JPH01313431A - ジルチアゼム・マイクロビーズ、その製法および徐放性医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、ここ数年来、アンギーナおよび高血圧の処置
に使用されて来たカルノウ１１拮抗剤であるジルチアゼ
ムの徐放性製剤に関する。

［従来の技術および発明が解決しようとする課題］この
有効成分の半減期は短く、数時間のオーダーであり、ま
た現在、薬剤は錠剤の剤形で、１日に３回または４回投
与されており、これは治療期間が長期間にわたるため、
患者にとって極めて厄介であることはよく知られている
。さらに、この薬剤の投与剤形では、血漿濃度が２回の
投与の間に大きく変化し、治療効果が継続せず、ピーク
濃度での副作用の危険の増大も生じる。

従って、有効成分のほぼ一定の濃度の徐放を生じ、その
結果、薬剤を１日に１回または２回だけ投与すればよい
ような薬剤剤形を使用するのが好ましい。

錠剤の剤形または微粒子顆粒のいずれかの剤形で経口的
に投与できる徐放性製剤として種々の方法が公知であり
、それらはヨーロッパ特許公開第００７６４２８号、ヨ
ーロッパ特許公開第００６１２１７号およびヨーロッパ
特許公開第０２１６７４３号に記載されている。

このような方法は、有効成分の徐放の速度、時間および
血漿濃度が、胃腸管内溶解性と安定性を含めた物理化学
的性質および薬動態により変化するので薬剤毎に適合さ
せなければならない。

ジルチアゼムの如き、４−５時間未満のように半減期が
短い化合物にとっては、製剤からのイン・ビボでの放出
期間が胃腸管内薬物の滞留期間、すなわち、胃に到達す
ると同時に放出が始まったとしても最大限８−１０時間
以上にならないため、このような剤形の製造は特に困難
である。

さらにこの期間内での放出は、周囲媒体のＩ）Ｈが胃で
の１．５がら空腹での６９まで変化するにもかかわらず
、はぼ一定であることを要求される。

［課題を解決するための手段］ 本発明の目的は、治療の形態に応じて、経口投与で１日
に１回または２回投与で十分なジルチアゼムの徐放性医
薬組成物に関する。それは、背理境内で急速に崩壊し得
るゼラチン、デンプンまたはその他のポリマーのカプセ
ルからなり、微孔性膜により被覆された有効成分を含有
するコアを有する多数のマイクロビーズを含み、この膜
は非水溶性皮膜形成ポリマー、可塑剤お」；び充填祠か
ら構成されている。マイクロビーズの膜の厚さ、コア中
の有効成分の量およびその大きさは、ジルチアゼムが、
Ｉ）Ｈが１．５から７まで変化する人工的な溶解媒体中
で、イン・ビトロでマイクロビーズから、１時間にり短
い潜伏期間の後、少なくとも６時間、実質的に一定な割
合で放出されるように選択する。

コアは、マンニトールなどのポリオール、またはポリグ
リコールなどのポリマーおよびジルチアゼムの水溶性塩
をベースとするプラスチック材から押出／球体成形によ
り製造した微小の球体で構成することもできる。コアは
、賦形剤を構成する不反応性粒子からなり、この不反応
性粒子が有効成分でコーティングされているのが好まし
い。

この不反応性粒子は、砂糖と、アラビアゴム、ゼラチン
、またはデンプンなどのハイドロコロイド、または微結
晶性の、セルローズ、アルキルセルローズ、カルボキシ
メチルセルローズおよびそれらの混合物などの生体適合
性ポリマー、または当業者に周知の他の賦形剤を伴って
いてもよい。

所望によりタルクなどの無機質の充填材を添加すること
ができる。不反応性粒子は、タービン中で標準的な方法
で、またはポリマーから押出／球体成形、または溶融物
を冷却前に振動ノズルを通過させ顆粒化することによっ
て製造することができる。

