[go: up one dir, main page]
More Web Proxy on the site http://driver.im/

UA120702C2 - Заміщені піперидинілтетрагідрохіноліни і їх застосування як антагоністів альфа-2с-адренорецепторів - Google Patents

Заміщені піперидинілтетрагідрохіноліни і їх застосування як антагоністів альфа-2с-адренорецепторів Download PDF

Info

Publication number
UA120702C2
UA120702C2 UAA201607793A UAA201607793A UA120702C2 UA 120702 C2 UA120702 C2 UA 120702C2 UA A201607793 A UAA201607793 A UA A201607793A UA A201607793 A UAA201607793 A UA A201607793A UA 120702 C2 UA120702 C2 UA 120702C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
diabetic
compound
formula
disorders
compounds
Prior art date
Application number
UAA201607793A
Other languages
English (en)
Inventor
Ева Маріа Беккер-Пельстер
Ева Мариа Бэккер-Пельстер
Філіпп Бухграбер
Филипп Бухграбер
Анья Бухмюллер
Карен Енгель
Карэн Энгель
Фолькер Гайсс
Андреас Гьоллер
Герберт Хіммель
Герберт Химмель
Раймунд КАСТ
Андреас Кнорр
Дітер Ланг
Дитер Ланг
Горден Редліх
Гордэн Редлих
Карстен Шмекк
Карстен Шмэкк
Ханна Тінель
Ханна Тинэль
Франк Вундер
Франк Вундэр
Original Assignee
Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Байер Фарма Акциенгезелльшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт, Байер Фарма Акциенгезелльшафт filed Critical Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт
Publication of UA120702C2 publication Critical patent/UA120702C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Даний винахід стосується нових заміщених піперидинілтетрагідрохінолінів, способів їх одержання, їх застосування для лікування та/або запобігання захворювань і їх застосування для приготування лікарських засобів для лікування та/або запобігання захворювань, особливо для лікування та/або запобігання діабетичних мікроангіопатій, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, CREST-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.

