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DE69713485T2 - Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung von Thrombocytopenie - Google Patents

Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung von Thrombocytopenie

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Publication number
DE69713485T2
DE69713485T2 DE69713485T DE69713485T DE69713485T2 DE 69713485 T2 DE69713485 T2 DE 69713485T2 DE 69713485 T DE69713485 T DE 69713485T DE 69713485 T DE69713485 T DE 69713485T DE 69713485 T2 DE69713485 T2 DE 69713485T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
pth
thrombocytopenia
administration
parathyroid hormone
human
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE69713485T
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English (en)
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DE69713485D1 (de
Inventor
Yasuhiro Oda
Masahiko Tamura
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Application granted granted Critical
Publication of DE69713485D1 publication Critical patent/DE69713485D1/de
Publication of DE69713485T2 publication Critical patent/DE69713485T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

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    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/29—Parathyroid hormone, i.e. parathormone; Parathyroid hormone-related peptides
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Description

  • Diese Erfindung betrifft Medikamente für die Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie, die ein Parathyroidhormon (PTH) oder ein Derivat davon als wirksamen Bestandteil enthalten.
    • HINTERGRUNDWISSEN
  • Thrombozyten wie auch Erythrozyten und neutrophile Granulozyten, die sich ebenfalls in der Klasse der reifen Blutkörperchen befinden, stammen von hämatopoetischen Stammzellen ab und werden durch die Differenzierung und Vermehrung dieser Zellen erzeugt. In der frühen Phase des hämatopoetischen Prozesses differenzieren hämatopoetische Stammzellen und vermehren sich zu Megakaryozyten über deren Vorläufer-Zellen. Reife Megakaryozyten bilden Prothrombozyten, die schließlich in den peripheren Blutkreislauf als Thrombozyten freigesetzt werden. Es wurde festgestellt, dass verschiedene hämatopoetische Faktoren und Cytokine in der Reihe der Schritte des vorstehend beschriebenen Thrombozyten-Bildungs- Prozesses beteiligt sind. Beispielsweise wurde experimentell gezeigt, dass Interleukin-3 im Stadium von Stammzellen zu Megakaryozyten, Interleukin-6 an der Reifung von Megakaryozyten und Thrombopoetin im Stadium von Stammzellen zur Reifung der Megakaryozyten beteiligt ist. Es wird vermutet, dass ein bestimmter Faktor auch am Prozess der Thrombozyten-Produktion und der Freisetzung der reifen Megakaryozyten beteiligt sind, aber bisher konnten keine derartigen Faktoren identifiziert werden.
  • Thrombozytopenie tritt auf, wenn einer der Schritte des vorstehend beschriebenen thrombopoetischen Prozesses behindert wird, und es existieren zwei Hauptursachen einer solchen Behinderung, nämlich Abnormalität hämatopoetischer Zellen und Abnormalität hämatopoetischer Faktoren. Im ersten Fall tritt die Behinderung bei der Differenzierung und Vermehrung von hämatopoetischen Zellen entweder durch eine angeborene oder eine erworbene Ursache auf. Aplastische Anämie und osteomyelodysplastisches Syndrom treten bekanntermaßen durch angeborene Ursachen auf, und Knochenmarkstransplantationen und die Verabreichung von Chemotherapeutika sind zwei bekannte erworbene Ursachen. In Bezug auf die Abnormalität hämatopoetischer Faktoren ist bekannt, dass dadurch die zyklische Form der Thrombozytopenie verursacht werden kann.
  • Transfusion von Thrombozyten wird momentan als ein wirksames Mittel zur Behandlung von Thrombozytopenie erachtet, aber diese stellt nicht notwendigerweise eine ausreichende Menge an Thrombozyten zur Verfügung und beinhaltet zusätzlich das Risiko einer Infektion mit Viren und anderen Pathogenen. Daher ist die Entwicklung von Substanzen, die wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie sind, erwünscht.