有効成分を、ジルチアゼム塩の溶液または懸副液と溶媒
の蒸発によるポリマー性結合剤のスプレーによるか、ま
たは結合剤のアルコール性溶液を基材の上にスプレーし
、ついで付着直後の粘稠層上に粉末状のジルチアゼム塩
をスプレーするかのいずれかによって、タービン中、ま
たは流動床中で、１または数層の連続層として結合させ
る。第２の方法は、このようにして得られるコアの凝集
が少なく、より一定であるため、好ましい。

好ましくは、有効成分のかなりの量がイン・ビボで十二
指腸再吸収域を出るときに、マイクロビーズ中に残存し
ないことであり、これは、イン・ビトロでは、８時間以
内に有効成分の少なくとも６０％がコアから放出される
のに相当し、コア中の有効成分の濃度はこの相関的要素
として計算する。

通常、技術的な理由から、コア中の有効成分の濃度は３
０−５０重量％であることが望ましいが、特に、本発明
による医薬組成物の投与量が高い場合には、コア中の有
効成分の８５％までであっても良い。

マイクロビーズは直径０．４−１．４ｍｍを有し、患者
が苦痛なく飲み込み得るカプセルの許容容積中に収容し
得るマイクロビーズの数は１００より大で、好ましくは
２００−６００であることが望ましい。すなわち、有効
成分の投与量および放出の速度は、製造技術による避け
られないマイクロビーズの不均一性にもかかわらず、各
々のカプセルは許容し得る再現性の範囲内にある。この
ような条件下で、コアは、好ましくは、直径０．４−１
．３ｍｍを有する。有効成分が、結合剤によって不反応
性顆粒に結合される場合には、５−２０重量％の結合剤
をジルチアゼム塩の重量に関係させて使用する。使用し
得る結合剤は技術的に周知のものであり、メチルセルロ
ーズ、水溶性ポリアクリレート、およびポリビニルピロ
リドンなどのジルチアゼム塩に適合したものである。好
ましくは、プラストンの商標でガフ（西ドイツ）から市
販されている、分子量的５００００のポリビニルピロリ
ドン材を使用する。

ジルチアゼム塩として、標準的な塩、すなわち塩酸塩が
通常使用されるが、水に対して、より高い、または小さ
い溶解性を有する他の塩、硫酸塩などの無機酸の塩、ま
たはフマール酸、修酸、コハク酸および類似の化合物の
塩のいずれをも使用することができる。コア中の有効成
分の量および膜の厚さは水性媒体中の塩の溶解性の関数
として決定される。

本発明の基本的な特徴は、コアを包囲する微孔性膜の性
質の選択に存在する。

事実、許容し得るイン・ビボ動態を有する徐放性製剤を
得るためには、Ｉ）Ｈが１．５−７に変化する標準的な
人工の溶解媒体中のマイクロビーズからのジルチアゼム
塩のイン・ビトロ分散速度が少なくとも６時間、好まし
くは８時間、はぼ一定であり、一定速度の分散に達する
に要する時間、すなわち、潜伏期間が１時間より短いこ
とが必要である。

このような条件下で、本発明のマイクロビーズ中に含ま
れる有効成分１２０ｍｇ含有のカプセルを、被験者に１
日２回投与すると、平衡状態で、常に血漿濃度が８０　
ｎｇ／ｍｌより高く上昇し、６時間内に１３０　ｎｇ／
ｍｌのピーク近くに達する。一方、対照医薬組成物の同
じ量を１８２回投与すると、急速に、ピーク濃度が１８
０ｎｇ／ｍｌにまで上昇し、６時間後に５０ｎｇ／ｍｌ
に急速に減少する。

イン・ビボで安定であり、微孔性膜を構成し得る非水溶
性生体適合ポリマーについては、イユードラジット（Ｅ
　ｕｄｒａｇｉｔ）・タイプのポリアクリルエステルと
ポリメタアクリルエステル、チローズ（Ｔｙｌｏｓｅ）
・タイプ（ヘキスト）のメチルセルローズおよびヘルキ
ュレスにより市販されているようなエチルセルローズを
含むアルキルセルローズ、およびセラック樹脂などの天
然ラッカーを挙げることができる。最後に述べたものの
性質はバッチごとの再現がほとんどなく、エチルセルロ
ーズは、その粘度が、アメリカ合衆国国民医薬品集（Ｕ
ＳＮａｔｉｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ）の方法によ
り測定すると１０−５０ｍＰａ、ｓ、であり、これは再
現性のある性質であり、また化学的に不活性であるから
好ましい。

