JP2022507733A - 睡眠時無呼吸の治療のためのα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）拮抗薬 - Google Patents
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Abstract
本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のためのα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）アンタゴニスト、特に、式（Ｉ）の置換ピペリジニル－ピリミジニル－テトラヒドロキノリンおよびピペリジニル－ピリジニル－テトラヒドロキノリンに関する。式（Ｉ）中、基Ｘは（ａ）または（ｂ）である。【化１】TIFF2022507733000009.tif85133
Description
本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のためのα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）アンタゴニスト、特に、式（Ｉ）の置換ピペリジニル－ピリミジニル－テトラヒドロキノリンおよびピペリジニル－ピリジニル－テトラヒドロキノリンに関する。
閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）は、上気道の閉塞エピソ－ドを繰り返すことを特徴とする睡眠関連呼吸障害である。息を吸い込むとき、上気道の開存性は２つの反対の力の相互作用によって確保される。上気道の筋組織の拡張作用により、管腔を収縮させる負の管腔内圧が打ち消される。横隔膜と他の補助呼吸筋の能動的収縮は、気道に負圧を発生させ、呼吸の駆動力を構成する。上気道の安定性は、上気道の拡張筋の協調と収縮特性によって実質的に決定される。
ＯＳＡにおける上気道虚脱はいくつかの上気道拡張筋の活動の低下のため、睡眠開始時に起こり、その結果、解剖学的に脆弱な気道を開いた状態に維持することができないと考えられる。しかし、上気道の拡張筋の中で最も重要で、舌下神経に支配されているオトガイ舌筋を含むいくつかの上気道拡張筋は呼吸刺激に反応して睡眠中の活動を増加させることができ、睡眠開始時のこれらの変化のいくつかに対抗する可能性がある。ＯＳＡ患者は閉塞性無呼吸の頻度が高い睡眠相と比較して、オトガイ舌筋活動が２５～４０％高値を示すにすぎない無呼吸なしの区間を有することが観察された（Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ、Ｗｈｉｔｅ ＤＰ、Ｌｏ ＹＬら；Ａｉｒｗａｙ ｄｉｌａｔｏｒ ｍｕｓｃｌｅ ａｃｔｉｖｉｔｙ ａｎｄ ｌｕｎｇ ｖｏｌｕｍｅ ｄｕｒｉｎｇ ｓｔａｂｌｅ ｂｒｅａｔｈｉｎｇ ｉｎ ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ；Ｓｌｅｅｐ ２００９；３２（３）：３６１－８）。ノルアドレナリンは、舌下運動ニューロン活動の最も強力な神経調節因子の１つである（Ｈｏｒｎｅｒ Ｒ．Ｌ．；Ｎｅｕｒｏｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ ｈｙｐｏｇｌｏｓｓａｌ ｍｏｔｏｎｅｕｒｏｎｓ ｄｕｒｉｎｇ ｓｌｅｅｐ；Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００８；１６４（１－２）：１７９－１９６）。ノルアドレナリン作動性駆動の低下は、上気道拡張筋活動の低下、特にオトガイ舌筋活動の低下をもたらす舌下運動ニューロン興奮の睡眠依存性低下につながると考えられている。
α２Ｃアドレナリン受容体は中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンからのノルアドレナリンの放出を調節する。それらはノルアドレナリンのシナプス前フィードバック阻害に関与する自己受容体である（Ｈｅｉｎ Ｌ．ら；Ｔｗｏ ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｌｙ ｄｉｓｔｉｎｃｔ ａｌｐｈａ２－ａｄｒｅｎｅｒｇｉｃ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ ｒｅｇｕｌａｔｅ ｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃ ｎｅｕｒｏｔｒａｎｓｍｉｓｓｉｏｎ；Ｎａｔｕｒｅ １９９９；４０２（６７５８）：１８１－１８４）。α２ｃアドレナリン受容体拮抗作用を介して舌下神経の運動ニューロンニューロンの活動が増加すると、上気道が安定化し、虚脱や閉塞から保護される。さらに、いびきはまた、上気道の安定化のメカニズムによって抑制され得る。
単純性いびきでは、上気道の閉塞はない。上気道が狭くなることによって、吸気および呼気の流速が増加する。これは弛緩した筋肉とともに、気流中の口やのどの軟部組織の粗動を引き起こす。このわずかな振動が典型的ないびき音を発生させる。
閉塞性いびき（上気道抵抗症候群、重いいびき、低呼吸症候群）は、睡眠中の再発性の上気道の部分的閉塞によって起こる。その結果、気道抵抗が増大し、かなりの胸腔内圧変動を伴う呼吸仕事量が増大する。それにより、吸気中の負の胸腔内圧発生はＯＳＡにおける完全な気道閉塞の結果として生じる値にまで達することができる。心臓、循環および睡眠の質に対する病態生理学的影響は、閉塞性睡眠時無呼吸におけるものと同じである。病因はＯＳＡと同じである可能性が高い。閉塞性いびきは、しばしば、ＯＳＡの前兆をもたらす（Ｈｏｌｌａｎｄｔ Ｊ．Ｈ．ら；Ｕｐｐｅｒ ａｉｒｗａｙ ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ ｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＵＡＲＳ）－ｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅ ｓｎｏｒｉｎｇ；ＨＮＯ ２０００；４８（８）：６２８－６３４）。
中枢性睡眠時無呼吸（ＣＳＡ）は、脳機能障害または呼吸調節障害の結果として起こる。ＣＳＡは睡眠中に呼吸しようとする駆動性がないことを特徴とし、その結果、換気が不十分または不在であり、ガス交換が損なわれる期間が繰り返し生じる。ＣＳＡにはいくつかの症状がある。これらには、高地誘発性周期性呼吸、特発性ＣＳＡ（ＩＣＳＡ）、麻薬誘発性中枢性無呼吸、肥満低換気症候群（ＯＨＳ）、チェ－ン・スト－クス呼吸（ＣＳＢ）などがある。様々なタイプのＣＳＡに関与する正確な誘発機序はかなり異なる可能性があるが、睡眠中の不安定な換気駆動は主要な基礎的特徴である（Ｅｃｋｅｒｔ Ｄ．Ｊ．ら；Ｃｅｎｔｒａｌ ｓｌｅｅｐ ａｐｎｅａ：Ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ ａｎｄ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ；Ｃｈｅｓｔ ２００７；１３１（２）：５９５－６０７）。
