-1.08 (m, 4H)。
実施例 25 (1) 〜実施例 25 (4)
ェチル 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシレートの代わりに相当する複素 環誘導体を用いて、 実施例 24→実施例 25と同様の操作をし、 以下の本発 明化合物を得た。
実施例 25 (1) ： 1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ —4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } 一 1H—ピラゾールー 4一力ルボン酸
TLC： Rf 0.19 (ジクロロメタン：メ夕ノ一ル= 9 : 1) ;
^NMR： δ 7.97 (s， IH), 7.84 (s， IH), 7.30-7.04 (m, 5H), 6.50 (s, 2H)，
4.48-4.38 (m, 2H), 4.22 (dd, IH), 3.81 (s, 6H)， 2.60-2.40 (m, 2H), 2.22 (m, IH), 2.08 (s， 3H), 1.80-1.10 (m, 4H)0
実施例 25 (2) : 1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ 一 4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フヱニルペンチル }
— 1 H—ピロ一ル一3—力ルボン酸
TLC： Rf 0.66 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；
iHNMR： δ 1.25 (m， 2H), 1.58 (m, 2H)， 1.99 (m, IH), 2.09 (s, 3H)， 2.47
(m, 2H), 3.81 (s， 6H)， 4.03 (dd, 1H)， 4.14 (m, 1H)， 4.40 (d， IH), 6.45 (s， 2H), 6.53 (m, IH), 6.59 (m, 1H)， 7.05 (m, 2H)， 7.21 (m, 3H), 7.36 (t, 1H)0 実施例 25 (3) ： (1- { (2S) -2- [ (S) — (3， 5—ジメトキ シ一 4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル]—5—フエ二ルペンチル } 一 1H—イミダゾ一ルー 4一ィル） 酢酸
TLC： Rf 0.16 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
JHNMR： δ 8.00 (brs, IH), 7.28-7.10 (m, 3H), 7.03-6.97 (m, 2H), 6.68 (brs, 1H)， 6.45 (s， 2H)， 4.30 (m, IH), 4.20-3.95 (m, 2H)， 3.75 (s， 6H), 3.74-3.50 (m, 2H), 2.60-2.20 (m， 3H), 2.05 (s, 3H)， 1.80-1.20 (m, 4H)。
実施例 25 (4) ： (1- { (2S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シ一 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル]—5—フエ二ルペンチル } 一 3， 5—ジメチルー 1H—ピラゾ一ル一 4—ィル） 酢酸
TLC： Rf 0.38 (ジクロロメタン：メ夕ノール =4： 1) ；
^NMR： δ 7.28-7.12 (m, 3H)， 7.08-7.02 (m, 2H), 6.56 (s， 2H), 4.55 (d, IH), 4.07 (dd, IH), 3.94 (dd, 1H)， 3.80 (s, 6H), 3.34 (s, 2H), 2:62-2.40 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 2.15 (m, IH), 2.07 (s， 6H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.45-1.10
Figure imgf000118_0001
実施例 26： (1- { (2 S) -2- [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） メチル] 一
5—フエ二ルペンチル }一 1H—ピロ一ル一 3—ィル） ァセトニトリル ェチル 1 H—ピロ一ル一2—カルボキシレートの代わりに 1 H—ピロ一 ルー 3—ィルァセトニトリルを用いて実施例 24と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル =4： 1) ；
1 HNMR： d -0.19 (s, 3H), 0.04 (s， 3H), 0.94 (s， 9H), 1.13 (m, IH), 1.42 (m, 2H), 1.64 (m, 1H)， 1.92 m, IH), 2.08 (s, 3H), 2.46 (m, 2H)， 3.52 (s, 2H),
3.65 (dd, 1H)， 3.80 (s， 6H)， 3.97 (dd, 1H)， 4.65 (d, IH), 6.00 (m, IH), 6.44 (m， 4H), 7.07 (m, 2H), 7.22 (m, 3H)。
実施例 2 7 : ( 1 - { (2 S) -2- [ (S) - (S , 5—ジメトキシー 4 —メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] — 5—フヱニルペンチル } - 1 H—ピロ一ル一3—ィル） 酢酸
実施例 2 6で製造した化合物 (95mg) のエタノール （2ml) 溶液に 5 N水酸化ナトリウム水溶液 ( lml) を加え、 混合物をマイクロウエーブ 8 0 W、 1 50 °C、 1 5 b a rで、 45分間反応に付した。 反応混合物を 1 Ν 塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフ ィ一 （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) によって精製し、 以下の物性値を有 する標題化合物 (75mg) を得た。
TLC： Rf 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
^NMR： ό1 1.18 (m, 2H)， 1.54 (m, 2H), 1.98 (m, 1H)， 2.08 (s， 3H), 2.47 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.80 (s， 6H), 3.96 (dd, IH), 4.05 (dd, IH), 4.41 (d, IH), 6.06 (m, IH), 6.46 (s， 2H), 6.55 (m, 2H)， 7.05 (m, 2H), 7.21 (m, 3H)。 実施例 2 8 ： ( 1 - { (2 S) -2- [ (S) - (3 , 5—ジメトキシ一 4 一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フヱニルペンチル } - 1 H—インドール一 3—ィル） 酢酸
ェチル 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシレートの代わりに 1 H—インド —ル一 3—ィル酢酸を用いて、 実施例 24→実施例 1 9と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.16 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 H NMR： d 1.47 (m, 4H)， 2.09 (s， 3H), 2.22 (m, 1H)， 2.42 (t， 2H), 3.76 (s, 2H), 3.78 (s， 6H), 4.12 (dd, IH), 4.28 (dd, 1H)， 4.65 (d, IH), 6.48 (s, 2H), 6.99 (m, 3Ή), 7.15 (m, 6H)， 7.57 (d, 1H)。
実施例 2 9 ： ( 1 - { (2 S) -2- [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } — 1 H—ピラゾールー 4一ィル） メタノール
水素化リチウムアルミニウム （15mg) のテトラヒドロフラン （1ml) 溶液にェチル 1— { (2S) — 2— [ (S) — { [tert-プチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル }— 1H—ピラゾールー 4一カルボキシレート （実施 例 16で製造した化合物とェチル 1 H—ピラゾール _ 4一カルボキシレー トを用いて実施例 24と同様の方法で製造した。 ) (40mg) のテトラヒド 口フラン （1ml) 溶液を加え、 混合物を室温で 15分間撹拌した。 反応混 合物に飽和硫酸ナトリゥム水溶液、 無水硫酸マグネシウムおよび酢酸ェチル を順次加え、 混合物を室温で 20分間撹拌した。 混合物をろ過し、 ろ液を濃 縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (35mg) を得た。
TLC： Rf 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^NMR： δ 7.42 (s, IH), 7.30-7.05 (m, 6H), 6.45 (s， 2H), 4.72 (d， IH), 4.50 (d, 2H), 4.21 (dd, IH), 3.94 (dd, IH), 3.79 (s, 6H)， 2.50 (m, 2H)， 2.20 (m., 1H)， 2.06 (s， 3H)， 1.78-1.12 (m, 4H), 0.94 (s， 9H), 0.04 (s， 3H), -0.16 (s, 実施例 30 : 1- { (2 S) -2- [ (S) - { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ— 4一メチルフエニル） メチル] ― 5 _フエ二ルペンチル } -4- (クロロメチル） 一 1H—ピラゾ一ル
実施例 29で製造した化合物 (lOOmg) のテトラヒドロフラン （2ml) 溶液に 0°Cでトリェチルァミン （52^1)、 塩化リチウム （15.8mg)およ ぴメタンスルホニルクロライド （22^1) を加え、 混合物を 0°Cで 2時間、 室温で 1時間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、 ろ過した。 ろ液 を濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C :. R f 0.70 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ； XHNMR： δ 7.44 (s， IH), 7.28-7.04 (m, 6H), 6.45 (s， 2H), 4.69 (m, IH), 4.49 (s, 2H), 4.21 (dd, IH), 3.95 (dd, IH), 3.79 (s， 6H)， 2.50 (m, 2H), 2.18 (m， 1H)， 2.06 (s, 3H), 1.70-1.08 (m, 4H), 0.94 (s, 9H), 0.03 (s, 3H), -0.171 (s 3H)。
実施例 3 1 ： (1- { (2 S) -2- [ (S) - { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル }一 1 H—ピラゾ一ル一 4一ィル） ァセトニトリル 実施例 30で製造した化合物のジメチルスルホキシド （2ml) 溶液にシ アン化ナトリウム （46mg) を加え、 混合物を室温で 20分間撹拌した。 反 応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する 標題化合物 （88m g) を得た。
TLC： Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
1HNMR： δ 7.37 (s， IH), 7.30-7.05 (m, 6H), 6.45 (s， 2H)， 4.72 (d, 1H)， 4.21 (dd, IH), 3.96 (dd, 1H)， 3.80 (s, 6H), 3.52 (s， 2H), 2.50 (m, 2H), 2.07 (s， 3H), 1.75-1.02 (m, 4H), 0.94 (s, 9H), 0.04 (s, 3H)， -0.17 (s， 3H)。
実施例 32 ： (1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ一 4 ーメチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フヱニルペンチル } - 1 H—ピラゾール一 4一ィル） 酢酸
実施例 3 1で製造した化合物のエタノ一ル溶液に 5 N水酸化ナトリウム水 溶液を加え、混合物を 80°Cで 2時間撹拌した。反応混合物を 1 N塩酸に加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後濃縮した。残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィ一で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.45 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： ό" 7.46 (s， 1H), 7.28-7.05 (m, 6H)， 6.52 (s, 2H), 4.42-4.35 (m, 2H), 4.06 (dd, IH), 3.80 (s, 6H)， 3.52 (s, 2H)， 2.62-2.38 (m, 2H), 2.15 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.85-1.02 (m, 4H)0
実施例 3 3 : 1 - { (2 S) -2- [ (S) - { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } _ 1 H—ピラゾールー 4一力ルポアルデヒド
実施例 29で製造した化合物 (I60mg)の酢酸ェチル（1ml) —ジメチ ルスルホキシド （1ml)溶液にトリェチルアミン （248 1 )および三酸化 硫黄一ピリジン錯体（142mg) を加え、混合物を室温で 1時間撹拌した。反 応混合物を酢酸ェチルで希釈した。 抽出物を水および飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (274m g) を得た。
TLC ： Rf 0.50 (へキサン：ジェチルエーテル =4 ： 1) ；
^NMR： δ 9.78 (s, IH), 7.88 (s, IH), 7.67 (s, IH), 7.28-7.03 (m, 5H), 6.44 (s， 2H), 4.74 (d， 1H)， 4.26 (dd, IH), 4.02 (dd, 1H)， 3.79 (s, 6H), 2.54-2.44 (m, 2H), 2.19 (m， IH), 2.06 (s， 3H), 1.76-1.39 (m, 3H)， 1.12 (m, IH), 0.95 (s, 9H), 0.04 (s， 3H)， -0.16 (s, 3H)。
実施例 34：ェチル（2 E) -3 - ( 1 - { (2 S) -2 - [ (S) - { [tert- ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3, 5—ジメトキシ一 4ーメチルフ ェニル） メチル] — 5—フエ二ルペンチル }— 1 H—ピラゾ一ルー 4—ィル） ァクリレート
ェチル 2— (ジエトキシホスホリル） アセテート （lOOmg) のテトラヒ ドロフラン （0.5ml) 溶液にアルゴン雰囲気下、 0°Cで水素化ナトリウム (I0.7mg) を加えた。 混合物を 1 0分間撹拌し、 実施例 3 3で製造した化 合物 (274mg) のテトラヒドロフラン （1.5ml) 溶液を加え、 混合物を室 温で 30分間撹拌した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽 出物を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル
=9 ： 1→4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 （112mg) を得た。
TLC： Rf 0.56 (へキサン：ジェチルエーテル =4 ： 1) ；
^NM ： δ 7.63 (s, IH), 7.49 (d, IH), 7.30 (s， IH), 7.27-7.12 (m， 3H)， 7.10-7.03 (m, 2H), 6.45 (s， 2H), 6.12 (d, IH), 4.71 (d, 1H)， 4.28-4.17 (m, 3H)， 3.97 (dd, IH), 3.79 (s， 6H), 2.52-2.42 (m, 2H)， 2.17 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.71-1.37 (m， 3H), 1.32 (t, 3H), 1.12 (m, 1H)， 0.94 (s, 9H), 0.03 (s, 3H);
Figure imgf000123_0001
実施例 35 ： (2E) -3 - (1- { (2 S) - 2- [ (S) - (3, 5- ジメトキシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエニル ペンチル} 一 1H—ピラゾールー 4一ィル） アクリル酸
実施例 18で製造した化合物の代わりに実施例 3 で製造した化合物を用 いて、 実施例 19 実施例 20と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ;
1HNMR： ό" 1.20 (m, 2H), 1.65 (m, 2H)， 2.08 (s, 3H), 2.16 (m, IH), 2.45 (m, IH), 2.58 (m, 1H)， 3.81 (s, 6H), 4.15 (dd, IH), 4.35 (d， IH), 4.41 (dd, IH), 6.15 (d, IH), 6.50 (s， 2H)， 7.08 (m， 2H)， 7.24 (m, 4H)， 7.60 (d, 1H)， 7.73 (s， 1H)。
実施例 36 ：ェチル 3— （1— { (2 S) — 2— [ (S) - (3, 5—ジ メトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエニルぺ ンチル } — 1H—ピラゾ一ルー 4—ィル） プロパノエート
実施例 18で製造した化合物の代わりに実施例 34で製造した化合物を用 いて、 実施例 19と同様の操作をし、 得られたェチル （2E) —3— (1— { (2 S) —2— [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシー 4ーメチルフヱニル） (ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペンチル } — 1H—ピラゾ一ルー 4 —ィル） ァクリレート （39mg) のメタノール （5ml) 溶液に、 10 %パ ラジウム一炭素 （8mg) を加えた。 混合物を水素ガス雰囲気下、 室温で 8 時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を濃縮し、 以下の物性値を有する 標題化合物 (39mg) を得た。
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1HNMR： δ 7.35 (s, IH), 7.29-7.12 (m， 3H), 7.10-7.04 (m, 2H), 7.00 (s, 1H)， 6.53 (s, 2H), 4.77 (d, 1H)， 4.40-4.29 (m, 2H), 4.14 (t, 2H), 4.02 (dd, IH), 3.81 (s, 6H), 2.77 (t, 2H)， 2.64-2.38 (m, 4H), 2.10 (m, 1H)， 2.07 (s, 3H) 1.72-1.57 (m, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.12 (m, 1H)。
実施例 37 : 3- ( 1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキシ 一 4ーメチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フヱニルペンチル } 一 1H—ピラゾールー 4 _ィル） プロパン酸
実施例 4 ( 1) で製造した化合物の代わりに実施例 36で製造した化合物 を用いて、 実施例 5 (1) と同様の操作 ¾し、、以下の物性値を有する標題化 合物を得た。
TLC： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 3) ；
1HNMR： δ 1.23 (tn, 2H), 1.62 (m, 2B), 2.07 (s, 3H), 2.17 (m, IH), 2.55
(m, 4H), 2.75 (t, 2H), 3.79 (s, 6H), 4.03 (dd, IH), 4.34 (m, 2H)， 6.51 (s, 2H)， 7.00 (s, IH), 7.08 (m, 2H), 7.23 (m, 3H), 7.35 (s, 1H)。
実施例 38 ： 1- { (2 S) 一 2— [ (S) - { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル }— 1 H—ピラゾール一3—カルボアルデヒ.ド
ェチル 1 H—ピロ一ルー 2—カルボキシレートの代わりに 1 H—ピラゾ —ル一 3—カルボアルデヒドを用いて実施例 24と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する標題化合物を得た。 HPTLC : Rf 0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 9 : 1) ;
^NMR： δ 9.92 (s, IH), 7.30-7.05 (m, 6H), 6.73 (d， 1H)， 6.46 (s, 2H), 4.72 (d, 1H)， 4.30 (dd, IH), 4.11 (dd, 1H)， 3.80 (s， 6H), 2.49 (m, 2H)， 2.22 (m, 1H)， 2.07 (s, 3H), 1.75-1.10 (m, 4H), 0.94 (s, 9H)， 0.04 (s， 3H), -0.16 (s, 実施例 3 9 : 3 - ( 1 - { (2 S) -2- [ (S) - (3 , 5—ジメトキシ —4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フヱニルペンチル } — 1H—ピラゾ一ルー 3—ィル） プロパン酸
実施例 3 3で製造した化合物の代わりに実施例 38で製造した化合物を用 いて、 実施例 34 実施例.36 実施例 37と同様の操作をし、 以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール =9 : 1) ；
iHNMR： δ 7.32-7.05 (m, 6H), 6.53 (s， 2H), 6.01 (d， 1H)， 4.39 (d, 1H)， 4.32 (dd, IH), 4.03 (dd, IH), 3.81 (s， 6H), 2.97 (t, 2H), 2.72 (t， 2H), 2.62-2.38 (m, 2H)， 2.10 (m, 1H)， 2.07 (s， 3H), 1.70-1.55 (m, 2H), 1.40-1.05
Figure imgf000125_0001
実施例 40 ： ( 1 - { (2 S) -2- [ (S) - (3 , 5—ジメトキシー 4 —メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンチル } - 1 H—ピラゾ一ルー 3—ィル） 酢酸
ェチル 1— { (2 S) -2- [ (S) - { [tert-ブチル （ジメチル） シ リル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） メチル] 一 5 —フエ二ルペンチル } 一 1 H—ピラゾ一ル一 4—カルボキシレートの代わり に実施例 38で製造した化合物を用いて、 実施例 2 9→実施例 30 実施例 3 1→実施例 3 2と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC：. Rf 0.50 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ； 1 HNMR： ό1 1.23 (m, 2H), 1.64 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.15 (m, IH), 2.50 (m, 2H)， 3.72 (s, 2H), 3.79 (s， 6H), 4.09 (dd, IH), 4.31 (dd, IH), 4.43 (d, 1H)， 6.13 (d， IH), 6.51 (s， 2H)， 7.08 (m, 2H)， 7.20 (m, 4H)。
実施例 4 1 ( 1) 〜実施例 4 1 (2)
ェチル I H—ピロ一ルー 2 _カルボキシレートの代わりにェチル 3— メチル一 1 H—ピラゾール一 5—カルボキシレートを用いて、 実施例 24と 同様の操作をし、 以下の物性値を有する化合物をそれぞれ得た。
実施例 4 1 ( 1) ：ェチル 1一 { (2 S) — 2— [ (S) — { [tert-プチ ル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエ二 ル） メチル] —5—フエ二ルペンチル } 一 3—メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 5—カルボキシレート
TLC： Rf 0.63 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
iHNMR： δ 7.28-7.04 (m, 6H), 6.55 (s, 2H), 4.67 (d, 1H)， 4.59 (dd, IH), 4.41 (dd, IH), 4.25 (q, 2H), 3.80 (s， 6H), 2.42 (m, 2H), 2.40 (m, IH), 2.23 (s， 3H), 2.06 (s， 3H), 1.60-1.20 (m， 4H), 1.32 (t， 3H), 0.91 (s, 9H)， 0.00 (s， 3H)， -0.18 (s， 3H)o
実施例 4 1 (2) ：ェチル 1一 { (2 S) —2— [ (S) — { [tert-プチ ル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエ二 ル） メチル] —5—フエ二ルペンチル } — 5—メチル一 1 H—ピラゾ一ルー 3—カルボキシレート
TLC ： Rf 0,52 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^NMR ： δ 7.30-7.06 (m, 6H)， 6.47 (s， 2H)， 4.78 (d， IH), 4.37 (q, 1H),4.14 (m, IH), 4.03 (dd, IH), 3.80 (s, 6H)， 2.48 (m, 2H), 2.08. (m, IH), 2.06 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.72-1.20 (m， 4H), 1.37 (t， 3H), 0.95 (s， 9H)， 0.04 (s, 3H)， -0.15 (s, 3H)。
