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CN105769813A - 一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法 - Google Patents

一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法 Download PDF

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CN105769813A
CN105769813A CN201610171015.3A CN201610171015A CN105769813A CN 105769813 A CN105769813 A CN 105769813A CN 201610171015 A CN201610171015 A CN 201610171015A CN 105769813 A CN105769813 A CN 105769813A
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medicine
drug
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孙卫东
董永生
周孟宇
李攀
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Zhongshuai Pharmaceutical Sci & Tech Inc Co Ltd
Original Assignee
Zhongshuai Pharmaceutical Sci & Tech Inc Co Ltd
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Abstract

本发明涉及适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法，本发明的口服固体细颗粒，由含药微丸和包衣层组成，包衣层所用材料为药用高分子材料，制得的细颗粒粒径为0.10‑0.40mm，经过优选粒径在0.12‑0.30mm范围内。该细颗粒具有掩味、调节释放、增强活性成分稳定性等功能，特别适用于婴幼儿、老年患者。该细颗粒可以进一步制备成干混悬剂、混悬液、胶囊剂、片剂、缓释制剂等。

Description

一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法
技术领域
本发明涉及制药领域，具体地说，涉及一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒及其制备方法。该细颗粒可以与矫味剂、助悬剂、润滑剂、防腐剂等制得制备干混悬剂、混悬液、胶囊剂、片剂、缓释制剂等。
背景技术
微丸通常指直径小于2.5mm的小球状口服剂型。将主药与阻滞剂等混合制丸或空白丸芯上药后包隔离层、缓控释层、肠溶层等而制备微丸，由于属剂量分散型制剂，一次剂量有多个单元组成，与单剂量剂型相比具有许多优点：能提高药物与胃肠道的接触面积，使药物吸收完全，从而提高生物利用度；药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在体内的吸收具有良好得重现性；安全系数高；易于通过控制包衣层的厚度或包衣增重情况控制微丸的释放曲线。据估计50％的人存在吞咽困难，特别是对于老人、婴幼儿及特殊病患(癫痫、精神分裂症等)，由于吞咽困难群体对于药物吞咽的不适感，极有可能达不到治疗的目的，细微粒的制备可以克服吞咽不适带来的问题，其可以与奶酪、布丁、果酱等食物同时服用。
现上市的一些剂型，如干混悬剂、颗粒剂，由于未将药物进行充分处理，拥有药物特有的气味，添加大量矫味剂并不能解决该问题，如添加大量的甜味剂即使人体感觉开始甜但随后会感觉苦，主要原因在于人体感觉苦味的敏感部位在于舌根，而且舌根对苦味的敏感性很强，同时大量服用矫味剂存在安全风险。
因此，有很多研究者采用包裹技术如物理化学法制备含药微囊，物理法如流化床包衣法制备微丸或颗粒，喷雾干燥法制备含药微囊和微球，制备得到苦味药物的颗粒来掩味，这些方法中物理化学的方法在实验研究中应用较多，但其不能完全包封药物，依旧可产生一定的不良口味，并且生产可行性差；物理方法大生产较为可行，但一般情况下流化床制得的颗粒粒径较大，口感不好，具有砂砾感；喷雾干燥的方法制得的粒径较小，但载药量和包封率较低。
在保证发挥药效和安全的前提下，制备了包衣完全的细颗粒，该方法制备的固体颗粒粒径较小，无嗅无味，无沙砾感，该细颗粒可以制备适合儿童尤其是婴幼儿、老人、一些特殊病人(精神病、老年痴呆症、癫痫病人等)服用的剂型如干混悬剂、混悬液、缓释颗粒剂，也可以制备成易于成人服用的胶囊剂、片剂、缓释制剂，同时，本发明的制备方法简单、药物稳定好、重现性高、易于大规模生产。
发明内容
本发明的目的在于提供一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒。
本发明所述口服包衣细颗粒，由含药微丸和包衣层组成，其中的含药微丸由空白丸芯、药物活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，各组分的重量百分比如下：10～40％的药物活性成分、30～50％的空白丸芯、4～10％的粘合剂、1％～5％抗粘剂、包衣层材料10～40％。
