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JP2002527468A - 脈動用量薬剤経口送達システム - Google Patents

脈動用量薬剤経口送達システム

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Publication number
JP2002527468A
JP2002527468A JP2000576830A JP2000576830A JP2002527468A JP 2002527468 A JP2002527468 A JP 2002527468A JP 2000576830 A JP2000576830 A JP 2000576830A JP 2000576830 A JP2000576830 A JP 2000576830A JP 2002527468 A JP2002527468 A JP 2002527468A
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JP
Japan
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release
pharmaceutical composition
enteric
pharmacologically active
coated
Prior art date
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Pending
Application number
JP2000576830A
Other languages
English (en)
Inventor
バーンサイド，ベス，エイ．
グオ，シャオディ
フィスク，キンバリー
カウチ，リチャード，エイ．
トリーシー，ドナルド，ジェイ．
チャン，ロン−カン
マクギネス，シャーロット，エム．
ルードニック，エドワード，エム．
Original Assignee
シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22644775&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=JP2002527468(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド filed Critical シャイア ラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Publication of JP2002527468A publication Critical patent/JP2002527468A/ja
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Abstract

(57)【要約】 即時放出成分と腸溶遅延放出成分よりなる薬理活性アンフェタミン塩のための多数回脈動用量薬剤送達システムであって、ここで（１）腸溶放出剤皮が定められた最小厚みを持ち、およびまたは、（２）薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間に保護層があり、およびまたは、腸溶放出剤皮の上を覆う保護層があることを特徴とする送達システム。生産物はビードを投与するためのカプセル、錠剤またはサシェットまたは数多くのビードより構成することができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】
この出願は１９９８年１０月２１日出願された（アメリカ合衆国暫定）特許出
願番号０９／１７６，５４２号を部分的に継承し、その内容はここで引用例に組
み込まれる。
【０００２】 本発明は受容者にアンフェタミンを投与するための１個またはそれ以上のアン
フェタミン塩よりなる多数回分用量服用分包形態送達システムに関する。
【０００３】
【発明の背景技術】
従来、薬剤送達システムは、薬剤の効果を最適化し副作用を減らすために体内
での薬剤濃度の山と谷を最小化する目的で持続薬剤産出に焦点をあててきた。投
薬頻度の減少と患者のコンプライアンスの改善も即時放出調剤に比べて持続放出
薬剤に期待をかけることができる。しかしある種の薬剤では、持続放出送達は以
下の因子により適切ではなくまた影響を受けることもある。
【０００４】 ファーストパス代謝 βブロッカー，βエストラジオール、またサリチルアミドなどのようなあ る種の薬剤は広範なファーストパス代謝（第一流路代謝）を受け、予備全身 代謝を最小にするために代謝酵素を飽和する素早い薬剤投入を必要とする。
【０００５】 かくして送達の持続経口法は経口生物学的利用能の減少をもたらすであろう 。
【０００６】 生物学的耐性 連続放出薬剤血漿プロファイルは薬剤の薬物療法効果での減退、例えば経 皮ニトログリセリンの生物学的耐性をしばしば伴うものとなる。
【０００７】 時間薬理学と概日リズム ある種の生理学的機能における概日リズム（サーカディアンリズム）は十 分に確証されている。疾病の多くの症状と発症は１日２４時間の特定の時間 帯に起こることが確認されている。例えは喘息と狭心症発作はしばしば朝の 時間帯に起こる（引用文献１，２）。
【０００８】 局所治療の必要性 炎症性腸疾患などの局所疾患の治療のためには、治療効果を達成し副作用 を最小限するために、小腸での吸収でロスが起こらないように炎症部位への 化合物を送達することがきわめて望ましい。
【０００９】 胃液内での骨刺激または薬剤不安定性 胃液内での胃刺激または化学的不安定性を持つ化合物の故で、持続放出調 合薬の使用は胃液内での胃の刺激と化学的不安定性を悪化させることもあり 得る。
【００１０】 各種胃腸区域での薬剤吸収の差 一般に薬剤吸収は胃では適度に遅く、小腸では速く、また大腸では急激に 低下する。胃腸管での吸収特性を変えるための補償はある薬剤にとっては重 要である。例えば、糞便への薬剤の埋没を避けるためにこの送達システムが 小腸の遠位区域に到達する時に薬剤をより速く空にすることはこのシステム にとって合理的である。
【００１１】 １回分または多数回分のいずれかで調合され、また予め決定された時間後に薬
剤を放出できる脈動用量送達システムが持続放出調合薬の前記問題ある区域をア
ドレスして研究されてきた。これらの同じ因子は更に脈動用量処方の発展に問題
となる。例えば、胃腸通過時間は患者から患者へと変化するだけでなく、食物の
摂取、ストレス、疾患の結果として患者内で変化する。かくして１回分脈動放出
システムは多数分システムに比べてより高い変異性を与えることができる。更に