Description

кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СКЕ5ЗТ-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.
Фігура 1: 8-21) Дослідження речовин, які впливають на загоєння ран (внразкова модель), снолука з Прикладу 8. Ранева плота, що залишилася, в 25 в порівнянні з тваринами, лікованими плацебо на дра мишах. Середнє значення - СКО (п-10).
Тесті Тест П й ще Нлацебобї шк Нлацебої
Ей Т2Я Приклад 8 0,03 мг/ктє МУ Приклад 8 0,1 мг/кг
КА Понклад Х 0.1 мг/кг т ЖЖ приклад 8 0,3 мг/кг?
В 100 БОЯХ Приклад 8 1 мг/ютх
Е я ко 7. Ки до ха МОЗ ві " т х сно
Н СНИ если У ШИ Й ВяКК Тих «ми. с 0 В - ср
ШІ ЕІ ШВИ ША ші 1. Іі 1. 5 0 в ща Б ШІ ие во . ШИ Я в . що хх ке яе
Дні
Винахід стосується нових заміщених піперидинілтетрагідрохінолінів, способів їх одержання, їх застосування в способі лікування та/або профілактики захворювань і їх застосування для приготування лікарських засобів для лікування та/або профілактики захворювань, особливо серцево-судинних розладів, діабетичних мікроангіопатій, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, розладів периферичних і коронарних судин, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СКЕЗТ-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.
Рецептори адренорецептор а2 (02-АК) належать до сімейства рецепторів, зв'язаних з О- білком. Вони пов'язані із чутливим до коклюшного токсину інгібуючим (с білком с; і Со і зменшують активність аденілатциклази. Вони задіяні в опосередкування різноманітних фізіологічних ефектів у різних тканинах після стимуляції ендогенними катехоламінами (адреналін, норадреналін), які або вивільняються синапсами або досягають їх сайту дії через кров. а2-АК відіграє важливу фізіологічну роль, головним чином для серцево-судинної системи, але також і в центральній нервовій системі. У біохімічних, фізіологічних і фармакологічних дослідженнях було показано, що, додатково до різних а:-АЕ. підтипам, існують три с02-АК підтипи (Оса, О2в і ас) у багатьох клітинах-мішенях і тканинах серцево-судинної значимості, що робить їх привабливими цільовими білками для терапевтичних втручань. Проте, трактування точного фізіологічного завдання підтипів рецепторів залишається складним у зв'язку з відсутністю високоселективних лігандів та/або антагоністів відповідних а2-АК. (Суїгез еї аї., аг-айгепосеріог 5,!иБіурез-тевдіаїеа рпузіоіодісаї, рпапптасоіодіса! асіїоп5, Меигоспетівігу Іпіетайопаї! 55, 447-453, 2009; Тап апа Гітбріг, Те с2-адгепегдіє Несеріогв: Айгепегдіс Несеріог5 іп Ше 2151
Сепишгу/ВКесерюгв, 2005, 241-265).
Серцево-судинні зміни, такі як, наприклад, регуляція скорочувальної здатності серця, регулюються, по-перше, шляхом центральної модуляції симпатичних еферентних нервів. Крім того, симпатична еферентна система також регулює прямі ефекти на гладеньком'язові клітини й ендотеліальні клітини судин. Таким чином, симпатична система залучена в регуляцію енергетичної характеристики серця, але також і в контролювання локальної перфузії різних
Зо судинних русел. Це також контролюється за допомогою с02-АК, залученого в регуляцію периферичної резистентності. Таким чином, кровоносні судини іннервуються симпатичними нервовими волокнами, які розташовані в адвентиціальній оболонці й закінчення яких мають варикози для вивільнення нораденаліну. Вивільнений норадреналін модулює, за допомогою а2-
АК в ендотеліальних клітинах і гладеньком'язових клітинах відповідний локальний судинний тонус.
Додатково до ефектів на симпатичні еферентні нерви, периферична серцево-судинна функція також регулюється за допомогою пре- і постсинаптичного а2-АК. Гладеньком'язові клітини й ендотеліальні клітини експресують різні підтипи са2-АК. Активація Сг, Обов і сс рецепторів на гладеньком'язових клітинах приводить до скорочень із одержанням звуження судин (Кападу, Сіїпіса! Зсіепсе 109:431-437, 2005). Проте, розподіл різних підтипів рецепторів змінюється в різних судинних руслах, між видами й між різними розмірами судин. Таким чином, вважають, що ага-дв експресуються практично винятково в більших артеріях, у той час як агв-дв сприяють більше тонусу судин у невеликих артеріях і венах. Вважають, що АКагв відіграє роль в індукованій сіллю гіпертонії (Суїге5 і ін., ад2-айгепосеріогї 5,ибіурез5-теадіаїєд рпузіоіодісаї, рПпаптасоїіодіса! асіп5, МеийгосПпетівігу Іпіегпайопа! 55, 447-453, 2009). Роль АКах у гемодинаміці дотепер точно не розшифрована; але, проте, вважають, що АКагс рецептори опосередковують звуження венозних судин. Вони також залучені в індуковане холодом посилення звуження судин, індуковане адренорецепторами (Споїапі еї аї., 5іепі дос адгепегдіс гесеріої5 епабіє соїд-іпдисед мазосопвігісйоп іп сшапеоив апепев5. Ат У РНувіої 278:Н1075-
НІТО83, 2000; Суїге5 єї аї., о2-айгепосеріог зийиБбіуре5-теаіаївй рНузіоіодіса!Ї, рпагтасо!одісаї асіоп5, Мешигоспетівігу Іпіегпайопа! 55, 447-453, 2009). Холод і інші фактори (наприклад, тканинні білки, естроген) регулюють функціональне зв'язування АКасгс із внутрішньоклітинними шляхами передачі сигналів (Споїапі еї аї., Оівііпсі сатр зідпаїїпу раїйуау5 діпегепіапну геашаїе дос адгепепохсеріог ехргезвіоп: гоїЇє іп зегит іпаисіоп іп питап апегіоіаг втооїй тивзсіє сеї5. Ат
У РНузіої Неап Сітгс РНузіої 288: Нб9О-Н7б6, 2005). На основі цього, вважають, що є доцільним досліджувати селективні інгібітори підтипів АК-02 щодо їх модулюючого ефекту на перфузію в різних судинних руслах при різних патофізіологічних станах.
При патофізіологічних станах, може активуватися адренергічна система, яка може приводити, наприклад, до гіпертонії, серцевої недостатності, підвищеної активації тромбоцитів, бо ендотеліальної дисфункції, атеросклерозу, стенокардії, інфаркту міокарда, тромбозів, порушень периферичного кровообігу, удару й порушенню статевої функції. Таким чином, наприклад, патофізіологія синдрому Рейно й склеродерми по суті є незрозумілою, але вона пов'язана з порушенням адренергічної активності Отже, пацієнти, що страждають від спастичного синдрому Рейно, проявляють, наприклад, істотне підвищення експресії АКаг рецепторів на їх тромбоцитах. Це може бути пов'язане з вазоспастичними атаками, які спостерігаються в цих пацієнтів (Кеепап апа Рогіег, аг-адгепегдіс гесеріогв іп ріаїеієїв їот раїйепі5 м/п Наупаца'5 зупаготе, Зигдегу, М 94(2),1983).
Завдяки передбачуваній високій ефективності й низькому рівню побічних ефектів, перспективним підходом є можливе лікування таких порушень, націлене на модуляцію активованої адренергічної системи в організмах. Особливо в діабетиків, які часто мають підвищені рівні катехоламінів, порушення периферичного кровообігу (мікроангіопатії), такі як діабетична ретинопатія, нефропатія або також різко виражені порушення загоєння ран (діабетичні виразки стоп) відіграють більшу роль. При облітеруючому артеріїті, діабет є однією з найбільш важливих супутніх патологій і також відіграє вирішальну роль у прогресуванні захворювання (мікро- і макроангіопатія). Підвищена експресія рецепторів адренорецептора агс, пов'язана з підвищеними рівнями катехоламінів, може бути задіяна в ці патофізіологічні процеси в діабетиків.
В 2011 р. в усьому світі було діагностовано 350 мільйонів діабетиків («6,6 9о популяції), і припускають, що їх кількість подвоїться до 2028. Діабетичні виразки стоп є найбільш частою причиною госпіталізації діабетиків. Ризик розвитку діабетичної виразки стоп у діабетиків протягом їх життя становить 15-25 95, 15905 усіх діабетичних виразок стоп приводять до ампутації. В усьому світі, 40-70 95 усіх нетравматичних ампутації проводять у діабетиків.
Факторами ризику для діабетичних виразок стоп є травми, поганий метаболічний контроль, сенсорна, моторна й автономна полінейропатія, невідповідне взуття, інфекції й захворювання периферичних артерій. Для лікування діабетичних виразок стоп потрібна багатопрофільна команда й застосовується багатофакторний контроль: втрата ваги, реваскуляризація (у випадку оклюзійної хвороби периферичних артерій, РАОБД), поліпшення метаболічного контролю, видалення ран, накладання пов'язок, далтепарин, Кедгапех (РОСЕ) і ампутація. Вартість лікування для діабетичної виразки стоп (без ампутації) становить 7000-10000 дол. США. 33 95
Зо усіх діабетичних виразок стоп не гояться протягом 2 років, і для них характерна висока частота рецидивів (34 95 протягом першого року, 61 95 протягом З років).
Таким чином, завданням даного винаходу є забезпечення нових селективних антагоністів рецептора адренорецептор сос для лікування та/"або профілактики захворювань, таких як, наприклад, серцево-судинні порушення, у людей і тварин.
Іншим завданням даного винаходу є забезпечення нових селективних антагоністів рецептора адренорецептор с2с для лікування та/або профілактики порушень периферичного кровообігу (мікроангіопатії), таких як, наприклад, діабетична ретинопатія, діабетична нефропатія й порушення загоєння ран (діабетичні виразки стоп).
В'УМО 2005/042517, УМО 2003/020716, УМО 2002/081449 і УМО 2000/066559 описані структурно подібні похідні біпіперидинілу як інгібітори ССК5 рецептора, іпіег аа для лікування ВІЛ. В УМО 2005/077369 описані структурно подібні похідні біпіперидинілу як інгібітори рецептора ССКЗ, іптег аа для лікування астми. В МО 94/22826 описані структурно подібні піперидини як активні сполуки, що мають периферичну судинорозширювальну дію.
Винахід забезпечує сполуки формули (І) о вав ї Ж з йк М М в
В Й
А (у у якій
В' представляє собою Сі-Св-алкіл або Сз-С5-циклоалкіл, де алкіл заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає гідрокси, Сі-С4-алкокси й галоалкокси і
В? представляє собою водень або Сі-Са4-алкіл, або
ВА ї В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х - 7-ми членний М- гетероцикл,
де М-гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає оксо, гідрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гідроксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, амінокарбоніл, Сі-Са-алкіл, Сі-Са-алкокси, Сі-С4- алкокси-С1-Са-алкіл, галоген і гідроксіалкіл, або де М-гетероцикл може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю М-гетероциклу, до якого вони спільно приєднані, утворюють 4-х - б6-ти членний гетероцикл, де цей гетероцикл у свою чергу може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає оксо, метил і етил,
ВЗ представляє собою водень, фтор, метокси або етокси, і
В? представляє собою водень, фтор, метокси або етокси, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Сполуки відповідно до винаходу представляють собою сполуки формули (І) і солі, сольвати й сольвати їх солей, і також сполуки, охоплювані формулою (І) і, вказані далі в даній заявці як ілюстраційний (ї) приклад (и), і солі, сольвати й сольвати їх солей, настільки, що сполуки, охоплювані формулою (І) і вказані далі в даній заявці, уже не представляють собою солі, сольвати й сольвати солей.
У контексті даного винаходу, термін "х кислота" у будь-якій формулі не означає стехіометрично визначене співвідношення кислоти до відповідної речовини. Залежно, наприклад, від основності даної речовини, термін "х кислота" означає різні співвідношення речовини до кислоти, такі як від 10:1 до 1:10; від 8:1 до 1:8; від 7:1 до 1:7; від 5:11 до 1:5; від 4,5:1 до 1:4,5; від 4:1 до 1:4; від 3,5:1 до 1:3,5; від 3:1 до 1:3; від 2,5:1 до 1:2,5; від 2:1 до 1:2; від 1,51 до 1:1,5; 1 1:1.
Сполуки відповідно до винаходу можуть, залежно від їх структури, існувати в різних стереоїзомерних формах, тобто у формі конфігураційних ізомерів або навіть необов'язково у вигляді конформаційних ізомерів (енантіомери та/або діастереомери, включаючи тих у випадку атропізомерів). Отже, даний винахід охоплює енантіомери й діастереомери, і їх відповідні суміші. Стереоізомерно однорідні складові можуть бути виділені з таких сумішей енантіомерів
Зо та/або діастереомерів відомим способом; для цього переважно використовують хроматографічні процеси, особливо ВЕРХ хроматографія на ахіральній або хіральній фазі.
Якщо сполуки відповідно до винаходу можуть зустрічатися в таутомерних формах, то даний винахід охоплює всі такі таутомерні форми.
Даний винахід також охоплює всі підходящі ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу.
Під ізотопним варіантом сполуки відповідно до винаходу в даній заявці розуміють сполуку, у якій принаймні один атом у сполуці відповідно до винаходу поміняний на інший атом з тим же атомним числом, але з іншою атомною масою, ніж атомна маса, яка звичайно або переважно зустрічається в природі. Приклади ізотопів, які можуть бути інкорпоровані в сполуку відповідно до винаходу, представляють собою ізотопи водню, вуглецю, азоту, кисню, фосфору, сірки, фтору, хлору, брому і йоду, такі як "Н (дейтерій), УН (тритій), 190, 196, 75М, 170, 180, з2р, 8зр, 835, 345, 355, Б ВЕ, 360, 82Вг, 129, 124), 129) і 191), Конкретні ізотопні варіанти сполуки відповідно до винаходу, особливо ті, у яких інкорпоровано один або декілька радіоактивних ізотопів, можуть бути сприятливими, наприклад, для дослідження механізму дії або розподілу активної сполуки в організмі; завдяки порівняно простому приготуванню й виявленню, особливо сполуки, мічені за допомогою ЗН або 7:С ізотопів, є підходящими для цієї мети. Додатково, інкорпорація ізотопів, наприклад, дейтерію, може приводити до особливих терапевтичних переваг внаслідок більшої метаболічної стабільності сполуки, наприклад, до подовження періоду напіврозпаду в організмі або до зменшення необхідної діючої дози; такі модифікації сполук відповідно до винаходу, можуть, отже, у деяких випадках, також становити переважний варіант здійснення даного винаходу. Ізотопні варіанти сполук відповідно до винаходу можуть бути приготовлені за допомогою способів, відомих кваліфікованим фахівцям у даній галузі техніки, наприклад, за допомогою методів, описаних нижче, і процедур, описаних в ілюстративних прикладах, шляхом використання відповідних ізотопних модифікацій відповідних реагентів та/або вихідних сполук.
Переважні солі в контексті даного винаходу представляють собою фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу. Винахід також охоплює солі, які самі є непридатними для фармацевтичного застосування, але які можна використовувати, наприклад, для виділення або очищення сполук відповідно до винаходу.
Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу включають солі приєднання кислот мінеральних кислот, карбонових кислот і сульфонових кислот, наприклад, солі соляної бо кислоти, бромисто-водневої кислоти, сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, етансульфонової кислоти, толуолсульфонової кислоти, бензолсульфонової кислоти, нафталіндисульфонової кислоти, оцтової кислоти, трифтороцтової кислоти, пропіонової кислоти, молочної кислоти, винної кислоти, яблучної кислоти, лимонної кислоти, фумарової кислоти, малеїнової кислоти й бензойної кислоти.
Фізіологічно прийнятні солі сполук відповідно до винаходу також включають солі загальноприйнятих основ, як приклад і переважно солі лужних металів (наприклад, солі натрію й калію), солі лужно-земельних металів (наприклад, солі кальцію й магнію) і солі амонію, що мають походження з аміаку, або органічні аміни, що мають від 1 до 16 атомів вуглецю, як приклад і переважно етиламін, діеєтиламін, триетиламін, етилдіїзопропіламін, моноетанолумін, діетанолумін, триетанолумін, дициклогексиламін, диметиламіноетанол, прокаїн, дибензиламін,
М-метилморфолін, аргінін, лізин, етилендіамін, М-метилпіперидин і холін.
Сольвати в контексті винаходу описані як ті форми сполук відповідно до винаходу, які утворюють комплекс у твердому або рідкому стані шляхом координації з молекулами розчинників. Гідрати представляють собою специфічну форму сольватів, у яких координація здійснюється з водою.
Додатково, даний винахід також охоплює проліки сполук відповідно до винаходу. Термін "проліки" включає сполуки, які самі можуть бути біологічно активними або неактивними, але перетворюються в сполуки відповідно до винаходу при знаходженні в організмі (наприклад, метаболічно або гідролітично).
У контексті даного винаходу, термін "лікування" або "лікувати" включає інгібування, уповільнення, перевірку, полегшення, ослаблення, обмеження, зменшення, пригнічення, відбиття або зцілення захворювання, стану, порушення, ушкодження або патології, або розвитку, перебігу або прогресування таких станів та/або симптомів таких станів. Термін "терапія" у даній заявці розуміється як синонім терміну "лікування".
Терміни "запобігання", "профілактика" або "запобігання" використовуються синонімічно в контексті даного винаходу й стосуються уникнення або зменшення ризику зараження, піддавання, страждання від або наявності захворювання, стану, порушення, ушкодження або патології, або розвитку або прогресування таких станів та/або симптомів таких станів.
Лікування або запобігання захворювання, стану, порушення, ушкодження або патології може
Зо бути частковим або повним.
У контексті даного винаходу, якщо спеціально не вказано інакше, замісники визначені в такий спосіб:
Алкіл рег 5е і "АЇК" і "алкіл" в алкокси, алкоксіалкілі, алкіламіно й алкоксикарбонілі представляє собою нерозгалужений або розгалужений алкільний радикал, що має 1-6 атомів вуглецю, переважно 1-4 атоми вуглецю, як приклад і переважно метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил і н-гексил.
Алкокси, як приклад і переважно, представляє собою метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси й трет-бутокси.
Алкоксіалкіл, як приклад і переважно, представляє собою метоксиметил, етоксиметил, н- пропоксиметил, ізопропоксиметил, н-бутоксиметил, трет-бутоксиметил, метоксіетил, етоксіетил, н-пропоксієтил, ізопропоксіетил, н-бутоксіетил і трет-бутоксіетил.
М-Гетероцикл у визначеннях радикалів Б'ї К? представляє собою насичений і частково ненасичений моноциклічний радикал, що має 4-7 кільцевих атомів, що має гетероатом азоту й аж до З додаткових гетероатомів та/або гетерогруп із групи, яка включає 5, 0, М, 50 і 50», де атом азоту також може утворювати М-оксид, як приклад і переважно азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 1-оксидотіоморфолін і (1,1- діоксидотіоморфолін, особливо переважно азетидин, піролідин, морфолін і 1,1- діоксидотіоморфолін.
Гетероцикл у визначеннях радикалів Б' і К?7, що мають спільний атом вуглецю з М- гетероциклом, до якого він приєднаний, представляє собою насичений і частково ненасичений моноциклічний радикал, що має 4-6 кільцевих атомів і аж до 4 гетероатомів та/або гетерогруп із групи, яка включає 5, 0, М, 50 і 505», де атом азоту також може утворювати М-оксид, як приклад і переважно азетидин, оксетан, тієтан, піролідин, тетрагідрофуран, піперидин, морфолін, тіоморфолін, піперазин, тетрагідропіран і 1,1-діоксидотієтан, особливо переважно азетидин і оксетан і ще більш переважно оксетан.
Галоген представляє собою фтор, хлор, бром і йод, переважно фтор і хлор.
Переважним є сполуки формули (І), у якій
В' представляє собою Сі-Св-алкіл або Сз-С5-циклоалкіл, де алкіл заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка бо включає гідрокси й Сі-С--алкокси і
В2 представляє собою водень або Сі-Са-алкіл, або
ВА ї В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х - 7-ми членний М- гетероцикл, де М-гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає оксо, гідрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гідроксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, амінокарбоніл, Сі-Са-алкіл, Сі--С4-алкокси й галоген, або де М-гетероцикл може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю М-гетероциклу, до якого вони спільно приєднані, утворюють 4-х - б6-ти членний гетероцикл, де цей гетероцикл у свою чергу може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає оксо, метил і етил,
ВЗ представляє собою водень, фтор, метокси або етокси, і
В" представляє собою водень, фтор, метокси або етокси, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважним є сполуки формули (І), у якій
В' представляє собою С2-Св-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси, метокси й етокси, і
В2 представляє собою водень або
В' Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 1-оксидотіоморфолін або 1,1- діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 1- оксидотіоморфолін і 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає гідрокси, трифтор, гідроксикарбоніл, Сі-Сз-алкіл, метокси й метоксиметил,
Зо або де азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин і морфолін можуть мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, піролідину, піперидину, азепану, піперазину або морфоліну, до якого вони спільно приєднані, утворюють азетидин, оксетан або 1,1- діоксидотієтан, де цей азетидин, оксетан або 1,1-діоксидотієтан у свою чергу може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає метил і етил,
ВЗ представляє собою водень, і
В" представляє собою водень, фтор або метокси або
ВЗ представляє собою водень, фтор або метокси і
В? представляє собою водень, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважним є сполуки формули (І), у якій
В' представляє собою С2-Са-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси й метокси, і
В? представляє собою водень, або
А її В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксикарбоніл, метил, трифтор, метокси й метоксиметил, або
В'Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, де азетидин може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан або 1,1-діоксидотієтан, 60 ВЗ представляє собою водень, фтор або метокси і
В? представляє собою водень, або
ВЗ представляє собою водень, і
В" представляє собою водень, фтор або метокси і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважним є сполуки формули (І), у якій
В' представляє собою С2-Са-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси й метокси, і
В2 представляє собою водень, або
В' Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксикарбоніл і метил, або
В ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, де азетидин може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан,
ВЗ представляє собою водень, і
В? представляє собою водень, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважним є сполуки формули (І), у якій
ВА ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, де азетидин має два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан,
Ко) ВЗ представляє собою водень, і
В? представляє собою водень, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважним є сполуки формули (І), у якій
В" представляє собою С:-Св-алкіл, де алкіл заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає гідрокси, Сі-С«-алкокси й циклоалкілокси і
В? представляє собою водень або Сі-Са4-алкіл, або
ВА ї В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-х - 7-ми членний М- гетероцикл, де М-гетероцикл може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає оксо, гідрокси, монофторметил, дифторметил, трифтор, гідроксикарбоніл, трет-бутоксикарбоніл, амінокарбоніл, Сі-Са-алкіл, Сі--С4-алкокси й галоген, або де М-гетероцикл може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю М-гетероциклу, до якого вони спільно приєднані, утворюють 4-х - б6-ти членний гетероцикл, де цей гетероцикл у свою чергу може бути заміщений 1-3 замісниками, незалежно один від
БО одного вибраними із групи, яка включає оксо, метил і етил,
ВЗ представляє собою водень, фтор, метокси або етокси, і
В" представляє собою водень, фтор, метокси або етокси, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважним є сполуки формули (І), у якій
В' представляє собою С2-Св-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси, метокси й етокси, і
В2 представляє собою водень, бо або б
В' Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 1-оксидотіоморфолін або 1,1- діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 1- оксидотіоморфолін і 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає гідрокси, гідроксикарбоніл, С1-Сз- алкіл і метокси, або де азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин і морфолін можуть мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, піролідину, піперидину, азепану, піперазину або морфоліну, до якого вони спільно приєднані, утворюють азетидин або оксетан, де цей азетидин або оксетан у свою чергу може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає метил і етил,
ВЗ представляє собою водень, і
В" представляє собою водень, фтор або метокси або
ВЗ представляє собою водень, фтор або метокси і
В" представляє собою водень, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій
В' представляє собою С2-Св-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси, метокси й етокси, і
В? представляє собою водень, або
А Її В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 1-оксидотіоморфолін або 1,1- діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, піперидин, азепан, піперазин, морфолін, тіоморфолін, 1- оксидотіоморфолін і 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає гідрокси, гідроксикарбоніл, С1-Сз- алкіл і метокси, або де азетидин, піролідин, піперидин і азепан може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, піролідину, піперидину або азепану, до якого вони спільно приєднані, утворюють азетидин або оксетан, де цей азетидин або оксетан у свою чергу може бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно один від одного вибраними із групи, яка включає метил і етил,
ВЗ представляє собою водень, і
В? представляє собою водень, фтор або метокси або
ВЗ представляє собою водень, фтор або метокси і
В? представляє собою водень, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій
БО В" представляє собою С2-Са-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси й метокси, і
В? представляє собою водень, або
В' Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибирають із групи, яка включає оксо, гідрокси, гідроксикарбоніл і метил, бо або
В'Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, де азетидин може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан,
ВЗ представляє собою водень, і
В" представляє собою водень, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій
В' представляє собою С2-Св-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси, метокси й етокси, і
В2 представляє собою водень, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій
А Її В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибирають із групи, яка включає оксо, гідрокси, гідроксикарбоніл і метил, або
В'Її Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, де азетидин може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій К? представляє собою водень.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій Кі Б? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, представляють собою 2-окса-б-азаспіро|3.З|гепт-6б-ил.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій КЕ і Б? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, представляють собою 1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл.
Зо Переважними також є сполуки формули (І), у якій ЕЗ представляє собою водень.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій 2" представляє собою водень.
Переважними також є сполуки формули (І), у якій ЕЗ ї Е? представляють собою водень.
Визначення індивідуальних радикалів, вказані в особливих комбінаціях або переважних комбінаціях радикалів, також заміняють, незалежно від конкретних комбінацій вказаних радикалів, що є бажаним, на визначення радикалів інших комбінацій.
Надзвичайно переважними є комбінації двох або більше вищевказаних переважних діапазонів.
Винахід надалі забезпечує спосіб одержання сполук формули (І), або їх солей, їх сольватів і сольватів їх солей, де
ІАЇ сполуки формули (Ії) сн. о не ЖД оо Фе о (п) піддають реакції зі сполуками формули (І)
В? вві 4
А ов, у якій ВЗ і 2" мають значення, вказані вище, у присутності відновника, одержуючи сполуки формули (ІМ)
Я Х нс
НС ТОМ в?
СО
4
А (м), у якій КЗ ії КЕ? мають значення, вказані вище, або
ІВІ сполуки формули (ІМ) ни нс нс Том
Ві
СХ
4 (м), у якій ВЗ і 2" мають значення, вказані вище, піддають реакції в присутності кислоти, одержуючи сполуки формули (М) ні в ще х кислота в (М), у якій КЗ ії КЕ? мають значення, вказані вище, або
ІС) сполуки формули (МІ) (в) 5
Мб 077
Ж, км (МО), у якій
Х представляє собою галоген, переважно фтор, хлор або бром, або сульфонілметан і
В? представляє собою С.і-С--алкіл, переважно метил або етил, піддають реакції в присутності основи зі сполуками формули (МІ)
Н
М прань.
АК му, у якій ЕК! і К? мають значення, вказані вище, одержуючи сполуки формули (МІ) в) 5 гу в: - чо
І 2 й (МИ, у якій В", В? і Е? мають значення, вказані вище, або
ІСЇ сполуки формули (ІХ)
ІФ)
Гу о й М 2 й (х), у якій ЕК! і К? мають значення, вказані вище, піддають реакції зі сполуками формули (М) х кислота 4
Кк (М), у якій ВЗ і 2" мають значення, вказані вище, у присутності дегідратуючого засобу, одержуючи сполуки формули (1).
Реакцію відповідно до способу |А| звичайно здійснюють в інертних розчинниках, переважно при температурі в діапазоні від -20 "С до 60 "С при атмосферному тиску й необов'язково в присутності основи.
Інертні розчинники представляють собою, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, н- пропанол або ізопропанол, або прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір, діоксан або тетрагідрофуран, або диметилформамід, або оцтову кислоту або льодяну оцтову кислоту, або дихлорметан, трихлорметан або 1,2-дихлоретан. Також представляється можливим використовувати суміші вказаних розчинників. Переважним є дихлорметан або тетрагідрофуран.
Основи представляють собою, наприклад, органічні основи, такі як триалкіламіни, наприклад, триетиламін, М-метилморфолін, М-метилпіперидин, 4-диметиламінопіридин або діізопропілетиламін; переважним є діїізопропілетиламін.
Відновники представляють собою, наприклад, борогідрид натрію, борогідрид літію, ціаноборогідрид натрію, алюмогідрид літію, біс-(2-метоксіетокси)далюмогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або боран/гетрагідрофуран; переважним Є триацетоксиборогідрид натрію.
Сполуки формул (І) ї (І) є відомими або можуть бути синтезовані за допомогою відомих способів з відповідних вихідних матеріалів.
Альтернативно до способу ІА), описаного вище, одержання сполук формули (ІМ) також може включати спосіб, де
ІЕЇ сполуки формули (ІЇ) сн, о не ЖД нс Х
О (в)
Зо піддають реакції зі сполуками формули (І)
В?
Ів 4
А (пу, у якій КЗ ії КЕ? мають значення, вказані вище, одержуючи сполуки формули (ІМа)
сн. о не Ж нео Фе
З
Ох 4
А (ма), у якій КЗ ії КЕ? мають значення, вказані вище, або
ІН сполуки формули (ІмМа) сн. о не Ж о; в) Фі й в
Ох 4
А (ма), у якій ВЗ і 2" мають значення, вказані вище, піддають реакції в присутності відновника, одержуючи сполуки формули (ІМ).
Відновники в реакції відповідно до способу (Е| можуть представляти собою, наприклад, борогідрид натрію, борогідрид літію, ціаноборогідрид натрію, алюмогідрид літію, біс-(2- метоксіетокси)алюмогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію, боран/гтетрагідрофуран, або водень у присутності паладієвих каталізаторів.
Реакцію відповідно до способу |ІВ| звичайно здійснюють в інертних розчинниках, переважно при температурі в діапазоні від -20 "С до 60 "С при атмосферному тиску.
Інертні розчинники представляють собою, наприклад, спирти, такі як метанол, етанол, н- пропанол або ізопропанол, або прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір, діоксан або тетрагідрофуран, або диметилформамід, або дихлорметан, трихлорметан або 1,2-дихлоретан.
