UA62991C2

UA62991C2 - Pharmaceutical compositions

Info

Publication number: UA62991C2
Application number: UA2000074270A
Authority: UA
Priority date: 1997-12-18
Filing date: 1998-12-15
Publication date: 2004-01-15
Also published as: DK1041966T3; DE69816124D1; SK9402000A3; HUP0004669A1; ID25857A; PT1041966E; CN1282244A; KR20010033206A; JP2001526206A; EP1041966A2; AU744326C; HUP0004669A3; EE04260B1; BR9813666A; NO20003141L; NZ504566A; IL136501A0; AU744326B2; GB9726735D0; AU1571199A

Description

Даний винахід відноситься до фармацевтичних композицій і, зокрема до фармацевтичних композицій, які містять антагоніст лейкотриєну зафірлукаст. Винахід також відноситься до способів отримання таких композицій і до їх застосування для лікування хворобливих станів, що опосередуються антагоністами лейкотриєну.

Зафірлукаст являє собою антагоніст лейкотриєну, який вводиться перорально і який поступає в продаж під торговою маркою "АССОЇАТЕ". Зафірлукаст випускається в продаж для лікування, включаючи профілактичне лікування, астми і являє собою форму таблеток, які містять 20мг або 40мг активного інгредієнта. Астма і пов'язані з нею стани особливо непокоять дітей і немолодих людей. Однак, ці групи пацієнтів мають специфічні труднощі при ковтанні ліків в формі таблеток. Даний винахід пропонує форму зафірлукасту, яка дозволяє здійснити більш легке введення і, зокрема повинна дати особливі переваги для педіатричних і геріатричних пацієнтів.

Зафірлукаст, який має хімічну назву Ме(4-(5-(циклопентилоксикарбоніл)аміно-1-метиліндол-З-илметилі-

З-метоксибензоїл|-2-метилбензол, відомий в різних фізичних формах. Патент США 4859692 описує цю сполуку в прикладі 105. Патент США 5319097 вказує, що ця сполука може існувати в більш, ніж одній фізичній формі, і ці фізичні форми мають різну стабільність і біологічну доступність. Форма А описана як аморфна і має хорошу біодоступність. Крім того, в ньому вказано, що форма А має тенденцію перетворюватися в форму В в присутності води, і що це є небажаним. Недоцільно розробляти композицію, яка містить суміш фізичних форм з різною біодоступністю, особливо, коли одна з форм фізично нестабільна, оскільки ефективна доза сполуки не може ретельно контролюватися. Форма В описана як кристалічний моногідрат з певною порошковою рентгенограмою і певним ІЧ-спектром. Форма Х описана як кристалічна з певною порошковою рентгенограмою.

Патент США 5294636 описує конкретні композиції форми Х. В прикладі 4 описана композиція у вигляді таблеток, отримана способом З описані фармацевтичні композиції форми Х, які придатні для введення за допомогою дозуючого інгалятора. У прикладі 5 описана мікронізація форми Х для отримання порошку, який екструдували для отримання м'яких кульок; ці кульки були вільно текучими і порівняно вільними від пилу і при деформації зсуву подрібнювалися до розподілу розмірів первинних часток, і це означає, що кульки придатні для інгаляційного застосування.

Патент США 5319097 описує конкретні композиції форми А. В прикладі З описана форма таблеток, отримана способом вологого гранулювання з подальшою сушкою, розмелом, перемішуванням і пресуванням. Характерною особливістю цього прикладу є наявність полівінілпіролідону (відомого також як повідон). У прикладі 5 описані форма капсул, форма бусинок (сфероїдів) і форма порошку. Форму бусинок готують шляхом розбризкування водної суспензії полівінілпіролідону і зафірлукасту (в рівних кількостях) на сфери з цукру. Це є прикладом способу нанесення шарів суспензії, оскільки при використаних в прикладі концентраціях зафірлукаст повинен бути частково розчинений в дисперсії.

