CN106458978A

CN106458978A - 取代的哌啶基四氢喹啉及其作为α‑2C肾上腺素能受体拮抗剂的用途

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Publication number: CN106458978A
Application number: CN201480075965.5A
Authority: CN
Inventors: E.M.贝克-佩尔斯特; P.布赫格拉贝尔; A.布赫米勒; K.恩格尔; V.盖斯; A.格勒; H.希梅尔; R.卡斯特; A.克诺尔; D.朗; G.雷德利希; C.施梅克; H.蒂内尔; F.旺德
Original assignee: Bayer Pharma AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 2013-12-19
Filing date: 2014-12-16
Publication date: 2017-02-22
Anticipated expiration: 2034-12-16
Also published as: US20180141930A1; TN2016000250A1; CU20160088A7; EA201600477A1; LT3083592T; JOP20200052A1; JP2019048875A; AU2019202709B2; UA120702C2; US20180141931A1; DK3083592T3; US20160318901A1; NZ721374A; MX365289B; PH12016501190A1; JP6487922B2; US9944621B2; RS57835B1; CA2934108C; EP3083592A2

Abstract

本申请涉及新颖的取代的式(I)的哌啶基四氢喹啉，涉及它们的制备方法，涉及它们在用于治疗和/或预防疾病中的用途，并涉及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防糖尿病性微血管病、四肢糖尿病性溃疡，特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病。

Description

取代的哌啶基四氢喹啉及其作为α-2C肾上腺素能受体拮抗剂的用途

本发明涉及新颖的取代的哌啶基四氢喹啉，涉及它们的制备方法，涉及它们在用于治疗和/或预防疾病的方法中的用途，并涉及它们用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是心血管疾病、糖尿病性微血管病、四肢糖尿病性溃疡，特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病。

肾上腺素能受体α₂受体(α₂-AR)属于G-蛋白偶联受体家族。它们结合百日咳毒素敏感的抑制性G蛋白G_i和G₀并减小腺苷酸环化酶活性。它们参与在被内源性儿茶酚胺(肾上腺素、去甲肾上腺素)刺激以后不同组织中各种生理效应的介导，所述儿茶酚胺由突触释放或经由血液到达作用部位。主要就心血管系统而言，但是也在中枢神经系统中，α₂-AR起重要的生理学作用。生化、生理学和药理学研究已经证实，除了各种α₁-AR亚型以外，在许多心血管相关的靶细胞和组织中存在3种α₂-AR亚型(α_2A、α_2B和α_2C)，这使得它们成为治疗干预的有吸引力的靶蛋白。但是，因为缺乏各种α₂-AR的高选择性配体和/或拮抗剂，所以迄今仍然难以阐明所述受体亚型的精确生理学任务(Gyires等人，α₂-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological，pharmacological actions，Neurochemistry International55，447-453，2009；Tan和Limbird，Theα_2-Adrenergic Receptors: Adrenergic Receptorsin the 21st Century/Receptors，2005，241-265)。

心血管变化（例如，心脏的收缩力的调节）一方面通过交感传出神经的中枢调节来调节。此外，交感传出系统还调节对血管的平滑肌细胞和内皮细胞的直接作用。因而，交感系统参与心脏的输出性能的调节，但是也参与不同血管床的局部灌注的控制。这也经由参与外周阻力调节的α₂-AR来控制。因而，血管由分布在外膜中的交感神经纤维进行神经支配，并且其末梢具有静脉曲张以释放去甲肾上腺素。释放的去甲肾上腺素经由内皮细胞和平滑肌细胞中的α₂-AR调节各自的局部血管紧张度。

除了对交感传出神经的影响以外，周围心血管功能也受突触前和突触后α₂-AR调节。平滑肌细胞和内皮细胞表达不同的α₂-AR亚型。平滑肌细胞上的α_2A、α_2B和α_2C受体的活化导致收缩，从而引起血管收缩(Kanagy，Clinical Science 109:431-437，2005)。但是，在物种之间和在不同的血管大小之间，各种受体亚型的分布在不同的血管床中会变化。因而，α_2A-AR似乎基本上排它地在大动脉中表达，而α_2B-AR对小动脉和静脉中的血管紧张度的贡献更大。ARα_2B似乎在盐诱导的高血压中起作用(Gyires等人，α₂-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological，pharmacological actions，Neurochemistry International55，447-453，2009)。尽管尚未完全理解ARα_2C对血液动力学的作用；但是，ARα_2C受体似乎介导静脉血管收缩。它们也参与肾上腺素受体诱导的血管收缩的冷诱导的增强(Chotani等人，Silentα_2C adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction incutaneous arteries. Am J Physiol 278:H1075-H1083，2000；Gyires等人，α₂-Adrenoceptor subtypes-mediated physiological，pharmacological actions，Neurochemistry International 55，447-453，2009)。冷和其它因素(例如组织蛋白、雌激素)调节ARα_2C与细胞内信号途径的功能偶联(Chotani等人，Distinct cAMP signalingpathways differentially regulateα_2C adrenenoxceptor expression: role in seruminduction in human arteriolar smooth muscle cells. Am J Physiol Heart CircPhysiol 288: H69-H76，2005)。因此，研究在不同病理生理条件下对不同血管床的其灌注-调节作用的AR-α₂亚型的选择性抑制剂是有意义的。

在病理生理条件下，肾上腺素能系统可被活化，这可导致，例如，高血压、心力衰竭、增加的血小板活化、内皮功能疾病、动脉粥样硬化、心绞痛、心肌梗塞、血栓形成、周围循环紊乱、中风和性功能障碍。因而，例如，雷诺氏综合征和硬皮病的病理生理学基本上不明，但是与改变的肾上腺素能活性有关。因而，具有痉挛性雷诺氏综合征的患者表现出例如显著升高的ARα₂受体（receptoren）在他们的血小板上的表达。这可以与在这些患者中观察到的血管痉挛发作相关联(Keenan和Porter，α₂-Adrenergic receptors in platelets frompatients with Raynaud´s syndrome，Surgery，V94(2),1983)。

由于预期的高效率和小的副作用，目的在于影响生物体中活化的肾上腺素能系统的对这种疾病的治疗可能性是一种有前途的方案。特别是在经常具有过高的儿茶酚胺水平的糖尿病患者的情况中，周围循环紊乱(微血管病)诸如糖尿病性视网膜病变、肾病或者显著的伤口愈合障碍(糖尿病性足溃疡)扮演了重要角色。在周围闭塞性疾病中，糖尿病是最重要的伴发性疾病之一，并且也在疾病(微血管病和大血管病)进程中起决定性作用。与升高的儿茶酚胺水平有关的肾上腺素能受体α_2C受体的较高表达可能在糖尿病患者的情况中参与这些病理生理学过程。

在2011年，世界上存在3.5亿糖尿病患者(≈人口的6.6%)，并且预期该数字至2028年翻倍。糖尿病性足溃疡是糖尿病患者因病住院的最常见原因。糖尿病患者在一生中发展糖尿病性足溃疡的风险是15-25%，所有糖尿病性足溃疡中的15%导致截肢。在世界上，所有非创伤性截肢中的40-70%在糖尿病患者上进行。糖尿病性足溃疡的风险因素是创伤、代谢控制不良、感觉性多神经病、运动性多神经病、自主性多神经病、不适当的鞋、感染和周围动脉疾病。糖尿病性足溃疡的治疗需要多学科小组和采用多因素方案：重量减轻、血运重建(在周围动脉闭塞疾病pAVK的情况下)、代谢控制改善、创伤切除、敷料、达肝素、Regranex(PDGF)和截肢术。每例糖尿病性足溃疡(没有截肢术)的治疗成本是7000-10000 USD。所有糖尿病性足溃疡中的33%不会在2年内愈合，且存在高复发率(在第一年内34%，在3年中61%)。

因此，本发明的目的是提供新颖的选择性的肾上腺素能受体α_2C受体拮抗剂，其用于治疗和/或预防人类和动物中的疾病，例如，心血管疾病。

本发明的目的也是提供新颖的选择性的肾上腺素能受体α_2C受体拮抗剂，其用于治疗和/或预防周围循环紊乱(微血管病)，例如，糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病和伤口愈合紊乱(糖尿病性足溃疡)。

WO 2005/042517、WO 2003/020716、WO 2002/081449和WO 2000/066559描述了结构上类似的联哌啶基衍生物作为CCR5受体的抑制剂，其尤其用于治疗HIV。WO 2005/077369描述了结构上类似的联哌啶基衍生物作为CCR3受体的抑制剂，其尤其用于治疗哮喘。WO94/22826描述了结构上类似的哌啶类化合物作为具有周围血管扩张作用的活性物质。

本发明提供式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，

其中

R¹ 代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-环烷基，

其中烷基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、C₁-C₄-烷氧基和卤代烷氧基，

和

R² 代表氢或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-7元N-杂环，

其中所述N-杂环可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代、羟基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基、C₁-C₄-烷氧基-C₁-C₄-烷基、卤素和羟基烷基，

或者

其中所述N-杂环可以具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的N-杂环的碳原子一起形成4-6元杂环，

其中该杂环本身可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代、甲基和乙基，

R³ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。

本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，和被式(I)包括且在下面作为实施方案提及的化合物及其盐、溶剂合物和所述盐的溶剂合物，只要被式(I)包括且在下面提及的化合物尚不是盐、溶剂合物和盐的溶剂合物。

在本发明范围内，在任意式中的术语“x酸”不表示按化学计量定义的酸与各自的物质的比例。取决于例如各物质的碱度，术语“x酸”表示物质与酸之间的不同比率，如10:1至1:10；8:1至1:8；7:1至1:7；5:1至1:5；4.5:1至1:4.5；4:1至1:4；3.5:1至1:3.5；3:1至1:3；2.5:1至1:2.5；2:1至1:2；1.5:1至1:1.5；和1:1。

取决于它们的结构，根据本发明的化合物可以以不同的立体异构形式存在，即以构型异构体的形式或任选作为构象异构体 (对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体下的那些)。因此，本发明包括对映异构体或非对映异构体和它们的各种混合物。可以以已知的方式从这样的对映异构体和/或非对映异构体的混合物分离立体异构相同的组分；为此优选使用色谱方法，尤其是非手性或手性相上的HPLC色谱法。

只要根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明包括所有的互变异构形式。

本发明也包括本发明的化合物的所有合适的同位素变体。本发明的化合物的同位素变体在这里被理解为是指这样的化合物：其中在本发明的化合物内至少一个原子已经被替换为相同原子序数的另一原子，但是该另一原子的原子质量不同于在自然界中通常存在或优势存在的原子质量。可以掺入本发明的化合物中的同位素的例子是氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的同位素，诸如²H (氘)、³H (氚)、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁷O、¹⁸O、³²P、³³P、³³S、³⁴S、³⁵S、³⁶S、¹⁸F、³⁶Cl、⁸²Br、¹²³I、¹²⁴I、¹²⁹I和¹³¹I。本发明的化合物的某些同位素变体（如特别是其中已经掺入一种或多种放射性同位素的那些）可能是有用的，例如，用于检查在体内的作用机理或活性物质在体内的分布；由于比较而言容易的可制备性和可检测性，用³H-或¹⁴C-同位素标记的特殊化合物适用于该目的。另外，由于化合物的更大代谢稳定性，同位素（例如氘）的掺入可以产生一定的治疗益处，例如体内半衰期的延长或必需的活性剂量的降低；因此，本发明的化合物的这种改性也可以任选构成本发明的优选实施方式。通过本领域技术人员已知的方法，例如根据在下面进一步描述的方法和在工作实施例中描述的方法，通过使用各种反应试剂和/或起始原料的相应的同位素改性，可以制备本发明的化合物的同位素变体。

作为盐，在本发明范围中优选的是根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐。但是，本发明还包括其本身不适于药学应用但其可以用于例如分离或纯化根据本发明的化合物的盐。

根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、苯磺酸、萘二磺酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、富马酸、马来酸和苯甲酸的盐。

根据本发明的化合物的生理学上可接受的盐还包括常规碱的盐，例如且优选的是碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和从氨或具有1-16个碳原子的有机胺衍生出的铵盐，所述有机胺例如且优选的是乙胺、二乙胺、三乙胺、乙基二异丙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、二环己胺、二甲基氨基乙醇、普鲁卡因、二苄胺、N-甲基吗啉、精氨酸、赖氨酸、乙二胺、N-甲基哌啶和胆碱。

在本发明的上下文中被命名为溶剂合物的是通过与溶剂分子配位而以固体或液体状态形成复合物的根据本发明的化合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中所述配位作用与水进行。

本发明此外也包括本发明化合物的前药。术语“前药”包括这样的化合物：其本身可以是生物学活性的或无活性的，但是其在体内停留期间被转化为根据本发明的化合物(例如通过代谢或水解)。

在本发明范围内，术语“治疗”包括抑制、延迟、阻止、缓解、减弱、限制、降低、遏止、逆转或治愈疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱，此类状态和/或此类状态的征状的发展、过程或进展。在此，术语“疗法”被理解为与术语“治疗”同义。

在本发明范围内，术语“防治”、“预防”或“预防措施”同义使用并且是指避免或降低患上、感染、罹患或具有疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱、此类状态和/或此类状态的征状的发展或进展的危险。

疾病（Krankheit）、疾病（Leiden）、疾病（Erkrankung）、损伤或健康紊乱的治疗或预防可以部分或完全实现。

在本发明的上下文中，除非另外指出，取代基具有下述定义：

在烷氧基、烷氧基烷基、烷基氨基和烷氧基羰基中的烷基本身和“Alk”和“烷基”代表具有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链烷基残基，例如且优选的是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。

烷氧基例如且优选地代表甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。

烷氧基烷基例如且优选地代表甲氧基甲基、乙氧基甲基、正丙氧基甲基、异丙氧基甲基、正丁氧基甲基、叔丁氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基乙基、正丙氧基乙基、异丙氧基乙基、正丁氧基乙基和叔丁氧基乙基。