実施例 42 ( 1) 〜実施例 42 (2) ェチル 1一 { (2S) — 2— [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シ リル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） メチル] 一 5 —フエ二ルペンチル } 一 1 H—ピラゾールー 4一カルボキシレートの代わり に実施例 41 (1) で製造した化合物または実施例 41 (2) で製造した化 合物を用いて、 実施例 29~ 実施例 30→実施例 31 実施例 32と同様の 操作をし、 以下に示した化合物を得た。
実施例 42 (1) ： (1一 { (2 S) _2— [ (S) — （3, 5—ジメトキ シー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ）メチル] 一 5—フヱニルペンチル } —3—メチルー 1H—ピラゾールー 5—ィル） 酢酸
TLC： Rf 0.19 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： δ 7.32-7.04 (m, 5H), 6.54 (s, 2H), 5.96 (s, 1H), 4.58 (d, 1H), 4.15-3.90 (m, 2H), 3.79 (s， 6H)， 3.51 (d， 2H), 2.65-2.38 (m, 2H), 2.23 (s， 3H), 2.20 m, 1H), 2.07 (s， 3H), 1.75-1.10 (m, 4H)。
実施例 42 (2) ： (1— { (2 S) — 2— [ (S) — （3， 5—ジメトキ シ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ) メチル ] 一 5—フエ二ルペンチル } —5—メチルー 1H—ピラゾール一 3—ィル） 酢酸
TLC： Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
XHNMR： δ 7.32-7.04 (m, 5H), 6.52 (s, 2H), 5.90 (s， 1H), 4.64 (d， 1H), 4.03 (m, 2H), 3.80 (s， 6H)， 3.67 (s, 2H), 2.62-2.40 (m， 2H)， 2.20 (m, 1H)， 2.15 (s， 3H), 2.07 (s, 3H), 1.72-1.16 (m， 4H)。
実施例 43 (1) 〜実施例 43 (2)
ェチル 1H—ピロ一ル一2—カルボキシレートの代わりにェチル 3— メチル一 1H—ピラゾ一ル一 4一カルボキシレートを用いて、 実施例 24→ 実施例 29と同様の操作をし、以下の物性値を有する化合物をそれぞれ得た。 実施例 43 (1) ： (1一 { (2 S) 一 2— [ (S) — { [tert-ブチル （ジ メチル）.シリル] ォキシ } (3, 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） メ チル] —5—フエ二ルペンチル }—3—メチルー 1H—ピラゾールー 4—ィ ル〉 メタノール
HPTLC： Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 7.30-7.02 (m, 6B}， 6.44 (s, 2H)， 4.71 (d, 1H)， 4.44 (d, 2H), 4.15 (m， IH), 3.86 (dd, 1H)， 3.79 (s， 6H), 2.52 (m, 2H), 2.21 (s， 3H), 2.20 (m, IH), 2.05 (s, 3H)， 1.80-1.10 (m, 4H), 0.94 (s， 9H), 0.04 (s, 3H), -0,16 (s, 実施例 43 (2) ： (1- { (2S) -2- [ (S) - { [tert-ブチル （ジ メチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メ チル] 一 5—フエ二ルペンチル } 一 5—メチル _ 1 H—ピラゾール一 4—ィ ル） メタノール
HPTLC： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 7.36 (s， 1Η)， 7.28-7.04 (m, 5H), 6.48 (s, 2H)， 4.80 (d, IH),
4.44 (s, 2H)， 4.07 (m, IH), 3.91 (dd, IH), 3.79 (s, 6H), 2.52 (m, 2H), 2.18 (m， IH), 2.06 (s， 3H)， 2.01 (s, 3H), 1.78-1.10 (m, 4H), 0.97 (s, 9H)， 0.05 (s,
Figure imgf000128_0001
実施例 44 (1) 〜実施例 44 (2)
ェチル 1一 { (2 S) -2- [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シ リル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ一 4_メチルフエニル） メチル] 一 5 —フエ二ルペンチル } — 1 H—ピラゾ一ル一 4一カルボキシレートの代わり に実施例 43 (1) で製造した化合物または実施例 43 (2) で製造した化 合物を用いて、 実施例 29 実施例 30→実施例 31→実施例 32と同様の 操作をし、 以下の化合物を得た。
実施例 44 (1) ： (1- { (2S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シ一 4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル ]—5—フヱニルペンチル } —3—メチルー 1H—ピラゾ一ルー 4—ィル） 酢酸 TLC： Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： δ 7.29-7.05 (m， 6H), 6.54 (s， 2H)， 4.39 (d, IH), 4.27 (dd， 1H)， 3.97 (dd， IH), 3.81 (s, 6H), 3.43 (s, 2H)， 2.62-2.38 (m, 2H), 2.21 (s， 3H), 2.10 (m, IH), 2.07 (s， 3H), 1.70-1.52 (m， 2H)， 1.38-1.05 (m, 2H)。
実施例 44 (2) ： (1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シ一 4—メチルフヱニル） （ヒドロキシ） メチル] _ 5—フヱニルペンチル } —5—メチルー 1H—ピラゾール一4一ィル） 酢酸
TLC： Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： δ 7.43 (s, IH), 7.29-7.04 (m， 5H), 6.55 (s， 2H), 4.57 (d, IH), 4.14 (dd， IH), 4.02 (dd， IH), 3.80 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 2.62-2.38 (m, 2H), 2.18 (m, IH), 2.10 (s， 3H), 2.07 (s, 3H), 1.80-1.10 (m, 4H)。
実施例 45 : 3- (1- { (2 S) -2- [ (S) (3, 5—ジメトキシ —4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] _ 5—フエ二ルペンチル } 一 1 H—ピロール一 3—ィル） プロパン酸
ェチル 1一 { (2 S) — 2— [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シ リル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） メチル] —5 —フエ二ルペンチル }一 1 H—ピラゾールー 4一カルボキシレートの代わり にヱチル 1一 { (2 S) — 2— [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シ リル] ォキシ } (3, 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メチル] ー5 —フエ二ルペンチル }一 1 H—ピロ一ル一3—カルボキシレート （実施例 1 6で製造した化合物とェチル 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシレートを用 いて、 実施例 24と同様の操作をして製造した） を用いて、 実施例 29 実 施例 33→実施例 34→実施例 36→実施例 37と同様の操作をし、 以下の 物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.21 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1HNMR： δ 1.19 (m， 2H), 1.53 (m, 2H), 1.98 (m， IH), 2.08 (s， 3H), 2.43 (m, 2H), 2.56 (t， 2H), 2.76 (t, 2H)， 3.80 (s， 6H), 3.94 (dd, 1H)， 4.02 (dd, IH) 4.40 (d, IH), 5.95 m, IH), 6.40 (m, IH), 6.46 (s, 2H), 6.51 (t， IH), 7.14 (m, 5H)。
実施例 46 ： (3 S) —3— [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） メチル] 一 6—フエ 二ルへキサン二トリル
実施例 30で製造した化合物の代わりに実施例 1 7で製造した化合物を用 いて、 実施例 3 1と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) ；
1HNMR： d 7.30-7.09 (m, 5H)， 6.41 (s, 2H), 4.55 (d, IH), 3.80 (s， 6H), 2.63-2.52 (m, 3H), 2.37 (dd, IH), 2.08 (s, 3H), 1.94-1.84 (m, IH), 1.75-1.39 (m, 4H), 0.92 (s， 9H), 0.06 (s, 3H)， -0.20 (s, 3H)。
魏例 47 ： (3 S) -3- [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ一 4—メ^ルフエニル） メチル] 一 6—フエ 二ルへキサナ一ル
実施例 46で製造した化合物 (357m g)のトルエン （7ml)溶液にアル ゴン雰囲気下、 一 78°Cで 1.01Mの水素化ジィソブチルアルミニウムトルェ ン溶液 (1.5ml) を加えた。混合物をー78°Cで 1 0分、 0°Cで 50分間そ れぞれ撹拌した。氷冷下で 1 N塩酸を加え、 撹袢した。 反応混合物に酢酸ェ チルを加え、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (370mg) を得た。
TLC： Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 8 : 1) 。
実施例 48 ： (3 S) —3— [ (S) — { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メチル] 一 6—フエ 二ルへキサン酸 実施例 47で製造した化合物 (370m ) の tert-プチルアルコール （8m 1) と水 （2ml) の混合溶液に 2—メチル一2—プテン （0.37ml) 、 リ ン酸ニ水素ナトリウム （138m g) および亜塩素酸ナトリウム （260m g) を 加え、 混合物を室温で 70分間撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸を加え、 酢 酸ェチルで希釈した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸 マグネシウムで乾燥後濃縮し、 以下の物性値を有する標題化合物 (320mg) を得た。
TLC： Rf 0.13 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) 。
実施例 49 ：メチル 4ー（ { (3 S) — 3— [ (S)一 { [tert-ブチル（ジ メチル） シリル] ォキシ }. (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メ チル] — 6—フエ二ルへキサノィル} ァミノ） 一 3—ヒドロキシブ夕ノエ一 卜
実施例 48で製造したィ匕合物 (320mg) のジクロロメタン （10ml) 溶 液にメチル 4—ァミノ一 3—ヒドロキシブ夕ノエ一ト塩酸塩 (218mg)、 トリェチルァミン （0.23ml)、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾ一ル （148 mg)、 1—ェチル一3— [3— （ジメチルァミノ） プロピル] カルボジィ ミド塩酸塩 (247m g)を加えた.。混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物 をジクロロメ夕ンで希釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 1 N塩酸、 水 および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (330mg) を得た。
TLC： Rf 0.36 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
^NMR： 6 7.31-7.12 (m， 5H), 6.43 (s， 2H), 5.86-5.77 (m， IH), 4.70 (d, IH), 4.07-3.96 (m, IH), 3.79 (s, 6H)， 3.70 (s, 3H), 3.63 (t, 1H)， 3.47-3.35 (m, IH), 3.17-3.04 (m, IH), 2.62-2.53 (m， 2H), 2.47-2.41 (m, 2H), 2.35 (d， IH), 2.11-2.02 (m， 4H)， 1.75-1.22 (m, 4H), 0.92 (s， 9H), 0.02 (s, 3H), -0.16 (s, 3H)。
実施例 50：メチル 4一 ( { (3 S) -3- ['(S) 一 { [tert-プチル（ジ メチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） メ チル] —6—フエ二ルへキサノィル} ァミノ） 一3—ォキソブタノエート 実施例 49で製造した化合物 (99mg) のジクロロメ夕ン （5ml) 溶液 に 1， 1， 1ートリス （ァセトキシ） 一 1， 1ージヒドロ一 1, 2—ベンズ ョードキソ一ルー 3— ( 1 H) 一オン （デス 'マ一ティン試薬、 105mg) を 加え、 混合物を室温で 1.5時間撹拌した。 反応混合物をジクロロメタンで希 釈し、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有 する標題化合物 (61mg) を得た。
TLC： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
^NM ： δ 7.29-7.12 (m, 5H), 6.44 (s, 2H), 6.08 (t， IH), 4.68 (d, IH), 4.17-4.12 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.74 (s, 3H), 3.47 (s, 2H), 2.60-2.53 (m， 2H), 2.43-2.34 (m, IH), 2.15-2.03 (m, 5H), 1.74-1.22 (m, 4H), 0.92 (s, 9H)， 0.02 (s， 3H), -0.17 (s, 3H)。
実施例 5 1 ：メチル （2— { (2 S) — 2— [ (S) — { [tert-ブチル （ジ メチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） メ チル] —5—フエ二ルペンチル } 一 1， 3—チアゾ一ルー 5—ィル） ァセテ —ト
実施例 50で製造した化合物 (30mg) のトルエン （3ml) 溶液に 2 , 4一ビス （4ーメトキシフエ二ル） _ 1， 3—ジチア一 2， 4— ^ホスフエ 夕ンー 2， 4—ジスルフィ ド （口一ソン試薬、 23mg) を加えた。 混合物を 30分間還流し、 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （へキサン：酢酸ェチル =8 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有 する標題化合物 （28mg) を得た。
TLC ·· Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
iHNMR： d 7.40 (t, 1H), 7.28-7.08 (m, 5H), 6.48 (s， 2H), 4.71 (d, IH), 3.80 (s, 6H), 3.78 (d， 2H), 3.73 (s, 3H)， 3.09 (dd, IH), 2.88 (dd, IH), 2.54-2.46 (m, 2H), 2.16-2.03 (m, 4H), 1.71-1.23 (m, 4H), 0.92 (s, 9H), 0.02 (s， 3H), -0.18 (s， 3H)。
実施例 52 ： (2— { (2 S) — 2— [ (S) — （3， 5—ジメトキシ _4 —メチルフヱニル） （ヒドロキシ）メチル]—5—フヱニルペンチル } - 1, 3一チアゾ一ル— 5—ィル） 酢酸
実施例 5 1で製造した化合物を用いて、 実施例 20→実施例 1 9と同様の 操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
T L C： f 0.33 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR(CD3OD)： δ 7.42 (s， IH), 7.19-6.99 (m, 5H), 6.58 (s, 2H), 4.59 (d, 1H)， 3.81 (s， 2H), 3.79 (s， 6H), 3.14 (dd, IH), 2.94 (dd, IH), 2.44 (t， 2H), 2.26-2.13 (m, IH), 2.01 (s， 3H), 1.61-1.15 (m, 4H)。
実施例 5 3 ：メチル （2— { (2 S) — 2— [ (S) — { [tert-プチル （ジ メチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） メ チル] 一 5—フエ二ルペンチル } 一 1 , 3—ォキサゾールー 5—ィル） ァセ つ—ト
トリフエニルホスフィン （137mg) およびヨウ素 （132mg) のジクロ口 ェ夕ン （ 5 m 1 )溶液に実施例 50で製造した化合物 (I04mg)およびトリ ェチルァミン （0.15ml) のジクロロメタン （5ml) 溶液を加え、 混合物 を 3 5°Cで 3.5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮した。 残渣をシリ.力ゲル力 ラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =6 ： 1) で精製し、 以下 の物性値を有する標題化合物 (29mg) を得た。
TLC： Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ; ^NMR： d 7.28-7.09 (m, 5H)， 6.80 (s, IH), 6.46 (s， 2H), 4.68 (d， IH),
3.79 (s， 6H), 3.71 (s, 3H)， 3.62 (s， 2H), 2.86 (dd, IH), 2.72 (dd, IH),
2.56-2.47 (m, 2H), 2.20-2.10 (m, 1H)， 2.05 (s， 3H), 1.71-1.19 (m, 4H), 0.91
(s, 9H), 0.01 (s, 3H), -0.19 (s, 3H)。
実施例 5 4 ： (2- { (2 S) -2- [ (S) (3, 5—ジメトキシー 4
—メチルフエニル） （ヒドロキシ）メチル]一 5—フヱニルペンチル }一 1，
3—ォキサゾ一ルー 5—ィル） 酢酸
実施例 1 9で製造した化合物の代わりに実施例 53で製造した化合物を用 いて、 実施例 20 実施例 1 9と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.32 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR(CD3OD)： δ 7.21-7.01 (m, 5H), 6.82 (s, IH), 6.55 (s， 2H), 4.57 (d:
IH), 3.78 (s, 6H), 3.67 (s, 2H), 2.92 (dd, IH), 2.74 (dd, 1H)， 2.47 (t, 2H)，
2.30-2.16 (m， IH), 2.00 (s, 3H), 1.59-1.12 (m, 4H)。
実施例 5 5 : (2R) -2- [ (S) - { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） メチル ] _5—フエ 二ルペンタン酸
実施例 1 3で製造した化合物 (4.97 g) のテトラヒドロフラン （75ml) と水 （25ml) の混合溶液に 0°Cで水酸化リチウム （2.43 g) の 30 %過酸 化水素水 (10ml) 懸濁液を加え、 混合物を 0°Cで 3時間撹拌した。 反応混 合物に亜硫酸ナトリウム（14.5 g)の水（100ml)溶液、 5 N塩酸（14ml) を加えた。 反応混合物を濃縮し、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を水および 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮し 。 残渣を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で 精製し、 化合物 (2.05 g) を得た。 このようにして得られた化合物を実施例 13で製造した化合物の代わりに用いて実施例 14と同様の操作をし、 さら に 1 N塩酸を用いて加水分解し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.26 (へキサン：酢酸ェチル = 4 : 1) ；
1 H NMR： -0.21 (s, 3H), 0.01 (s, 3H)， 0.83 (s， 9H), 1.21 (m, IH), 1.59 (m: 3H), 2.08 (s， 3H)， 2.50 (m, 2H)， 2.71 (m， 1H)， 3.80 (s， 6H), 4.65 (d, IH), 6.46 (s, 2H), 7.04 (m, 2H), 7.17 (m, 3H)。
実施例 5 6 ：メチル 4— ( { (2R)一 2— [ (S) — { [tert-ブチル（ジ メチル） シリル] ォキシ } (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） メ チル] 一 5—フエ二ルペン夕ノィル }ァミノ） ベンゾエート
実施例 5 5で製造した化合物 (lOOm -)のジクロロメタン （1ml)溶液 に 0°Cでォキザリルクロライド （37 1) および触媒量のジメチルホルムァ ミドを加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 酸クロライド を得た。メチル 4ーァミノべンゾエート （384mg)のジクロロメタン （1 ml) 溶液に 0°Cでトリエチルァミン （44^ 1) と得られた酸クロライドの ジクロロメタン （1ml) 溶液を加えた。 反応混合物を室温で 20分間撹拌 した。 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 抽出物を 1 N塩酸、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー . (へキサン：酢酸ェチル = 8 ： 1^4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (42m g) を得た。
TLC： Rf 0.54 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^NMR： d 8.20 (s, 1H), 8.00 (d， 2H)， 7.60 (d， 2H)， 7.28-7.08 (m, 5H), 6.42 (s， 2H), 4.73 (d, IH), 3.90 (s， 3H), 3.69 (s， 6H), 2.58 (t, 2H), 2.49 (m, IH), 2.04 (s, 3H)， 1.90-1.30 (m, 4H), 0.86 (s, 9H), -0.01 (s, 3H)， -0.15 (s, 3H)。
実施例 5 7 : 4- ( { (2 R) -2- [ (S) - (3 , 5—ジメトキシー 4 —メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] 一 5—フエ二ルペンタノィル } ァミノ） 安息香酸 実施例 19で製造した化合物の代わりに実施例 56で製造した化合物を用 いて、 実施例 20 実施例 19と同様の操作をじ、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。
TLC： Rf 0.30 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1)
iHNMR： δ 8.04 (d， 2H), 7.67 (s， IH), 7.58 (d， 2H), 7.30-7.08 (m， 5H), 6.49 (s， 2H), 4.83 (d, 1H)， 3.75 (s， 6H), 2.65-2.50 (m, 3H), 2.06 (s, 3H)， 2.02-1.20 (m, 4H)。
実施例 57 (1) 〜実施例 57 (3)
メチル 4ーァミノベンゾェ一トの代わりに相当するァニリン誘導体を用 いて難例 56→実施例 57と同様の操作をし、以下の本発明化合物を得た。 実施例 57 (1) ： 3- ( { (2R) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペンタノ ィル } ァミノ） 安息香酸
TLC： Rf 0.17 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
^NM ： δ 7.98 (m， IH), 7.92 (d, IH), 7.81 (d, 1H)， 7.70 (s， IH), 7.40 (dd, IH), 7.29-7.09 (m, 5H), 6.50 (s, 2H), 4.83 (d, 1H)， 3.75 (s, 6H), 2.65-2.52 (m, 3H), 2.06 (s， 3H), 2.05-1.40 (m, 4H)。
実施例 57 (2) ： [4- ( { (2R) -2- [ (S) - (3, 5—ジメト キシー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペン夕 ノィル } ァミノ） フエニル] 酢酸