Кульки (відомі також як бісер, сфероїди, покрита нонпарель, покриті бусинки, покриті зерна або гранули), у яких центральне ядро оточене шаром, який містить ліки, можуть бути отримані багатьма різними шляхами. Одним способом є розбризкування розчину ліків, який необов'язково містить фармацевтично прийнятні інгредієнти, на матеріал ядра. Іншим способом є розбризкування суспензії ліків, яка необов'язково містить фармацевтично прийнятні інгредієнти, на матеріал ядра або зерна, як описано в патенті США 5319097. Третім способом є нанесення ліків та інших фармацевтично прийнятних інгредієнтів в сухому стані. Цей третій спосіб відомий як "нанесення шарів сухого порошку". Звичайно нанесення шарів сухого порошку вимагає присутності однієї води або води з водним зв'язуючим або іншим розчинником, щоб забезпечити скріплення шару ліків з матеріалом ядра.

Як указано вище, зафірлукаст існує в декількох фізичних формах, і відомо, що може мати місце небажане взаємне перетворення деяких форм, особливо в присутності води. Три способи нанесення шарів, описані вище, звичайно вимагають використання води (в якості розчинника, в якості суспензійного середовища або для поліпшення скріплення). Тому заявник зіткнувся з труднощами при отриманні кульок, які містять зафірлукаст, особливо в аморфній формі, оскільки жоден з трьох способів не був особливо перспективним для приготування шаруватих кульок, придатних для фармацевтичного застосування.

Однак несподівано було виявлено, що кульки, приготовані способом нанесення шарів сухого порошку були стабільними і фізичні форми зафірлукасту не перетворювалися одна в одну під час отримання і переробки композиції (включаючи умови підвищених температур і вологості). Переважні кульки за цим винаходом стабільні, не крихкі і стійкі до стирання. Зокрема, для будь-якого аморфного матеріалу (наприклад, для форми А) існує тенденція перетворення в кристалічну форму в умовах переробки, оскільки кристалічні форми звичайно є більш стабільними формами. Як вказано вище, недоцільно розробляти композицію, яка містить суміш фізичних форм з різною біодоступністю, особливо, коли одна з форм фізично нестабільна, оскільки ефективна доза сполуки не може ретельно контролюватися.

Відповідно, даний винахід пропонує спосіб отримання фармацевтичної композиції, який включає нанесення аморфного зафірлукасту і зв'язуючого агента і, необов'язково, інших фармацевтично прийнятних інгредієнтів на безліч ядер для утворення шаруватих кульок, в яких зафірлукаст присутній переважно в аморфній формі. Аморфний зафірлукаст отримують в сухій формі, придатній для нанесення шарів сухого порошку, безпосередньо перед приготуванням композиції.

Переважно зв'язуючим агентом є водний зв'язуючий агент і, особливо, одна вода або вода з іншими розчинниками.

Додатковий зв'язуючий агент може, необов'язково, бути присутнім в шарі ліків, щоб сприяти скріпленню з матеріалом ядра і поліпшити міцність кульок. Такими додатковими зв'язуючими агентами можуть бути будь-які агенти, застосування яких для цієї мети відоме фахівцям. Переважними зв'язуючими агентами є полівінілпіролідон і гідроксипропілметилцелюлоза; з них найбільш переважним є полівінілпіролідон.

Ядра звичайно обертають або галтують в контейнері, в який додані аморфний зафірлукаст і зв'язуючий агент, необов'язково, з іншими фармацевтично прийнятними інгредієнтами. Зафірлукаст і зв'язуючий агент звичайно тримають роздільно до їх введення в контейнер, їх вводять в контейнер спільним потоком або, переважно, роздільними потоками. Роздільні потоки матеріалів, що подаються, звичайно вводять одночасно, хоч подача зв'язуючого агента може починатися трохи раніше за подачу зафірлукасту і закінчуватися трохи пізніше закінчення подачі зафірлукасту. Як вказано вище, функцією зв'язуючого агента є поліпшення скріплення зафірлукасту (і будь-яких фармацевтично прийнятних інгредієнтів) з ядром.