  • Ein Parathyroidhormon (PTH) ist als eines der wichtigen Hormone für den Knochen- Stoffwechsel bekannt. Zahlreiche Berichte zur Beschreibung der Wirkungsweise von PTH auf den Knochen sind bislang erschienen. Demnach wurden PTH sowie Analoga oder Derivate davon zur Behandlung von Krankheiten, die mit Knochen in Verbindung stehen, verwendet (WO 92/00753, WO 93/06845 und EP-A-0 748 817). Die Veröffentlichung von Meytes et al. (J. Clin. Invest. Vol. 67, 1263-1269: 1981) hat gezeigt, dass PTH die in vitro Kolonie-Bildung durch BFU-E (Vorläufer-Zellen von Granulozyten und Makrophagen) behindert.
    • OFFENBARUNG DER ERFINDUNG
  • Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Eine andere Aufgabe der Erfindung ist die Bereitstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen, die wirksam bei der Vorbeugung und Behandlung von Krankheiten sind, die Thrombozytopenie begleiten.
  • Als Ergebnis ihrer intensiven Untersuchungen haben die vorliegenden Erfinder herausgefunden, dass ein Parathyroidhormon (PTH) oder dessen Derivate wirksam bei der Behandlung von Thrombozytopenie sind, und die vorliegende Erfindung wurde auf der Grundlage dieser Erkenntnis vollbracht.
  • Daher betrifft die vorliegende Erfindung im Wesentlichen die Verwendung eines Parathyroidhormons (PTH) oder eines Derivats davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von menschlichem PTH(1-84) oder von einem oder mehreren Derivaten davon zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung eines Parathyroidhormons (PTH) oder von menschlichem PTH(1-34) zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung eines Parathyroidhormons PTH zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von menschlichem PTH(1-84) zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Die Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung eines Derivats eines Parathyroidhormons (PTH) zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung von menschlichem PTH(1-34) zur Herstellung eines Mittels zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie. Es sollte angemerkt werden, dass die Mittel der Erfindung zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie dazu gedacht sind, außer vor Thrombozytopenie vor verschiedenen anderen Krankheiten, die der Thrombozytopenie zugeschrieben werden können, wie thrombozytopenische Purpura und verschiedenen Krankheiten, die dazu neigen, vermutlich aufgrund von Thrombozytopenie Blutungen zu verursachen, vorzubeugen und diese zu behandeln.
    • KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
  • Fig. 1 ist ein Graph, der die Thrombozyten erhöhende Wirkung von PTH zeigt (wenn die Verabreichung in einer einzigen Dosis an eine Maus erfolgt);
  • Fig. 2 ist ein Graph, der die Thrombozyten erhöhende Wirkung von PTH zeigt (wenn die Verabreichung täglich an eine Maus erfolgt);
  • Fig. 3 ist ein Graph, der die Thrombozyten erhöhende Wirkung eines PTH-Derivats zeigt (wenn die Verabreichung täglich an eine Maus erfolgt); und
  • Fig. 4 ist ein Graph, der die Thrombozyten erhöhende Wirkung von PTH zeigt (wenn die Verabreichung täglich an ein Kaninchen erfolgt);
    • BESTE AUSFÜHRUNGSFORM DER ERFINDUNG
  • Das Parathyroidhormon (PTH), das in der Erfindung verwendet werden soll, kann in verschiedenen Formen, einschließlich eines nativen Typs, durch gentechnische Methoden erzeugtes PTH und chemisch synthetisiertes PTH auftreten; vorzugsweise betrifft es menschliches PTH(1-84), zusammengesetzt aus 84 Aminosäureresten. Beispiele für PTH- Derivate schließen ein: partielle Peptide des vorstehend definierten PTH, die Aminosäuren als Bestandteil des PTH per se oder partielle Peptide davon, die teilweise durch andere Aminosäuren ersetzt sind, die Aminosäuren als Bestandteil des PTH per se oder partielle Peptide davon, die teilweise entfernt sind, sowie Peptide, bei denen mindestens eine Aminosäure zum PTH per se oder zu partiellen Peptiden davon hinzugefügt wurde; die Peptide sollten als PTH-Derivate ähnliche Wirksamkeit wie das PTH selbst aufweisen. Beispielhafte partielle Peptide des PTH schließen menschliches PTH(1-34), menschliches PTH(1-64), menschliches PTH(35-84) und Rinder-PTH(1-34) ein. PTH(1-34) bezieht sich auf ein partielles Peptid des PTH, das vom N-Terminus des PTH beginnend gezählt aus 34 Aminosäuren zusammengesetzt ist.