优选的，本发明所述口服包衣细颗粒，由含药微丸和包衣层组成，其中的含药微丸由空白丸芯、药物活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，各组分的重量百分比如下：25～40％的药物活性成分、30～50％的空白丸芯、4～10％的粘合剂、1％～5％抗粘剂、包衣层材料10～20％。
其中，所述的药物活性成分为克拉霉素、头孢拉定、氯雷他定、阿奇霉素、布洛芬、对乙酰氨基酚、多潘立酮、罗红霉素、头孢丙烯、头孢呋辛酯、阿莫西林、头孢克洛、阿司匹林中任一种，并不限于上述活性成分；优选的，药物活性成分选自阿奇霉素、头孢克洛或阿司匹林。
其中，所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上，并不限于上述空白丸芯；优选的，空白丸芯选自：蔗糖微丸或微晶纤维微丸。
其中，所述细颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，并不限于上述粘合剂；优选的，粘合剂选自：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮。
其中，所述细颗粒中的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中任一种，并不限于上述抗粘剂；优选的，抗粘剂为滑石粉。
其中，所述细颗粒中的包衣层材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100、尤特奇EPO、滑石粉、柠檬酸三乙酯中的一种或一种以上，并不限于上述包衣材料。优选的，包衣材料选自：聚丙烯酸树脂IV，羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维素，尤特奇RS100或尤特奇L100-55。
优选的，本发明所述口服包衣细颗粒，由含药微丸和包衣层组成，
其中，含药微丸组方：蔗糖空白丸芯200g，阿奇霉素100g，羟丙甲纤维素30g，滑石粉5g，
包衣层由隔离层和掩味层组成，
其中，隔离层：羟丙甲纤维素20g，滑石粉5g，
其中，掩味层：50g聚丙烯酸树脂IV，滑石粉5g，
优选的，本发明所述口服包衣细颗粒，由含药微丸和包衣层组成，
含药微丸组方：微晶纤维素空白丸芯200g，头孢克洛125g，聚维酮20g，滑石粉5g，
包衣层由隔离层和缓释层组成，
其中，隔离层：羟丙甲纤维素20g，
其中，缓释层：50g尤特奇RS100，柠檬酸三乙酯5g，滑石粉5g，
优选的，本发明所述口服包衣细颗粒，由含药微丸和包衣层组成，
含药微丸组方：微晶纤维素空白丸芯300g，阿司匹林250g，羟丙纤维素50g，滑石粉10g，
包衣层由隔离层和肠溶层组成，
隔离层：羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，
肠溶层：80g尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，滑石粉13g。
本发明的另一个目的在于提供细颗粒的制备方法。
本发明所述的制备方法，包括以下步骤：
①空白丸芯：将空白丸芯过筛，
②药液制备：将粘合剂和适量溶剂介质搅拌均匀，加入活性成分、抗粘剂，搅拌均匀，得药液；
③含药微丸制备：按重量比将空白丸芯，置于包衣设备，将药液包衣于空白丸芯上，上药完毕，烘干；
④细颗粒制备：将近圆形含药微丸进行包衣，烘干，过筛。
具体的，本发明所述的细颗粒的制备方法，包括以下步骤：
将药物活性成分粉碎过200-300目筛，所需辅料粉碎过200-300目筛网，将药物活性成分、加入粘合剂溶液中，形成药液，将优选的药液采用流化床上药或包衣锅上药，含药层材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中，在一定温度下，含药层材料形成药层附着于空白微丸上，空白微丸在一定的流化速度下，可获得含量均匀、粒径均一的含药微丸，含药微丸粒径可控制在0.10至0.25mm的范围中，
采用流化床包衣或包衣锅包衣，包衣材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中，在一定温度下，包衣材料形成衣膜附着于微丸上，即得细微粒。
细颗粒粒径为0.10-0.40mm，优选的细颗粒粒径在0.12-0.30mm范围内。
其中，所述粘合剂溶液是由粘合剂加溶剂介质混合制备而成，介质加入量为粘合剂重量的5-100倍；所述包衣液是包衣材料加溶剂介质溶液混合制备而成，溶剂介质加入量为包衣材料重量的5-100倍。
其中，所述的药物活性成分为克拉霉素、头孢拉定、氯雷他定、阿奇霉素、布洛芬、对乙酰氨基酚、多潘立酮、罗红霉素、头孢丙烯、头孢呋辛酯、阿莫西林中任一种，并不限于上述活性成分；
其中，所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上，并不限于上述空白丸芯；
其中，所述细颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，并不限于上述粘合剂；
其中，所述细颗粒中的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中任一种，并不限于上述抗粘剂；