Фармацевтичні інгредієнти можуть вводитися в контейнер з потоком зафірлукасту або з потоком зв'язуючого, або можуть розподілятися селективно між двома потоками, як повинно бути зрозумілим фахівцям. Звичайно порошки вводять в контейнер разом, а водні інгредієнти, наприклад, воду, вводять окремо. Переважно, щоб будь-яка водна сировина являла собою воду або, якщо водна сировина містить інші інгредієнти, була в формі розчину, а не в формі суспензії.

Природа центрального ядра кожної кульки не є критичною за умови, що воно розчиняється у водному середовищі. Звичайно матеріал центрального ядра являє собою цукрову сферу або нонпарель, де основними інгредієнтами є цукор, такий як сахароза, і крохмаль. Такі цукрові сфери або нонпарель є в продажу з різним діаметром під торговими марками "Ми-соге" або "Ми-рагеї!". Доступні діаметри включають 35-40 меш (425-500 мікрон), 30-35 меш (500-600 мікрон), 25-30 меш (600-725 мікрон), 20-25 меш (710-850 мікрон) 18-20 меш (850-1000 мікрон), 16-20 меш (850-1180 мікрон) і 14-18 меш (1000-1400 мікрон). їх готують з кристалічної сахарози, на яку наносять покриття, використовуючи цукровий сироп і порошок крохмалю. Альтернативно, центральне ядро являє собою матеріал, який не містить цукор, наприклад, сорбіт або мікрокристалічну целюлозу; такі ядра готують аналогічно цукровим сферам. Ядра звичайно не повинні містити зафірлукаст, але це можливо. Фахівець повинен вибрати найбільш відповідний діаметр часток, беручи до уваги бажану глибину навколишнього шару і бажаний діаметр кінцевої кульки. Переважно використати цукрові сфери 500-850 мікрон, наприклад, 30-35 меш або 25-30 меш.

У спосіб за винаходом можуть бути залучені звичайні фармацевтичні інгредієнти. Приклади таких фармацевтичних інгредієнтів включають збільшуючі об'єм агенти (наповнювачі), такі як цукор, сорбіт і крохмаль; зв'язуючі агенти, такі як полівінілпіролідон і гідроксипропілметилцелюлоза; розпушувачі, такі як крохмаль, натрійкроскармелоза, натригліколат крохмалю (А і В) і кросповідон; барвники, такі як діоксид титану; смакові добавки, агенти, поліпшуючі смак, підслащувачі, такі як аспартам; консерванти; антиоксиданти; хелатуючі агенти і поверхово-активні речовини. Зв'язуючі агенти використовують для того, щоб полегшити скріплення з ядром, поліпшити міцність кульки і сприяти покриттю кульки додатковим шаром, якщо це потрібно. Полівінілпіролідон доступний в різних градаціях, відомих фахівцям як значення К.

Переважно використати градації 29-32.

Типові фармацевтичні інгредієнти, які додаються в способі за винаходом, включають кондитерський цукор, крохмаль і полівінілпіролідон.

Співвідношення інгредієнтів може варіюватися в залежності від призначеної дози, розміру і ваги, як відомо фахівцям. Переважне співвідношення шару до ядра знаходиться в інтервалі від 1:0,3 до 1:3,0 (за масою), більш переважно, в інтервалі від 1:1 до 1:2 (за масою). Переважне відношення зафірлукасту до інших інгредієнтів в шарі знаходиться в інтервалі від 1:1 до 1:10 (за масою), більш переважно, в інтервалі від 1:1 до 1:6 (за масою).