Також представляється можливим використовувати суміші вказаних розчинників. Переважним є дихлорметан.
Кислоти представляють собою, наприклад, соляну кислоту й трифтороцтову кислоту; переважною є соляна кислота. Ці кислоти переважно додають розчиненими в інертному розчиннику. Розчинник, який є переважним для цієї мети, представляє собою діоксан.
Реакцію відповідно до способу |ІС| звичайно здійснюють в інертних розчинниках, переважно при температурі в діапазоні від 0 "С до 80 "С при атмосферному тиску.
Інертні розчинники представляють собою, наприклад, спирти, такі як ізопропанол або прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран або М-метилморфолінон, або диметилформамід, або дихлорметан, трихлорметан, 1,2-дихлоретан, або ацетонітрил.
Переважним є ацетонітрил і М-метилморфолін. Також представляється можливим використовувати суміші вказаних розчинників.
Основи представляють собою, наприклад, карбонати лужних металів, наприклад, карбонат
Зо натрію, карбонат калію або карбонат цезію, або бікарбонат натрію, бікарбонат калію або бікарбонат цезію, або органічні основи, такі як триалкіламіни, наприклад, триетиламін, М- метилморфолін, М-метилпіперидин, 4-диметиламінопіридин або діїзопропілетиламін, де переважними є карбонат калію й карбонат натрію.
Сполуки формул (МІ) їі (МІЇ) є відомими або можуть бути синтезовані за допомогою відомих способів з відповідних вихідних матеріалів.
Реакцію відповідно до способу ІД звичайно здійснюють в інертних розчинниках, якщо це є підходящим, у присутності основи, переважно при температурі в діапазоні від -30 "С до 507 при атмосферному тиску.
Інертні розчинники представляють собою, наприклад, галогеновані вуглеводні, такі як дихлорметан або трихлорметан, вуглеводні, такі як бензол, нітрометан, діоксан, диметилформамід або ацетонітрил. Також представляється можливим використовувати суміші вказаних розчинників. Особливо переважним є ацетонітрил.
Підходящі дегідратуючі засоби представляють собою, наприклад, карбодіїміди, такі як, наприклад, М,М'-діетил-, М,М,/-дипропіл-, М,М'-діїзопропіл-, М,М'-дициклогексилкарбодіїмід, М-(3- диметиламіноіїзопропіл)-М'-етилкарбодіїмід гідрохлорид (ЕЮОС), М-циклогексилкарбодіїмід-М'- пропілоксиметил-полістирол (Ро-карбодіїмід) або карбонільні сполуки, такі як карбонілдіїмідазол, або сполуки 1,2-оксазолію, такі як 2-етил-5-феніл-1,2-оксазолій 3-сульфат або 2-трет-бутил-5-метилизоксазолій перхлорат, або ациламіно сполуки, такі як 2-етокси-1- етоксикарбоніл-1,2-дигідрохінолін, або пропанфосфіновий ангідрид (ТЗР), або ізобутил хлорформіат, або біс-(2-оксо-3-оксазолідиніл)уфосфорил хлорид або бензотриазолілокситри(диметиламіно)фосфоній гексафторфосфат, або О-(бензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат (НВТО), /2-(2-оксо-1--2Н)-піридил)-1,1,3,3- тетраметилуроній тетрафторборат (ТРТШ) або О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуроній гексафторфосфат (НАТО), або 1-гідроксибензотриазол (НОВО, або бензотриазол-1-ілокситрис(ідиметиламіно)фосфоній огексафторфосфат (ВОР), або М- гідроксисукцинімід, або суміші цих сполук, з основами.
Основи представляють собою, наприклад, карбонати лужних металів, такі як карбонат натрію, карбонат калію, карбонат цезію, бікарбонат натрію, бікарбонат калію або бікарбонат цезію, або органічні основи, такі як триалкіламіни, наприклад, триетиламін, М-метилморфолін,
М-метилпіперидин, 4-диметиламінопіридин або діїзопропілетиламін, де переважним є діізопропілетиламін.
Конденсацію переважно здійснюють, використовуючи пропанфосфіновий ангідрид.
Сполуки формули (ІХ) можуть бути приготовлені шляхом гідролізу ефіру карбонової кислоти в сполуки формули (МІ).
Гідроліз звичайно здійснюють в інертних розчинниках, у присутності принаймні однієї основи, переважно при температурі в діапазоні від 0 "С до 90 "С при атмосферному тиску.
Основи представляють собою, наприклад, гідроксиди лужних металів, такі як гідроксид літію або гідроксид натрію, який кожна може застосовуватися у формі водного розчину. Переважними є водні розчини гідроксиду літію й гідроксиду натрію.
Інертні розчинники представляють собою, наприклад, полярні розчинники, такі як спирти, наприклад, метанол, етанол, н-пропанол або ізопропанол, або прості ефіри, такі як простий діетиловий ефір, діоксан, тетрагідрофуран або М-метилморфолін. Також представляється можливим використовувати суміші вказаних розчинників. Переважним є діоксан, етанол і суміші тетрагідрофурану й метанолу.
Крім того, приготування відповідно до винаходу сполук формули (І) також може включати
Ко) спосіб, де
ІС| сполуки формули (ІХ)
ІФ) гу и й М 2
А (їх), у якій ЕК! і К? мають значення, вказані вище, піддають реакції з 4-піперидиноном, одержуючи сполуки формули (Х) 6) сх
Ж пу о
І 2 й (х), у якій В і В? мають значення, вказані вище, або
ІНІ сполуки формули (Х) (в) го чу иа о 2 й (ю), у якій ЕК! і К? мають значення, вказані вище, піддають реакції зі сполуками формули (ПП)
В? ве 4
А (т, у якій ВЗ і 2" мають значення, вказані вище, у присутності відновника, одержуючи сполуки формули (1).
Реакцію відповідно до способу |С| здійснюють аналогічно до реакцій відповідно до способу (ОРІ.
Відновники в реакції відповідно до способу ІН| можуть представляти собою, наприклад, борогідрид натрію, борогідрид літію, ціаноборогідрид натрію, алюмогідрид літію біс-(2- метоксіетокси)алюмогідрид натрію, триацетоксиборогідрид натрію або боран/гтетрагідрофуран.
Крім того, приготування відповідно до винаходу сполук формули (І) також може включати спосіб, де
І сполуки формули (ХІ)
Ів) мб он
Ж 2 кт (ХІ), у якій
Х представляє собою галоген, переважно фтор, хлор або бром, або сульфонілметан піддають реакції зі сполуками формули (М) д? 7 х Кислота й в (М), у якій З ї КЕ" мають значення, вказані вище, у присутності дегідратуючого засобу, одержуючи сполуки формули (ХІЇ) 6) ше: М
Же з 4
А (Хі) у якій
ВЗ її 27 мають значення, вказані вище й
Х представляє собою галоген, переважно фтор, хлор або бром, або сульфонілметан або
МІ сполуки формули (ХІЇ) в)
Мб М
Ж - їй 4
А (Хі) у якій
ВЗ її 27 мають значення, вказані вище й
Х представляє собою галоген, переважно фтор, хлор або бром, або сульфонілметан піддають реакції зі сполуками формули (МІЇ)
Н д'є в?
Коо) (МІ), у якій ЕК! і К? мають значення, вказані вище, одержуючи сполуки формули (1).
Дегідратуючі засоби, вказані в реакції відповідно до способу |, можуть представляти собою,
наприклад, ті, які описані у зв'язку з реакціями відповідно до способу |В).
Відновники, вказані в реакції відповідно до способу |Л| можуть представляти собою, наприклад, ті, які описані у зв'язку з реакціями відповідно до способу |АЇ.
Винахід також забезпечує спосіб одержання сполук формули (І) або їх солі, їх сольвати або сольвати їх солей, де цей процес включає реакції відповідно до описаних способів, вибраних із групи комбінації, що включають
ІА і ІВ),
ГЕ), АРІ і ВІ,
ІСІ і (ВІ,
ІА, ІВІ і (0),
ГЕ РТ, ВИ ОЇ,
ІА, ІВІ, ІС) і (І,
ГЕ, А, ІВ, ІС) БІ.
Одержання сполук формули (І) може бути проілюстроване за допомогою схем синтезу, представлених нижче.
Схема синтезу 1: сн. о нс ЖД н.с ду и А 4 д' (у Ма)
ОД
Ко; нс о М
В 111171 НМ
Й ві х НСІ БИ ап) (У
Схема синтезу 2: о о де о «В и: «мой и: «Мої
ГА
Ж в'я? ват ват
ХМ Ще І»
Ів Ів (МІ) (М) (У) ах)
Схема синтезу 3: х Її й В Ще Ї в
КЕ А. В. же ОК ен сюгосгосф щі У щі й Е тя и ї З ша ша о за щі ще і. м я ре
Е й нин Є І М че си ка т ФВ
Схема синтезу 4:
(в) (в) мое он Нм мб М в Ж 2 й Вк Ж 2
М М в) М М в) т Р
ІХ ах) Г0;9) ві
НМ в' (9) а) в! Ж - в' но
В і
А
(9
Схема синтезу 5: 6) 6)
НМ , м» М
МО он о М й -к - їй х НОСІ в во (ХО (У (ХХ 1 в тя це (МП) 6)
Со. в! А - в но: 2 в в. ()
Винахід також забезпечує сполуки формули (МІ) або (ІХ) о о в -Жї гу ї с он в" р щ - в" Ж - ва; в й Ще 5 й (Мі)або А (І), у якій
ВА ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, де азетидин має два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан, і
В? представляє собою С.і-С--алкіл, переважно метил або етил, і їх солі, їх сольвати й сольвати їх солей.
Сполуки відповідно до винаходу мають несподівано широкий спектр фармакологічної активності, включаючи корисні фармакокінетичні властивості Вони є селективними антагоністами рецептора адренорецептор й2с, що приводить до розширення судин та/або інгібування агрегації тромбоцитів та/або зниження кров'яного тиску та/або підвищення коронарного або периферичного кровотоку. Отже, вони є придатними для лікування та/або профілактики захворювань, переважно серцево-судинних порушень, діабетичних мікроангіопатій, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних серцевих порушень, розладів периферичних і коронарних судин, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СЕКЕ5Т-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій у людей і тварин.
Особливо, сполуки відповідно до винаходу проявляють селективне для захворювання поліпшення периферичного кровотоку (мікро- ії макроциркуляції) у патофізіологічно змінених станах, наприклад, внаслідок діабету або атеросклерозу.
Таким чином, сполуки відповідно до винаходу є придатними для застосування як лікарські засоби для лікування та/або профілактики захворювань у людей і тварин.
Отже, сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування серцево-судинних розладів, таких як, наприклад, для лікування високого кров'яного тиску, для первинного та/або вторинного запобігання, і також для лікування серцевої недостатності, для лікування стабільної або нестабільної стенокардії, легеневої гіпертонії, розладів периферичних і коронарних судин (наприклад, облітеруючого артеріїту), аритмій, для лікування тромбоемболічних порушень і ішемій, таких як інфаркт міокарда, удар, перехідних і ішемічних атак, порушень периферичного кровотоку, для запобігання рестенозів, наприклад, після тромболізисних терапій, черезшкірної транслюмінальної ангіопластики (РТА5), черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики (РТСА5) і шунтування, і також для лікування ішемічного синдрому, артеріосклерозу, астматичних порушень, захворювань сечостатевої системи, таких як, наприклад, гіпертрофія передміхурової залози, еректильна дисфункція, порушення статевої функції в особин жіночої статі й нетримання.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу можна використовувати для лікування первинного й вторинного феномена Рейно, порушень мікроциркуляції, переміжної кульгавості, периферичних і автономних нейропатій, діабетичних мікроангіопатій, діабетичної нефропатії, діабетичній ретинопатії, діабетичних виразок на кінцівках, діабетичної еректильної дисфункції,
СВЕ5ЗТ-синдрому, еритематозу, оніхомікозу, шуму у вухах, запаморочення, раптової глухоти, хвороби Мен'єра й ревматичних порушень.
Сполуки відповідно до винаходу також придатні для лікування респіраторних дистрес- синдромів і хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), гострої й хронічної
Зо ниркової недостатності й сприяння загоєння ран і в даній заявці особливо діабетичного загоєння ран.
Крім того, сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування та/або профілактики супутніх патологій та/"або ускладнень цукрового діабету. Приклади супутніх патологій та/або ускладнень цукрового діабету представляють собою діабетичні порушення серцевої діяльності, такі як, наприклад, діабетичні коронарні порушення серцевої діяльності, діабетичні коронарні мікросудинні розлади серцевої діяльності (коронарне мікросудинне захворювання, ММО), діабетична серцева недостатність, діабетична кардіоміопатія й інфаркт міокарда, гіпертонія, діабетична мікроангіопатія, діабетична ретинопатія, діабетична нейропатія, удар, діабетична нефропатія, діабетична еректильна дисфункція, діабетичні виразки на кінцівках і синдром діабетичної стопи. Крім того, сполуки відповідно до винаходу придатні для сприяння загоєння діабетичних ран, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп. Сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп визначене, наприклад, як поліпшене ушивання ран.
Сполуки відповідно до винаходу, крім того, також придатні для контролювання мозкового кровотоку й, отже, представляють собою ефективні засоби для боротьби з мігренями. Вони також придатні для профілактики й контролю ускладнень ішемічного інсульту (апоплексія головного мозку), такого як удар, церебральна ішемія й черепно-мозкова травма. Сполуки відповідно до винаходу також можуть застосовуватися для контролювання больових станів.
Додатково, сполуки відповідно до винаходу також можуть застосовуватися для лікування та/або запобігання мікро- і макросудинного ушкодження (васкуліту), реперфузійного ушкодження, артеріального й венозного тромбозів, набряків, пухлинних порушень (раку шкіри, ліпосарком, карцином шлунково-кишкового тракту, печінки, підшлункової залози, легень, нирок, матки, передміхурової залози й статевих шляхів), порушень центральної нервової системи й нейродегенеративних порушень (удару, хвороби Альцгеймера, хвороби Паркінсона, деменції, епілепсії, депресій, неуважного склерозу, шизофренії), запальних порушень, аутоімунних порушень (хвороби Крона, неспецифічного виразкового коліту, червоного вовчаку, ревматоїдного артриту, астми), ниркових порушень (гломерулонефриту), порушень щитовидної залози (гіпертиреозу), гіпергідрозу, порушень підшлункової залози (панкреатиту), фіброзу печінки, шкірних порушень (псоріазу, акне, екземи, нейродерміту, дерматиту, кератиту, утворення рубців, утворення бородавок, обморожень), шкірних трансплантатів, вірусних бо порушень (НРУ, НОМУ, НІМ), кахексії, остеопорозу, ішемічного некрозу кістки, подагри,
нетримання, для загоєння ран, для загоєння ран у пацієнтів, що мають серпоподібно-клітинну анемію, і для ангіогенезу.
Крім того, даний винахід забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для лікування та/або профілактики порушень, переважно тромбоемболічних порушень та/або тромбоемболічних ускладнень. "Тромбоемболічні порушення" у контексті даного винаходу включають особливо порушення, такі як інфаркт міокарда з підйомом сегмента 5 (ЗТЕМІ) і інфаркт міокарда без підйому сегмента 57 (не-5ТЕМІ), стабільна стенокардія, нестабільна стенокардія, реокклюзії й рестенози після коронарних втручань, таких як ангіопластика, імплантація стенту або аорто- коронарне шунтування, оклюзійні хвороби периферичних артерій, емболії легень, тромбози глибоких вен і тромбози ниркових вен, транзиторні ішемічні атаки й також тромботичний і тромбоемболічний удар і легенева гіпертонія.
Отже, речовини також є придатними для запобігання й лікування кардіогенних тромбоемболій, таких як, наприклад, ішемія головного мозку, удар і системні тромбоемболії й ішемії, у пацієнтів з гострими, періодичними або постійними серцевими аритміями, такими як, наприклад, фібриляція передсердь, і пацієнтів, яких піддавали електроіїмпульсній терапії, крім того, у пацієнтів з порушеннями серцевих клапанів або із внутрішньосудинними об'єктами, такими як, наприклад, штучні клапани серця, катетери, внутрішньоаортальна балонна контрпульсація й пейсмекерні зонди. Додатково, сполуки відповідно до винаходу придатні для лікування неуважного внутрішньосудинного згортання крові (0ІС).
Тромбоемболічні ускладнення також зустрічаються у зв'язку з мікроангіопатичними гемолітичними анеміями, екстракорпоральним кровообігом, таким як, наприклад, гемодіаліз, гемофільтрація, допоміжні шлуночкові системи й штучні серця, і також протези серцевих клапанів.
Сполуки відповідно до винаходу надзвичайно придатні для первинного та/або вторинного запобігання й для лікування серцевої недостатності.
У контексті даного винаходу, термін серцева недостатність також включає більш специфічні або родинні типи захворювання, такі як недостатність правого шлуночка, недостатність лівого шлуночка, глобальна недостатність, ішемічна кардіоміопатія, дилятаційна кардіоміопатія,
Зо вроджені вади серця, дефекти серцевих клапанів, серцева недостатність, зв'язана з дефектами серцевих клапанів, стеноз мітральних клапанів, недостатність мітрального клапана, стеноз аортального клапана, недостатність клапана аорти, стеноз тристулкового клапана, недостатність тристулкового клапана, стеноз клапана легеневої артерії, недостатність клапана легеневої артерії, комбіновані дефекти серцевих клапанів, запалення міокарда (міокардит), хронічний міокардит, гострий міокардит, вірусний міокардит, діабетична серцева недостатність, алкогольна кардіоміопатія, порушення серцевого депонування, і діастолічна й систолічна серцева недостатність.
Сполуки відповідно до винаходу надзвичайно придатні для лікування та/або профілактики серцево-судинних розладів, особливо серцевої недостатності, та/або порушень кровообігу й мікроангіопатій, зв'язаних з діабетом.
Сполуки відповідно до винаходу також є придатними для первинного та/або вторинного запобігання й для лікування вищевказаних порушень у дітей.
Даний винахід надалі забезпечує сполуки відповідно до винаходу для застосування в способі лікування та/або профілактики порушень, особливо порушень, вказаних вище.
Даний винахід надалі забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для лікування та/або профілактики порушень, особливо порушень, вказаних вище.
Даний винахід надалі забезпечує застосування сполук відповідно до винаходу для одержання лікарського засобу для лікування та/або профілактики порушень, особливо порушень, вказаних вище.
Даний винахід надалі забезпечує спосіб лікування та/або профілактики порушень, особливо порушень, вказаних вище, використовуючи терапевтично ефективну кількість сполуки відповідно до винаходу.
Даний винахід надалі забезпечує антагоністи рецептора адренорецептор а2С для застосування в способі лікування та/або профілактики супутніх патологій та/або ускладнень цукрового діабету, діабетичних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичної серцевої недостатності, діабетичної кардіоміопатії й інфаркту міокарда, діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує антагоністи рецептора адренорецептор а2С для застосування в способі лікування та/або профілактики діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує конкурентні антагоністи рецептора адренорецептор а2С для застосування в способі лікування та/або профілактики супутніх патологій та/або ускладнень цукрового діабету, діабетичних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичної серцевої недостатності, діабетичної кардіоміопатії й інфаркту міокарда, діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні один антагоніст рецептора адренорецептор а2сС, у комбінації з одним або декількома інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами для лікування та/або профілактики супутніх патологій та/або ускладнень цукрового діабету, діабетичних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичної серцевої недостатності, діабетичної кардіоміопатії й інфаркту міокарда, діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні один антагоніст рецептора адренорецептор а2сС, у комбінації з одним або декількома інертними нетоксичними
Зо фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами для лікування та/або профілактики діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні один конкурентний антагоніст рецептора адренорецептор а2С, у комбінації з одним або декількома інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами для лікування та/або профілактики супутніх патологій та/або ускладнень цукрового діабету, діабетичних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичної серцевої недостатності, діабетичної кардіоміопатії й інфаркту міокарда, діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні один антагоніст рецептора адренорецептор а2С, у комбінації з одним або декількома додатковими активними сполуками, вибраними із групи, яка включає активні сполуки, що модулюють ліпідний метаболізм, протидіабетичні засоби, гіпотензивні засоби, речовину, яка знижує тонус симпатичної нервової системи, поліпшуючі перфузію та/або антитромботичні засоби й також антиоксиданти, антагоністи рецептора альдостерону й мінералокортикоїдів, антагоністи рецептора вазопресину, органічні нітрати і донори МО, агоністи ІР рецептора, позитивні інотропні сполуки, сенсибілізатори кальцію, АСЕ інгібітори, сполуки, що модулюють ЦГМФ і
ЦАМФ, натрійуретичні пептиди, МО-незалежні стимулятори гуанілатциклази, МО-незалежні активатори гуанілатциклази, інгібітори нейтрофіл-еластази людини, сполуки, які інгібують каскад передачі сигналів, сполуки, які модулюють енергетичний метаболізм серця, антагоністи рецептора хемокіну, інгібітори р3З38 кінази, МРУ агоністи, агоністи орексину, анорексигенні засоби, РАРБ-АН інгібітори, протизапальні засоби, аналгезивні засоби, антидепресивні засоби й інші психотропні засоби.
Даний винахід надалі забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні один конкурентний антагоніст рецептора адренорецептор а2С, у комбінації з одним або декількома додатковими активними сполуками, вибраними із групи, яка включає активні сполуки, що модулюють ліпідний метаболізм, протидіабетичні засоби, гіпотензивні засоби, речовину, яка знижує тонус симпатичної нервової системи, поліпшуючі перфузію та/або антитромботичні засоби й також антиоксиданти, антагоністи рецептора альдостерону й »мінералокортикоїдів, антагоністи рецептора вазопресину, органічні нітрати й донори МО, агоністи ІР рецептора, позитивні інотропні сполуки, сенсибілізатори кальцію, АСЕ інгібітори, сполуки, що модулюють ЦГМФ і
ЦАМФ, натрійуретичні пептиди, МО-незалежні стимулятори гуанілатциклази, МО-незалежні активатори гуанілатциклази, інгібітори нейтрофіл-еластази людини, сполуки, які інгібують каскад передачі сигналів, сполуки, які модулюють енергетичний метаболізм серця, антагоністи рецептора хемокіну, інгібітори р3З38 кінази, МРУ агоністи, агоністи орексину, анорексигенні засоби, РАБ-АН інгібітори, протизапальні засобианалгезуючі засоби, антидепресивні засоби й інші психотропні засоби.
Даний винахід надалі забезпечує спосіб лікування та/або профілактики супутніх патологій та/або ускладнень цукрового діабету, діабетичних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичної серцевої недостатності, діабетичної кардіоміопатії й інфаркту міокарда, діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп у людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні одного антагоніста рецептора адренорецептор а2С або лікарського засобу, що містить принаймні один антагоніст рецептора адренорецептор а2С.
Даний винахід надалі забезпечує спосіб лікування та/або профілактики діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран
Зо діабетичних виразок стоп у людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні одного антагоніста рецептора адренорецептор а2С або лікарського засобу, що містить принаймні один антагоніст рецептора адренорецептор а2С.
Даний винахід надалі забезпечує спосіб лікування та/або профілактики супутніх патологій та/або ускладнень цукрового діабету, діабетичних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних порушень серцевої діяльності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, діабетичної серцевої недостатності, діабетичної кардіоміопатії й інфаркту міокарда, діабетичної мікроангіопатії, діабетичної ретинопатії, діабетичної нейропатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичних виразок на кінцівках, синдрому діабетичної стопи, сприяння загоєння діабетичних ран, і сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп у людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні одного конкурентного антагоніста рецептора адренорецептор а2С або лікарського засобу, що містить принаймні один конкурентний антагоніст рецептора адренорецептор а26.
Антагоністи рецептора адренорецептор а2С відповідно до винаходу є лігандами рецепторів або сполуками, які блокують або інгібують біологічна відповідь, індукована агоністами рецептора адренорецептор а2С. Антагоністи рецептора адренорецептор а2С відповідно до винаходу включають, наприклад, конкурентні антагоністи рецептора адренорецептор с02С, неконкурентні антагоністи рецептора адренорецептор а2С, зворотні агоністи рецептора адренорецептор а2сС, і алостеричні модулятори.
Сполуки відповідно до винаходу можна використовувати окремо, або, при необхідності, у комбінації з іншими активними сполуками. Даний винахід надалі забезпечує лікарські засоби, що містять сполуку відповідно до винаходу й одну або декілька додаткових активних сполук, особливо для лікування та/"або профілактики порушень, вказаних вище. Підходящі активні компоненти для комбінації представляють собою, як приклад і як переважно: активні компоненти, які модулюють метаболізм ліпідів, протидіабетичні засоби, гіпотензивні засоби, поліпшуючі перфузію та/або антитромботичні засоби, і також антиоксиданти, антагоністи рецептора альдостерону й мінералокортикоїдів, антагоністи рецептора вазопресину, органічні нітрати й донори МО, оагоністи ІР рецептора, позитивні інотропні активні сполуки, сенсибілізатори кальцію, АСЕ інгібітори, сполуки, що модулюють ЦГМФ їі ЦАМФ, натрійуретичні пептиди, МО-незалежні стимулятори гуанілатциклази, МО-незалежні активатори бо гуанілатциклази, інгібітори еластази нейтрофілів людини, сполуки, які інгібують каскад передачі сигналів, сполуки, які модулюють енергетичний метаболізм серця, антагоністи рецептора хемокіну, інгібітори р38 кінази, МРУ агоністи, агоністи орексину, анорексигенні засоби, РАБ-АН інгібітори, протизапальні засоби (СОХ інгібітори, антагоністи рецептора І ТВае, інгібітори синтезу
ТВа) аналгезуючі засоби (аспірин), антидепресанти й інші психотропні засоби.
Даний винахід забезпечує, особливо, комбінації принаймні однієї зі сполук відповідно до винаходу й принаймні однієї активної сполуки, що модифікує метаболізм «ліпідів, протидіабетичної, гіпотензивної активної сполуки та/або засобу, що має антитромботичну дію.
Сполуки відповідно до винаходу переважно можуть комбінуватися з однією або декількома активними сполуками, вказаними нижче: е активні компоненти, що модулюють метаболізм ліпідів, як приклад і як переважно із групи, яка включає інгібітори НМО-СОоА редуктази із класу статинів, такі як, як приклад і як переважно, ловастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин, розувастатин, церивастатин або пітавастатин, інгібітори експресії НМО-СоА редуктази, інгібітори синтезу сквалену, такі як, як приклад і як переважно, ВМ5-188494 або ТАК-475, інгібітори АСАТ, такі як, як приклад і як переважно, мелинамід, пактиміб, ефлуциміб або 5МР-797, індуктори рецептора
ГО, інгібітори абсорбції холестерину, такі як, як приклад і як переважно, езетиміб, тиквісид або памаквісид, полімерні абсорбенти жирних кислот, такі як, як приклад і як переважно, холестирамін, колестипол, холесольвам, СПоЇевзіадеІ або холестімід, інгібітори реабсорбції жирних кислот, такі як, як приклад і як переважно, інгібітори АЗВТ (- ІВАТ), такі як елобіксибат (А70-7806), 5-8921, АК-105, каносиміб (ВАКІ-1741, АМЕ-5530), 560-435 або 5С-635, інгібітори
МТР, такі як, як приклад і як переважно, імплатапід або 9ОТТ-130, інгібітори ліпази, такі як, як приклад і як переважно, орлістат, Грі активатори, фібрати, ніацин, інгібітори СЕТР, такі як, як приклад і як переважно, торцетрапіб, дальцетрапіб (9ТТ-705) або СЕТР вакцина (Амапі), РРАК-
В та/або РРАК-у агоністи, такі як, як приклад і як переважно, піоглітазон або росиглітазон та/або ендуробол (-МУ-501516), ЕХЕ »модулятори, ЕХК модулятори, ЇХК модулятори, гормони щитовидної залози та/або міметики щитовидної залози, такі як, як приклад і як переважно, О- тироксин або 3,5,3'і-трийодотиронін (Т3), інгібітори АТР цитрат ліази, Гр(а) антагоністи, антагоністи рецептора каннабіноїду 1, такі як, як приклад і як переважно, римонабант або суринабант (5К-147778), агоністи рецептора лептину, агоністи рецептора бомбезину, агоністи
Зо рецептора гістаміну, агоністи ніацинового рецептора, такі як, як приклад і як переважно, ніацин, аципімокс, ацифран або радекол, і антиоксиданти/поглиначі вільних радикалів, такі як, як приклад і як переважно, пробукол, сукцинобукол (АСІ-1067), ВО-653 або АЕОЇ -10150; е протидіабетичні засоби, вказані в Оіє Коїе І ібїе 2014, розділ 12. Протидіабетичні засоби переважно розуміються як такі, що означають інсулін і похідні інсуліну й також перорально ефективні гіпоглікемічні активні сполуки. У даній заявці, інсулін і похідні інсуліну включають як інсуліни тваринного походження, так і людини або біотехнологічного походження і їх суміші.
Перорально ефективні гіпоглікемічні активні сполуки переважно включають сульфонілсечовини, бігуаніди, похідні меглітиніду, інгібітори глюкозидази Й РРАК-гамма агоністи.
Сульфонілсечовини, які можуть бути згадані, представляють собою, як приклад і як переважно, толбутамід, глібенкламід, глімепірид, гліпізид або гліклазид, бігуаніди, які можуть бути згадані, представляють собою, як приклад і як переважно, метформін, похідні меглітиніду, які можуть бути згадані, представляють собою, як приклад і як переважно, репаглінід або натеглінід, інгібітори глюкозидази, які можуть бути згадані, представляють собою, як приклад і як переважно, міглітол або акарбоза, оксадіазолідинони, тіазолідиндіони, агоністи СР. 1 рецептора, антагоністи глюкагону, сенсибілізатори інсуліну, агоністи ССК 1 рецептора, агоністи рецептора лептину, інгібітори печінкових ферментів, задіяних у стимуляцію глюконеогенезу та/або глікогенолізу, модулятори поглинання глюкози й речовини, що відкривають калієві канали, такі як, наприклад, ті, які описані в МО 97/26265 і УМО 99/03861; е гіпотензивні активні сполуки, як приклад і як переважно із групи антагоністів кальцію, такі як, як приклад і як переважно, ніфедипін, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, антагоністи ангіотензину АЇЇ, такі як, як приклад і як переважно, лозартан, валсартан, кандесартан, ембусартан або телмісартан, АСЕ інгібітори, такі як, як приклад і як переважно, еналаприл, каптоприл, раміприл, деларгіл, фозиноприл, хіноприл, периндоприл або трандоприл, блокатори бета-рецепторів, такі як, як приклад і як переважно, пропранолол, атенолол, тимолол, піндолол, алпренолол, окспренолол, пенбутолол, бупранолол, метипранолол, надолол, мепіндолол, каразалол, соталол, метопролол, бетаксолол, целіпролол, бісопролол, картеолол, есмолол, лабетамол, карведилол, адапролол, ландіолол, небіволол, епанолол або буциндолол, блокатори альфа-рецепторів, такі як, як приклад і як переважно, празозин, ЕСЕ інгібітори, інгібітори гпо-кінази й інгібітори вазопептидази, і також діуретики, такі як, як приклад і як 60 переважно, петлевий діуретик, такий як фуросемід, буметанід або торсемід, або тіазид або тіазидо-подібний діуретик, такий як хлортіазид або гідрохлортіазид або Аї1 антагоністи, такі як ролофілін, тонопофілін і 5 М-320; е засоби, які знижують тонус симпатичної нервової системи, такі як, як приклад і як переважно, резерпін, клонідин або альфа-метилдопа, або в комбінації з агоністом калієвого каналу, таким як, як приклад і як переважно, міноксиділ, діазоксид, дигідралазин або гідралазин; е засоби з антитромботичною дією, такі як, як приклад і як переважно, із групи інгібіторів агрегації тромбоцитів, такі як, як приклад і як переважно, аспірин, клопідогрель, тиклопідин, цилостазол або дипіридамол, або антикоагулянтів, такі як інгібітори тромбіну, такі як, як приклад і як переважно, ксимелагатран, мелагатран, бівалірудин або клексан, антагоніст зриИБ/ЛПа, такий як, як приклад й як перевага, тиробіфан або абциксимаб, інгібітор фактора Ха, такий як, як приклад і як переважно, ривароксабан, едоксабан (00-176р), апіксабан, отаміксабан, фідексабан, разаксабан, фондапаринукс, ідрапаринукс, РМО-3112, ММ-150, КЕА-1982, ЕМО- 503982, МОМ-17, МІМ-1021, ОХ 9065а, ОРОС 906, УТМ 803, 558-126512 або 55145-128428, з гепарином або з низькомолекулярним (МУ) похідним гепарину або з антагоністом вітаміну К, таким як, як приклад і як переважно, кумарин; е антагоністи альдостерону й мінералокортикоїдного рецептора, такі як, як приклад і як переважно, спіронолактон, еплеренон або финеренон; е антагоністи рецептора вазопресину, такі як, як приклад і як переважно, соніваптан, толваптан, ліксиваптан або сатаваптан (ЗЕ-121463); е органічні нітрати й донори МО, такі як, як приклад і як переважно, нітропрусид натрію, нітрогліцерин, ізосорбід мононітрат, ізосорбід динітрат, молсидомін або 51М-1, або в комбінації з інгаляційним МО; е Агоністи ІР рецептора, переважними прикладами є ілопрост, трепростиніл, берапрост і селексипаг (М5-304); е сполуки, що мають позитивну інотропну дію, переважними прикладами є серцеві глікозиди (дигоксин), бета-адренергічні й допамінергічні агоністи, такі як ізопротеренол, адреналін, норадреналін, допамін і добутамін; е сенсибілізатори кальцію, переважним прикладом є левосимендан; е сполуки, які інгібують розкладання циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ) та/або