米国特許出願公開第２０１８／０２３５９３４号は、舌下運動ニューロンニューロン興奮性を促進するための薬剤を使用して、閉塞性睡眠時無呼吸などの障害を治療するための方法を記載している。舌下運動ニューロンの興奮性を促進する薬剤として、中枢性ノルアドレナリンニューロンの脱抑制剤および／または刺激剤について記載している。いくつかの実施形態において、中枢ノルアドレナリン作動性ニューロンの脱抑制剤は、ヨヒンビンまたはα２－アドレナリン受容体サブタイプＡ（α－２Ａ）アンタゴニストまたはα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）アンタゴニストのようなα２－アドレナリン受容体アンタゴニストである。当該α２－アドレナリン受容体アンタゴニストは、アチパメゾ－ル、ＭＫ－９１２、ＲＳ－７９９４８、ＲＸ ８２１００２、［３Ｈ］２－メトキシイダゾキサンおよびＪＰ－１３０２からなる群より選択される。
α２Ｃアドレナリン受容体はＧ蛋白質共役型受容体ファミリ－に属する。異なるα１－アドレナリン受容体に加えて、３つの異なるα２－アドレナリン受容体サブタイプが存在する（α２Ａ、α２Ｂおよびα２Ｃ）。これらは、シナプスまたは血液を介して誘導される内因性カテコ－ルアミン（エピネフリン、ノルエピネフリン）による刺激に際して、異なる組織におけるいくつかの多様な生理学的作用の媒介に関与する。α２アドレナリン受容体は、主に心血管系および中枢神経系において重要な生理学的役割を果たしている。α２Ａ－およびα２Ｃ－アドレナリン受容体は、中枢神経系におけるノルアドレナリンのシナプス前フィードバック阻害に関与する主要な自己受容体である。α２Ｃ－アドレナリン受容体でのノルアドレナリンの効力と親和性は、α２Ａ－アドレナリン受容体よりも高い。α２Ｃ－アドレナリン受容体はノルアドレナリンの内生濃度が低い時にノルアドレナリン放出を抑制するが、α２Ａ－アドレナリン受容体はノルアドレナリンの内生濃度が高い時にノルアドレナリン放出を抑制する（Ｕｙｓ Ｍ．Ｍ．ら；Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ ｏｆ Ｓｅｌｅｃｔｉｖｅｌｙ Ｔａｒｇｅｔｉｎｇ ｔｈｅ α２Ｃ－Ａｄｒｅｎｏｃｅｐｔｏｒ ｉｎ Ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ，Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ，ａｎｄ Ｓｃｈｉｚｏｐｈｒｅｎｉａ－Ｎｅｗ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｓ ａｎｄ Ｆｕｔｕｒｅ Ｐｅｒｓｐｅｃｔｉｖｅ；Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１７；８月１４日；８：１４４；ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｓｙｔ．２０１７．００１４４ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１７）。
α２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）アンタゴニストとしての置換ピペリジニル－ピリミジニル－テトラヒドロキノリン類およびピペリジニル－ピリジニル－テトラヒドロキノリン類ならびにそれらの製法およびその医薬としての使用は、ＷＯ２０１５／０９１４１４Ａ１およびＷＯ２０１５／０９１４１７Ａ１において、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍、特に糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠動脈性心臓病、末梢および心血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、ＣＲＥＳＴ症候群、微小循環障害、間欠性跛行ならびに末梢および自律神経障害の治療および／または予防に有用であることが開示されている。睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療におけるこれらの化合物の使用については何も開示されていない。
ＯＳＡ患者に対する現在のゴ－ルドスタンダ－ド治療は持続的気道陽圧療法（ＣＰＡＰ）である。気流タ－ビンポンプスプリントによって生成される正の気流圧力は上気道を開き、咽頭虚脱の全ての潜在的な原因を逆転させ、それによって、呼吸低下、無呼吸および睡眠断片化を防止する。残念ながら、ＯＳＡを有する全ての患者の５０％までは、長期的にＣＰＡＰに耐えられない（Ｍ．Ｋｏｈｌｅｒ、Ｄ．Ｓｍｉｔｈ、Ｖ．Ｔｉｐｐｅｔｔら；Ｔｈｏｒａｘ ２０１０；６５（９）：８２９－３２；Ｐｒｅｄｉｃｔｏｒｓ ｏｆ ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ ｃｏｍｐｌｉａｎｃｅ ｗｉｔｈ ｃｏｎｔｉｎｕｏｕｓ ｐｏｓｉｔｉｖｅ ａｉｒｗａｙ ｐｒｅｓｓｕｒｅ）。
Ｊｏｒｄａｎ ＡＳ、Ｗｈｉｔｅ ＤＰ、Ｌｏ ＹＬら；Ｓｌｅｅｐ ２００９；３２（３）：３６１－８
Ｈｏｒｎｅｒ Ｒ．Ｌ．；Ｒｅｓｐｉｒ Ｐｈｙｓｉｏｌ Ｎｅｕｒｏｂｉｏｌ ２００８；１６４（１－２）：１７９－１９６
Ｈｅｉｎ Ｌ．ら；Ｎａｔｕｒｅ １９９９；４０２（６７５８）：１８１－１８４
Ｈｏｌｌａｎｄｔ Ｊ．Ｈ．ら；ＨＮＯ ２０００；４８（８）：６２８－６３４
Ｅｃｋｅｒｔ Ｄ．Ｊ．ら；Ｃｈｅｓｔ ２００７；１３１（２）：５９５－６０７
Ｕｙｓ Ｍ．Ｍ．ら；Ｆｒｏｎｔｉｅｒｓ ｉｎ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ２０１７；８月１４日；８：１４４；ｄｏｉ：１０．３３８９／ｆｐｓｙｔ．２０１７．００１４４ｅＣｏｌｌｅｃｔｉｏｎ ２０１７
Ｍ．Ｋｏｈｌｅｒ、Ｄ．Ｓｍｉｔｈ、Ｖ．Ｔｉｐｐｅｔｔら；Ｔｈｏｒａｘ ２０１０；６５（９）：８２９－３２
したがって、依然として、閉塞性睡眠時無呼吸のような睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための有効な治療剤を見出す必要性が存在する。したがって、本発明の目的は、睡眠関連呼吸障害、例えば閉塞性睡眠時無呼吸、中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための有効な治療剤を提供することである。
驚くべきことに、本発明の式（Ｉ）の置換ピペリジニル－ピリミジニル－テトラヒドロキノリンおよびピペリジニル－ピリジニル－テトラヒドロキノリンは上気道虚脱性を阻害し、したがって睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防における使用のための薬剤の製造に適していることが今回見出された。
本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物、
［式中
Ｘは、以下の基
｛式中、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ５－シクロアルキルを表し、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されており、および
Ｒ２は水素またはＣ１～Ｃ４－アルキルを表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のＮ－複素環を形成し、
ここで、該Ｎ－複素環は、オキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、または
