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WO1997018830A1 - VERWENDUNG VON INTERFERON-β ZUR BEHANDLUNG VON BRONCHIALKARZINOM BEI BESTRAHLUNGSTHERAPIE - Google Patents

VERWENDUNG VON INTERFERON-β ZUR BEHANDLUNG VON BRONCHIALKARZINOM BEI BESTRAHLUNGSTHERAPIE Download PDF

Info

Publication number
WO1997018830A1
WO1997018830A1 PCT/EP1996/005044 EP9605044W WO9718830A1 WO 1997018830 A1 WO1997018830 A1 WO 1997018830A1 EP 9605044 W EP9605044 W EP 9605044W WO 9718830 A1 WO9718830 A1 WO 9718830A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
interferon
gicnac
patient
radiation
radiation therapy
Prior art date
Application number
PCT/EP1996/005044
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Torsten Strohmeyer
Original Assignee
Schering Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Aktiengesellschaft filed Critical Schering Aktiengesellschaft
Priority to AU76259/96A priority Critical patent/AU7625996A/en
Publication of WO1997018830A1 publication Critical patent/WO1997018830A1/de

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A61K38/215—IFN-beta

Definitions

  • the present invention relates to the use of an interferon- ⁇ for the manufacture of a medicament for the treatment of bronchial cancer, in particular non-small-cell lung cancer during and after the radiation.
  • the international application makes use of the priority application DE 195 44 167.2, which was filed on November 17, 1995 with the German Patent Office.
  • the priority-based registration is part of the international registration by quoting.
  • Cytostatics are detailed in BRUHN: Cytostatics Primer, Stuttgart: Schattauer 1985 and KUSCHINSKY and LÜLLMANN: Short textbook on pharmacology and toxicology, Stuttgart: Thieme Verlag, 1987, pages 481 - 490
  • the majority of lung tumors are caused by inhaled carcinogens and by tumor promoters that get into the bronchi and lungs through cigarette smoke.
  • the poor prognosis for most lung cancer patients requires increased efforts to develop and develop tailored, specific therapeutic approaches. Combinations of different treatment methods are possible, but due to the poor predictability and the problematic prediction of the prospect of therapy success, individual treatment methods alone lead to the desired goal.
  • Lung cancer is not considered a disease that is primarily genetic.
  • the high number of molecular genetic damage in the tumor cells shows that lung cancer, like other types of cancer of the epithelial tissue, is a multi-stage process in which both carcinogens and tumor promoters are responsible for tumor growth.
  • stage I and II non-small cell lung cancer For patients with stage I and II non-small cell lung cancer who can tolerate surgery, removal of parts of the lungs is useful. In stage Illa, where the tumor has already progressed, larger parts of the lungs, parts of the circulatory system and the bronchi should be removed, taking into account the cardiopulmonary functions.
  • Radiation therapy can draw on many years of experience.
  • the radiation field and dose size are clearly outlined in the area of therapy.
  • DIN 6814 dated December 3, 1985 (German industry standard) provides a clearly defined framework for the course of radiation therapy.
  • Radiation therapy thus consists of a large number of successive irradiations, which form a therapy unit in themselves.
  • a radiation break includes the periods of time that lie between radiation therapies.
  • interferon- ⁇ The structure of interferon- ⁇ with respect to the DNA sequence and the amino acid sequence is described in European patent application EP-0 028 033.
  • Interferon-ß shows biological activity in glycosylated or non-glycolized form.
  • Interferon-ß is usually not detectable in normal or healthy cells. Only when these cells are exposed to interferon-ß inducers is the interferon-ß expressed. Viruses are usually good interferon- ⁇ inducers, but non-viral inducers are also known (S. Baron and F. Dianzani (eds.) (1977) Texas Reports on Biology And Medicine, 35: (“Texas Report”), pp 526-540.
  • Another modified human interferon- ⁇ which has a deletion in position 1, a substitution in position 17 by tendon and a non-existing glycosylation. This substance is also biologically active.
  • MAHALEY et al. J. Bio. Res. Modifiers 3: 19 (1984) reports on a phase I study in a combined treatment with interferon-ß and radiation. He treated nine patients who had an anaplastic glioma tumor. The therapeutic successes were comparable to the combined treatment with BCNA, a cytostatic, and radiation. Other reports show an unexpected increase in toxicity when combined therapy is used.
  • the object is achieved by using at least one interferon- ⁇ for the manufacture of a medicament for the treatment of a patient with bronchial cancer, (i) the patient simultaneously with radiation therapy a) interferon- ⁇ or b) at least one cytostatic or c) a combination from interferon - ß and at least one cytostatic agent, and
  • Preferred is an inventive use of at least one interferon- ⁇ for the manufacture of a medicament for the treatment of a patient in which the bronchial cancer is the form non-small cell lung cancer.
  • interferon-ß has a more effective effect on tumor cells that have survived radiation therapy than with non-irradiated cells.
  • the sensitization does not only take place during the radiation treatment, but also works after the radiation therapy.
  • interferon - ß sensitivity continued after radiation therapy. This suggests a maximum dose of interferon - ß.
  • the micrometastases of interferon- ⁇ therapy may be particularly accessible. It was only known that the interferon-ß treatment increases the radiation sensitivity.
  • the invention further comprises an interferon- ⁇ , which is the human interferon- ⁇ or a derivative thereof.
  • interferon-ß encompasses both the sequence and the glycosylation of human interferon-ß and interferon-ß derivatives.
  • the derivatives include all allelic modifications which lead to a change in the amino acid sequence, provided that these modifications include the substitutions, the deletions and / or the insertions of up to 15 amino acids. Deletions, substitutions and / or insertions of up to 10 amino acids are preferred, more preferably up to 6 amino acids, most preferred are the deletions, substitutions and / or insertions of one, two, three, four or five amino acids.
  • interferon-.beta which is a derivative of human interferon-.beta.
  • derivative a) comprises all allelic modifications of human interferon, which modifications lead to a change in the amino acid sequence, at least one, at most 15 Amino acids are substituted, deleted or inserted without significantly influencing the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß and b) includes all post-translational modifications that do not significantly affect the activity of the active modified interferon-ß compared to the Test-
  • interferon-ß More preferred is the use of an interferon-ß, in which at most 10 amino acids are substituted, deleted or inserted, without significantly influencing the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß.
  • interferon-ß in which at most 6 amino acids are substituted, deleted or inserted is very preferred without significantly influencing the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß.
  • interferon-ß in which one, two, three, four or five amino acids are substituted, deleted or inserted, without the activity of the modified interferon-ß compared to the test interferon-ß significantly influence.