其中，所述细颗粒中的包衣材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100或尤特奇EPO中的一种或一种以上，并不限于上述包衣材料。
本发明的另一个目的在于，提供一种由本发明的细颗粒与矫味剂、助悬剂、润滑剂、防腐剂等制得干混悬剂、混悬液、胶囊剂、片剂或缓释制剂。
其中，本发明的细颗粒与矫味剂、润滑剂、助悬剂、防腐剂等混合均匀可得干混悬剂。
矫味剂为阿斯巴甜、AK糖、糖精钠、葡聚糖、甜菊甙、甘露醇、柠檬酸、香精香料的一种或一种以上。润滑剂为滑石粉、氢化植物油、硬脂酸富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂醇的一种或一种以上。助悬剂为阿拉伯胶、西黄蓍胶、黄原胶、海藻酸钠、果胶、羟丙甲基纤维素中的一种。防腐剂为苯甲酸钠、尼泊金丙脂、山梨酸钾的一种或一种以上。
本发明的细颗粒与填充剂、崩解剂、润滑剂混合均匀，可压片，制得片剂。
本发明细颗粒可继续包衣，如缓释材料、肠溶材料，调整包衣增重，制备符合人体吸收规律的缓释微丸、肠溶微丸，灌装成缓释胶囊或肠溶胶囊。
本发明与现有产品相比较，具有以下特点：
1、掩味能力强，通过对含特殊味道的活性成分的完全包衣实现掩味；
2、可以通过包胃溶衣，彻底解决残留药物对口腔味觉系统的不良干扰；
3、细微粒在口腔无砂砾感，适宜吞服；
4、细微粒可以与奶酪、布丁、果酱等软食一同吞服，顺应性好。
具体实施方式
通过以下具体实施例对本发明作进一步的说明，但不作为本发明的限制。
实施例1阿奇霉素干混悬剂及其制备方法
先制备阿奇霉素含药微丸，包衣隔离层，再包衣掩味层制得细颗粒，再根据干混悬剂的特性添加辅料，混合均匀，即得阿奇霉素干混悬剂。
(1)阿奇霉素含药微丸制备过程
阿奇霉素含药微丸组方：蔗糖空白丸芯(粒径：0.10-0.15mm)200g，阿奇霉素100g，羟丙甲纤维素30g，滑石粉5g，70％乙醇2000mL。
药液制备过程：在搅拌下向70％乙醇2000mL中加入羟丙甲纤维素30.0g，溶解至澄清，加入阿奇霉素(过100目筛)100g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液。
含药微丸制备：取空白糖丸丸芯200g投入离心造粒包衣机中，设置转盘转速为350r/min、鼓风频率为20Hz、进风温度为40℃、蠕动泵泵入药液速度为8r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.02MPa、打开蠕动泵进行泵液，待空白丸芯表面润湿后，打开自动加料装置，加料器频率设为10r/min、加料完成后，停止蠕动泵泵液，含药丸芯继续转动10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得含药微丸。
(2)阿奇霉素细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g溶解至澄清后、再加滑石粉5g，搅拌均匀备用。
隔离层制备：含药微丸投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.5bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速15r/min、进风风量800m3/h、出风风量1500m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包隔离层溶液，泵液速度为10r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50℃干燥3h，即得。
B.隔离微丸包掩味层
掩味层溶液制备：取50g聚丙烯酸树脂IV，加入400mL的95％乙醇溶液，溶解至澄清，加入5g滑石粉，搅拌均匀，制成掩味层包衣液。
掩味层制备：取的含药微丸(含隔离层)投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.8bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速18r/min、进风风量1000m3/h、出风风量1800m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包掩味层溶液，泵液速度为15r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50℃干燥3h，即得阿奇霉素细颗粒。该颗粒过80目和120目筛，粒径的分布情况为D90为168.9nm，堆密度为0.74g/cm3，振实密度为0.81g/cm3。
(3)阿奇霉素干混悬剂的制备
将阿奇霉素细颗粒，与滑石粉5g，甘露醇10g，尼泊金丙脂10g，水果香精5g，羟丙甲基纤维素20g，混合均匀，检查合格后，即得阿奇霉素干混悬剂。
实施例2头孢克洛缓释胶囊制备方法
先制备头孢克洛含药微丸，包衣隔离层，再包衣缓释层制得细颗粒，根据干混悬剂的特性添加辅料，混合均匀，即可。
(1)头孢克洛含药微丸制备过程
头孢克洛含药微丸组方：微晶纤维素空白丸芯(粒径：0.10-0.15mm)200g，头孢克洛125g，聚维酮20g，滑石粉5g，90％乙醇1000mL。