該Ｎ－複素環は２個の置換基を有していてもよく、それらは、それらが共に結合しているＮ－複素環の炭素原子と一緒になって４～６員の複素環を形成し（ここで、該複素環は、その一部がオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく）｝であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す］
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｘは、以下の基
Ｒ１はＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ５－シクロアルキルを表し、アルキルは、ヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されており、および
Ｒ２は水素またはＣ１～Ｃ４－アルキルを表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のＮ－複素環を形成し、
ここで、該Ｎ－複素環は、オキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、または
該Ｎ－複素環は２個の置換基を有していてもよく、それらは、それらが共に結合しているＮ－複素環の炭素原子と一緒になって４～６員の複素環を形成し（ここで、該複素環は、その一部がオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく）｝であり、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す］
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明の文脈において、特に明記しない限り、置換基は以下のように定義される：
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表し、例として、そして好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルである。
アルキル自体ならびにアルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルアミノおよびアルコキシカルボニル中の「アルコ」および「アルキル」は、１～６個の炭素原子、好ましくは１～４個の炭素原子を有する直鎖または分岐アルキル基を表し、例として、そして好ましくはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチルおよびｎ－ヘキシルである。
アルコキシは、例として、そして好ましくはメトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシおよびｔｅｒｔ－ブトキシを表す。
アルコキシアルキルは、例として、そして好ましくはメトキシメチル、エトキシメチル、ｎ－プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、ｎ－ブトキシメチル、ｔｅｒｔ－ブトキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、ｎ－プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、ｎ－ブトキシエチルおよびｔｅｒｔ－ブトキシエチルを表す。
基Ｒ １ およびＲ ２ の定義におけるＮ－複素環は、４～７個の環原子を有する飽和および部分不飽和単環基であって、窒素ヘテロ原子ならびにＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの３個までのさらなるヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ－オキシドを形成してもよい単環基を表し、例として、そして好ましくはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１－オキシドチオモルホリンおよび１，１－ジオキシドチオモルホリン、特に好ましくはアゼチジン、ピロリジン、モルホリンおよび１，１－ジオキシドチオモルホリンである。
基Ｒ １ およびＲ ２ の定義における複素環であって、それが結合しているＮ－複素環との共有炭素原子を有する複素環は、４～６個の環原子ならびにＳ、Ｏ、Ｎ、ＳＯおよびＳＯ２からなる群からの４個までのヘテロ原子および／またはヘテロ基を有し、窒素原子はＮ－オキシドを形成してもよい飽和および部分不飽和単環基を表し、例として、そして好ましくはアゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、ピペリジン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジン、テトラヒドロピランおよび１，１－ジオキシドチエタン、特に好ましくはアゼチジンおよびオキセタンであり、さらにより好ましくはオキセタンである。
ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、好ましくはフッ素および塩素である。
「ヒドロキシ」という用語は、本明細書において、そのままで、または別の基の一部として使用される場合、－ＯＨ基を指す。
本明細書で使用される「本発明の化合物」という表現は、式Ｉの化合物を指す。
薬学的に許容される塩（例えば、有機酸および無機酸の両方を有する酸付加塩）は、医薬の分野において公知である。薬学的に許容される酸付加塩の代表的な例としては、塩化物、臭化物、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、スルホン酸塩、メタンスルホン酸塩、ギ酸塩、酒石酸塩、マレイン酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸塩、酢酸塩およびシュウ酸塩が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の水和物または溶媒和物は、固体または液体状態で、水との水和または溶媒分子との配位によって分子化合物または錯体を形成する式（Ｉ）の化合物の形態として指定される。水和物の例は、セスキ水和物、一水和物、二水和物または三水和物である。同様に、本発明の化合物の塩の水和物または溶媒和物も好適である。
薬学的に許容可能なエステルは、適用可能な場合、医薬の分野において慣用的であり、そして遊離形態の薬理学的特性を保持する薬学的に許容可能な酸を使用する公知の方法によって調製され得る。これらのエステルの非限定的な例としては、脂肪族または芳香族アルコ－ルのエステルが挙げられる。薬学的に許容されるエステルの代表的な例としてはメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチルおよびベンジルエステルが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明はその範囲内に、化合物の全ての可能な幾何異性体、例えばＺおよびＥ異性体（シスおよびトランス異性体）、ならびに化合物の全ての可能な光学異性体、例えばジアステレオマ－およびエナンチオマ－を含む。さらに、本発明はその範囲に、個々の異性体およびそれらの任意の混合物（例えばラセミ混合物）の両方を含む。個々の異性体は出発物質の対応する異性体形態を使用して得られてもよく、またはそれらは従来の分離方法に従って、最終化合物の調製後に分離されてもよい。光学異性体、例えば鏡像異性体をそれらの混合物から分離するために、慣用の分割法、例えば分別結晶化を使用することができる。