TLC： Rf 0.10 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
XHNMR： δ 7.43-7.36 (m, 2H), 7.30-7.10 (m， 8H), 6.49 (s, 2H), 4.80 (d,
IH), 3.75 (s， 6H), 3.62 (s， 2H)， 2.65-2.42 (m, 3H)， 2.06 (s, 3H), 2.00-1.30 (m, 実施例 57 (3) ： [3- ( { (2R) -2- [ (S) - (3, 5—ジメト キシー 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—フエ二ルペン夕 ノィル } ァミノ） フヱニル] 酢酸
TLC： Rf 0.14 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
XHNMR： δ 7.47 (s， 1H)， 7.40-7.35 (m, 2H), 7.29-7.08 (m, 6H)， 7.02 (d, 1H), 6.47 (s， 2H), 4.79 (d, 1H), 3.74 (s， 6H), 3.61 (s, 2H), 2.58 (m, 2H), 2.50 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.42 (m, 4H)。
実施例 58 ： (2 S, 3 S) 一 3— { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォ キシ } 一 2— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3 — (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） プロピル メタンスルホネ —ト
5—フエ二ルペン夕ノィル クロライドの代わりに、 3— (2, 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデンー 2—ィル） プロパノィル クロライドを用いて、 実 施例 12→実施例 13→実施例 14→実施例 15→実施例 16と同様の操作 をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.86 (トルエン：酢酸ェチル =4 ： 1) ；
1 HNMR： d 7.18-7.02 (m, 4H), 6.46 (s, 2H), 4.65 (d， 1H), 4.41 (dd, 1H), 4.31 (dd, 1H), 3.80 (s, 6H), 3.10-2.92 (m， 2H), 2.95 (s, 3H)， 2.60-2.38 (m， 4H), 2.06 (s， 3H)， 1.58-1.22 (m, 2H), 0.90 (s， 9H), 0.06 (s， 3H)， -0.19 (s， 3H)。 実施例 59 ： {1- [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロー 1H—ィ ンデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエ二 ノレ） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3—ィル }酢酸
Figure imgf000137_0001
実施例 16で製造した化合物の代わりに実施例 58で製造した化合物を用 いて、 実施例 26 実施例 27→実施例 19と同稳の操作をし、 以下の物性 値を有する標題化合物を得た。
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.39 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： δ 7.15-7.02 (m, 4H), 6.64 (m, 2H), 6.49 (s, 2H), 6.08 (dd， 1H), 4.46 (d, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.01 (dd, 1H)， 3.81 (s， 6H)， 3.53 (s， 2H), 3.02-2.88 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 3H), 2.15 (m, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.42-1.35
Figure imgf000138_0001
実施例 59 (1) 〜実施例 59 (5)
3— （2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィル） プロパノィル ク 口ライドの代わりに相当する酸クロライド化合物を、 3， 5—ジメトキシ一 4—メチルベンズアルデヒドの代わりに相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施例 58→実施例 59と同様の操作をし、 以下の化合物を得た。
実施例 59 (1) ： (1- { (2 S) -2- [ (S) - (3, 5—ジメトキ シー 4一メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] —5—チェン一 3—ィル ペンチル}一 1H—ピロ一ル一3—ィル） 酢酸
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.52 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： 5 7.20 (dd, 1H), 6.83-6.77 (m， 2H), 6.58-6.54 (m, 2H), 6.47 (s, 2H), 6.08-6.05 (m， 1H)， 4.43 (d, 1H), 4.09-3.93 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.52 (s, 2H), 2.58-2.40 (m, 2H), 2.08 (s, 3H), 2.08-1.95 (m, 1H), 1.62-1.48 (m, 2H), 1.31-1.11 (m, 2ED。
実施例 59 (2) ： {1- [ (2 S， 3 S) ー2— （ 1， 3 _ベンゾジォキ ソ一ル一2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエ二 ル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸 性状：アモルファス；
T L C： f 0.51 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1HNMR： δ 1.77-2.00 (m, 2H), 2.06 (s， 3H), 2.42-2.60 (m, IH), 3.51 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.98-4.09 (m, IH), 4.09-4.22 (m, IH), 4.62 (d, IH), 5.81-5.89 (m, IH), 6.08 (t, IH), 6.48 (s， 2H), 6.65 (d, 2H), 6.70-6.84 (m, 4H)。 実施例 5 9 (3) ： {1一 [ (2 S， 3 S) — 2— （2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一2—ィルメチル） ー3—ヒドロキシー 3_ (3， 4， 5—ト リメトキシフエ二ル) プロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸 性状：アモルファス；
TLC ： Rf 0.Γ7 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
^NMR： ό" 7.20-7.05 (m, 4H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.08 (m,
IH), 4.44 (d, IH), 4.20-3.90 (m, 2H)， 3.84 (s, 6H)， 3.83 (s, 3H), 3.52 (s, 2H)， 3.00-2.90 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.40-1.30 (m, 2H)。 実施例 5 9 (4) : {1 - [ (2 S, 3 S) -3 - (4—ァセチルー 3， 5 ージメトキシフエ二ル） 一 2— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2— ィルメチル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル }酢 酸
性状：アモルファス；
TLC ： Rf 0.20 (ジクロロメタン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： d 7.20-7.08 (m, 4H), 6.61 (dd, IH), 6.56 (m, IH), 6.49 (s， 2H), 6.06 (m， 1H)， 4.54 (d， 1H)， 4.10 (dd, 1H)， 3.97 (dd, IH), 3.79 (s， 6H), 3.50 (s， 2H)， 3.06-2.94 (m, 2H)， 2.60-2.38 (m, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.18 (m, IH), 1.42
Figure imgf000139_0001
実施例 5 9 (5) : {1— [ (2 S， 3 S) — 2— （2, 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (4—ェチル一3， 5—ジメトキシ フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロール一 3—ィル }酢酸 性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
^NMR： d 7.20-7.05 (m, 4H), 6.65-6.60 (m, 2H), 6.49 (s， 2H), 6.08 (t, 1H)， 4.46 (d, IH), 4.20-3.90 (m, 2H), 3.80 (s， 6H)， 3.52 (s, 2H)， 3.00-2.90 (m， 2H)， 2.62 (q, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.40-1.30 (m, 2H)， 1.05 (t, 3H)。
実施例 60 : 1 - [ (2 S, 3 S) -3 - { [tert-ブチル （ジメチル） シリ ル] ォキシ } _2— （2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） プロピル] — 1H—ピ 口一ルー 3—カルボアルデヒド
1 H—ピロール一 3—ィルァセトニトリルの代わりに 1 H—ピロ一ルー 3 一カルボアルデヒドおよび実施例 16で製造した化合物の代わりに実施例 5 8で製造した化合物を用いて実施例 26と同様の操作をし、 以下の物性値を 有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^NMR： ό" 9.67 (s， 1H), 7.20-7.05 (m, 5H), 6.55 (m, IH), 6.51 (m, IH), 6.46 (s, 2H)， 4.76 (d, 1H)， 4.07 (dd, IH), 3.82 (s, 6H), 3.76, (m， IH), 3.02-2.88 (m, 2H)， 2.58-2.35 (m, 2H), 2.29 (dd, 1H)， 2.08 (s, 3H), 2.04 (m，1H), 1.75 (m， IH), 1.24 (m, 1H)， 0.98 (s, 9H)， 0.08 (s， 3H), -0.15 (s， 3H)。 実施例 61 : (2E) -3- {1- [ (2 S, 3S) — 2— (2， 3—ジヒ ドロ一 IH—インデンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4 一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] —1H—ピロ一ルー 3—ィ ル} アクリル酸
m 33で製造した化合物の代わりに実施例 β οで製造した化合物を用 いて、 実施例 34 実施例 35と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標 題化合物を得た。 性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： ό" 7.69 (d, 1H), 7.18-7.08 (m, 4H), 6.96 (m, IH), 6.69 (dd, IH), 6.49 (s, 2H), 6.40 (m， IH), 6.07 (d, IH), 4.43 (d, 1H)， 4.23 (dd, IH), 4.04 (dd, IH), 3.81 (s, 6H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.55-2.28 (m， 3H)， 2.16 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.37 (m, 2H)。
M 62 : 3- {l- [ (2 S, 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロー IH 一インデン _2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ _4一メチルフ ェニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパ ン酸
実施例 34で製造した化合物の代わりに実施例 61で製造した化合物を用 いて、 実施例 36と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.58 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： δ 7.18-7.05 (m, 4H), 6.58 (dd, IH), 6.51 (m, 1H)， 6.49 (s， 2H), 5.97 (dd, IH), 4.44 (d, IH), 4,12 (dd, IH), 3.98 (dd, 1H)， 3.81 (s, 6H), 3.01-2.85 (m, 2H}, 2.78 (t， 2H), 2.57 (t, 2H), 2.44-2.28 (m, 3H), 2.15 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.41-1.32 (m, 2H)。
実施例 62 (1) : 3— {1— [ (2 S， 3 S) — 2— （2， 3—ジヒドロ — 1H—インデンー2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシ—3— (3， 4， 5 —トリメトキシフエ二ル） プロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3—ィル} プロパ ン酸
3， 5—ジメトキシ一 4—メチルベンズアルデヒドの代わりに 3， 4， 5— トリメトキシベンズアルデヒドを用いて、 実施例 58 "^実施例 60 実施例 61→寒施例 62と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得 た。
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.44 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
!HNMR： δ 7.16-7.08 (m, 4H}( 6.59-6.55 (m, IH), 6.54-6.50 (m, 3H), 5.98-5.95 (m, IH), 4.40 (d， IH), 4.17-4.08 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.85 (s, 6H), 3.82 (s, 3H), 3.00-2.89 (m, 2H), 2.81-2.74 (m， 2H), 2.60-2.53 (m, 2H)， 2.46-2.30 (m, 3H), 2.12-2.03 (m, IH), 1.40-1.32 (m, 2H)。
実施例 63 (1) 〜実施例 63 (10)
(4 S) —4一べンジルー 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オンまたは （4 R) 一 4一ベンジル一 1， 3—ォキサゾリジン一 2—オンを用いて、 5—フ ェニルペンタノイルク口ライドの代わりに相当する酸クロライド化合物を用 いて、 3, 5—ジメトキシー 4一メチルベンズアルデヒドまたはその代わり に相当するアルデヒド化合物を用いて、 ェチル 1H—ピロ一ルー 2—カル ポキシラートの代わりに 1 H—ピロ一ルー 3—ィルァセトニトリルまたは相 当するシァノ化合物を用いて、 実施例 12→実施例 13→実施例 14→実施 例 15→実施例 16→実施例 26→実施例 27→実施例 19で示される方法 と同様の操作をし、 以下の標題化合物を得た。
実施例 63 (1) ： {1— [ (2 S, 3 S) -2- (1一べンゾフラン一 2 —ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ _4一メチルフエニル） 一3— ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ル一 3—ィル }酢酸
Figure imgf000142_0001
TLC： Rf 0.25 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ^NMR： ό1 7.50-7.46 Cm, IH), 7.43-7.39 (m, IH), 7.29-7.15 (tn, 2H)， 6.69-6.66 (m, 2H), 6.52 (s， 2H)， 6.38 (s, IH), 6.10 (t, IH), 4.54 (d, IH), 4.18 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 3.81 (s， 6H), 3.53 (s, 2H)， 2.73-2.50 (m, 3H), 2.06 (s 3H)。
実施例 63 (2) ： {1一 [ (2R, 3R) -2- (2, 3—ジヒドロ一 1 H Γンデン一2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4—メチル フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ル一 3 ^レ}酢酸 TLC： Rf 0.44 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9： 1) ；
^NMR： δ 1.37 (t, 2H), 2.06 (s， 3H), 2.08-2.20 (m, IH), 2.28-2.54 (m, 3H)， 2.87-3.05 (m， 2H)， 3,52 (s, 2H)， 3.81 (s, 6H), 4.00 (dd, IH), 4.15 (dd, IH), 4.45 (d, IH), 6.06-6.09 (m, IH), 6.48 (s， 2H)， 6.59-6.68 (m, 2H), 7.00-7.17 (m， 4H)0
実施例 63 (3) ： {1一 [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3, 5—ジメトキシ一 4—メチル フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ビラゾ一ルー 4—ィル }酢 酸
TLC： Rf 0.40 (クロ口ホルム：メタノール =9 ： 1) ；
XHNMR： ό" 1.31-1.57 (m, 2H)， 2.06 (s, 3H)， 2.16-2.62 (m, 4H), 2.85-3.13
(m, 2H), 3.54 (s, 2H)， 3.77 (s, 6H), 4.10 (dd, IH), 4.40 (dd, 1H)， 4.49 (d， IH), 6.55 (s， 2H)， 7.00-7.19 (m, 4H), 7.37 (s， IH), 7.48 (s, 1H)。
実施例 63 (4) : {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸
TLC： Rf 0.23 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 7.20-7.05 (m, 4H), 6.60-6.55 m, 2H), 6.50-6.45 (m, 2H), 6.40-6.35 (m, IH), 6.05 (m， IH), 4.50 (d, IH), 4.10-3.90 (m, 2H), 3.78 (s, 6H)， 3.50 (s, 2H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, 1H)，
Figure imgf000144_0001
実施例 63 (5) : {l— [ (2 S, 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一3— （4—エトキシー 3, 5—ジメ トキ シフエ二ル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル }酢 酸
TLC： Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
1HNMR： δ 7.20-7.05 (m, 4H), 6.65-6.60 (m， 2H), 6.52 (s, 2H), 6.07 (t, 1H)， 4.44 (d, 1H)， 4.20-3.90 (m, 2H), 4.02 (q, 2H)， 3.83 (s， 6H)， 3.52 (s, 2H)， 3.00-2.90 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.40-1.30 (m, 2H)， 1.33 (t， 3H)o
実施例 63 (6) ： (1- { (2 S3 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシ一 3— [4一 （1—ヒド 口キシ一 1—メチルェチル） —3， 5—ジメトキシフエ二ル] プロピル } ― 1H—ピロ一ル—3—ィル） 酢酸
TLC ： Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： δ 7.20-7.05 (m, 4H), 6.57 (dd, IH), 6.54 (s, 2H), 6.37 (m, IH), 6.02 (dd, IH), 4.58 (d, IH), 4.01 (m, 2H)， 3.83 (s, 6H), 3.45 (s, 2H)， 3.10-2.90 (m, 2H), 2.60-2.35 (m, 3H), 2.15 (m, IH), 1.65 (s， 3H), 1.63 (s, 3H), 1.51 ( , 2H)。
実施例 63 (7) ： {1- [ (2 S, 3 S) - 3 - （4一クロロー 3， 5— ジメトキシフエ二ル） 一2— (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデンー2—ィ ルメチル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロール一 3—ィル }酢酸 TLC： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： d 7.14-7.08 (m, 4H), 6.66-6.59 (m, 2H), 6.52 (s, 2H), 6.09-6.05 (m, IH), 4.44 (d, IH), 4.16 (dd, IH), 3.95 (dd, IH), 3.88 (s， 6H), 3.53 (s， 2H)， 3.01-2.88 (m， 2H), 2.50-2.29 (m, 3H), 2.17-2.08 (m， 1H)， 1.41-1.33 (m, 2H)。
実施例 63 (8) ： (1一 { (2 S， 3 S) — 3— （3， 5—ジメトキシー
4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシ一 2— [ (2—メチルー 2， 3—ジ ヒドロ一 1H—インデン一 2—ィル） メチル] プロピル } 一 1H—ピロ一ル
—3—ィル） 酢酸
TLC： Rf 0.57 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
1HNMR： ό· 7.10-6.95 (m, 4H), 6.55 (m, 2H)， 6.40 (s， 2H), 6.05 (t, IH), 4.49 (d, IH), 4.13 (dd, IH), 3.82 (dd, IH), 3.75 (s, 6H)， 3.51 (s, 2H)， 2.61 (s, 2H), 2.60-2.40 (m， 2H), 2.15-2.05 (m, 1H)， 2.06 (s, 3H), 1.55 (dd, 1H)， 1.40 (dd, IH), 1.03 (s， 3H)。
実施例 63 (9) ： (1— { (2 S， 3 S) — 3— （3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシー 2— [ (4ーメトキシ一 2， 3 - ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィル） メチル] プロピル } 一 1H—ピロ一 ルー 3—ィル） 酢酸
TLC： Rf 0.35 (ジクロロメタン：メ夕ノール =9 ： 1) ；
XHNMR： δ 7.08 (m， 1H)， 6.74 (m， IH), 6.68-6.59 (m, 3H), 6.49 (s, 2H), 6.07 (m, IH), 4.50-4.40 (m, IH), 4.17 (m， IH), 4.00 (m， IH), 3.81 (s， 6H), 3.80 (s, 3/2H), 3.79 (s， 3/2H), 3.53 (s， 2/2H), 3.52 (s, 2/2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.55-2.00 (m， 4H), 2.06 (s， 3/2H), 2.05 (s, 3/2H), 1.40 (m, 2H)o
実施例 63 (10) : 4— (カルボキシメチル） — 1一 [ (2 S, 3 S) — 2- (2， 3—ジヒドロ一 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3,
5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H —ピロ一ル一 3—カルボン酸
TLC： Rf 0.24 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
1 HNMR(CD3OD)： δ 7.29 (d, IH), 7.08-6.96 (m, 4H), 6.62 (s， IH), 6.57 (s, 2H), 4.46 (d， IH), 4.11-3.98 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.61 (s， 2H)， 3.00-2.81 (m 2H), 2.37-2.10 (m, 4H), 1.99 (s， 3H), 1.51-1.25 (m, 2H)0