  • interferon- ⁇ which is unglycosilated, has a substitution in position 17 with serine and a deletion in position 1 is very preferred.
  • This interferon defines the test interferon-ß.
  • a test method is described in T. TANIGUCHI et al. (1980) 77: 5230-5233 and in D.F. MARK et al. (1984) 81: 5662-5666.
  • amino acids can be substituted without significantly influencing the function of the protein.
  • the activity test must be used to decide what influence the change has on the function of the protein.
  • the mutations are defined by the homology (similarity) of two proteins to be compared.
  • the proteins according to the invention have amino acid sequences which have a homology of at least 80%, preferably 90%, more preferably 95% and most preferably 98% of the structures according to the invention, as they result from the sequence of the recombinant modified interferon- ⁇ with Ser 17 (test interferon-ß) is defined. Table 1
  • post-translational modifications mean changes that occur during or after translation. These include glycosylation, the formation of disulfide bridges, the chemical modifications of the amino acid, for example the sulfation described in connection with hirudin. (J. W. Fenton (1989) "Thrombin Interactions with Hirudin", Seminars in Thrombosis and Hemostasis 15: 265-268)
  • Glycosylation is an essential function of the endoplasmic reticulum and / or the Golgi apparatus.
  • the sequences and the branches of the oligosaccharides are formed in the endoplasmic reticulum and in changed the Golgi apparatus.
  • the oligosaccharides can be N-linked oligosaccharides (asparagine-linked) or O-linked oligosaccharides (serine, threonine or hydroxylysine-linked).
  • the form of glycosylation depends on the producing cell type and on the type from which the corresponding cell type originates. The extent and the type of glycosylation can be influenced by substances, as described in the European publication EP 0 222 313. Varying glycosylation can alter the function of the protein.
  • Proteins often form covalent bonds within the chains. These disulfide bridges are produced between two cysteines. The protein is folded specifically. The disulfide bridges stabilize the three-dimensional structure of the proteins.
  • amino acids can be changed as described in the international publication WO 91/10684.
  • the protein can also be sulfated. This change is described in connection with hirudin.
  • the invention further comprises the use of an interferon- ⁇ which has a proportion of biantennary oligosccharide structures of at least 60%, a proportion of triantennary oligosaccharide structures of at least 15% and a proportion of tetraantennary oligosaccharide structures of 0% to 5% and has a sialic acid content of at least 80%.
  • an interferon- ⁇ which is glycosylated, a proportion of biantennary oligosaccharide structures of at least 60%, a proportion of triatennial oligosaccharide structures of at least 15% and a proportion of tetraantennary oligosaccharide structures of 0% to 5% and a sialic acid content of at least 80%.
  • the invention further encompasses the use of an interferon- ⁇ which has a proportion of biantennary oligosaccharide structures of at least 60%, more preferably 70% and most preferably at least 75%.
  • the invention also comprises the use of an interferon- ⁇ which comprises a proportion of triantennary oligosaccharide structures of at least 15%, preferably 20% and most preferably at least 25%.
  • Interferon- ⁇ is advantageous, the triantennary structures having at least one N-acetyllactosamine repeat.
  • the triantennary structures can be linked 1-4 and / or 1-6.
  • the tetraantennar portion can be 0.5% to 3%.
  • the invention further comprises the use of an interferon- ⁇ which has a sialic acid content of at least 80%, preferably 85% and most preferably more than 90%.
  • the sialic acid component can be composed of N-acetylneuraminic acid and N-glycolylneuraminic acid.
  • the N-acetylneuraminic acid can take 90-100% and the N-glycolylneuraminic acid 0-10% of the total sialic acid content.
  • the invention further comprises the use of an interferon- ⁇ which has a proportion of fucose content of at least 85%, preferably 90% and most preferably greater than 95%.
  • the invention further comprises the use of an interferon- ⁇ which comprise at least one oligosaccharide structure with one or more of the following formula:
  • Gal ß (1-4)
  • GIcNAc ß (1-6)
  • Gal ß (1-4)
  • GIcNAc ß (1-6)
  • NeuAc can also represent N-glycolylneuraminic acid
  • the invention includes the use of an interferon- ⁇ which comprises pharmaceutical auxiliary agents and carriers which are physiologically acceptable
  • the weight ratio of the agent according to the invention can be varied within wide limits when used for the indication described
  • the invention further comprises the use of at least one interferon-ß, the patient receiving interferon-ß in the entire time after radiation therapy
  • the invention also includes the use of at least one interferon-ß, the patient receiving interferon-ß the entire time between the radiation therapies Interferon-ß is usually administered until a tumor recurrence occurs or about two years after the last radiation therapy. Individual modifications are made
  • the invention further provides
  • a method of treating bronchial cancer, particularly non-small cell lung cancer comprising administering an amount of substance of at least one interferon- ⁇ according to the invention, the amount suppressing the disease, and wherein the amount of substance is given to a patient is given of such
  • Medicament is required and the patient receives interferon-ß during the radiation therapy and additionally during at least part of the radiation break or during at least part of the time after the radiation therapy, (n) a pharmaceutical composition for the treatment of bronchial cancer, in particular non-small Cell-lung cancer, which treatment comprises an interferon- ⁇ according to the invention and at least one pharmaceutically contractual carrier and additive, the patient inter ⁇ feron- ⁇ during the radiation therapy and additionally during at least part of the radiation break or during at least part the time after radiation therapy
  • the appropriate dose for this therapeutic effect is different and depends, for example, on the interferon- ⁇ , the host, the mode of administration and the type and severity of the conditions to be treated
  • Values of 10 5 to 4 x 10 7 units (interferon- ⁇ ) per 48 hours are preferred, more preferably 8 x 10 5 to 2 x 10 7 units (interferon- ⁇ ) per 48 hours and most preferably 4 x 10 6 to 8 x 10 6 units (interferon-ß) per 48 hours
  • the active ingredients can be processed with the additives, carrier substances and / or flavoring agents customary in galenical pharmacy according to methods known per se to form the usual forms of administration Tablets, coated tablets, capsules, pills, suspensions or solutions are particularly suitable for oral administration.
  • oily solutions such as e.g. B. Sesamol or Ri ⁇ zinusöl solutions, suitable.
  • solubilizers such as. As benzyl benzoate or benzyl alcohol can be added.
  • the interferon- ⁇ can be administered in any customary manner, in particular injection solutions or suspensions are the corresponding forms for the administration.