本発明の特定の実施形態は、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ５－シクロアルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびＣ１～Ｃ４－アルコキシからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ４－アルキルを表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のＮ－複素環を形成し、
ここで、該Ｎ－複素環は、オキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、または
該Ｎ－複素環は２個の置換基を有していてもよく、それらは、それらが共に結合しているＮ－複素環の炭素原子と一緒になって４～６員の複素環（ここで、該複素環は、その一部がオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｒ１は、Ｃ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ５－シクロアルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびＣ１～Ｃ４－アルコキシからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は、水素またはＣ１～Ｃ４－アルキルを表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のＮ－複素環を形成し、
ここで、該Ｎ－複素環は、オキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、または
該Ｎ－複素環は２個の置換基を有していてもよく、それらは、それらが共に結合しているＮ－複素環の炭素原子と一緒になって４～６員の複素環（ここで、該複素環は、その一部がオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための方法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は、水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１－オキシドチオモルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンを形成し、
ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１－オキシドチオモルホリンおよび１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群より選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンは２つの置換基であって、それらが共に結合するアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子と一緒になって、アゼチジン、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタン（ここで、該アゼチジン、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンは、その一部がメチルおよびエチルからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されていてもよい）を形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシを表すか、あるいは
Ｒ３は、水素、フッ素またはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ６－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は、水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１－オキシドチオモルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンを形成し、
ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１－オキシドチオモルホリンおよび１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群より選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンは２つの置換基であって、それらが共に結合するアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子と一緒になって、アゼチジン、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタン（ここで、該アゼチジン、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンは、その一部がメチルおよびエチルからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されていてもよい）を形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシを表すか、あるいは
Ｒ３は、水素、フッ素またはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合しているアゼチジンの炭素原子と一緒になって、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンを形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素またはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表すか、あるいは
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｒ１は、Ｃ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合しているアゼチジンの炭素原子と一緒になって、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンを形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は、水素、フッ素またはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表すか、あるいは
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらなる特定の実施形態は、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物：