実施例 64 (1) 〜実施例 64 (3)
実施例 33で製造した化合物の代わりに実施例 60で製造した化合物また は相当するアルデヒド化合物を用いて、 実施例 34→実施例 19 実施例 2 0と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例 64 ( 1) ： (2E) -3- {1 - [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3 —ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (4—ェチル _ 3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } アクリル酸
TLC： Rf 0.50 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
^NMR： δ 7.69 (d, 1H)， 7.15-7.05 (m, 4H), 6.96 (m, IH), 6.68 (m, 1H)， 6.48 (s， 2H)， 6.40 (m, 1H)， 6.06 (d, IH), 4.42 (d, IH), 4.30-4.00 (m, 2H), 3.81 (s， 6H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.62 (q, 2H), 2.50-2.30 (m， 3H), 2.20-2.10 (m, IH), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.05 (t， 3H)。
実施例 64 (2) ： (2E) -3- {1- [ (2 S， 3 S) —2 - (2, 3 —ジヒドロー 1 H—ィンデン一 2—ィルメチル）一 3—ヒドロキシ一 3—（ 3： 4， 5—トリメトキシフエ二ル） プロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } アクリル酸
TLC： Rf 0.47 (ジクロロメタン：メタノール =5 ： 1) ；
iHNMR： ό" 1.29-1.40 (m, 2H), 2.06-2.17 (m, IH), 2.31-2.46 (m, 3H)， 2.90-3.03 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)， 3.85 (s, 6 H), 4.03 (dd, IH), 4.15-4.27 (m， 1H)， 4.40 (d， IH), 6.06 (d， 1H)， 6.37-6.42 (tn, IH), 6.52 (s, 2H)， 6.63-6.69 (m, 1H)， 6.93 - 6.97 (m， IH), 7.04-7.15 (m, 4H), 7.68 (d, 1H)。
実施例.64 (3) ： (2E) — 3- {1— [ (2 S， 3 S) -2- (2, 3 ージヒドロー IH—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3, 5—ジメトキ シ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } 一 2—メチルアクリル酸
性状：アモルファス；
TLC： Rf 0.16 (n—へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 H NMR： 5 7.71 (s, 1H), 7.10 (m, 4H), 6,99 (s, 1H)， 6.73 (m， 1H)， 6.49 (s, 2H), 6.43 (s， 1H), 4.43 (d, 1H)， 4.25 (dd, 1H)， 4.08 (dd, 1H), 3.82 (s， 6H)， 3.00-2.90 (m, 2H), 2.60-2.30 (m， 4H), 2.11 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 1.38 (t, 2H)0 実施例 65 (1) 〜実施例 65 (8)
フエ二ルペンタノイルク口ライドの代わりに相当する酸クロライドを用い て、 3， 5—ジメトキシ一 4—メチルベンズアルデヒドまたはその代わりに 相当するアルデヒドを用いて、 1H—ピロール一 3—ィルァセトニトリルの 代わりに 1H—ピロ一ルー 3—カルボアルデヒドまたは相当するアルデヒド ィ匕合物を用いて、 実施例 12 実施例 13→実施例 14→実施例 15→実施 例 16 実施例 24→実施例 29→実施例 33 実施例 34→実施例 19→ 実施例 36→実施例 20と同様の操作をし、 必要に応じて引き続き保護基の 脱保護反応に付して、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
実施例 65 (1) ： 3- {1- .[ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ — 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4—メ チルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル]一 1 H—ピラゾールー 4—ィル } プロパン酸
Figure imgf000147_0001
TLC : Rf 0.45 (クロ口ホルム ：メタノール = 9 : 1) ；
^NMR： δ 1.29-1.52 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.20-2.51 (m, 4H), 2.58 (t, 2H)， 2.78 (t， 2H)， 2.88-3.12 (m， 2H), 3.81 (s, 6H), 4.10 (dd, 1H)， 4.37 (dd, 1H)， 4.46 (d, 1H)， 6.55 (s， 2H), 7.01-7.18 (m, 4H), 7.20 (s, IH), 7.39 (s， 1H)。 実施例 65 (2) : 3- {1- [ (2 S3 3S) — 3— （4一クロロー 3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一 2— (2， 3—ジヒドロ一 1H—インデン一 2 —ィルメチル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ル一 3—ィル } プロパン酸
TLC： Rf 0.55 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9： 1) ；
^NMR： δ 7.18-7.08 (m, 4H), 6.60-6.53 (m, 3H), 6.52-6.46 (m, IH), 5.98-5.96 (m, IH), 4.45 (d, IH), 4.12 (dd, IH), 3.95 (dd, IH), 3.89 (s， 6H)， 3.03-2.89 (m, 2H), 2.81-2.72 (m, 2H), 2.60-2.53 (m, 2H), 2.50-2.28 (m, 3H), 2.13-2.06 (m, IH), 1.44-1.30 (m, 2H)。
実施例 65 (3) : 3— {1— [ (2S， 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ — IH—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （4—ェチルー 3， 5_ジメト キシフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパン酸
TLC： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
XHNM ： δ 7.15-7.05 (m, 4H), 6.58 (m, IH), 6.51 (m, IH), 6.49 (s， 2H), 5.97 (d， IH), 4.43 (d, IH), 4.20-3.95 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.00-2.90 (m, 2H)， 2.78 (q, 2H), 2.70-2.50 (m， 4H)， 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-2.10 (m， IH), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.05 (t, 3H)。
実施例 65 (4) ： 3- {1— [ (2S， 3 S) 一 2— （1， 3—.ベンゾジ ォキソ一ルー 2—ィルメチル） 一 3— (3, 5—ジメトキシー 4ーメチルフ ェニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパ ン酸 . TLC : Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール = 19 : 1) ；
1 HNMR： d 1.76-1.98 (m, 2H), 2.06 (s， 3H), 2.42-2.52 m, IH), 2.52-2.59 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.97-4.05 (m, IH), 4.06-4.15 (m, IH), 4.60 (d， IH), 5.80 (t, IH), 5.96-5.99 (m, 1H)， 6.48 (s, 2H)， 6.51 (t， IH), 6.60 (t, IH), 6.71-6.82 (m, 4H)。
実施例 65 (5) ： 3- ( 1- { (2 S3 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロ — IH—インデンー 2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシ一 3— [4- ( 1- ヒドロキシー 1—メチルェチル） 一 3， 5—ジメトキシフエ二ル] プロピル } — 1H—ピロ一ルー 3—ィル） プロパン酸
TLC： Rf 0.29 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR ： δ 7.20-7.03 (m, 4H), 6.56 (s， 2H), 6.53 (m, 1H)， 6.25 (m, IH), 5.93 (m, IH), 4.57 (d, IH), 3.97 (m, 2H), 3.84 (s, 6H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.75 (m， 2H)， 2.62-2.30 (m, 5H), 2.10 (m, 1H)， 1.65 (s, 3H), 1.63 (s, 3H), 1.60-1.40 (m, 2H)。
実施例 65 (6) : 3— (1_ { (2 S， 3 S) — 3— (3， 5—ジメトキ シ一 4—メチルフエニル） 一2— [ (4—フルオロー 2, 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィル） メチル] 一 3—ヒドロキシプロピル } 一 1H—ピ ロール一 3—ィル） プロパン酸
TLC ： Rf 0.47 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： d 7.05 (m, IH), 6.88 (m, IH), 6.77 (m, IH), 6.58 (dd, IH), 6.51 (m, IH), 6.49 (s， 2H), 5.98 (dd, IH), 4.44 (m, 1H)， 4.11 (m, 1H)， 4.00 (m, 1H)， 3.81 (s, 6H)， 3.12-2.90 (m, 2H)， 2.78 (t, 2H), 2.57 (t， 2H), 2.50-2.25 m, 3H), 2.15 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.45-1.30 (m, 2H)。
実施例 65 (7) : 3— ( 1— { (2 S， 3 S) — 3— (3， 5—ジメトキ シ一 4一メチルフエ二ル） 一 2— [ (5—フルオロー 2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィル） メチル] —3—ヒドロキシプロピル } — 1H—ピ ロール—3 _ィル） プロパン酸
TLC： Rf 0.37 (ジクロロメタン：メタノール = 9 : 1) ;
XHNMR： δ 7.01 (m, 1H)， 6.85-6.72 (m, 2H), 6.58 (dd, 1H)， 6.50 (m, IH), 6.48 (s, 2H)， 5.98 (m, IH), 4.43 (d, 1H)， 4.11 (m， IH), 3.99 (dd, IH), 3.81 (s， 6H), 2.98-2.82 (tn, 2H), 2.78 (t， 2H)， 2.57 (t， 2H), 2.48-2.20 (m, 3H)， 2.10 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.40-1.32 (m, 2H)。
実施例 65 (8) : 3- (1- { (2 S) _ 4ーシクロペンチル一 2— [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロキシ） メチル] ブ チル }— 1H—ビロール— 3—ィル） プロパン酸
TLC： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： d 0.85-1.33 (m, 6H), 1.35-1.75 m, 7H), 1.90-2.05 (m, IH), 2.07 (s， 3H), 2.54-2.63 (m， 2H), 2.78 (t， 2H), 3.81 (s, 6H), 3.91-4.00 (m， IH), 4.01-4.11 (m， IH), 4.40 (d， IH), 5.96-6.00 m, IH), 6.44-6.53 (m, 3H), 6.57 (t， 1H)。
実施例 66 (1) 〜実施例 66 (2)
実施例 16で製造した化合物の代わりに実施例 58で製造した化合物また は （2 S, 3 S) _3— { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } —2 一 （1， 3—ベンゾジォキソールー 2—ィルメチル） 一3— (4—ェチル一 3, 5—ジメトキシフエ二ル） プロピル メタンスルホネートを用いて、 ェ チル 1H—ピロ一ルー 2—カルボキシレートの代わりにメチル 1H—ビ 口一ルー 3—カルボキシレートまたはェチル 4ーメチルー 1H—ピロ一ル —3—カルボキシレートを用いて、 実施例 24→実施例 19~実施例 20と 同様の操作をし、 以下の標題化合物を得た。
実施例 66 (1) ： 1- [ (2 S, 3 S) -2- (1， 3—べンゾジォキソ —ルー 2—ィルメチル）一3— (4—ェチル一3, 5—ジメトキシフエ二ル） 一 3—ヒドロキシプロピル， 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボン酸 T L C : R f 0.39 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： d 7.45 (t, IH), 6.83-6.73 (m, 4H), 6.70-6.66 m, IH), 6.64-6.59 Cm, IH), 6.47 (s， 2H), 5.96 (t， IH), 4.58 (d, IH), 4.28 (dd, IH), 4.12 (dd, IH), 3.80 (s, 6H), 2.63 (q, 2H), 2.59-2.48 (m, IH), 2.00-1.77 (m, 2H)， 1.06 (t, 3H)0 実施例 66 (2) : 1一 [ (2S, 3S) — 2— (2， 3—ジヒドロ一 IH —インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフ ェニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 4一メチル一 1H—ピロ一ルー 3— カルボン酸
TLC： Rf 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1HNMR： ό" 7.36 (d， 1H), 7.20-7.10 (m, 4H), 6.49 (s， 2H), 6.43 (s, IH), 4.45 (s， 1H)， 4.16 (dd, IH), 3.98 (dd, IH), 3.82 (s， 6H)， 3.10-2.90 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.20-2.10 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.45-1.35
Figure imgf000151_0001
実施例 67 (1)〜実施例 67 (6)
実施例 16で製造した化合物の代わりに実施例 58で製造した化合物を用 いて、 ェチル ピロ一ル—2—カルボキシラートの代わりに相当する化合物 を用いて、 実施例 24→実施例 19→実施例 20と同様の操作をし、 以下の 標題化合物を得た。
実施例 67 ( 1) : 4一 {1一 [ (2S， 3S) — 2— （2， 3—ジヒドロ — 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3, 5—ジメトキシ一 4ーメ チルフエニル） —3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } ブ夕ン酸
TLC： Rf 0.39 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： ό1 7.18-7.00 (m, 4H), 6.59 (dd, IH), 6.49 (s， 2H)， 6.48 (m, 1H)， 5.96 (dd, 1H)， 4.11 (m， IH), 4.46 (d， 1H)， 3.98 (dd, IH), 3.81 (s, 6H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.60-2.35 (m， 3H), 2.51 (t, 2H), 2.36 (t， 2H), 2.15 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.95-1.82 (m， 2H), 1.37 (m, 2H)0
実施例 67 (2) : 3— {1— [ (2S， 3S) — 2— (2， 3—ジヒドロ — IH—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4ーメ チルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3—ィル } 一 2—メチルプロパン酸
TLC： Rf 0.56 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 HNMR： d 7.20-7.05 (m, 4H), 6.60-6.40 m, 4H), 5.95(m, IH), 4.45-4.40 (m， 1H)， 4.10-3.90 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.00-2.10 (m, 9H), 2.06 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 3H)。
実施例 67 (3) : 3— {.1— [ (2S， 3S) — 2— (2， 3—ジヒドロ 一 IH—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4—メ チルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } —2— （ヒドロキシメチル） プロパン酸
TLC： Rf 0.68 (酢酸ェチル） ；
1 H N M R (CDCla+CDaOD)： ό" 7.16-7.05 (tn, 4H), 6.59-6.54 (m， 2H), 6.51 (s, 2H), 5.98-5.95 (m, IH), 4.42-4.36 (m, IH), 4.17-4.07 (m, IH), 4.00-3.92 (m, IH), 3.82 (s, 6H), 3.74-3.69 (m, 2H), 3.02-2.65 (m, 5H), 2.48-2.30 (m, 3H), 2.18-2.03 (m, 4H), 1.40-1.31 (m, 2H)。
実施例 67 (4) : 2— {1— [ (2S， 3S) — 2— （2， 3—ジヒドロ — 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4-メ チルフヱニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—^ !^レ} —2—メチルプロパン酸
TLC： Rf 0.41 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： δ 7.16-7.06 (m, 4H), 6.64-6.56 (m, 2H), 6.49 (s, 2H)， 6.12 (dd, 1H)， 4.48 (d, IH), 4.08-4.02 (m, 2H), 3.81 (s， 6H), 3.02-2.82 (m, 2H), 2.42-2.28 (m, 3H), 2.15 (m， IH), 2.06 (s， 3H), 1.52 (s， 6H), 1.40 (m, 2H)0 実施例 6 7 (5) : 3— {1— [ (2 S， 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロ 一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） ー3— （3， 5—ジメトキシー 4ーメ チルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } -2, 2—ジメチルプロパン酸
TLC： Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
^NMR： δ 7.20-7.00 (m, 4H), 6.55 (m, 1H)， 6.49 (s, 2H)， 6.47 (m， 1H)， 5.94 (m， IH), 4.41 (d, 1H)， 4.10 (dd, 1H)， 3.99 (dd, IH), 3.81 (s, 6H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.74- 2.60 (m, 2H), 2.40-2.30 (m, 3H), 2.20-2.00 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.17 (s， 3H), 1.15 (s, 3H)。
実施例 6 7 (6) : 2- {1 - [ (2 S, 3 S) -2 - (2, 3—ジヒドロ 一 I H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （4ーェチルー 3， 5—ジメト キシフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —2—メチルプロパン酸
TLC： Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 HNMR： d 7.16-7.05 (m， 4H), 6.62-6.56 (m, 2H), 6.49 (s, 2H)， 6.11 (dd, IH), 4.47 (d， IH), 4.08-3.96 (m, 2H)， 3.80 (s, 6H), 3.00-2.94 (m， 2H), 2.62 (q, 2H)， 2.45-2.30 (m, 3H), 2.15 (m, IH), 1.51 (s, 6H), 1.38 (m, 2H), 1.05 (t， 3H)。
実施例 68 : 2— {l— [ (2 S， 3 S) — 2 (2， 3—ジヒドロー I H— インデン一 2—ィルメチル） 一 3 (3 , 5—ジメトキシー 4一メチルフエ二 ル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } — N— （メ チルスルホニル） ァセトアミド
Figure imgf000154_0001
{1— [ (2 S， 3 S) —3— { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} 一 2— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） プロピル] — 1H—ピロ一ル — 3—ィル }酢酸 （実施例 16で製造した化合物の代わりに実施例 58で製 造した化合物を用いて、実施例 26→実施例 27と同様の操作をして得た。） (305mg) およびメタンスルホンアミド （76mg) のジクロロメタン （10 ml) 溶液を室温で撹拌下、 1—ェチルー 3_ (3—ジメチルァミノプロピ ル） 一カルボジィミド '塩酸塩（153m g)および 4ージメチルァミノピリジ ン （65mg) を加え、 混合物を室温で終夜撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル =20 : 1 1 : 1) で精製し、 2- {1- [ (2 S， 3 S ) — 3— { [tert-ブチル（ジメチル） シリル]ォキシ }一 2— （ 2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメト キシ一 4—メチルフエニル） プロピル] — 1 H—ピロール一 3—ィル } — N ― (メチルスルホニル） ァセトアミド （265mg) を得た。引き続き本化合物 を実施例 18で製造した化合物の代わりに用いて、 実施例 19で示される方 法と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物 (220m g) を得た。 TLC： 0.60 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
1 HNMR： ό" 8.08-8.00 m, 1H), 7.15-7.08 (m, 4H), 6.73-6.65 (m, 2H), 6.50 (s， 2H), 6.04-5.98 (m, 1H)， 4.42 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 4.03 (dd, IH), 3.82 (s， 6H), 3.56 (s， 2H), 3.24 (s, 3H)， 3.03-2.90 (m, 2H), 2.51-2.31 (m, 3H), 2.18-2.07 (m, 1H)， 2.06 (s， 3H)， 1.94 (d， IH), 1.42-1.33 (m, 2H)。
実施例 68 (1) 〜実施例 68 (63)
{1- [ (2S, 3S) -3- { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキ シ} -2- (2， 3—ジヒドロ一 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3, 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） プロピル] _1H—ピロール _3—ィル }酢酸または相当するカルボン酸を用いて、 メタンスルホンアミ ドまたは相当するァミン化合物を用いて、 実施例 68と同様の操作をし、 以 下の標題化合物を得た。 .