  • Bevorzugte Beispiele von Aminosäure-Austauschen schließen den Austausch der Aminosäure auf Position 8 als Bestandteil von PTH durch Leucin oder Norleucin, den Austausch der Aminosäure auf Position 18 als Bestandteil von PTH durch Leucin oder Norleucin und den Austausch der Aminosäure auf Position 34 als Bestandteil von PTH durch Tyrosin ein.
  • Bevorzugte Beispiele des Parathyroidhormons (PTH) oder seiner Derivate, die als Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie in der Erfindung verwendet werden sollen, schließen menschliches PTH(1-84), menschliches PTH(1-34), menschliches PTH(1- 38), menschliches PTH(1-37), menschliches PTH(1-34)-NH&sub2; und so weiter ein; stärker bevorzugte Beispiele schließen menschliches PTH(1-84) und menschliches PTH(1-34) ein; am stärksten bevorzugt wird menschliches PTH(1-84).
  • Die Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Thrombozytopenie betreffen die Therapeutika und Präventiva, vorzugsweise Therapeutika, von Thrombozytopenie, thrombozytopenischer Purpura und verschiedenen Krankheiten, die dazu neigen, vermutlich aufgrund von Thrombozytopenie Blutungen zu verursachen. Im Rahmen von Thrombozytopenie eingeschlossene Zustände sind die Krankheit, die durch Strahlentherapie verursacht wird und die Krankheit, die eine Knochenmarkstransplantation begleitet. Ebenfalls im Rahmen von Thrombozytopenie eingeschlossen sind die Krankheiten, die von der selektiven Suppression von Megakaryozyten aufgrund beispielsweise von Arzneimitteln (Phenylbutazon, Gold-Verbindungen, Tolbutamid und Chemotherapeutika) und einer viralen Infektion verursacht werden, und die Krankheiten, die von systemischen myelocytischen Mangelzuständen wie aplastischer Anämie, autoimmuner thrombozytopenischer Purpura, Osteomyelodysplasie-Syndrom, Leukämie, multiplem Myelom und megakaryoblastischer Anämie, medikamentös verursachter Immun-Thrombozytopenie, posttransfusioneller Purpura und sekundärer Immun-Thrombozytopenie verursacht werden.
  • Eine typische Dosierungsform für die Arzneimittel der Erfindung sind Injektionen (z. B. flüssige Zubereitungen und lyophilisierte Zubereitungen), die durch herkömmliche pharmazeutische Formulierungsverfahren, die für Peptide anwendbar sind, hergestellt werden; ebenfalls von Nutzen sind Dosierungsformen, die dazu gedacht sind, lokale und verzögerte Wirkungen aufzuweisen, wie durch Einschluss in Mikrokapseln oder Einbau in Gel-Schichten. Bei der Formulierung von Arzneimitteln können pharmazeutisch verträgliche Adjuvantien zugesetzt werden. Um die Halbwertszeit im Blut zu erhöhen, können mit Polyethlenglykol modifizierte Arzneimittel formuliert werden.