在残基R ¹ 和R ² 的定义中的N-杂环代表具有4-7个环原子的饱和的或部分不饱和的单环残基，所述环原子包括一个氮杂原子和至多3个选自S、O、N、SO和SO₂的其它杂原子和/或杂基团，其中一个氮原子也可以形成N-氧化物，例如且优选的是氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧代硫代吗啉和1,1-二氧代硫代吗啉，特别优选氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、吗啉和1,1-二氧代硫代吗啉。

在残基R ¹ 和R ² 的定义中的杂环，其与它所连接的N-杂环具有一个共同的碳原子，代表饱和的和部分不饱和的单环残基，其具有4-6个环原子和至多4个选自S、O、N、SO和SO₂的杂原子和/或杂基团，其中一个氮原子也可以形成N-氧化物，例如且优选的是氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、四氢呋喃、哌啶、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、四氢吡喃和1,1-二氧代硫杂环丁烷，特别优选氮杂环丁烷和氧杂环丁烷，且还更优选氧杂环丁烷。

卤素代表氟、氯、溴和碘，优选氟和氯。

优选的是式(I)的化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，其中

R¹ 代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-环烷基，

其中烷基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基和C₁-C₄-烷氧基

和

R² 代表氢或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-7元N-杂环，

其中所述N-杂环可以被1-3个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代、羟基、单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟基羰基、叔丁氧基羰基、氨基羰基、C₁-C₄-烷基、C₁-C₄-烷氧基和卤素，

或者

R³ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

其中烷基被1个选自下述的取代基取代：羟基、甲氧基和乙氧基，

和

R² 代表氢或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧代硫代吗啉或1,1-二氧代硫代吗啉，

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧代硫代吗啉和1,1-二氧代硫代吗啉可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、三氟甲基、羟基羰基、C₁-C₃-烷基、甲氧基和甲氧基甲基，

或者

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉可以具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉的碳原子一起形成氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或1,1-二氧代硫杂环丁烷，

其中所述氮杂环丁烷、氧杂环丁烷或1,1-二氧代硫杂环丁烷本身可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和乙基，

R³代表氢，

和

R⁴ 代表氢、氟或甲氧基，

或者

R³ 代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氢。

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1个选自下述的取代基取代：羟基和甲氧基，

和

R² 代表氢，

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或1,1-二氧代硫代吗啉，

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1,1-二氧代硫代吗啉可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基羰基、甲基、三氟甲基、甲氧基和甲氧基甲基，

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

其中该氮杂环丁烷可以具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的氮杂环丁烷的碳原子一起形成氧杂环丁烷或1,1-二氧代硫杂环丁烷，

R³ 代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氢，

或者

R³ 代表氢，

和

R⁴ 代表氢、氟或甲氧基。

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1个选自下述的取代基取代：羟基和甲氧基，

和

R² 代表氢，

或者

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1,1-二氧代硫代吗啉可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基羰基和甲基，

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

其中该氮杂环丁烷可以具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的氮杂环丁烷的碳原子一起形成氧杂环丁烷，

R³ 代表氢，

和

R⁴代表氢、氟或甲氧基，

或者

R³代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴代表氢。

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

R³ 代表氢，

和

R⁴ 代表氢。

R¹ 代表C₁-C₆-烷基，

其中烷基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、C₁-C₄-烷氧基和环烷基氧基，

和

R² 代表氢或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成4-7元N-杂环，

或者

R³ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

和

R² 代表氢，

或者

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧代硫代吗啉和1,1-二氧代硫代吗啉可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基、羟基羰基、C₁-C₃-烷基和甲氧基，

或者

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉可以具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪和吗啉的碳原子一起形成氮杂环丁烷或氧杂环丁烷，

其中所述氮杂环丁烷或氧杂环丁烷本身可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和乙基，

R³ 代表氢，

和

R⁴ 代表氢、氟或甲氧基，

或者

R³ 代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氢。

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

和

R² 代表氢，

或者

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷可以具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶和氮杂环庚烷的碳原子一起形成氮杂环丁烷或氧杂环丁烷，

其中所述氮杂环丁烷和氧杂环丁烷本身可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自甲基和乙基，

R³代表氢，

和

R⁴ 代表氢、氟或甲氧基，

或者

R³ 代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氢。

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1个选自下述的取代基取代：羟基和甲氧基，

和

R² 代表氢，

或者

其中氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉和1,1-二氧代硫代吗啉可以被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自氧代、羟基、羟基羰基和甲基，

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

R³ 代表氢，

和

R⁴ 代表氢。

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

和

R² 代表氢。

或者

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

其中该氮杂环丁烷可以具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的氮杂环丁烷的碳原子一起形成氧杂环丁烷。

优选的是式(I)的化合物，其中R²代表氢。

优选的是式(I)的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基。

优选的是式(I)的化合物，其中R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成1,1-二氧杂硫杂吗啉-4-基。

优选的是式(I)的化合物，其中R³代表氢。

优选的是式(I)的化合物，其中R⁴代表氢。

优选的是式(I)的化合物，其中R³和R⁴代表氢。

不取决于各自给定的残基的组合，在残基的各自的组合或优选组合中给出的单个残基定义也被其它组合的残基定义任意替换。

非常特别优选的是上述优选范围中的两个或更多个的组合。

本发明还提供了用于制备式(I)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物的方法，其中

[A] 在还原剂存在下，使式(II)的化合物

与式(III)的化合物反应

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

得到式(IV)的化合物

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

或者

[B] 在酸存在下，使式(IV)的化合物反应

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

得到式(V)的化合物

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

或者

[C] 在碱存在下，使式(VI)的化合物

其中

X 代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷和，

R⁵ 代表C₁-C₄-烷基，优选甲基或乙基，

与式(VII)的化合物反应

其中R¹和R²具有上面给出的含义，

得到式(VIII)的化合物

其中R¹、R²和R⁵具有上面给出的含义，

或者

[D] 在脱水剂存在下，使式(IX)的化合物

其中R¹和R²具有上面给出的含义，

与式(V)的化合物反应

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

得到式(I)的化合物。

根据方法[A]的反应通常在惰性溶剂中，优选地在-20℃至60℃的温度范围内在常压下和任选地在碱存在下进行。

惰性溶剂是，例如，醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或醚诸如乙醚、二氧杂环己烷或四氢呋喃，或二甲基甲酰胺，或乙酸或冰醋酸，或二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。也可使用所述溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷或四氢呋喃。

碱是，例如，有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺；优选的是二异丙基乙胺。

还原剂是，例如，硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、双-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/四氢呋喃；优选的是三乙酰氧基硼氢化钠。

式(II)和(III)的化合物是已知的或可以通过已知的方法由适当的起始原料合成。

作为上述方法[A]的替代，式(IV)的化合物的制备还可以包括这样的方法，其中

[E] 使式(II)的化合物

与式(III)的化合物反应

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

得到式(IVa)的化合物

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

或者

[F] 在还原剂存在下，使式(IVa)的化合物反应

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

得到式(IV)的化合物。

在根据方法[E]的反应中的还原剂可以是，例如，硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、双-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙酰氧基硼氢化钠、硼烷/四氢呋喃或在钯催化剂存在下的氢。

根据方法[B]的反应通常在惰性溶剂中进行，优选地在-20℃至60℃的温度范围内在常压下进行。

惰性溶剂是，例如，醇诸如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或醚诸如乙醚、二氧杂环己烷或四氢呋喃，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷或1,2-二氯乙烷。也可使用所述溶剂的混合物。优选的是二氯甲烷。

酸是，例如，氯化氢和三氟乙酸；优选的是氯化氢。这些酸优选地溶解在惰性溶剂中加入。为此优选的溶剂是二氧杂环己烷。

根据方法[C]的反应通常在惰性溶剂中进行，优选地在0℃-80℃的温度范围内在常压下进行。

惰性溶剂是，例如，醇诸如异丙醇，或醚诸如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃或N-甲基吗啉酮，或二甲基甲酰胺，或二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或乙腈。优选的是乙腈和N-甲基吗啉酮。也可使用所述溶剂的混合物。

碱是，例如，碱金属碳酸盐诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯，或有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺；优选的是碳酸钾和碳酸钠。

式(VI)和(VII)的化合物是已知的或可以通过已知方法从适当的起始化合物合成。

根据方法[D]的反应通常在惰性溶剂中进行，任选在碱存在下，优选地在-30℃至50℃的温度范围内在常压下进行。

惰性溶剂是，例如，卤代烃诸如二氯甲烷或三氯甲烷，烃诸如苯、硝基甲烷、二氧杂环己烷、二甲基甲酰胺或乙腈。也可使用所述溶剂的混合物。特别优选的是乙腈。

合适的脱水剂是，例如，碳二亚胺类化合物例如，N,N'-二乙基-碳二亚胺、N,N'-二丙基-碳二亚胺、N,N'-二异丙基-碳二亚胺、N,N'-二环己基碳二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-环己基碳二亚胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二亚胺)或羰基化合物诸如羰基二咪唑、或1,2-噁唑鎓化合物诸如2-乙基-5-苯基-1,2-噁唑鎓-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基异噁唑鎓高氯酸盐、或酰基氨基化合物诸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉、或丙烷膦酸酐(T3P)、或氯甲酸异丁酯、或双-(2-氧代-3-噁唑烷基)磷酰氯或苯并三唑基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、2-(2-氧代-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TPTU)或O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、或1-羟基苯并三唑(HOBt)、或苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP)、或N-羟基琥珀酰亚胺、或这些与碱的混合物。

碱是，例如，碱金属碳酸盐诸如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯、或碳酸氢钠、碳酸氢钾或碳酸氢铯，或有机碱诸如三烷基胺，例如三乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、4-二甲基氨基吡啶或二异丙基乙胺；优选的是二异丙基乙胺。

所述缩合优选地使用丙烷膦酸酐进行。

式(IX)的化合物可以通过在式(VIII)的化合物中皂化羧酸酯来制备。

所述皂化通常在至少一种碱存在下在惰性溶剂中进行，优选地在0℃至90℃的温度范围内在常压下进行。

碱是，例如，碱金属氢氧化物诸如氢氧化锂或氢氧化钠，它们可以各自以水溶液的形式使用。优选的是氢氧化锂和氢氧化钠的水溶液。

惰性溶剂是，例如，极性溶剂诸如醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇，或醚诸如乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃或N-甲基吗啉。也可使用所述溶剂的混合物。优选的是二氧杂环己烷、乙醇和四氢呋喃与甲醇的混合物。

此外，根据本发明的式(I)化合物的制备也可以包含下述方法，其中

[G] 使式(IX)的化合物

其中R¹和R²具有上面给出的含义，

与4-哌啶酮反应，

得到式(X)的化合物

其中R¹和R²具有上面给出的含义，

或者

[H] 在还原剂存在下，使式(X)的化合物

其中R¹和R²具有上面给出的含义，

与式(III)的化合物反应

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

得到式(I)的化合物。

根据方法[G]的反应类似于根据方法[D]的反应进行。

根据方法[H]的反应中的还原剂可以是，例如，硼氢化钠、硼氢化锂、氰基硼氢化钠、氢化铝锂、双-(2-甲氧基乙氧基)氢化铝钠、三乙酰氧基硼氢化钠或硼烷/四氢呋喃。

[I] 在脱水剂存在下，使式(XI)的化合物

其中

X 代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷，

与式的化合物(V)反应

其中R³和R⁴具有上面给出的含义，

得到式(XII)的化合物

其中

R³和R⁴具有上面给出的含义且

X 代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷，

或者

[J] 使式(XII)的化合物

其中

R³和R⁴具有上面给出的含义且

X 代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷，

与式(VII)的化合物反应

其中R¹和R²具有上面给出的含义，

得到式(I)的化合物。

在根据方法[I]的反应中给出的脱水剂可以是例如关于根据方法[D]的反应描述的那些。

在根据方法[J]的反应中给出的还原剂可以是例如关于根据方法[A]的反应描述的那些。

本发明此外提供了一种用于制备式(I)的化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物的方法，其中该方法包括根据上述方法的反应，所述反应选自以下组合：

[A]和 [B]，

[E]、[F]和 [B]，

[C]和 [D]，

[A]、[B]和 [D]，

[E]、[F]、[B]和 [D]，

[A]、[B]、[C]和 [D]，和

[E]、[F]、[B]、[C]和 [D]。

通过以下合成方案可以说明式(I)的化合物的制备。

合成方案 1:

合成方案 2:

合成方案 3:

合成方案 4:

合成方案 5:

本发明也提供式(VIII)或(IX)的化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，

其中

R¹和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

且

R⁵ 代表C₁-C₄-烷基，优选甲基或乙基。

根据本发明的化合物具有不可预见的有用的药理学活性谱，包括有用的药代动力学性能。它们是选择性的肾上腺素能受体α_2C受体拮抗剂，其导致血管舒张和/或抑制血小板聚集和/或降低血压和/或增加冠状或外周血流。因此，它们适合用于治疗和/或预防人类和动物的疾病，优选心血管疾病、糖尿病性微血管病、四肢糖尿病性溃疡，特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病。

具体地，根据本发明的化合物表现出在病理生理学上改变的条件（例如作为糖尿病或动脉粥样硬化的后果）下外周血流(微循环和大循环)的疾病选择性改善。

根据本发明的化合物因此适合用作用于治疗和/或预防人类和动物中的疾病的药物。

因此，根据本发明的化合物适合用于治疗心血管疾病，例如，用于治疗高血压，用于一级和/或二级预防，以及用于治疗心力衰竭，用于治疗稳定型和不稳定型心绞痛、肺性高血压、周围和心脏血管疾病(例如周围闭塞性疾病)、心律失常，用于治疗血栓栓塞性疾病和缺血诸如心肌梗塞、中风、短暂的和缺血性的发作、周围循环紊乱，用于预防再狭窄诸如在血栓溶解疗法、经皮腔间血管成形术(PTA)、经皮经腔冠状动脉血管成形术(PTCA)和安装旁路以后，以及用于治疗缺血综合征、动脉粥样硬化、哮喘疾病、泌尿生殖系统疾病例如前列腺肥大、勃起功能疾病、雌性性功能障碍和失禁。