実施例 68 (1) ：メチル 1一 [ (2S， 3 S) -2- (2, 3—ジヒド 口一 1H—インデン一2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4一 メチルフヱニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] —4— {2— [ (メチルスル ホニル） ァミノ] 一 2—ォキソェチル } 一 1 H—ピロ一ル一3—カルボキシ ラート
TLC： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
!HNMR： δ 10.4 (s， 1H， NH), 7.28 (d, 1H)， 7.15-7.08 (m, 4H), 6.68 (d, IH), 6.48 (s, 2H), 4.42 (d， 1), 4.18 (dd,職 4.02 (dd, IH), 3.85 (s， 3H), 3.82 (s, 6H), 3.65 (s, 2H}， 3.17 (s, 3H)， 3.05-2.88 (m, 2H)， 2.49-2.30 (m, 3H), 2.20-2.08 (m， IH), 2.06 (s, 3H), 2.00-1.98 (m， 1H， OH), 1.48-1.32 (m， 2H)。 実施例 68 (2) ： N- (3- {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジ ヒドロ一 IH—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3— ィル } プロパノィル） エタンスルホンアミド
TLC： Rf 0.40 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NM ： δ 7.77-7.71 (m， IH), 7.15-7.06 (m, 4H), 6.68-6.65 (m, 1H)， 6.65-6.53 (m, IH), 6.52 (s, 2H), 6.02-5.97 (m, IH), 4.42 (d， IH), 4.19 (dd, 1H)， 3.99 (dd, 1H)， 3.81 (s, 6Ή), 3.38 (q, 2H), 3.02-2.84 (m, 2H), 2.83-2.75 (m, 2H), 2.60-2.52 (m, 2Ή), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.41-1.31 (m, 2H), 1.29 (t, 3H)0
実施例 6 8 (3) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2- (2, 3 -ジ ヒドロー I H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3— ィル } プロパノィル） メタンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.43 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： δ 7.88-7.84 (m, IH), 7.15-7.06 (m， 4H), 6.68-6.65 (m, 1H)， 6.63-6.53 (m, IH), 6.52 (s， 2H), 6.01-5.97 (m, IH), 4.42 (d， IH), 4.19 (dd, IH), 3.99 (dd, IH), 3.82 (s， 6H)， 3.20 (s, 3H)， 3.00-2.90 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H)， 2.60-2.52 (m， 2H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, IH), 2.06 (s, 3H)， 1.41-1.33 (m, 2H)。
実施例 68 (4) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) — 2— （2， 3—ジ ヒドロ一 I H—インデン一 2 -ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3— ィル } プロパノィル） 一 1， 1， 1—トリフルォロメ夕ンスルホンアミド TLC ： Rf 0.08 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
iHNMR： δ 8.39-8.05 (m, IH), 7.16-7.06 (m, 4H), 6.71-6.67 (m, IH), 6.58-6.51 (m, 1H)， 6.51 (s, 2H), 6.02-5.97 (m, IH), 5.60-5.26 (m, IH), 4.42 (d， IH), 4.19 (dd, IH), 4.02 (dd, IH), 3.81 (s, 6H), 3.02-2.84 (m， 2H)， 2.83-2.78 m, 2H), 2.72-2.65 (m, 2H), 2.47-2.29 (m, 3H), 2.20-2.06 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.41-1.31 (m， 2H)。
実施例 6 8 (5) ： N- (3 - {1- [ (2 S3 3 S) — 2— （2， 3—ジ ヒドロー I H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3— ィル } プロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.50 (ジクロロメ夕ン：メタノール =9 ： 1) ；
iHNMR： (J 8.39-8.05 (m, 1H), 8.00-7.94 (m, 2H), 7.64-7.57 (m， 1H)， 7.50-7.44 (m, 2H), 7.16-7.06 (m, 4H), 6.63-6.59 (m， IH), 6.53 (s, 2H), 6.52-6.46 (m, IH), 5.90-5.86 (m, IH), 4.43 (d， IH), 4.18 (dd, 1H)， 3.97 (dd, IH), 3.79 (s, 6H), 3.02-2.89 (m, 2H), 2.75-2.68 (m, 2H), 2.49-2.29 (m, 5H), 2.22-2.06 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.41-1.31 (m, 2H)0
難例 68 (6) ： N - （2 - {1— [ (2 S， 3 S) — 2 - （2， 3 -ジ ヒドロ一 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシー
4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロール一 3— ィル } ァセチル） エタンスルホンアミ ド
TLC ： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： ό" 1.27-1.40 (m， 5H)， 2.06 (s， 3H)， 2.09-2.19 (m, 1H)， 2.34-2.48 (m, 3H)， 2.91-3.03 (m, 2H), 3.42 (q, 2H), 3.55 (s， 2H), 3.82 (s, 6H), 4.03 (dd;
1H)， 4.22 (dd, 1H)， 4.41 (d, IH), 5.99-6.05 (m, IH), 6.50 (s, 2H)， 6.64-6.72
(m, 2H), 7.06-7.15 (m, 4H), 7.94 (s, 1H)0
実施例 6 8 (7) ： N- ( {1 - [ (2 S, 3 S) — 2— （2， 3—ジヒド 口一 I H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ一 4— メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } ァセチル） 一 1， 1， 1一トリフルォロメ夕ンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.05 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 2) ；
1 HNMR： δ 1.29-1.40 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.20 (m, 1H)，.2.31-2.46 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.64 (s, 2H)， 3.81 (s, 6H), 4.04 (dd, IH), 4.24 (dd, IH), 4.38 (d, IH), 6.01-6.06 (m, 1H)， 6.48 (s, 2H), 6.66-6.75 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H)0 実施例 6 8 (8) ： N- (2- {1 - [ (2 S, 3 S) - 2 - （2， 3 -ジ ヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3— ィル } ァセチル） ベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： δ 1.32-1.43 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.09-2.19 (m， IH), 2.32-2.49 (m, 3H), 2.90-3.04 (m, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.82 (s, 6H), 4.02 (dd, IH), 4.22 (dd, IH), 4.42 (d, IH), 5.91-5.97 (m, IH), 6.51 (s, 2H), 6.59-6.64 (m, IH), 6.64-6.71 (m, 1H)， 7.05-7.15 (m, 4H), 7.45-7.55 (m， 2H), 7.57-7.65 (m, IH), 7.95-8.02 (m, 2H), 8.23-8.31 (m, 1H)。
実施例 6 8 (9) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) -2 - (2, 3—ジ ヒドロー I H—インデンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一
4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3— ィル } プロパノィル） 一 4—フルォロベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.47 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： δ 8.01 (dd, 2H), 7.97 (s, IH), 7.20-7.06 (m, 6H), 6.63 (m, IH), 6.54 (s, 2H)， 6.51 (m, IH), 5.89. (m， IH), 4.45 (d, IH), 4.18 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 3.81 (s， 6H), 3.03-2.90 (m， 2H), 2.74 (t， 2H), 2.52-2.30 (m, 5H), 2.15 (m， IH), 2.06 (s, 3H), 1.40 (m, 2H)。
実施例 6 8 ( 1 0) ： 4— t一プチルー N— （3— {1 - [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデンー 2—ィルメチル）一3— (3，
5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H —ピロ一ルー 3—ィル } プロパノィル） ベンゼンスルホンアミド .
TLC： Rf 0.55 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
iHNMR： d 7.96 (s， IH), 7.90 (d， 2H), 7.50 (d， 2H)， 7.18-7.04 (m, 4H), 6.64 (m， IH), 6.55 (m, 3H), 5.90 (m, IH), 4.44 (d， IH), 4.21 (dd, IH), 4.00 (dd, IH), 3.80 (s, 6H)， 3.02-2.90 (m, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.52-2.30 (m, 5H), 2.15 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.38 (m, 2H)， 1.33 (s, 9H)0
実施例 68 ( 1 1) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3 - ジヒドロー； L H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3 (^ル} プロパノィル） 一 4ーメトキシベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 7.93 (s, IH), 7.92 (d, 2H), 7.19-7.05 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.64 (m, IH), 6.55 (s， 2H),6.53 (m, IH), 5.91 (m, IH), 4.44 (d, IH), 4.20 (dd, 1H)， 4.00 (dd, IH), 3.86 (s， 3H), 3.8l(s, 6H), 3.02-2.90 (m, 2H), 2.73 (t, 2H); 2.52-2.30 (m, 5H)， 2.15 (m, 1H)， 2.06 (s, 3H), 1.39 (m, 2H)0
実施例 68 ( 1 2) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2 - （2， 3 - ジヒドロー I H—インデン一2—ィルメチル） _3— （3, 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3 一^ 0レ} プロパノィル） 一 4—メチルベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： δ 1.31-1.45 (m, 2H), 2.06 (s， 3H), 2.08-2.17 (m, 1H)， 2.34-2.48 (m, 8H)， 2.68-2.77 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H)， 3.80 (s， 6H)， 3.99 (dd, 1H)， 4.20 (dd, IH), 4.44 (dd, IH), 5.88-5.93 (m， IH), 6.50-6.58 (m, 3H), 6.61-6.67 (m， IH), 7.06-7.16 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 2H), 7.83-7.91 (m, 2H)， 7.98 (s, 1H)。
実施例 6 8 ( 1 3) ： N - （3 - {1一 [ (2 S， 3 S) - 2 - （2， 3— ジヒドロー 1 H—インデンー2—ィルメチル） 一 3— （3, 5—ジメトキシ —4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ル一 3 ーィル } プロパノィル） 一 4— (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンァ ¾ト、 TLC : Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
iHNMR： ό1 1.33-1.44 (m, 2H), 2.06 (s， 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.34-2.50 (m, 5H), 2.69-2.78 (m, 2H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.81 (s， 6H), 4.00 (dd, IH), 4.18 (dd, IH), 4.45 (d, IH), 5.86-5.91 (m, IH), 6.50-6.57 (m， 3H), 6.61-6.67 (m， IH), 7.07-7.15 (m, 4H), 7.74-7.80 (m, 2H), 8.02-8.16 (m, 3H)。
実施例 6 8 ( 14) ： 4—クロロー N— (3 - {1 - [ (2 S， 3 S) -2 一 （2， 3—ジヒドロ一 I H—インデン一 2 fルメチル） 一3— （3， 5 ージメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H— ピロ一ルー 3—ィル } プロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： d 1.30-1.44 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.18 (m, IH), 2.34-2.49 (m, 5H), 2.69-2.78 (m, 2H)， 2.90-3.02 (m， 2H), 3.81 (s, 6H), 3.99 (dd, IH), 4.18 (dd, IH), 4.44 (d, IH), 5.87-5.91 (m， IH), 6.47-6.52 (m， IH), 6.54 (s， 2H)， 6.61-6.67 (m, IH), 7.07-7.16 (m, 4H), 7.43-7.50 (m, 2H), 7.88-7.95 (m, 2H), 8.05 (s， 1H)。
実施例 6 8 ( 1 5) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2 - （2, 3 - ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3 ーィル } 一 2—メチルプロパノィル） メタンスルホンアミド
TLC： Rf 0.16 (へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
iHNMR： δ 7.80-7.60 (m, 1H)， 7.20-7.05 (m, 4H), 6.70-6.50 (m， 4H), 6.00-5.95 (m, 1H)， 4.41 (d, 1H)， 4.25-4.15 m, IH), 4.00-3.95 (m, IH), 3.81 (s, 6H), 3.16 (m, 3H), 3.00-2.90 (m, 2H), 2.75-2.65 (m， 2H), 2.60-2.30 (m, 4H), 2.20-2.10 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.40-1.20 (m, 5H)0
実施例 68 ( 1 6) ： N - （3 - {1— [ (2 S， 3 S) -2 - (2, 3 - ジヒドロー I H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ —4一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3 —ィル } —2—メチルプロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
^NMR： ό" 8.00-7.95 (m, 2H), 7.90-7.75 (m, IH), 7.60-7.40 (m, 3H), 7.20-7.05 (m, 4H), 6.65 (s, IH), 6.60-6.40 (m, 3H), 5.86 (s, IH), 4.50-4.40 (m, IH), 4.30-3.90 (m, 2H)， 3.80 (s, 6H), 3.05-2.90 (m， 2H), 2.70-2.10 (m, 7H), 2.06 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H), 1.20-1.10 (m, 3H)0
実施例 68 ( 1 7) ： N - （3— {1 - [ (2 S， 3 S) - 2 _ (2， 3 - ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ —4一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3 ーィル } プロパノィル） 一2—フルォロベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： d 1.31-1.46 (m, 2H), 2.05 (s, 3H), 2.09-2.17 (m, IH), 2.31-2.46 (m, 3H), 2.46-2.54 (m， 2H)， 2.74 (t, 2H)， 2.90-3.01 (m, 2H), 3.78 (s, 6H)， 3.96-4.03 (m, IH), 4.21 (dd, IH), 4.43 (d, IH), 5.93-5.96 (m, IH), 6.52-6.57 (m, 3H), 6.63-6.67 (m, IH), 7.07-7.19 (m, 5H), 7.25-7.32 (m， 1H)， 7.56-7.64 (m, IH), 8.00-8.06 (m, IH), 8.34 (s, 1H)。
実施例 68 ( 18) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2 - （2， 3 - ジヒドロー I H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3 , 5—ジメトキシ —4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロビル] — 1 H—ピロ一ルー 3 ーィル } プロパノィル） 一2— (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンァ ミ
TLC ： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： ό1 1.30-1.45 (m, 2H)， 2.05 (s, 3H)， 2.07-2.17 (m， IH), 2.37-2.52 (m, 5H)， 2.69-2.77 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.79 (s, 6H), 3.98 (dd, IH), 4.22 (dd, IH), 4.42 (d, IH), 5.89-5.94 (m, IH), 6.51-6.58 (m, 3H), 6.61-6.67 (m, IH), 7.05-7.15 (m, 4H)， 7.69-7.77 (m， 2H), 7.80-7.87 (m, IH), 8.30 (s, IH), 8.43-8.49 (m, 1H)。
実施例 68 ( 19) ： 2, 6—ジクロロー N— (3- {1- [ (2 S, 3 S) —2— (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル）一 3—（3， 5—ジメトキシ一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H —ピロ一ル一 3—ィル } プロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
^NMR： δ 1.30-1.45 (m， 2H), 2.04 (s, 3H), 2.07-2.17 (m, IH), 2.33-2.46 (m, 3H), 2.53-2.60 (m, 2H), 2.73-2.81 (m， 2H), 2.90-3.02 (m, 2H)， 3.79 (s, 6H)， 3.99 (dd, 1H)， 4.21 (dd, 1H)， 4.43 (d， 1H)， 5.44 (s, 1H)， 5.94-5.98 (m， IH), 6.53 (s, 2H), 6.55-6.61 (m, IH), 6.63-6.67 (m, IH), 7.04-7.14 (m, 4H), 7.31-7.38 (m, IH), 7.41-7.49 (m, 2H), 8.55 (s， 1H)。
難例 68 (20) ： N- (3 - {1- [ (2 S, 3 S) - 2— (2， 3- ジヒドロー 1 H—インデンー 2 _ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3 —ィル } プロパノィル） 一2—メチルベンゼンスルホンアミ ド
性状：アモルファス；
TLC ： Rf 0.68 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ;
^NMR： δ 8.14 (s, 1H)， 8.10 (dd, 1H)， 7.48 (ddd, 1H)， 7.34 (dd, 1H)， 7.26 (m, IH), 7.18-7.05 (m, 4H), 6.65 (m, IH), 6.58-6.52 (m， 3H)， 5.93 (dd, 1H)， 4.45 (d， IH), 4.21 (dd, IH), 3.99 (dd, 1H)， 3.80 (s， 6H), 3.04-2.90 (m, 2H)， 2.75 (t, 2H)， 2.58-2.30 (m， 5H), 2.53 (s， 3H)， 2.18 (m, IH), 2.06 (s, 3H); 1.40 (m, 2H)。
錢例 68 (21) ： N— (3 - {1一 [ (2 S， 3 S) - 2— (2， 3 - ジヒドロー 1H—インデンー 2—ィルメチル） _3— （3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3 —ィル } プロパノィル） 一2， 6—ジフルォロベンゼンスルホンアミド TLC： Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
^NMR： δ 8.46 (s， IH), 7.55 (m, IH), 7.16-7.06 (m, 4H), 7.01 (dd, 2H)， 6.67 (m, IH), 6.57 (m, IH), 6.54 (s， 2H)， 5.96 (m, IH), 4.44 (d, 1H)， 4.21 (dd, IH), 4.01 (dd, IH), 3.81 (s， 6H), 3.04-2.92 (m, 2H)， 2.77 (t, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.15 (m， IH), 2.06 (s, 3H), 1.40 (m， 2H)0 実施例 68 (22) : 4 -クロ口— N - （3 - {1一 [ (2 S， 3 S) - 2 — (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5 —ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H— ピロ一ルー 3—ィル } プロ.パノィル） 一3—ピリジンスルホンアミド
TLC： Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 2) ；