药液制备过程：在搅拌下向60％乙醇2000mL中加入聚维酮20.0g，溶解至澄清，加入头孢克洛(过100目筛)125g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液。
含药微丸制备：取微晶纤维素空白丸芯200g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置鼓风频率为20Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至30℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药丸芯。
(2)头孢克洛细颗粒的制备
A.隔离微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g，溶解至澄清。
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的隔离微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为20Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.16MPa，蠕动泵泵液速度为6r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化15min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，检验合格即得隔离丸芯。
B.隔离微丸包缓释层
缓释层溶液制备：取50g尤特奇RS100，柠檬酸三乙酯5g，加入400mL的90％乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉5g，制成缓释层包衣液。
缓释层制备：将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过80和110目筛，即得缓释细颗粒。
(3)头孢克洛缓释胶囊的制备
将头孢克洛缓释细颗粒，加入滑石粉8g，与甘露醇10g，水果香精15g，混合均匀，检测头孢克洛缓释干混悬剂中的头孢克洛含量，根据含量检测结果计算装样量，填装即可。使用前，可将胶囊打开，其内含物可与奶酪、布丁、果酱等食物同时服用。
实例3：阿司匹林肠溶干混悬剂的制备
先制备阿司匹林含药微丸，包衣隔离层，再包衣肠溶层制得细颗粒，再与特性辅料混合均匀，即可。
(1)阿司匹林含药微丸制备过程
阿司匹林含药微丸组方：微晶纤维素空白丸芯(粒径：0.10-0.15mm)300g，阿司匹林250g，羟丙纤维素50g，滑石粉10g，60％乙醇2200mL。
药液制备过程：在搅拌下向60％乙醇2000mL中加入羟丙纤维素50.0g，溶解至澄清，加入阿司匹林(过100目筛)250g，继续搅拌1h，加入滑石粉10g，搅拌15min，得含药液。
含药微丸制备：取微晶纤维素空白丸芯300g，投入流化床包衣机，采用流化床包衣机侧喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置转盘转速150r/min、狭缝宽度为2mm、鼓风频率为20Hz、进风温度为50℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.16MPa、蠕动泵泵液速度为12r/min、打开蠕动泵进行泵液，待空白丸芯和辅料粘合完毕后，停止蠕动泵泵液，继续转动10min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得含药丸芯。
(2)阿司匹林细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水500mL中加入羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，溶解至澄清。
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为20Hz，进风温度为40℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.18MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化10min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得隔离丸芯。
B.含药微丸包肠溶层
缓释层溶液制备：取80g尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，加入1000mL的95％乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉13g，制成肠溶层包衣液。
肠溶层制备：将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为20Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为7r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化10min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2.5h，取出，过75目和110目筛，即得肠溶细颗粒。