Зо циклічного аденозинмонофосфату (ЦАМФ), наприклад, інгібітори фосфодіестераз (РОЕ) 1, 2, 3, 4 та/або 5, особливо РОЕ 5 інгібітори, такі як силденафіл, варденафіл і тадалафіл, і РОЕ З інгібітори, такі як мілринон; е натрійуретичні пептиди, наприклад, передсердний натрійуретичний пептид (АМР, анаритид), натрійуретичний пептид В-типу або натрійуретичний пептид головного мозку (ВМР, незиритид), натрійуретичний пептид С-типу (СМР) і уродилатин; е МО-незалежні, але гем-залежні стимулятори гуанілатциклази, такі як особливо сполуки, описані в УМО 00/06568, УМО 00/06569, УМО 02/42301 і УМО 03/095451; е МО- і гем-незалежні активатори гуанілатциклази, такі як особливо сполуки, описані в УМО 01/19355, УМО 01/19776, УМО 01/19778, УМО 01/119780, УМО 02/070462 і УМО 02/070510; е інгібітори нейтрофіл-еластази людини (НМЕ), наприклад, сивелестат і ОХ-890 (ВКеап); е сполуки, які інгібують каскад передачі сигналів, наприклад, інгібітори тирозинкінази й інгібітори мультикінази, особливо сорафеніб, іматиніб, гефітиніб і ерлотиніб; та/або е сполуки, які впливають на енергетичний метаболізм серця, такі як, наприклад, етомоксир, дихлорацетат, ранолазин і триметазидин.
У контексті даного винаходу, особливо переважними є комбінації, що включають принаймні одну зі сполук відповідно до винаходу й одну або декілька додаткових активних сполук, вибраними із групи, яка включає інгібітори НМО-СоА редуктази (статини), діуретики, блокатори бета-рецепторів, органічні нітрати й донори МО, АСЕ інгібітори, антагоністи ангіотензину АЇЇ, антагоністи альдостерону й мінералокортикоїдного рецептора, антагоністи рецептора вазопресину, інгібітори агрегації тромбоцитів і антикоагулянти, і також їх застосування для лікування та/або запобігання порушень, вказаних вище.
Особливо переважними в контексті даного винаходу є комбінації, що включають принаймні одну зі сполук відповідно до винаходу й одну або декілька додаткових активних сполук, вибраними із групи, яка включає гепарин, протидіабетичні засоби, АСЕ інгібітори, діуретики й антибіотики, і також їх застосування в способі сприяння загоєння діабетичних ран і для лікування та/або запобігання діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Особливо переважними в контексті даного винаходу є застосування принаймні однієї зі сполук відповідно до винаходу в способі сприяння загоєння діабетичних ран і для лікування 60 та/або запобігання діабетичних виразок на кінцівках, зокрема сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, де сполуку формули (І) додатково застосовують для однієї або декількох наступних фізичних та/або місцевих терапій: обробка ран, така як перев'язка, висічення ран, зменшення ваги з підходящим взуттям, РОСЕ (Кедгапех), гіпербарична киснева терапія, лікування ран з негативним тиском.
Сполуки відповідно до винаходу можуть діяти системно та/або місцево. Для цієї мети, вони можуть вводити підходящим способом, наприклад, шляхом орального, парентерального, легеневого, назального, сублінгвального, лінгвального, букального, ректального, дермального, трансдермального, кон'юнктивального або вушного шляху, або як імплант або стент.
Сполуки відповідно до винаходу можна вводити в підходящих формах для введення для цих шляхів введення.
Підходящі форми для введення для перорального введення представляють собою ті, які функціонують відповідно до відомого рівня техніки й доставляють сполуки відповідно до винаходу швидко та/або модифікованим способом, і які містять сполуки відповідно до винаходу в кристалічній та/або аморфній та/або розчиненій формі, наприклад, таблетки (без оболонки або покриті оболонкою таблетки, наприклад, що мають кишковорозчинну оболонку або оболонки, які є нерозчинними або розчиняються з уповільненням або контролюють вивільнення сполуки згідно з винаходом), таблетки, які дезінтегруються швидко в роті, або таблетки із плівковими покриттям/облатки, таблетки із плівковими покриттям/ліофілізати, капсули (наприклад, тверді або м'які желатинові капсули), таблетки, покриті цукровою оболонкою, гранули, пелети, порошки, емульсії, суспензії, аерозолі або розчини.
Парентеральне введення можна здійснювати для уникнення стадії абсорбції (наприклад, шляхом внутрішньовенного, внутрішньоартеріального, інтракардіального, інтраспінального або інтралюмбального шляху) або із включенням абсорбції (наприклад, шляхом внутрішньом'язового, підшкірного, внутрішньошкірного, черезшкірного або внутрішньоочеревинного шляху). Підходящі форми для введення для парентерального введення включають препарати для ін'єкцій і інфузій у формі розчинів, суспензій, емульсій, ліофілізатів або стерильних порошків.
Пероральне введення є переважним.
В ілюстративному застосуванні сполук формули (І) для сприяння загоєння діабетичних ран,
Зо особливо для сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, переважним, додатково до перорального введення, також є введення у формі препарату для місцевого введення.
Для інших шляхів введення підходящі приклади представляють собою інгаляційні медикаменти (включаючи порошкові інгалятори, небулайзери), краплі в ніс, розчини або спреї; таблетки для лінгвального, сублінгвального або букального введення, таблетки із плівковими покриттям/облатки або капсули, супозиторії, препарати для вух або очей, вагінальні капсули, водні суспензії (лосьйони, збовтувані суміші), ліпофільні суспензії, мазі, креми, трансдермальні терапевтичні системи (наприклад, пластири), молочко, пасти, піни, присипки, імпланти або стенти.
Сполуки відповідно до винаходу можуть бути перетворені у вказані форми для введення. Це може бути здійснене за допомогою способу, відомого рег зе, шляхом змішування з інертними, нетоксичними, фармацевтично прийнятними наповнювачами. Ці наповнювачі включають носії (наприклад, мікрокристалічна целюлоза, лактоза, маніт), розчинники (наприклад, рідкі поліетиленгліколі), емульсифікатори й диспергуючі або змочувальні агенти (наприклад, додецилсульфат натрію, поліоксисорбітан олеат), сполучні (наприклад, полівінілпіролідон), синтетичні й природні полімери (наприклад, альбумін), стабілізатори (наприклад, антиоксиданти, наприклад, аскорбінова кислота), барвники (наприклад, неорганічні пігменти, наприклад, оксиди заліза) і ароматизатори та/або модифікатори запаху.
Даний винахід надалі забезпечує лікарські засоби, що містять принаймні одну сполуку відповідно до винаходу, переважно разом з одним або декількома інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними наповнювачами, і їх застосування для цілей, вказаних вище.
У цілому, було виявлено, що є сприятливим у випадку перорального введення вводити кількості від приблизно 0,1 до 250 мг протягом 24 годин, переважно 0,1 до 50 мг протягом 24 годин, для досягнення ефективних результатів. Доза може бути розділена на багато введень протягом доби. Прикладами є введення два рази або три рази З на добу.
Проте, може бути необхідним, якщо це буде потрібно, відхилятися від вказаних кількостей, специфічно залежно від ваги тіла, шляху введення, індивідуальної відповіді на активну сполуку, природи препарату й часу або інтервалу, протягом якого відбувається введення.
Даний винахід надалі забезпечує сполуку формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування та/(або профілактики первинних і вторинних форм діабетичних 60 мікроангіопатій, діабетичного загоєння ран, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СКЕ5Т-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.
Даний винахід надалі забезпечує сполуку формули (І), як описано вище, для застосування в способі лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм серцевої недостатності, порушень периферичного й кардіального кровообігу, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, периферичних і автономних нейропатій, діабетичних мікроангіопатій, діабетичних нефропатій, діабетичної ретинопатії, діабетичних виразок на кінцівках і СКЕ5Т- синдрому, і також для діабетичного загоєння ран, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує сполуку формули (І), як описано вище, для приготування лікарського засобу для лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм діабетичних мікроангіопатій, діабетичного загоєння ран, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СКЕ5Т-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.
Даний винахід надалі забезпечує застосування сполуки формули (І), як описано вище, для приготування лікарського засобу для лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм серцевої недостатності порушень периферичного й кардіального кровообігу, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, периферичних і автономних нейропатій, діабетичних мікроангіопатій, діабетичних нефропатій, діабетичної ретинопатії, діабетичних виразок на кінцівках і СКЕ5Т-синдрому, і також для діабетичного загоєння ран, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує лікарський засіб, що містить сполуку формули (І), як описано вище, у комбінації з одним або декількома інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
Даний винахід надалі забезпечує лікарський засіб, що містить сполуку формули (І), як описано вище, у комбінації з одним або декількома додатковими активними сполуками, вибраними із групи, яка включає активні сполуки, що модулюють ліпідний метаболізм, протидіабетичні засоби, гіпотензивні засоби, речовину, яка знижує тонус симпатичної нервової системи, поліпшуючі перфузію та/або антитромботичні засоби й також антиоксиданти, антагоністи рецептора альдостерону й мінералокортикоїдів, антагоністи рецептора вазопресину, органічні нітрати й донори МО, агоністи ІР рецептора, позитивні інотропні сполуки, сенсибілізатори кальцію, АСЕ інгібітори, сполуки, що модулюють ЦГМФ їі ЦАМФ, натрійуретичні пептиди, МО-незалежні стимулятори гуанілатциклази, МО-незалежні активатори гуанілатциклази, інгібітори нейтрофіл-еластази людини, сполуки, які інгібують каскад передачі сигналів, сполуки, які модулюють енергетичний метаболізм серця, антагоністи рецептора хемокіну, інгібітори р38 кінази, МРУ агоністи, агоністи орексину, анорексигенні засоби, РАБ-АН інгібітори, протизапальні засоби, аналгезуючі засоби, антидепресивні засоби й інші психотропні засоби.
Даний винахід надалі забезпечує лікарський засіб, як описано вище, для лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм діабетичних мікроангіопатій, діабетичного загоєння ран, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СЕЕЗТ-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.
Даний винахід надалі забезпечує лікарський засіб, як описано вище, для лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм серцевої недостатності, порушень периферичного й 60 кардіального кровообігу, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, периферичних і автономних нейропатій, діабетичних мікроангіопатій, діабетичних нефропатій, діабетичної ретинопатії, діабетичних виразок на кінцівках і СКЕ5ЗТ-синдрому, і також для діабетичного загоєння ран, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп.
Даний винахід надалі забезпечує спосіб лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм діабетичних мікроангіопатій, діабетичного загоєння ран, діабетичних виразок на кінцівках особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СКЕ5ЗТ-синдрому, мікроциркуляторних порушень, перемежованої кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій у людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні однієї сполуки формули (І), як описано вище, або лікарського засобу, як описано вище.
Даний винахід надалі забезпечує спосіб лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм серцевої недостатності, порушень периферичного й кардіального кровообігу, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, периферичних і автономних нейропатій, діабетичних мікроангіопатій, діабетичних нефропатій, діабетичної ретинопатії, діабетичних виразок на кінцівках і СКЕ5Т-синдрому, і також для діабетичного загоєння ран, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, в людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні однієї сполуки формули (І), як описано вище, або лікарського засобу, як описано вище.
Якщо спеціально не вказано інакше, відсотки в текстах і прикладах, які представлені далі, представляють собою відсотки за вагою; частини представляють собою вагові частини.
Співвідношення розчинників, ступені розведення й дані по концентрації для рідин/рідких розчинів у кожному випадку засновані на об'ємі, "мас./о06б." означає "маса/об'єм". Наприклад, "10 95 мас./об." означає: 100 мл розчину або суспензії містить 10 г речовини.
У випадку, якщо при синтезі проміжних сполук і в ілюстративних прикладах згідно з винаходом, представлених нижче, сполука представлена у формі солі відповідного основи або кислоти, то точний стехіометричний склад такої солі, як отримано шляхом відповідного приготування та/або способу очищення, у цілому не відомий. Якщо спеціально не вказано більш докладно, додавання до назв і структурних формул, такі як "гідрохлорид", ""рифторацетат", "оксалатна сіль", "натрієва сіль" або "х НС", "х СЕЗСООН", "хС2О42-", "х Ма" не мають на увазі стехіометричності у випадку таких солей, але мають тільки описовий характер по відношенню до солеутворюючих компонентів, які там містяться.
Це застосовується відповідно, якщо проміжні сполуки для синтезу або ілюстративні приклади або їх солі одержують шляхом приготування та/або способів очищення, описаних у формі сольватів, наприклад, гідрати, невідомого стехіометричного складу (у випадку певного типу).
А) Приклади
Скорочення:
прибл. приблизно
СО карбонілдіїмідазол д,а день (дні), дублет (у ЯМР)
ТШХ тонкошарова хроматографія
ОСІ пряма хімічна іонізація (у МС) аа дублет дублетів (у ЯМР)
ОМАР 4-диметиламінопіридин
ДМФА М,М-диметилформамід пиде:в) диметил сульфоксид рас дисукцинімідил карбонат т. теорії (у виході) екв. еквівалент (и)
ЕБІ електророзпилювальна іонізація (у МС) год. година (и)
НАТу О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній гексафторфосфат
ВЕРХ високоефективна рідинна хроматографія з високим тиском вв високий вакуум
ІСА дізопропіламід літію т мультиплет (у ЯМР) хв хвилина (и)
Мо мас-спектроскопія
ЯМР спектроскопія ядерного магнітного резонансу
РУВОР гексафторфосфат бензотриазол-1-ілокси-трис(піролідино)фосфонію а Квартет (у ЯМР)
ОоФ обернена фаза (у ВЕРХ)
КТ кімнатна температура
ВІ час утримання (у ВЕРХ) синглет (у ЯМР) і триплет (у ЯМР)
ТР пропілфосфіновий ангідрид 50 95 концентрація в етилацетаті або ДМФА тгФ тетрагідрофуран
Методи РХ-МС і ВЕРХ:
Метод 1 (РХ-МС): Прилад: УМаїег5 АСОШІТУ 5ОЮ ОРІ С система; колонка: УМаїег5 Асдийу 5 ОРІГС НБЗБ5 ТЗ 1,8 НЯ 50 мм х 1 мм; рухома фаза А: 1 л води ж 0,25 мл 99 95 концентрованої мурашиної кислоти, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу ж 0,25 мл 99 95 концентрованої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 90 95 А -» 1,2 хв 5 95 А -» 2,0 хв 5 95 А; піч: 50 "С; швидкість потоку: 0,40 мл/хв; УФ виявлення: 210-400 нм.
Метод 2 (РХ-МС): Прилад: УМаїег5 АСОШІТУ 5ОЮ ОРІ С система; колонка: УМмаїег5 Асдийу
ОРІГС НБЗБ5 ТЗ 1,8 НЯ 50 мм х 1 мм; рухома фаза А: 1 л води ж 0,25 мл 99 95 концентрованої мурашиної кислоти, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу ях 0,25 мл 99 95 концентрованої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 90 95 А -» 1,2 хв 5 95 А -» 2,0 хв 5 95 А; піч: 50 "С; швидкість потоку: 0,40 мл/хв; УФ виявлення: 210-400 нм.
Метод З (РХ-МС): Прилад: УМаїег5 АСОШІТУ 5ОЮ ОРІ С система; колонка: Умаїег5 Асдийу
ОРІС НБЗБ5 ТЗ 1,8 нн 30 х 2 мм; рухома фаза А: 1 л води жї- 0,25 мл 99 95 концентрованої мурашиної кислоти, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу ж 0,25 мл 99 95 концентрованої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 90 95 А -» 1,2 хв 5 95 А -» 2,0 хв 5 95 А піч: 50 "С; швидкість потоку: 0,60 мл/хв; УФ виявлення: 208-400 нм.
Метод 4 (РХ-МС): Прилад: Місготаз5 Оцайго Ргетіег м/йп УмМаїег5 ОРІ С Асдийу; колонка:
Тпепто Нурег5зйі СЗО1О0 1,9 нн 50 мм х 1 мм; рухома фаза А: 1 л води яї- 0,5 мл 5095 концентрованої мурашиної кислоти, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу - 0,5 мл 5095 концентрованої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 90 95 А -» 0,1 хв 90 95 А -» 1,5 хв 10 95 А -- 2,2 хв 10 95 А; піч: 50 "С; швидкість потоку: 0,33 мл/хв; УФ виявлення: 210 нм.
Метод 5 (РХ-МС): МС прилад типу: Умаїеге (Місготаб55) Оцайго Місго; ВЕРХ прилад типу:
Адіепі 1100 5егієб5; колонка: Тпепгто Нурегзії СОГО З у 20 мм х 4 мм; рухома фаза А: 1 л води ях 0,5 мл 50 95 концентрованої мурашиної кислоти, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу - 0,5 мл 50 95 концентрованої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 100 95 А -» 3,0 хв 10 95 А -» 4,0 хв 10 95 А --
4,01 хв 100 95 А (швидкість потоку: 2,5 мл) - 5,00 хв 100 95 А; піч: 50 "С; швидкість потоку: 2 мл/хв; УФ виявлення: 210 нм.
Метод 6 (РХ-МС): МС прилад типу: Умаїег5 20); ВЕРХ прилад типу: Адіїепі 1100 5егіеєв; М рАБ; колонка: Тпегто НурегхіїЇ ЗОЗОГО З н 20 мм х 4 мм; рухома фаза А: 1 л води я-0,5 мл 50 95 концентрованої мурашиної кислоти, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу - 0,5 мл 5095 концентрованої мурашиної кислоти; градієнт: 0,0 хв 100 95 А -» 3,0 хв 10 95 А -» 4,0 хв 10 95 А -- 4,1 хв 100 965; піч: 55 "С; швидкість потоку: 2 мл/хв; УФ виявлення: 210 нм.
Метод 7 (РХ-МС): МС прилад: УМаїег5 (Місготаз5) ОМ; ВЕРХ прилад: Адіїепі 1100 5егієв; колонка: Адіепі ДгОКВАХ Ехіепа-С18 3,0 х 50 мм 3,5 мікрон; рухома фаза А: 1 л води «ж 0,01 моль карбонат амонію, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу; градієнт: 0,0 хв 98 95 А -» 0,2 хв 98 95
А- 3,0 хв 5 95 А-» 4,5 хв 5 95 А; піч: 40 "С; швидкість потоку: 1,75 мл/хв; УФ виявлення: 210 нм.
Метод 8 (РХ-МС): МС прилад: УМаїег5 (Місготавз5) Оцацго Місго; ВЕРХ прилад: Адіїепі 1100 зегпе5; колонка: Утс-Тігіагі С18 З н 50 х З мм; рухома фаза А: 1 л води ї 0,01 моль карбонат амонію, рухома фаза В: 1 л ацетонітрилу; градієнт: 0,0 хв 100 95 А -» 2,75 хв 5 95 А -» 4,5 хв 5 95
А; піч: 40 "С; швидкість потоку: 1,25 мл/хв; УФ виявлення: 210 нм.
Метод 9 (препаративна ВЕРХ): Колонка: Умаїег5 Хбгідде, 50 х 19 мм, 10 рт, рухома фаза А: вода я 0,5 95 гідроксид амонію, рухома фаза В: ацетонітрил, 5 хв - 95 95 А, 25 хв - 50 95 А, 38 хв - 5095 А, 38,1 хв - 5 95 А, 43 хв- 5 95 А, 43,01 хв- 95 95 А, 48,0 хв- 5 95 А; швидкість потоку 20 мл/хв, УФ виявлення: 210 нм.
ЯМР дані вказували, якщо тільки сигнали не перекривалися розчинником.
Вихідні речовини
Приклад ТА трет-Бутил 4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-карбоксилат сн. о нс со 150 г (753 ммоль) трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату й 120 г (903 ммоль) 1,2,3,4- тетрагідроїзохіноліну розчиняли в 1500 мл ТІГФ, їі 239 г (1129 ммоль) триацетоксиборогідриду натрію додавали при температурі суміші, яку підтримували рівною приблизно 30 С. Суміш перемішували при КТ приблизно протягом іншої 1 год., і потім додавали близько 1000 мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Суміш екстрагували за допомогою приблизно 500 мл
Зо етилацетату. Органічну фазу промивали з додатковою кількістю 500 мл насиченого розчину бікарбонату натрію й з 200 мл насиченого розчину хлориду натрію. Після цього органічну фазу висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Це забезпечувало одержання 234 г (9895 від теорії) цільового продукту, який надалі піддавали обробці без додаткового очищення.
РХ-МС |Метод 1: Ке-0,72 хв; МС (ЕБІроз): т/2-317 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, Ссасіз): б част. на млні: 1,47 (5, 9 Н) 1,48-1,60 (т, 2 Н) 1,75-1,94 (т, З Н) 2,56-2,66 (т, 1 Н) 2,67-2,81 (т, 2 Н) 2,81-2,93 (т, 4 Н) 3,78 (5, 2 Н) 4,08-4,27 (т, 1 Н) 6,98-7,05 (т, 1 Н) 7,07-7,14 (т, З Н).
Приклад 2А 2-(Піперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлорид
ІФ
М х НОЇ 210 г (664 ммоль) сполуки із Прикладу ТА розчиняли в 1600 мл дихлорметану, і додавали 830 мл (3318 ммоль) 4М соляної кислоти в діоксані, при температурі суміші, підтримуваній при 25-30 "С. Продукт починав кристалізуватися після того, як додавання приблизне на 1/3 завершилося. Суміш перемішували при КТ приблизно протягом інших 20 год., і потім додавали приблизно 2000 мл трет-бутил метилового ефіру. Отриманий осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали за допомогою трет-бутил метилового ефіру й висушували при зниженому тиску. Це забезпечувало одержання 185 г (97 95 від теорії) цільового продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |Метод 7|: К-2,08 хв; МС (ЕБІроз): т/2-217 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (част. на млні- 1,96-2,20 (т, 2Н), 2,28-2,44 (т, 2Н), 2,81-3,51 (т, 6Н), 3,51-3,80 (т, ЗН), 4,33-4,51 (т, 2Н), 7,17-7,35 (т, 4Н), 8,92-9,10 (т, 1Н), 9,12-9,32 (т, 1Н), 11,47 (рег. 5, 1Н).
Приклад ЗА трет-Бутил 4-(7-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)упіперидин-1-карбоксилат сн, о не
Е
99) 1,40 г (7,03 ммоль) трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, 1,58 г (8,43 ммоль) 7-фтор- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлориду й 2,45 мл (14,05 ммоль) М,М-діїззопропілетиламіну розчиняли в 50 мл дихлорметану, і додавали приблизно 1,5 г молекулярних сит (4А). Суспензію перемішували при Кт протягом 1 години. Потім додавали 2,23 г (10,54 ммоль) триацетоксиборогідриду натрію, і суміш перемішували при КТ протягом 18 годин. Для здійснення обробки, суміш розводили приблизно з 50 мл дихлорметану й промивали два рази за допомогою приблизно 100 мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Об'єднані водні фази екстрагували один раз приблизно з 50 мл дихлорметану. Суміш екстрагували за допомогою приблизно 500 мл етилацетату. Органічну фазу промивали з додатковою кількістю 500 мл насиченого розчину бікарбонату натрію й з 200 мл насиченого розчину хлориду натрію. Після цього об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елюція із циклогексаном/етилацетатом 5:1-2:1). Це забезпечувало одержання 1,58 г (67 95 від теорії) цільового продукту.
РХ-МС |Метод 3: К-0,62 хв; МС (ЕБІроз): т/2-335 (Ман).
Приклад 4А 7-фтор-2-(піперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлорид
Х
Е
М
1,58 г (4,72 ммоль) сполуки із Прикладу ЗА розчиняли приблизно в 30 мл дихлорметану, і додавали 7,1 мл (28,35 ммоль) 4М соляної кислоти в діоксані. Суміш перемішували при КТ приблизно протягом інших 20 год., і потім додавали приблизно 100 мл простого діетилового ефіру. Отриманий осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали простим діетиловим
Зо ефіром і висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 1,17 г (81 95 від теорії) цільового продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС |Метод ЗІ: Ке-0,18 хв; МС (ЕБІроз): т/2-235 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 Ічаст. на млні: 1,96-2,17 (т, 2 Н), 2,27-2,43 (т, 2 Н), 2,85-3,08 (т, З Н), 3,50-3,62 (т, 1 Н), 3,20-3,47 (т, ЗН), 3,63-3,78 (т, 1 Н), 4,30-4,58 (т, 2 Н), 7,07-7,17 (т, 2 Н), 7,21-7,А41 (т, 1 Н), 8,86-9,26 (т, 1 Н), 11,49-11,79 (т, 2 Н).
Приклад 5А трет-Бутил 4-(6-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)упіперидин-1-карбоксилат сн. о не Ж нео Фі
С
Е
1,73 г (8,66 ммоль) трет-бутил 4-оксопіперидин-1-карбоксилату, 1,95 г (10,39 ммоль) б-фтор- 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлориду й 3,02 мл (17,32 ммоль) М,М-діїззопропілетиламіну розчиняли в 50 мл дихлорметану, і додавали приблизно 10 г молекулярних сит (4А). Суспензію перемішували при Кт протягом 1 години. Потім додавали 2,75 г (12,99 ммоль) триацетоксиборогідриду натрію, і суміш перемішували при КТ протягом 18 годин. Для здійснення обробки, суміш розводили приблизно з 50 мл дихлорметану й промивали два рази за допомогою приблизно 100 мл насиченого розчину бікарбонату натрію. Об'єднані водні фази екстрагували один раз приблизно з 50 мл дихлорметану. Суміш екстрагували за допомогою приблизно 500 мл етилацетату. Органічну фазу промивали з додатковою кількістю 500 мл насиченого розчину бікарбонату натрію й з 200 мл насиченого розчину хлориду натрію. Після цього об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Отриманий залишок очищали шляхом хроматографії на силікагелі (елюція із циклогексаном/етилацетатом 2:1-1:1). Це забезпечувало одержання 2,73 г (94 95 від теорії) цільового продукту.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,70 хв; МС (ЕБІроз): т/2-335 (МАН).
Приклад бА б-фтор-2-(піперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлорид
ІФ со. х НОЇ
Е
2,13 г (8,16 ммоль) сполуки із Прикладу 5А розчиняли приблизно в 60 мл дихлорметану, і додавали 10,2 мл (40,82 ммоль) 4М соляної кислоти в діоксані. Суміш перемішували при КТ приблизно протягом інших 20 год., і потім додавали приблизно 100 мл простого діетилового ефіру. Отриманий осад відфільтровували з відсмоктуванням, промивали за допомогою простого діетилового ефіру й висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 2,24 г (89 95 від теорії) цільового продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС МС |Метод 8): Ні-2,20 хв; МС (ЕБІров): т/2-5:235 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |част. на млні- 1,99-2,15 (т, 2 Н), 2,28-2,42 (т, 2 Н), 2,85-3,11 (т, З Н), 3,50-3,62 (т, 1 Н), 3,24-3,48 (т, ЗН), 3,50-3,72 (т, 2 Н), 4,30-4,50 (т, 2 Н), 7,10-7,19 (т, 2 Н), 7,25-7,34 (т, 1 Н), 9,04 (5 рг, 1 Н), 9,24 (5 Бі, 1 Н), 11,65 (5 Біг, 1 Н).
Приклад 7А трет-Бутил 4-(7-метокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)/піперидин-1-карбоксилат сн. о нс
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 5А, 3,27 г (16,42 ммоль) трет-бутил 4- оксопіперидин-1-карбоксилату, 3,93 г (10,39 ммоль) 7-метокси-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін гідрохлориду й 5,72 мл (32,84 ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну піддавали реакції з 5,22 г (24,63
Зо ммоль) триацетоксиборогідриду натрію. Це забезпечувало одержання 5,33 г (92 95 від теорії) цільового продукту.
РХ-МС |Метод 11: К-0,60 хв; МС (ЕБІроз): т/2-347 (Ман).
Приклад 8А 7-метокси-2-(піперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін гідрохлорид їх х НОЇ
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу бА, 5,33 г (15,17 ммоль) сполуки із Прикладу
ТА піддавали реакції з 22,75 мг (91,01 ммоль) 4М соляної кислоти в діоксані. Це забезпечувало одержання 4,39 г (91 95 від теорії) цільового продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС МС |Метод 81): Кч-3,04 хв; МС (ЕБІров): т/2-5247 (МАН) ». "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): 6 |част. на млні: 1,97-2,05 (т, 2 Н) 2,25-2,42 (т, 2 Н) 2,84-3,03 (т, З Н) 3,11-3,22 (т, 1 Н) 3,30-3,61 (т, 4 Н), 3,62-3,71 (т, 1 Н), 3,74 (5,3 Н, ) 4,31-447 (т, 2 Н), 6,83 (5, 1 Н), 6,89 (й, 1 Н), 7,17 (9, 1 Н), 8,89-9,04 (т, 2 Н), 11,21 (ріг. 5, 1 Н).
Приклад 9А трет-Бутил 4-(6-метокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)/піперидин-1-карбоксилат сн. о но. АХ в о7 У»
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 5А, 2,59 г (13,02 ммоль) трет-бутил 4- оксопіперидин-І-карбоксилату й 2,55 г (15,62 ммоль) б-метокси-1,2,3,4-тетрагідрохіноліну піддавали реакції з 4,14 г (19,53 ммоль) триацетоксиборогідриду натрію. Це забезпечувало одержання 4,28 г (91 95 від теорії) цільового продукту.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,65 хв; МС (ЕБІроз): т/2-347 (МН).
Приклад 10А б-метокси-2-(піперидин-4-іл)-1,2,3,4-тетрагідроіїзохінолін гідрохлорид
ІФ
ОС х НОЇ сн 073
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу б6А, 4,28 г (11,86 ммоль) сполуки із Прикладу 9А піддавали реакції з 17,79 мг (71,15 ммоль) 4М соляної кислоти в діоксані. Це забезпечувало одержання 3,50 г (92 95 від теорії) цільового продукту у вигляді білої твердої речовини.
РХ-МС МС |Метод 81): К-2,62 хв; МС (ЕБІров): т/2-247 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |част. на млні- 1,97-2,13 (т, 2 Н), 227-241 (т, 2 Н), 2,85-3,06 (т, З Н), 3,11-3,49 (т, 4 Н), 3,49-3,71 (т, 2 Н), 3,75 (5, З Н), 4,26-4,43 (т, 2 Н), 6,81-6,89 (т, 2 Н), 7,15 (д, 1 Н), 8,88-9,20 (т, 2 Н), 11,91 (бБг. 5, 1 Н).
Приклад 11А
Етил 2-(2-метоксіетил)аміно|піримідин-5-карбоксилат о рута (в) -д- о ва: М 0,42 мл (4,8 ммоль) 2-метоксіетиламіну додавали по краплях до суспензії 1,00 г (4,34 ммоль) етил 2-(метилсульфоніл)піримідин-5-карбоксилату й 1,80 г (13,0 ммоль) карбонату калію в 10 мл ацетонітрилу. Після перемішування протягом 4 год. при КТ, реакційну суміш концентрували й осад ресуспендували в дихлорметане й воді. Фази розділяли, водну фазу екстрагували за допомогою дихлорметану й об'єднані органічні фази висушували над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали хроматографічно на силікагелі (елюція із циклогексаном/етилацетатом 95:5-70:30), що забезпечувало одержання 485 мг (50 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 11: К-0,69 хв; МС (ЕБІроз): т/2-226 (Ман). "Н-ЯМР (500 МГц, ДМСО-ав): б Ічаст. на млні- 1,29 (ї, ЗН), 3,25 (5, ЗН), 3,43-3,57 (т, 4Н),
Коо) 4,26 (а, 2Н), 8,06 (Буг. 5., 1Н), 8,67-8,77 (т, 2Н).
Приклад 12А 2-К(2-метоксіетил)аміно|піримідин-5-карбонова кислота о гу
Ф) Ж пд
Не ва: М 10,8 мл 1 н. розчину гідроксиду натрію додавали до розчину 485 мг (2,15 ммоль) етил 2-((2- метоксіетил)ламіно|Іпіримідин-5-карбоксилату в 10 мл діоксану, і суміш перемішували при КТ протягом 4 год. Для здійснення обробки, реакційну суміш концентрували й підкисляли за допомогою 1 н. соляної кислоти. Отриманий осад відфільтровували, промивали два рази водою й висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 280 мг (66 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-0,44 хв; МС (ЕБІроз): т/2-198 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМоО-ав): б |част. на млні|- 3,25 (5, ЗН), 3,42-3,56 (т, 4Н), 7,99 (ї, 1Н), 8,63-8,76 (т, 2Н), 12,7 (рег. 5, 1Н).