iHNMR ： δ 9.30 (s， IH), 8.70 (d, 1H)， 8.48 (s， IH), 7.42 (d, 1H)， 7.18-7.05 (m, 4H), 6.67 (m, IH), 6.59 (m, IH), 6.54 (s， 2H), 5.97 (m, IH), 4.44 (d， 1H)， 4.23 (dd, 1H)， 4.02 (dd, 1H)， 3.80 (s， 6H), 3.02-2.90 (m, 2H)， 2.78 (t， 2H)， 2.55 (m, 2H), 2.50.2.30 (m, 3H), 2.14 (m, 1H)， 2.06 (s, 3H),
Figure imgf000163_0001
実施例 68 (23) ： N - (3- {1- [ (2 S， 3 S) 一 2 - （2， 3— ジヒドロ一 1 H—インデンー 2—ィルメチル） -3— （4ーェチルー 3， 5 —ジメトキシフエ二ル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3 —ィル } プロパノィル） メタンスルホンアミ ド
TL C： Rf 0.28 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
iHNMR： δ 1.05 (t， 3H), 1.33-1.42 (m， 2H), 2.08-2.18 (m, IH), 2.32-2.47 (m， 3H), 2.53-2.66 (m, 4H), 2.78-2.87 (m, 2H), 2.90-3.02 (m, 2H), 3.20 (s， 3H), 3.81 (s， 6H), 3.96-4.05 (m, 1H)， 4.13-4.22 (m, IE), 4.42 (d， IH), 5.97-6.01 (m， IH), 6.52 (s， 2H), 6.55-6.60 (m, IH), 6.63-6.68 m, 1H)， 7.06-7.15 (m, 4H), 7.84 (s, 1H)。 実施例 68 (24) ： N - （3 - {1一 [ (2 S, 3 S) 一 2 - （2， 3 - ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） ー3— （4—ェチル一3， 5 ージメトキシフエ二ル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3 ーィル } プロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： d 1.05 (t， 3H), 1.33-1.44 (m, 2H), 2.08-2.18 (m, IH), 2.35-2.49 (m, 5H), 2.62 (q, 2H), 2.69-2.77 (m, 2H)， 2.89-3.02 (m, 2H), 3.80 (s, 6H)， 3.95-4.04 (m, 1H)， 4.13-4.22 (m, IH), 4.45 (d, 1H)， 5.86-5.91 (m, IH), 6.47-6.56 (m, 3H), 6.60-6.66 (m, IH), 7.06-7.16 (m, 4H), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.58-7.64 (m, IH), 7.94-8.03 (m, 3H)。
実施例 6 8 (2 5) ： N— (2 - {1一 [ (2 S， 3 S) - 2 - （2， 3 - ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一3— (4—ェチルー 3， 5 —ジメトキシフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3 —ィル } ァセチル） メタンスルホンアミド
T L C ： R f 0.24 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 HNMR： d 1.05 (t, 3H), 1.32-1.45 (m, 2H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.32-2.48 (m, 3H), 2.62 (q, 2H), 2.91-3.04 (m, 2H)， 3.24 (s， 3H), 3.56 (s， 2H), 3.81 (s， 6H)， 4.00-4.11 (m， 1H)， 4.13-4.25 (m, 1H)， 4.43 (d, 1H)， 5.99-6.04 (m, 1H)， 6.50 (s， 2H), 6.64-6.71 (m, 2H), 7.06-7.16 (m, 4H), 8.06 (s， 1H)0
実施例 6 8 (2 6) ： N- (2 - {1 - [ (2 S, 3 S) -2- (2 , 3 - ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— (4—ェチルー 3， 5 ージメトキシフエ二ル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3 ーィル } ァセチル） ベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.46 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： d 1.06 (t， 3H), 1.34-1.45 (m， 2H), 2.10-2.18 (m, IH), 2.33-2.49 (m, 3H), 2.63 (q, 2H)， 2.91.3.03 (m, 2H), 3.44 (s， 2H), 3.81 (s， 6H)， 3.99-4.08 (m, IH), 4.11-4.25 (m, IH), 4.43 (d， IH), 5.93-5.96 (m, IH), 6.51 (s, 2H), 6.59-6.63 (m， IH), 6.67-6.70 (m, IH), 7.07-7.16 (m, 4H), 7.47-7.54 (m, 2H), 7.59-7.66 (m, IH), 7.97-8.02 (m, 2H), 8.21 (s, 1H)。
実施例 68 (27) ： N- (2- {1- [ (2S, 3 S) -2- (2, 3 - ジヒドロー IH—インデン一2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] _1H—ピロ一ルー 3 ーィル } 一 2—メチルプロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.58 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
HNMR： ό" 8.14 (s, 1H), 7.94 (d， 2H)， 7.60 (m, IH), 7.49 (m, 2H), 7.18-7.05 (m, 4H), 6.69 (dd, IH), 6.58 (dd, IH), 6.53 (s, 2H)， 5.94 (dd, IH), 4.45 (d, 1H)， 4.20 (dd, 1H)， 4.04 (dd, 1H)， 3.83 (s, 6H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.55-2.35 (m, 3H), 2.18 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.50.1.38 (m, 2H)， 1.4l(s, 3H), 1.40 (s， 3H)。
実施例 68 (28) ： 2 -クロロー N - (3- {1一 [ (2S， 3 S) -2 一 （2, 3—ジヒドロ一 1H—インデンー 2—ィルメチル） 一3— （3， 5 ージメトキシー 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] —1H— ピロ一ルー 3—ィル } プロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.40 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 HNMR： ό" 1.29-1.50 (m, 2H)， 2.05 (s, 3H), 2.08-2.22 (m， IH), 2.28-2.50 (m, 3H), 2.50-2.60 (m, 2H)， 2.77 (t, 2H)， 2.90-3,05 (m, 2H), 3.79 (s， 6H), 4.00 (dd, IH), 4.23 (dd, 1H)， 4.43 (dd, IH), 5.93-6.01 (m, IH), 6.54 (s, 2H), 6.59 (s， IH), 6.66 (t， IH), 7.00-7.20 (m, 4H), 7.38-7.60 (m, 3H)， 8.17-8.27 (m, IH), 8.37 (s, 1H)。
実施例 68 (29) :メチル 2— { [ (3— {l_ [ (2S， 3S) —2 一 （2， 3—ジヒドロ一 IH—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5 ージメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H— ピロ一ルー 3—ィル } プロパノィル） ァミノ] スルホ二ル}ベンゾェ一ト TLC： Rf 0.29 (へキサン：酢酸ェチル- 1 : 1) ；
^NMR： δ 1.29-1.45 (m, 2H), 2.01-2.20 (m, 5H), 2.27-2.50 (m, 3H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.76 (t， 2H), 2.94 (dd, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.90-4.00 (m, 4H), 4.12-4.24 (m, IH), 4.41 (dd, IH), 5.92 (t, IH), 6.51 (s， 2H), 6.53 (s, IH), 6.57 (t， 1H)， 7.00-7.19 (m, 4H), 7.58-7.71 (m, 2H)， 7.73-7.82 (m, IH), 8.21-8.35 (m， 1H)， 8.58 (s, 1H)。
実施例 68 (30) : 3—クロ口— N_ (3 - {1— [ (2 S， 3 S) — 2 一 (2， 3—ジヒドロ一 IH—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5 —ジメトキシー 4_メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] — 1H— ピロ一ルー 3—ィル } プロパノィル） ベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
iHNMR： δ 1.29- 1.49 (m, 2H)， 2.02 (d, IH), 2.06 (s, 3H)， 2.08-2.24 (m， IH), 2.28-2.58 (m, 5H), 2.74 (t, 2H), 2.85-3.08 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.94-4.07 (m, 1H)， 4.13-4.25 (m, IH), 4.45 (dd, 1H)， 5.84-5.91 (m, 1H)，
6.50- 6.52 (m, IH), 6.53 (s, 2H), 6.65 (t, IH), 6.99-7.19 (m， 4H), 7.43 (t, IH)
7.51- 7.63 (m, IB), 7.83-8.14 (m, 3H)0
実施例 6 8 (3 1) ： N - （3 - {1一 [ (2 S， 3 S) — 2 - （2， 3- ジヒドロ一 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ —4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3 ーィル } プロパノィル） 一 2—チオフェンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
XHNMR： δ 1.29-1.48 (m, 2H), 2.02 (d， 1H)， 2.06 (s， 3H), 2.08:2.21 (m， IH), 2.28-2.62 (m, 5H), 2.75 (t, 2H), 2.87-3.05 (m, 2H), 3.81 (s, 6H), 3.98 (dd, IH), 4.18 (dd, 1H)， 4.44 (dd, IH), 5.79-5.96 (m, 1H)， 6.50 (s, IH), 6.54 (s， 2H), 6.64 (t， IH), 7.01-7.20 (m, 5H), 7.63 (dd, IH), 7.82 (dd, IH), 8.04 (s, 1H)。
実施例 68 (32) ： N- (2 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2 - （2， 3 - ジヒドロー I H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ 一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3 ーィル } —2—メチルプロパノィル） メタンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.34 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 HNMR： δ 7.95 (s, IH), 7.18-7.05 (m, 4H), 6.70 (dd, IH), 6.63 (dd, IH), 6.51 (s， 2H)， 6.05 (dd, IH), 4.43 (d， IH), 4.19 (dd, IH), 4.04 (dd, IH), 3.82 (s, 6H), 3.19 (s， 3H), 3.08-2.90 (m, 2H), 2.52-2.28 (m, 3H}, 2.14 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 1.53 (s, 6H), 1.40 (m, 2H)。
実施例 68 (33) ： N— （ {1一 [ (2 S， 3 S) -2 - (2， 3—ジヒ ドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシー 4 —メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィ ル} ァセチル） 一 4—メチルベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
^NMR： δ 8.20 (s, 1H), 7.87 (d, 2H)， 7.29 (d， 2H), 7.18-7.06 (m， 4H), 6.69 (m, IH), 6.61 (m, IH), 6.51 (s， 2H)， 5.94 (m, IH), 4.42 (d, IH), 4.22 (dd, IH), 4.03 (dd, IH), 3.82 (s， 6H}, 3.43 (s, 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 3H), 2.43 (s, 3H), 2.15 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.40 (m, 2H)。 実施例 68 (34) : 4一クロ口— N_ ( {1 - [ (2 S， 3 S) -2 - (2, 3—ジヒドロー IH—インデンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメト キシ一4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ル —3—ィル } ァセチル） ベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 8.21 (s, IH), 7.92 (d， 2H), 7.47 (d， 2H), 7.17-7.05 (m, 4H), 6.69 (dd, IH), 6.61 (m, IH), 6.51 (s， 2H), 5.94 (dd, IH), 4.43 (dd, 1H)， 4.20 (dd, IH), 4.03 (dd, IB), 3.82 (s， 6H)， 3.44 (s, 2H)， 3.04-2.92 (m, 2H), 2.52-2.30 (m, 3H), 2.15 (m, IH), 2.07 (s, 3H)， 1.39 (m, 2H)。
実施例 6 8 (3 5) ： N— （ {1一 [ (2 S， 3 S) -2 - (2， 3—ジヒ ドロー I H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3 , 5—ジメトキシ一 4 —メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィ ル} ァセチル） 一 4—フルォ.口ベンゼンスルホンアミ ド
TLC： Rf 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： δ 8.21 (s， IH), 8.01 (dd, 2H), 7.17 (dd, 2H), 7.17-7.06 (m, 4H), 6.69 (dd, 1H)， 6.61 (m, IH), 6.51 (s, 2H)， 5.94 (dd, IH), 4.43 (dd, 1H)， 4.20 (dd, IH), 4.03 (dd, IH), 3.82 (s, 6Ή), 3.44 (s, 2H), 3.04-2.90 (m, 2H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.15 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.40 (m, 2H)。
難例 6 8 (3 6) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2 - （2, 3 - ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ —4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3 ーィル } プロパノィル） 一2— (トリフルォロメトキシ） ベンゼンスルホン アミド
TL C： Rf 0.53 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： ό" 1.27-1.48 (m, 2H), 2.01-2.21 (m, 4H), 2.27-2.57 (m， 5H), 2.75
(t， 2H)， 2.88-3.06 (m, 2H), 3.80 (s, 6H), 3.99 (dd, IH), 4.21 (dd, 1H)， 4.42 (d, IH), 5.92-5.99 (m, IH), 6.53 (s, 2H)， 6.56 (s, IH), 6.64 (t, IH), 7.03-7.19 (m, 4H), 7.34-7.49 (m, 2H), 7.61-7.72 (m, IH), 8.17 (dd, 1H)0
実施例 6 8 (3 7) : 6 -クロロー N - （3 _ {1 - [ (2 S， 3 S) - 2 — (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5 —ジメトキシ一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H— ピロ一ルー 3—ィル } ブロパノィル） 一3—ピリジンスルホンアミド
T L C :. R f 0.17 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ; iHNMR： δ 1.38 (t, 2H)， 1.99.2.23 (m, 4H), 2.28-2.56 (m， 5H), 2.74 (t, 2H), 2.87-3.04 m, 2H)， 3.81 (s, 6H)， 3.94-4.06 (m, IH), 4.12-4.25 (m, IH), 4.43 (d, IH), 5.84-5.90 (m, 1H)， 6.48-6.50 (m, 1H)， 6.53 (s， 2H), 6.65 (t， IH) 7.01-7.20 (m, 4H), 7.45 (d, IH), 8.26 (dd, IH), 8.85 (dd, 1H)0
実施例 68 (38) : N， - (3- {1- [ (2S, 3S) - 2 - （2， 3 —ジヒドロ一 IH—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキ シ一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパノィル） 一 N， N—ジメチルスルフアミド
TLC： Rf 0.44 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 1.30-1.47 (m, 2H)， 2.01-2.20 (m, 4H), 2.27-2.48 (m, 3H)， 2.48-2.57 (m, 2H), 2.81 (t, 2H)， 2.88 (s, 6H), 2.90-3.04 (m, 2H)， 3.81 (s， 6H), 3.93-4.04 (m, IH), 4.15-4.26 (m, IH), 4.42 (dd, IH), 5.96-6.03 (m, 1H)， 6.52 (s， 2H), 6.57 (s， IH), 6.64 (t, 1H)， 7.03-7.17 (m， 4H), 7.74 (s， 1H)。
実施例 68 (39) ： N - （3 - {1— [ (2S， 3S) - 2 - （2, 3 - ジヒドロ一： IH—インデンー 2—ィルメチル） 一3_ (3， 5—ジメトキシ —4一メチルフエニル） ー3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3 ーィル } プロパノィル） 一 1ーメチルー 1 H—イミダゾ一ル— 4ースルホン アミド
TLC： Rf 0.27 (酢酸ェチル） ；
1 HNMR： δ 1.23-1.47 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.06-2.21 (m, IH), 2.26-2.62 (m, 5H), 2.74 (t, 2H)， 2.84-3.05 (m， 2H), 3.67 (s， 3H), 3.78 (s, 6H), 3.95 (dd, IH), 4.24 (dd, IH), 4.38 (d， IH), 5.91-5.96 (m, IH), 6.49-6.55 (m, 2H), 6.56-6.65 (m， 2H)， 7.03-7.17 (m, 4H), 7.37 (d, 1H)， 7.61 (d， 1H)0 .
実施例 68 (40) ： N- ( {1- [ (2 S3 3S) _2— （2， 3—ジヒ ドロー IH—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4 一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィ ル} ァセチル） 一2—メチルベンゼンスルホンアミ ド
TLC： Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
1 HNMR： d 1.31-1.42 (m， 2H), 1.92-2.00 (m, IH), 2.06 (s, 3H), 2.09-2.19 (m, IH), 2.35-2.50 (m, 6H), 2.90-3.04 (m, 2H)， 3.43 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 4.02 (dd, 1H)， 4.24 (dd, IH), 4.42 (d, 1H)， 5.93-6.00 (m, 1H)， 6.51 (s， 2H), 6.62-6.73 (m, 2H)， 7.05-7.15 (m, 4H), 7.22-7.30 (m, IH), 7.30-7.40 (m, IH), 7.43-7.52 (m, IH), 8.09-8.17 (m， 1H)， 8.29 (s， 1H)0
実施例 68 (41) ： N— ( {1— [ (2 S， 3 S) —2— (2， 3—ジヒ ドロー IH—インデン一 2—ィルメチル） 一 3_ (3， 5—ジメトキシ一 4 一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロール一 3—ィ ル} ァセチル） 一2— （トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド TLC： Rf 0.43 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1 ) ；
^NMR： ό· 1.31-1.41 (m， 2H), 1.85-2.00 (tn, 1H)， 2.05 (s， 3H), 2.09-2.17 (m, IH), 2.34-2.49 (m, 3H), 2.90-3.03 (m， 2H), 3.44 (s, 2H), 3.81 (s, 6H), 4.02 (dd, IH), 4.29 (dd, IH), 4.38 (d， IH), 5.93-5.99 (m, IH), 6.51 (s, 2H), 6.62-6.67 (m, 1H)， 6.68-6.74 (m, IH), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.72-7.86 (m, 3H), 8.38-8.45 (m, IH), 8.48-8.54 (m, 1H)。
実施例 68 (42) ： N— ( {1- [ (2 S， 3 S) _2— (2， 3—ジヒ ドロー IH—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ一 4 —メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィ ル} ァセチル） 一 2—フルォロベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： ό1 1.32-1.42 (m, 2H), 1.89-2.01 (m, 1H)， 2.05 (s， 3H)， 2.09-2.18
(m, IH), 2.35-2.49 (m, 3H)， 2.91-3.04 (m， 2H)， 3.46 (s, 2H), 3.80 (s, 6H), 4.03 (dd, IH), 4.27 (dd, IH), 4.40 (d, IH), 5.97-6.03 (m， IH), 6.51 (s, 2H),
6.64-6.74 (m, 2H)， 7.05-7.18 (m, 5H), 7.27-7.35 (m, IH), 7.56-7.66 (m, IH), 8.03-8.12 (m， 1H)， 8.47 (s, lH)o
実施例 68 (43) : 2—クロ口一 N— （ {1一 [ S, 3 S)— 2—（2， 3—ジヒドロー： LH—インデンー 2—^ Tルメチル） 一 3— (3， 5—ジメト キシ一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロール _3—ィル } ァセチル） ベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 1.32-1.42 (m, 2H), 1.89-1.99 (m, IH), 2.05 (s， 3H)， 2.09.2.19 (m， IH), 2.35-2.49 (m, 3H), 2.91-3.04 (m, 2H), 3.46 (s， 2H), 3.81 (s, 6H), 3.99-4.08 (m, IH), 4.27 (dd, IH), 4.40 (d, IH), 6.00-6.05 (m， IH), 6.51 (s, 2H), 6.65-6.73 (m, 2H), 7.05-7.15 (m, 4H), 7.43-7.57 (m, 3H)， 8.23-8.30 (m,