多数分システムの薬剤塗装または芯材作成は時間がかかり最適化し難いプロセス
である。特に処方科学者への挑戦は脈動処方発展のための２個の矛盾するハード
ル、すなわち遅れ時間と急速放出を克服することにあった。
【００１２】 各種の腸溶材料、例えば酢酸フタル酸セルロース．フタル酸ヒドロキシプロピ
ルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、およびユードラジット（Ｒ）ア
クリルポリマーなどが小腸での１回分薬剤脈動放出のための胃耐性腸溶剤皮とし
て使用された（引用例３）。高いｐＨ値で可溶である腸溶材料は、しばしば結腸
特異的送達システムとして使用される。そのｐＨ依存属性と胃停留時間の不確実
性の故で、生体内性能と同じく対象間および対象内変異性は薬剤の時間規制放出
として腸溶剤皮システムを使用するための主要な問題である。
【００１３】 遅滞膨張可能親水性剤皮は経口徐放システムに使用されてきた（引用例４，５
）。遅れ時間が剤皮重量増加と線状に相関し薬剤放出がｐＨとは無関係であった
ことが示された。
【００１４】 錠剤用量形態のための圧縮剤皮技術を使用する形成された浸食およびゲル可能
特性を持つヒドロキシプロピルメチルセルロース障壁が時間プログラム化薬剤放
出を達成するために記載された（引用例６）。ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースのグレード、水溶解性および水不溶性賦形剤などの障壁形成変数は、遅れ時
間と中心芯材からの放出速度を著しく変えた。
【００１５】 親水性基質材料としてヒドロキシプロピルメチルセルロースの特殊グレード、
例えばメトロース（Ｒ）６０ＳＨ，９０ＳＨ（信越化学、日本）、メトセル（Ｒ
）（ダウケミカル・カンパニー，アメリカ合衆国）はいくつかの薬剤、すなわち
アスピリン，イブプロフェン，アジナゾラムのニモード放出は速い最初の放出、
次いで一定期間の定常放出で特徴付けられ、第２の速い放出で終結する。
【００１６】 カルナウバろう、みつろう、ソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレン
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水分散液から作られた親水性界面活性
剤層で被覆された錠剤またはカプセルは予め定められた遅れ時間後の急速薬剤放
出に使用されている。しかし例えばたとえ２時間の遅れ時間がモデル薬剤テオフ
ィンにより高い被覆水準（６０％）で達成されたとしても、遅れ時間後でのテオ
フィリンの完全な放出には３時間が必要とされる（引用例８）。
【００１７】 持続放出薬剤送達システムは合衆国特許番号４，８７１，５４９号に記載され
ている。このシステムが溶解媒体または胃腸管に置かれた時、水の流入と膨張剤
の量的拡大が水浸透膜の爆発を起こす。薬剤はかくして予め定められた時間帯後
に放出を行う。
【００１８】 オロス（Ｒ）プッシュプルシステム（アルザ・カンパニー）は、例えばオロス
−ＣＴ（Ｒ）システムなどの水溶解性薬剤と水不溶性薬剤の脈動送達のために開
発され（引用例９，１０）これはｐＨとは無関係の時間制御薬剤送達を提供する
浸透芯材区画の膨張性質に基づいている。
【００１９】 パルシンキャップ（Ｒ）用量形態はその薬剤を予め定められた時間かもしくは
胃腸管での特定部位（例えは結腸）のいずれかでその薬剤内容物を放出する（引
用例１１）。薬剤処方は水不溶カプセル体に入れられ、ヒドロゲルプラグで封入
される。経口投与の際に、カプセルキャップは胃液に溶解し、ヒドロゲルプラグ
は膨張する。制御され予め定められた時間点で膨張プラグはパルシンキャップ（
Ｒ）用量形態から放出され、被包薬剤が放出される。カプトプリルを含み名目５
時間で放出される脈動カプセルシステムが溶解とガンマシンチグラフィー研究で
再生産的に実行することが発見された。しかし大多数の対象で薬剤測定量が血液
中に観察されず、これは多分遠位部の小腸での薬剤の不安定性に起因するもので
ある（引用例１２）。
【００２０】 アデラル（Ｒ）は４種のアンフェタミン塩の混合物を含み、これは組合わさっ
て３乃至１０歳の小児での注意欠陥機能亢進障害の治療に指示される。現在の治
療で一つの不利な点は、錠剤形態が一般に使用されており、これを若い子供たち
が嚥下するのは難しいことである。現在の治療のも一つの不利な点は、２種の異
なった用量が投与され、一つは朝、またも一つは約４−６時間後で家から離れて
親の監督下にいない時である。従って現在の治療形態は第２の治療を必要とし、
それは時間がかかり、不便であり、錠剤処方物を嚥下するのが難しい子供にとっ
ては問題である。
【００２１】
【発明の概要】
従って、多数回脈動服用アンフェタミン塩とその混合物をうまく投与する必要
を考慮して、本発明はアンフェタミン塩とその混合物の経口多数回脈動用量送達
システムを提供する。図１は送達システム間に含まれる薬理活性の望ましい標的
プラズマ水準のプロファイルを図示する。
【００２２】 本発明の望ましい実施例に従って、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタ
ミン塩を送達するための薬剤組成物が提供され、それは （ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ
ン塩と、 （ｂ）腸溶剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩
よりなり、ここで（１）腸溶剤皮は明示された最大厚みを持ち、およびまたは（
２）少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間に保護層
があり、およびまたは（３）腸溶放出剤皮を覆う保護層があるアンフェタミン塩
、 とを含むものである。
【００２３】 一つの実施例では、組成物の即時放出部分と腸溶放出部分は同じ芯材に存在す
る。
【００２４】 も一つの実施例では、即時放出部分と腸溶放出部分が異なった芯材に存在する
。
【００２５】 組成物が芯材（両方の成分を同じ芯材に含む１個またはそれ以上の芯材および
２個の成分の１個のみを芯材に含む１個またはそれ以上の芯材）として前に引用
されたものの組合わせを含むことも考慮される。
【００２６】 本発明は、薬剤の即時放出と薬剤の腸溶放出が存在し、ここで腸溶放出が脈動
放出でありまたここで薬剤が１個またはそれ以上のアンフェタミンとその混合物
を含む組成物を提供する。
【００２７】 即時放出成分は送達システムの経口投与に際して脈動用量で薬剤を放出する。
【００２８】 腸溶放出剤皮層は予め定められた時間まで特定の時間期間（「遅れ時間」）活