Приклад 13А (рац)-Етил 2-(1-метоксибутан-2-іл)аміно|піримідин-5-карбоксилат о нс ї ру о ДО с МТМ
Н
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 11А, 493 мг (4,8 ммоль) 1-метокси-2- амінобутану, 1,00 г (4,34 ммоль) етил 2-(метилсульфоніл)піримідин-5-карбоксилату й 1,80 г (13,0 ммоль) карбонату калію піддавали реакції в 10 мл ацетонітрилу. Це забезпечувало одержання 412 мг (37 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,56 хв; МС (ЕБІров): т/2-254 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): б |част. на млні- 0,86 (ї, ЗН), 1,28 (І, ЗН), 1,39-1,53 (т, 1Н), 1,59 (а9, 1Н), 3,24 (5, ЗН), 3,27-3,35 (т, 1Н), 3,36-3,42 (т, 1Н), 4,07-4,18 (т, 1Н), 4,25 (д, 2Н), 7,92 (а, 1Н), 8,65-8,75 (т, 2Н).
Приклад 14А (рац)-2-К1-Метоксибутан-2-ілламіно|Іпіримідин-5-карбонова кислота о не
ХХ г Й
Ф) -
НС МОм 412 мг (1,63 ммоль) сполуки із Прикладу 13А піддавали реакції аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 12А. Це забезпечувало одержання 280 мг (76 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81. К-1,46 хв; МС (ЕБІровз): т/2-226 (М--НУ. "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млн/і- 0,86 (ї, ЗН), 1,39-1,53 (т, 1Н), 1,53-1,68 (т, 1Н), 3,24 (5, ЗН), 3,27-3,34 (т, 1Н під сигналом води), 3,36-3,42 (т, 1Н), 4,06-4,17 (т, 1Н), 7,82 (а, 1Н), 8,63-8,74 (т, 2Н), 12,66 (бБг. 5, 1Н).
Приклад 15А (рац)-Етил 2-К1-гідроксибутан-2-ілламіно|піримідин-5-карбоксилат о не
Ду но А -
М М
Н
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 11А, 0,45 мл (4,8 ммоль) 01 -2-аміно-1- бутанола, 1,00 г (4,34 ммоль) етил 2-(метилсульфоніл)піримідин-5-карбоксилату й 1,80 г (13,0 ммоль) карбонату калію піддавали реакції в 10 мл ацетонітрилу. Це забезпечувало одержання 485 мг (46 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,75 хв; МС (ЕБІроз): т/2-240 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав): б |част. на млні|-: 0,81 - 0,90 (ї, ЗН), 1,28 (ї, ЗН), 1,37-1,51 (т, 1Н), 1,60-1,73 (т, 1Н), 3,34-3,41 (т, 1Н), 3,42-3,50 (т, 1Н), 3,89-3,99 (т, 1Н), 4,25 (ад, 2Н), 4,66 (ї, 1Н), 7,78 (а, 1н), 8,70 (а, 2Н).
Приклад 16А (рац)-2-К1-Гідроксибутан-2-іл)ламіно|піримідин-5-карбонова кислота о нс
ХХ г Й но -
М М
Н
Зо
1,4 мг (4,05 ммоль) З н. розчину гідроксиду натрію додавали до 485 мг (2,03 ммоль) сполуки із Прикладу 15А в 5,0 мл етанолу, і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Для здійснення обробки, реакційну суміш підкисляли за допомогою 1 н. НСІ. Отриманий осад відфільтровували, промивали два рази водою й висушували під ВВ. Після цього водну фазу екстрагували два рази в будь-якому випадку з 30 мл етилацетату, і органічну фазу висушували над сульфатом магнію, фільтрували й концентрували. Це забезпечувало одержання 250 мг (58 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки в цілому.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,44 хв; МС (ЕБІроз): т/2-212 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (част. на млні- 0,86 (Її, ЗН), 1,34-1,52 (т, 1Н), 1,56-1,74 (т, 1Н), 3,31-3,50 (т, ЗН), 3,84-3,99 (т, 1Н), 7,67 (а, 1Н), 8,68 (а, 2Н), 12,67 (Брг. 5, 1Н).
Приклад 17А
Метил 2-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гепт-6-ил)піримідин-5-карбоксилат о ме о7 УЧ»
Ж
М М ге 14,70 г (85,18 ммоль) метил 2-хлорпіримідин-о-карбоксилату розчиняли в 200 мл ацетонітрилу, і додавали 41,20 мг карбонату калію (298,14 ммоль).потім додавали 24,17 г (127,77 ммоль) оксалатної солі 2-окса-6-азаспіро|3.З|ігептану, приготовленої відповідно до
Апдем. Спет. Іпі. Ед. 2008, 47, 4512-4515, і суміш перемішували при 60 "С приблизно протягом 16 год. Після цього суміш перемішували з водою й екстрагували три рази в будь-якому випадку з 200 мл етилацетату. Після цього водну фазу екстрагували один раз за допомогою приблизно 200 мл дихлорметану. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Осад перемішували за допомогою приблизно 200 мл простого діетилового ефіру. Осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали за допомогою невеликої кількості простого діетилового ефіру й висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 17,70 г (88 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,61 хв; МС (ЕБІроз): т/2-236 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО- ав): 6 |част. на млні- 3,33 (в, ЗН), 4,32 (5, АН), 4,73 (в, 4Н), 8,70-8,81 (т, 2Н).
Приклад 18А 2-(2-окса-6-азаспіроЇ3.З)гепт-б-ил)піримідин-5о-карбонова кислота о м'я Он
ХА г М
Коо) о 17,7 г метил 2-(2-окса-6-азаспіроІ3.З)гепт-б-ил)піримідин-о-карбоксилату (75 ммоль) спочатку завантажували в 120 мл етанолу, додавали 148 мл 1 молярного розчину гідроксиду натрію й суміш перемішували протягом ночі при КТ. Суміш концентрували й після цього спочатку розчиняли приблизно в 150 мл води й потім доводили до рН 5 за допомогою 1 М соляної кислоти. Осаджений продукт відфільтровували з відсмоктуванням і промивали водою.
Це забезпечувало одержання 16,3 г продукту (98 95 від теорії).
РХ-МС |Метод 7|: Ке-0,53 хв; МС (ЕБІроз): т/2-222 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 4,30 (5, 4Н), 4,73 (в, АН), 8,74 (5, 2Н), 12,87 (Бг. 5, 1Н).
Приклад 19А
Етил 2-(28)-2-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-1-іл|піримідин-о-карбоксилат
(в) ми то он,
Ж,
М М що сн о Сну 818 мг (4,78 ммоль) трет-бутил Ю-проліната додавали по краплях до суспензії 1,00 г (4,34 ммоль) етил 2-(метилсульфоніл)піримідин-5-карбоксилату й 2,40 г (17,4 ммоль) карбонату калію в 10 мл ацетонітрилу. Після перемішування при КТ протягом ночі, реакційну суміш розводили етилацетатом і відфільтровували, осад промивали за допомогою етилацетату/дихлорметану й фільтрат концентрували. Неочищений продукт очищали хроматографічно на силікагелі (елюція із циклогексаном/етилацетатом 95:5-70:30), що забезпечувало одержання 564 мг (4095 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 1: Кч-1,19 хв; МС (ЕБІроз): т/2-322 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б Ічаст. на млні- 1,29 (її, ЗН), 1,37 (5, 9Н), 1,87-2,04 (т, ЗН), 2,26-2,39 (т, 1Н), 3,57-3,75 (т, 2Н), 4,27 (а, 2Н), 4,44-4,48 (т, 1Н), 8,74 (9, 1Н), 8,83 (9, 1Н).
Приклад 20А 2-К2п)-2-(трет-Бутоксикарбоніл)піролідин-1-іл|Іпіримідин-5-карбонова кислота
Ів)
Мб он
Ж, с ів) сн,
Ге) "сн, сн, 8,6 мл 1 н. розчину гідроксиду літію додавали до розчину 564 мг (1,76 ммоль) сполуки із
Прикладу 19А в 20 мл ТГФ/метанол (5:1), і суміш перемішували протягом ночі при КТ. Для здійснення обробки, реакційну суміш концентрували, підкисляли за допомогою б н. соляної кислоти й концентрували. Отриманий осад розтирали в порошок з водою. Осаджену тверду речовину відфільтровували, промивали водою, і висушували у вакуумній сушильній камері при 50 "С. Це забезпечувало одержання 400 мг (78 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,90 хв; МС (ЕБІроз): т/2-294 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млн): 1,37 (5, 9Н), 1,87-2,04 (т, ЗН), 2,25-2,37 (т, 1Н), 3,56 - 3,73 (т, 2Н), 4,41-4,49 (т, 1Н), 8,71 (а, 1Н), 8,81 (а, 1Н), 12,41-13,33 (ру. 5, 1Н).
Приклад 21А трет-Бутил 1-(5-14-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-ілікарбоніл)піримідин-2-іл)-О- пролінат о
МО М
Ж 2
Фо й сн о сну.
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 1, 100 мг (0,341 ммоль) сполуки із Прикладу 20А і 99 мг (0,341 ммоль) сполуки із Прикладу 2А піддавали реакції з 0,42 мл (2,4 ммоль) М,М-
Зо діізопропілетиламіну й 0,24 мл (0,41 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті). Це забезпечувало одержання 97 мг (58 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,98 хв; МС (ЕБІров): т/2-492 (Ман).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (част. на млні- 1,38 (5, 9Н), 1,45-1,62 (т, 2Н), 1,76-1,90 (т, 2Н), 1,90-2,04 (т, ЗН), 2,26-2,37 (т, 1Н), 2,65-2,74 (т, 1Н), 2,77 (5, 4Н), 2,80-3,25 (т, 2Н), 3,5-5,0 (бг т, 2Н), 3,57 - 3,67 (т, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 4,37-4,45 (т, 1Н), 7,00-7,12 (т, 4Н), 8,39-8,53 (т, 2Н).
Приклад 22А
Метил 2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)/упіримідин-5-карбоксилат о м2 о7 Уч»
А
Як М - 07 (в) 55 мг метил 2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (0,32 ммоль) і 43 мг тіоморфолін 1,1-діоксида (0,32 ммоль) спочатку завантажували в 1 мл М-метилморфолінону, і додавали 40 мг карбонату натрію (0,38 ммоль). Після цього суміш перемішували при 100 "С протягом 20 год. Суміш перемішували з водою й осаджений продукт відфільтровували з відсмоктуванням і промивали водою. Це забезпечувало одержання 62 мг (72 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 11: К-0,64 хв; МС (ЕБІроз5): т/2-272 (МН).
Приклад 23А 2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)піримідин-5-карбонова кислота (в) тре
А г М
І о о 69 мг (0,25 ммоль) сполуки із Прикладу 22А розчиняли в 2 мл метанолу/ТГФ 1/1, і потім додавали 0,25 мл 2 н. розчину гідроксиду натрію (0,50 ммоль). Суміш перемішували при 70 С протягом 1 години. Суміш концентрували й ресуспендували у воді. Після цього суміш підкисляли за допомогою 1 н. водної соляної кислоти й екстрагували два рази за допомогою приблизно 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Осад висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 52 г (79 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки, яку піддавали подальшій реакції без додаткового очищення.
РХ-МС |Метод 1: К-0,48 хв; МС (ЕБІроз): т/2-258 (МН).
Приклад 24А
Метил 2-(-2,6-диметилморфолін-4-іл|піримідин-5-карбоксилат (цис ізомер) (6) м- о7 УЧ» но А ва: М и сн, 150 мг метил 2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (0,87 ммоль) і 150 мг 2,6-диметилморфоліну (1,30 ммоль) спочатку завантажували в З мл ацетонітрилу, і додавали 420 мг карбонату калію
Зо (3,04 ммоль). Після цього суміш перемішували при 60 "С протягом 20 год. Суміш перемішували з водою й потім екстрагували два рази за допомогою приблизно 20 мл етилацетату. Органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (рухома фаза: циклогексан/етилацетат 10:1-5:1).
Це забезпечувало одержання 124 мг (57 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,97 хв; МС (ЕБІров5): т/2-252 (МН).
Приклад 25А 2-І-2,6-Диметилморфолін-4-іл|Іпіримідин-5-карбонова кислота (цис ізомер)
о
М | он нс Ж ва: М в.
СН. 124 мг (0,49 ммоль) сполуки із Прикладу 24А спочатку завантажували в 2 мл метанолул/Гф 171, ї потім додавали 0,49 мл 2 н. розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішували при 70" протягом 1 години. Суміш концентрували й ресуспендували у воді. Після цього суміш підкисляли за допомогою 1 н. водної соляної кислоти й екстрагували два рази за допомогою приблизно 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Осад висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 106 г (91 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки, яку піддавали подальшій реакції без додаткового очищення.
РХ-МС |Метод 1: Ке-0,72 хв; МС (ЕБІров5): т/2-238 (МН).
Приклад 26А
Метил 2-(-2,6-диметилморфолін-4-іл|піримідин-5-карбоксилат (транс ізомер) (6)
М ов но ЖД ва М и сн, 150 мг метил 2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (0,87 ммоль) і 150 мг 2,6-диметилморфоліну (1,30 ммоль) спочатку завантажували в З мл ацетонітрилу, і додавали 420 мг карбонату калію (3,04 ммоль). Після цього, суміш перемішували при 60 "С протягом 20 год. Суміш перемішували з водою й потім екстрагували два рази за допомогою приблизно 20 мл етилацетату. Органічні фази висушували над сульфатом натрію, потім фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (рухома фаза: циклогексан/етилацетат 10:1-5:1). Це забезпечувало одержання 38 мг продукту (17 95 від теорії).
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,91 хв; МС (ЕБІроз): т/2-252 (МН).
Приклад 27А 2-І-2,6-Диметилморфолін-4-іл|піримідин-5-карбонова кислота (транс ізомер)
Ів)
М | он нс ре ва М 5 сн, мг (0,14 ммоль) сполуки із Прикладу 26А спочатку завантажували в 2 мл метанолу/тГФ 171, ї потім додавали 0,14 мл (0,28 ммоль) 2 н. розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години. Суміш концентрували й ресуспендували у воді. Після цього суміш підкисляли за допомогою 1 н. водної соляної кислоти й екстрагували два рази за допомогою приблизно 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію,
Зо фільтрували й концентрували. Осад висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 27 г (78 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки, яку піддавали подальшій реакції без додаткового очищення.
РХ-МС |Метод 11: К-0,68 хв; МС (ЕБІроз): т/2-238 (МН).
Приклад 28А 35 Метил 2-(2,2-диметилморфолін-4-іл)піримідин-5-карбоксилат м о СН,
Ж
Як М сн, сн, 75 мг метил 2-хлорпіримідин-5-карбоксилату (0,44 ммоль) і 99 мг 2,2-диметилморфолін гідрохлориду (0,65 ммоль) спочатку завантажували в З мл ацетонітрилу, і додавали 300 мг карбонату калію (2,17 ммоль). Після цього, суміш перемішували при 60 "С протягом 20 год.
Суміш перемішували з водою й потім екстрагували два рази за допомогою приблизно 20 мл етилацетату. Органічні фази висушували над сульфатом натрію, потім фільтрували й концентрували. Неочищений продукт очищали шляхом хроматографії на силікагелі (рухома фаза: циклогексан/етилацетат 10:1-5:1). Це забезпечувало одержання 104 мг продукту (95 95 від теорії).
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,91 хв; МС (ЕБІроз): т/2-252 (МН).
Приклад 29А
Метил 2-(2,2-диметилморфолін-4-іл)піримідин-5-карбонова кислота в) тре
А
Як М сн сну 7 104 мг (0,41 ммоль) сполуки із Прикладу 28А спочатку завантажували в 2 мл метанолу/ТГФ 1/1, і потім додавали 0,41 мл (0,82 ммоль) 2 н. розчину гідроксиду натрію. Суміш перемішували при 70 "С протягом 1 години. Суміш концентрували й ресуспендували у воді. Після цього суміш підкисляли за допомогою 1 н. водної соляної кислоти й екстрагували два рази за допомогою приблизно 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. Осад висушували під ВВ. Це забезпечувало одержання 86 г (88 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки, яку піддавали подальшій реакції без додаткового очищення.
РХ-МС |Метод 11: К-0,67 хв; МС (ЕБІроз): т/2-238 (МН).
Ілюстративні приклади
Приклад 1
І4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл.(2-(2-метоксіетил)аміно|піримідин-5- ілуметанон (в) до (в) - «лих сто 0,35 мл (2,0 ммоль) М,М-діїізопропілетиламіну й 0,20 мл (0,34 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті) додавали до суміші 56 мг (0,28 ммоль) сполуки із
Зо Прикладу 12А і 72 мг (0,29 ммоль) сполуки із Прикладу 2А в 2,4 мл ацетонітрилу, і після цього суміш перемішували при КТ протягом ночі. Для здійснення обробки, додавали 1 мл насиченого розчину бікарбонату натрію, суміш перемішували протягом 15 хв, фільтрували через картридж
Ехігеіші і елюювали за допомогою дихлорметану й фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9|, одержуючи 47 мг (41 Фо від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,34 хв; МС (ЕБІроз): т/2-396 (Ман).
"Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (част. на млні- 1,45-1,62 (т, 2Н), 1,79-1,92 (т, 2Н), 2,63-2,74 (т, 1Н), 2,77 (в, 4Н), 2,81-3,19 (т, 2Н), 3,26 (5, ЗН), 3,41-3,52 (т, 4Н), 3,70 (в, 2Н), 3,78-4,64 (т, 2Н), 7,00-7,21 (т, 4Н), 7,57-7,65 (т, 1Н), 8,29-8,44 (т, 2Н).
Приклад 2 (рац)-(4-(7-Фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл(2-((1-метоксибутан-2- іл)яаміно|піримідин-5-ілуметанон
ІФ) боді що? ве СС
Н
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 1, 56 мг (0,249 ммоль) сполуки із Прикладу 13А ії 76,4 мг (0,294 ммоль) сполуки із Прикладу 4А піддавали реакції з 0,30 мл (1,7 ммоль) М,М- діізопропілетиламіну й 0,17 мл (0,30 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті). Це забезпечувало одержання 56,0 мг (51 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,63 хв; МС (ЕБІров): т/2-442 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 0,87 (Її, ЗН), 1,39-1,70 (т, 4Н), 1,77-1,91 (т, 15.2Н), 2,63-2,80 (т, 5Н), 2,81-3,16 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН), 3,27-3,34 (т, 1Н під сигналом води), 3,36- 3,43 (т, 1Н), 3,70 (5, 2Н), 3,79-4,47 (т, ЗН), 6,85-6,97 (т, 2Н), 7,06-7,15 (т, 1Н), 7,44 (а, 1Н), 8,36 (5, 2Н).
Приклад З (рац)-(4-(6-Фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл(2-((1-метоксибутан-2- іл)аміно|піримідин-5-ілуметанон (в) вва вот че ве нН
Е
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 1, 56 мг (0,249 ммоль) сполуки із Прикладу 13А ії 76,4 мг (0,294 ммоль) сполуки із Прикладу бА піддавали реакції з 0,30 мл (1,7 ммоль) М,М- дііззопропілетиламіну й 0,17 мл (0,30 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті). Це забезпечувало одержання 61 мг (55 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,62 хв; МС (ЕБІров): т/2-442 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 0,87 (Її, ЗН), 1,40-1,67 (т, 4Н), 1,78-1,92 (т, 2Н), 2,64-2,83 (т, 5Н), 2,83-3,14 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН), 3,27-3,35 (т, 1Н під сигналом води), 3,35- 3,42 (т, 1Н), 3,68 (5, 2Н), 3,72-4,55 (т, ЗН), 6,88-6,96 (т, 2Н), 7,04-7,12 (т, 1Н), 7,43 (а, 1Н), 8,36
Зо (5, 2Н).
Приклад 4 (рац)-(-2-(1-Метоксибутан-2-іл)аміно|Іпіримідин-5-ілІ/4-(7-метокси-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)упіперидин-1-ілметанон (в)
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 1, 56 мг (0,25 ммоль) сполуки із Прикладу 13А і 79 мг (0,29 ммоль) сполуки із Прикладу 8А піддавали реакції з 0,30 мл (1,7 ммоль) М,М- дііззопропілетиламіну й 0,17 мл (0,30 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті). Це забезпечувало одержання 67 мг (59 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,57 хв; МС (ЕБІров): т/2-454 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (част. на млні- 0,87 (Її, ЗН), 1,39-1,70 (т, 4Н), 1,78-1,90 (т, 2Н), 2,63-2,78 (т, 5Н), 2,81-3,13 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН), 3,31 (т, 1Н під сигналом води), 3,35-3,42 (т, 1Н), 3,63-3,73 (т, 5Н), 3,74-4,51 (т, ЗН), 6,61 (а, 1Н), 6,65-6,71 (т, 1Н), 6,98 (9, 1Н), 7,43 (й, 1Н), 8,36 (5, 2Н).
Приклад 5 (рац)-(-2-(1-Метоксибутан-2-іл)аміно|Іпіримідин-5-ілІ4-(б-метокси-3,4-дигідроіїзохінолін-2(1Н)- іл)упіперидин-1-ілметанон (в) (в) - о7 УЧ»
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 1, 56 мг (0,25 ммоль) сполуки із Прикладу 13А і 79 мг (0,29 ммоль) сполуки із Прикладу 10А піддавали реакції з 0,30 мл (1,7 ммоль) М, М- дііззопропілетиламіну й 0,17 мл (0,30 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті). Це забезпечувало одержання 52 мг (46 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,55 хв; МС (ЕБІров): т/2-454 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 0,87 (Її, ЗН), 1,39-1,67 (т, 4Н), 1,77-1,90 (т, 2Н), 2,62-2,79 (т, 5Н), 2,81-3,13 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН), 3,27-3,34 (т, 1Н під сигналом води), 3,35- 3,43 (т, 1Н), 3,63 (5, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 3,82-4,43 (т, ЗН), 6,64 (а, 1Н), 6,65-6,71 (т, 1Н), 6,95 (9, 1Н), 7,43 (0, 1Н), 8,36 (5, 2Н).
Приклад 6 (рац)-(4-(3,4-Дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл(2-(1-метоксибутан-2- іл)аміно|піримідин-5-ілуметанон (в; (6) - нН
Аналогічно до одержання сполуки із Прикладу 1, 56 мг (0,25 ммоль) сполуки із Прикладу 13А і 63 мг (0,29 ммоль) сполуки із Прикладу 2А піддавали реакції з 0,30 мл (1,7 ммоль) М,М- діізопропілетиламіну й 0,17 мл (0,30 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті). Це забезпечувало одержання 52 мг (46 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,60 хв; МС (ЕБІров): т/2-424 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 0,87 (Ї, ЗН), 1,38-1,68 (т, 4Н), 1,79-1,92 (т, 2Н), 2,64-2,74 (т, 1Н), 2,77 (5, 4Н), 2,81-3,12 (т, 2Н), 3,24 (5, ЗН), 3,27-3,33 (т, 1Н під сигналом води), 3,35-3,42 (т, 1Н), 3,70 (в, 2Н), 3,75-4,40 (т, ЗН), 6,99-7,14 (т, 4Н), 7,43 (0, 1), 8,36 (5, 2Н).
Приклад 7 (рац)-(4-(3,4-Дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл(2-К1-гідроксибутан-2- іл)аміно|піримідин-5-ілуметанон (в) во но - ов
Н
Зо 0,29 мл (1,7 ммоль) М,М-діїізопропілетиламіну й 0,17 мл (0,28 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті) додавали до суміші 50 мг (0,24 ммоль) сполуки із
Прикладу 16А і 60 мг (0,24 ммоль) сполуки із Прикладу 2А в 2,0 мл ацетонітрилу, і після цього суміш перемішували при КТ протягом ночі. Для здійснення обробки, додавали 1 мл насиченого розчину бікарбонату натрію, суміш перемішували протягом 15 хв, фільтрували через картридж
Ехігеіші і елюювали за допомогою дихлорметану й фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9|, одержуючи 53 мг (54 96 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,29 хв; МС (ЕБІроз): т/2-410 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 0,87 (Її, ЗН), 1,38-1,60 (т, ЗН), 1,60-1,74 (т, 1Н), 1,80-1,91 (т, 2Н), 2,65-2,74 (т, 1Н), 2,77 (5, АН), 2,80-3,15 (т, 2Н), 3,33-3,40 (т, 1Н), 3,42-
3,50 (т, 1Н), 3,70 (5, 2Н), 3,82-4,56 (т, ЗН), 4,62 (1, 1Н), 7,01-7,12 (т, 4Н), 7,23-7,31 (т, 1Н), 8,35 (5, 2Н).
Приклад 8
І4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл|(2-(2-окса-6-азаспіроЇ3.З|гепт-6-ил)піримідин-
Б-іл|метанон о
Ж, о 61,0 мл (350,3 ммоль) М,М-діїзопропілетиламіну й 50,05 мл (84,1 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті) додавали до суміші 15,5 мг (70,1 ммоль) сполуки із
Прикладу 184А і 20,27 мг (70,1 ммоль) сполуки із Прикладу 2А в 320 мл ацетонітрилу, і після цього суміш перемішували при КТ протягом З год. Для здійснення обробки, додавали 100 мл насиченого розчину бікарбонату натрію й суміш перемішували при КТ протягом 10 хв. потім додавали додатково 200 мл насиченого розчину бікарбонату натрію, і суміш екстрагували за допомогою 500 мл етилацетату. Органічну фазу промивали в будь-якому випадку один раз за допомогою насиченого розчину бікарбонату натрію й розчину хлориду натрію, висушували над сульфатом натрію, фільтрували й концентрували. 100 мл метанолу додавали до отриманого неочищеного продукту й суміш нагрівали до 55 "С, що не забезпечувало одержання прозорого розчину. При перемішуванні, суміш охолоджували до КТ, і потім додавали 250 мл простого діетилового ефіру. Через 30 хв, осаджену тверду речовину відфільтровували з відсмоктуванням, промивали за допомогою невеликої кількості простого діетилового ефіру й висушували під ВВ. Одержували 17,2 г (59 905 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,50 хв; МС (ЕБІроз): т/2-420 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 1,43-1,60 (т, 2Н), 1,77-1,93 (т, 2Н), 2,63-2,73 (т, 1Н), 2,77 (в, 4Н), 2,81-3,15 (т, 2Н), 3,5-4,7 (рг. М, 2Н), 3,70 (в, 2Н), 4,26 (5, АН), 4,73 (5, АН), 6,99-7,13 (т, 4Н), 8,43 (5, 2Н).
Приклад 9
І4-(7-фтор-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-ілІ(2-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гепт-6- ил)піримідин-5-іл|метанон (о;
Ж, Е ге 0,28 мл (1,6 ммоль) М,М-діїізопропілетиламіну й 0,16 мл (0,27 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою
Зо концентрованого розчину в етилацетаті) додавали до суміші 58 мг (0,23 ммоль) сполуки із
Прикладу 18А і 69 мг (0,23 ммоль) сполуки із Прикладу 4А в 1,9 мл ацетонітрилу, і після цього суміш перемішували при КТ протягом ночі. Для здійснення обробки, додавали 1 мл насиченого розчину бікарбонату натрію, суміш перемішували протягом 15 хв, фільтрували через картридж
Ехігеіші і елюювали за допомогою дихлорметану й фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9), одержуючи 30 мг (29 Фо від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81: К-2,29 хв; МС (ЕБІров): т/2-438 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (част. на млні- 1,43-1,57 (т, 2Н), 1,77-1,89 (т, 2Н), 2,75 (5,
БН), 2,79-3,24 (т, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 3,00-5,00 (Бг т, 2Н під сигналом води), 4,26 (5, 4Н), 4,73 (5, 4Н), 6,86-6,96 (т, 2Н), 7,11 (ад, 1Н), 8,43 (5, 2Н).
Приклад 10
І4-(6-метокси-3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іліІ(2-(2-окса-6-азаспіро|3.З|гепт-6- ил)піримідин-5-іл|метанон о
МО М
Ж,
М М М г во 0,28 мл (1,6 ммоль) М,М-діїізопропілетиламіну й 0,16 мл (0,27 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті) додавали до суміші 58 мг (0,23 ммоль) сполуки із
Прикладу 18А і 72 мг (0,23 ммоль) сполуки із Прикладу 10А в 1,9 мл ацетонітрилу, і після цього суміш перемішували при КТ протягом ночі. Для здійснення обробки, додавали 1 мл насиченого розчину бікарбонату натрію, суміш перемішували протягом 15 хв, фільтрували через картридж
Ехігеіші і елюювали за допомогою дихлорметану й фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9), одержуючи 30 мг (29 Фо від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 81; Еч-2,21 хв; МС (ЕБІров): т/2-450 (МАН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні: 1,44-1,58 (т, 2Н), 1,79-1,89 (т, 2Н), 2,60-2,78 (т, 5Н), 2,79-3,21 (т, 2Н), 3,00-5,00 (рг т, 2Н під сигналом води), 3,62 (5, 2Н), 3,69 (5, ЗН), 4,26 (5, 4Н), 4,72 (5, АН), 6,62 - 6,70 (т, 2Н), 6,94 (0, 1Н), 8,43 (5, 2Н).
Приклад 11 1-(5-14-(3,4-дигідроізохінолін-2(1 Н)-іл)піперидин-1-ілікарбоніл)піримідин-2-іл)-Ю-пролін гідрохлорид (в) м'я М
Хо
М М М чо СО хнОї (в) 0,46 мл 4 н. соляної кислоти в діоксані додавали до розчину 90 мг (0,183 ммоль) сполуки із
Прикладу 21А в 3,5 мл дихлорметану, і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Потім додавали додатково 0,46 мл 4 н. соляної кислоти в діоксані й суміш перемішували доти, поки вся вихідна речовина не перетворювалася. Після цього реакційну суміш концентрували, і отриманий осад розтирали в порошок із простим діетиловим ефіром. Тверду речовину відфільтровували й висушували під ВВ, одержуючи 82 мг (94 95 від теорії) вказаної в заголовку сполуки.
РХ-МС |Метод 1: Ке-0,53 хв; МС (ЕБІроз): т/2-436 (М.Н). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні: 1,71-1,89 (т, 2Н), 1,89-2,09 (т, ЗН), 2,09-2,25 (т, 2Н), 2,29-2,38 (т, 1Н), 2,80-3,42 (т, 6Н), 3,00-5,00 (Бг т, ЗН під сигналом води), 3,86-4,38 (т, 2Н), 4,39-4,51 (т, ЗН), 7,17-7,34 (т, 4Н), 8,41-8,56 (т, 2Н), 10,51-10,65 (т, 1Н), 11,54-13,23 (т, 1Н).
Приклад 12
І4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл|(2-(1,1-діоксидотіоморфолін-4-іл)піримідин-5- іл|Іметанон
ІФ)
МО М
Ж ою
Оо-5 що в) 51 мг (0,20 ммоль) сполуки із Прикладу 23ЗА і 57 мг (0,20 ммоль) сполуки із Прикладу 2А спочатку завантажували в 2 мл ацетонітрилу, і додавали 0,17 мл М,М-діїзопропілетиламіну (0,99 ммоль). Потім додавали по краплях 0,14 мл (0,24 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті), і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Після концентрування, осад розводили за допомогою 20 мл етилацетату, і додавали приблизно 10 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Через 10 хвилин, суміш розводили з водою й екстрагували два рази в будь-якому випадку з 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію й потім фільтрували, і фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9). Це забезпечувало одержання 62 мг (68 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 1: Ке-0,54 хв; МС (ЕБІров): т/2-456 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 1,37-1,68 (т, 2Н), 1,75-1,99 (т, 2Н), 2,44-2,52 (т, 4Н), 2,78 (бг. 5, 4Н), 3,13-3,27 (т, 4Н), 3,50-4,07 (т, ЗН), 4,25 (бБг. 5., 4Н), 7,00-7,17 (т, 4Н), 8,54 (5, 2Н).
Приклад 13
І4-(3,4-Дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-ілІ|(2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піримідин-5- іл|метанон (цис ізомер) о
ГО нори М и сн, 106 мг (0,45 ммоль) сполуки із Прикладу 25А і 130 мг (0,45 ммоль) сполуки із Прикладу 2А спочатку завантажували в 2 мл ацетонітрилу, і додавали 0,39 мл М,М-дііззопропілетиламіну (2,23 ммоль). Потім додавали по краплях 0,32 мл (0,54 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті), і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Після концентрування, осад розводили за допомогою 20 мл етилацетату, і додавали приблизно 10 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Через 10 хвилин, суміш розводили з водою й екстрагували два рази в будь-якому випадку з 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію й потім фільтрували, і фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9). Це забезпечувало одержання 125 мг (58 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,63 хв; МС (ЕБІров): т/2-436 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б (част. на млн: 1,15 (5, ЗН), 1,16 (5, ЗН), 1,46-1,58 (т, 2Н), 1,79-1,93 (т, 2Н), 2,54-2,63 (т, 2Н), 2,65-2,73 (т, 1Н), 2,77 (5, 4Н), 2,80-3,20 (рг. т, 2Н), 3,91 (5, 2Н), 3,50-3,61 (т, 2Н), 3,80-4,50 (Бг. т, 2Н), 4,51-4,60 (т, 2Н), 7,00-7,12 (т, АН), 8,46 (5, 2Н).
Приклад 14
І4-(3,4-Дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-ілІ|(2-(2,6-диметилморфолін-4-іл)піримідин-5- іл|метанон (транс ізомер) о вав нерчи М и сн, 27 мг (0,11 ммоль) сполуки із Прикладу 27А ї 33 мг (0,11 ммоль) сполуки із Прикладу 2А
Зо спочатку завантажували в 2 мл ацетонітрилу, і додавали 0,10 мл М, М-діззопропілетиламіну (0,57 ммоль). Потім додавали по краплях 0,08 мл (0,14 ммоль) ТЗР (5095 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті), і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Після концентрування, осад розводили за допомогою 20 мл етилацетату, і додавали приблизно 10 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Через 10 хвилин, суміш розводили з водою й екстрагували два рази в будь-якому випадку з 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію й потім фільтрували, і фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9|. Це забезпечувало одержання 32 мг (65 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,61 хв; МС (ЕБІров): т/2-436 (МН). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні- 1,12 (5, ЗН), 1,14 (5, ЗН), 1,44-1,61 (т, 2Н), 1,79-1,91 (т, 2Н), 2,64-2,680 (т, 5Н), 2,80-3,20 (рт. т, 2Н), 3,45-3,56 (т, 2Н), 3,70 (5, 2Н), 3,80-4,50 (бг. т, 2Н), 3,83-3,93 (т, 2Н), 3,94-4,06 (т, 2Н), 6,99-7,12 (т, АН), 8,45 (5, 2Н).
Приклад 15
І4-(3,4-дигідроізохінолін-2(1Н)-іл)піперидин-1-іл|(2-(2,2-диметилморфолін-4-іл)піримідин-5- іл|Іметанон (в) мб се М
Ж в М Ї ї р я нс сн, 86 мг (0,36 ммоль) сполуки із Прикладу 29А і 105 мг (0,36 ммоль) сполуки із Прикладу 2А спочатку завантажували в 2 мл ацетонітрилу, і додавали 0,32 мл М,М-діїзопропілетиламіну (1,81 ммоль). Потім додавали по краплях 0,26 мл (0,44 ммоль) ТЗР (50 95 за вагою концентрованого розчину в етилацетаті), і суміш перемішували при КТ протягом ночі. Після концентрування, осад розводили за допомогою 20 мл етилацетату, і додавали приблизно 10 мл насиченого водного розчину бікарбонату натрію. Через 10 хвилин, суміш розводили з водою й екстрагували два рази в будь-якому випадку з 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні фази висушували над сульфатом натрію й потім фільтрували, і фільтрат концентрували. Отриманий неочищений продукт очищали шляхом препаративної ВЕРХ |Метод 9). Це забезпечувало одержання 116 мг (73 95 від теорії) цільової сполуки.
РХ-МС |Метод 11: Ке-0,70 хв; МС (ЕБІров): т/2-436 (Ман). "Н-ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав): б |част. на млні: 1,17 (5, 6Н), 1,45-1,60 (т, 2Н), 1,80-1,91 (т, 2Н), 2,65-2,80 (т, 6Н), 2,80-3,20 (рг. т, 2Н), 3,64 (5, 2Н), 3,67-3,72 (т, ЗН), 3,73-3,79 (т, 2Н), 3,80-4,50 (рг. т, 2Н), 7,00-7,13 (т, 4Н), 8,46 (5, 2Н).
В) Оцінка фізіологічної ефективності
Придатність сполук відповідно до винаходу для лікування серцево-судинних порушень може бути продемонстрована на наступних системах для аналізу:
В-1) Дослідження іп міїго
В-1а) Антагонізм по відношенню до адренорецепторів
Антагонізм по відношенню до адренорецептору сл тестували, використовуючи клітинну лінію СНО з рекомбінантним стіл рецептором людини, яка додатково також рекомбінантно експресує тідед (мітохондріальний екворин). Антагонізм по відношенню до адренорецептору
О2д тестували, використовуючи клітинну лінію СНО з рекомбінантним (гд(за16 злитим рецепторним білком людини (РегкКіпеЇтег І йе Зсіепсе5), яка додатково також рекомбінантно експресує тіАед. Антагонізм по відношенню до адренорецептору Ой2в тестували, використовуючи клітинну лінію СНО з рекомбінантним с2в рецептором людини (РегкКіпеЇ!тег І Те
Зсієепсе5), яка додатково також рекомбінантно експресує тіАед. Антагонізм по відношенню до адренорецептору бос тестували, використовуючи клітинну лінію СНО з рекомбінантним агс рецептором людини, яка додатково також рекомбінантно експресує химерний с білок (садіз) і то (мітохондріальний обелін).
Клітини культивували при 37 "С і 595 СО» у середовищі Ігла, модифікованим за способом
Дульбеко/МШТ тіх Е12 з І-глутаміном, яка додатково містить 10 95 (0б6./06.) інактивованої ембріональної бичачої сироватки, 1 мМ пірувату натрію, 0,9 мМ бікарбонату натрію, 50 Од./мл пеніциліну, 50 мкг/мл стрептоміцину, 2,5 мкг/мл амфотерицину В і 1 мг/мл Генетицину. Клітини пересівали з безферментним буфером для дисоціації клітин на основі середовища Хенкса. Усі використовувані реагенти для культивування клітин були від Іпмігодеп (Сагівбай, ОА).
Вимірювання здійснювали в білих мікротитрувальних планшетах на 384 лунки. 2000 клітин/лунку висівали в об'єм 25 мкл і культивували протягом одного дня при 30 "С і 5 95 СО» у середовищі для культивування клітин із целентеразином (йод і Обов: 5 МКГ/МЛ; СОча/с і бос: 2,5 мкг/мл). До клітин додавали серійні розведення тестованих речовин (10 мкл). Через 5 хвилин, до клітин додавали норадреналін (35 мкл; кінцеві концентрації: 20 нМ (аа/с і оос) або 200 нМ (Сг і дов)), і вимірювали випромінюване світло протягом 50 секунд, використовуючи ССО (прилад із зарядовим зв'язком) камеру (Нататаїзи Согрогайоп, ЗпігиоКа, дарап) у світло-непроникній касеті. Тестовані речовини тестували аж до максимальної концентрації 10 мкМ. Значення ІСво розраховували з відповідних кривих залежності доза-ефект. Результати для антагонізму по відношенню до адренорецептору ос представлено в таблиці 1.
Таблиця 1 77714115 | щ5Б | 20 | 6 ! зл 72777168 | ющв 1 23 | 9 | 16 21071780 17711171 111196 11111112 126 18111147 | 71117141 | 124 | 1715 | 68
В-1Б) Дослідження зв'язування на а1- і «2-адренергічних рецепторах людини
Для приготування клітинних мембран з а:- і ог-адренергічними рецепторами людини, клітини
СНО, які стабільно експресують аї- і сг-адренергічні рецептори, лізували й потім піддавали диференціальному центрифугуванню. Після лізису в буфері для зв'язування (50 мМ трис(гідроксиметил)амінометан/! он. соляної кислоти, 5 мМ хлорид магнію, рН 7,4), використовуючи Шга Тиггах (аппкеєКипкеї, ІКа-Умегк), гомогенат центрифугували при 1000 д і при 4 "С протягом 10 хв. Отриманий осад відкидали й супернатант центрифугували при 20000 д і при 4"С протягом 30 хв. Супернатант відкидали й осад ресуспендували в буфері для зв'язування й зберігали при -70 С до тестування зв'язування. Для тестування зв'язування, радіоактивно мічені ліганди ЗН-МК-912 (2,2-3,2 ТБк/ммоль, РегкКіпеїтег) (0,4 нМ для агс-адге? і 1 нМ для ага-адгКез), 0,25 нМ ЗН-празозин (атдс-адг Не; 2,6-3,3 ТБк/ммоль, Регкіпеї!тег), 0,25 нм
ЗН-раувольсцин (огв-айг Рез, 2,6-3,2 ТБк/ммоль, Регкіпе!тег) інкубували протягом 60 хвилин з 5- мкг клітинних мембран у буфері для зв'язування (загальний об'єм клітин 0,2 мл) у присутності тестованих речовин при 30 "С у фільтрувальних планшетах на 96 лунок (ЕС/В скловолокно,
Минізсгееп Міїроге). Інкубування зупиняли шляхом аспірації незв'язаної радіоактивності й після цього планшети промивали буфером для зв'язування й потім висушували при 40 "С протягом 1 години. Після цього додавали рідкий сцинтилятор (ОПіта сода, Регкіпеїтег) і радіоактивність, 20 яка залишилася на планшетах, вимірювали в рідинному сцинтиляційному лічильнику (Місгобега,
Умаїїас). Неспецифічне зв'язування визначали як радіоактивність у присутності 1-10 мкм УУВ- 4101 (Оос-аагке? і агд-аагке?), празозину (йгв-айгке? і атдс-айгке?) (усі від 5ідта) і воно в цілому становило «25 95 зв'язаної загальної радіоактивності. Дані зв'язування (ІСво і константу дисоціації Кі) визначали, використовуючи програму сСгарпРаа Ргізт версія 4.0.
В-2) Дослідження іп мімо
В-2а) Дослідження розслаблення на виділених хвостових артеріях у щурів
Самців щурів Умієтаг (200-250 г) умертвляли за допомогою вуглекислого газу. Хвостову артерію препарували й інкубували в буфері Кгере-Непзеїей при 4 "С протягом 17 год. (склад в ммоль/л: Масі 112, КСІ 5,9, Сасі» 2,0 МосСі» 1,2, МанНегРоО» 1,2, МансСо»з 25, глюкоза 11,5).
Зо Артерію нарізали на кільця довжиною 2 мм, переносили в систему для дослідження органу, заповнену 5 мл буфера Кгерз5-Непзеїеїї і приєднували до дротового міографа (ОМТ, ОептагкК).
Буфер нагрівали до 27 "С і оббризкували за допомогою 9595 О2, 595 СО». Перед кожним експериментом, здатність реагувати препарату тестували шляхом додавання калій-вмісного розчину Кгер5-Непзеїей (50 ммоль/л КСІ). Після фази зрівноважування 60 хвилин, скорочення судинних кілець індукували за допомогою 30 нмоль/л ОК 14.304. Після цього тестовану речовину додавали кумулятивно в зростаючій концентрації. Розслаблення проявлялося як зменшення скорочень, індукованих ОК 14.304.
В-2Б5) Гемодинаміка СНЕ у щурів
Зрілих самців Умієтаг, 2ОР/Сті-І ерг таЛа, ЗНА-5Р або щурів Зргадце Юаулеу (Спапезх Кімег; 250-300 г) анестезували за допомогою 5 95 ізофлурану в клітці для анестезії, інтубували й потім штучно вентилювали (швидкість: 6бО подихів/хв; співвідношення вдиху до видиху: 50:50; позитивний тиск наприкінці видиху: 1 см НгО; дихальний об'єм: 10 мл/кг ваги тіла; РІО»2:0,5; 2 Фо ізофлурану). Температуру тіла підтримували рівною 37-38 "С шляхом нагрівання мату. 0,05 мг/кг. Підшкірно вводили Тетдевзіс як знеболюючий. Для вимірювання гемодинаміки, щурів піддавали трахеотомії й вентилювали штучно (швидкість: 60 подихів/хв; співвідношення вдиху до видиху: 50:50; позитивний тиск наприкінці видиху: 1 см НгО; дихальний об'єм: 10 мл/кг ваги тіла; РІО2:0,5). Анестезію підтримували шляхом інгаляційної анестезії ізофлураном. Тиск у лівому шлуночку визначали через ліву сонну артерію, використовуючи Мійаг мікроверхівковий катетер (МіПаг БРА-320 2Е). Систолічний тиск у лівому шлуночку (5 МР), кінцевий діастолічний тиск у шлуночку (ГМЕОР), скорочувальну здатність (аРаю) і силу розслаблення (-йРаЮ визначали як похідні параметри. Після вимірювання гемодинаміки, серце видаляли й визначали співвідношення правого до лівого шлуночка, включаючи перегородку. Крім того, одержували зразки плазми для визначення біомаркерів у плазмі й концентрації речовин у плазмі.
В-2с) Вимірювання кровотоку й кров'яного тиску в щурів
Щурів Уізїаг (Нзха Срр:Уми) вагою 250-350 г або щурів 20Е (20ОР/Сті-І ерг ТаЛа) вагою 330-520 г анестезували, використовуючи 2,5 9о ізофлурану в суміші кисень/закис азоту (40:60). Для визначення кровотоку в сонній артерії й стегновій артерії, анестезованого щура перевертали в положення лежачи на спині, і потім обережно відкривали доступ до лівої сонної артерії й правої стегнової артерії. Кровоток вимірювали шляхом розміщення зондів для вимірювання швидкості кровотоку (Тгтапзопіс Ріож"ргоре) у судини. Шляхом інтродукції РЕ5О артеріального катетера в ліву стегнову артерію, визначали кров'яний тиск і частоту серцевих скорочень (Номер
Трансдуктора 5203660: від Вгашп СН). Речовини вводили у вигляді болюсної ін'єкції або безперервної інфузії через венозний катетер у лівій стегновій вені.
Після підготовки тварин, був 5-ти хвилинний початковий інтервал. Після цього починали інфузію антагоніста рецептора АК альфас. У стані рівноваги (через 32 хвилини після початку експерименту), визначали стегновий кровоток по відношенню до (95 відмінності) початкового кровотоку.
Сполука із Прикладу 8 виявила залежне від дози збільшення стегнового кровотоку в діабетичних 20 Тала тварин у дозах 0,1, 0,3 ії 1 мкг/кг. У щура Умієїаг, не спостерігали підвищення стегнового кровотоку аж до дози 1 мкг/кг/хв. У той же час, не спостерігали змін вимірюваного кров'яного тиску й частоти серцевих скорочень. Плацебо: 10 95 етанол/40 95
РЕСІ400/50 95 Масі. Дані (середні значення) представлено в таблиці 2.
Таблиця 2 11111110 Змінастегновогокровотокувобї //-/-:///СО 11111111 Щур2оє(т) | ЩШурумвас:/-//:З"С"Г/
В-24) Дослідження речовин, які поліпшують перфузію (гемодинаміку)
Для зменшення перфузії, праву зовнішню клубову артерію в анестезованих (наприклад, анестезія шляхом інгаляції ізофлурану, енфлурану) щурів (наприклад, 2ОБР/Сті-І ерг Та/Ла) лігували в стерильних умовах. Залежно від ступеня колатеризації тварин, може виникнути додаткова необхідність лігувати стегнову артерію для зменшення перфузії. Після операції або навіть превентивно, тестованих тварин лікували перорально, внутрішньошлунково (поглинання
Зо через шлунковий зонд або через їжу або питну воду), внутрішньоочеревинно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, інгаляційно або підшкірно за допомогою тестованих речовин. Тестовані речовини вводили ентерально або парентерально, один раз або більше одного разу за добу протягом періоду аж до 50 тижнів, або введення було безперервним через імплантовані підшкірно осмотичні міни-помпи (наприклад, помпи АїЇ2е). При здійсненні експерименту, документували мікроперфузію й температуру нижніх кінцівок. У цьому випадку, при анестезії, чутливий до температури лазерний доплеровський зонд (РегШих) прикріплювали за допомогою адгезиву до лап щурів, надаючи можливість зміни мікроперфузії й температури шкіри. Залежно від протоколу тестування, зразки, такі як кров (проміжна діагностика) і інші рідини організму, сечу або органі видаляли для проведення подальших досліджень іп міїго, або, для документування, гемодинаміку, кров'яний тиск і частоту серцевих скорочень вимірювали за допомогою катетера в сонній артерії. Після закінчення експерименту, тварин безболісно умертвляли.
В-2е) Дослідження речовин, які поліпшують перфузію (мікроциркуляція)
У діабетичних (2ОЕТалЛа) і здорових щурів (М/ібїаг, лазерний доплеровський датчик приєднували в умовах анестезії (анестезія ізофлураном) на підошву лапи для вимірювання шкірної мікроциркуляції. Тестовані тварини одержували лікування один раз тестованими речовинами. При здійсненні експерименту, безперервно записували мікроперфузію й температуру нижніх кінцівок. У цьому випадку, чутливий до температури лазерний доплеровський датчик (Регійих, 022) прикріплювали за допомогою адгезиву до лап тварин, надаючи можливість вимірювання мікроперфузії й температури шкіри. Вимірювання значень мікроциркуляції здійснювали на обох лапах через 30 хвилин після перорального введення тестованої речовини. На основі цих даних, розраховували середні значення й порівнювали з такими значеннями для тварин, лікованих плацебо. Визначали мінімальні ефективні дози (МЕбО), при яких тестовані речовини проявляли значно поліпшену мікроциркуляцію в порівнянні із плацебо (наповнювач - 10 95 ЕН «з 30 95 РЕС400--60 95 води для ін'єкцій; 1 мл/кг) і показник, на скільки мікроциркуляція покращилася при цій дозі в порівнянні із плацебо. Також визначали
МЕО для істотного підвищення температури шкіри (критерій Стьюдента).
Дані мікроциркуляції для антагоніста рецептора адренорецептор аг2с сполуки із Прикладу 8 і для порівняльної речовини ОКМ12741, антагоніста рецептора АК аг2с від Огіоп, представлено в таблиці 3:
Таблиця З шими: пи ЕЕГ ЕТ НЯ ПОЛО ж ПО
В-21) Дослідження речовин, які поліпшують перфузію (рухова функція) при тестуванні на біговій доріжці
Для визначення рухової функції, бігову поведінку мишей (наприклад, емо5 нокаутні миші, миші дикого типу С-57 В16 або АроЕ нокаутні миші) досліджували на бігових доріжках. Для того, щоб миша звикла використовувати бігову доріжку добровільно, за 4-5 тижнів перед початком експерименту тварин кидали самостійно в клітини з біговою доріжкою й тренували. За 2 тижні до початку експерименту, рухи мишей на бігових доріжках, записували за допомогою фотоелемента, зв'язаного з комп'ютером, і визначали різні бігові параметри, такі як, наприклад, добова пройдена відстань, індивідуально пройдена відстань, а також і їх часовий розподіл протягом доби. Відповідно до їх природної бігової поведінки, тварин рандомізували на групи (8- 12 тварин) (контрольна група, плацебо-група й одна або декілька груп, які одержували речовину). Після фази адаптації, яка тривала 2 тижня, для зменшення перфузії в задніх лапах стегнові артерії на обох сторонах лігували під анестезією й у стерильних умовах (наприклад, анестезія шляхом інгаляції ізофлурану). Після операції або навіть превентивно, тестованих тварин лікували перорально, внутрішньошлунково (поглинання через шлунковий зонд або через їжу або питну воду), внутрішньоочеревинно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, інгаляційно або підшкірно за допомогою тестованих речовин. Тестовані речовини вводили ентерально або парентерально, один раз або більше одного разу за добу протягом періоду аж до 5 тижнів, або ведення було безперервним через імплантовані підшкірно
Зо осмотичні міни-помпи. За біговою поведінкою тварин спостерігали й записували протягом періоду декілька тижнів після операції. Після закінчення експерименту, тварин безболісно умертвляли. Залежно від протоколу тестування, зразки, такі як кров і інші рідини організму або органі, видаляли для проведення подальших досліджень іп місто (5. МодеїбБрегдег Меце
ТіепподеПе їТйг аїе ІпаїКайоп СіІацадісайо ІпіегптЩШепе ІНові тварини моделі для показання переміжна кульгавість|) (книжка невеликого формату), видавництво: ММВ ГІ ашегзмеїйег Мепад (Магесй 2006), ІБВМ-10: 383595007Х, ІЗВМ-13: 978-3835950078).
В-29) Дослідження речовин, які поліпшують перфузію (вимірювання оклюзійного тиску)
Для зменшення перфузії, праву зовнішню клубову артерію в анестезованих (наприклад, анестезія шляхом інгаляції ізофлурану) щурів (наприклад, 2ОЕ щура) лігували в стерильних умовах. Залежно від ступеня колатеризації тварин, може виникнути додаткова необхідність лігувати стегнову артерію для зменшення перфузії. Після операції або навіть превентивно, тестованих тварин лікували перорально, внутрішньошлунково (поглинання через шлунковий зонд або через їжу або питну воду), внутрішньоочеревинно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, інгаляційно або підшкірно за допомогою тестованих речовин. Тестовані речовини вводили ентерально або парентерально, один раз або більше одного разу за добу протягом періоду аж до 5 тижнів, або ведення було безперервним через імплантовані підшкірно осмотичні міни-помпи (наприклад, АїЇ2еї помпи). Оклюзійний тиск тварин вимірювали перед операцією (наступна рандомізація) і один раз щотижня протягом періоду аж до 2 місяців після операції. У цьому випадку, під анестезією надувну манжету поміщали навколо задніх лап щурів, і терморегульований лазерний доплеровський датчик (Регійих) прикріплювали за допомогою адгезиву на лапи. Манжети надували доти, поки лазерні доплеровські датчики вже більше не вимірювали якого-небудь кровотоку. Потім тиск у манжетах безперервно зменшували й визначали тиск, при якому знову виявляли кровоток. Залежно від протоколу тестування, зразки, такі як кров (проміжна діагностика) і інші рідини організму або органі, видаляли для проведення подальших досліджень іп мійго. Після закінчення експерименту,
тварин безболісно умертвляли (5. Модеі5регдег Меце Тіепподейе їтйг аїе ІпаїкКайоп СіІацаїісайо
ІпіеппЩШеп5 |Нові тварини моделі для показання переміжна кульгавість|) (книжка невеликого формату), видавництво: УМВ І аштегеуейег Мегіад (Магсп 2006), ІЗВМ-10: 383595007Х, ІЗВМ-13: 978-3835950078).
В-2п) Дослідження речовин, що впливають на загоєння ран (виразкова модель)
Для індукування неглибокого поранення, діабетичні миші (др/46, тобто ВКЗ.Сд-т ЮосКк7т т/- Гергдь /) миші) анестезували за допомогою ізофлурану. Безперервне ушкодження (10 мм х мм) наносили на ліву сторону поверхні шкіри, де була вилучена шерсть і яку дезінфікували.
Після цього тварин рандомізували на різні групи для лікування. У всіх група, рани покривали 10 пов'язкою (Зузіадепіх Моипа Мападетепі, ОК). Щодня (із дня 1 після нанесення рани) тварин піддавали лікуванню через шлунковий зонд (200 мкл, наповнювач - 1095 ЕН я 30 95
РЕС400--60 95 вода для ін'єкцій) з речовинами в вказаних дозах. У дні 4, 8, 12, 16 і 20, тварин анестезували, пов'язку видаляли й вимірювали розмір рани, використовуючи цифрові фотографії. Фотографії оцінювали за допомогою автоматизованого каліброваного планіметричного процесу.
Результати представлено на фігурі 1 у вигляді розмірів ран, що залишилися, протягом експерименту. Для цього, усі індивідуальні значення переводили у відсоток до індивідуальної тварини в день нанесення рани. Представлені середні значення ж/- СКВ.
В-2і) Дослідження речовин, що вражають функцію нирок
У тварин, що страждають від гострого або пов'язаного із захворюванням ураження нирок (наприклад, 512 щура, 20Е щура, 20Е щура з ООСА імплантом, ШО модель ураження нирок, модель гломерулонефриту, діабет, атеросклероз), вимірювали діурез через рівні проміжки часу перед або під час безперервного лікування за допомогою тестованих речовин. Тестованих тварин лікували перорально, внутрішньошлунково (поглинання через шлунковий зонд або через їжу або питну воду), внутрішньоочеревинно, внутрішньовенно, внутрішньоартеріально, внутрішньом'язово, інгаляційно або підшкірно за допомогою тестованих речовин. Тестовані речовини вводили ентерально або парентерально, один раз або більше одного разу за добу, або ведення було безперервним через імплантовані підшкірно осмотичні міни-помпи (наприклад, АїІ2еї помпи). Протягом повної тривалості тесту, визначали параметри плазми й
Зо сечі.
В-2Ї) Гемодинаміка в анестезованих собак
Використовували Неайпу Моподге!Ф собак (Маггпаї! Віогезоигсе5, Магепаї! Рапт» Іпс; Сіуае
МУ; ОБА) або Мопагек! собак, що страждають від серцевої недостатності обох статей і вагою 25-35 кг. Анестезію ініціювали шляхом повільного внутрішньовенного введення 25 мг/кг тіопенталу натрію (Тгарапакв) і 0,15 мг/кг алкуроній хлориду (АїПогтегіпФ)) і підтримували протягом експерименту за допомогою безперервної інфузії 0,04 мг/кг"'год. фентанілу (Фентанілф), 0,25 мг/кг"'год. дроперидолу (ДигідробензперидолФ)) і 15 мкг/кг/год. алкуроній хлорид (Аллоферинф)).
Після інтубації, тварин вентилювали за допомогою вентилятора при постійному дихальному об'ємі таким чином, що досягали концентрацію СО» наприкінці спокійного видиху близько 5 95.
Вентиляцію здійснювали кімнатним повітрям, збагаченим приблизно 30 95 кисню (нормоксія).
Для вимірювання гемодинамічних параметрів, катетер, заповнений рідиною, імплантували в стегнову артерію для вимірювання кров'яного тиску. Катетер Змлап-сап2Ф), що має два просвіти, інтродукували за напрямом потоку через яремну вену в легеневу артерію (дистальний просвіт для вимірювання тиску в легеневій артерії, проксимальний просвіт для вимірювання центрального венозного тиску). Використовуючи температурний датчик на верхівці катетера, визначали безперервний серцевий викид (ССО). Кровоток вимірювали в різних судинних руслах, таких як коронарна артерія, сонна артерія або стегнова артерія шляхом приміщення потокових зондів (Тгапзопіс Ріом'ргобе) у необхідні судини. Тиск у лівому шлуночку вимірювали після інтродукції мікроверхівкового катетера (Міїагке Іпбігитепів) через сонну артерію в лівий шлуночок, і з нього визначали ар/аї співвідношення як критерій скорочувальної здатності.
Речовини вводили внутрішньовенно через стегнову вену або інтрадуоденально у вигляді кривої кумулятивна доза/ктивність (болюсна або безперервна інфузія). Записували гемодинамічні сигнали й оцінювали за допомогою датчиків тиску/підсилювачів і РОМЕМАНФ як програмне забезпечення збору даних.
Для індукування серцевої недостатності, пейсмейкер імплантували собакам у стерильних умовах. Після індукції анестезії з пентобарбіталом Ма (15-30 мг кг" в/в) з наступною інтубацією і подальшою вентиляцією (кімнатне повітря; Зица 808, Огадегб, Септапу), анестезію підтримували шляхом безперервної інфузії пентобарбіталу (1-5 мг кг" год.7) і фентанілу (10-40 мкг окг! год.7). Кабель пейсмейкеру (Зеїгох 5609, Віоїгопік, Септапу) імплантували за бо допомогою надсікання лівої яремної вени й поміщали в правий шлуночок. Кабель приєднували до пейсмейкеру (ГодозФ), Віоїгопік, септапу), який установлювали в невелику підшкірну кишеню між лопатками. Стимуляцію шлуночків починали тільки через 7 днів після хірургічного втручання, для одержання серцевої недостатності при частоті 220 ударів/хв протягом періоду 10-28 днів.
В-2К) Визначення антидепресивного ефекту в тесті примусового плавання щурів
Щура, яких примушували плавати у вузькій кімнаті, з якої вони не могли вибратися, адаптувалися після початкової фази підвищеної активності, шляхом прийняття характерної ригідної пози й здійснювали тільки рухи, які є абсолютно необхідними для підтримки голови над водою. Ця нерухомість може бути зменшена за допомогою різних клінічно активних антидепресантів (наприклад, Стуап УРЕ, Магїкои А, І исКі І. А5зев55іпуд апіідергеззапі асіїміу іп годепів: гесепі демеіортепів апа їшиге пеєдв». Ттепавз Ріаптасої. сі. 2002; 23:238-245). Метод, використовуваний у цьому випадку, грунтувався на протоколі Рогзої і ін. (Рог5ОоМ КО, Апіоп б,
Віамеї М, УЧайе М. Венаміошга! дезраїк іп гаїв: а пем/ тодеї! 5епвійме о апіідергеззапі іеаїтепів.
Ешг. У. Рпапттасої. 1978; 47:379-91; і Рог5ОоМ КО, Вгоззага с, Нашбої5 С, Коих 5. Кодепі тоадеї5 ої дергезвіоп: гсед 5м/іттіпу апа Гаї! зизрепвзіоп реНаміога! дезраїг їе5і5 іп гаї5 апа тісе. Сит.
Ргоїос. Мешгозсі. 2001; СНнарієг 8:Опії 8,104А, 1-10) і Оеє Мгу еї аї. (Оє Мгу у, Машгеї 5, 5спгеїбег КЕ, де Вешп В, Уепі25сп КА. Сотрагізоп ої Нурегісит ехігасів м/п ітіргатіпе апа Пшохеїїпе іп апітаї! тодаеї5 ої дергеззіоп апа аїЇсопоїїбт. Еш". Мешгторзуспорпаптасоїоду 1999; 9:461-468). У двох сеансах (тренування й тестування) з інтервалом 24 години, щури примусово плавали у вузькому циліндрі з водою, з якого вони не могли втекти. Сеанс тренування (тривалість 15 хв) здійснювали перед лікуванням із застосуванням речовини без запису поведінки для ознайомлення щурів з 5-ти хвилинним сеансом тестування через 24 години. Протягом обох сеансів, щурів індивідуально поміщали в циліндри з водою, які були оптично відділені один від одного. Після сеансу, щурів видаляли з води й умертвляли. Приблизно за 24, 5 і 1 годину перед сеансом тестування, щурів лікували за допомогою тестованої речовини або розчину носія; перше введення здійснювали відразу після тренувального сеансу. З введення речовин перед сеансом тестування приводило до більш стабільних фармакологічних результатів у порівнянні з однократним введенням. Сеанси тестування записували в електронному виді, використовуючи спостереження відеокамерою й, після збереження, аналізували офлайн, використовуючи
Зо комп'ютер. Для кожної тварини, поведінку аналізували 3-4 незалежних спостерігачів, які оцінювали загальний час нерухомості в секундах протягом 5-хвилинного сеансу тестування.
Пасивну поведінку або нерухомість визначали як щур, який дрейфує у воді у вертикальнім положенні й здійснює тільки незначні рухи для підтримки голови над водою або для підтримки всього тіла в збалансованому стабільному положенні. На відміну від цього, активна поведінка характеризувалася активними плавальними рухами, наприклад, вольовими рухами передніх або задніх лап та/або хвоста, піднімання або пірнання.
Для кожної тварину й лікованої групи, розраховували середнє значення тривалості нерухомості, певне спостерігачами. Відмінності в тривалості нерухомості між групами досліджували статистично за допомогою АМОМА або підходящого непараметричного критерію з р «0,05 як рівень вірогідності.
В-2І) Радіотелеметричне вимірювання кров'яного тиску й частоти серцевих скорочень у щурів у свідомості
Застосовували комерційно доступну телеметричну систему від Оаїа 5сіепсе5 Іпіегпайопаї!
О5І, ОА, для оцінки щурів у свідомості, як описано нижче. Система складалася з З основних компонентів: (1) імплантовані передавачі (Рпузіоїекю телеметричний передавач), (2) приймачі (Рпузіотекю приймач), які зв'язані через мультиплексор (0О5І ЮОайа Ехспапде Маїгіх) з (3) комп'ютером для збору даних. Телеметрична система надавала можливість безперервно записувати кров'яний тиск, частоту серцевих скорочень і руху тіла тварин у свідомості в їх звичайному середовищі проживання.
Дослідження проводили на дорослих самках щурів Умізїаг з вагою тіла 2200 г. Після імплантації передавача, експериментальних тварин поміщали окремо в клітки типу ПІ
МакКгоїопФ. Вони мали вільний доступ до стандартного харчування й воді. Режим день /ніч у тестованій лабораторії встановлювали шляхом зміни освітлення кімнати.
Імплантація передавача:
Використовувані телеметричні передавачі (РА-С40, 051) хірургічно імплантували в асептичних умовах експериментальним тваринам принаймні за 14 днів до початку першого експериментального використання.
Для імплантації, тварин натще анестезували за допомогою ізофлурану (ІзоПоФ, АББОой, ініціація 5 95, підтримка 2 95) і збривали й дезінфікували більшу площу їх живота. Після бо розкриття черевної порожнини за білою лінією, заповнений рідиною вимірювальний катетер вставляли в спадну аорту в черепному напрямку вище біфуркації й фіксували за допомогою тканинного клею (Меїропа"м, ЗМ). Корпус передавача фіксували внутрішньоочеревинно до м'язів черевної стінки, і рану зашивали пошарово. Після операції вводили антибіотик (Ог5осусіїпф 10 95, 60 мг/кг п/ш, 0,06 мл/100 г ваги тіла, Зегиту"егкК Вегпригд АС, Сегтапу) для профілактики інфекцій і знеболююче (Кітаау!Ф, 4 мг/кг 5.с., Рії7ег, сегтапу).
Речовини й розчини:
Якщо спеціально не вказано інакше, досліджувані речовини вводили перорально групі тварин у кожному випадку (п--6). Відповідно до об'єму, що вводиться, 2 мл/кг ваги тіла, тестовані речовини розчиняли в підходящих сумішах розчинників. Групу тварин, лікованих розчинником (плацебо/наповнювач - діетиленгліколь монооетиловий ефір, Тгап5сщо!, 2 мл/кг перорально), використовували як контроль.
Процедура тестування:
Телеметрична вимірювальна система сконфігурована для 24 тварин.
Кожен з оснащених приладами щурів, що живуть у системі, одержував окрему прийомну антену (КРОС-1 Приймач, 051). Імплантовані передавачі активували зовнішньо через інстальований електромагнітний перемикач і включали на передачу протягом попереднього циклу експерименту. сигнали, що випускаються, виявляли онлайн за допомогою системи збору даних (Оагадиезі "м А.К.Т. для М/іпдом/5, Ю5І) і обробляли відповідним чином.
У стандартній процедурі, вимірювали наступні параметри протягом 10-ти секундних періодів у кожному випадку: (1) систолічний кров'яний тиск (ВР), (2) діастолічний кров'яний тиск (ОВР), (3) середній артеріальний тиск (МАР) і (4) частоту серцевих скорочень (НК) і (5) активність (АСТ). Ці параметри вимірювали протягом 24 годин після введення.
Проведення вимірювання повторювали під контролем комп'ютера з 5-ти хвилинними інтервалами. Отримані вихідні дані у вигляді абсолютних значень коректували на діаграмі з вимірюваним у даний момент атмосферним тиском (контрольний монітор атмосферного тиску,
АРВ-1, О51І).
Оцінка:
Після закінчення експерименту, отримані індивідуальні дані сортували, використовуючи програмне забезпечення для аналізу даних (Оагадиесітм А.К.Т. 4,1 Апаїувзібє). За холосте
Зо значення приймали середнє значення попереднього циклу (тобто перед введенням речовин) (4 абсолютних значення) і його порівнювали з абсолютним значенням вимірювання, одержуючи відхилення во. Дані згладжували відносно попередньо встановленого періоду шляхом визначення середніх значення (15-ти хвилинне середнє значення).
Джерела інформації:
К. М/іЩе, К. Ни, у. Зм/аїек, С. Міи55ід, 5. ЕпІ апа В. Геттег, Ехрегітепіаї! Неагі гайишге іп гаїв: епесі5 оп сагаіомазсціаг сігсадіап гпувтт5 апа оп туосагаїа! В-адгепегдіс відпаїїпо, Сагаіомавс.
Везв. 47 (2): 203-405, 2000.
Результати:
Результати, представлені на фігурах 2-5, для сполуки із Прикладу 8 у порівнянні з антагоністом рецептора адренорецептор а2С від Огіоп (ОБЕМ-12741), який був тестований для лікування хвороби Альцгеймера й синдрому Рейно.
Приклад 8 не виявив гемодинамічних впливів (кров'яний тиск, частота серцевих скорочень) аж до пероральної дози 1 мг/кг; зі спостережуваним незначним транзиторним підвищенням частоти серцевих скорочень для доз З і 10 мг/кг. На відміну від цього, порівняльна речовина
ОВМ-12741, антагоніст АК са2с рецептора від Огіоп, виявила додаткове зменшення кров'яного тиску при 10 мг/кг.
Пояснення фігур:
Фігура 1: В-2п1) Дослідження речовин, що впливають на загоєння ран (виразкова модель).
Ранева площа, що залишилася, в 95 у порівнянні із тваринами, лікованими плацебо на арар мишах. Середнє значення х СКВ (п--10).
Фігура 2: В-2І) Частота серцевих скорочень в 95 відхилення залежно від часу Ггод.| після підшкірного введення, Приклад 8.
Фігура 3: В-2І) Середній артеріальний тиск в 9о відхилення залежно від часу Ігод.| після підшкірного введення, Приклад 8.
Фігура 4: В-2І) Частота серцевих скорочень в 9о відхилення залежно від часу |год.| після підшкірного введення, Порівняльний приклад ОКМ12741.
Фігура 5: В-2І) Середній артеріальний тиск в 9о відхилення залежно від часу Ігод.| після підшкірного введення, Порівняльний приклад ОКМ12741.
С) Ілюстративні приклади фармацевтичних композицій
Речовини відповідно до винаходу можуть бути перетворені у фармацевтичні препарати в такий спосіб:
Таблетка:
Склад: 100 мг сполуки із Прикладу 1, 50 мг лактози (моногідрат), 50 мг кукурудзяного крохмалю, 10 мг полівінілпіролідону (РУР 25) (від ВАБ5БЕ, Сегтапу) і 2 мг стеарату магнію.
Вага таблетки 212 мг. Діаметр 8 мм, радіус кривизни 12 мм.
Одержання:
Суміш сполуки із Прикладу 1, лактози й крохмалю гранулювали з 5 95 концентрованим розчином (мас./мас.) РУР у воді. Після висушування, гранули змішували зі стеаратом магнію протягом 5 хв. Цю суміш спресовували на загальноприйнятому таблетувальному пресі (див. вище щодо формату таблетки).
Пероральна суспензія:
Склад: 1000 мг сполуки із Прикладу 1, 1000 мг етанолу (96 Фо), 400 мг Кподідеї! (ксантанова камедь) (від ЕМС, ОА) і 99 г води. 10 мл пероральної суспензії відповідало одиничній дозі 100 мг сполуки відповідно до винаходу.
Одержання:
КПпоаідеІ суспендували в етанолі, і до суспензії додавали сполуку із Прикладу 1. При перемішуванні додавали воду. Суміш перемішували приблизно протягом б год., поки не завершувалося набрякання Кпоаідеїі.
Розчин для внутрішньовенного введення:
Склад: 1 мг сполуки із Прикладу 1, 15 г поліетиленгліколю 400 і 250 г води для ін'єкцій.
Одержання:
Сполуку із Прикладу 1 розчиняли разом з поліетиленгліколем 400 шляхом перемішування у воді.
Розчин стерилізували шляхом фільтрації (діаметр пор 0,22 мкм) і диспергували в асептичних умовах у стерилізовані нагріванням стерильні флакони. Флакони запечатували за допомогою інфузійних пробок і затискних ковпачків.