此外，根据本发明的化合物可以用于治疗原发性和继发性雷诺现象、微循环紊乱、间歇性跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病勃起功能疾病、CREST综合征、红斑病(erythematosis)、甲癣、耳鸣、晕眩、突发性耳聋、梅尼埃病和风湿病。

此外，根据本发明的化合物适合用于治疗呼吸窘迫综合征和慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性和慢性肾功能衰竭，和用于促进伤口愈合，且在这里尤其是糖尿病伤口愈合。

此外，根据本发明的化合物适合用于治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症。糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症的例子是糖尿病心脏病，例如，糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病(冠状微血管疾病，MVD)、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、高血压、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、中风、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡和糖尿病足综合征。此外，根据本发明的化合物适合用于促进糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合。糖尿病性足溃疡的伤口愈合的促进被定义为例如创伤闭合的改善。

另外，根据本发明的化合物也适合用于控制脑血流量，且是用于防治偏头痛的有效药剂。它们也适合用于预防和防治脑梗死(大脑卒中)诸如中风、大脑缺血和颅脑损伤的后遗症。根据本发明的化合物同样可以用于防治疼痛状态。

另外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防微血管和大血管损伤(血管炎)、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、水肿、肿瘤疾病(皮肤癌、脂肪肉瘤、胃肠道癌、肝癌、胰腺癌、肺癌、肾癌、输尿管癌、前列腺癌和生殖道癌)、中枢神经系统疾病和神经变性疾病(中风、阿尔茨海默氏病、帕金森病、痴呆、癫痫、抑郁症、多发性硬化、精神分裂症)、炎症性疾病、自身免疫疾病(克罗恩氏病、溃疡性结肠炎、红斑狼疮、类风湿性关节炎、哮喘)、肾疾病(肾小球肾炎)、甲状腺疾病(甲状腺机能亢进)、多汗（Hyperhydrosis）、胰腺疾病(胰腺炎)、肝纤维化、皮肤病(银屑病、痤疮、湿疹、神经性皮炎、皮炎、角膜炎、疤痕形成、疣形成、冻疮)、皮肤移植物、病毒性疾病(HPV、HCMV、HIV)、恶病质、骨质疏松症、无血管的骨坏死、痛风、失禁、用于伤口愈合、用于患有镰状细胞贫血的患者中的伤口愈合和用于血管生成。

本发明此外提供了根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、优选血栓栓塞性疾病和/或血栓栓塞性并发症的用途。

“血栓栓塞性疾病”在本发明意义上尤其包括下述疾病，诸如ST-段抬高的心肌梗塞(STEMI)和非-ST-段抬高的心肌梗塞(非-STEMI)、稳定型心绞痛、不稳定型心绞痛、冠脉介入（诸如血管成形术、支架植入或主动脉冠状动脉旁路）以后的再阻塞和再狭窄、外周动脉闭塞性疾病、肺栓塞、深静脉血栓形成和肾静脉血栓形成、短暂性缺血发作以及血栓形成性和血栓栓塞性中风和肺性高血压。

因此，在具有急性、间歇性或持久性心脏心律失常（例如，心房颤动）的患者中和在接受心脏复律的患者中，此外在具有心脏瓣膜疾病或具有血管内物体（例如，人工心脏瓣膜、导管、主动脉内球囊反搏和起搏器探针）的患者中，所述物质也适合用于预防和治疗心原性血栓栓塞（例如，脑缺血、中风和全身性血栓栓塞和缺血）。另外，根据本发明的化合物适合用于治疗弥散性血管内凝血(DIC)。

此外，在微血管病性溶血性贫血、体外血液循环例如血液透析、血液滤过、心室辅助装置和人工心脏以及心脏瓣膜假体的情况中出现血栓栓塞性并发症。

根据本发明的化合物特别适合用于心力衰竭的一级和/或二级预防和治疗。

在本发明的上下文中，术语心力衰竭也包括更具体的或有关的疾病形式，诸如右心衰竭、左心衰竭、整体衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、先天性心脏缺损、心脏瓣膜缺损、心脏瓣膜缺损伴随的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣关闭不全、主动脉狭窄、主动脉瓣关闭不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣关闭不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣关闭不全、组合性心脏瓣膜缺损、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精性心肌病、心脏贮存疾病、舒张性和收缩性心力衰竭。

根据本发明的化合物非常特别适合用于治疗和/或预防心血管疾病，尤其是心力衰竭和/或循环紊乱和与糖尿病有关的微血管病。

根据本发明的化合物也适合用于儿童中的上述疾病的一级和/或二级预防和治疗。

本发明还提供了用在治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法中的根据本发明的化合物。

本发明还提供了根据本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的用途。

本发明还提供了根据本发明的化合物用于生产药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病。

本发明还提供了使用治疗有效量的根据本发明的化合物治疗和/或预防疾病、特别是上述疾病的方法。

本发明还提供了用在治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症、糖尿病心脏病、糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病心肌病和心肌梗塞、糖尿病微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡的方法中、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂。

本发明还提供了用在治疗和/或预防糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡的方法中、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂。

本发明还提供了用在治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡的方法中、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的竞争性肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂。

本发明还提供了用于治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的药物，所述药物包含与一种或多种惰性的无毒的药学上合适的辅助剂组合的至少一种肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂。

本发明还提供了用于治疗和/或预防糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的药物，所述药物包含与一种或多种惰性的无毒的药学上合适的辅助剂组合的至少一种肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂。

本发明还提供了用于治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的药物，所述药物包含与一种或多种惰性的无毒的药学上合适的辅助剂组合的至少一种竞争性肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂。

本发明还提供了药物，所述药物包含与一种或多种其它活性物质组合的至少一种肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂，所述其它活性物质选自改变脂类代谢的活性物质、抗糖尿病药、降血压剂、降低交感紧张的药剂、灌注增强剂和/或起抗血栓形成作用的药剂以及抗氧化剂、醛固酮-和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、有机硝酸盐和NO供体、IP受体激动剂、增强收缩力的化合物、钙敏化剂、ACE抑制剂、调节cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶刺激剂、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶活化剂、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、p38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、厌食药、PAF-AH抑制剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物。

本发明还提供了药物，所述药物包含与一种或多种其它活性物质组合的至少一种竞争性肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂，所述其它活性物质选自改变脂类代谢的活性物质、抗糖尿病药、降血压剂、降低交感紧张的药剂、灌注增强剂和/或起抗血栓形成作用的药剂以及抗氧化剂、醛固酮-和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、有机硝酸盐和NO供体、IP受体激动剂、增强收缩力的化合物、钙敏化剂、ACE抑制剂、调节cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶刺激剂、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶活化剂、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、p38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、厌食药、PAF-AH抑制剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物。

本发明还提供了一种在人类和动物中通过施用有效量的至少一种肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂或包含至少一种肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂的药物来治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法。

本发明还提供了一种在人类和动物中通过施用有效量的至少一种肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂或包含至少一种肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂的药物来治疗和/或预防糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法。

本发明还提供了一种在人类和动物中通过施用有效量的至少一种竞争性肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂或包含至少一种竞争性肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂的药物来治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法。

肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂在本发明范围内是阻断或抑制由肾上腺素能受体α2C受体激动剂诱导的生物应答的受体配体或化合物。肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂在本发明范围内可以是例如竞争性的肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂、非竞争性的肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂、反向肾上腺素能受体α2C受体激动剂或变构肾上腺素能受体α2C受体调节剂。

根据本发明的化合物可以单独使用，或者在需要时与其它活性物质联合使用。本发明还提供了包含根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的药物，其尤其用于治疗和/或预防上述疾病。作为合适的组合活性物质可示例性且优选地提及：改变脂类代谢的活性物质、抗糖尿病药、降血压剂、降低交感紧张的药剂、灌注增强剂和/或起抗血栓形成作用的药剂、以及抗氧化剂、醛固酮-和盐皮质激素-受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、有机硝酸盐和NO供体、IP受体激动剂、增强收缩力的活性物质、钙敏化剂、ACE抑制剂、调节cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶刺激剂、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶活化剂、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、p38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、厌食药、PAF-AH抑制剂、消炎药(COX抑制剂、LTB₄受体拮抗剂、LTB₄合成抑制剂)、镇痛药(阿司匹林)、抗抑郁药和其它精神药物。

本发明尤其提供了至少一种根据本发明的化合物和至少一种改变脂类代谢的活性物质、抗糖尿病、降血压的活性物质和/或起抗血栓形成作用的药剂的组合。

根据本发明的化合物可以优选地与下述活性物质中的一种或多种组合：

● 改变脂类代谢的活性物质，例如且优选地选自：来自他汀类的HMG-CoA还原酶抑制剂，例如且优选，洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、罗舒伐他汀、西立伐他汀或匹伐他汀，HMG-CoA还原酶表达的抑制剂，角鲨烯合成抑制剂，例如且优选，BMS-188494或TAK-475，ACAT抑制剂，例如且优选，甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797，LDL受体感应器，胆固醇吸收抑制剂，例如且优选，依折麦布、替奎安或帕马苷，高分子胆汁酸吸附剂，例如且优选，考来烯胺、考来替泊、考来维仑（Colesolvam）、考来胶（CholestaGel）或考来替兰，胆汁酸重吸收抑制剂，例如且优选，ASBT (= IBAT)抑制剂诸如Elobixibat (AZD-7806)、S-8921、AK-105、卡诺麦布(BARI-1741，AVE-5530)、SC-435或SC-635，MTP抑制剂，例如且优选，英普他派或JTT-130，脂肪酶抑制剂，例如且优选，奥利司他、LpL活化剂、贝特类药物、烟碱酸，CETP抑制剂，例如且优选，托塞曲匹、达塞曲匹(JTT-705)或CETP疫苗(Avant)，PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，例如且优选，吡格列酮或罗格列酮和/或Endurobol (GW-501516)，RXR调节剂，FXR调节剂，LXR调节剂，甲状腺激素和/或甲状腺模拟物，例如且优选，D-甲状腺素或3,5,3'-三碘甲腺原氨酸(T3)，ATP柠檬酸裂合酶抑制剂，Lp(a)拮抗剂，大麻素受体1-拮抗剂，例如且优选，利莫纳班或舒立纳班(SR-147778)，瘦素受体激动剂，铃蟾肽受体激动剂，组胺受体激动剂，烟碱酸受体的激动剂，例如且优选，烟碱酸、阿昔莫司、阿昔呋喃或酒石酸烟醇，和抗氧化剂/自由基清除剂，例如且优选，普罗布考、琥珀布可(AGI-1067)、BO-653或AEOL-10150；

● 在Rote Liste 2014，第12章中提及的抗糖尿病药。抗糖尿病药优选地理解为是指胰岛素和胰岛素衍生物以及口服有效的降血糖活性物质。在这里，胰岛素和胰岛素衍生物包括动物、人或生物技术起源的胰岛素及其混合物。口服有效的降血糖活性物质优选地包括磺酰脲类、双胍类、美格列奈衍生物、葡萄糖苷酶抑制剂和PPAR-γ激动剂。可以提及的磺酰脲类例如且优选地是甲苯磺丁脲、格列本脲、格列美脲、格列吡嗪或格列齐特，可以提及的双胍类例如且优选地是二甲双胍，可以提及的美格列奈衍生物例如且优选地是瑞格列奈或那格列奈，可以提及的葡萄糖苷酶抑制剂例如且优选地是米格列醇或阿卡波糖、噁二唑烷酮、噻唑烷二酮、GLP 1受体激动剂、胰高血糖素拮抗剂、胰岛素敏化剂、CCK 1受体激动剂、瘦素受体激动剂、参与刺激糖原异生和/或糖原分解的肝酶的抑制剂、葡萄糖摄取的调节剂和钾通道开放剂，例如，在WO 97/26265和WO 99/03861中公开的那些；

●降血压的活性物质，例如且优选地选自：钙拮抗剂，例如且优选，硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓，血管紧张素AII拮抗剂，例如且优选，氯沙坦、缬沙坦、坎地沙坦、恩布沙坦或替米沙坦，ACE抑制剂，例如且优选，依那普利、卡托普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、喹那普利（Quinopril）、培哚普利或川多普利，β受体阻滞剂，例如且优选，普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔(Carazalol)、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈必洛尔、依泮洛尔或布新洛尔，α受体阻滞剂，例如且优选，哌唑嗪，ECE抑制剂，Rho激酶抑制剂和血管肽酶抑制剂，以及利尿剂，例如且优选，袢利尿剂诸如呋塞米、布美他尼或托拉塞米，或噻嗪或噻嗪-样利尿剂诸如氯噻嗪或氢氯噻嗪，或A1拮抗剂诸如罗咯茶碱、Tonopofylline和SLV-320；

● 降低交感紧张的药剂，例如且优选，利血平、可乐定或α-甲基多巴，或与钾通道激动剂组合，例如且优选，米诺地尔、二氮嗪、双肼屈嗪或肼屈嗪；

●起抗血栓形成作用的药剂，例如且优选地选自：血小板聚集抑制剂，例如且优选，阿司匹林、氯吡格雷、噻氯匹定、西洛他唑或双嘧达莫，或抗凝血剂诸如凝血酶抑制剂，例如且优选，希美加群、美拉加群、比伐芦定或克赛，GPIIb/IIIa拮抗剂，例如且优选，替罗非班或阿昔单抗，因子Xa抑制剂，例如且优选，利伐沙班、艾多沙班(DU-176b)、阿派沙班、奥米沙班、非德沙班、雷扎沙班、磺达肝素、依达肝素、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX 9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428，与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物一起或与维生素K拮抗剂一起，例如且优选，香豆素；