性薬剤または薬剤の放出を遅らせ、その時間に達すると薬剤の放出は急速かつ完
全になり、すなわち全用量が定められた環境条件、すなわち胃腸管内の特定の位
置で約３０〜６０分以内に放出される。
【００２９】 遅延または遅れ時間は通過時間、食品の作用、炎症性腸疾患、胃腸管のｐＨを
変える制酸薬または他の薬物などのような因子を考慮することになろう。
【００３０】 望ましい実施例において、遅れ時間の期間は時間依存性であり、すなわちｐＨ
とは無関係である。遅れ時間は望ましくは送達システムの経口投与４乃至６時間
以内である。
【００３１】 一つの見地において、本発明は腸溶剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活
性アンフェタミン塩を含み、ここで（１）腸溶剤皮が明示された最小厚みを持ち
、およびまたは（２）少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤
皮との間に保護層があり、およびまたは（３）腸溶放出剤皮を覆う保護層がある
、少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩の腸溶活性放出を提供する組成物
を指向する。
【００３２】 アンフェタミン塩の腸溶放出を提供するための試みで、従来の技術で一般に行
われている腸溶放出剤皮の使用が有効な腸溶放出を提供しなかったことを出願人
は発見した。
【００３３】 典型的な腸溶剤皮水準はアンフェタミン塩の望ましい用量プロファイルに関す
る前記条件に合致しなかった。腸溶剤皮の典型的な量（１０−２０μ）を使用す
ると、送達システムから上部胃腸管への薬剤の望ましく時期尚早な漏れが生じ、
かくして適切な遅れ時間後の胃腸管での望ましい位置での薬剤送達は行われなか
った。かくしてこの剤皮は望ましい時間に完全に有益な治療活性を提供する薬剤
放出プロファイルへの要件に合致しなかった。
【００３４】 驚くべきことには、処方薬に腸溶剤皮をより厚く適用して使用すると、胃腸管
の望ましい予め定められた区域で、すなわち腸で適切な時間に第２脈動用量がそ
れのみ完全に放出されるということを出願人は発見した。
【００３５】 これは思いがけないことであった。何故なら、約１０−２０μの最小厚みの上
に約５−１０μの腸溶剤皮の厚さを増加させても、典型的にはそのような剤皮内
からの薬剤の放出に著しい作用を与えないからである。腸溶剤皮は典型的にはｐ
Ｈ依存性であり、適切な環境に露出されるときにのみ溶解、分散するであろう。
典型的には、より厚い剤皮（２０μ以上）の適用は適切な環境条件での完全な放
出の時間をすなわち短い時間（２０分）を限界的にのみ増加するであろう。典型
的な剤皮を使用すると、出願人は望ましい結果を達成できず、むしろ不適切な環
境で予め定められた時間より前に剤皮は漏れを起こし、そのため治療薬の著しい
損失をもたらした。
【００３６】 従って、一つの見地において、アンフェタミン塩の脈動腸溶放出は腸溶剤皮の
ある最小厚みを採用することで達成される。
【００３７】 本発明の一つの実施例において、脈動用量送達は、１個またはそれ以上の薬理
活性アンフェタミン塩よりなる組成物と、腸溶剤皮層の厚みが少なくとも２５μ
である１個もしくはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を覆う腸溶剤皮と、腸
溶剤皮層を覆う１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の更なる層と、
即時放出層剤皮とよりなる一つの組成物を含む。より厚い腸溶剤皮は、驚くべき
ことに胃腸管の望ましい区域で望ましい時間に薬理活性アンフェタミン塩の必要
とされる遅延即時放出を提供する。図２はこの送達システムのモデルを示す。
【００３８】 この見地において、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩はその周
囲に腸溶剤皮が適用される芯材種子の内部またはその部分として提供することす
ることができる。選択肢として、芯材種子は１個またはそれ以上の薬理活性アン
フェタミン塩の１個またはそれ以上の層で被覆することができる。
【００３９】 遅延即時放出薬剤送達も腸溶剤皮を適用する前に保護層で先ず薬剤を被覆する
ことで達成できることが発見された。
【００４０】 かくして一つの実施例において、脈動腸溶放出は保護層を薬剤と腸溶剤皮の間
に採用することで達成される。保護層を使用する時には、腸溶剤は厚みを増加し
たものであり、または厚みを低くしたものである。
【００４１】 かくしても一つの見地において、本発明の目的は組成物を、１個またはそれ以
上の薬理活性アンフェタミン塩と、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ
ン塩層を覆う保護層剤皮と、保護剤皮層を覆う腸溶剤皮層と、更なる薬理活性ア
ンフェタミン塩層と即時放出層剤皮よりなる組成物を提供することにより達成さ
れる。この見地の望ましい実施例において、腸溶剤皮の厚みは少なくとも２５μ
であり、保護層は即時放出剤皮を含む。
【００４２】 本発明のこの実施例を考慮して、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ
ン塩は芯材種子の内部でまたは部分として、芯材種子の部分として、芯材種子の
製造プロセスの間に提供することができ、その周囲に保護剤皮が適用される。選
択肢として、芯材種子を１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の１個
またはそれ以上の層で被覆することができる。
【００４３】 も一つの実施例において、脈動腸溶放出は腸溶剤皮を覆う保護層を適用するこ
とで達成される。
【００４４】 従って、本発明のこの実施例において、１個またはそれ以上の薬理活性アンフ
ェタミン塩と、薬理活性アンフェタミン塩層を覆う腸溶剤皮膚と、腸溶剤皮を覆
う保護層と、第２薬理活性アンフェタミン塩層と、即時放出層剤皮よりなる脈動
用量放出薬剤送達システムが提供される。
【００４５】 本実施例の一つの見地において、保護層は即時放出層と修飾層を含む１個また
はそれ以上の成分よりなる。修飾層は望ましくは水分半透性ポリマーよりなる。
驚くべきは、即時放出層剤皮と組合わせて使用される半透性ポリマーは、腸溶剤
皮を覆って層にされた時、遅延脈動放出送達プロファイルを提供することを出願
人は発見した。
【００４６】 かくしてこの実施例において、保護層は半透性ポリマーと即時放出剤皮層より
なる。望ましい実施例において、修飾層は腸溶剤皮層に隣接する半透性ポリマー