  • Nützliche Adjuvantien schließen basische Materialien, Stabilisatoren, Antiseptika, Konservierungsmittel, Emulgatoren, Suspensionsmittel, solubilisierende Mittel, Lösungsbeschleuniger, Schmiermittel, Geschmacksmittel, Färbemittel, Duftmittel, schmerzlindernde Mittel, Trägermittel, Bindemittel, viskose Mittel und Puffer ein. Spezifische Beispiele sind Calciumcarbonat, Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärken, Amylopectin, Cellulose-Derivate, Gelatine, Kakaobutter, destilliertes Wasser für Injektionen, wässriges Natriumchlorid, Ringer-Lösung, Glucose-Lösung und menschliches Serum- Albumin.
  • Bei der Herstellung von Arzneimitteln der Erfindung unter Verwendung der vorstehend erwähnten Adjuvantien können passende Adjuvantien mit Bezug auf ein spezielles Daten- Handbuch wie "A List of Pharmaceutical Additives" (veröffentlicht von dem Committee on Medical Laws and Regulations, Tokyo Society of Pharmaceutical Industry, Foundation und dem Study Committee on Medical Laws and Regulations, Osaka Society of Pharmaceutical Industry, Foundation). Die Mengen, in denen die Adjuvantien zu verwenden sind, können, wie es für die Dosierungsform und andere Faktoren geeignet ist, innerhalb der Bereiche, die bei pharmazeutischen Formulierungsverfahren zugelassen sind, gewählt werden.
  • Die Arzneimittel der Erfindung können entweder auf systemischem oder lokalem Weg verabreicht werden, vorzugsweise auf lokalem Weg wie subkutan, intravenös, intranasal oder transpulmonal. Die Dauer der Verabreichung sollte prinizipiell nicht kürzer sein als der Zeitraum, in dem der Patient als an Thrombozytopenie leidend klinisch diagnostiziert wurde; in Abhängigkeit von der Krankheitsursache kann der Arzt entscheiden, ob die Verabreichung nach Genesung des Patienten fortgesetzt wird. Wenn das Auftreten von Thrombozytopenie erwartet wird, wie im Falle der Verabreichung eines Chemotherapeutikums, können die Arzneimittel der Erfindung zu präventiven Zwecken verabreicht werden, selbst wenn der Patient in dem Moment nicht an der Krankheit leidet. Die Häufigkeit der Verabreichung kann von einmal monatlicher bis zu täglicher Verabreichung reichen; vorzugsweise reicht die Häufigkeit von einmal in zwei Wochen bis zu ungefähr fünfmal pro Woche, oder alternativ können die Arzneimittel auch täglich verabreicht werden.
  • Die Dosis des PTH der Erfindung variiert mit der Krankheit, für die sie indiziert ist, der Schwere der Krankheit und anderen Faktoren; bei systemischer Verabreichung reicht die PTH-Dosis von 1 ug bis zu 1000 ug pro kg Körpergewicht, vorzugsweise von 5 ug bis zu 200 ug pro kg Körpergewicht.
    • BEISPIELE:
  • Die vorliegende Erfindung wird nun mehr im Detail unter Bezugnahme auf die folgenden Beispiele beschrieben: Das menschliche PTH(1-84), das in den Beispielen 1-4 verwendet wird, wurde mithilfe einer verbesserten Version der Methode, die in Japanese Domestic Announcement (kohyo) No. 505259/1992 und J. Biol. Chem., 265, 15854(1990) beschrieben wurde, hergestellt. Das menschliche PTH(1-34), das in Beispiel 3 verwendet wurde, wurde von Peptide Institute, Inc. bezogen.
    • BEISPIEL 1: TEST EINER EINZELDOSIS-VERABREICHUNG AN MÄUSE (Versuchstier)
  • In dem Experiment wurden neun Wochen alte männliche C57B1/6N Mäuse, wie sie von Japan Charles River Co. Ltd. bezogen wurden, verwendet.