  • the use of the modified interferon-ß is the particularly preferred combination. Even more preferred is the use of a human interferon- ⁇ which has a proportion of biantennary oligosaccharide structures of at least 60%, a proportion of triantennary oligosaccharide structures of at least 15% and a proportion of tetraantennary oligosaccharide structures of 0% to 5% and has a sialic acid content of at least 80%.
  • These two substances are used, for example, in larger mammals, e.g. B. humans, administered in the manner shown above.
  • the infusion solution as a continuous infusion in conventional aqueous solvents, e.g. B. physiological saline, is the preferred form of administration for systemic treatment.
  • Interferon-ß can be used effectively in the following tests:
  • Irradiation is carried out according to standard methods, such as for example with the AECL-Theratron 80, Varian Clinac 4 or Varian Clinac.
  • the maximum area that is irradiated at a time should not be larger than 300 cm 2 .
  • a usable dose is up to 60 Gy, the specific dose having to be modified according to the body parts.
  • a tumor must be identifiable histologically. It should be clarified that the tumor is stable.
  • Two different populations are formed. a) Patients who are irradiated with a defined dose and receive interferon-ß during this treatment period, and b) patients who are irradiated with a defined dose and receive interferon-ß during and after this treatment period.
  • the interferon-ß is thus administered continuously in this group.
  • test substance interferon-ß is injected in the form of (6 - 9) • 10 6 international units three days a week. 0.3 ml should be injected subcutaneously.
  • the radiation is 60 Gy. It takes place over 6 weeks with a daily load of 2 Gy.
  • interferon-ß is injected with 6 • 10 6 international units once a week.
  • Interferon- ⁇ therapy preferably lasts 2 years.
  • Mean values + SE of tumor areas, tumor weights and possibly organ weights are determined. The growth course of the tumors is shown graphically.
  • the statistical evaluation is carried out using the Dunnett test.

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Abstract

Die Erfindung betrifft die Verwendung von einem Interferon-β, welches bei einer Bestrahlungstherapie und auch während der Bestrahlungspause verabreicht wird. Das Interferon-β ist zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Bronchialkrebs und von Non-Small-Cell-Lung Cancer geeignet.

Description

Verwendung von Interferon - ß zur Be¬ handlung von Bronchialkarzinom bei Bestrahlungstherapie
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von einem Interferon - ß zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Bronchialkrebs, insbesondere Non - Small - Cell - Lung Cancer während und nach der Bestrahlung. Die intemationale Anmeldung nimmt die prioritätsbegründende Anmeldung DE 195 44 167.2 in Anspruch, welche am 17.11.1995 beim Deutschen Patentamt hinterlegt worden ist. Die prioritäzsbegründende Anmeldung ist durch Zitieren Teil der internationalen Anmeldung.
Stand der Technik Bronchialkrebs
Jedes Jahr erkranken etwa 150 000 Patienten an Lungenkrebs in den USA, wobei die meisten der Patienten in fortgeschrittenen Stadium innerhalb von einem Jahr nach der ersten Diagnose sterben. Lungenkrebs nimmt in der Anzahl der befallen Patienten zu. Die histologische Klassifizierung der primären Lungen-Neoplasmen, die von der Weltgesundheitsorganisation 1977 empfohlen wurde, sollte im weiteren verwendet werden. Die verschiedenen Zelltypen haben unterschiedliche natürliche Entwicklungsgeschichten und sie reagieren unterschiedlich auf Therapieansätze Daher ist eine korrekte histologische und etiologische Klassifizierung für die Heilungsbemühungen notwendig. Zwei große Gruppen an Tumorerkrankungen sind dabei dominant: Klein-Zell Tumore (Small-Cell Carcinoma) und Nicht-Kleinzell Tumore (Non - Small - Cell Carcinoma). Die letztere Gruppe umfaßt die Epidermoide Form, das Adenokarzinom und das Großzellkarzinom (Large Cell Carcinoma). Dabei wird die Gruppe der Non - Small - Cell Carcinoma sowohl mit Radiotherapie als auch mit chirurgischen Mitteln behandelt. Es hat sich herausgestellt, das Non- Small-Cell Carcinoma nicht sonderlich stark auf eine Chemotherapie reagiert.
Zytostatika sind ausführlich in BRUHN: Zytostatika Fibel, Stuttgart: Schattauer 1985 und KUSCHINSKY und LÜLLMANN: Kurzes Lehrbuch der Pharmakologie und Toxikologie, Stuttgart: Thieme Verlag, 1987, Seiten 481 - 490 Der größte Teil an Lungentumoren wird durch inhalierte Karzinogene und durch Tumor - Promotoren hervorgerufen, die durch Zigarettenrauch in die Bronchien und die Lunge gelangen. Die schlechte Prognose für die meisten Patienten mit Lungenkrebs erfordert die verstärkte Anstrengung, zugeschnittene, spezifische Therapieansätze zu entwickeln und auszuarbeiten. Kombinationen aus unter¬ schiedlichen Behandlungsverfahren bieten sich an, wobei jedoch aufgrund der schlechten Vorausberechenbarkeit und der problematischen Voraussage der Therapie-Erfolgsaussicht individuelle Behandlungsmethoden allein zum gewünschten Ziel führen.
Lungenkrebs wird nicht als eine Krankheit angesehen, welche primär genetisch bedingt ist. Die hohe Anzahl molekular genetischer Schädigungen in den Tumorzellen zeigt, daß Lungenkrebs, wie andere Krebsarten des Epithel¬ gewebes, ein mehrstufiger Prozeß ist, bei dem sowohl Karzinogene als auch Tumorpromotoren für das Tumorwachstum verantwortlich sind.
Bei Patienten mit Non-Small-Cell-Lung Cancer der Stadien I und II, die eine Operation tolerieren können, ist die Entfernung von Teilen der Lunge sinnvoll. Im Stadium Illa, bei dem der Tumor schon fortgeschritten ist, sollte unter Beachtung der kardiopulmonaren Funktionen größere Teile der Lunge, Teile des Kreislaufsystems und der Bronchien entfernt werden.
Der Einsatz der Chemotherapie bei Non-Small-Cell-Lung Cancer erfordert eine sorgfältige Abwägung, um die Vorteile und die Toxizität der Behandlung richtig einzuschätzen. Etwa 30 bis 40 % der Patienten lassen sich mit einer Kombination verschiedener Substanzen aus der Gruppe der Chemotherapeutika erfolgreich behandeln. Jedoch ist lediglich in weniger als 5 % der Fälle ein vollständiger Rückgang des Tumors zu beobachten. Derartige Patienten haben eine berechtigte Aussicht auf eine deutlich erhöhte Überlebensrate verglichen mit den Patienten, welche nicht auf die Chemotherapeutika reagieren. Grundsätzlich besitzen jedoch die auf
Chemotherapie gut antwortenden Patienten auch ohne Behandlung eine generell bessere Prognose.