Ｒ１はＣ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合しているアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンを形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は、水素またはフッ素を表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｒ１はＣ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合しているアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンを形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は、水素またはフッ素を表し、および
Ｒ４は、水素、フッ素またはメトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらに特に好ましい実施形態は、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物：
Ｘは、以下の基
［式中、
Ｒ１はＣ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合しているアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンを形成する２つの置換基を有していてもよい］であり、
Ｒ３は、水素、フルオロまたはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表すか、あるいは
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は、水素、フルオロまたはメトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｘは、以下の基
Ｒ１はＣ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリン、１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合しているアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンを形成する２つの置換基を有していてもよい］であり、
Ｒ３は、水素、フルオロまたはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表すか、あるいは
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は、水素、フルオロまたはメトキシを表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
本発明のさらに特に好ましい実施形態は、睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための方法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物：
Ｘは、以下の基
［式中、Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合しているアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンを形成する２つの置換基を有する］であり、
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４ は水素を表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｘは、以下の基
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４ は水素を表す化合物、
ならびにそれらの塩、それらの溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
Ｒ２が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イルを表す、式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ１およびＲ２が、それらが結合している窒素原子と一緒になって、１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イルを表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ３が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
Ｒ３とＲ４が水素を表す式（Ｉ）の化合物も好ましい。
好ましい実施形態において、本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための、以下からなる群から選択される式（Ｉ）の化合物：
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛２－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝メタノン、
［４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝メタノン、
［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝メタノン、
｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝［４－（７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン、
｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝［４－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］{２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル}メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］{２－［（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル}メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
１－（５－｛［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル}ピリミジン－２－イル］－Ｄ－プロリン塩酸塩、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］ピペリジン－１－イル］［２－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピリジン－３－イル｝メタノン、
［４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピリジン－３－イル｝メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝メタノン、
１－（５－｛［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝}ピリジン－２－イル］－Ｄ－プロリン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］（６－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）メタノン、
［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル｝メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，２－ジオキシド－２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
ならびにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛２－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝メタノン、
［４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝メタノン、
［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝メタノン、
｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝［４－（７－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン、
｛２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル｝［４－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］{２－［（１－メトキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル}メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］{２－［（１－ヒドロキシブタン－２－イル）アミノ］ピリミジン－５－イル}メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
１－（５－｛［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル}ピリミジン－２－イル］－Ｄ－プロリン塩酸塩、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル］ピペリジン－１－イル］［２－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリミジン－５－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピリジン－３－イル｝メタノン、
［４－（７－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［（２－メトキシエチル）アミノ］ピリジン－３－イル｝メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（モルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（１，１－ジオキシドチオモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［（２Ｒ）－２－（メトキシメチル）ピロリジン－１－イル］ピリジン－３－イル｝メタノン、
１－（５－｛［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］カルボニル｝}ピリジン－２－イル］－Ｄ－プロリン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］（６－｛［（２Ｓ）－１－ヒドロキシブタン－２－イル］アミノ｝ピリジン－３－イル）メタノン、
［４－（６－フルオロ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（６－メトキシ－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（３－メトキシピロリジン－１－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，６－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，２－ジメチルモルホリン－４－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］｛６－［２－（トリフルオロメチル）モルホリン－４－イル］ピリジン－３－イル｝メタノン、
［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［６－（２，２－ジオキシド－２－チア－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリジン－３－イル］メタノン、
ならびにそれらの塩、溶媒和物およびそれらの塩の溶媒和物に関する。
より好ましい実施形態において、本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための、化合物［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノンならびにその塩、溶媒和物およびその塩の溶媒和物に関する。
式（Ｉ）の化合物、それらの製造およびそれら作用は、原発型および続発型の糖尿病性細小血管症、糖尿病性創傷治癒、四肢での糖尿病性潰瘍、特に糖尿病性足潰瘍の創傷治癒の促進、糖尿病性網膜症、糖尿病性腎障害、糖尿病性勃起不全、糖尿病性心不全、糖尿病性冠動脈性心臓病、末梢および心血管障害、血栓塞栓性障害および虚血、末梢循環障害、レイノー現象、ＣＲＥＳＴ症候群、微小循環障害、間欠性跛行ならびに末梢および自律神経障害の治療および／または予防のための方法に使用するためのα２Ｃアンタゴニストとして、ＷＯ２０１５／０９１４１４およびＷＯ２０１５／０９１４１７で一般に開示されており、特にその化合物は本発明の記載の特定的な明示部分であり、引用することにより本明細書に組込まれる。
本明細書で使用される有効量という用語は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防に有効な式（Ｉ）の化合物の量を指す。
本発明は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための方法における使用のための（α－２Ｃ）アンタゴニスト、特に式（Ｉ）の置換ピペリジニル－ピリミジニル－テトラヒドロキノリンおよびピペリジニル－ピリジニル－テトラヒドロキノリンに関する。
本発明はさらに、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療および／または予防のための薬剤の製造のための式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明のさらなる主題は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを治療および／または予防するための方法における、式（Ｉ）の１つ以上の化合物と１つ以上の他の活性化合物との組み合わせの使用である。