Figure imgf000171_0001
実施例 68 (44) ： N- ( {1一 [ (2 S， 3 S) -2- (2, 3—ジヒ ドロー IH—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4 一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロール一 3—ィ ル} ァセチル） 一2， 6—ジフルォロベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0.22 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ;
^NMR： ό" 1.32-1.41 (m, 2H), 1.90-2.01 m, IH), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.18 (m, IH), 2.34-2.48 (m， 3H)， 2.90-3.03 (m， 2H), 3.50 (s， 2H), 3.80 (s， 6H), 4.03 (dd, IH), 4.25 (dd, 1H)， 4.40 (d, 1H)， 5.97-6.03 (m, IH), 6.50 (s， 2H), 6.64-6.73 m, 2H), 6.97-7.13 (m, 6H), 7.48-7.60 (m, IH), 8.57 (s, 1H)。
実施例 68 (45) ： 2, 6—ジクロ口一 N— （ {1— [ (2 S， 3 S) — 2_ (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） ー3— （3， 5—ジメトキシ一4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H —ピロ一ルー 3—ィル } ァセチル） ベンゼンスルホンアミド
TLC： Rf 0,35 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ；
1 HNMR： δ 1.32-1.40 (m, 2H), 1.88-2.00 m, IH), 2.05 (s, 3H)， 2.08-2.18 Oil
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9 6難 OOZdf/ェ:) d 06Z.8S0/S00Z OAV —4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3 —ィル } ァセチル） 一 2—チオフェンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： d 1.30-1.40 (m, 2H), 1.88-2.00 (m, IH), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.17 (m, 1H)， 2.31-2.46 (m, 3H), 2.89-3.02 (m， 2H)， 3.47 (s, 2H), 3.81 (s， 6H), 3.97-4.06 (m, IH), 4.15-4.25 (m， 1H)， 4.41 (d， IH), 5.93-5.97 (m， IH), 6.50 (s， 2H)， 6.59-6.63 (m, 1H)， 6.65-6.70 (m, IH), 7.05-7.14 (m, 5H), 7.60-7.66 (m, 1H)， 7.81-7.86 (m, IH), 8.30 (s, 1H)。
実施例 6 8 (49) ： N— （ {1— [ (2 S， 3 S) — 2— （2， 3—ジヒ ドロ一 I H—インデンー 2.—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4 —メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロール一 3—ィ ル} ァセチル） 一3, 5—ジメチルー 4一イソキサゾ一ルスルホンアミ ド TLC： 0.37 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 HNMR： ό" 1.30-1.41 (m， 2H), 1.88-2.00 m, IH), 2.05 (s, 3H), 2.08-2.19 (m, IH), 2.28 (s, 3H), 2.31-2.46 (m, 3H), 2.70 (s, 3H)， 2.89-3.03 (m, 2H)， 3.45 (s， 2H), 3.81 (s, 6H), 3.98-4.07 (m, 1H)， 4.17-4.26 (m, IH), 4.42 (d, IH), 5.92-5.97 (m, IH), 6.49 (s, 2H)， 6.60-6.65 (m， IH), 6.67-6.71 (m, IH), 7.05-7.14 (m, 4H), 8.31 (s, 1H)。
実施例 6 8 ( 50) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2— (2， 3— ジヒドロ一 I H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ 一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3 ーィル } プロパノィル） 一 2， 4—ジフルォロベンゼンスルホンアミド TLC： Rf 0.52 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
^NMRid 1.29-1.49 (m， 2H), 2.01-2.21 (χη, 5Η), 2.28-2.56 (m， 5H), 2.75 (t， 2H), 2.87-3.05 m, 2H), 3.79 (s， 6H), 3.94-4.04 (m, 1H)， 4.20 (dd, IH), 4.43 (d, lH), 5.91-5.96 m, IH), 6.52 (s， 2 H), 6.53-6.57 (m, IH), 6.65 (t， ZLl
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9 6爾 00 df/IDd 06.8S0/S00Z ΟΛ\ —ィル } プロパノィル） 一4—フルオロー 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、
TLC： Rf 0.51 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： d 1.25-1.48 (m, 2H), 2.01-2.18 (m, 5H), 2.27-2.57 (m, 8H)， 2.75 (t, 2H)， 2.89-3.05 (m， 2H), 3.80 (s, 6H)， 3.99 (dd, 1H)， 4.19 (dd, IH),
4.38-4.49 (m, 1H)， 5.88-5.95 (m, 1H)， 6.50-6.57 (m, 3H), 6.64 (t, 1H}，
6.90-7.05 (m， 2H), 7.06-7.15 (m， 4H), &11 (dd, 2H)0
実施例 68 (54) ： N - (3- {1- [ (2 S, 3 S) 一 2 - （2， 3— ジヒドロ一 IH—インデンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3 ーィル } プロパノィル） 一 5—メチル一2—フランスルホンアミド
TLC： Rf 0.42 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
XHNMR： ό1 1.28 - 1.50 (m, 2H)， 1.99 - 2.08 (m, 4 H), 2.09-2.22 (m， IH),
2.28-2.49 (m, 6 H), 2.49-2.65 (m， 2H), 2.77 (t, 2H), 2.86-3.07 (m, 2H), 3.80 (s, 6H)， 4.00 (dd, 1H)， 4.20 (dd, IH), 4.44 (d, 1H)， 5.93-5.97 (m, IH), 6.13
(dd, 1H)， 6.53 (s, 2 H), 6.56 (t, 1H)， 6.64 (t, 1 H), 7.07-7.15 (m， 4 H), 7.18
(d, 1H)， 8.00 (s, 1H)。
実施例 68 (55) ： N - （3— {1_ [ (2S， 3 S) -2- (2， 3— ジヒドロ一 IH—インデンー 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロール一 3 ーィル } プロパノィル） 一 1， 3—チアゾール一2—スルホンアミド
TLC： Rf 0.22 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) ;
1 HNMR： δ 1.29-1.50 (m， 2H)， 2.05 (s, 3H), 2.08.2.22 (m, IH), 2.22-2.52
(m, 4H), 2.51-2.61 (m, 2H), 2.72-2.82 (m, 2 H)， 2.89-3.06 (m, 2 H), 3.76-3.83 (m, 6H), 3.98 (dd, IH), 4.20 (dd, IH), 4.42 (d, IH), 5.92-5.97 (m,
IH), 6.49-6.53 (m, 2H)， 6.56 (s， IH), 6.63 (t, 1H)， 7.02-7.18 (m, 4H), 7.67 (d, IH), 7.91 (d， lH)o
実施例 68 (56) ： N- ( {1一 [ (2 S， 3'S) —2— （2， 3—ジヒ ドロ一 IH—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— （3, 5—ジメトキシー 4 一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロール一 3—ィ ル} ァセチル） 一 4— (トリフルォロメチル） ベンゼンスルホンアミド TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
^NMR： δ 8.28 (s, 1H)， 8.12 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.18-7.06 (m， 4H)， 6.70 (m, IH), 6.62 (m, 1H)， 6.51 (s， 2H)， 5.95 m, IH), 4.44 (d， IH), 4.20 (dd, IH), 4.04 (dd ,1H), 3.82 (s, 6H), 3.45 (s, 2H), 3.08-2.90 (m, 2H)， 2.52-2.30 (m, 3H)， 2.18 (m， IH), 2.07 (s, 3H), 1.40 (m, 2H)0
纖例 68 (57) ： N— ( {1_ [ (2 S, 3 S) — 2_ (2, 3—ジヒ ドロ一 IH—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシー 4 —メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロール一 3—ィ ル} ァセチル） _4—メトキシベンゼンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
iHNMR： δ 8.19 (s, IH), 7.93 (d, 2H), 7.19-7.06 (m, 4H), 6.95 (d, 2H), 6.68 (dd, IH), 6.61 (m， IH), 6.51 (s, 2H)， 5.94 (dd, 1H)， 4.42 (d, IH), 4.22 (dd, IH), 4.03 (dd, 1H)， 3.86 (s, 3H), 3.82 (s, 6H), 3.43 (s, 2H), 3.05-2.92 (m, 2H), 2.55-2.30 (m, 3H), 2.15 (m, IH), 2.07 (s, 3H), 1.40 (m, 2H)0
実施例 68 (58) ： N— （ {1— [ (2 S， 3 S) — 2— (2， 3—ジヒ ドロ一 IH—インデンー 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシー 4 —メチルフエニル） ー3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィ ル} ァセチル） 一 2—メチル一2—プロパンスルホンアミ ド
TLC： Rf 0.27 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
iHNMR： ό" 7.66 (s, 1H), 7.18-7.04 (m, 4H), 6.73 (m, 2H), 6.51 (s, 2H), 6.03 (dd, IH), 4.40 (d， 1H)， 4.24 (dd, 1H)， 4.03 (dd, IH), 3.82 (s, 6H), 3.56 (s， 2H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.58-2.30 (m, 3H)， 2.15 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.39 (s, 9H)， 1.35 (m, 2H)。
実施例 6 8 (59) ： N - （3 - {1— [ (2 S， 3 S) - 2 - （2, 3 - ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3 _ (3, 5—ジメトキシ — 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3 —ィル } プロパノィル） 一 4一モルホリンスルホンアミド
TLC ： f 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ;
1 HNMR： δ 7.77 (s， IH), 7.09 (m, 4H), 6.64 (m, IH), 6.58 (s, IH), 6.52 (s, 2H)， 5.99 (s, IH), 4.41 (d, IH), 4.18 (dd, IH), 3.98 (dd, IH), 3.81 (s, 6H), 3.70-3.60 (m, 4H), 3.30-3.20 (m, 4H), 3.00-2.90 (m， 2H), 2.80-2.90 (m, 2H)， 2.60-2.30 (m, 5H)， 2.20-2.10 (m, IH), 2.04 (s, 3H), 1.40-1.35 (m, 2H)。
実施例 6 8 (60) ： N- (2 - {1 - [ (2 S, 3 S) - 2— (2， 3 - ジヒドロー I H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3, 5—ジメトキシ —4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロール一 3 ーィル } ァセチル） 一4—モルホリンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.33 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) ；
^NMR： 6 7.97 (s, 1H), 7.09 (m， 4H), 6.69 (m, IH), 6.65 (m, IH), 6.50 (s， 2H), 6.02 (t， IH), 4.42 (d， IH), 4.22-4.00 (m, 2H), 3.82 (s， 6H), 3.71-3.65 (m, 4H), 3.51 (s， 2H), 3.35-3.30 (m， 4H), 3.00-2.90 (m, 2H)， 2.50-2.30 (m, 3H), 2.20-1.80 (m, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.40-1.30 (m, 2H)0
実施例 6 8 (6 1) ： N- (3 - {1 - [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3 - ジヒドロ一 I H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシ —4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロール一 3 —ィル } プロパノィル） 一 2—メチルー 2—プロパンスルホンアミド
TLC ： Rf 0.38 (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) ；
1 H NMR ： δ 1.32-1.45 (m, 11H), 2.06 (s, 4H), 2.08-2.20 (m, IH), 2.28-2.53 (m, 3H), 2.58 - 2.66 (m, 2 H), 2.83 (t, 2H), 2.89-3.05 (m, 2H), 3.81 (s， 6H)， 3.97 (dd, IH), 4.12 - 4.24 (m, IH), 4.44 (d, 1H)， 5.96-6.03 (m, IH), 6.52 (s， 2H), 6.57 (t， IH), 6.63 (t, IH), 7.04-7.17 (m, 4H), 7.42 (s, 1H)。
実施例 68 (62) ： N- (3- {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3 - ジヒドロ一 IH—インデンー 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ —4—メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3 ーィル } プロパノィル） 一 4—メチル一1， 3—チアゾールー 2—スルホン アミド
TLC： Rf 0.30 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 4) ；
1 HNMR： ό" 1.28-1.47 (m, 2H), 2.04 (s， 3H), 2.07-2.21 (m, 1H)， 2.24-2.52 (m, 7H), 2.51-2.61 (m, 2H)， 2.76 (t, 2H)， 2.85-3.04 (m， 2H), 3.78 (s, 6H)， 3.97 (dd, IH), 4.21 (dd, IH), 4.41 (d, 1H)， 5.92 - 5.96 (m, IH), 6.51 (s， 2H), 6.57 (s, IH), 6.62 (t， IH), 7.06-7.13 (m, 4H), 7.23 (d, 1H)。
実施例 68 (63) ： N— ( (2E) -3- {1一 [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒドロ一 IH—インデン一2—ィルメチル） 一 3_ (3， 5— ジメトキシ一 4—メチルフ土ニル） 一3—ヒドロキシプロピル] _ 1H—ピ 口一ルー 3—ィル } —2—プロぺノィル） メタンスルホンアミド
TLC： Rf 0.20 (へキサン：酢酸ェチル二 1 : 1) ;
XHNMR： δ 7.77 (s, IH), 7.71 (d， IH), 7.15-7.02 (m， 4H)， 6.99 (m, IH), 6.68 (m, 1H)， 6.48 (s， 2H), 6.38 (m, IH), 6.01 (d， IH), 4.43 (d， IH), 4.21 (dd, IH), 4.06 (dd, IH), 3.81 (s, 6H), 3.36 (s, IH), 3.04-2.88 (m， 2H)， 2.55-2.30 (m， 3H), 2.18 (m, IH), 2.06 (s， 3H), 1.40 (m, 2H)。
実施^ 169 ：ジメチル （ （E) — 2— {1- [ (2 S， 3 S) -3— { [tert- ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } —2— (2, 3—ジヒドロ一 1H—ィ ンデン—2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ一 4_メチルフエ二 ル） プロピル] 一 1H—ピロ一ル一 3—ィル } ビニル） ホスホナ一ト テトラメチルメチレンジホスホナート （262mg) のテトラヒドロフラン (10ml) 溶液に、 氷冷下で水素化ナトリウム （60% ;45mg) を加え、 混 合物を 10分間同温で撹拌した。次いで、実施例 60で製造した化合物 (561 mg) を加え、 50°Cで終夜撹拌した。 反応混合物に 1N塩酸を加え、 酢酸 ェチルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化 合物 (460 mg) を得た。
TLC： Rf 0.35 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。
実施例 70 ：ジメチル 2— {1— [ (2 S， 3 S) -2- (2， 3—ジヒ ドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4 一メチルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロール— 3—ィ ル} ェチルホスホナ一ト
ェチル （2E) -3- ( 1— { (2 S) -2- [ (S) 一 （3, 5—ジメ トキシ一 4—メチルフエニル） （ヒドロ^シ） メチル ] — 5—フヱニルペン チル } — 1H—ピラゾールー 4—ィル） ァクリレートの代わりに実施例 69 で製造した化合物を用いて実施例 36→実施例 19と同様の操作をし、 以下 の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.33 (酢酸ェチル） ；
^NMR： ό" 7.16-7.04 (m, 4H), 6.59 (t, 1H)， 6.51-6.48 (m, 3H)， 5.97 (t,
1H)， 4.46 (dd, 1H), 4.12 (dd, 1H), 3.99 (dd， 1H)， 3.81 (s， 6H), 3.73 (d， 3H),
3.72 (d, 3H), 3.03-2.88 (m, 2H), 2.83-2.70 (m, 2H), 2.49-2.30 (m, 3H),
2.19-1.95 (m， 6H), 1.37 (t, 2H)。
実施例 7 1 :メチル ハイドロゲン 2— {1— [ (2 S， 3 S)—2_ (2, 3—ジヒドロ一 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメト キシ一 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ル - 3ーィル }ェチルホスホナート
実施例 70で製造した化合物 (40mg) の 2 ^ン夕ノン （2ml) 溶液 に臭化リチウム （8mg) を加え、 混合物を 105°Cで 4時間半撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に 1N塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水および飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮 した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ジクロロメタン：メタ ノール =4 ： 1) で精製し、 以下の物性値を有する標題化合物 (34m g) を 得た。
TLC： f 0.46 (酢酸：メ夕ノール：ジクロロメ夕ン= 1 : 20 : 80) ； ^NMRCCDsOD)： δ 7.06-6.95 (m, 4H), 6.57 (s， 2H)， 6.53 (t， 1H), 6.46-6.43 (m， 1H), 5.88-5.86 (m, 1H), 4.46 (d, 1H), 4.01 (dd, 1H), 3.88 (dd, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.53 (d, 3H), 2.94-2.78 (m， 2H), 2.70-2.59 (m, 2H), 2.32-2.05 (m， 4H), 2.00 (s, 3H), 1.85-1.71 (m 2H), 1.47-1.23 (m, 2H)。
実施例 72 :メチル 4— (2—メトキシ一 2—ォキソェチル） 一 1H—ピ ロール一 3—カルボキシレート
リチウムビス （トリメチルシリル） アミド （1M;テトラヒドロフラン溶液） (21ml) に一 78°Cで p—トルエンスルホニルメチルイソシアニド （4.04 g) のテトラヒドロフラン （100ml)溶液を滴下し、混合物を 30分間撹袢 した。続いて、 ジメチルグル夕コネート （3.78g)のテトラヒドロフラン（20 ml) 溶液を滴下し、 室温まで昇温しながら 2時間撹拌した。 反応混合物を 濃縮し、 残渣を水および 1N塩酸で順次洗浄し、 酢酸ェチルで抽出した。 有 機層を 1N塩酸、 飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 水および飽和食塩水で順 次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =3 ： 2) で精製し、 以下の 物性値を有する標題化合物 （2.11 g) を得た。
TLC； Rf 0.49 (へキサン：酢酸ェチル = 1 : 1) 。 実施例 73 ：メチル 1— [ (2 S， 3 S) — 3— { [tert-プチル （ジメチ ル） シリル] ォキシ }一 2— （2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィ ルメチル） 一3— （3, 5—ジメトキシ— 4一メチルフエニル） プロピル] 一 4— (2—メトキシ一 2—ォキソェチル） 一 1H—ピロール— 3—カルボ キシレート
実施例 58で製造した化合物 (523mg)の N， N—ジメチルホルムアミド (10ml) 溶液に、 実施例 72で製造した化合物 (376mg) および炭酸セ シゥム （933mg) を加え、 120°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を水で希 釈し、 t—ブチルメチルエーテルで抽出した。 有機層を水および飽和食塩水 で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル = 6 ： 1) で精製し、 以 下の物性値を有する標題化合物 (364m g) を得た。
T L C： R f 0.39 (へキサン：酢酸ェチル = 4 ： 1 ) 。
実施例 74 ： [1- [ (2 S3 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ一 1H—ィ ンデン一 2—ィルメチル） 一3— （3, 5—ジメトキシ一 4—メチルフエ二 ル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 4一 （メトキシカルボニル） 一1H—ピ 口一ルー 3—ィル]酢酸