Insbesondere Patienten, die sich im Stadium I bis III befinden, sind zur Radio¬ therapie geeignet. Dabei wird diese Behandlung dann ausschließlich einge¬ setzt, wenn eine Operation nicht möglich oder mit Komplikationen verbunden ist. Bestrahlungstherapie und Bestrahlungspause
Die Strahlungstherapie kann auf langjährige Erfahrungswerte zurückgreifen. So ist das Strahlungsfeld und die Dosisgröße im Bereich der Therapie klar umrissen. DIN 6814 vom 3. Dezember 1985 (Deutsche Industrienorm) gibt einen fest umrissenen Rahmen für den Ablauf der Strahlungstherapie vor. Eine Bestrahlungstherapie besteht somit aus einer Vielzahl aufeinander folgender Bestrahlungen, welche in sich geschlossen eine Therapieeinheit bilden. Eine Bestrahlungspause umfaßt die Zeiträume, die zwischen Bestrahlungstherapien liegt.
Interferon
Die in Nature, 286, p 2421 (1980) verwendete Nomenklatur für die Gruppe der Interferone soll verwendet werden. Zwei Klassen von Interferonen sind bekannt. Interferone der Klasse I sind kleine, säurestabile Glycoproteine, die Zellen re- sistent gegen virale Infekte machen. Die Interferone der Klasse II sind säure- labil. Drei Gruppen an Interferonen sind bekannt: Interferon-α, Interferon-ß und Interferon-γ. Die Struktur von Interferon-ß bezüglich der DNA-Sequenz und der Aminosäure-Sequenz ist in der europäischen Patentanmeldung EP-0 028 033 beschrieben. Interferon-ß zeigt biologische Aktivität in glycosilierter oder un- glycolisierter Form. (W. E. Stewart et al. (1979) Virology 97:473-476). Interferon- ß ist üblicherweise nicht in normalen oder gesunden Zellen nachweisbar. Erst wenn diese Zellen Interferon-ß-lnduktoren ausgesetzt werden, wird das Interferon-ß exprimiert. Üblicherweise sind Viren gute Interferon-ß-lnduktoren, jedoch sind auch nicht-virale Induktoren bekannt (S. Baron and F. Dianzani (eds.) (1977) Texas Reports on Biology And Medicine, 35: ("Texas Report") , pp 526-540.
Humanes Interferon wird seit langem mit Erfolg bei der Behandlung von einigen viralen Infektionen und Krebserkrankungen eingesetzt.
Neben dem humanen Interferon-ß sind Derivate bekannt, die sich durch den
Austausch von Aminosäuren auszeichnen. So wird in der europäischen Patent¬ anmeldung EP 0 218 825 ein rekombinantes Interferon-ß beschrieben, das in der Position 17 an Stelle eines Cysteins ein Serin besitzt. Diese Modifikation besitzt ebenfalls biologische Aktivität.
Ein weiteres modifiziertes, humanes Interferon-ß ist bekannt, das über eine Deletion in der Position 1 , über eine Substituierung in der Position 17 durch Sehn und über eine nicht vorhandene Gylcosiiierung verfügt. Auch diese Substanz ist biologisch aktiv.
Kombination von Interferon - ß und Radiotherapie
Eine geringe Anzahl an Untersuchungen wurden gemacht, um die Kombination von Interferon - ß mit der Bestrahlungstherapie zu kombinieren.
DRITSCHILO et al. Am. J. Clinic. One. 5: 79 (1982) untersuchte den Effekt von Interferon -ß auf die Bestrahlungsreaktion von Mauszellen 3T3 in Gewebe¬ kulturen. Ein artspezifischer Betrag an Bestrahlung tötet die 3T3 Zellen ab. Dabei wurde Maus-L-Zellen Interferon zu den Kulturen hinzugegeben, wodurch die Überlebensrate der Zellen erhöht wurde. Jedoch war der Effekt dann nicht überzeugend, wenn die Zellen im sub-letalen Bereich bestrahlt wurden.
NAMBA et al. Cancer 54: 2262 (1984) bestätigte die Ergebnisse von DRITSCHILO, indem der HeLa - Zellen verwendete.
GOULD et al., J. Interferon Research 4: 123 (1984) beobachtete eine in vitro Bestrahlungssensitivierung bei humanem Bronchialkarzinom mittels Interferon - ß.
Bei einer kombinierten Behandlung mit Bestrahlung und Interferon - ß beobach¬ tete NEDERMAN et al. Acta Radiologica Oncology, 21 : 231 (1982) eine starke Wachstumsabnahme bei humanen Glioma - Zellkulturen im Vergleich zu Zellen, welche entweder mit Interferon - ß oder mit Bestrahlung behandelt worden sind.
MAHALEY et al. J. Bio. Res. Modifiers 3: 19 (1984) berichtet über eine Phase I Studie bei einer kombinierten Behandlung mit Interferon - ß und Bestrahlung. Er behandelte neun Patienten, welche einen anaplastischen Glioma - Tumor besaßen. Die Therapieerfolge waren mit der kombinierten Behandlung mit BCNA, einem Zytostatikum, und Bestrahlung vergleichbar. Andere Berichte zeigen einen unerwarteten Anstieg der Toxizität, wenn eine kombinierte Therapie eingesetzt wird.
Aufgabe der Erfindung
Es ist Aufgabe der Erfindung, die gezielte Verwendung von einem Interferon - ß im Zusammenhang mit einer Bestrahlung anzubieten, um Patienten mit Bron¬ chialkrebs oder Non-Small-Cell-Lung Cancer zu behandeln.
Lösung der Aufgabe
Die Aufgabe wird durch eine Verwendung von mindestens einem Interferon-ß zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einem Patienten mit Bronchialkrebs gelöst, (i) wobei der Patient zeitgleich mit Bestrahlungstherapie a) Interferon - ß oder b) mindestens ein Zytostatikum oder c) eine Kombination aus Interferon - ß und mindestens einem Zytostatikum erhält, und
(ii) wobei der Patient zusätzlich
(a) während mindestens eines Teiles der Bestrahluπgspause oder
(b) während mindestens eines Teiles der Zeit nach der Bestrahlungstherapie Interferon - ß erhält.
Bevorzugt ist eine erfindungsgemäße Verwendung von mindestens einem Interferon-ß zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einem Patienten, bei dem der Bronchialkrebs die Form Non-Small-Cell-Lung Cancer ist.