の第１層と、即時放出ポリマー剤皮層を含む半透性ポリマー剤皮層を覆う第２剤
皮層よりなる。
【００４７】 この実施例の一つの見地において、水分低浸透性ｐＨ無反応性ポリマーよりな
る半透性ポリマーが、延長された遅延放出時間を得るために腸溶剤皮の外表面に
層形成される。この半透性ポリマー剤皮はｐＨ感受性腸溶ポリマーが急速に溶解
するアルカリ性ｐＨ環境下でｐＨ感受性腸溶ポリマーの浸食を制御する。も一つ
のｐＨ感受性層が放出時間を更に遅らせるために水分低浸透性層の表面に適用さ
れる。
【００４８】 更にこの発明の更なる見地において、保護層に加えて、この組成物は、腸溶ポ
リマー層周辺の環境のｐＨ値を下げるために、薬理活性層に組み込まれまたは活
性層の表面に被覆される酸を含む。酸性層は更にｐＨ感受性腸溶ポリマー層の外
層に適用され、次いで水分低浸透性ポリマーに適用される。活性の放出はかくし
て遅延し、溶解率はアルカリ性環境下で増加する。
【００４９】 更なる実施例において、保護剤皮は薬剤上または腸溶剤皮上の両方で使用され
る。
【００５０】 本発明はこの実施例と関連して、１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ
ン塩は腸溶剤皮がその周囲で適用される芯材種子製造プロセスの間に芯材種子内
またはその一部として提供することができる。選択肢として、芯材種子は１個ま
たはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の１個またはそれ以上の層で被覆され
る。
【００５１】 ここで記載される本発明の薬剤送達システムは、望ましくはカプセル、錠剤、
サシェットまたはビードを経口投与する他の方法のいずれかの用量形態での１個
または数多くのビードまたは小球を含む。
【００５２】
【発明の更なる詳細な説明】
本発明は調製されるかまたは商業利用できる生産物のいずれかである芯材また
は出発種子を含む。芯材または出発種子は糖球体、微晶質セルロースおよびいず
れかの薬剤結晶体から作られる球体であることができる。
【００５３】 薬剤含有ペレットを作るのに使用できる材料は薬物に一般に使用されるいずれ
かのものであり、活性薬剤およびペレットの物理的化学的性質との適合性に基づ
き選択されねばならない。活性薬剤を除く添加物は下記の例から選択される。
【００５４】 メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースなどのセルロース誘導体、ポリビニ
ルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニルコポリマーその他の結合剤。
【００５５】 コーンスターチ、前処理ゼラチン化スターチ、架橋カルボキシメチルセルロー
ス（ＡＣ−ＤＩ−ＳＯＬ（Ｒ））、スターチグリコール酸ナトリウム（ＥＸＰＬ
ＯＴＡＢ（Ｒ））、架橋ポリビニルピロリドン（ＰＬＡＳＤＯＮＥ ＸＬ（Ｒ）
）、および錠剤調製して使用されるいずれかの崩壊剤などの錠剤分解剤。
【００５６】 ラクトース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、微晶質セ
ルロース、デキストラン、スターチ、蔗糖、ラクチトール、マンニトール、ソル
ビトール、塩化ナトリウム、ポリエチレングリコールその他の充填剤。
【００５７】 ラウリル硫酸ナトリウム、モノオレイン酸ソルビタン、モノオレイン酸ソルビ
タンポリオキシエチレン、胆汁酸塩、モノステアリン酸グリセリル、プルロニッ
ク（Ｒ）系（ＢＡＳＦ）、その他の界面活性剤。
【００５８】 クエン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、グルタル酸
、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウムその他の溶解剤。
【００５９】 酸化防止剤、緩衝液、酸その他の安定剤も同じく利用することができる。
【００６０】 芯材を製造する方法は下記のものを含む。
【００６１】 ａ．押出−球体化 薬剤と他の添加剤は統合溶液の追加で造粒される。湿潤丸剤用塊はあるサイズ
のスクリーンを備えた押出機を通過する。押出成形物はマルメライザーで球体化
される。生成ペレットは乾燥され更なる適用のためにシーブにかけられる。
【００６２】 ｂ．ハイシャー造粒化 薬剤と他の添加剤は乾燥混合され、次いで混合物はハイシャー造粒機／混合機
で結合剤溶液の追加で湿潤化される。顆粒は混合と摩砕の組合わせ作用で湿潤化
の後混練される。生成顆粒またはペレットは乾燥され更なる適用のためにシーブ
にかけられる。
【００６３】 ｃ．溶液または懸濁液層形成 結合剤ありもしくは無しでの薬剤溶液または分散液が流動床、加工機または他
の適当な装置である粒子サイズで出発種子に噴霧される。薬剤はかくして出発種
子の表面に被覆される。薬剤負荷ペレットは更なる適用のために乾燥される。
【００６４】 本発明の目的のために、芯材粒子は約５０−１５００ミクロン、望ましくは１
００−８００ミクロンの範囲の径を持つ。
【００６５】 これらの粒子は交替するシーケンスの剤皮層を持つよう流動床装置で被覆する
ことができる。
【００６６】 芯材は少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩の層で直接被覆され、およ
びまたは薬理活性アンフェタミン塩が芯材材料に組み込まれる。本発明の範囲内
で考慮される薬剤活性アンフェタミン塩はアンフェタミンベースのすべての化学
品とカイラル誘導体とその塩、メチルフェニダートとのすべての化学品とカイラ
ル誘導体とのその塩、フェニルプロパノールアミンとその塩、また注意欠陥機能
亢進障害（ＡＤＨＤ）の治療に指示されたすべての他の化合物を含む。
【００６７】 保護層は薬理活性含有層の上面に加えられ、また活性層間に配設される。保護
層の分離は活性負荷芯材の表面に加えられ、次いでその上に腸溶層が被覆される
。も一つの活性層も初期の用量を送達するために腸溶層に加えられる。
【００６８】 保護剤皮層は水または適切な有機溶媒でのポリマー液を使用し、また水溶性ポ
リマー分散を用いることによるパン被覆法または流動床被覆法などの従来の被覆
技術により、薬剤含有芯材または薬剤層形成芯材のいずれかの芯材の外側に直接
適用することができる。保護層に適した材料は、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、などの
セルロース誘導体、ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドン／酢酸ビニル
コポリマー、エチルセルロース水分散剤（ＡＱＵＡＣＯＡＴ（Ｒ）、ＳＵＲＥＬ