    • (Herstellung von Arzneimittel-Lösungen zur Verabreichung)
  • Menschliches PTH(1-84) wurde in Citrat-Puffer (pH 5; enthält 0,05% Tween 80) zu einer Endkonzentration von 1, 0,2 und 0,04 ug/ml gelöst, um die Arzneimittel-Lösungen, die verabreicht werden sollen, herzustellen.
    • (Verabreichung)
  • Jede der so hergestellten Arzneimittel-Lösungen und eine Kontrolle (Citrat-Puffer) wurden 15 Mäusen durch die Schwanzvene in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Daher betrug die Dosis des menschlichen PTH(1-84) 0, 0,4, 2 bzw. 10 ug/kg. Mit der Verabreichung wurde um 10 Uhr morgens begonnen.
    • (Blutproben und Zählung der peripheren Blutkörperchen)
  • 3, 6 und 9 Stunden nach der Verabreichung wurden fünf Mäuse aus jeder Gruppe von Tieren zufällig ausgewählt, und durch die Orbital-Vene wurden Blutproben entnommen. Um 10 Uhr morgens am selben Tag wurden getrennte Blutproben von unbehandelten Mäusen (vier an der Zahl) genommen, um den Wert vor der Verabreichung zu erhalten. Die Anzahl der peripheren Blutkörperchen wurden mithilfe eines automatischen Blutkörperchen-Zählers F-800 (TOA MEDICAL ELECTRONICS CO., LTD.) erhalten.
    • (Ergebnisse)
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 1 dargestellt. Die Gruppe, der 10 ug/kg PTH verabreicht wurde, wies einen signifikanten Anstieg in der Anzahl der Thrombozyten gegenüber der Kontrolle zu den Zeitpunkten 6 und 9 Stunden nach der Verabreichung auf. Also war die Thrombozyten- Anzahl innerhalb eines kurzen Zeitraums nach der Verabreichung des PTH erhöht.
    • BEISPIEL 2: TEST EINER TÄGLICHEN VERABREICHUNG AN MÄUSE (Versuchstier)
  • Neun Wochen alte männliche C57BL/6N Mäuse, wie sie von Japan Charles River Co. Ltd. bezogen wurden, wurden in dem Experiment verwendet.
    • (Herstellung von Arzneimittel-Lösungen zur Verabreichung)
  • Arzneimittel-Lösungen zur Verabreichung wurden grundsätzlich mithilfe desselben Verfahren wie in Beispiel 1 hergestellt, um Arzneimittel-Konzentrationen von 5, 20 und 80 ug/ml zu erhalten.
    • (Verabreichung)
  • Die Mäuse im Versuch wurden in vier Gruppen eingeteilt, denen subkutan die drei Arzneimittel-Lösungen und eine Kontrolle (Citrat-Puffer) einmal täglich in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht wurden. Die Arzneimittel-Dosis betrug also 0, 50, 200 beziehungsweise 800 ug/kg. Mit der Verabreichung wurde um 10 Uhr morgens begonnen.
    • (Blutproben und Zählung der peripheren Blutkörperchen)
  • 5, 7 und 9 Tage nach Beginn der Verabreichung wurden fünf oder sechs Mäuse aus jeder Gruppe von Tieren zufällig ausgewählt, und durch die Orbital-Vene wurden Blutproben entnommen. Die Blutentnahme wurde zeitlich so festgesetzt, dass sie 24 Stunden nach der letzten Verabreichung stattfand. Von unbehandelten Mäusen (fünf an der Zahl) wurden getrennte Blutproben entnommen, um den Wert für eine normale Maus zu erhalten. Die Anzahl der peripheren Blutkörperchen wurde mithilfe eines automatischen Blutkörperchen- Zählers F-800 (TOA MEDICAL ELECTRONICS CO., LTD.) erhalten.