(3)阿司匹林肠溶干混悬剂的制备
将阿司匹林肠溶细颗粒，加入滑石粉10g，与阿斯巴甜15g，山梨酸钾10g，海藻酸钠20g，混合均匀，检测阿司匹林含量，根据含量检测结果计算装样量，填装即可。
实施例4、本发明的配方组成的筛选过程
细颗粒处方筛选的过程如下：
空白丸芯的筛选：通过原辅料相容性试验的结果，活性成分和蔗糖空白丸芯和微晶纤维素空白丸芯均不发生反应，在空白丸芯的形状、硬度上以及性价比，蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸较优，故筛选蔗糖空白丸芯、微晶纤维素空白丸心作为上药的母核。
空白丸芯的粒径筛选：筛选了0.05至0.6mm粒径的空白丸心，0.10-0.15mm的空白丸心制得细颗粒品口感良好，没有砂砾感。该空白丸芯在空白丸芯在上药过程中上药均匀无粘连，收率高，适合工业化生产。
粘合剂的筛选：通过原辅料相容性试验结果，与主药不发生反应且不影响到主药检测的粘合剂均可，由于本品工艺牵涉到微丸包衣上药工艺，粘合剂粘度过高会引起微丸间的粘连，故只需采用不影响主药的且粘度低的粘合剂均可，我们选择十分常用的羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮作为上药的粘合剂。
抗粘剂的筛选：处方筛选滑石粉作为上药过程的抗粘剂，滑石粉具有价格低廉、质量稳定等优点，且其还能在包衣过程中消除包衣过程产生的静电。
包衣材料的筛选：隔离层材料，选用常用的羟丙甲纤维素，提高药物的稳定性。掩味层材料：聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100和尤特奇EPO等，由试验可知聚丙烯酸树脂IV包衣材料在小于pH5.0环境下溶解，尤特奇E100和尤特奇EPO包衣材料在pH5-7环境下溶解，考虑到该制剂可能会应用到儿童用药方面，且儿童胃酸环境较常人较高，为了使该药迅速发挥其应有的药效，应选择较低pH溶解的包衣材料进行掩味包衣，故选用聚丙烯酸树脂IV作为掩味包衣材料，使该药的应用人群范围扩大。隔离层的用量根据样品的掩味效果情况确定。
缓释层材料：应用常见的药用丙烯酸树脂，为甲基丙烯酸共聚物和甲基丙烯酸酯共聚物，商品名为尤特奇，为胃溶包衣、肠溶包衣、缓控释包衣和隔离包衣。包衣性质稳定，不被人体吸收，无刺激性和毒性。尤特奇RS100，为丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物共聚物，均不溶于水和消化液中，在水中能膨胀并具有通透性，为低渗型丙烯酸树脂，是应用于缓释和控释制剂最多的丙烯酸树脂包衣材料。缓释层的用量根据样品的体外溶出情况确定。头孢克洛细颗粒在pH＝1的酸性溶液2小时、4小时和8小时时的释放度应分别为标示量的25％～55％、45％～75％和70％以上。
肠溶层材料：尤特奇L100-55，为甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯的共聚物，pH大于5.5溶解，为常用的肠溶包衣材料。肠溶层的用量根据样品的体外溶出情况确定。阿司匹林细颗粒在pH＝1的酸性溶液中2小时的溶出度小于10％，在pH＝6.8的缓冲液中45min的溶出量大于80％。
实施例5、本发明制备工艺的筛选过程
离心造粒机工艺参数的筛选：
离心造粒包衣机，设置转盘转速为200-400r/min、鼓风频率为20-30Hz、进风温度为40-50℃、蠕动泵泵入药液速度为5-10r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.01-0.05MPa、打开蠕动泵进行泵液，待空白丸芯表面润湿后，打开自动加料装置，加料器频率设为10r/min、加料完成后，停止蠕动泵泵液，含药丸芯继续转动10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得含药微丸。
离心造粒机工艺筛选的主要工艺参数是转盘转速、鼓风频率和喷枪雾化压力。
转盘转速如果过低会造成转盘表面的空白丸芯流动性差，使包衣不均匀，转速过高会造成药粉与丸芯粘合时间过短，上药收率较低。
鼓风频率如果过低会造成丸芯在转盘狭缝处掉落，造成损失，鼓风频率过高会造成药粉直接被吹走，上药收率较低。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大，使丸芯间粘连增加，雾化压力较高会造成丸芯吹离转盘的表面，使粘合剂雾化液滴直接粘到转盘表面，会造成微丸粘连。
其他参数根据实际工艺中原辅料性质确定。
高效包衣机工艺参数的筛选：
高效包衣机，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.8-2.0bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速18-25r/min、进风风量1000m3/h、出风风量1800m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包掩味层溶液，泵液速度为15r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50℃干燥3h，即得阿奇霉素细颗粒。
高效包衣机中主要筛选的工艺参数是锅内的负压和雾化压力。