●醛固酮-和盐皮质激素受体拮抗剂，例如且优选，螺内酯、依普利酮或Finerenon；

●加压素受体拮抗剂，例如且优选，考尼伐坦、托伐坦、利赛伐坦或沙他伐坦(SR-121463)；

●有机硝酸盐和NO供体，例如且优选，硝普钠、硝基甘油、单硝酸异山梨酯、硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1，或与吸入NO组合；

●IP受体激动剂，例如且优选，伊洛前列素、曲罗尼尔、贝前列素和Selexipag (NS-304)；

●增强收缩力的化合物，例如且优选，强心苷(地高辛)，β-肾上腺素能和多巴胺能激动剂诸如异丙肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、多巴胺或多巴酚丁胺；

●钙敏化剂，例如且优选左西孟旦；

●抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环磷酸腺苷(cAMP)的降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE) 1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 5抑制剂诸如西地那非、伐地那非和他达拉非，和PDE 3抑制剂诸如米力农；

●利钠肽，例如“心房利钠肽”(ANP、阿那立肽)、“B-型利钠肽”或“脑利钠肽”(BNP、奈西立肽)、“C-型利钠肽”(CNP)和尿扩张素；

●不依赖于NO的、但是依赖于血红素的鸟苷酸环化酶刺激剂，诸如特别是在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301和WO 03/095451中描述的化合物；

●不依赖于NO和血红素的鸟苷酸环化酶活化剂，诸如特别是在WO 01/19355、WO 01/19776、WO 01/19778、WO 01/19780、WO 02/070462和WO 02/070510中描述的化合物；

●人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)的抑制剂，例如西维来司他和DX-890 (Reltran)；

●抑制信号转导级联的化合物，例如酪氨酸激酶抑制剂和多重激酶抑制剂，特别是索拉非尼、伊马替尼、吉非替尼和厄洛替尼；和/或

●影响心脏能量代谢的化合物，例如乙莫克舍、二氯乙酸盐、雷诺嗪和曲美他嗪。

在本发明范围内，特别优选的是包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的组合以及它们用于治疗和/或预防上述疾病的用途，所述其它活性物质选自HMG-CoA还原酶抑制剂(他汀类药物)、利尿剂、β-受体阻滞剂、有机硝酸盐和NO供体、ACE抑制剂、血管紧张素AII拮抗剂、醛固酮-和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、血小板聚集抑制剂和抗凝血剂。

在本发明范围内特别优选的是包含至少一种根据本发明的化合物和一种或多种其它活性物质的组合以及它们在用于促进糖尿病伤口愈合和用于治疗和/或预防四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法中的用途，所述其它活性物质选自肝素、抗糖尿病药、ACE抑制剂、利尿剂和抗生素。

在本发明范围内特别优选的是至少一种根据本发明的化合物在用于促进糖尿病伤口愈合和用于治疗和/或预防四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法中的用途，其中将式(I)的化合物另外用于下述物理和/或局部疗法中的一种或多种：创伤处理诸如包扎、创伤切除、用合适的鞋减轻体重、PDGF (Regranex)、高压氧疗法、负压创伤疗法。

本发明的化合物可以全身性地和/或局部地起作用。为此目的，可以以合适的方式施用它们，例如通过口服、胃肠外、肺、鼻、舌下、舌、含服、直肠、真皮、透皮、结膜、耳途径或作为植入物或支架。

可以以适合用于这些施用途径的施用形式施用本发明的化合物。

适合口服施用的施用形式是这样的形式：其根据现有技术起作用并快速地和/或以改进的形式递送本发明的化合物，且其含有结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明的化合物，例如片剂(无包衣或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或延迟溶解的或不溶性的控制根据本发明的化合物的释放的包衣)、在口腔中快速崩解的片剂、或膜剂/糯米纸囊剂、膜剂/冻干粉剂、胶囊剂（例如硬或软明胶胶囊剂）、糖衣药丸、颗粒、丸剂、散剂、乳剂、混悬液、气雾剂或溶液。

胃肠外施用可以在避免吸收步骤的同时完成(例如通过静脉内、动脉内、心内、椎管内或腰椎内途径)，或在吸收的同时完成(例如通过肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内途径)。适合胃肠外施用的施用形式包括用于以溶液、混悬液、乳剂、冻干粉剂或无菌粉剂的形式注射和输注的制剂。

口服施用是优选的。

在式(I)的化合物用于促进糖尿病伤口愈合、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的示例性用途中，除了口服施用以外，还优选以局部制剂的形式施用。

适合其它施用途径的施用形式是，例如，吸入药物形式(包括粉末吸入器、喷雾器)、滴鼻剂、鼻溶液剂或鼻喷雾剂；用于舌、舌下或颊施用的片剂、膜剂/糯米纸囊剂或胶囊剂、栓剂、耳制剂或眼制剂、阴道胶囊剂、水性混悬剂(洗剂、振荡混合剂)、亲脂混悬剂、软膏剂、乳膏剂、透皮治疗系统(例如贴剂)、乳剂(Milch)、糊剂、泡沫剂、撒布粉、植入物或支架。

可以将本发明的化合物转化为上述施用形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性的无毒的药学上合适的辅助剂混合而实现。这些辅助剂包括载体物质(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧基脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂、如抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，如氧化铁)和调味剂和/或矫味剂。

本发明还提供了药物，所述药物包含至少一种本发明的化合物，优选地与一种或多种惰性的无毒的药学上合适的辅助剂一起，及其用于上述目的的用途。

一般而言，已经证实有利的是，在口服施用的情况下施用约0.1-250 mg /24小时、优选0.1-50 mg /24小时的量以达到有效的结果。所述剂量可以分成每天多次施用。例子是每天施用2次或3次。

尽管如此，任选可能需要偏离所述量，确切地说取决于体重、施用途径、对活性物质的个体应答、制剂的性质以及施用的时间点或时间段。

本发明还提供了如上所述的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防原发型和继发型糖尿病性微血管病、糖尿病伤口愈合、四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病的方法中。

本发明还提供了如上所述的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防原发型和继发型心力衰竭、周围和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、微循环紊乱、间歇性跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、四肢糖尿病性溃疡和CREST综合征、以及用于糖尿病伤口愈合、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法中。

本发明还提供了用于制备药物的如上所述的式(I)的化合物，所述药物用于治疗和/或预防原发型和继发型糖尿病性微血管病、糖尿病伤口愈合、四肢糖尿病性溃疡，特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病。

本发明还提供了如上所述的式(I)的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防原发型和继发型心力衰竭、周围和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、微循环紊乱、间歇性跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、四肢糖尿病性溃疡和CREST综合征，以及用于糖尿病伤口愈合，特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合。

本发明还提供了一种药物，其包含与一种或多种惰性的无毒的药学上合适的辅助剂组合的如上所述的式(I)的化合物。

本发明还提供了一种药物，其包含与一种或多种其它活性物质组合的如上所述的式(I)的化合物，所述其它活性物质选自改变脂类代谢的活性物质、抗糖尿病药、降血压剂、降低交感紧张的药剂、灌注增强剂和/或起抗血栓形成作用的药剂以及抗氧化剂、醛固酮-和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、有机硝酸盐和NO供体、IP受体激动剂、增强收缩力的化合物、钙敏化剂、ACE抑制剂、调节cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶刺激剂、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶活化剂、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、p38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、厌食药、PAF-AH抑制剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物。

本发明还提供了相应于上述实施方式的药物，其用于治疗和/或预防原发型和继发型糖尿病性微血管病、糖尿病伤口愈合、四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病。

本发明还提供了相应于上述实施方式的药物，其用于治疗和/或预防原发型和继发型心力衰竭、周围和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、微循环紊乱、间歇性跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、四肢糖尿病性溃疡和CREST综合征、以及用于糖尿病伤口愈合、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合。

本发明还提供了在人类和动物中通过施用有效量的至少一种如上所述的式(I)的化合物或如上所述的药物用于治疗和/或预防原发型和继发型糖尿病性微血管病、糖尿病伤口愈合、四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病的方法。

本发明还提供了在人类和动物中通过施用有效量的至少一种如上所述的式(I)的化合物或如上所述的药物用于治疗和/或预防原发型和继发型心力衰竭、周围和心血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、微循环紊乱、间歇性跛行、周围和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病肾病、糖尿病性视网膜病变、四肢糖尿病性溃疡和CREST综合征、以及用于糖尿病伤口愈合、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法。

除非另外说明，否则在下面的试验和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份。液体溶液/液体溶液的溶剂比、稀释比和浓度数据在每种情况下基于体积计。数据“w/v”是指“重量/体积”。例如，“10%w/v”是指：100 ml溶液或混悬液包含10 g物质。

在下面描述的本发明的合成中间体和操作实施例中，如果以相应的碱或酸的盐的形式给出化合物，则通过各自的制备方法和/或纯化方法获得的这样的盐的精确化学计量组成通常是未知的。除非更详细地说明，否则对名称和结构式的添加，例如“盐酸盐”、“三氟乙酸盐”、“草酸盐”、“钠盐”或"x HCl"，"x CF₃COOH"，“xC₂O₄ ^2-”、"x Na⁺" 就此类盐而言不应理解为化学计量，而是仅具有关于其中包含的成盐组分的描述性特征。

这相应地适用于通过所述制备方法和/或纯化方法以溶剂化物，例如水合物的形式获得的合成中间体和操作实施例的情况，它们的化学计量组成（如果为定义的类型）是未知的。

A)实施例

缩写：

ca. 大约

CDI 羰基二咪唑

d 天，双峰(在NMR中)

DC 薄层色谱法

DCI 直接化学电离(在MS中)

dd 双二重峰(在NMR中)

DMAP 4-二甲基氨基吡啶

DMF N,N-二甲基甲酰胺

DMSO 二甲亚砜

DSC 二琥珀酰亚胺基碳酸酯

d. Th. 理论值的(产率中)

eq. 当量

ESI 电喷射电离(在MS中)

h 小时

HATU O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐

HPLC 高压、高效液相色谱法

HV 高真空

LDA 二异丙基氨基锂

m 多重峰(在NMR中)

min 分钟

MS 质谱法

NMR 核磁共振光谱法

PYBOP 苯并三唑-1-基氧基-三(吡咯烷子基)鏻六氟磷酸盐

q 四重峰(在NMR中)

RP 反相(在HPLC中)

RT 室温

R_t 保留时间(在HPLC中)

s 单峰(在NMR中)

t 三重峰(在NMR中)

T3P 在乙酸乙酯或DMF中50%的丙烷膦酸酐

THF 四氢呋喃。

LC-MS和HPLC方法：

方法 1 (LC-MS): 仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC 系统; 柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8 µ 50 mm x 1 mm; 流动相A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流动相B: 1l 乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5%A; 恒温箱：50℃; 流速：0.40 ml/min; UV检测: 210 – 400 nm。

方法 2 (LC-MS): 仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC 系统; 柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8 µ 50 mm x 1 mm; 流动相A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流动相B: 1l 乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5%A; 恒温箱：50℃; 流速：0.40 ml/min; UV检测: 210 – 400 nm。

方法 3 (LC-MS): 仪器: Waters ACQUITY SQD UPLC 系统; 柱：Waters AcquityUPLC HSS T3 1.8 µ 30 x 2 mm; 流动相A: 1 l水 + 0.25 ml 99%的甲酸，流动相B: 1 l乙腈 + 0.25 ml 99%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 1.2 min 5% A → 2.0 min 5% A恒温箱：50℃; 流速：0.60 ml/min; UV检测: 208 – 400 nm。

方法 4 (LC-MS): 仪器: Micromass Quattro Premier with Waters UPLCAcquity; 柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9 µ 50 mm x 1 mm; 流动相A: 1 l水 + 0.5 ml50%的甲酸，流动相B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度：0.0 min 90% A → 0.1 min90% A → 1.5 min 10% A → 2.2 min 10% A; 恒温箱：50℃; 流速：0.33 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法 5 (LC-MS): MS 仪器类型：Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 仪器类型：Agilent 1100系列；柱：Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; 流动相A: 1l水 + 0.5 ml 50%的甲酸，流动相B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度：0.0 min100% A → 3.0 min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.01 min 100% A (流速：2.5 ml) →5.00 min 100% A; 恒温箱：50℃; 流速：2 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法 6 (LC-MS): MS 仪器类型：Waters ZQ; HPLC 仪器类型：Agilent 1100系列；UV DAD; 柱：Thermo Hypersil GOLD 3 µ 20 mm x 4 mm; 流动相A: 1 l水 + 0.5 ml50%的甲酸，流动相B: 1 l 乙腈 + 0.5 ml 50%的甲酸; 梯度：0.0 min 100% A → 3.0min 10% A → 4.0 min 10% A → 4.1 min 100%; 恒温箱：55℃; 流速：2 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法 7 (LC-MS): MS 仪器: Waters (Micromass) QM; HPLC 仪器: Agilent1100系列；柱：Agilent ZORBAX Extend-C18 3.0 x 50 mm 3.5微米; 流动相A: 1 l水 +0.01 mol 碳酸铵，流动相B: 1 l 乙腈; 梯度：0.0 min 98% A → 0.2min 98% A → 3.0min 5% A→ 4.5 min 5% A ; 恒温箱：40℃; 流速：1.75 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法 8 (LC-MS): MS 仪器: Waters (Micromass) Quattro Micro; HPLC 仪器:Agilent 1100系列；柱：YMC-Triart C18 3 µ 50 x 3 mm; 流动相A: 1 l水 + 0.01 mol碳酸铵，流动相B: 1 l 乙腈; 梯度：0.0 min 100% A → 2.75 min 5% A → 4.5 min 5%A; 恒温箱：40℃; 流速：1.25 ml/min; UV检测: 210 nm。

方法 9 (制备型HPLC): 柱：Waters XBridge，50 x 19 mm，10 µm，流动相A:水+0.5%氢氧化铵，流动相B: 乙腈，5 min = 95% A，25 min = 50% A，38 min = 50% A，38,1min = 5% A，43 min= 5% A，43.01 min= 95% A，48.0 min= 5% A; 流速20 ml/min，UV检测: 210 nm。