ポリマーは膜の崩壊を防止するための可塑剤、および皮
膜の３５−７５１貴％の量の微細粉充填材と結合させる
。

使用される可塑剤、特に、フタール酸エステル、ポリエ
チレングリコール類、ヒマシ浦およびグリセリンのう・
ち、ヒマシ浦が好ましい。

可塑剤の添加量は使用するタイプによって変化させ、通
常、皮膜形成剤のＩ　Ｏ−３０重量％を使用する。

充填材が十分量存在することは基本的なことであり、こ
れはイン・ビボでの膨潤時間、従って潜伏期間を短くし
、同時に、有効成分の分散度を極端に増大させないもの
である。分散度の低さは、徐放性製剤にとって必要であ
り、従来の製剤では、皮膜の厚さを大にすることにより
得られるが潜伏期間も同時に増大する。

ジルチアゼムの場合は、生物学的利用能の損失を避け、
マイクロビーズが胃腸管を出る前の短期間で有効成分が
放出するためには、潜伏期間の短いことが基本的に重要
であることが知られている。

それに６かかわらず、この潜伏期間を短くするために、
皮膜の厚さを過度に小さくすることは、製−進中の分散
性を再現するのが困難故にできない。

このようにして得られたビーズの場合に、各バッチ毎に
得られる結果の不均一性は、実際的には、有効成分の放
出率が一定であり、再現性のある医薬組成物の製造を困
難にする。

使用可能であり、皮膜に適用される溶媒に不溶である微
細粉充填材に関して、タルク、シリカ、ケイ酸のＡ１お
よびＭｇなどの金属塩、カオリン、粉末ラクトースおよ
びスクロース、チタン酸化物などの金属酸化物、または
これらの混合物が挙げられる。タルクなどの中性の充填
材が好ましい。

本発明の好ましい具体例において、皮膜はエチ−Ｉ＋− ルセルローズ２５−４０重量％、ヒマシ油５−１０重量
％およびタルク５０−７０重量％からなろ。

微孔性皮膜は、タービン中、または空気作動流動床中で
、フィルム形成ポリマー、可塑剤、または充填材のアル
コール性、または水−アルコール性の分散剤をスプレー
することによって塗布する。

エチルセルローズ−ベースの皮膜の場合は、その厚さを
、１５ミクロメートルから６０ミクロメートルの間で変
えることができる。

適切な厚さの皮膜を形成するために、被覆する組成物の
量は、例えば、１．５．４８５、および７のように１．
５−７まで変化させた種々のｌ）Ｈの人工溶解剤を使用
し、所定のコアと連続層中に種々の厚さの皮膜含むマイ
クロビーズから出発して、イン・ビトロでのジルチアゼ
ムの分散率ヲ、アメリカ合衆国薬局方（第２１改正アメ
リカ合衆国薬局方、第７１１章、第１２４３頁、器具番
号Ｉ）の規格条件で測定する、予備試験により決定する
。

ついで、皮膜の厚さを、１時間以内に分散がほぼ一定に
なるように選択し、この膜の厚さを有するマイクロビー
ズから得られた分散率の値によって、１時間当たり、存
在する有効成分の量の約１０％がイン・ビトロで、確実
に放出されるようにコアの容積の大きさを決定する。