Überraschender Weise wurde gefunden, daß bei einer kontinuierlichen Behandlung eines Bronchialkrebses oder eines Non-Small-Cell-Lung Cancer mit Hilfe des Interferon - ß das Tumorwachstum effektiver gehemmt wurde, als wenn ausschließlich nur während der Bestrahlungstherapie das Interferon - ß verabreicht wurde. Anscheinend hat das Interferon - ß auf Tumorzellen, welche eine Bestrahlungstherapie überstanden haben, eine effektivere Wirkung als bei nicht bestrahlten Zellen. Die Sensibilisierung erfolgt nicht nur während der Bestrahlung, sondern wirkt auch nach der Bestrahlungstherapie.
Es war unerwartet, daß der Effekt der Interferon - ß Sensitivität nach der Bestrahlungstherapie anhält. Dieses spricht für eine maximale Dosis an Interferon - ß. Möglicherweise sind die Mikrometastasen einer Interferon - ß - Therapie besonders zugänglich. Bekannt war lediglich, daß die Interferon - ß - Behandlung die Strahlensensitivität erhöht.
Die Erfindung umfaßt weiterhin ein Interferon-ß, welches das humane Inter¬ feron-ß oder ein Derivat davon ist.
Die verschiedenen modifizierten, biologisch aktiven Interferone zeigen, daß die Veränderung von einer oder mehreren Aminosäuren nicht zwangsläufig zu einem Ausfall oder einer Änderung der Funktion führen muß. Somit umfaßt der Begriff rekombinantes Interferon-ß sowohl die Sequenz und die Glycosilierung des humanen Interferon-ß als auch Interferon-ß -Derivate. Zu den Derivaten zählen alle allelischen Modifikationen, die zu einer Veränderung der Ami- nosäure-Sequenz führen, sofern diese Modifikationen die Substitutionen, die Deletionen und/oder die Insertionen von bis zu 15 Aminosäuren umfassen. Bevorzugt sind Deletionen, Substitutionen und/oder Insertionen von bis zu 10 Aminosäuren, mehr bevorzugt von bis zu 6 Aminosäuren, am meisten bevor¬ zugt sind die Deletionen, Substitutionen und/oder Insertionen von einer, zwei, drei, vier oder fünf Aminosäuren.
Bevorzugt ist eine Verwendung von einem Interferon - ß, das ein Derivat des humanen Interferon - ß ist und wobei das Derivat a) alle allelischen Modifikationen des humanen Interferon umfaßt, welche Modifikationen zu einer Veränderung der Aminosäure-Sequenz führen, wobei mindestens eine, höchstens 15 Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen und b) alle posttranslationalen Modifikationen umfaßt, die nicht wesentlich die Aktivität des aktiven modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-
Interferon-ß beeinflussen. Mehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon - ß, bei dem höchstens 10 Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen.
Sehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, bei dem höchstens 6 Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen.
Noch mehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, bei dem eine, zwei, drei, vier oder fünf Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test- Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen.
Bevorzugter ist die Verwendung von einem unglycosilierten oder glycosilierten Interferon-ß.
Sehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, das unglycosiliert ist, eine Substituierung in der Position 17 mit Serin und eine Deletion in der Position 1 aufweist. Dieses Interferon definiert das Test-Interferon-ß. Eine Testmethode ist in T. TANIGUCHI et al. (1980) 77: 5230 - 5233 und in D. F. MARK et al. (1984) 81 : 5662 - 5666 beschrieben.
Allelische Modifikationen
Die meisten Deletionen, Insertionen und Substitutionen scheinen keine durch¬ greifende Änderung in der Charakteristik des Proteins der Erfindung zur Folge zu haben. Da es schwer ist, den genauen Effekt einer Substitution, einer Dele- tion oder einer Insertion im voraus anzugeben, muß die Funktion des veränder¬ ten Interferon-ß mit der Funktion des modifizierten Interferon-ß verglichen wer¬ den. Als Standard dient das modifizierte, rekombinante Interferon-ß (Test-Inter¬ feron-ß) mit der Deletion in Position 1 , der Substituierung in der Position 17 durch Serin und der fehlenden Glycosilierung. Der genetische Code ist degeneriert, das bedeutet, daß die meisten Aminosäu¬ ren von mehr ais einem Codon aus drei Nukleotiden kodiert werden. Daher füh¬ ren einige allelische Modifikationen auf der Ebene der Nukleotide nicht zu einer Änderung der Aminosäure-Sequenz. Daher ereignen sich allelische Modifika- tionen vornehmlich auf der Ebene der DNA und können sich sekundär auf die Aminosäure-Sequenz auswirken.
Aminosäuren können, wie in der Tabelle 1 dargestellt, substituiert werden, ohne dabei die Funktion des Proteins wesentlich zu beeinflussen. In jedem einzelnen Fall ist durch den Aktivitätstest zu entscheiden, welchen Einfluß die Verände¬ rung auf die Funktion des Proteins hat.
Die Funktionen oder die immunologische Identität werden wesentlich verändert, wenn Substituenten gewählt werden, die bei der Substituierung weniger kon¬ servativ als die in Tabelle 1 gezeigten Aminosäuren sind. Derartige wesentliche Veränderungen lassen sich durch Substituierungen mit Aminosäuren erzielen, die sich mehr in ihrer Struktur und in den funktionellen Gruppen unterscheiden. Wesentliche Veränderungen wirken sich dahingehend aus, daß die dreidimen¬ sionale Struktur verändert wird und/oder daß zum Beispiel die Faltblattstruktur oder die helikale Struktur beeinflußt wird. Auch Wechselwirkungen der Ladun- gen und der hydrophoben Ketten sind bei den Veränderungen zu beachten.