ＥＡＳＥ（Ｒ））、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬ３０Ｄ、ＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）そ
の他を含む。提案される被覆レベルは１％乃至６％、望ましくは２％乃至４％（
重量／重量）である。
【００６９】 腸溶剤皮層は、水または適切な有機溶媒でのポリマー液を使用し、また水溶液
ポリマー分散を用いることによるパン被覆法または流動床被覆法などの従来の被
覆技術によりシール被覆ありまたは無しで芯材に適用される。すべての商業利用
可能なｐＨ感受性ポリマーが含まれる。活性薬剤は胃のｐＨ４．５以下の酸性環
境の下では放出されないが、この値には限定されない活性薬剤はある遅れ時間の
後、または単位用量が胃を通過した後により高いｐＨでｐＨ感受性層が溶解した
後に利用できるものとなる。望ましい遅れ時間は２乃至６時間の間にある。
【００７０】 腸溶ポリマーは酢酸フタル酸セルロース、酢酸トリメリト酸セルロース、フタ
ル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸フタル酸ポリビニル、カルボキ
シメチルエチルセルロース、コポリマー化メタクリル酸エステルまたはメタクリ
ル酸メチルエステル、例えば商標名ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ１２．５、Ｌ１０
０またはＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｓ１２．５、Ｓ１００あるいは腸溶剤皮を得る
ために使用される類似の化合物などを含む。水溶性コロイドポリマー分散液また
は再分散も適用できる。例えばＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ３０Ｄ−５５、ＥＵＤ
ＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ１００−５５、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｓ１００、ＥＵＤＲ
ＡＧＩＴ（Ｒ）調合品４１１０Ｄ（ローム・ファルマ）、ＡＱＵＡＴＥＲＩＣ（
Ｒ）、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（Ｒ） ＣＰＤ３０（ＦＭＣ）、ＫＯＬＬＩＣＯＡＴ
ＭＡＥ（Ｒ）３０Ｄと３０ＤＰ（ＢＡＳＦ）、ＥＡＳＴＡＣＲＹＬ（Ｒ）３０Ｄ
（イーストマン・コダック）などである。
【００７１】 本発明に使用される腸溶ポリマーはｐＨ感受性でない他の既知の被覆剤と混合
して修飾することができる。このような被覆剤の例はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｒ
ＳおよびＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）ＲＬの商標名で現在販売されている小部分のメ
タクリル酸塩化トリメチルアンモニアエチルを持つ中性メタルクリル酸エステル
、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｔ） ＮＥ３０Ｄの商標名で販売されている官能基のない
中性エステル分散剤、および他のｐＨ非依存性被覆製品などを含む。
【００７２】 腸溶剤皮を覆うのに使用される保護層の修飾成分は、腸溶剤皮層を通じて水浸
透速度を減少しかくして薬剤放出の遅れ時間を増加するために腸溶剤皮の後で連
続して被覆できる水浸透バリヤー層（半透性ポリマー）を含むことができる。従
来の技術に習熟した人に一般に公知である持続放出被覆法は、水または適切な有
機溶媒でのポリマー液を使用し、または水溶性ポリマー分散を用いることによる
パン被覆法または流動床被覆法などの従来の被覆技術によりこの目的のために使
用することができる。例えば、次の材料を、必ずしもそれに限定されないが使用
することができる。酢酸セルロース、酢酸酪酸セルロース、酢酸プロピオン酸セ
ルロース、エチルセルロース、脂肪酸とそのエステル、ろう、ゼイン、水溶性ポ
リマー分散剤、例えばＥＵＤＲＡＧＦＴ（Ｒ）ＲＳとＲＬ ３０Ｄ、ＥＵＤＲＡ
ＧＩＴ（Ｒ） ＮＥ ３０Ｄ、ＡＱＵＡＣＯＡＴ（Ｒ）、ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（
Ｒ）、酢酸セルロースラテックスなどがそれである。前記ポリマーと以下の親水
性ポリマーの組合わせ、例えばヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（ＫＬＵＣＥＬ（Ｒ）、ハーキュリーズ・コーポレイション）、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（Ｒ）、ダウケミカル・
コーポレイション）、ポリビニルピロリドンも使用できる。
【００７３】 保護膜層も更に本発明の組成物に選択肢として使用できる。ＯＰＡＤＲＹ（Ｒ
）、ＯＰＡＤＹＲＹ ＩＩ（Ｒ）（カラーコン）およびカラーコンの対応する色
つきおよび無色グレードはペレットを見苦しくなることから保護するために使用
することができ、色を生産物に提供する。保護または色塗装の提案されるレベル
は約１％乃至６％、望ましくは２％乃至３％（重量／重量）である。
【００７４】 多くの成分が保護膜処方に組み込み得る。例えばより速い即時放出を提供する
ものとして、以下の可塑剤がある：クエン酸アセチルトリエチル、クエン酸トリ
エチル、クエン酸アセチルトリブチル、セバシン酸ジブチル、トリアセチン、ポ
リエチレングリコール、プロピレングリコールその他、滑剤としてはタルク、コ
ロイド状二酸化シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、
二酸化チタン、ケイ酸マグネシウム、その他がある。
【００７５】 望ましくはビードレット形態の組成物は追加賦形剤と共にまたは単独のいずれ
かでハードゼラチンカプセルに組み込むことができる。カプセル形成に加えられ
る典型的な賦形剤は、必ずしもそれに限定されないが、充填剤、例えば微晶性セ
ルロース、大豆多糖類、二酸化リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ラクトース
、蔗糖、ソルビトール、またはいずれか他の不活性充填剤である。加えて、流動
酸、例えばフューム二酸化シリコン、シリカゲル、ステアリン酸マグネシウム、
ステアリン酸カルシウムまたは粉体に流動性を加えるいずれか他の材料がある。
ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネ
シウムまたはステアリン酸カルシウムなどを用いて必要とあれば滑剤を更に加え
ることができる。
【００７６】 組成物はまた錠剤に取り込まれ、とりわけ錠剤基質にとり込まれ、それは摂取
の後急速に分散する。これらの粒子をこのような錠剤に取り込むために、粒子を
受け入れられるが錠剤化プロセスの間その破壊を許されない充填剤／結合剤が錠
剤に加えられねばならない。この目的に適した材料は必ずしもそれに限定されな
いが微晶性セルロース（ＡＶＩＣＥＬ（Ｒ））、大豆多糖類（ＥＭＣＯＳＯＹ（
Ｒ））、前処理ゼラチン化スターチ（ＳＴＡＲＣＨ（Ｒ）１５００、ＮＡＴＩＯ
ＮＡＬ（Ｒ）１５５１）、およびポリエチレングリコール（ＣＡＲＢＯＷＡＸ（
Ｒ））を含む。材料は５−７５％（重量／重量）の範囲にあり、望ましくは５−
５０％（重量／重量）の範囲で存在するものとする。
【００７７】 適当な錠剤化を確実にするために滑剤が加えられ、それらは必ずしもそれに限
定されないが、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリ
ン酸、ポリエチレングリコール、ロイシン、ベヘン酸グリセリル、および水素添
加植物油である。これらの滑剤は０．１−１０％（重量／重量）の量で、望まし
くは０．３−３．０％（重量／重量）の範囲で存在するものとする。
【００７８】 錠剤は例えば以下のように形成される。粒子がＡＶＩＣＥＬ（Ｒ）、錠剤分解
剤および滑剤と共に混合機に導入され、均質の混合物が得られるように一定の時
間（分）混合され、それは次いで錠剤が圧縮される錠剤プレスのホッパーに入れ
る。使用される圧縮力は錠剤形成に適切なものであるがビードまたは剤皮を破砕
するほどのものではない。
【００７９】 本発明の多数回用量形態は単一経口投与で約８時間のコースにわたり受容者に
薬剤の望ましい水準を達成するために、薬理活性アンフェタミン塩の急速かつ完
全な量を送達できることが理解されるであろう。
【００８０】 このようにして、薬理活性アンフェタミン塩の血液血漿での薬理レベルはかな
り急速に約２時間後にピークに到達し、また約４時間後に第２脈動用量が放出さ
れ、ここで血漿薬剤レベルの第２のかなり急速な添加物増加が起こりそれは次の
１２時間のコースにわたり徐々に減少する。
【００８１】 以下の実施例は説明のために提出されるが、かつ発明を限定するものではない
ことは言うまでもない。
【００８２】
【実施例】
（実施例１） 即時放出処方 下記の処方は薬剤を蔗糖球体に層形成するために使用された。ノンパレイユ種
子（３０/３５メッシュ，ポーラウア・コーポレイション，ニュージャージー）
６．８ｋｇが９”ウルスターカラムを持つＦＬＭ−１５流動床プロセッサーに入
れられ６０℃で流動化された。結合材として１％のＨＰＭＣ Ｅ５プレミアム（
ダウケミカル）を持つ混合アンフェタミン塩（ＭＡＳ）の懸濁液が適切な条件下
で種子に噴霧された。塊状化や細粒化は殆んど観察されず生産高は少なくとも９
８％であった。薬剤負荷芯材は腸溶剤皮と徐方剤皮を試験するために使用された
。
【００８３】
【表１】
【００８４】 この実施例の薬剤負荷ペレットの薬剤放出プロファイルは図３で示される。
【００８５】 （実施例２） 下記の処方はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ ３０Ｄ−５５（ローム・ファルマ，
ドイツ）被覆分散剤を持つ実施例１からの混合アンフェタミン塩負荷（ＭＡＳＬ
）ペレットを被覆するために使用された。ＭＡＳＬの２ｋｇが精密塗装機（ＭＰ
２/３、ナイロ インコーポレイテッド）を備える還元ウルスターカラムを持つ
流動床プロセッサーに入れられた。被覆分散剤はクエン酸トリエチル、タルク、
ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ ３０Ｄ−５５を水に分散させ少なくとも３０分混合
することにより準備された。適切な流動化条件の下で被覆分散剤は流動化ＭＡＳ
Ｌペレットに噴霧された。噴霧は標的被覆レベル（２０μ）に達するまで続けら
れた。被覆ペレットはプロセスを停止する前に３０−３５℃で５分乾燥された。
腸溶被覆ＰＰＡペレットは米国薬局方パドル法で異なったｐＨ緩衝液で試験され
た。薬剤内容物はＨＰＬＣを用いて分析された。この結果は、腸溶剤皮がｐＨ６
またはそれ以上のｐＨへの露出後まで被覆ペレットからの薬剤放出を遅らせたこ
とを示した（下記の表２を参照）（引用例＃ＡＲ９８１２５−４）。
【００８６】
【表２】
【００８７】 この実施例の被覆ペレットの薬剤放出プロファイルは図４で示される。
【００８８】 （実施例３） 下記の処方はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）４１１０Ｄ（ローム・ファルマ，ドイツ
）被覆分散剤を持つ実施例１からのＭＡＳＬペレットを被覆するために使用され
た。ＭＡＳＬペレット（２ｋｇ）が還元ウルスターカラム（ＧＰＧＣ−１５，グ
ラット）を持つ流動床プロセッサーに負荷された。被覆分散剤はクエン酸トリエ
チル、タルク、ＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）４１１０Ｄを水に分散させ少なくとも３
０分混合することにより準備された。適切な流動化条件の下で被覆分散剤は流動
化ＭＡＳＬペレットに噴霧された。噴霧は標的被覆レベルが達成されるまで続け
られた。被覆ペレットはプロセスを停止する前に３０−３５℃で５分乾燥された
。腸溶被覆ＭＡＳＬペレットは合衆国薬局方パドル法を用いて異なったｐＨ緩衝
液で試験された。薬剤内容物はＨＰＬＣを用いて分析された。腸溶剤皮は下記の
表３で示されるようにｐＨ値が６．８またはそれ以上に達するまで被覆ペレット
からの薬剤放出を遅らせた（引用例＃ＡＲ９８１２５−３）。
【００８９】
【表３】
【００９０】 この実施例の被覆ペレットの薬剤放出プロファイルは図５で示される。
【００９１】 下記の処方は腸溶被覆ＭＡＳＬペレットを被覆するために選択された。実施例
２からの被覆ＭＡＳＬペレットまたは実施例３からの被覆ＭＡＳＬペレット（ど
ちらかの２ｋｇ）が還元ウルスターカラム（ＧＰＧＣ−１５，グラット）を持つ
流動床プロセッサーに負荷された。被覆分散剤はＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｒ）（カ
ラーコン）と水を噴霧の前に少なくとも１５分混合して準備された。適切な流動
化条件の下で被覆分散剤は流動化ペレットに噴霧された。噴霧は標的被覆レベル
が達成されるまで続けられた。被覆ペレットは貯蔵の間に被覆ペレットの見苦し