Claims (10)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука формули (І) Б Й ск М ЩІ ї й З Кк я н А а С я " ля у ще Кк Кк би оса ді (), у якій В' являє собою С2-Са-алкіл, де алкіл заміщений замісником, вибраним із групи, яка включає гідрокси й метокси, і В2 являє собою водень, або В ї В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін, де азетидин, піролідин, морфолін або 1,1-діоксидотіоморфолін можуть бути заміщений 1-2 замісниками, незалежно вибирають із групи, яка включає гідроксикарбоніл і метил, або В'ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин, де азетидин може мати два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан, БО ВЗ являє собою водень, і В" являє собою водень, і її солі, її сольвати й сольвати її солей.
2. Сполука формули (І) відповідно до пункту 1, у якій В ї В? разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин,
де азетидин має два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан, ВЗ являє собою водень, і В" являє собою водень, і її солі, її сольвати й сольвати її солей.
3. Спосіб одержання сполуки формули (І) або однієї з її солей, її сольватів або сольватів її солей відповідно до пункту 1, де ІАЇ сполуку формули (ІЇ) Те Її. Ну У ан наелоте ій З ет МУ ТО ЦІ) піддають реакції зі сполукою формули (1) ня шві ей АК, у якій ВЗ ії В" мають значення, вказані в пункті 1, у присутності відновника, одержуючи сполуку формули (ІМ) см о не Її се Ина Мен ню І З ке КВ нд Кк ко Ж з (м, у якій ВЗ і В? мають значення, вказані в пункті 1, або ІВ) сполуку формули (ІМ) Не ЦІ Й не за" те З ко У й тн в тій їй К (М), у якій ВЗ і В? мають значення, вказані в пункті 1, піддають реакції в присутності кислоти, одержуючи сполуку формули (М) дю» й у я - бе 7 б я т х кислота ц Ї І ще ШЕ ру ом их "й (М), Зо у якій ВЗ і В? мають значення, вказані в пункті 1, або ІС) сполуку формули (МІ)
Ї яко ик ШВИ І - й у пан Кн (М), у якій Х являє собою галоген, переважно фтор, хлор або бром, або сульфонілметан і ВА» являє собою С1-С--алкіл, переважно метил або етил, піддають реакції в присутності основи зі сполукою формули (МІ!) н ща Кк КМ), у якій В" і В? мають значення, представлені в пункті 1, одержуючи сполуку формули (МІП) Ї меш у т І "а
ВУ. А ре щ г Кк (МІП), у якій В" ії В2 мають значення, представлені в пункті 1, і В» має значення, як визначено вище, або ІОЇ сполуку формули (ІХ) Ї г я ов те ед: В (І), у якій В" і В? мають значення, представлені в пункті 1, піддають реакції зі сполукою формули (М) ни 1 ! т й зл ве ди? ц ВІ Кк. Ок м, у якій ВЗ і В" мають значення, вказані в пункті 1, у присутності дегідратуючого засобу одержуючи сполуку формули (1).
4. Сполука формули (МІ) або (ІХ) о о и Ж АВ оди М Ї Ї ГА ї Б ОМ в! ан о Во пк Ко Щ шо ж ері: в (мп)або (К (І), Зо у якій В'ї В2 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють азетидин,
де азетидин має два замісники, які, разом з атомом вуглецю азетидину, до якого вони спільно приєднані, утворюють оксетан, і В? являє собою Сі-С--алкіл, переважно метил або етил, і її солі, її сольвати й сольвати її солей.
5. Застосування сполуки формули (І), як визначено в пункті 1 або 2, для лікування та/або запобігання захворювань.
б. Застосування за п. 5 для лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм діабетичних мікроангіопатій, діабетичного загоєння ран, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СВЕ5ЗТ-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.
7. Лікарський засіб, що містить сполуку формули (І), як визначено в пункті 1 або 2, у комбінації з одним або декількома інертними нетоксичними фармацевтично прийнятними допоміжними речовинами.
8. Лікарський засіб, що містить сполуку формули (І), як визначено в пункті 1 або 2, у комбінації з одним або декількома додатковими активними сполуками, вибраними із групи, яка включає активні сполуки, що модулюють ліпідний метаболізм, протидіабетичні засоби, гіпотензивні засоби, речовину, яка знижує тонус симпатичної нервової системи, поліпшуючі перфузію та/або антитромботичні засоби й також антиоксиданти, антагоністи рецептора альдостерону й мінералокортикоїдів, антагоністи рецептора вазопресину, органічні нітрати і донори МО, агоністи ІР рецептора, позитивні інотропні сполуки, сенсибілізатори кальцію, АСЕ інгібітори, сполуки, що модулюють ЦГМФ і цАМФ, натрійуретичні пептиди, МО-незалежні стимулятори гуанілатциклази, МО-незалежні активатори гуанілатциклази, інгібітори нейтрофіл-еластази людини, сполуки, які інгібують каскад передачі сигналів, сполуки, які модулюють енергетичний метаболізм серця, антагоністи рецептора хемокіну, інгібітори р38 кінази, МРУ агоністи, агоністи орексину, анорексигенні засоби, РАБ-АН інгібітори, протизапальні засоби, аналгезивні засоби, Зо антидепресивні засоби й інші психотропні засоби.
9. Застосування лікарського засобу відповідно до пункту 7 або 8 для лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм діабетичних мікроангіопатій, діабетичного загоєння ран, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СВЕ5Т-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій.
10. Спосіб лікування та/або профілактики первинних і вторинних форм діабетичних мікроангіопатій, діабетичного загоєння ран, діабетичних виразок на кінцівках, особливо сприяння загоєння ран діабетичних виразок стоп, діабетичної ретинопатії, діабетичної нефропатії, діабетичної еректильної дисфункції, діабетичної серцевої недостатності, діабетичних коронарних мікросудинних розладів серцевої діяльності, периферичних і кардіальних судинних порушень, тромбоемболічних порушень і ішемій, порушень периферичного кровообігу, феномена Рейно, СВЕ5ЗТ-синдрому, мікроциркуляторних порушень, переміжної кульгавості, і периферичних і автономних нейропатій у людей і тварин шляхом введення ефективної кількості принаймні однієї сполуки формули (І), як визначено в пункті 1 або 2, або лікарського засобу, як визначено в пункті 7 або 8.
Фігура 1: В-2) Дослідження речовин, які впливають на загоєння ран (виразкова модель), сполука з Прикладу 8. Ранева площа, що залишилася, н бо в порівнянні з тваринами, лікованими плацебо на дра мишах.
Середнє значення - СКО (п-10). Тесті Тест НП -е М і лапебої Мк Плацебої с мих чт ПИШЕ І. їк - хо Приклад 8 0.03 мг/кг? ще Приклад 8 0.1 мг/лкгт ЕХ Приклад 8 0.1 мгуктх ЖЖ Приклад 8 0,3 мг/кг? Б'оФ Я Приклад 8 З мі/ктеє о а х ж 7 ве А й я «о ПІНИ -- ЩОБ Її 5 Шк ооря ШІ ШЕ ША І Щ 1. КЕ ші 1. 8 6488 с кр що ще ооо ши 3 оо ку -о «а Дн Фігура 2: В-21) Частота серневих скорочень в 95 відхилення залежно від часу годі після нідшкірного введення, сполука з Прикладу 8 : ! Їх Х І ї я Кт знанні мр/КгГ і В я, щу А А, й ЛЬ чк! хх я тк я3 мг/кг і Н Е З іщЕК! КІ мк френч тнеох 10 МКК Е ! нь УЛ АХ «и ше 0 з с ин нн нн нн нн нн В КАЛ ро ЕН і М'З3 01234567 8 9101112131415161718192021722 23 і
Фігура 3: В-2І) Середній артеріальний тиск в 95 відхилення залежно від часу годі після підшкірного введення, сполука з Прикладу 8 (2 их (и ОО рен нин о: нн зд х п а нич ! і ій гіч и ге н чі А 4 Ж ! ' з ту и ва і і у кі Жили и меш НК і Пенн м Жуков есе др Вдкрнчнажнх й ша "к ше нини У ре неї зм гУкг : АЙ МАМІ ше
Я Ь. х т«їр х ша р: М їх несу МмРКК і п ІЙ ух ще зві я--е ще шко й ї ж у я НИ 1 сожк 5. . ще м знаних 10 Мр ! З два на ЕТ ШЕ Ба ЕВ п чо А МЕ; і и ще цу. : |! ач зееееТПлацебо 2-1012345657891911121318153617181520312223 і Фігура 4: В-2І) Частота серцевих скорочень в бо відхилення залежно від часу годі після підшкірного введення, Порівняльний Приклад ОКМІ2741 сп ши чить ши он Е Їх І « т, і Х ; «книжні мкг ' ї » ЖК. ! яко З МІ/КЕ і ри МАЛУ за ен Вр МОХ ОЯ ХМ МИ МИ ння ло міжко : г Лех ! пнананньє
' . Кк їі іо. КО ех Тілацебо : І ГА х ри і а ; о ме і
ІВ. і; Кк нн нн нини нини нини нининиинн и и ша 0123456 7 8 9 10111213141516517181920 Ж 2223
Фігура 5: В-2І) Середній артеріальний тиск в бо відхилення залежно від часу |год|і після підішИирного введення, Порівняльннії Приклад ОБКМІ2741 і і А ; ; ; і і | г А а і. у які мкг і Н 5 кинь не Ін шу т ще а чи м у и М Кк ре Її; Яр Н ши МКК МКУ змо ОО ою ги шию нн тини шина Код х і і чи У ії -х "ж ч-о 0 мг/кро МОЯ у мя 4. У ; ж Н Й й Ї | х т чення ілЛацеВО і ДЕТЕ ДИ нин ! ! 10123456 7891011121314151517181920212223 і
UAA201607793A 2013-12-19 2014-12-16 Заміщені піперидинілтетрагідрохіноліни і їх застосування як антагоністів альфа-2с-адренорецепторів UA120702C2 (uk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13198385 2013-12-19
EP14192877 2014-11-12
PCT/EP2014/077862 WO2015091414A2 (de) 2013-12-19 2014-12-16 Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA120702C2 true UA120702C2 (uk) 2020-01-27