除非信号被溶剂隐藏，否则分配NMR数据。

起始化合物

实施例1A

4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将150 g (753 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和120 g (903 mmol) 1,2,3,4-四氢异喹啉溶解在1500 ml THF中，并加入 239 g (1129 mmol) 三乙酰氧基硼氢化钠，其中保持该混合物的温度在大约30℃。在室温搅拌大约1 h，然后加入大约1000 ml 饱和碳酸氢钠溶液。用大约500 ml 乙酸乙酯萃取。有机相用另外500 ml 饱和碳酸氢钠溶液以及用200ml 饱和氯化钠溶液洗涤。随后经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。得到234 g (理论值的98%)的目标化合物，将其不经进一步纯化地进一步处理。

实施例2A

2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

将210 g (664 mmol)得自实施例1A的化合物溶解在1600 ml 二氯甲烷中，并加入830ml (3318 mmol) 4M 氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液，其中保持该混合物的温度在25-30℃。在加入约1/3以后，产物开始结晶。在室温搅拌大约20 h，随后加入大约2000 ml 叔丁基甲基醚。抽滤出产生的沉淀，用叔丁基甲基醚洗涤，并在真空中干燥。得到185 g (理论值的97%)作为白色固体的目标化合物。

实施例3A

4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1.40 g (7.03 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯、1.58 g (8.43 mmol) 7-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和2.45 ml (14.05 mmol) N,N-二异丙基乙胺溶解在50 ml 二氯甲烷中，并加入大约1.5 g 分子筛(4Å)。将该混悬液在室温下搅拌1 h。然后加入2.23 g(10.54 mmol) 三乙酰氧基硼氢化钠，在室温搅拌大约18 h。为进行后处理，用大约50 ml二氯甲烷稀释，然后用大约100 ml 饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。合并的水相用大约50 ml二氯甲烷萃取1次。用大约500 ml 乙酸乙酯萃取。有机相用另外500 ml 饱和碳酸氢钠溶液和用200 ml 饱和氯化钠溶液洗涤。然后合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱用：环己烷/乙酸乙酯 5:1 - 2:1)。得到1.58 g(理论值的67%)的目标化合物。

实施例4A

7-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

将1.58 g (4.72 mmol)得自实施例3A的化合物溶解在大约30 ml 二氯甲烷中，并加入7.1 ml (28.35 mmol) 4M 氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液。在室温搅拌大约20 h，随后加入大约100 ml 乙醚。抽滤出产生的沉淀，用乙醚洗涤并在HV下干燥。得到1.17 g (理论值的81%)作为白色固体的目标化合物。

实施例5A

4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

将1.73 g (8.66 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯、1.95 g (10.39 mmol) 6-氟-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和3.02 ml (17.32 mmol) N,N-二异丙基乙胺溶解在50 ml 二氯甲烷中，并加入大约10 g 分子筛(4Å)。将该混悬液在室温下搅拌1 h。然后加入2.75 g(12.99 mmol) 三乙酰氧基硼氢化钠，在室温搅拌大约18 h。为进行后处理，用大约50 ml二氯甲烷稀释，然后用大约100 ml 饱和碳酸氢钠溶液洗涤2次。合并的水相用大约50 ml二氯甲烷萃取1次。用大约500 ml 乙酸乙酯萃取。有机相用另外500 ml 饱和碳酸氢钠溶液以及用200 ml 饱和氯化钠溶液洗涤。然后合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将得到的残余物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱用：环己烷/乙酸乙酯 2:1 - 1:1)。得到2.73 g(理论值的94%)的目标化合物。

实施例6A

6-氟-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

将2.73 g (8.16 mmol)得自实施例5A的化合物溶解在大约60 ml 二氯甲烷中，并加入10.2 ml (40.82 mmol) 4M 氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液。在室温搅拌大约20 h，随后加入大约100 ml 乙醚。抽滤出产生的沉淀，用乙醚洗涤并在HV下干燥。得到2.24 g (理论值的89%)作为白色固体的目标化合物。

实施例7A

4-(7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于得自实施例5A的化合物，使3.27 g (16.42 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯、3.93 g (10.39 mmol) 7-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐和5.72 ml (32.84 mmol)N,N-二异丙基乙胺与5.22 g (24.63 mmol) 三乙酰氧基硼氢化钠反应。得到5.33 g (理论值的92%)的目标化合物。

实施例8A

7-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

类似于得自实施例6A的化合物，使5.33 g (15.17 mmol)得自实施例7A的化合物与22.75 ml (91.01 mmol) 4M 氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液反应。得到4.39 g (理论值的91%)作为白色固体的目标化合物。

实施例9A

4-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯

类似于得自实施例5A的化合物，使2.59 g (13.02 mmol) 4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯和2.55 g (15.62 mmol) 6-甲氧基-1,2,3,4-四氢异喹啉与4.14 g (19.53 mmol) 三乙酰氧基硼氢化钠反应。得到4.28 g (理论值的91%)的目标化合物。

实施例10A

6-甲氧基-2-(哌啶-4-基)-1,2,3,4-四氢异喹啉盐酸盐

类似于得自实施例6A的化合物，使4.28 g (11.86 mmol)得自实施例9A的化合物与17.79 ml (71.15 mmol) 4M 氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液反应。得到3.50 g (理论值的92%)作为白色固体的目标化合物。

实施例11A

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯

将0.42 ml (4.8 mmol) 2-甲氧基乙胺滴加到1.00 g (4.34 mmol) 2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯和1.80 g (13.0 mmol) 碳酸钾在10 ml 乙腈中的悬浮液中。在室温下搅拌4h后，将反应混合物浓缩，并将残余物溶解在二氯甲烷和水中。分离相，用二氯甲烷萃取水相，并将合并的有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱用：环己烷/乙酸乙酯 95:5 - 70:30)，由此分离出485 mg (理论值的50%) 标题化合物。

实施例12A

2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酸

将10.8 ml 1N氢氧化钠溶液加入到485 mg (2.15 mmol) 2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯在10 ml 二氧杂环己烷中的溶液中，并在室温搅拌4 h。为进行后处理，将反应混合物浓缩，并用1N盐酸酸化。过滤产生的沉淀，用水洗涤2次并在HV下干燥。分离出280mg (理论值的66%) 标题化合物。

实施例13A

(rac)-2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯

类似于得自实施例11A的化合物，使493 mg (4.8 mmol) 1-甲氧基-2-氨基丁烷、1.00g (4.34 mmol) 2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯和1.80 g (13.0 mmol) 碳酸钾在10 ml乙腈中反应。分离出412 mg (理论值的37%) 标题化合物。

实施例14A

(rac)-2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸

类似于得自实施例12A的化合物，使412 mg (1.63 mmol)得自实施例13A的化合物反应。分离出280 mg (理论值的76%) 标题化合物。

实施例15A

(rac)- 2-[(1-羟基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸乙酯

类似于得自实施例11A的化合物，使0.45 ml (4.8 mmol) DL-2-氨基-1-丁醇、1.00 g(4.34 mmol) 2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯和1.80 g (13.0 mmol) 碳酸钾在10 ml乙腈中反应。分离出485 mg (理论值的46%) 标题化合物。

实施例16A

(rac)-2-[(1-羟基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-甲酸

将1.4 mg (4.05 mmol) 3N氢氧化钠溶液加入到485 mg (2.03 mmol)得自实施例15A的化合物在5.0 ml 乙醇中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。为进行后处理，用1N HCl将该反应混合物酸化。将产生的沉淀过滤，用水洗涤2次并在HV下干燥。然后将水相用每次30 ml乙酸乙酯萃取2次，有机相经硫酸镁干燥，过滤并浓缩。分离出合计250 mg (理论值的58%)标题化合物。

实施例17A

2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-甲酸甲酯

将14.70 g (85.18 mmol) 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯溶解在200 ml 乙腈中，并加入41.20mg 碳酸钾 (298.14 mmol)。随后，加入根据Angew. Chem. Int. Ed. 2008，47，4512–4515制备的24.17 g (127.77 mmol) 2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷草酸盐，在60℃搅拌大约16h。随后，在水中搅拌该混合物，并用每次200 ml 乙酸乙酯萃取3次。然后将水相用大约200ml 二氯甲烷还萃取1次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物在大约200 ml乙醚中搅拌。将沉淀的固体抽滤出，用少许乙醚洗涤并在HV下干燥。得到17.70 g (理论值的88%)目标化合物。

实施例18A

2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-甲酸

将17.7 g 2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-甲酸甲酯 (75mmol)预先置入120 ml 乙醇中，并加入148 ml 1摩尔浓度的氢氧化钠溶液，在室温搅拌过夜。将该混合物浓缩，随后首先溶入大约150 ml水中，然后用1 M 盐酸调节至pH 5。抽滤出沉淀的产物并用水洗涤。分离出16.3 g 产物(理论值的98%)。

实施例19A

2-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酸乙酯

将818 mg (4.78 mmol)D-脯氨酸叔丁酯滴加到1.00 g (4.34 mmol) 2-(甲基磺酰基)嘧啶-5-甲酸乙酯和2.40 g (17.4 mmol) 碳酸钾在10 ml 乙腈中的悬浮液中。在室温搅拌过夜后，将反应混合物用乙酸乙酯稀释，过滤，残余物用乙酸乙酯/二氯甲烷洗涤并浓缩滤液。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱用：环己烷/乙酸乙酯 95:5 - 70:30)，由此分离出564 mg (理论值的40%) 标题化合物。

实施例20A

2-[(2R)-2-(叔丁氧基羰基)吡咯烷-1-基]嘧啶-5-甲酸

将8.6 ml 1N氢氧化锂溶液加入到564 mg (1.76 mmol)得自实施例19A的化合物在20ml THF/甲醇 (5:1)中的溶液中，并在室温搅拌过夜。为进行后处理，将反应混合物浓缩，用6N 盐酸酸化并浓缩。所得残余物用水研磨。将析出的沉淀过滤，用水洗涤，并在真空干燥箱中在50℃干燥。分离出400 mg (理论值的78%) 标题化合物。

实施例21A

1-(5-{[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]羰基}嘧啶-2-基)-D-脯氨酸叔丁酯

类似于得自实施例1的化合物，使100 mg (0.341 mmol)得自实施例20A的化合物、99mg (0.341 mmol)得自实施例2A的化合物与0.42 ml (2.4 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.24 ml (0.41 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)反应。分离出97 mg (理论值的58%) 标题化合物。

实施例22A

2-(1,1-二氧杂硫杂吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯

将55 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.32 mmol)和43 mg 硫代吗啉-1,1-二氧化物(0.32 mmol)预先置入1 ml N-甲基吗啉酮中，加入40 mg 碳酸钠 (0.38 mmol)。随后在100℃搅拌20 h。用水搅拌该混合物，抽滤析出的产物，并用水洗涤。分离出62 mg (理论值的72%)目标化合物。

实施例23A

2-(1,1-二氧杂硫杂吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸

将69 mg (0.25 mmol)得自实施例22A的化合物溶解在2 ml 甲醇/THF 1/1中，随后加入0.25 ml 2N氢氧化钠溶液 (0.50 mmol)。在70℃搅拌1 h。将该混合物浓缩并溶入水中。随后用1N 盐酸水溶液酸化，并用大约20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在HV下干燥。得到52 g (理论值的79 %) 标题化合物，将其不经进一步的纯化进一步反应。

实施例24A

2-[-2,6-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酸甲酯 (顺式-异构体)

将150 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.87 mmol)和150 mg 2,6-二甲基吗啉 (1.30mmol)预先置入3 ml 乙腈中，并加入420 mg 碳酸钾 (3.04 mmol)。随后在60℃搅拌20 h。用水搅拌该混合物，然后用大约20 ml 乙酸乙酯萃取2次。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯 10:1 - 5:1)。分离出124 mg (理论值的57%)目标化合物。

实施例25A

2-[-2,6-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酸 (顺式-异构体)

将124 mg (0.49 mmol)得自实施例24A的化合物预先置入2 ml 甲醇/THF 1:1中，随后加入0.49 ml 2N氢氧化钠溶液。在70℃搅拌1 h。将该混合物浓缩并溶入水中。随后用1N 盐酸水溶液酸化，并用大约20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在HV下干燥。得到106 g (理论值的91 %) 标题化合物，将其不经进一步的纯化进一步反应。

实施例26A

2-[-2,6-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酸甲酯 (反式-异构体)

将150 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.87 mmol)和150 mg 2,6-二甲基吗啉 (1.30mmol)预先置入3 ml 乙腈中，并加入420 mg 碳酸钾 (3.04 mmol)。随后，在60℃搅拌20 h。用水搅拌该混合物，然后用大约20 ml 乙酸乙酯萃取2次。有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯 10:1 - 5:1)。分离出38 mg产物(理论值的17%)。

实施例27A

2-[-2,6-二甲基吗啉-4-基]嘧啶-5-甲酸 (反式-异构体)

将35 mg (0.14 mmol)得自实施例26A的化合物预先置入2 ml 甲醇/THF 1:1中，随后加入0.14 ml (0.28 mmol) 2N氢氧化钠溶液。在70℃搅拌1 h。将该混合物浓缩并溶入水中。随后，用1N 盐酸水溶液酸化，并用大约20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在HV下干燥。得到27 g (理论值的78 %) 标题化合物，将其不经进一步的纯化进一步反应。

实施例28A

2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸甲酯

将75 mg 2-氯嘧啶-5-甲酸甲酯 (0.44 mmol)和99 mg 2,2-二甲基吗啉盐酸盐 (0.65mmol)预先置入3 ml 乙腈中，并加入300 mg 碳酸钾 (2.17 mmol)。随后，在60℃搅拌20 h。用水搅拌该混合物，然后用大约20 ml 乙酸乙酯萃取2次。有机相经硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将粗产物通过色谱法在硅胶上纯化(洗脱剂：环己烷/乙酸乙酯 10:1 - 5:1)分离出104 mg产物(理论值的95%)。