実施例 73で製造したィ匕合物 (364m g)のメタノール（4ml) —テトラ ヒドロフラン （4ml) 溶液に、 1 N水酸化ナトリゥム水溶液 (2ml) を 加え、 混合物を 35 °Cで 2.5時間撹拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣を 1 N塩酸で希釈し、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を 1N塩酸、 水および飽和 食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) で精製 し、 [1— [ (2 S， 3 S) —3— { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォ キシ } -2- (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3 - (3, 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） プロピル] 一 4— (2—メ トキシー 2—ォキソェチル） 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル] 酢酸 (328mg) を得た。 引き続いて、 実施例 1 9と同様の操作をし、 以下の物性値を有する 標題化合物 (235mg) を得た。
TLC： Rf 0.32 (酢酸ェチル：へキサン = 2 : 1) ;
'HNMR： δ 7.28 (d， IH), 7.16-7.06 (m, 4H), 6.67 (d， IH), 6.47 (s, 2H), 4.39 (d， 1H)， 4.21 (dd, IH), 4.01 (dd, IH), 3.85 (s， 3H), 3.81 (s， 6H), 3.70 (s, 2H)， 3.05-2.89 (m, 2H), 2.52-2.28 (m, 3H), 2.19-2.03 (m, 4H), 1.44-1.28 (m， 2H)。
実施例 74 ( 1) ： [ 1 - [ (2 S， 3 S) —2— （2， 3—ジヒドロ _ 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (3， 5—ジメトキシ一 4一メチル フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 4一 （エトキシカルボニル） 一 1
H-ピロ一ルー 3—ィル]酢酸
実施例 72で製造した化合物の代わりにェチル 4— ( 2—メトキシー 2
—ォキソェチル） 一 1 H—ピロ一ルー 3—カルボキシレートを用いて、 実施 例 73→実施例 7 で示される方法と同様の操作をし、 以下の物性値を有す る標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.59 (ジクロロメ.タン：メタノール = 9 ： 1) ；
1 H N M R (GDCls+CDsOD)： δ 7.30 (d， IH), 7.15-7.07 (m, 4H), 6.64 (d， 1H); 6.50 (s, 2H), 4.40 (d， IH), 4.27 (q, 2H), 4.18 (dd, IH), 3.99 (dd, 1H)， 3.82 (s, 6H), 3.70 (s, 2H), 3.02-2.92 (m， 2H)， 2.52-2.32 (m, 3H)， 2.19-2.08 (m， IH), 2.06 (s, 3H), 1.48-1.29 m, 5H)。
実施例 7 5 ： (2 S， 3 S) - 3- (4—ァセチルー 3, 5—ジメトキシフ ヱニル） 一 3— { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } -2 - (2， 3—ジヒドロー 1H—インデンー 2—ィルメチル） プロピルアセテート アルゴン雰囲気下、 （2 S， 3 S) — 3— { [tert-ブチル （ジメチル） シ リル] ォキシ } — 2— (2 , 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチ ル） -3 - (3， 5—ジメトキシフエ二ル） プロパノール （5—フヱニルぺ ン夕ノィル クロライドの代わりに、 3— （2， 3—ジヒドロー 1H—イン デンー2—ィル） プロパノィル クロライドを用いて、 3， 5—ジメトキシ 一 4一メチルベンズアルデヒドの代わりに 3， 5—ジメトキシベンズアルデ ヒドを用いて実施例 12→実施例 13 実施例 14→実施例 15と同様の操 作をして得た。 ） （3.70 g) のテトラヒドロフラン （40ml) 溶液を 0°Cに 冷却し、 n—ブチルリチウム （1.58Mへキサン溶液； 15.4ml) を滴下し、 室温まで昇温しながら 1時間撹拌した。再び 0°Cに冷却し、臭化銅（I) (2.32 g) および塩化ァセチル （2.31ml) を加え、 室温まで昇温しながら 2時間 撹拌した。 反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃 縮し、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.55 (n—へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1) ；
^NMR： d 7.20-7.05 (m， 4H), 6.49 (s， 2H), 4.68 (d， 1H), 4.25-4.08 (m, 2H), 3.79 (s, 6H)， 3.12-2.90 (m, 2H), 2.60-2.38 (m, 4H), 2.48 (s， 3H), 2.02 (s, 3H), 1.50 (m, 2H), 0.90 (s， 9H), 0.04 (s， 3H), -0.15 (s, 3H)。
実施例 76 ： 1- {4- [ ( I S, 2 S) - 1- { [tert-ブチル （ジメチル） シリル] ォキシ } 一 3— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィル） -2- (ヒドロキシメチル） プロピル] 一 2， 6—ジメトキシフエ二ル}ェ 夕ノン
実施例 75で製造した化合物のメタノール （50ml) 溶液に炭酸カリウム (4.00 g) を加え、 混合物を 50°Cで 15時間撹拌した。 反応混合物に水を 加え、 酢酸ェチルで抽岀した。 抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥後濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へ キサン：酢酸ェチル =6 ： 1→4 ： 1→2 ： 1) で精製し、 以下の物性値を 有する標題化合物 (l.40g) を得た。 TLC : R f 0.32 (へキサン：酢酸ェチル = 2 : 1) ;
XHNMR： δ 7.20-7.05 (m, 4H), 6.52 (s， 2H), 4.77 (d, IH), 3.84 (m， IH), 3.80 (s， 6H)， 3.58 (m， 1H3.15-2.95 (m, 2H)， 2.83 (m, IH), 2.68-2.42 (m, 3H) 2.49 (s, 3H)， 1.78 (m, 2H), 0.94 (s, 9H)， 0.10 (s， 3H), -0.13 (s, 3H)。
実施例 77 : 3— {1— [ (2 S， 3 S) _3— (4—ァセチルー 3， 5— ジメトキシフエニル） 一2— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィ ルメチル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ル一 3—ィル } プロ パン酸
実施例 15で製造した化合物の代わりに実施例 76で製造した化合物を用 いて、 実施例 16 実施例 60 実施例 34 - 実施例 36 実施例 20→実 施例 19と同様の操作をし、 以下の物性値を有する標題化合物を得た。
TLC： Rf 0.45 (ジクロロメタン：メタノール = 9 ： 1) ；
1 HNMR： δ 7.18-7.05 (m, 4H), 6.55 (dd, IH), 6.50 (s, 2H), 6.47 (brs, IH), 5.97 (dd, 1H)， 4.49 (d, IH), 4.08 (m, IH), 3.94 (dd, IH), 3.79 (s, 6H), 3.04-2.92 (m, 2H), 2.77 (t, 2H)， 2.56 (t, 2H)， 2.55-2.35 (m, 3H), 2.46 (s， 3H): 2.12 (m, IH), 1.40 (m, 2H)0
実施例 78 : 3- {1- [ (2 S, 3 S) -2- (23 3—ジヒドロー IH —インデン一 2 Tルメチル） 一 3—ヒドロキシー 3— （4一イソプロぺニ ルー 3， 5—ジメトキシフエ二ル） プロピル] — 1H—ピロ一ル一 3—^ 1^レ} プロパン酸
アルゴン雰囲気下、実施例 77で製造した化合物 (350mg)のジクロロメ タン （3ml)溶液に、 臭化亜鉛 (937m g) を加え、 混合物を室温で 1時間 撹抨した。 混合物を 0°Cに冷却し、 メチルリチウム （1Mジェチルェ一テル 溶液； 10.4ml) を加え、 室温まで昇温しながら 3時間撹拌した。 反応混合 物に 2 N塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥後濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマト グラフィー （へキサン：酢酸ェチル =2 ： 1→1 ： 1) で精製し、 以下の物 性値を有する標題化合物 (57mg) を得た。
TLC： Rf 0.42 (ジクロロメタン：メタノール =9 ： 1) ；
^NMR： δ 7.20-7.03 (m, 4H), 6.59 (m, 1H)， 6.53 (s， 2H), 6.52 (m， 1H)， 5.98 (m， 1H)， 5.32 (brs, IH), 4.85 (brs, IH), 4.47 (d， IH), 4.11 (m, IH), 3.99 (dd， IH), 3.80 (s， 6H)， 3.10-2.90 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.50-2.32 (m, 3H), 2.18 (m, IH), 1.99 (s, 3H), 1.42-1.38 (m, 2H)0
[生物化学的実施例]
本発明化合物が、 LPA受容体 （例えば、 EDG-2) に対する拮抗作用 は、 以下に示す実験などに.より証明された。
全体の操作は、 基本的な遺伝子工学的手法に基づき、 遺伝子高発現細胞を 作製し、 常法を活用した。 また、 本発明の測定方法は、 以下のように、 本発 明化合物を評価するために、 測定精度の向上および Zまたは測定感度の改良 を加えたものである。 以下に詳細な実験方法を示す。
細胞内カルシウムイオンの濃度変化をモニターすることによる EDG— 2拮 抗作用の評価：
ヒト EDG— 2遺伝子を過剰発現させたチャイニーズハムス夕一オーバリ 一 (Chinese Hamster Ovary, CHO) 細胞を用いて該受容体アン夕ゴニス トの活性評価を行なった。 EDG-2発現細胞は、 10%FBS (ゥシ胎児血清）、 ぺニシリン Zストレプトマイシン、 ブラスチサイジン （ 5〃 g/m 1 ) 含有 Ham's F12培地（GIBCOBRL社製、 No.11765-047) を用いて培養した。 ま ず、 Fura2-AM (Dojindo社製、 No.348-05831) を細胞内へ取り込ませるた め、 細胞を 5〃M Fura2-AM溶液 （ 10 %FBSヽ 20 mM HEPES緩衝液 (pH7.4)、2.5mMプロべネシド（Sigma社製、 No.P-8761)含有 Ham's F12 培地）で、 37。Cヽ 60分間ィンキュベ一シヨンした。次に 20 mM HEPES 緩衝液 （pH7.4) 、 2.5 mMプロベネシドを含む Hanks液で 1回洗浄し、 ァ ヅセィまで同 Hanks液に浸した。蛍光ドラッグスクリーニングシステム（浜 松ホトニクス社製、 FDSS-2000、 FDSS-6000)にプレートをセットし、 30 秒間無刺激で測定し、 本発明化合物の溶液を添加した。 その 5分後に LPA (終濃度： 10 OnM) を添加して、 添加前後の細胞内カルシウムイオン濃 度を 3秒間隔で測定した （励起波長 340 nmおよび 380 nm、 蛍光波長 500 nm) 。 本発明ィ匕合物は DM S 0に溶解し、 終濃度が 1 nM〜 10 Mになるように添加した。 LPAとしては、 1—ォレオイル （18： 1) — LPA (Sigma社製） または、 1—リノレノィル （18 : 3) -LPA を使用した。 1ーリノレノィル （18 : 3) — LPAは、 以下の 2通りのい ずれかの方法で合成し、精製したものを用いた。 （1) 18： 3— LPC (リ ノレノィル （18： 3) —リゾホスファチジルコリン） （Sedary社製） より PLD (ホスホリパ一ゼ D) により合成する方法、 または （2) 18： 3- PC (リノレノィル （18： 3) 一ホスファチジルコリン） （Avanti Polar Lipids社製）より PLA2により 18： 3— LP Cをまず合成し、その後 PL Dにより LPAを合成する方法である。 EDG-2拮抗活性は、 本発明化合物を 含まない DMSOを添加したゥエルでの LPA (終濃度： 10 OnM) によ るピーク値をコントロール値 （A) とし、 化合物で処理した細胞での LP A 添加前の値から添加後の値の差 （B) とを比較し、 以下の数式を用いて抑制 率 （％) を算出した。
(A-B)
抑制率 （％) = X 100
A
I C50値は、 抑制率 50%を示す本発明化合物の濃度として算出した。 その結果、本発明化合物は、 10 M以下の濃度で阻害を示した。例えば、 難例 20 (2)ィ匕合物は、 I C5。値が 0.040 Mであった。
インビボ （in vivo) におけるラヅト尿道内圧に対する作用：
雄性 CD (SD) IGSラヅ ト （日本チヤ一ルスリバ一、使用時 8〜9週 齢）をウレタン（1.2 g/k g)の皮下投与により麻酔した。頸部正中切開後、 ィ匕合物投与用の頸静脈カテーテル、血圧測定用の動脈カテーテルを揷入した。 次に下腹部正中切開し、 恥骨下で尿道を結紮した。 尿道内圧測定用の尿道力 テ一テルを切開した膀胱頂部から尿道内へ挿入し、膀胱頸部で結紮固定した。 尿道カテーテル、 動脈カテーテルをそれそれ圧トランスデュ一サ一に接続し て、 それそれ尿道内圧、 血圧を測定した。 次に、 尿道内圧を 2 0 mmH g付 近に合わせて静止させ、 安定するまで静置した （約 2 0分） 。 その後、 被験 ィ匕合物をカテーテルより静脈内投与し、 血圧、 尿道内圧を 2 0分間測定した あと、 尿道内圧の死後基線を求めるために、 ソムノペンチルを l mL静脈内 投与した。 尿道内圧が下が.りきって安定するのを待ち、 その点を死後基線値 とした。
被験化合物の投与は、 各投与量で行なった。 なお、 ビヒクル （vehicle) は メイロン：生理食塩水 = 1 ： 3の溶液とした。被験化合物の in vivoでの有効 性を検証するために、化合物投与後のラヅト尿道内圧の変ィ匕を vehicle投与と 比較して検討した。 被験化合物の尿道内庄に対する作用の は、 投与後 2 分ごとに実測値から投与前の尿道内圧値を引いた値を算出し、 経時的な変化 (ベースラインの尿道内圧降下量） をグラフ化した。
その結果、 Vehicle投与群では投与後の尿道内圧の変ィ匕はほとんどなかつた が、 本発明化合物投与群では有意な顕著な尿道内圧の降下が認められた。 例 えば、実施例 2 0 ( 2 )ィ匕合物 O.lmg/k g〜： L mg/k g投与群では有意 な顕著な尿道内圧の降下が認められ、 この時の最大の降下量は、 尿道内圧の 絶対値 （投与前の尿道内圧—死後基線値） の約 3 0〜4 0 %に達し、 効果は 強かった。
生物学的利用能 （バイオアベイラビリティ ； B A) の測定：
S Dラヅト （ 8週齢程度） に本発明化合物を投与後、 経時的に頸静脈より 採血し、 .本化合物の血漿中濃度を測定し、 その推移から本化合物の経口投与 後の生物学的利用能を算出した。 BAは （経口投与時の AUCZ静脈内投与 時の AUCX 100) (%) によって表わされ、 AUCは血中濃度一時間曲 線下面積 （ng · hr/ml) を表わす。
一般式（ I )で示される本発明化合物が、医薬品として有用であることは、 以下に示す各種実験系、 生物学的実施例に記載の方法およびそれらを適宜改 良して実施できる方法により評価することができる。 また、 一般式 （I) で 示される本発明化合物が動態学的に、 例えば、 血中半減期の長さ、 消化管内 安定性、 経口吸収性、 ノ ィォアベイラビリティなどの点において優れている ことは、 公知の方法、 例えば、 「薬物バイオアベイラビリティ （評価と改善 の科学） 」 （現代医療社、 1998年 7月 6日発行） に記載の方法などによって も容易に評価することができる。
製剤例 1 ：
(4— { (2 S) 一 2— [ (S) —ヒドロキシ （3， 4, 5—トリメトキシ フヱニル） メチル] —5—フヱニルペンチル } フヱニル） 酢酸 （実施例 20 (2)化合物、 50.0 g)、 カルボキシメヂルセルロースカルシウム （2 g)、 ステアリン酸マグネシウム （l g) および微結晶セルロース （47g) を常法 により混合した後打錠して、 一錠中に 50 mgの活性成分を含有する錠剤 1 000錠を得た。
製剤例 2 ：
(4— { (2 S) — 2— [ (S) —ヒドロキシ （3, 4, 5-トリメトキシ フエニル） メチル] —5—フヱニルペンチル } フヱニル） 酢酸 （実施例 20 (2)化合物、 20g) 、 マンニトール （200g) 、 蒸留水 (10L) を常法に より混合した後、 除麈フィルターでろ過し、 5mlずつアンプルに充填し、 オートクレーブで加熱滅菌して、 常法により凍結乾燥し、 1アンプル中 20 mgの活性成分を含有するアンプノレ 1000本を得た。 産業上の利用可能性
本発明の一般式 (I) で示される化合物もしくはそれらの塩、 またはそれ らのプロドラッグは、 LPA受容体 （特に、 EDG— 2) に拮抗するので、 各種疾患を予防および/または治療し、 医薬品として有用である。

Claims

請求 の範 囲 一般式 （I )
Figure imgf000190_0001
[式中、 環 Aおよび環 Bはそれそれ独立して、 置換基を有していてもよい環 状基を表わし、 K、 Qおよび Μはそれぞれ独立して、 結合手または主鎖の原 子数 1〜 8個のスぺ一サ一を表わし、 環 Dおよび環 Εはそれぞれ独立して、 置換基を有していてもよい環状基を表わし、 Lは結合手または主鎖の原子数
1〜 3個のスぺーサーを表わし、 Ζは保護されていてもよい酸性基を表わし、 tは 0または 1の整数を表わす。 ] で示される化合物、 その塩、 それらの溶 媒和物、 またはそれらのプロドラッグ。
Figure imgf000190_0002
[式中、 Ζ は、 5配置を表わし、その他の記号は請求の範囲 1記載と同じ 意味を表わす。 ] で示される化合物である請求の範囲 1記載の化合物。
3. 環 Aが置換基を有していてもよいベンゼン環である請求の範囲 1記載 の化合物。
4. Kが置換されていてもよい C 1〜 4アルキレン基である請求の範囲 1 記載の化合物。
5. 環 Bが置換基を有していてもよいインダン環である請求の範囲 1記載 の化合物。 6. Qが置換されていて.もよぃメチレン基または置換されていてもよいェ チレン基である請求の範囲 1記載の化合物。
7. 環 Dが置換基を有していてもよいベンゼン環、 置換基を有していても よいピラゾ一ル環または置換基を有していてもよいピロ一ル環である請求の 範囲 1記載の化合物。
8. Zが一 COOH、 一 CON.HSOzR1基（R1は置換されていてもよい 脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよい環状基を表わす。 ） また はテトラゾリル基である請求の範囲 1記載の化合物。
が置換されていてもよいメチレン、 置
Figure imgf000191_0001
換されていてもよいエチレン、 置換されていてもよいプロピレンまたは置換 されていてもよいェテニレン基である請求の範囲 1記載の化合物。
10. 環 Aが置換基を有していてもよいベンゼン環であり、 環 Bが置換基 を有していてもよいィンダン環であり、 環 Dが置換基を有していてもよいべ ンゼン環、 置換基を有していてもよいピラゾール環または置換基を有してい てもよいピロ一ル環であり、 が置換されていてもよいメチレン、 置換され
Figure imgf000192_0001
ていてもよいエチレン、 置換されていてもよいプロピレンまたは置換されて いてもよいェテニレン基であり、 Zがー COOH、一 CONHSOaR1基（R 1は置換されていてもよい脂肪族炭化水素基または置換基を有していてもよ い環状基を表わす。 ） またはテトラゾリル基である請求の範囲 1記載のィ匕合 物。
11. (1) { 1 - [ (2 S， 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロー 1H—イン デン一 2—^ Γルメチル）一3— （3， 5—ジメトキシー 4一メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル }酢酸、 (2) (1- { (2 S) -2- [ (S) 一 （3， 5—ジメトキシ一 4ーメチルフヱニル） (ヒドロキシ） メチル] —5—チェン一 3—ィルペンチル}— 1H—ピロ一 ルー 3—ィル） 酢酸、 (3) {1- [ (2S, 3 S) -2- (1, 3 _ベンゾジ ォキソール一 2—ィルメチル） 一3— (3， 5—ジメトキシ一 4ーメチルフ ェニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロール一 3—ィル }酢酸、 (4) {1- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2 一ィルメチル） 一3—ヒドロキシ一 3— (3， 4， 5—トリメトキシフエ二 ル） プロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル; [酢酸、 (5) { 1 - [ (2 S, 3 S) 一 3— (4—ァセチルー 3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一2— (2, 3 ージヒドロ一 1H—インデン一 2—ィルメチル）一3—ヒドロキシプロピル] _ 1H—ピロ一ル— 3—ィル }酢酸、 （6) {1— [ (2 S， 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル）一3— (4—ェチルー 3, 5—ジメトキシフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H—ピロ一ルー 3—イ レ}酢酸、 （7) 3_ {l— [ (2 S， 3 S) —2— (2, 3—ジヒドロ — 1H—インデン _2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシー 4ーメ チルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1H—ピロ一ルー 3—ィル } プロパン酸、 （8) 3— {1_ [ (2 S， 3 S) — 2— (2， 3—ジヒドロ一 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3—ヒドロキシ一 3— (3， 4, 5—ト リメトキシフエ二ル）プロピル]— 1H—ピロ一ルー 3—ィル }プロパン酸、 (9) 3- {1- [ (2 S, 3 S) - 3- (4—ァセチルー 3， 5—ジメトキシ フエニル） 一2— (2， 3—ジヒドロー 1 H—インデンー 2—ィルメチル） —3—ヒドロキシプロピル]一 111ービロ一ルー3_ィル}プロパン酸、 (10) 3- {1一 [ (2 S， 3 S) —2— (2, 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— (4—ェチルー 3， 5—ジメトキシフエ二ル） 一3 —ヒドロキシプロピル] _ 1 H—ピロール一 3—ィル } プロパン酸、 (11) 2 ― {1- [ (2 S, 3 S) 一 2 (2, 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2— ィルメチル） 一 3 (3， 5—ジメトキシ一 4ーメチルフエニル） 一3—ヒド ロキシプロビル] — 1H—ピロ一ルー 3—ィル } — N— （メチルスルホニル） ァセトアミド、 （12) [1- [ (2 S, 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロー 1 H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシー 4—メチル フエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] —4— (メトキシカルボニル） 一 1 H—ピロール一 3—ィル] 酢酸、 (13) N- (3- {1- [ (2 S, 3 S) - 2— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデンー 2—ィルメチル） 一 3.— （3， 5—ジメトキシ一 4一メチルフエニル） ー3—ヒドロキシプロピル] — 1H —ピロ一ル一3—ィル } プロパノィル） 一 2—メチルベンゼンスルホンアミ ド、 （14) (2E) —3— {1- [ (2 S， 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ - 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一 3— （3， 5—ジメトキシ一 4—メ チルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } アクリル酸、 (15) 2- {1- [ (2 S， 3 S) -2- (2, 3—ジヒドロ — 1H—インデン一 2—ィルメチル） 一3— （3， 5—ジメトキシー 4—メ チルフエニル） 一3—ヒドロキシプロピル] 一 1 H—ピロ一ルー 3—ィル } —2—メチルプロパン酸および（16) (2E) — 3— {1一 [ (2 S， 3 S) 一 2— (2， 3—ジヒドロー 1H—インデン一 2—ィルメチル）ー3—（3， 5—ジメトキシー 4—メチルフエニル） 一 3—ヒドロキシプロピル] — 1H ーピロール一 3—ィル } ― 2ーメチルァクリル酸からなる群から選ばれる請 求の範囲 1記載の化合物。 .
12. 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示される化合物、 その塩もしく はその溶媒和物またはそのプロドラヅグを含有する医薬組成物。 13. LP A受容体拮抗薬である請求め範囲 12記載の医薬組成物。
14. LPA受容体が EDG— 2である請求の範囲 13記載の医薬組成物。
15. 泌尿器系疾患、 癌関連疾患、 増殖性疾患、 炎症 ·免疫系疾患、 分泌 障害による疾患、 脳関連疾患または慢性疾患の予防および/または治療剤で ある請求の範囲 12記載の医薬組成物。
16. 請求の範囲 1記載の一般式 （ I ) で示される化合物、 その.塩もしく はその溶媒和物またはそのプロドラッグの有効量を哺乳動物に投与すること を特徴とする哺乳動物における E D G— 2介在性疾患の予防および Zまたは 治療方法。
17. EDG— 2介在性疾患の予防および Zまたは治療剤を製造するため の請求の範囲 1記載の一般式 （I)で示される化合物、 その塩もしくはその 溶媒和物またはそのプロドラヅグの使用。
18. 請求の範囲 1記載の一般式 （I) で示される化合物、 その塩もしく はその溶媒和物またはそのプロドラッグと LP A受容体拮抗薬、 a 1遮断薬、 抗コリン薬、 5 ーリダク夕ーゼ阻害薬および抗ァンドロゲン薬から選ばれ る 1種以上の薬とを組み合わせてなる医薬。
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