Die Mutationen werden durch die Homologie (Similarity) zweier zum Vergleich anstehender Proteine definiert. Der Ausdruck Homologie umfaßt ähnliche Ami¬ nosäuren (zum Beispiel Tabelle 1) und Lücken in den Sequenzen der Ami- nosäuren (Homologie = similarity). Die erfindungsgemäßen Proteine haben Aminosäure-Sequenzen, die eine Homologie von wenigstens 80 %, bevorzugt 90 %, mehr bevorzugt 95 % und am meisten bevorzugt 98 % der erfindungsge¬ mäßen Strukturen besitzen, wie sie durch die Sequenz des rekombinanten modifizierten Interferon-ß mit Ser17 (Test-Interferon-ß) definiert ist. Tabelle 1
Übliche Substituierung von Aminosäuren in einem Protein
Ursprüngliche Aminosäure Beispielsweise Vorgenommene
Substituierung
Ala Gly, Ser
Arg Lys
Asn Gin, His
Asp Glu
Cys Ser
Gin Asn
Glu Asp
Gly Ala, Pro
His Asn, Gin
Ile Leu, Val
Leu Ile, Val
Lys Arg, Gin, Glu
Met Leu, Tyr, Ile
Phe Met, Leu, Tyr
Ser Thr
Thr Ser
Trp Tyr
Tyr Trp, Phe
Val Ile, Leu
Posttranslationale Modifikationen
Unter den zuvor erwähnten posttranslationalen Modifikationen versteht man Veränderungen, die während oder nach der Translation auftreten. Hierzu zählen die Glycosilierung, die Ausbildung von Disulfid-Brücken, die chemische Modifikationen der Aminosäure, so zum Beispiel die Sulfatierung, die im Zu¬ sammenhang mit dem Hirudin beschrieben ist. (J. W. Fenton (1989) "Thrombin Interactions with Hirudin", Seminars in Thrombosis and Hemostasis 15:265-268)
Die Glycosilierung ist eine wesentliche Funktion des endoplasmatischen Retiku- lums und/oder des Golgi-Apparates. Die Sequenzen und die Verästelungen der Oligosaccharide werden in dem endoplasmatischem Retikulum gebildet und in dem Golgi-Apparat verändert. Die Oligosaccharide können N-verknüpfte Oligosaccharide (Asparagin-verknüpfte) oder O-verknüpfte Oligosaccharide (Serin-, Threonin- oder Hydroxylysin-verknüpfte) sein. Die Form der Glycosilierung ist von dem produzierenden Zelltyp und von der Art abhängig, von der der entsprechende Zelltyp stammt. Das Ausmaß und die Art der Glycosilierung kann durch Substanzen beeinflußt werden, wie es in der europäischen Publikation EP 0 222 313 beschrieben ist. Die Variierung der Glycosilierung kann die Funktion des Proteins verändern.
Proteine bilden häufig kovalente Bindungen innerhalb der Ketten aus. Diese Di¬ sulfid-Brücken werden zwischen zwei Cysteinen hergestellt. Dabei wird das Protein spezifisch gefaltet. Die Disulfid-Brücken stabilisieren die dreidimensio¬ nale Struktur der Proteine.
Weiterhin können die Aminosäuren so verändert werden, wie es in der interna¬ tionalen Publikation WO 91/10684 beschrieben ist. Ebenfalls kann das Protein sulfatiert sein. Diese Veränderung ist im Zusammenhang mit Hirudin beschrie¬ ben.
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Anteil an biantennären Oligosccharid-Strukturen von mindestens 60%, einen Anteil von triantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15% und einen Anteil von tetraantennären Oligosaccharid-Strukturen von 0% bis 5% sowie einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80% aufweist.
Ebenfalls sehr bevorzugt ist die Verwendung von einem Interferon-ß, das glycosiliert ist, einen Anteil an biantennären Oligosaccharid-Strukturen von min¬ destens 60%, einen Anteil von triatennären Oligosaccharid-Strukturen von mindesten 15% und einen Anteil von tetraantennären Oligosaccharid-Strukturen von 0% bis 5% sowie einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80% aufweist.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Anteil an biantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 60% aufweisen, mehr bevorzugt 70% und am meisten bevorzugt mindestens 75% umfassen. Ebenfalls umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Anteil an triantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15%, bevorzugt 20% und am meisten bevorzugt mindestens 25% umfaßt.
Vorteilhaft ist ein Interferon-ß, wobei die triantennären Strukturen mindestens ein N-Acetyllactosamin-Repeat aufweisen.
Die triantennären Strukturen können 1 - 4 und/oder 1-6 verknüpft sein. Der tetraantennäre Anteil kann 0,5% bis 3% betragen.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80%, bevorzugt 85% und am meisten bevorzugt mehr als 90% aufweist. Dabei kann sich der Sialinsäureanteil aus N- Acetylneuraminsäure und N-Glycolylneuraminsäure zusammensetzen. Dabei kann die N-Acetylneuraminsäure 90 - 100% und die N-Glycolylneuraminsäure 0 - 10% des gesamten Sialinsäureanteils einnehmen.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das einen Anteil an Fucosegehalt von mindestens 85%, bevorzugt 90% und am meisten bevorzugt größer als 95% aufweist.
Weiterhin umfaßt die Erfindung die Verwendung von einem Interferon-ß, das mindestens eine Oligosaccharid-Struktur mit einer oder mehreren der folgenden Formel umfassen:
(i)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3
Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 I Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
(ü)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 3
NeuAc α(2-3) Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc (iii)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]2 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 |
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
(iv)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3
Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-6)
(v)
Gal ß(1 -4) GIcNAc ß(1-4)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 3
Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 i
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man cd α(1-6) Fuc
(vi)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 NeuAc α(2-3) Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
I
Gal ß(1-4) GlcNAc ß(1-6) (vii)
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-4) I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 NeuAc α(2-3) Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
(viii)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 3
[NeuAc α(2-3)]2 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
Galß(1-4)GlcNAcß(1-6)
(ix)
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-4)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]2 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc (x)
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3
[NeuAc α(2-3)]3 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc 6 l
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-6)
(xi)
Gal ß( 1-4) GIcNAc ß( 1-4)
I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 3