事実、イン・ビトロでの放出率は、目的とされる治療に
とって満足なイン・ビボでの血漿濃度を生じさせるのが
観察された。

本発明のマイクロビーズは安定であり、この型の医薬組
成物に見られるような、イン・ビトロでの溶解速度に貯
蔵中の変化が見られない。

本発明の医薬組成物は、従来組成物および、本発明のマ
イクロビーズの１００−６００、好ましくは２００−３
００を含む大きさで、単位投与量がジルチアゼム９０ｍ
ｇ　−３５０ｍｇを含有するような、カプセルの剤形に
も使用できる。所望のマイクロビーズの数を、各カプセ
ル中に導入し、同数のマイクロビーズを所定の単位投与
量とは無関係に使用することができるが、極端な投与量
については、特に、カプセル当たりマイクロビーズの数
が３００−３５０の間になるようなマイクロビーズの組
成と大きさを選択するのが好ましい。

これらのマイクロビーズは他の医薬製剤に添加すること
ができる。例えばカソエ剤、分割または非分側錠、全開
および溶液またはゲル懸ＩｌＩ′８液である。

下記に、マイクロビーズ、それらの製造法および新規な
徐放性医薬組成物の例として本発明の詳細な具体例を記
載する。アメリカ合衆国薬局方の記載により調製された
種々のｌ）Ｈの人工媒体に対する溶解曲線を、装置中に
、有効成分の投与量に相当するマイクロビーズの量を溶
媒１リツトルに対して添加し、プロットした。放出され
た塩酸ノルデアゼムを時間の関数として分光光度計で測
定した。

実施例： 顆粒基質約１０ｋｇを製造するために、結晶スクロース
を０．５００ｍｍのメッシュの篩にかけ、ゴミを除くた
めに０．２００ｍｍのメッシュの篩にかけて得られた「
種」約２ｋｇをタービン中に導入ずろ。

水−エチルアルコール混合物（５０１５０−ｖ／■）中
にスクロース（６部）およびボリビドンに３０（１部）
を含むアルコール性水溶液、すなわち、スクロース／ポ
リビドン混合物２　、５　ｋｇに対して約５リツトル、
を数回スプレーした。

各スプレー間に、タルク（１部）、トウモロコシでん粉
（１部）およびスクロース（２部）の混合物を振りかけ
て、最終的に直径的０．５−０．６ｍｍの球体を得る。

４０℃のインキュベーター中で乾燥後、直径０．６００
ｍｍ＝０．３００ｍｍを有する両分を分離する。次に、
これを顆粒基質として使用する。

顆粒基質約１　、５　ｋｇをタービン中に添加し、ポリ
ビドンのＩ　Ｏ（ｗｔ／ｖ）％アルコール性溶液をスプ
レーし、および各スプレーの間に、前もって０゜５ｍｍ
のメッシュの篩にかけた塩酸ジルチアゼムを振りかけ、
その重量を約２倍とし、約２　、５　ｋｇのコアを得る
。インキュベーション中で、４０℃にて乾燥する。

有効成分の含量は４０重量％のオーダーである。

微小なコアは０　、６　ｍｍメツシュの篩にかけて除去
し、スプレー装置を具備するタービン中に再び導人する
。エチルセルローズ（５部）およびヒマノ油（１部）の
混合物を約１２重量％含むアルコール性溶液を各スプレ
ーの間にタルクを振りかけたコアにスプレーする。エチ
ルセルローズの粘度はｌ８−２４　ｍＰ　ａ、ｓ、であ
る。

ビーズの重量が１０％増加したときに、第１ザンプルＡ
を採取し、その後、皮膜の被覆を継続し、重量が３０％
増加したとき、サンプルＢを採取する。サンプルＣは重
量が５５％増加したとき採取する。これら３グループを
インキュベーター中で４０℃にて乾燥する。それらの各
々の溶解速度を、イン・ビトロにて、ｐＨ１，５にて測
定し、それによって、一定割合での１時間当たりの放出
（１時間にマイクロビーズから放出される有効成分のパ
ーセント）および潜伏期間を算出することができる。