锅内负压的维持主要是进出风风量的风量差造成的，所以要维持一个较低的进风风量和较高的出风风量，同时为了维持物料温度的稳定，进风风量不能过低，风量过低，会造成物料温度难以维持，造成微丸间的粘连。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大，使丸芯间粘连增加，雾化压力较高会造成丸芯吹离转盘的表面，使粘合剂雾化液滴直接粘到转盘表面，会造成微丸粘连。
其他参数根据实际工艺中原辅料性质确定。
流化床包衣机工艺参数的筛选：
流化床包衣机底喷雾化包衣，设置鼓风频率为15-25Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15-0.18MPa、蠕动泵泵液速度为5-10r/min、待物料温度至30℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药丸芯。
流化床包衣机中主要筛选的工艺参数是鼓风频率和雾化压力。
鼓风频率如果过低会造成丸芯直接在导流筒内掉落，使循环流化不畅，造成包衣不均匀，鼓风频率过高会造成丸芯破碎率高或直接被吹走，上药收率较低。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大，使丸芯间粘连增加，雾化压力较高会造成丸芯破碎率高或直接被吹走，上药收率较低。
其他参数根据实际工艺中原辅料性质确定。
流化床包衣机侧喷雾化包衣工艺，设置转盘转速150-400r/min、狭缝宽度为2mm、鼓风频率为20-30Hz、进风温度为50℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.16-0.18MPa、蠕动泵泵液速度为8-12r/min、打开蠕动泵进行泵液，待空白丸芯和辅料粘合完毕后，停止蠕动泵泵液，继续转动10min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得含药丸芯。
流化床包衣机侧喷雾化包衣工艺筛选的主要工艺参数是转盘转速、鼓风频率和喷枪雾化压力。
转盘转速如果过低会造成转盘表面的空白丸芯流动性差，使包衣不均匀，转速过高会造成药粉与丸芯粘合时间过短，上药收率较低。
鼓风频率如果过低会造成丸芯在转盘狭缝处掉落，造成损失，鼓风频率过高会造成药粉直接被吹走，上药收率较低。
喷枪雾化压力较低会造成雾化液滴粒径较大，使丸芯间粘连增加，雾化压力较高会造成丸芯吹离转盘的表面，使粘合剂雾化液滴直接粘到转盘表面，会造成微丸粘连。

Claims (10)

1.一种适用于婴幼儿、老年患者的口服包衣细颗粒，其特征在于，所述细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中的含药微丸由空白丸芯、活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，各组分的重量百分比如下：10～40％的活性成分、30～50％的空白丸芯、4～10％的粘合剂、1％～5％抗粘剂、包衣层材料10～40％。
2.根据权利要求1所述的细颗粒，其特征在于，所述口服包衣细颗粒，由含药微丸和包衣层组成，其中的含药微丸由空白丸芯、药物活性成分、粘合剂、抗粘剂制备而成，各组分的重量百分比如下：25～40％的药物活性成分、30～50％的空白丸芯、4～10％的粘合剂、1％～5％抗粘剂、包衣层材料10～20％，
其中，所述的药物活性成分为克拉霉素、头孢拉定、氯雷他定、阿奇霉素、布洛芬、对乙酰氨基酚、多潘立酮、罗红霉素、头孢丙烯、头孢呋辛酯、阿莫西林、头孢克洛、阿司匹林中任一种，并不限于上述活性成分；优选的，药物活性成分选自阿奇霉素、头孢克洛或阿司匹林，
其中，所述空白丸芯为蔗糖微丸、微晶纤维微丸、淀粉微丸、二氧化硅微丸、乳糖-微晶纤维素微丸、蔗糖-淀粉微丸中一种或一种以上，并不限于上述空白丸芯；优选的，空白丸芯选自：蔗糖微丸或微晶纤维微丸，
其中，所述细颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚丙烯酸树酯、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠中的一种或一种以上，并不限于上述粘合剂；优选的，粘合剂选自：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，
其中，所述细颗粒中的抗粘剂为滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中任一种，并不限于上述抗粘剂；优选的，抗粘剂为滑石粉，
其中，所述细颗粒中的包衣层材料为甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸树脂IV、尤特奇E100、尤特奇EPO、滑石粉、柠檬酸三乙酯中的一种或一种以上，并不限于上述包衣材料，优选的，包衣材料选自：聚丙烯酸树脂IV，羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维素，尤特奇RS100或尤特奇L100-55。
3.根据权利要求1所述的细颗粒，其特征在于，
其中，所述的药物活性成分选自阿奇霉素、头孢克洛或阿司匹林，
其中，所述空白丸芯选自：蔗糖微丸或微晶纤维微丸，