    • (Ergebnisse)
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 2 dargestellt. Am Tag 5 wies die Anzahl der Thrombozyten nur in den Gruppen, denen 200 und 800 ug/kg PTH verabreicht wurde, eine Tendenz zur Erhöhung auf, aber am Tag 7 war die Anzahl der Thrombozyten in allen der behandelten Gruppen signifikant höher als die der Kontrolle. Es war daher erwiesen, dass das PTH auch eine Thrombozyten erhöhende Wirkung hatte, sogar wenn es täglich verabreicht wurde.
    • BEISPIEL 3: WIRKSAMKEIT EINES PTH-DERIVATS (Versuchstier)
  • Zehn Wochen alte männliche C57B1/6N Mäuse, wie sie von Japan Charles River Co. Ltd. bezogen wurden, wurden in dem Experiment verwendet.
    • (Herstellung von Arzneimittel-Lösungen zur Verabreichung)
  • Arzneimittel-Lösungen zur Verabreichung wurden im wesentlichen aus menschlichem PTH(1-84) und menschlichem PTH(1-34) mithilfe desselben Verfahrens, wie in Beispiel 1 beschrieben, hergestellt, um eine Arzneimittel-Konzentration von 20 ug/ml zu erhalten.
    • (Verabreichung)
  • Achtzehn Mäuse wurden in drei Gruppen aufgeteilt, denen subkutan zwei Arzneimittel- Lösungen und eine Kontrolle (Citrat-Puffer) sechs Tage lang auf einer einmal-pro-Tag-Basis in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht wurden. Also betrug die Dosis des Arzneimittels 0 beziehungsweise 200 ug/kg. Mit der Verabreichung wurde um 10 Uhr morgens begonnen.
    • (Blutentnahme und Zählung der peripheren Blutkörperchen)
  • 24 Stunden nach der letzten Verabreichung wurde eine Blutprobe von jeder Maus durch die Orbital-Vene entnommen. Die Anzahl der peripheren Blutkörperchen wurde mithilfe eines automatischen Blutkörperchen-Zählers F-800 (TOA MEDICAL ELECTRONICS CO., LTD.) erhalten.
    • (Ergebnisse)
  • Die Ergebnisse sind in Fig. 3 dargestellt. Offensichtlich hat PTH(1-34) eine vergleichbare Thrombozyten erhöhende Wirkung wie PTH(1-84). Ausgehend von diesen Ergebnissen kann sehr wohl erwartet werden, dass sogar kürzere partielle Peptide des PTH sowie partielle Peptide dazwischenliegender Größen, zum Beispiel PTH(35-84) und PTH(1-64) ähnliche Wirkung aufweisen würden.
    • BEISPIEL 4: TEST DER TÄGLICHEN VERABREICHUNG AN KANINCHEN (Versuchstier)
  • Sechs 12-15 Wochen alte männliche Japanische Albinokaninchen JW/CSK wurden in dem Experiment verwendet. Die Tiere wurden einzeln in Kaninchen-Aluminiumkäfigen mit Halterung Rb-1 (350 W · 500d · 350h mm) in einem Tiergehege in einer speziell pathogenfreien Umgebung unter den folgenden Bedingungen gehalten: Temperatur, 24 ±2ºC; Feuchtigkeit, 50 ±10%; Beleuchtung, Licht angeschaltet um 5:00 und ausgeschaltet um 19:00; Belüftung, 15 Austausche/Stunde. Jedes Tier wurde mit 120 g durch Bestrahlung sterilisiertes Futter für Kaninchen-RM (bezogen von Funahashi Farm) pro Tag versorgt. Den Tieren wurde auch gestattet, ad libitum Leitungswasser aus einem automatischen Wasserspender zu trinken.
    • (Zubereitung von Arzneimittel-Lösungen zur Verabreichung)
  • Menschliches PTH(1-84) wurde in einem Volumen von 2 ml/Fläschchen in einer Konzentration von 200 ug/ml verabreicht. Auch ein Lösungsmittel wurde in einem Volumen von 2 ml/eFläschchen zur Verfügung gestellt. Sowohl das Arzneimittel als auch die Kontrolle wurden bei -135ºC bis zum Gebrauch aufbewahrt.