实施例29A

甲基-2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-甲酸

将104 mg (0.41 mmol)得自实施例28A的化合物预先置入2 ml 甲醇/THF 1/1中，随后加入0.41 ml (0.82 mmol) 2N氢氧化钠溶液。在70℃搅拌1 h。将该混合物浓缩并溶入水中。随后，用1N 盐酸水溶液酸化，并用大约20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在HV下干燥。得到86 g (理论值的88 %) 标题化合物，将其不经进一步的纯化进一步反应。

工作实施例

实施例1

[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

将0.35 ml (2.0 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.20 ml (0.34 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到56 mg (0.28 mmol)得自实施例12A的化合物和72 mg (0.29mmol)得自实施例2A的化合物在2.4 ml 乙腈中的混合物中，随后在室温搅拌过夜。为进行后处理，加入1 ml 饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15 min，穿过Extrelut筒过滤，用二氯甲烷洗脱，并浓缩滤液。得到的粗产物借助制备型HPLC来提纯 [方法 9]，由此分离出47 mg (理论值的41%) 标题化合物。

实施例2

(rac)-[4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

类似于得自实施例1的化合物，使56 mg (0.249 mmol)得自实施例13A的化合物、76.4mg (0.294 mmol)得自实施例4A的化合物与0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.17 ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反应。分离出56.0 mg (理论值的51%) 标题化合物。

实施例3

(rac)-[4-(6-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

类似于得自实施例1的化合物，使56 mg (0.249 mmol)得自实施例13A的化合物、76.4mg (0.294 mmol)得自实施例6A的化合物与0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.17 ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反应。分离出61 mg (理论值的55%) 标题化合物。

实施例4

(rac)-{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}[4-(7-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]甲酮

类似于得自实施例1的化合物，使56 mg (0.25 mmol)得自实施例13A的化合物、79 mg(0.29 mmol)得自实施例8A的化合物与0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.17 ml(0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反应。分离出67 mg (理论值的59%) 标题化合物。

实施例5

(rac)-{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}[4-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]甲酮

类似于得自实施例1的化合物，使56 mg (0.25 mmol)得自实施例13A的化合物、79 mg(0.29 mmol)得自实施例10A的化合物与0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.17ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反应。分离出52 mg (理论值的46%)标题化合物。

实施例6

(rac)-[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-甲氧基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

类似于得自实施例1的化合物，使56 mg (0.25 mmol)得自实施例13A的化合物和63 mg(0.29 mmol)得自实施例2A的化合物与0.30 ml (1.7 mmol) N,N-二异丙基乙胺和 0.17ml (0.30 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液) 反应。分离出52 mg (理论值的46%)标题化合物。

实施例7

(rac)-[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]{2-[(1-羟基丁烷-2-基)氨基]嘧啶-5-基}甲酮

将0.29 ml (1.7 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.17 ml (0.28 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到50 mg (0.24 mmol)得自实施例16A的化合物和60 mg (0.24mmol)得自实施例2A的化合物在2.0 ml 乙腈中的混合物中，随后在室温搅拌过夜。为进行后处理，加入1 ml 饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15 min，穿过Extrelut筒过滤，用二氯甲烷洗脱，并浓缩滤液。得到的粗产物借助制备型HPLC来提纯 [方法 9]，由此分离出53 mg (理论值的54%) 标题化合物。

实施例8

[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮

将61.0 ml (350.3 mmol) N,N-二异丙基乙胺和50.05 ml (84.1 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到15.5 mg (70.1 mmol)得自实施例18A的化合物和20.27 mg(70.1 mmol)得自实施例2A的化合物在320 ml 乙腈中的溶液中，随后在室温搅拌3 h。为进行后处理，添加100 ml饱和碳酸氢钠溶液，并在室温搅拌10 min。随后加入另外200 ml 饱和碳酸氢钠溶液，并用500 ml 乙酸乙酯萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠溶液和氯化钠溶液各洗涤1次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将100 ml 甲醇加入到粗产物中，并加热到55℃，由此没有产生清澈溶液。在搅拌下冷却至室温，并加入250 ml 乙醚。30 min后，将沉淀的固体抽滤出，用少许乙醚洗涤并在HV下干燥。得到17.2 g (理论值的59%)目标化合物。

实施例9

[4-(7-氟-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮

将0.28 ml (1.6 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.16 ml (0.27 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到58 mg (0.23 mmol)得自实施例18A的化合物和69 mg (0.23mmol)得自实施例4A的化合物在1.9 ml 乙腈中的溶液中，随后在室温搅拌过夜。为进行后处理，添加1 ml 饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15 min，穿过Extrelut筒过滤，用二氯甲烷洗脱，并浓缩滤液。得到的粗产物借助制备型HPLC来提纯 [方法 9]，由此分离出30 mg (理论值的29%) 标题化合物。

实施例10

[4-(6-甲氧基-3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)嘧啶-5-基]甲酮

将0.28 ml (1.6 mmol) N,N-二异丙基乙胺和0.16 ml (0.27 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)加入到58 mg (0.23 mmol)得自实施例18A的化合物和72 mg (0.23mmol)得自实施例10A的化合物在1.9 ml 乙腈中的混合物中，随后在室温搅拌过夜。为进行后处理，添加1 ml 饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15 min，穿过Extrelut筒过滤，用二氯甲烷洗脱，并浓缩滤液。得到的粗产物借助制备型HPLC来提纯 [方法 9]，由此分离出30 mg (理论值的29%) 标题化合物。

实施例11

1-(5-{[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基]羰基}嘧啶-2-基)-D-脯氨酸盐酸盐

将0.46 ml 4N 氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液加入到90 mg (0.183 mmol)得自实施例21A的化合物在3.5 ml 二氯甲烷中的溶液中，并在室温下搅拌过夜。随后重新加入0.46ml 4N 氯化氢在二氧杂环己烷中的溶液，并搅拌至起始材料完全反应。随后浓缩该反应混合物，将得到的残余物用乙醚研磨。过滤出固体并在HV下干燥，由此得到82 mg (理论值的94%) 标题化合物。

实施例12

[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(1,1-二氧杂硫杂吗啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮

将51 mg (0.20 mmol)得自实施例23A的化合物和57 mg (0.20 mmol)得自实施例2A的化合物预先置入2 ml 乙腈中，并加入0.17 ml N,N-二异丙基乙胺 (0.99 mmol)。随后，滴加0.14 ml (0.24 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室温下搅拌过夜。浓缩后，用20 ml 乙酸乙酯稀释残余物，并加入大约10 ml 饱和碳酸氢钠水溶液。10 min后，用水稀释，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩滤液。所得粗产物借助制备型HPLC提纯[方法 9]。分离出62 mg (理论值的68%)目标化合物。

实施例13

[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮(顺式-异构体)

将106 mg (0.45 mmol)得自实施例25A的化合物和130 mg (0.45 mmol)得自实施例2A的化合物预先置入2 ml 乙腈中，并加入0.39 ml N,N-二异丙基乙胺 (2.23 mmol)。随后，滴加0.32 ml (0.54 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室温下搅拌过夜。浓缩后，用20 ml 乙酸乙酯稀释残余物，并加入大约10 ml 饱和碳酸氢钠水溶液。10 min后，用水稀释，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩滤液。所得粗产物借助制备型HPLC提纯[方法 9]。分离出125 mg (理论值的58%)目标化合物。

实施例14

[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2,6-二甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮(反式-异构体)

将27 mg (0.11 mmol)得自实施例27A的化合物和33 mg (0.11 mmol)得自实施例2A的化合物预先置入2 ml 乙腈中，并加入0.10 ml N,N-二异丙基乙胺 (0.57 mmol)。随后，滴加0.08 ml (0.14 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室温下搅拌过夜。浓缩后，用20 ml 乙酸乙酯稀释残余物，并加入大约10 ml 饱和碳酸氢钠水溶液。10 min后，用水稀释，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩滤液。所得粗产物借助制备型HPLC提纯[方法 9]。分离出32 mg (理论值的65%)目标化合物。

实施例15

[4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-1-基][2-(2,2-二甲基吗啉-4-基)嘧啶-5-基]甲酮

将86 mg (0.36 mmol)得自实施例29A的化合物和105 mg (0.36 mmol)得自实施例2A的化合物预先置入2 ml 乙腈中，并加入0.32 ml N,N-二异丙基乙胺 (1.81 mmol)。随后，滴加0.26 ml (0.44 mmol) T3P (在乙酸乙酯中50重量%的溶液)，并在室温下搅拌过夜。浓缩后，用20 ml 乙酸乙酯稀释残余物，并加入大约10 ml 饱和碳酸氢钠水溶液。10 min后，用水稀释，并用每次20 ml 乙酸乙酯萃取2次。合并的有机相经硫酸钠干燥，然后过滤，并浓缩滤液。所得粗产物借助制备型HPLC提纯[方法 9]。分离出116 mg (理论值的73%)目标化合物。

B) 生理学效力的评估

可以在下述测定系统中证实根据本发明的化合物用于治疗心血管疾病的适合性：

B-1)体外测定

B-1a) 针对肾上腺素能受体的拮抗作用

使用重组人α_1A受体CHO细胞系试验了针对肾上腺素能受体α_1A的拮抗作用，所述细胞系还另外重组地表达mtAeq (线粒体水母发光蛋白)。使用重组人α_2A-Gα16受体融合蛋白CHO细胞系(PerkinElmer Life Sciences)试验了针对肾上腺素能受体α_2A的拮抗作用，所述细胞系还另外重组地表达mtAeq。使用重组人α_2B受体CHO细胞系(PerkinElmer Life Sciences)试验了针对肾上腺素能受体α_2B的拮抗作用，所述细胞系还另外重组地表达mtAeq。使用重组人α_2C受体CHO细胞系试验了针对肾上腺素能受体α_2C的拮抗作用，所述细胞系还另外重组地表达嵌合的G蛋白(Gαqi3)和mtOb (线粒体的Obelin )。

将细胞在含有L-谷氨酰胺的Dulbecco氏改良的伊格尔培养基/NUT混合物F12中在37℃和5%CO₂下培养，所述混合物F12另外含有10%(v/v)灭活胎牛血清、1 mM丙酮酸钠、0.9mM碳酸氢钠、50 U/ml青霉素、50µg/ml链霉素、2.5µg/ml两性霉素B和1 mg/ml遗传霉素。将细胞用无酶的基于汉克氏的细胞解离缓冲液传代。使用的所有细胞培养试剂都得自Invitrogen (Carlsbad，USA)。

在白色384-孔微量滴定板上进行发光测量。将2000个细胞/孔在25µl的体积中铺板，并在30℃和5%CO₂下在含有腔肠素(coelenterazine) (α_2A和α_2B: 5µg/ml；α_1a/c和α_2C:2.5µg/ml)的细胞培养基中培养1天。将试验物质的系列稀释物(10µl)加给细胞。5分钟以后，将去甲肾上腺素加给细胞(35µl；终浓度：20 nM (α_1a/c和α_2C)或200 nM (α_2A和α_2B))，并使用CCD (电荷耦合器件)照相机(Hamamatsu Corporation，Shizuoka，日本)在不透光的盒子中测量发射光50秒。将试验物质试验至10µM的最大浓度。从适当的剂量-效果曲线计算IC₅₀值。关于针对肾上腺素能受体α_2C的拮抗作用的结果显示在表1中：

表1:

B-1b) 在人α1-和α2-肾上腺素能受体上的结合研究

为了制备具有人α₁-和α₂-肾上腺素能受体的细胞膜，将稳定地过表达α₁-和α₂-肾上腺素能受体的CHO细胞裂解，然后进行差速离心。使用Ultra Turrax (Jahnke&Kunkel，Ika-Werk)在结合缓冲液(50 mM三(羟基甲基)氨基甲烷/1 N盐酸，5 mM氯化镁，pH 7.4)中裂解以后，将匀浆物以1000 g在4℃离心10 min。将得到的沉淀物抛弃，并将上清液以20 000 g在4℃离心30 min。将上清液抛弃，并将沉淀物再悬浮于结合缓冲液中并在结合试验之前在-70℃储存。对于结合试验，将放射性配体³H-MK-912 (2.2 - 3.2 TBq/mmol，PerkinElmer) (对于α_2C-adrRez而言0.4 nM，和对于α_2A-adrRez而言1 nM)、0.25 nM ³H-哌唑嗪(α_1AC-adrRez；2.6 - 3.3 TBq/mmol，PerkinElmer)、0.25 nM ³H-萝芙素(α_2B-adrRez，2.6 - 3.2 TBq/mmol，PerkinElmer)与5 - 20µg细胞膜一起在结合缓冲液(实验总体积0.2ml)中在试验物质存在下在30℃在96-孔滤板(FC/B玻璃纤维，Multiscreen Millipore)中温育60分钟。在通过抽吸未结合的放射性物质来终止温育后，将平板用结合缓冲液洗涤，并随后在40℃干燥1小时。然后加入液体闪烁剂(Ultima Gold，PerkinElmer)，并在液体闪烁计数器(Microβ，Wallac)中测量在平板上保留的放射性。将非特异性结合定义为在1-10µMWB-4101 (α_2C-adrRez和α_2A-adrRez)、哌唑嗪(α_2B-adrRez和α_1AC-adrRez) (都得自Sigma)存在下的放射性，且通常<结合的总放射性的25%。使用程序GraphPad Prism Version 4.0确定结合数据(IC₅₀和解离常数K_i)。