Спосіб нанесення шарів сухого порошку за винаходом може звичайно бути здійснений в будь-якій машині, яка відома фахівцям як відповідна. Наприклад, процес може бути здійснений в роторному грануляторі, такому як гранулятори, що випускаються фірмою Сіай під торговими марками Спіай СРСО-1, сбіай СРОСО-5 і Сіай СРОСС-60О |Напароок ої Рпаптасешіса! Стапшайоп Тесппоіоду, ей. Оіїйр М. Раки, рибіїєней ру Магсе! ОеККег Іпс., 1997, р. 291). Ці гранулятори в основному складаються з сушарки псевдозрідженого шару з днищем продуктового резервуара, що складається з рухомого диска, який обертається. Резервуар має отвори, через які порошок і водне зв'язуюче вводять до матеріалу в резервуарі. Типові температури/умови процесу для стадії нанесення шарів для апарату Сіай СРОСС-60 наступні: температура повітря на вході 30-40"С; температура повітря на виході 25-40"С, швидкість обертання ротора 390 об/хв; витрата потоку розчину повідону 100г/хв; витрата потоку порошку 400г/хв; час обробки 100 хвилин.

Шаруваті кульки потім сушать в контейнері при підвищеній температурі, наприклад, при 30-607С, переважно при 4570.

Ці кульки включають зафірлукаст, переважно в аморфній формі, тобто практично в тій формі, яка не містить інші фізичні форми зафірлукасту (наприклад, як визначено за даними дифракції рентгенівських променів), щонайменше, 9095 від маси зафірлу касту аморфно, більш переважно, 9595, наприклад, аморфно, щонайменше, 9695, 97905, 9895 або 99965.

У іншому аспекті даний винахід пропонує фармацевтичну композицію, яка включає безліч кульок, де кожна з кульок включає: а) ядро і р) шар, оточуючий вказане ядро, де шар містить аморфний зафірлукаст, який практично не містить інші фізичні форми, с) і, необов'язково, інші фармацевтично прийнятні інгредієнти. Переважними фармацевтичними композиціями за винаходом є ті, які описані вище з посиланням на спосіб за цим винаходом.

Переважно шар, оточуючий ядро, включає полівініллпліролідон, де більш переважно, кількість полівінілпіролідону не більше, ніж 5095 за масою від кількості зафірлукасту, і, ще більш переважно, де кількість полівінілпіролідону знаходиться в інтервалі 5-3095 від маси зафірлукасту, і, особливо, складає біля 1095 за масою.

У переважному аспекті спосіб за винаходом включає роздільну подачу матеріалів, де один потік включає аморфний зафірлукаст, а інший не включає зафірлукаст, включаючи, наприклад, водний полівінілпіролідон. Потік, який не містить зафірлукаст, наприклад, включаючи водний полівінілпіролідон, може продовжувати подаватися після закінчення подачі зафірлукасту, щоб забезпечити покривний шар на кульках. Цей покривний шар діє як герметик (ізолюючий шар") і захищає кульки від стирання і розкришування, підтримуючи тим самим цілісність форми.

Таким чином, додатковий аспект даного винаходу пропонує фармацевтичну композицію, яка включає безліч кульок, де кожна з кульок включає: а) ядро і р) перший шар, оточуючий вказане ядро, де шар містить аморфний зафірлукаст, який практично не містить інші фізичні форми, переважно містить полівінілпліролідон і необов'язково містить інші фармацевтично прийнятні інгредієнти і с) другий покривний шар, який не містить зафірлукаст.

У додатковому аспекті фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть бути покриті звичайним покривним шаром для захисту кульок або для того, щоб отримати кульки пролонгованого вивільнення, шляхом нанесення звичайних покриттів для пролонгованого вивільнення, таких як "ЗигеІєавзе" (торгова марка Соіогсоп), "Адпасоаї" (торгова марка ЕМС) або "Ецйагадії" (торгова марка НИОЇ5), які звичайно являють собою похідні целюлози, такі як гідроксипропілметилцелюлоза або етилцелюлоза або полімери метакрилової кислоти.

Покриття для пролонгованого вивільнення може бути нанесене при використанні вищеописаної апаратури або може бути нанесене в роторному грануляторі. Покриття пролонгованого вивільнення забезпечує звичайно рівномірну і постійну швидкість вивільнення протягом тривалого періоду часу, даючи стабільну і бажану концентрацію зафірлукасту в крові (плазмі). Кульки можуть бути практично однаковими або можуть варіюватися за товщиною і складом покривного шару, а також за діаметром.