其中，所述粘合剂选自：羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮，
其中，所述抗粘剂为滑石粉，
其中，所述包衣材料选自：聚丙烯酸树脂IV，羟丙甲纤维素，羟丙基甲基纤维素，尤特奇RS100或尤特奇L100-55。
4.根据权利要求1所述的细颗粒，其特征在于，该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中，含药微丸组方：蔗糖空白丸芯200g，阿奇霉素100g，羟丙甲纤维素30g，滑石粉5g，包衣层由隔离层和掩味层组成，其中，隔离层：羟丙甲纤维素20g，滑石粉5g，其中，掩味层：50g聚丙烯酸树脂IV，5g滑石粉，或者，
该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，其中含药微丸组方：微晶纤维素空白丸芯200g，头孢克洛125g，聚维酮20g，滑石粉5g，包衣层由隔离层和缓释层组成，其中，隔离层：羟丙甲纤维素20g，其中，缓释层：50g尤特奇RS100，柠檬酸三乙酯5g，滑石粉5g，
或者，
该细颗粒由含药微丸和包衣层组成，含药微丸组方：微晶纤维素空白丸芯300g，阿司匹林250g，羟丙纤维素50g，滑石粉10g，包衣层由隔离层和肠溶层组成，其中，隔离层：羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，其中，肠溶层：80g尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，滑石粉13g。
5.权利要求1所述的细颗粒的制备，其特征在于，包括以下步骤：
①空白丸芯：将空白丸芯过筛，
②药液制备：将粘合剂和适量溶剂介质搅拌均匀，加入活性成分、抗粘剂，搅拌均匀，得药液；
③含药微丸制备：按重量比将空白丸芯，置于包衣设备，将药液包衣于空白丸芯上，上药完毕，烘干；
④细颗粒制备：将近圆形含药微丸进行包衣，烘干，过筛。
6.权利要求1所述的细颗粒的制备，其特征在于，包括以下步骤：
将药物活性成分粉碎过200-300目筛，所需辅料粉碎过200-300目筛网，将药物活性成分、加入粘合剂溶液中，形成药液，将药液采用流化床上药或包衣锅上药，含药层材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中，在一定温度下，含药层材料形成药层附着于空白微丸上，空白微丸在一定的流化速度下，可获得含量均匀、粒径均一的含药微丸，含药微丸粒径可控制在0.10至0.25mm的范围中，采用流化床包衣或包衣锅包衣，包衣材料在一个适合的压力下雾化后喷射至包衣机中，在一定温度下，包衣材料形成衣膜附着于微丸上，即得细微粒，细颗粒粒径为0.10-0.40mm，优选的细颗粒粒径在0.12-0.30mm范围内。
7.权利要求5所述的细颗粒的制备方法，其特征在于，所述粘合剂溶液是由粘合剂加溶剂介质混合制备而成，介质加入量为粘合剂重量的5-100倍；所述包衣液是包衣材料加溶剂介质溶液混合制备而成，溶剂介质加入量为包衣材料重量的5-100倍。
8.权利要求5所述的细颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)阿奇霉素含药微丸制备过程
药液制备过程：在搅拌下向70％乙醇2000mL中加入羟丙甲纤维素30.0g，溶解至澄清，加入阿奇霉素100g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液，
含药微丸制备：取空白糖丸丸芯200g投入离心造粒包衣机中，设置转盘转速为2050r/min、鼓风频率为20Hz、进风温度为40℃、蠕动泵泵入药液速度为8r/min、喷枪喷嘴直径为0.8mm、雾化压力设置为0.02MPa、打开蠕动泵进行泵液，待空白丸芯表面润湿后，打开自动加料装置，加料器频率设为10r/min、加料完成后，停止蠕动泵泵液，含药丸芯继续转动10min-30min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得含药微丸，
(2)阿奇霉素细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g溶解至澄清后、再加滑石粉5g，搅拌均匀备用，
隔离层制备：含药微丸投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.5bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速15r/min、进风风量800m3/h、出风风量1500m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包隔离层溶液，泵液速度为10r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50℃干燥3h，即得，
B.隔离微丸包掩味层
掩味层溶液制备：取50g聚丙烯酸树脂IV，加入400mL的95％乙醇溶液，溶解至澄清，加入5g滑石粉，搅拌均匀，制成掩味层包衣液，
掩味层制备：取的含药微丸(含隔离层)投入高效包衣机中，设置喷枪喷嘴直径为1.0mm、喷枪雾化压力为1.8bar、针阀压力为4.0bar、调节进风温度50℃、出风温度35℃、主机转速18r/min、进风风量1000m3/h、出风风量1800m3/h、锅内负压约为-0.1KPa、待物料温度至35℃、调节蠕动泵泵液速度包掩味层溶液，泵液速度为15r/min至包隔离衣溶液结束，取出，50℃干燥3h，即得阿奇霉素细颗粒。