さを予防するためにＯＰＡＤＲＹ（Ｒ）ホワイト（カラーコン）（−２％）の薄
層で被覆された。被覆ペレットは次いで床から送り出される前に３５−４０℃で
１０分乾燥された。被覆ペレット両方からの薬剤溶解が合衆国パドル法を用いて
異なったｐＨ緩衝液で行われた。薬剤内容物はＨＰＬＣを用いて分析された。８
％ＳＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｒ）被覆はＥＵＤＲＡＧＩＴ（Ｒ）Ｌ ３０Ｄ−５５被
覆ペレットからｐＨ７．５緩衝液で僅かではあるが薬剤放出を持続した一方、Ｓ
ＵＲＥＬＥＡＳＥ（Ｒ）被覆は、緩衝液がｐＨ１からｐＨ７．５まで切り替えら
れた後２時間まで薬剤放出を遅らせた（引用例＃＃ＡＲ９８１２５−１）。
【００９２】
【表４】
【００９３】 この実施例からの被覆ペレットの薬剤放出プロファイルは図６で示される。
【００９４】 （実施例５） 脈動送達システムは即時放出ペレット（実施例１）を遅延放出ペレット（実施
例２または実施例３）と組合せることで達成できる。用量の半分に等しい即時放
出ペレットと用量の半分に等しい遅延放出ペレットが経口用量送達システムを生
産するためにハードゼラチンカプセルに充填される。遅延放出部分は特定の遅れ
時間後にアンフェタミン塩を急速かつ完全に放出する。即時放出ペレットと遅延
放出ペレットを含むカプセル生産物（実施例１プラス実施例２および実施例１プ
ラス実施例３）は交差ヒト研究で試験された。図７と図８は実施例１と２からの
即時放出ペレットと遅延放出ペレット（各ペレットタイプ１０ｍｇ用量）を含む
複合カプセルと実施例１と３からの即時放出ペレットと遅延放出ペレット（各ペ
レットタイプ１０ｍｇ用量）を含むカプセルそれぞれの投与の後の血漿アンフェ
タミン濃度の典型的なプロファイルを示す。一般血漿プロファイルは図１で示さ
れる望ましい標的血漿レベルプロファイルに類似する。
【００９５】 しかし本発明の範囲は前記の特異的実施例に限定されるべきでないことは理解
されねばならない。本発明は特に記載されたもの以外にも実施することができ、
しかも冒頭の特許請求の範囲内にある。
【図面の簡単な説明】
【図１】 本発明の薬剤送達システムの多数回分脈動薬剤送達システム標的
血漿プロファイルを示す図。プロファイルは即時放出成分、次いで遅延放出成分
を反映する。
【図２】 本発明の遅延放出システムを図式で示す図。図２ａは脈動用量送
達システムを図式で示す図。図２ｂは提案される送達システムからの薬剤放出メ
カニズムを図式で示す図、図２ｃも同じく提案される送達システムからの薬剤放
出メカニズムを図式で示す図。
【図３】 本発明の即時放出成分を例示する実施例１に記載された薬剤負荷
ペレットからの放出された薬剤パーセント対時間を示す図。
【図４】 本発明の即時放出成分と遅延放出成分を例示する実施例２に記載
された被覆ペレットからの放出された薬剤パーセント対時間を示す図。
【図５】 本発明の即時放出成分と遅延放出成分を例示する実施例３に記載
された被覆ペレットからの放出された薬剤パーセント対時間を示す図。
【図６】 本発明の即時放出成分と遅延放出成分を例示する実施例４に記載
された被覆ペレットの薬剤放出プロファイルを示す図。
【図７】 実施例１と実施例２それぞれからの即時放出ペレットと遅延放出
ペレットを含む複合カプセルの投与後の血漿アンフェタミン濃度のプロファイル
を示す図。
【図８】 実施例１と実施例３のそれぞれからの即時放出ペレットと遅延放
出ペレットを含む複合カプセルの投与後の血漿アンフェタミン濃度のプロファイ
ルを示す図。 引用例 １．Ｂ．レマー、「概日リズムと薬剤送達」制御放出ジャーナル、１６，６３−
７４（１９９１） ２．Ｂ．レマー、「多くの生物システムが周期的なのは何故か？」脈動薬剤送達 ：現在の適用と将来の動向 、所収、Ｒ．グルニー、Ｈ．Ｅ．ユンギンガー、Ｎ．
Ａ．ペパス編、ヴィッセンシャフトリッヒェ・フェルラークスゲゼルシャフトエ
ムベーハー、ステュットガルト、ドイツ（１９９３）１１−２４ページ ３．Ｘ．スーとＰ．Ｉ．リー、「腐食性会合ポリマーシステム」薬理学研究、１
０（８）、１１４４−１１５２（１９９３） ４．Ａ．ゲッツァニガ、Ｍ．Ｅ．サニャーリ、Ｆ．ジョーダーノ、「周期変動薬
剤送達システム：時間およびまたは部位特異性の達成」薬剤学・生化学薬剤学ヨ
ーロピアンジャーナル、４０（４）、２４６〜２５０（１９９４） ５．Ａ．ゲッツァニガ、Ｃ．ブゼッティ、Ｌ．モロ、Ｍ．Ｅ．サニャーリ、Ｆ．
ジョーダーノ、「結腸標的化のための時間依存性経口送達システム」Ｓ．Ｔ．Ｐ
ファーマ・サイエンス５（１）、８３−８８（１９９６） ６．Ｕ．コント、Ｌ．マッギ、Ｍ．Ｌ．トーレ、Ｐ．ギュンケディ、Ａ．ラマン
ナ、「時間プログラムの薬剤放出」生物材料、１４（１３）、１０１７−１０２
３（１９９３） ７．Ａ．Ｃ．シャー、国際特許出願ＷＯ８７／０００４４ ８．Ｐ．Ｓ．ウェイリア、Ｐ．ジョー・メイヤー・スタウト、Ｒ．タートン「制
御放出被覆のための水溶性ワックスエマルジョンの予備評価」薬剤学発展技術、
３（１）、１０３−１１３（１９９８） ９．Ｆ．ティーウェス、「ＯＲＯＳ（Ｒ）浸透圧システムの発展」薬剤開発産業
と薬理学、９（７）、１３３１−１３５７（１９８３） １０．Ｆ．ティーウェス「誘発・脈動・プログラム化薬剤送達」新規な薬剤送達 とその治療適用 、Ｌ．Ｆ．プレスコットおよびＷ．Ｓ．ニモス編、（ワイリー、
ニューヨーク、１９８９）３２３−３４０ページ １１．Ｍ．マクニール、Ａ．ラシッド、Ｈ．スチーブンス、国際特許出願番号Ｗ
Ｏ／０９０／０９１６８ １２．Ｉ．Ｒ．ワイルディング、Ｓ．Ｓ．デービス、Ｍ．バクシェー、Ｈ．Ｎ．
Ｅ．スチーブンス、Ｒ．Ａ．スパロー、Ｊ．ブレンナン、「脈動放出処方からの
カプトプリルの胃腸通過と全身吸収」薬理学研究、９（５）、６５４−６５７（
１９９２）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィスク，キンバリー アメリカ合衆国，21045 メリーランド， コロンビア，ヒッコリー ログ サークル 7479 (72)発明者 カウチ，リチャード，エイ． アメリカ合衆国，20814 メリーランド， ベセスダ，アパートメント 1021，オール ド ジョージタウン ロード 7620 (72)発明者 トリーシー，ドナルド，ジェイ． アメリカ合衆国，21012 メリーランド， アーノルド，ファーリー コート 1335 (72)発明者 チャン，ロン−カン アメリカ合衆国，19707 デラウェア，ホ ッケシン，スプリングブルック コート 306 (72)発明者 マクギネス，シャーロット，エム． アメリカ合衆国，20817 メリーランド， ベセスダ，ブロックスボーン ドライブ 6510 (72)発明者 ルードニック，エドワード，エム． アメリカ合衆国，20878 メリーランド， ノース ポトマック，グレーブンステーン ウェイ 15103 Ｆターム(参考） 4C076 AA44 AA45 AA51 BB01 BB05 CC01 DD67 EE32 FF05 FF21 FF25 4C206 AA02 FA09 MA00 MA56 MA72 NA10 NA12 NA13 ZA02 ZA15