Таким чином, додатковий аспект даного винаходу пропонує фармацевтичну композицію, яка включає безліч кульок, де кожна з кульок включає: а) ядро і р) перший шар, оточуючий вказане ядро, де шар містить аморфний зафірлукаст, який практично не містить інші фізичні форми, переважно, містить полівінілпіролідон і, необов'язково, містить інші фармацевтично прийнятні інгредієнти і с) другий покривний шар, який не містить зафірлукаст і який забезпечує пролонговане вивільнення зафірлу касту.

У одному варіанті здійснення потік, який не містить зафірлукаст, може бути зупинений одночасно із закінченням подачі потоку, який містить зафірлукаст, і після цього наносять шар пролонгованого вивільнення. У іншому здійсненні подача потоку, який не містить зафірлукаст, продовжується після закінчення подачі утримуючого зафірлукаст потоку, забезпечуючи "ізолююче покриття", і після цього наносять шар пролонгованого вивільнення.

Таким чином, додатковий аспект даного винаходу пропонує фармацевтичну композицію, яка включає безліч кульок, де кожна з кульок включає: а) ядро і

Б) перший шар, оточуючий вказане ядро, де шар містить аморфний зафірлукаст, який практично не містить інші фізичні форми, переважно, містить полівінілпіролідон і, необов'язково, містить інші фармацевтично прийнятні інгредієнти і с) другий покривний шар, який не містить зафірлукаст, і

Я) додатковий шар, який не містить зафірлукаст і який забезпечує пролонговане вивільнення зафірлукасту.

Кульки за даним винаходом звичайно мають розмір в інтервалі від 100 мікрон до 2 мм. Краще, якщо їх розмір змінюється в інтервалі 200-1500 мікрон, і, переважно, в інтервалі 400-1200 мікрон. Переважно, кульки приблизно однакові за розміром і формою.

Кульки звичайно розбризкують або в їжу або напій для легкого прийому пацієнтом, але немає необхідності приймати їх з їжею або питвом. Доза, яку вводять пацієнту, залежить від стану, який лікують, від важкості цього стану, віку і ваги пацієнта і особистих переваг лікаря. Доза, яка звичайно вводиться, повинна бути в інтервалі від 0,1мг/кг до 10мг/кг, наприклад, від 0,2мг/кг до 5мг/кг, більш переважно, від

О,5мг/кг до 2мг/кг.

У іншому аспекті даний винахід пропонує спосіб лікування пацієнтів, потребуючих цього, за допомогою фармацевтичної композиції за даним винаходом, яка містить ефективну кількість зафірлукасту.

Кульки упаковуються таким чином, щоб вводити певну дозу зафірлукасту, наприклад, кульки можуть бути упаковані в саше, в капсулу або в пристрій для дозованого введення. У одному аспекті переважне саше, де пацієнт надривом відкриває саше і висипає кульки на свою їжу або напій. У іншому аспекті переважна капсула, одним з прикладів такої капсули є той, де капсула опроковтується і розчиняється/розкривається, будучи прийнятою пацієнтом перорально. Іншим, більш переважним прикладом капсули є той, де капсулу не треба ковтати, а пацієнт відкриває капсулу і висипає кульки на свою їжу або питво. Приклади відповідних саше, ковтальних капсул (таких як желатинові капсули) і нековтальних капсул (таких як капсули з пластика) відомі фахівцям.

Доза зафірлукасту, яка вводиться в саше, капсулу або пристрій для дозованого введення, може змінюватися за вимогою. Звичайно в кожну одиничну дозу вводять 5-40мг зафірлукасту, наприклад, 1Омг, 20мг або 40мг зафірлукасту на капсулу. Кількість (за масою) зафірлукасту в кульці може також змінюватися за вимогою, наприклад, кульки масою 100мг можуть містити 10мг, 20мг або 40мг зафірлукасту.

Наступні приклади і дані покликані проілюструвати винахід.

Приклад 1.