B-2)体内测定

B-2a) 在分离的大鼠尾巴动脉上的松弛测量

将雄性Wistar大鼠(200-250 g)用二氧化碳安乐死。准备尾巴动脉，并在Krebs-Henseleit缓冲液中在4℃温育17 h (按mmol/l计的组成：NaCl 112，KCl 5.9，CaCl₂ 2.0MgCl₂ 1.2，NaH₂PO₄ 1.2，NaHCO₃ 25，葡萄糖11.5)。将动脉切成2 mm长的环，转移至装有5ml Krebs-Henseleit缓冲液的器官浴中，并连接至金属丝肌动描记器(DMT，丹麦)。将缓冲液温热至27℃并供以95%O₂、5%CO₂。在每个实验之前，通过加入含钾的Krebs-Henseleit溶液(50 mmol/l KCl)试验制品的应答性。60分钟的平衡阶段以后，用30 nmol/l UK 14.304诱导血管环的收缩。然后以递增浓度累积地添加试验物质。将松弛显示为UK 14.304诱导的收缩的减小。

B-2b) 血液动力学CHF大鼠

将雄性老Wistar、ZDF/Crl-Lepr fa/fa、SHR-SP或Sprague Dawley大鼠(CharlesRiver；250 - 300 g)在麻醉笼中用5%异氟烷麻醉，插入喉管，然后人工通气(频率：60次呼吸/min；吸气与呼气比率：50:50；呼气末正压：1 cm H₂O；潮气量：10 ml/kg体重；FIO_2:0.5；2%异氟烷)。用加热垫将体温维持在37-38℃。皮下施用0.05 mg/kg丁丙诺啡（Temgesic）作为镇痛剂。对于血液动力学测量，将大鼠切开气管并人工通气(频率：60次呼吸/min；吸气与呼气比率：50:50；呼气末正压：1 cm H₂O；潮气量：10 ml/kg体重；FIO_2:0.5)。通过异氟烷吸入麻醉维持麻醉。使用Millar微尖导管(Millar SPR-320 2F)经由左颈动脉确定左心室压。将心脏收缩左心室压(sLVP)、舒张末期心室压(LVEDP)、收缩力(+dPdt)和松弛力(-dPdt)确定为衍生参数。在血液动力学测量以后，取出心脏，并确定右心室与左心室（包括隔膜）的比率。此外，得到血浆样品以确定血浆生物标志物和血浆物质水平。

B-2c) 大鼠中血流量和血压的测量

使用在氧/笑气混合物(40:60)中的2.5%异氟烷，麻醉250 - 350 g重量的Wistar大鼠(Hsd Cpb:Wu)或330 - 520 g重量的ZDF大鼠(ZDF/Crl-Lepr fa/fa)。为了确定颈动脉、股动脉中的血流量，使麻醉的大鼠处于仰卧位，然后小心地暴露左侧颈动脉和右侧股动脉。通过将流量探头(Transonic Flowprobe)放在血管处，测量血流量。通过将PE50动脉导管引入左侧股动脉中，确定血压和心率(Transducer Ref. 5203660：得自Braun CH)。将所述物质作为推注或连续输注经由左侧股静脉中的静脉导管施用。

准备动物以后，等待5 min基线间隔。然后开始输注ARα2C拮抗剂。在稳态(实验开始以后32 min)中，相对于最初流确定股骨流(%差异)。

实施例8的化合物显示出在剂量0.1、0.3和1 µg/kg的情况中，在糖尿病ZDF fa/fa动物中，股骨流的剂量依赖性增加。在Wistar大鼠中，直至1 µg/kg/min的剂量未观察到股骨流的增加。同时，没有测量到血压和心率的变化。安慰剂：10％乙醇/ 40％PEG400/ 50％NaCl。数据（平均值）示于表2中：

表 2:

B-2d) 增强灌注的物质的测定(血液动力学)

为了减少灌注，将麻醉的(例如通过吸入异氟烷、恩氟烷来麻醉)大鼠(例如ZDF/Crl-Lepr fa/fa)中的右髂外动脉在无菌条件下结扎。取决于动物的侧支化程度，另外还必须结扎股动脉以减少灌注。所述操作以后或者预防性地，用试验物质口服地、胃内地(通过胃管或通过食物或饮用水摄取)、腹膜内地、静脉内地、动脉内地、肌肉内地、吸入地或皮下地治疗试验动物。肠内地或胃肠外地施用试验物质，每天一次或多次，最多50周，或经由皮下植入的渗透微型泵(例如Alzet泵)连续施用。在实验过程中，记录下肢的微灌注和温度。在这里，在麻醉下，将温度敏感的激光多普勒探头(Periflux)粘接在爪子上，由此测量微灌注和皮肤温度。根据试验方案，取出样品诸如血液(中间诊断)和其它体液、尿或器官以进行其它体外检查，或者，经由颈动脉中的导管测量血压和心率，以记录血液动力学。在实验结束时，将动物无痛地处死。

B-2e) 增强灌注的物质的测定(微循环)

在糖尿病(ZDFfa/fa)和健康的大鼠(Wistar)中，将激光多普勒探头在麻醉条件(异氟烷麻醉剂)下固定在脚掌用于测量皮肤的微循环。用试验物质口服地治疗试验动物一次。在实验过程中，连续地记录下肢的微灌注和温度。在这里，将温度敏感的激光多普勒探头(Periflux，O2C)粘接在爪子上，由此测量微灌注和皮肤温度。口服施用试验物质以后30min，在两只爪子上测量微循环测量值。从这些数据，计算平均值，并与用安慰剂治疗的动物进行对比。显示了，试验物质表现出与安慰剂(媒介物= 10%EtOH + 30%PEG400 + 60%注射用水；1 ml/kg)相比显著改善微循环时的最小有效剂量(MED)，和在该剂量下与安慰剂相比微循环提高的倍数。还给出了皮肤温度显著增加的MED (ttest)。

在表3中显示了实施例8的化合物的肾上腺素能受体α_2C受体拮抗剂和对比物质ORM12741（得自Orion的ARα2c受体拮抗剂）的微循环数据：

表 3:

B-2f) 增强灌注的物质(运动机能)在跑轮试验中的测定

为了确定运动机能，在跑轮上检查了小鼠(例如eNOS敲除的小鼠、野生型小鼠C-57 Bl6或ApoE敲除的小鼠)的跑动行为。为了使小鼠习惯于自动地使用跑轮，在实验开始之前4-5周，将动物单个地放入具有跑轮的笼子里并训练。在实验开始之前2周，通过光电元件借助计算机记录小鼠在跑轮上的运动，并确定各种跑动参数例如每天跑的距离、所涉及的各个距离，以及它们在一天中的时间分布。根据它们的天然跑动行为，将动物随机分组(8-12只动物) (对照组、假组和一个至多个物质组)。2周的启动阶段以后，为了减少后腿中的灌注，在麻醉下在无菌条件下(例如通过吸入异氟烷来麻醉)结扎两侧上的股骨动脉。所述操作以后或者以其它方式预防性地，用试验物质口服地、胃内地(通过胃管或通过食物或饮用水摄取)、腹膜内地、静脉内地、动脉内地、肌肉内地、吸入地或皮下地治疗试验动物。肠内地或胃肠外地施用试验物质，每天一次或多次，最多5周，或经由皮下植入的渗透微型泵连续施用。在操作以后的几周时段内，观察并记录动物的跑动行为。在实验结束时，将动物无痛地处死。根据试验方案，取出样品诸如血液和其它体液或器官以进行其它体外检查(S.Vogelsberger Neue Tiermodelle für die Indikation Claudicatio Intermittens(袖珍本)，出版商: VVB Laufersweiler Verlag (2006年3月)，ISBN-10: 383595007X，ISBN-13: 978-3835950078)。

B-2g) 增强灌注的物质的测定(阻塞压力测量)

为了减少灌注，在无菌条件下结扎麻醉的(例如通过吸入异氟烷来麻醉)大鼠(例如ZDF大鼠)中的右髂外动脉。取决于动物的侧支化程度，另外还必须结扎股动脉以减少灌注。所述操作以后或者预防性地，用试验物质口服地、胃内地(通过胃管或通过食物或饮用水摄取)、腹膜内地、静脉内地、动脉内地、肌肉内地、吸入地或皮下地治疗试验动物。肠内地或胃肠外地施用试验物质，每天一次或多次，最多5周，或经由皮下植入的渗透微型泵(例如Alzet泵)连续施用。在操作以后测量动物的阻塞压力(随后随机化)，并在操作以后直到2个月的时段内每周测量一次。在这里，在麻醉下，将可充气的绑带围绕大鼠的后腿放置，并将温度可调节的激光多普勒探头(Periflux)粘接在爪子上。将绑带充气，直到激光多普勒探头不再测量到血流量。然后将绑带的压力连续逐渐地降低，并测定再次检测到血流量时的压力。根据试验方案，取出样品诸如血液(中间诊断)和其它体液或器官，以进行其它体外检查。在实验结束时，将动物无痛地处死(S. Vogelsberger Neue Tiermodelle für dieIndikation Claudicatio Intermittens(袖珍本)，出版商: VVB Laufersweiler Verlag(2006年3月)，ISBN-10: 383595007X，ISBN-13: 978-3835950078)。

B-2h) 影响伤口愈合的物质的检查(溃疡模型)

为了诱导浅表创伤，将糖尿病小鼠(db/db，即BKS.Cg-m Dock7m +/+ Leprdb/J小鼠)用异氟烷麻醉。在左肋去毛消毒的皮肤区域上造成连贯损伤(10 mm x 10 mm)。然后将动物随机分配至不同的实验组。在所有组中，用敷料(Systagenix Wound Management，UK)覆盖创伤。每天(从创伤造成以后第1天起)，通过管饲法(200µl，媒介物= 10%EtOH + 30%PEG400 +60%注射用水)用所给出的剂量的物质治疗动物。在第4、8、12、16和20天，将动物麻醉，除去敷料，并使用数字照片测量创伤大小。通过自动的校准的平面方法评价照片。

结果显示在图1中，为在实验进程中剩余的创伤大小。为此目的，将所有单个值表示为相对于在造成创伤那天的各个动物的百分比。示出的是平均值+/- SEM。

B-2i) 影响肾功能的物质的检查

在具有急性的或疾病造成的肾损伤的动物(例如STZ大鼠、ZDF大鼠、具有DOCA植入物的ZDF大鼠、UUO肾损伤模型、肾小球肾炎模型、糖尿病、动脉粥样硬化)中，在用试验物质连续治疗之前或过程中，定期进行利尿。用试验物质口服地、胃内地(通过胃管或通过食物或饮用水摄取)、腹膜内地、静脉内地、动脉内地、肌肉内地、吸入地或皮下地治疗试验动物。肠内地或胃肠外地施用试验物质，每天一次或多次，或经由皮下植入的渗透微型泵(例如Alzet泵)连续施用。在整个试验持续期间中，确定血浆参数和尿参数。

B-2j) 在麻醉的狗中的血液动力学

使用两种性别的25-35 kg的重量的健康的或心力衰竭的Mongrel^®狗(MarshallBioResources，Marshall Farms Inc; Clyde NY; USA)。通过缓慢静脉内施用25 mg/kg硫喷妥钠(Trapanal^®)和0.15 mg/kg阿库氯铵(Alloferin^®)来开始麻醉，并在实验过程中借助于0.04 mg/kg*h芬太尼(Fentanyl^®)、0.25 mg/kg*h氟哌利多(Dihydrobenzperidol^®)和15µg/kg/h阿库氯铵(Alloferin^®)的连续输注来维持。插管以后，将动物用呼吸机在恒定的呼吸体积通气，使得达到约5%的潮气末端CO₂浓度。用约30%氧(常氧)富集的室内空气执行通气。为了测量血液动力学参数，将液体填充的导管植入股动脉中用于测量血压。将具有两个腔的Swan-Ganz^®导管经由颈静脉漂入肺动脉中(远侧腔用于测量肺动脉压，近侧腔用于测量中央静脉压)。借助在导管尖端的温度感应器，确定连续心输出量(CCO)。通过将流量探头(Transonic Flowprobe)放在各自的血管处，在不同血管床诸如冠状动脉、颈动脉或股动脉处测量血流量。在经由颈动脉将微尖导管(Millar^®Instruments)引入左心室中以后，测量左心室中的压力，并从其推导出dP/dt作为收缩力的量度。将所述物质经由股静脉静脉内地或十二指肠内地施用作为累积剂量/活性曲线(推注或连续输注)。记录血液动力学信号，并借助于压力接受器/放大器和PONEMAH^®（作为数据获取软件）记录并进行评价。

为了诱导心力衰竭，在无菌条件下将起搏器植入狗中。在借助戊巴比妥钠(15-30mg kg^-1静脉内)诱导麻醉以后，然后插管和随后通气(室内空气；Sulla 808，Dräger^®，德国)，通过连续输注戊巴比妥(1-5 mg kg^-1 h^-1)和芬太尼(10-40µg kg^-1 h^-1)维持麻醉。将起搏器电缆(Setrox S60^®，Biotronik，德国)经由左颈静脉的切口植入并放在右心室中。将所述电缆连接至起搏器(Logos^®，Biotronik，德国)，所述起搏器位于肩胛骨之间的小皮下袋中。在外科手术干预以后7天才开始心室起搏，以在10-28天的时间内以220次搏动/min的频率得到心力衰竭。