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 １個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の腸溶送達
    のための一つの薬剤組成物であって （ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ
    ン塩と、また （ｂ）腸溶放出剤皮が少なくとも２５μの厚みを持つ脈動腸溶放出を提供する
    腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩、 よりなることを特徴とする薬剤組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１記載の薬剤組成物であって、ここで１個またはそれ
    以上の薬理活性アンフェタミン塩が芯材上に被覆されることを特徴とする薬剤組
    成物。
  3. 【請求項３】 請求項１記載の薬剤組成物であって、ここで１個またはそれ
    以上の薬理活性アンフェタミンが芯材に組み込まれることを特徴とする薬剤組成
    物。
  4. 【請求項４】 請求項１記載の薬剤組成物であって、ここで組成物の即時放
    出部と腸溶放出部が単一芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
  5. 【請求項５】 請求項１記載の薬剤組成物であって、ここで即時放出成分と
    腸溶放出成分が異なった芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
  6. 【請求項６】 １個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩の腸溶送達
    のための一つの薬剤組成物であって、 （ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ
    ン塩と、 （ｂ）脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上
    薬理活性アンフェタミン塩と、また （ｃ）少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン塩と腸溶放出剤皮との間の保
    護層、 よりなることを特徴とする薬剤組成物。
  7. 【請求項７】 請求項６記載の薬剤組成物であって、ここで１個またはそれ
    以上の薬理活性アンフェタミン塩が芯材上に被覆されることを特徴とする薬剤組
    成物。
  8. 【請求項８】 請求項６記載の薬剤組成物であって、ここで１個またはそれ
    以上の薬理活性アンフェタミン塩が芯材に組み込まれることを特徴とする薬剤組
    成物。
  9. 【請求項９】 請求項６記載の薬剤組成物であって、ここで腸溶放出剤皮が
    ２５μの最小厚みを持つことを特徴とする薬剤組成物。
  10. 【請求項１０】 １個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミン塩を送達す
    るための一つの薬剤組成物であって、 （ａ）即時放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上の薬理活性アンフェタミ
    ン塩と、 （ｂ）脈動腸溶放出を提供する腸溶放出剤皮で被覆される１個またはそれ以上
    の薬理活性アンフェタミン塩と、また （ｃ）腸溶放出剤皮を覆う保護層、 よりなることを特徴とする薬剤組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０記載の薬剤組成物であって、ここで１個または
    それ以上の薬理活性アンフェタミン塩が芯材上に被覆されることを特徴とする薬
    剤組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１０記載の薬剤組成物であって、ここで１個または
    それ以上の薬理活性アンフェタミン塩が芯材に組み込まれることを特徴とする薬
    剤組成物。
  13. 【請求項１３】 請求項１０記載の薬剤組成物であって、ここで即時放出部
    分と腸溶放出部分が単一芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
  14. 【請求項１４】 請求項１０記載の薬剤組成物であって、ここで即時放出成
    分と腸溶放出成分が異なった芯材に存在することを特徴とする薬剤組成物。
  15. 【請求項１５】 少なくとも１個のアンフェタミン塩の送達のための一つの
    薬剤組成物であって、 （ａ）即時放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミンと
    、また （ｂ）腸溶放出剤皮で被覆される少なくとも１個の薬理活性アンフェタミン よりなり、前記成分（ａ）がアンフェタミン塩の第１血液レベルをもたらすた
    めにアンフェタミン塩の即時放出を提供し、また成分（ｂ）が成分（ａ）でもた
    らされる第１レベルよりも大きい第２レベルまでアンフェタミン塩の血液レベル
    を増加するアンフェタミン塩の遅延脈動放出を提供する、 ことを特徴とする薬剤組成物。
  16. 【請求項１６】 請求項１５記載の薬剤組成物であって、ここで腸溶放出剤
    皮が２５ミクロンの最小厚みを持つことを特徴とする薬剤組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１５記載の薬剤組成物であって、ここで遅延脈動放
    出が薬剤組成物の投与後４時間乃至６時間であることを特徴とする薬剤組成物。
  18. 【請求項１８】 請求項１５記載の薬剤組成物であって、ここで遅延脈動放
    出が放出の開始後約３０分乃至６０分でアンフェタミンを放出することを特徴と
    する薬剤組成物。
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