[NeuAc α(2-3)]3 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
(xii)
[Gal ß(1-4) GIcNAc (1-3)]ι
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 3
[NeuAc α(2-3)]3 Man ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) GIcNAc
6 I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
I Gal ß(1-4) GlcNAc ß(1-6) [Gal ß(1-4) GIcNAc (1-3)]1
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-4) I
Gal ß(1-4) GIcNAc ß(1-2) Man α1
3 [NeuAc α(2-3)]3 Man ß(1 -4) GIcNAc ß(1 -4) GIcNAc
6 I Gal ß(1-4) GIcNAc ß( 1-2) Man α1 α(1-6) Fuc
Bei den vorherigen Formeln kann NeuAc auch für N-Glycolylneuraminsaure stehen
Die Veröffentlichung der europaischen Patentanmeldung EP 0 529 300 (Anmeldetag 21 7 1992 mit der Anmeldenummer 92 112 427 7) beschreibt die zuvor aufgeführten Formen des glycosilierten Interferon-ß ausfuhrlich und wird durch die Zitierung in die Beschreibung aufgenommen und dadurch Teil der Be¬ schreibung
Die Erfindung schließt die Verwendung von einem Interferon-ß ein, das phar¬ makologische Hilfs- und Tragerstoffe, die physiologisch vertraglich sind, umfaßt
Pharmakologische Hilfs- und Tragerstoffe sind in Remmgton's Pharmaceutical Science, 15tn ed Mack Publishing Company, Easton Pennsylvania (1980) beschrieben
Das Gewichtsverhältnis des erfindungsgemaßen Mittels kann bei der Anwen¬ dung für die beschriebene Indikation in weiten Grenzen variiert werden
Die Erfindung umfaßt weiterhin die Verwendung von mindestens einem Inter¬ feron-ß, wobei der Patient in der gesamten Zeit nach einer Bestrahlungsthera¬ pie Interferon-ß erhalt
Ebenfalls umfaßt die Erfindung die Verwendung von mindestens einem Inter- feron-ß, wobei der Patient in der gesamten Zeit zwischen den Bestrahlungsthe¬ rapien Interferon-ß erhalt Das Interferon-ß wird üblicherweise bis zum Auftreten eines Tumorrezidives oder etwa zwei Jahre nach der letzten Bestrahlungstherapie verabreicht Individuelle Abwandlungen werden vorgenommen
Die Erfindung liefert weiterhin
(i) ein Verfahren zur Behandlung von Bronchialkrebs, insbesondere Non- Small-Cell-Lung Cancer, welches Verfahren eine Verabreichung einer Substanzmenge von mindestens einem Interferon-ß gemäß der Erfindung umfaßt, wobei die Menge die Krankheit unterdruckt, und wobei die Substanzmenge einem Patienten gegeben wird, der ein solches
Medikament benotigt und wobei der Patient Interferon-ß wahrend der Bestrahlungstherapie und zusätzlich wahrend mindestens eines Teiles der Bestrahlungspause oder wahrend mindestens eines Teiles der Zeit nach der Bestrahlungstherapie erhalt, (n) eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Bron¬ chialkrebs, insbesondere Non-Small-Cell-Lung Cancer, welche Behand¬ lung ein erfindungsgemaßes Interferon-ß und wenigstens einen pharma¬ zeutisch vertraglichen Trager und Zusatz umfaßt, wobei der Patient Inter¬ feron-ß wahrend der Bestrahlungstherapie und zusatzlich wahrend mindestens eines Teiles der Bestrahlungspause oder wahrend mindestens eines Teiles der Zeit nach der Bestrahlungstherapie erhalt
Für diese therapeutische Wirkung ist die geeignete Dosis unterschiedlich und hangt beispielsweise von dem Interferon-ß, dem Wirt, der Art der Verabreichung und der Art und der Schwere der zu behandelnden Zustande ab
Im allgemeinen sind jedoch bei größeren Saugetieren, beispielsweise Men¬ schen, zufriedenstellende Resultate zu erwarten bei taglichen Dosen von 104 bis 108 Einheiten Interferon-ß
Bevorzugt sind Werte von 105 bis 4 x 107 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stun¬ den, mehr bevorzugt 8 x 105 bis 2 x 107 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stunden und am meisten bevorzugt 4 x 106 bis 8 x 106 Einheiten (Interferon-ß) pro 48 Stunden
Die Wirkstoffe können mit den in der galenischen Pharmazie üblichen Zusätzen, Tragersubstanzen und/oder Geschmackskorngentien nach an sich bekannten Methoden zu den üblichen Applikationsformen verarbeitet werden Für die orale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suspensionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation sind ölige Lösungen, wie z. B. Sesamol- oder Ri¬ zinusöllösungen, geeignet. Zur Erhöhung der Löslichkeit können Lösungs¬ vermittler, wie z. B. Benzylbenzoat oder Benzylalkohol, zugesetzt werden.
Das Interferon-ß kann bei systemischer Behandlung auf jedem üblichen Weg verabreicht werden, insbesondere Injektionslösungen oder Suspensionen sind die entsprechenden Formen für die Verabreichung.
Die Verwendung des modifizierten Interferon-ß ist die besonders bevorzugte Kombination. Noch mehr bevorzugt ist die Verwendung eines humanen Interferon-ß, welches einen Anteil an biantennären Oligosccharid-Strukturen von mindestens 60%, einen Anteil von triantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15% und einen Anteil von tetraantennären Oligosaccharid-Strukturen von 0% bis 5% sowie einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80% aufweist. Diese beiden Substanzen werden beispielsweise bei größeren Säugetieren, z. B. Menschen, in der zuvor dargestellten Art verabreicht. Die Infusionslösung als Dauerinfusion in üblichen wäßrigen Lösungsmitteln, z. B. physiologischer Kochsalzlösung, ist die für die systemische Behandlung bevorzugte Verabrei¬ chungsform.
Beispiele
Das Interferon-ß kann in den nachfolgenden Tests wirksam eingesetzt werden:
Zusammensetzung einer Interferon-ß-Injektion
9,6 • 10 Einheiten rekombinantes modifiziertes Interferon-ß (Met"1 ; Ser1? und unglycosiliert), die 0,3 mg der aktiven Substanz entsprechen, werden in 0,54 % -iger Kochsalzlösung aufgenommen. Dabei werden noch 15 mg huma- nes Albumin und 15 mg Dextrose hinzugegeben. Pro 0,1 kg Körpergewicht werden 1 ,2 • 10^ Einheiten pro 48 Stunden verabreicht. Die injizierbaren Men¬ gen werden durch Zugabe der kleinen konzentrierten Tagesdosis in eine Lö¬ sung aus 0,54 % -iger Kochsalzlösung mit 15 mg humanes Albumin und mit 15 mg Dextrose aufgenommen, um injizierbare Einheiten von 0,2 bis 0,5 ml zu er- halten.
Bestrahlung
Die Bestrahlung erfolgt gemäß Standardmethoden, wie zum Beispiel durch das AECL-Theratron 80, Varian Clinac 4 oder Varian Clinac. Die maximal Fläche, welche zu einem Zeitpunkt bestrahlt wird, sollte nicht größer ais 300 cm2 betragen. Ein brauchbare Dosis beträgt bis zu 60 Gy, wobei die spezifische Dosis entsprechend der Körperteile abgewandelt werden muß.
Versuchsdurchführung
Patientklientel
Patienten, welche für die Versuchsdurchführung geeignet sind, können ausge¬ wählt werden. Dabei muß histologisch ein Tumor identifizierbar sein. Dabei sollte abgeklärt sein, daß der Tumor stabil ist.