B-2k) 在大鼠被迫游泳试验中确定抗抑郁效果

在不能逃出的狭窄房间中被迫游泳的大鼠在增加的活动的初始阶段以后，通过采用特征性的僵硬姿势并仅仅还进行绝对需要的运动，以保持头在水面以上来适应。许多临床上有活性的抗抑郁药可以减少该不动性(例如Cryan JF，Markou A，Lucki I. Assessingantidepressant activity in rodents: recent developments and future needs.Trends Pharmacol. Sci. 2002; 23:238-245)。这里使用的方法是基于Porsolt等人(Porsolt RD，Anton G，Blavet N，Jalfre M. Behavioural despair in rats: a newmodel sensitive to antidepressant treatments. Eur. J. Pharmacol. 1978; 47379-91；和Porsolt RD，Brossard G，Hautbois C，Roux S. Rodent models of depressionforced swimming and tail suspension behavioral despair tests in rats andmice. Curr. Protoc. Neurosci. 2001；第8章：单元8.10A，1-10)和De Vry等人(De VryJ，Maurel S，Schreiber R，de Beun R，Jentzsch KR. Comparison of hypericumextracts with imipramine and fluoxetine in animal models of depression andalcoholism. Eur. Neuropsychopharmacology 1999; 9:461-468)的方案。在两个间隔24h的期间(训练和试验)，迫使大鼠在不能逃出的装有水的狭窄圆筒中游泳。在用物质治疗之前进行训练治疗(持续时间15 min)，不记录行为，以便使大鼠熟悉24 h以后的5分钟的试验治疗。在两次治疗期间，将大鼠单个地放入装有水的圆筒中，所述圆筒在视觉上彼此分离。所述治疗以后，将大鼠从水取出并干燥。在试验治疗之前约24、5和1 h，用试验物质或媒介物溶液治疗大鼠；在训练治疗以后立即进行第一次施用。与单次施用相比，在试验治疗之前的3次物质施用导致更稳定的药理学结果。使用摄像监控照相机电子记录试验治疗，且在存储以后，使用计算机离线分析。对于每只动物，由3-4个独立观察者分析行为，所述观察者对5分钟的试验治疗期内以秒为单位的不动性的总时间评分。

将被动行为或不动性定义为这样的大鼠：其在水中以直立位置漂浮且仅进行小的运动以保持头在水面以上或维持它的身体处于平衡的稳定位置。相反，主动行为的特征在于主动的游泳运动，例如前腿或后腿和/或尾巴的有力运动、攀爬或潜水。

对于每只动物和治疗组，计算观察者确定的不动性的持续时间的平均值。以p <0.05作为显著水平，通过ANOVA或合适的非参数检验统计检查所述组之间不动性的持续时间的差异。

B-2l)清醒大鼠的血压和心率的无线电遥测测量

将得自Data Sciences International DSI，USA的商购可得的遥测系统用于下述清醒的大鼠上的测量。所述系统由3个主要组分组成：(1)可植入的发射器(Physiotel®遥测发射器)，(2)接收器(Physiotel®接收器)，其经由多路转换器(DSI Data Exchange Matrix)(3)数据采集计算机。所述遥测装置能够在清醒动物习惯的生境中连续地记录它们的血压、心率和身体运动。

所述研究在具有> 200 g的体重的成年雌性Wistar大鼠上进行。发射器植入以后，将实验动物单个地圈养在III型Makrolon®笼子中。它们自由接近标准饲料和水。通过交替房间的照明，设定实验室中的日/夜节律。

发射器植入：

在初次试验前的至少14天，将使用的遥测发射器(PA-C40，DSI)在无菌条件下通过外科手术植入实验动物中。

为了植入，将禁食的动物用异氟烷(IsoFlo®，Abbott，起始5%，维持2%)麻醉，并在腹部的宽面积上刮毛和消毒。在沿白线打开腹腔后，在分叉点上方沿颅骨方向将该系统的充满液体的测量导管插入降主动脉中并用组织粘合剂（VetBonD TM，3M）固定。将发射器外壳在腹膜内固定到腹壁肌肉系统上并逐层闭合伤口。手术后，施用抗生素(Ursocyclin®10%，60 mg/kg皮下，0.06 ml/100 g体重，Serumwerk Bernburg AG，德国)以预防感染和镇痛剂(Rimadyl®，4 mg/kg皮下，Pfizer，德国)。

物质和溶液：

除非另外说明，受试物质在每种情况下口服地施用给一组动物(n = 6)。对应于2 ml/kg体重的用量，将试验物质溶解在合适的溶剂混合物中。溶剂治疗的动物组(安慰剂/媒介物 = 二乙二醇单乙基醚，Transcutol^®，2 ml/kg 口服)用作对照。

实验程序：

为24只动物构造该遥测装置。

给生活在该装置中的带有仪器的大鼠各自分配一个专有的接收天线(RPC-1Receiver，DSI)。植入的发送器可以通过安装的磁开关在外部激活，并在实验的预运行过程中转换至发送。发射的信号可以通过数据采集系统(Dataquest™A.R.T. for Windows，DSI)在线采集并相应地处理。

在标准操作中，以下项目各测量10秒时段：(1)收缩血压(SBP)、(2)舒张血压(DBP)、(3)平均动脉压(MAP)、(4)心率(HR)和(5)活动力(ACT)。在施用以后24小时内测量这些参数。

在计算机控制下以5分钟的间隔重复测量值的采集。在图中用最新测量的大气压(Ambient Pressure Reference Monitor，APR-1，DSI)校正作为绝对值得到的源数据。

评价：

实验结束以后，将获得的各数据用分析软件(Dataquest™A.R.T. 4.1 Analysis)分类。将预运行(即物质施用之前)的平均值(4个绝对值)取作空白值，并将其与测量的绝对值进行对比，由此得到以百分比表示的偏差。通过确定平均值(15分钟平均值)，在可预设的时段内平滑数据。

文献：

K. Witte，K. Hu，J. Swiatek，C. Müssig，G. Ertl和B. Lemmer，Experimental heartfailure in rats: effects on cardiovascular circadian rhythms and onmyocardialβ-adrenergic signaling，Cardiovasc. Res. 47 (2): 203-405，2000。

结果：

实施例8的化合物与Orion的肾上腺素能受体α_2C受体拮抗剂(ORM-12741)（其已被用于治疗阿尔茨海默氏病和雷诺氏综合征的试验中）相比较的结果示于图2-5中。

实施例8显示出直至用1 mg/kg的口服剂量也没有血液动力学效果（高血压、心率）；用3和10 mg/kg观察到心率瞬时略有增加。与此相反，对比物质ORM-12741，Orion的肾上腺素能受体α_2C受体拮抗剂，在10 mg/kg下显示出额外的血压降低。

附图说明：

图1:B-2h)检验影响伤口愈合的物质(溃疡模型)。在dbdb小鼠中相对于安慰剂治疗的动物以%计的剩余伤口面积。平均值± SEM (n=10)。

图2:B-2l)在物质施用后，心率以%计的偏差对时间[h]作图；实施例8

图3:B-2l)在物质施用后，平均动脉血压以%计的偏差对时间[h]作图；实施例8

图4:B-2l)在物质施用后，心率以%计的偏差对时间[h]作图；对比实施例ORM12741

图5:B-2l)在物质施用后，平均动脉血压以%计的偏差对时间[h]作图；对比实施例ORM12741

C) 药物组合物的工作实施例

根据本发明的物质可以如下转化成药物制剂：

片剂：

组合物：

100 mg实施例1的化合物、50 mg乳糖(一水合物)、50 mg玉米淀粉、10 mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP 25) (得自BASF，德国)和2 mg硬脂酸镁。

片剂重量212 mg。直径8 mm，曲率半径12 mm。

生产：

将实施例1的化合物、乳糖和淀粉的混合物与5%的PVP在水中的溶液(m/m)一起造粒。干燥以后，将颗粒与硬脂酸镁一起混合5 min。将该混合物在常规压片机中压制(关于片剂的形式，参见上面)。

口服混悬液：

组合物：

1000 mg实施例1的化合物、1000 mg乙醇(96%)、400 mg Rhodigel (黄原胶) (得自FMC，USA)和99 g水。

10 ml口服混悬液对应于单次剂量的100 mg本发明的化合物。

生产：

将Rhodigel悬浮于乙醇中，并将实施例1的化合物加入混悬液中。在搅拌下，加入水。将混合物搅拌大约6 h，直到Rhodigel溶胀结束。

可静脉内施用的溶液：

组合物：

1 mg实施例1的化合物、15 g聚乙二醇400和250 g注射用水。

生产：

在搅拌下，将实施例1的化合物与聚乙二醇400一起溶解在水中。将溶液无菌过滤(孔径0.22µm)，并在无菌条件下分配进热灭菌的输液瓶中。将输液瓶用输注塞和卷边压接的帽封闭。

Claims

1.式(I)化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，

其中

R¹ 代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-环烷基，

和

R² 代表氢或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹ 和R² 与它们所连接的氮原子一起形成4-7元N-杂环，

或

R³ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。

2.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，其中

R¹ 代表C₁-C₆-烷基或C₃-C₅-环烷基，

其中烷基被1-2个取代基取代，所述取代基彼此独立地选自羟基和C₁-C₄-烷氧基，

和

R² 代表氢或C₁-C₄-烷基，

或者

R¹ 和R² 与它们所连接的氮原子一起形成4-7元N-杂环，

或者

R³ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基，

和

R⁴ 代表氢、氟、甲氧基或乙氧基。

3.根据权利要求1的式(I)化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，其中

R¹ 代表C₂-C₆-烷基，

和

R² 代表氢，

或者

R¹ 和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、哌嗪、吗啉、硫代吗啉、1-氧代硫代吗啉或1,1-二氧代硫代吗啉，

或

R³ 代表氢

和

R⁴ 代表氢、氟或甲氧基，

或者

R³ 代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氢。

4.根据权利要求1或3的式(I)化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，其中

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1个选自下述的取代基取代：羟基和甲氧基，

和

R² 代表氢，

或者

R¹ 和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷、吡咯烷、吗啉或1,1-二氧代硫代吗啉，

或者

R¹ 和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

R³ 代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氢，

或者

R³ 代表氢，

和

R⁴ 代表氢、氟或甲氧基。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的式(I)化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，其中

R¹ 代表C₂-C₄-烷基，

其中烷基被1个选自下述的取代基取代：羟基和甲氧基，

和

R² 代表氢，

或者

R¹ 和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

R³ 代表氢、氟或甲氧基，

和

R⁴ 代表氢，

或者

R³ 代表氢，

和

R⁴ 代表氢、氟或甲氧基。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的式(I)化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，其中

R¹ 和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

其中该氮杂环丁烷具有两个取代基，所述取代基与它们所共同连接的氮杂环丁烷的碳原子一起形成氧杂环丁烷，

R³ 代表氢，

和

R⁴ 代表氢。

7.制备根据权利要求1所述的式(I)化合物或其盐、其溶剂合物或其盐的溶剂合物的方法，其中

[A] 在还原剂存在下，使式(II)的化合物

与式(III)的化合物反应

其中R³ 和R⁴ 具有权利要求1中给出的含义，

得到式(IV)的化合物，

其中R³ 和R⁴ 具有权利要求1中给出的含义，

或者

[B] 在酸存在下，使式(IV)的化合物反应，

其中R³ 和R⁴ 具有权利要求1中给出的含义，

得到式(V)的化合物，

其中R³ 和R⁴ 具有权利要求1中给出的含义，

或者

[C] 在碱存在下，使式(VI)的化合物

其中

X 代表卤素，优选氟、氯或溴，或磺酰基甲烷和，

R⁵ 代表C₁-C₄-烷基，优选甲基或乙基，

与式(VII)的化合物反应，

其中R¹ 和R²具有权利要求1中给出的含义，

得到式(VIII)的化合物，

其中R¹ 和R² 具有权利要求1中给出的含义，且R⁵ 如上定义，

或者

[D] 在脱水剂存在下，使式(IX)的化合物

其中R¹ 和R²具有权利要求1中给出的含义，

与式(V)的化合物反应

其中R³ 和R⁴ 具有权利要求1中给出的含义，

得到式(I)化合物。

8.式(VIII)或(IX)的化合物及其盐、其溶剂合物及其盐的溶剂合物，

其中

R¹ 和R²与它们所连接的氮原子一起形成氮杂环丁烷，

和

R⁵ 代表C₁-C₄-烷基，优选甲基或乙基。

9.根据权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。

10.如权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物，其用在用于治疗和/或预防原发型和继发型糖尿病性微血管病、糖尿病伤口愈合、四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病的方法中。

11.药物，其包含与一种或多种惰性的无毒的药学上合适的辅助剂组合的如权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物。

12.药物，其包含与一种或多种其它活性物质组合的在权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物，所述其它活性物质选自改变脂类代谢的活性物质、抗糖尿病药、降血压剂、降低交感紧张的药剂、灌注增强剂和/或起抗血栓形成作用的药剂以及抗氧化剂、醛固酮-和盐皮质激素受体拮抗剂、加压素受体拮抗剂、有机硝酸盐和NO供体、IP受体激动剂、增强收缩力的化合物、钙敏化剂、ACE抑制剂、调节cGMP和cAMP的化合物、利钠肽、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶刺激剂、不依赖于NO的鸟苷酸环化酶活化剂、人嗜中性粒细胞弹性蛋白酶的抑制剂、抑制信号转导级联的化合物、调节心脏能量代谢的化合物、趋化因子受体拮抗剂、p38激酶抑制剂、NPY激动剂、食欲素激动剂、厌食药、PAF-AH抑制剂、消炎药、镇痛药、抗抑郁药和其它精神药物。

13.根据权利要求11或12所述的药物，其用于治疗和/或预防原发型和继发型糖尿病性微血管病、糖尿病伤口愈合、四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病。

14.在人类和动物中用于治疗和/或预防下述疾病的方法：原发型和继发型糖尿病性微血管病、糖尿病伤口愈合、四肢糖尿病性溃疡、特别是用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合、糖尿病性视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性冠状微血管心脏病、周围和心脏血管疾病、血栓栓塞性疾病和缺血、周围循环紊乱、雷诺现象、CREST综合征、微循环紊乱、间歇性跛行、以及周围和自主神经病，所述方法通过施用有效量的至少一种如权利要求1-6中的任一项中定义的式(I)的化合物或如权利要求11-13中的任一项中定义的药物来进行。

15.肾上腺素能受体α2C受体拮抗剂，其用在用于治疗和/或预防糖尿病的伴发性疾病和/或后遗症、糖尿病性心脏病、糖尿病冠状心脏病、糖尿病性冠状微血管心脏病、糖尿病性心力衰竭、糖尿病性心肌病和心肌梗塞、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病变、糖尿病性神经病、糖尿病肾病、糖尿病勃起功能疾病、四肢糖尿病性溃疡、糖尿病性足溃疡、用于促进糖尿病伤口愈合和用于促进糖尿病性足溃疡的伤口愈合的方法中。