    • (Methode der Verabreichung)
  • PTH (200 ug/kg) wurde den Kaninchen subkutan auf der Rückseite ihrer Nacken für 13 aufeinanderfolgende Tage verabreicht. Das Lösungsmittel wurde auf gleiche Weise in dem selben Volumen wie die Dosis einer rh-PTH Lösung, die von deren Körpergewicht errechnet wurde, verabreicht.
    • (Blutentnahme und Zählung der peripheren Blutkörperchen)
  • Blutproben (0,5 ml) wurden den Kaninchen durch die laterale Aurikularvene vor der Verabreichung und an den Tagen 2, 6, 9 und 13 während der Dauer der Verabreichung entnommen. Jede Blutprobe wurde auf die Bluttestgefäße SB-41S (TOA MEDICAL ELECTRONICS CO., LTD.) verteilt und mit Heparin versetzt; danach wurde die Anzahl der Thrombozyten mithilfe eines automatischen Blutkörperchen-Zählers F-800 (TOA MEDICAL ELECTRONICS CO., LTD.) erhalten.
    • (Ergebnisse)
  • Drei Kaninchen wurden täglich 200 ug/kg PTH verabreicht und die Thrombozyten wurden an den Tagen 0, 2, 6, 9 und 13 während der Dauer der Verabreichung gezählt. Die Ergebnisse sind in Fig. 4 dargestellt. Beginnend mit Tag 2 der Verabreichung stieg die Ihrombozyten- Anzahl an bis zum Tag 6, wobei sie einen zwei- bis vierfach so hohen Wert wie den Ursprungswert aufwies. Die Thrombozyten-Anzahl ist im Wesentlichen am Tag 13 zum Ursprungswert zurückgekehrt.
    • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die Mittel der vorliegenden Erfindung, die ein Parathyroidhormon (PTH) oder Derivate davon als wirksamen Bestandteil enthalten, sind als Therapeutika und Präventiva gegen Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura und verschiedene Krankheiten einsetzbar, die dazu neigen, aufgrund von Thrombozytopenie Blutungen zu verursachen.

Claims (7)

1. Verwendung eines Parathyroidhormons (PTH) oder mindestens eines PTH- Derivats, das eine ähnliche Aktivität wie PTH selbst aufweist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verhinderung oder Behandlung von Thrombozytopenie.
2. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Parathyroidhormon (PTH) humanes PTH (1-84) ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das PTH-Derivat humanes PTH (1-34) ist.
4. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Parathyroidhormon (PTH) als aktiven Wirkstoff enthält.
5. Verwendung nach Anspruch 4, wobei das Parathyroidhormon (PTH) humanes PTH (1-84) ist.
6. Verwendung nach Anspruch 1, wobei das Arzneimittel ein Derivat des Parathyroidhormons (PTH), das eine ähnliche Aktivität aufweist wie PTH selbst, als aktiven Wirkstoff enthält.
7. Verwendung nach Anspruch 6, wobei das Derivat des Parathyroidhormons (PTH) humanes PTH (1-34) ist.
DE69713485T 1996-02-01 1997-02-03 Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung von Thrombocytopenie Expired - Lifetime DE69713485T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP1670196 1996-02-01
PCT/JP1997/000255 WO1997027870A1 (fr) 1996-02-01 1997-02-03 Medicaments prevenant ou guerissant la thrombopenie

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69713485D1 DE69713485D1 (de) 2002-07-25
DE69713485T2 true DE69713485T2 (de) 2003-01-30

Family

ID=11923601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69713485T Expired - Lifetime DE69713485T2 (de) 1996-02-01 1997-02-03 Medikamente für die Behandlung oder Vorbeugung von Thrombocytopenie

Country Status (6)

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