Family

ID=52101341

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201607793A UA120702C2 (uk) 2013-12-19 2014-12-16 Заміщені піперидинілтетрагідрохіноліни і їх застосування як антагоністів альфа-2с-адренорецепторів

Country Status (38)

Country Link
US (3) US9944621B2 (uk)
EP (2) EP3329920A3 (uk)
JP (2) JP6487922B2 (uk)
KR (1) KR20160098425A (uk)
CN (1) CN106458978B (uk)
AP (1) AP2016009276A0 (uk)
AU (2) AU2014364732B2 (uk)
BR (1) BR112016014008A2 (uk)
CA (1) CA2934108C (uk)
CL (1) CL2016001578A1 (uk)
CR (1) CR20160276A (uk)
CU (1) CU24390B1 (uk)
CY (1) CY1120701T1 (uk)
DK (1) DK3083592T3 (uk)
DO (1) DOP2016000149A (uk)
EA (1) EA032250B1 (uk)
ES (1) ES2689023T3 (uk)
HR (1) HRP20181536T1 (uk)
HU (1) HUE039942T2 (uk)
IL (1) IL246246B (uk)
JO (2) JOP20200052A1 (uk)
LT (1) LT3083592T (uk)
MX (1) MX365289B (uk)
MY (1) MY177393A (uk)
NI (1) NI201600084A (uk)
NZ (1) NZ758272A (uk)
PE (1) PE20160846A1 (uk)
PH (1) PH12016501190B1 (uk)
PL (1) PL3083592T3 (uk)
PT (1) PT3083592T (uk)
RS (1) RS57835B1 (uk)
SG (1) SG11201604978QA (uk)
SI (1) SI3083592T1 (uk)
TN (1) TN2016000250A1 (uk)
TW (1) TWI667234B (uk)
UA (1) UA120702C2 (uk)
UY (1) UY35887A (uk)
WO (1) WO2015091414A2 (uk)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c
KR20180074793A (ko) 2015-11-13 2018-07-03 바이엘 파마 악티엔게젤샤프트 만성 상처 치료를 위한 4-(4-시아노-2-티오아릴)다이하이드로피리미디논
US20200230136A1 (en) 2017-04-27 2020-07-23 Bayer Aktiengesellschaft Selective adrenoreceptor alpha2c receptor antagonists alone, or in combination with chymase inhibitors for use in the treatment and/or prophylaxis of peripheral artery diseases (pad)
CN110917195A (zh) * 2018-08-20 2020-03-27 山西惠尔健生物科技有限公司 肌松剂阿库氯铵（Alcuronium chloride）可作为抗心律失常药物
JP2022507733A (ja) * 2018-11-20 2022-01-18 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 睡眠時無呼吸の治療のためのα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）拮抗薬
WO2020165031A1 (de) 2019-02-15 2020-08-20 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte isochinolin-piperidinylmethanon-derivate
CN113330009B (zh) * 2019-03-12 2024-02-09 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 氮杂环化合物、其制备方法及用途
CN114644635B (zh) * 2020-12-21 2023-02-03 上海济煜医药科技有限公司 三氮唑类三并环衍生物及其制备方法和应用

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE219766T1 (de) 1993-04-07 2002-07-15 Otsuka Pharma Co Ltd N-acylierte 4-aminopiperidin derivate als aktive bestandteile von peripher gefässerweiternden wikstoffen
JP3071832B2 (ja) 1996-01-17 2000-07-31 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ 縮合した１，２，４−チアジアジン及び縮合した１，４−チアジン誘導体、これらの製造および使用
US6294517B1 (en) * 1996-02-02 2001-09-25 Nitromed, Inc. Compositions and kits comprising alpha-adrenergic receptor antagonists and nitric oxide donors and methods of use
HUP0003999A3 (en) 1997-07-16 2003-03-28 Novo Nordisk As Fused 1,2,4-thiadiazine derivatives, their preparation, their use and pharmaceutical compositions containing them
DE19734557A1 (de) 1997-08-04 1999-02-11 Oliver Lang Netzanschlußloses Kleinleistungs-Haushaltsgerät
GB9808599D0 (en) * 1998-04-22 1998-06-24 Nycomed Imaging As Improvements in or realting to contrast agents
DE19834047A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Substituierte Pyrazolderivate
DE19834044A1 (de) 1998-07-29 2000-02-03 Bayer Ag Neue substituierte Pyrazolderivate
UA69420C2 (uk) * 1998-10-06 2004-09-15 Янссен Фармацевтика Н.В. ТРИЦИКЛІЧНІ <font face="Symbol">D3</font>-ПІПЕРИДИНИ ЯК <font face="Symbol">a<sub></font>2</sub>-АНТАГОНІСТИ
CA2371587C (en) 1999-05-04 2005-09-13 Schering Corporation Piperidine derivatives useful as ccr5 antagonists
DE19943636A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943639A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Dicarbonsäurederivate mit neuartigen pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943634A1 (de) 1999-09-13 2001-04-12 Bayer Ag Neuartige Dicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE19943635A1 (de) 1999-09-13 2001-03-15 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
FI20000480A0 (fi) * 2000-03-01 2000-03-01 Orion Yhtymae Oyj Kinoliini- ja naftaleenijohdannaisia alfa-2 antagonisteina
US6444681B1 (en) 2000-06-09 2002-09-03 The Ohio State University Research Foundation Methods and compositions for treating Raynaud's Phenomenon and scleroderma
AR031176A1 (es) 2000-11-22 2003-09-10 Bayer Ag Nuevos derivados de pirazolpiridina sustituidos con piridina
DE10110750A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
DE10110749A1 (de) 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Substituierte Aminodicarbonsäurederivate
GB0108876D0 (en) 2001-04-09 2001-05-30 Novartis Ag Organic Compounds
AR036366A1 (es) 2001-08-29 2004-09-01 Schering Corp Derivados de piperidina utiles como antagonistas de ccr5, composiciones farmaceuticas, el uso de dichos derivados para la fabricación de un medicamento y un kit
JPWO2003028732A1 (ja) * 2001-09-28 2005-01-13 協和醗酵工業株式会社 受容体拮抗剤
DE10220570A1 (de) 2002-05-08 2003-11-20 Bayer Ag Carbamat-substituierte Pyrazolopyridine
WO2004067513A1 (en) * 2003-01-27 2004-08-12 Oy Juvantia Pharma Ltd Antagonists for alpha-2 adrenoceptors
US7652142B2 (en) 2003-11-03 2010-01-26 Schering Corporation Bipiperidinyl derivatives useful as inhibitors of chemokine receptors
GB0326992D0 (en) 2003-11-20 2003-12-24 Dawson Philip J Valve control system
ES2324224T3 (es) 2004-02-05 2009-08-03 Schering Corporation Derivados de piperidina que se pueden utilizar como antagonistas ccr3.
KR20080003385A (ko) 2005-03-31 2008-01-07 얀센 파마슈티카 엔.브이. 페닐 및 피리딜 ｌｔａ４ｈ 조절제
US7700592B2 (en) * 2005-08-25 2010-04-20 Schering Corporation α2C adrenoreceptor agonists
WO2008093356A1 (en) * 2007-01-29 2008-08-07 Vlife Sciences Technologies Pvt. Ltd. Pharmaceutical composition for treatment of diabetic complications
ES2579229T3 (es) * 2007-03-13 2016-08-08 Jds Therapeutics, Llc Procedimientos y composiciones para la liberación sostenida de cromo
EP2323734A1 (en) 2008-08-04 2011-05-25 Schering Corporation Cyclopropylchromene derivatives as modulators of the alpha-2c receptor
WO2010042475A1 (en) 2008-10-07 2010-04-15 Schering Corporation Spiroaminooxazoline analogues as alpha2c adrenergic receptor modulators
TW201024282A (en) 2008-11-20 2010-07-01 Orion Corp New pharmaceutical compounds
NZ592723A (en) * 2008-12-19 2013-06-28 Boehringer Ingelheim Int Cyclic pyrimidin-4-carboxamides as ccr2 receptor antagonists for treatment of inflammation, asthma and copd
AU2010303545B2 (en) 2009-10-06 2016-05-12 Allergan, Inc. 2H-pyrrol-5-amine derivatives as alpha adrenergic receptor modulators
US20130210840A1 (en) 2010-06-11 2013-08-15 Imprimis Pharmaceuticals, Inc. Anti-Cellulite Composition and Method of Treating Cellulite
BR112013024267A2 (pt) 2011-03-22 2018-06-26 Advinus Therapeutics Ltd compostos tricíclicos fundidos substituídos, composições e aplicações medicinais dos mesmos.
WO2015091420A1 (de) * 2013-12-19 2015-06-25 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte bipiperidinyl-derivate als adrenrezeptor alpha 2c antagonisten
EP3083593A1 (de) * 2013-12-19 2016-10-26 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituierte piperidinyl-tetrahydrochinoline
JOP20200052A1 (ar) 2013-12-19 2017-06-16 Bayer Pharma AG بيبريدينيل تتراهيدرو كوينولينات مستبدلة واستخدامها كمعضدات مستقبل أدريني ألفا- 2c

Also Published As

Publication number Publication date
US20180141930A1 (en) 2018-05-24
TN2016000250A1 (en) 2017-10-06
CU20160088A7 (es) 2016-10-28
EA201600477A1 (ru) 2016-11-30
LT3083592T (lt) 2018-09-25
JOP20200052A1 (ar) 2017-06-16
JP2019048875A (ja) 2019-03-28
AU2019202709B2 (en) 2020-10-22
US20180141931A1 (en) 2018-05-24
DK3083592T3 (en) 2018-10-15
US20160318901A1 (en) 2016-11-03
NZ721374A (en) 2021-07-30
MX365289B (es) 2019-05-29
PH12016501190A1 (en) 2016-07-25
JP6487922B2 (ja) 2019-03-20
US9944621B2 (en) 2018-04-17
RS57835B1 (sr) 2018-12-31
CA2934108C (en) 2022-11-29
EP3083592A2 (de) 2016-10-26
TW201609701A (zh) 2016-03-16
US10323020B2 (en) 2019-06-18
NZ758272A (en) 2021-11-26
AU2014364732B2 (en) 2019-03-28
KR20160098425A (ko) 2016-08-18
SI3083592T1 (sl) 2018-09-28
MY177393A (en) 2020-09-14
JP2017500321A (ja) 2017-01-05
TWI667234B (zh) 2019-08-01
JO3649B1 (ar) 2020-08-27
HUE039942T2 (hu) 2019-02-28
US10961221B2 (en) 2021-03-30
EP3329920A2 (de) 2018-06-06
WO2015091414A3 (de) 2015-08-20
WO2015091414A2 (de) 2015-06-25
IL246246B (en) 2019-10-31
HRP20181536T1 (hr) 2018-11-16
EA032250B1 (ru) 2019-04-30
PE20160846A1 (es) 2016-09-23
CY1120701T1 (el) 2019-12-11
CR20160276A (es) 2016-10-20
UY35887A (es) 2015-07-31
CL2016001578A1 (es) 2017-01-13
AU2014364732A1 (en) 2016-07-07
SG11201604978QA (en) 2016-07-28
DOP2016000149A (es) 2016-07-15
ES2689023T3 (es) 2018-11-08
PH12016501190B1 (en) 2016-07-25
AU2019202709A1 (en) 2019-05-16
BR112016014008A2 (pt) 2017-08-08
CU24390B1 (es) 2019-04-04
PT3083592T (pt) 2018-10-26
CA2934108A1 (en) 2015-06-25
EP3329920A3 (de) 2019-01-09
MX2016008113A (es) 2016-10-31
CN106458978A (zh) 2017-02-22
AP2016009276A0 (en) 2016-06-30
IL246246A0 (en) 2016-07-31
PL3083592T3 (pl) 2018-12-31
NI201600084A (es) 2017-05-12
EP3083592B1 (de) 2018-06-27
CN106458978B (zh) 2019-06-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA120702C2 (uk) Заміщені піперидинілтетрагідрохіноліни і їх застосування як антагоністів альфа-2с-адренорецепторів
CN105308055B (zh) 三氟甲基取代的稠合嘧啶类及其用途
KR102137517B1 (ko) 신규 5-아미노테트라히드로퀴놀린-2-카르복실산 및 그의 용도
CN106132403A (zh) 喷雾干燥制剂
US9624199B2 (en) Substituted bipiperidinyl derivatives
US9624198B2 (en) Substituted piperidinyltetrahydroquinolines
JP2017503783A (ja) アドレナリン受容体アルファ２ｃ拮抗薬としての置換されたビピペリジニル誘導体
CN106459037A (zh) 用于治疗心血管疾病的N‑(2‑氨基‑5‑氟‑2‑甲基戊基)‑8‑[(2,6‑二氟苄基)氧基]‑2‑甲基咪唑并[1,2‑a]吡啶‑3‑甲酰胺的对映异构体及其二‑和三氟衍生物的对映异构体