У посудині з неіржавіючої сталі готували 595 мас. розчин полівінілпіролідону (150г) в очищеній воді за

ОБР (2850мл) і перемішували до розчинення. Цукрові кульки (1000г, розмір 20-25 меш) вміщували в продуктовий контейнер з роторним процесором (І.Е.Сіай СРСО-1) і задавали температуру 37"С. Розчин полівінілліролідону розпиляли в контейнер при витраті приблизно 1Ог/хв при 37"С. Одночасно, в продуктовий контейнер через введення вручну подавали зафірлукаст (100г) з витратою 10г/хв. Додання розчину полівінілпіролідону продовжували протягом 6 хвилин після закінчення подачі зафірлукасту, щоб створити "ізолюючий шар".

Отримані кульки сушили в продуктовому контейнері шляхом підйому температури вхідного повітря до 4576.

Кульки інкапсулювали в тверді желатинові капсули розміром 2, використовуючи автоматичний інкапсулятор (І.Е. 7апавзі А2/5) до заповнення призначеною масою приблизно 100мг при завантаженні 1095 зафірлукасту.

Приклади 2-8.

Композиції в нижченаведених прикладах готували таким же чином, як в прикладі 1. В цих прикладах зафірлукаст, крохмаль і кондитерський цукор завантажували в змішувач (І.Е. РК М-рБіепадег), змішували і вводили через порошковий живильник (а не вручну). Кульки сушили в інтервалі температур 37-5576.

У деяких прикладах контейнер з роторним процесором Сіай СРОСО-1 замінювали на Сіай СРССО-5 або стіай СРСОИ-60 і інкапсулятор замінювали на інкапсулятор НУК.

Зафірлукаст 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00 10,00

Крохмаль, МЕ 10,00 4,20 7,20 7,20 7,20 7,20 7,20

Кондитерський цукор 46,67 19,13 32,80 32,80 32,80 32,80 32,80

Полівінілпірролідон 2,99 0,96 1,39 1,28 0,67 0,67 0,67

ШРЦукрові кульки (30/35 меш) 66,67 50,00 48,86 50,00 49,33 49,33

Цукрові кульки (20/25 меш) 99,50 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

Очищена вода, ОР 56,72 23,04 33,38 33,38 16,57 16,67 13,84

Вивчення розчинення.

Вивчення початкового розчинення некапсулованих кульок з використанням 195 додецилсульфату натрію показало задовільне, швидке розчинення.

Вивчення стабільності.

Некапсуловані і капсуловані кульки прикладу 7 досліджувалися протягом 180 днів при 257С, 507С,і 40 (відносна вологість 8095). Результати дифракції рентгенівських променів не показали наявності піків, що вказує на незмінений аморфний матеріал без видимого перетворення в кристалічний матеріал. Це відрізняється в кращу сторону у порівнянні з результатами для таблеток прикладу 4, табл. 1 патенту США 5319097. У цій таблиці при 40"С (відносна вологість 8095) показане перетворення в форму В (моногідрат) 8790, 9195 і 8290 після 1, 2 і З місяців, відповідно.

Приклади 9-24.

Кульки з покриттям для пролонгування вивільнення.

Тальк або стеарат магнію диспергували в очищеній воді, використовуючи гомогенізатор. Цю дисперсію додавали при перемішуванні до суспензії Ейагадіба. Суспензію Еудрагіта перемішували, використовуючи міксер. Додавали додатково очищену воду для отримання композиції для покриття. Замість суміші

Еудрагіта з тальком або стеаратом магнію може бути використане покриття сурлеазою.

Кульки зафірлукасту (приклад 7| (400г) нагрівали до 24-3 5"С в продуктовому контейнері сушарки псевдозрідженого шару, обладнаної колонкою Вюрстера або вставним ротором.

Кульки покривали композицією для покриття (наприклад, Ейдгадії МЕЗОЮ (200г) і тальк (З0г) з очищеною водою (370г)| і сушили при 24-30"С для отримання кульок з покриттям.