得られた結果を下記の表に示す； ＝１６− 有効成分１２０ｍｇ　　　　　　　　　１時間当たりの
に相当する試料　　潜伏期間　　　放出率サンプル　Ａ
　　　　０　　　　　２５　　　　％サンプル　Ｂ　　
　２時間　　　１３．７５　％サンプル　０　　４時間
　　　　９　　　％この場合、マイクロビーズＢおよび
Ｃは本発明の特徴を満足しておらず（潜伏期間が長すぎ
る）、皮膜はマイクロビーズＡの皮膜（溶解が速すぎる
）よりも厚くなるのが、望ましく、従って、本発明によ
るマイクロビーズを生じさせるように操作条件を修正し
た。

■カプセル当たり２５０マイクロビーズを有するカプセ
ル番号ｌ中に有効成分１２０ｍｇの投与量になるように
マイクロビーズを製造した。これらのマイクロビーズは
有効成分４８重量％を含み、不反応顆粒がマイクロビー
ズの３１重量％であり、一方、皮膜はマイクロビーズの
１７．５重量％である。

顆粒支持体がマイクロビーズの最終重量の１１％から出
発して、マイクロビーズが、カプセル番号０中に、有効
成分３００ｍｇの投与量になるように製造し、このマイ
クロビーズは７５％の有効成分を含む。皮膜はマイクロ
ビーズの１１重量％である。

このようなマイクロビーズは、イン・ヒドロでは、実際
には潜伏期間を示さず、放出率は一定で、４時間終了後
に放出されたジルチアゼムの量は、総量の約４０％であ
り、一方、６時間終了後では、約６０％である。

これらの性質は、大気中温度で、少なくとも１８月間、
４０℃、または５５℃で３月間、貯蔵後も何ら変化しな
い。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、微孔性皮膜により被覆された、有効成分を含有する
   コアを含むジルチアゼム・マイクロビーズにおいて、上
   記皮膜が、水性媒体に不溶のフィルム形成ポリマー、可
   塑剤および皮膜の３５−７５重量％の充填材を含み、マ
   イクロビーズが、イン・ビトロで、ｐＨ１．５−７間で
   、ほぼ一定の割合で、１時間より短い潜伏期間経過後少
   なくとも６時間、ジルチアゼムを放出することを特徴と
   するマイクロビーズ。 ２、直径が０．４−１．４ｍｍである、請求項１記載の
   マイクロビーズ。 ３、コアが、結合剤と組み合わせた有効成分の層でコー
   ティングされた不活性粒子物質からなる、請求項１また
   は２のいずれか１項記載のマイクロビーズ。 ４、結合剤がポリビニルピロリドンである、請求項３記
   載のマイクロビーズ。 ５、フィルム形成ポリマーがエチルセルローズである、
   請求項１−４のいずれか１項記載のマイクロビーズ。 ６、エチルセルローズの粘度が１０−５０ｍＰａ．ｓ．
   である、請求項５記載のマイクロビーズ。 ７、可塑剤がヒマシ油である、請求項１−６のいずれか
   １項記載のマイクロビーズ。 ８、充填材がタルク、カオリン、シリカ、ケイ酸金属塩
   、または金属酸化物から選ばれる、請求項１−７のいず
   れか１項記載のマイクロビーズ。 ９、皮膜が、エチルセルローズ２５−４０重量％、ヒマ
   シ油５−１０重量％およびタルク５０−７０重量％から
   なる、請求項１−８のいずれか１項記載のマイクロビー
   ズ。 １０、直径が０．４−１．４ｍｍであり、皮膜の厚さが
   １５−６０ミクロメートルである、請求項９記載のマイ
   クロビーズ。 １１、溶媒中に成分を入れた分散液をスプレーすること
   によって、コアに皮膜を付着させることを特徴とする、
   請求項１−１０のいずれか１項記載のマイクロビーズの
   製造方法。１２、請求項１−１０のいずれか１項記載の
   マイクロビーズを含有するカプセルを含むことを特徴と
   する、ジルチアゼム徐放性医薬組成物。 １３、カプセルが１００−６００のマイクロビーズを含
   有する、請求項１２記載の医薬組成物。 １４、カプセルがジルチアゼム９０−３５０ｍｇを含有
   する、請求項１２または１３のいずれか１項記載の医薬
   組成物。