Es werden zwei verschiedene Populationen gebildet. a) Patienten, die mit einer definierten Dosis bestrahlt werden und während dieser Behandlungszeit mit Bestrahlung Interferon-ß erhalten, und b) Patienten, die mit einer definierten Dosis bestrahlt werden und während und nach dieser Behandlungszeit mit Bestrahlung Interferon-ß erhalten. Das Interferon-ß wird somit in dieser Gruppe kontinuierlich verabreicht. Formulierung und Applikation der Testsubstanz
Die Testsubstanz Interferon-ß wird in Form von (6 - 9) • 106 internationale Einheiten an drei Tagen einer Woche injiziert. Dabei sollen 0,3 ml subcutan gespritzt werden.
Die Bestrahlung beträgt 60 Gy. Sie erfolgt über 6 Wochen mit einer täglichen Belastung von 2 Gy.
Nach der Bestrahlungstherapie wird das Interferon-ß mit 6 • 106 internationale Einheiten einmal pro Woche gespritzt. Die Interferon-ß - Therapie dauert vorzugsweise 2 Jahre.
Auswertung
Mittelwerte + SE von Tumorflächen, Tumorgewichten und gegebenenfalls Organgewichten werden ermittelt. Der Wachstumsverlauf der Tumoren wird graphisch dargestellt.
Die statistische Auswertung erfolgt mit dem Dunnett-Test.
Die beobachtete Tumorwachstumshemmung bzw. Remission der Tumoren bei Behandlung mit dem erfindungsgemäßen Mitteln auch während der Bestrah¬ lungspausen ist derjenigen, die lediglich während der Strahlenbehandlung Inter¬ feron-ß erhalten haben, überlegen. D.h. die Patienten unter Punkt b) haben weisen eine Wachstumshemmung gegenüber den Patienten unter a) auf.

Claims

Patentansprüche
1. Verwendung von mindestens einem Interferon-ß zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von einem Patienten mit Bronchialkrebs, (i) wobei der Patient zeitgleich mit Bestrahlungstherapie a) Interferon-ß oder b) mindestens ein Zytostatikum oder c) eine Kombination aus Interferon-ß und mindestens einem Zytostatikum erhält, und
(ii) wobei der Patient zusätzlich
(a) während mindestens eines Teiles der Bestrahlungspause oder
(b) während mindestens eines Teiles der Zeit nach der Bestrahlungstherapie Interferon-ß erhält.
2. Verwendung von mindestens einem Interferon-ß zur Herstellung eines Medikamentes nach Anspruch 1 zur Behandlung von einem Patienten, bei dem der Bronchialkrebs die Form Non-Small-Cell-Lung Cancer ist.
3. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprü¬ che, wobei das Interferon-ß ein Derivat des humanen Interferon-ß ist und wobei das Derivat a) alle allelischen Modifikationen des humanen Interferon-ß umfaßt, welche Modifikationen zu einer Veränderung der Aminosäure-Sequenz führen, wobei mindestens eine, höchstens 15 Aminosäuren substituiert, deletiert oder insertiert sind, ohne dabei die Aktivität des modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test-Interferon-ß wesentlich zu beeinflussen und b) alle posttranslationalen Modifikationen umfaßt, die nicht wesentlich die Aktivität des aktiven modifizierten Interferon-ß verglichen mit dem Test- Interferon-ß beeinflussen.
4. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprü¬ che, wobei das Interferon-ß unglycosiliert oder glycosiliert ist.
5. Verwendung von einem Interferon-ß nach Anspruch 4, das unglycosiliert ist, eine Substituierung in der Position 17 mit Serin und eine Deletion in der Position 1 aufweist.
6. Verwendung von einem Interferon-ß nach Anspruch 4, das einen Anteil an biantennären Oligosccharid-Strukturen von mindestens 60%, einen Anteil von triantennären Oligosaccharid-Strukturen von mindestens 15% und einen Anteil von tetraantennären Oligosaccharid-Strukturen von 0% bis 5% sowie einen Sialinsäuregehalt von mindestens 80% aufweist.
7. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprü¬ che, wobei das Interferon-ß pharmakologische Hilfs- und Trägerstoffe, die physiologisch verträglich sind, umfaßt.
8. Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprü¬ che, wobei der Patient in der gesamten Zeit nach einer Bestrahlungs¬ therapie Interferon-ß erhält.
Verwendung von einem Interferon-ß nach einem der vorherigen Ansprü¬ che 1 bis 7, wobei der Patient in der gesamten Zeit zwischen den Be¬ strahlungstherapien Interferon-ß erhält.
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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EP0218825A1 (de) * 1982-10-19 1987-04-22 Cetus Corporation Cystein-verminderte Muteine von Interferon-beta, ihre Herstellung, Zusammensetzungen, die diese Muteine enthalten sowie Strukturgene, Vektoren und Organismen geeignet zur Verwendung bei der Herstellung der genannten Muteine und deren Herstellung
EP0241242A1 (de) * 1986-04-03 1987-10-14 Cetus Oncology Corporation Verwendung von Interferon-beta und Interleukin-2 in der Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dazu
EP0248516A1 (de) * 1986-04-09 1987-12-09 Cetus Corporation Zusammensetzungen und Anwendung von Interleukin-2 und/oder Interferon-beta und des Tumor-Necrosis-Faktors für eine Kombinationstherapie oder zur Herstellung von Arzneimitteln oder Formulierungen
EP0529300A1 (de) * 1991-08-27 1993-03-03 Dr. Rentschler Biotechnologie GmbH Neues rekombinantes Human-IFN-beta, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO1995031479A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0218825A1 (de) * 1982-10-19 1987-04-22 Cetus Corporation Cystein-verminderte Muteine von Interferon-beta, ihre Herstellung, Zusammensetzungen, die diese Muteine enthalten sowie Strukturgene, Vektoren und Organismen geeignet zur Verwendung bei der Herstellung der genannten Muteine und deren Herstellung
EP0241242A1 (de) * 1986-04-03 1987-10-14 Cetus Oncology Corporation Verwendung von Interferon-beta und Interleukin-2 in der Kombinationstherapie und Zusammensetzungen dazu
EP0248516A1 (de) * 1986-04-09 1987-12-09 Cetus Corporation Zusammensetzungen und Anwendung von Interleukin-2 und/oder Interferon-beta und des Tumor-Necrosis-Faktors für eine Kombinationstherapie oder zur Herstellung von Arzneimitteln oder Formulierungen
EP0529300A1 (de) * 1991-08-27 1993-03-03 Dr. Rentschler Biotechnologie GmbH Neues rekombinantes Human-IFN-beta, Verfahren zu dessen Herstellung und dieses enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
WO1995031479A1 (en) * 1994-05-18 1995-11-23 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Methods and compositions for the dry powder formulation of interferons

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