Таблиця

Склад покриваючої суспензії

Ешйдгадії МЕЗОЮ 1595 1095 1095 1095 1095

Тальк 1095 Бо Бо Бо

Стеарат магнію, ОБР Бо

Сурлеаза 1595 1595 1595

Очищена вода, ОБР 7590 8595 8595 8595 8595 8595 8595 8595

Кількість покриття 120г 55,6г 135г 188г 55гГ 55гГ 134г 188г

Приріст маси нанесеної суспензії 7,595 до Бо 790 до до Бо 790

Склад покриваючої суспензії

ЕпагадчйчЕЗОЮ Бо Бо 2,595 2,590 Бо Бо

Тальк Бо Бо 2,595 2,590 1095 1095

Сурлеаза 25,36 25,39

Очищена вода, ОБР 90095 90,095 95,095 95,095 74,795 74,795 85,095 85,09

Кількість покриття 8ог 200г 160г 400г 34,5г 83г бог 140г

Приріст маси нанесеної суспензії 29 бо 29 бо 29 бо 29 бо

Приклад 25

Кульки з покриттям для пролонгованого вивільнення

Композицію готували таким же чином, як в прикладах 2-8 із зафірлукастом (19,7495), крохмалем (24,2995), кондитерським цукром (5,37905), полівінілпіролідоном (1,2895) на цукрових кульках (30/35 меш) (49,3695), використовуючи очищену воду (62,17 90 від маси порошку).

На ці кульки (5000г) наносили покриття, подібно тому, як в прикладах 9-23, суспензією для покриття (35г) (сурлеаза (25905) і очищена вода (7595))|. Покриття дало після нагріву приріст маси 2905.

У додатковому досліді суспензія для покриття (82г) (сурлеаза (25,090) в очищеній воді (85г)| дала приріст маси 5905.

Claims

1. Спосіб отримання фармацевтичної композиції, який включає нанесення зафірлукасту і зв'язуючого агента і, необов'язково, інших фармацевтично прийнятних інгредієнтів на безліч ядер з утворенням шаруватих кульок, в яких зафірлукаст присутній переважно в аморфній формі.

2. Спосіб за п. 1, в якому зафірлукаст є переважно аморфним і знаходиться в сухій формі безпосередньо перед процесом приготування композиції.

3. Спосіб за п. 1 або 2, в якому зв'язуючим агентом є вода або вода в суміші з іншими розчинниками.

4. Спосіб за будь-яким з пп. 1-3, який додатково включає нанесення полівінілпіролідону.

5. Спосіб за будь-яким з пп. 1-4, де зафірлукаст і зв'язуючий агент додають до безлічі ядер роздільними потоками і подачу потоку, який містить зв'язуючий агент, починають трохи раніше подачі потоку, який містить зафірлукаст, і закінчують трохи пізніше закінчення подачі зафірлукасту.

6. Фармацевтична композиція, яка містить безліч кульок, де кожна з кульок включає: а) ядро, р) шар, оточуючий вказане ядро, де шар містить аморфний зафірлукаст, який практично не містить інші фізичні форми, і с) необов'язково, інші фармацевтично прийнятні інгредієнти.

7. Фармацевтична композиція за п. 6, де оточуючий ядро шар додатково містить полівінілпіролідон в інтервалі 5- 9о за масою від кількості присутнього зафірлукасту.

8. Фармацевтична композиція за п. 6 або 7, яка містить: а) ядро, р) перший шар, оточуючий вказане ядро, де шар містить аморфний зафірлукаст, який практично не містить інші фізичні форми, і с) другий покривний шар, який не містить зафірлукаст.

9. Фармацевтична композиція за п. 8, де другий покривний шар забезпечує пролонговане вивільнення зафірлукасту.

10. Фармацевтична композиція за п. 8, яка включає додатковий шар, який не містить зафірлукаст і забезпечує пролонговане вивільнення зафірлукасту.

11. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 6-10, упакована в саше, капсулу або пристрій дозованого введення.

12. Спосіб лікування пацієнтів, потребуючих цього, який включає введення фармацевтичної композиції за будь- яким з пп. 6-11, яка містить ефективну кількість зафірлукасту.