9.权利要求5所述的细颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)头孢克洛含药微丸制备过程
药液制备过程：在搅拌下向60％乙醇2000mL中加入聚维酮20.0g，溶解至澄清，加入头孢克洛125g，继续搅拌1h，加入滑石粉5g，搅拌15min，得含药液，
含药微丸制备：取微晶纤维素空白丸芯200g，投入流化床包衣机，采用底喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置鼓风频率为20Hz、进风温度为45℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.15MPa、蠕动泵泵液速度为5r/min、待物料温度至30℃、打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，即得含药丸芯，
(2)头孢克洛细颗粒的制备
A.隔离微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水400mL中加入羟丙甲纤维素20g，溶解至澄清，
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的隔离微丸投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为20Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.16MPa，蠕动泵泵液速度为6r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化15min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过筛，检验合格即得隔离丸芯，
B.隔离微丸包缓释层
缓释层溶液制备：取50g尤特奇RS100，柠檬酸三乙酯5g，加入400mL的90％乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉5g，制成缓释层包衣液，缓释层制备：将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为15Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化20min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2h，取出，过80和110目筛，即得缓释细颗粒。
10.权利要求5所述的细颗粒的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)阿司匹林含药微丸制备过程
药液制备过程：在搅拌下向60％乙醇2000mL中加入羟丙纤维素50.0g，溶解至澄清，加入阿司匹林250g，继续搅拌1h，加入滑石粉10g，搅拌15min，得含药液，
含药微丸制备：取微晶纤维素空白丸芯300g，投入流化床包衣机，采用流化床包衣机侧喷雾化包衣对空白丸芯进行上药，设置转盘转速150r/min、狭缝宽度为2mm、鼓风频率为20Hz、进风温度为50℃、喷枪喷嘴直径为1.0mm、雾化压力设置为0.16MPa、蠕动泵泵液速度为12r/min、打开蠕动泵进行泵液，待空白丸芯和辅料粘合完毕后，停止蠕动泵泵液，继续转动10min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得含药丸芯，
(2)阿司匹林细颗粒的制备
A.含药微丸包隔离层
隔离层溶液制备：搅拌状态下向纯化水500mL中加入羟丙甲纤维素25g，滑石粉5g，溶解至澄清，
隔离层制备：采用流化床包衣机底喷雾化包衣对含药丸芯进行隔离包衣，取处方量的含药丸芯投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为20Hz，进风温度为40℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.18MPa，蠕动泵泵液速度为5r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化10min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置3h，取出，过筛，即得隔离丸芯，
B.含药微丸包肠溶层
缓释层溶液制备：取80g尤特奇L100-55，柠檬酸三乙酯8g，加入1000mL的95％乙醇溶液，溶解至澄清，加入滑石粉13g，制成肠溶层包衣液，肠溶层制备：将含药微丸(含隔离层)投入流化床包衣机中，设置鼓风频率为20Hz，进风温度为45℃，喷枪喷嘴直径为1.0mm，雾化压力设置为0.15MPa，蠕动泵泵液速度为7r/min，待物料温度至40℃，打开蠕动泵进行泵液，上药溶液包衣完成后，停止蠕动泵泵液，继续流化10min后取出，置于鼓风干燥箱中50℃放置2.5h，取出，过75目和110目筛，即得肠溶细颗粒。
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