本発明のさらなる主題は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを治療および／または予防するための方法において使用するための、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて、少なくとも１つの式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。
本発明はさらに、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを治療および／または予防するための方法において使用するための、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせた、１つ以上の他の活性化合物との組み合わせを含む医薬組成物に関する。
本発明はまた、式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物の治療的に有効な量、または式（Ｉ）の少なくとも１つの化合物を含む薬剤の治療的に有効な量を、不活性で、無毒で、薬学的に許容可能な添加剤と組み合わせて、全身的および／または局所的に投与することによる、睡眠関連呼吸障害の処置および／または予防のための方法に関する。
本発明のさらなる主題は、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを治療および／または予防するための方法において使用するための、式（Ｉ）の１つ以上の化合物と１つ以上の他の活性化合物との組み合わせである。
本発明の式（Ｉ）の置換ピペリジニル－ピリミジニル－テトラヒドロキノリンおよびピペリジニル－ピリジニル－テトラヒドロキノリンは単独で、または必要であれば、１つ以上の他の薬理学的に活性な物質と組み合わせて使用することができるが、ただし、この組み合わせは望ましくない許容できない副作用をもたらさない。睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを治療する目的に適した組合せの好ましい例には、以下が含まれる：
・例として、そして好ましくはテオフィリン、ドキサプラム、ニケタミドまたはカフェインなどの呼吸刺激剤；
・例として、そして好ましくはモダフィニルまたはアルモダフィニルなどの精神刺激薬；
・例として、そして好ましくはアンフェタミン、メタンフェタミンまたはメチルフェニデートなどのアンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体；
・例として、そして好ましくはフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
・例として、そして好ましくはＬ－トリプトファンなどのセロトニン前駆体；
・例として、そして好ましくはベンラファキシンまたはデュロキセチンなどの選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・例として、そして好ましくはミルタザピンなどのノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬；
・例として、そして好ましくはレボキセチンまたはアトモキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・例として、そして好ましくはアミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミンなどの三環系抗うつ薬；
・例として、そして好ましくはオキシブチニンなどのムスカリン受容体アンタゴニスト；
・例として、そして好ましくはバクロフェンなどのＧＡＢＡアゴニスト；
・例として、そして好ましくはフルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロンなどのグルココルチコイド；
・カンナビノイド受容体アゴニスト；
・例として、そして好ましくはアセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロフェナミドなどのカルボアンヒドラーゼ阻害剤；
・例として、そして好ましくはフルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト；
・例として、そして好ましくはネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬；
・例として、そして好ましくはシブトラミン、オピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体アンタゴニストなどの食欲抑制剤；
・ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト。
・例として、そして好ましくはテオフィリン、ドキサプラム、ニケタミドまたはカフェインなどの呼吸刺激剤；
・例として、そして好ましくはモダフィニルまたはアルモダフィニルなどの精神刺激薬；
・例として、そして好ましくはアンフェタミン、メタンフェタミンまたはメチルフェニデートなどのアンフェタミンおよびアンフェタミン誘導体；
・例として、そして好ましくはフルオキセチン、パロキセチン、シタロプラム、エスシタロプラム、セルトラリン、フルボキサミンまたはトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害剤；
・例として、そして好ましくはＬ－トリプトファンなどのセロトニン前駆体；
・例として、そして好ましくはベンラファキシンまたはデュロキセチンなどの選択的セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・例として、そして好ましくはミルタザピンなどのノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗うつ薬；
・例として、そして好ましくはレボキセチンまたはアトモキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬；
・例として、そして好ましくはアミトリプチリン、プロトリプチリン、ドキセピン、トリミプラミン、イミプラミン、クロミプラミンまたはデシプラミンなどの三環系抗うつ薬；
・例として、そして好ましくはオキシブチニンなどのムスカリン受容体アンタゴニスト；
・例として、そして好ましくはバクロフェンなどのＧＡＢＡアゴニスト；
・例として、そして好ましくはフルチカゾン、ブデソニド、ベクロメタゾン、モメタゾン、チキソコルトールまたはトリアムシノロンなどのグルココルチコイド；
・カンナビノイド受容体アゴニスト；
・例として、そして好ましくはアセタゾラミド、メタゾラミドまたはジクロフェナミドなどのカルボアンヒドラーゼ阻害剤；
・例として、そして好ましくはフルマゼニル、ナロキソンまたはナルトレキソンなどのオピオイドおよびベンゾジアゼピン受容体アンタゴニスト；
・例として、そして好ましくはネオスチグミン、ピリドスチグミン、フィゾスチグミン、ドネペジル、ガランタミンまたはリバスチグミンなどのコリンエステラーゼ阻害薬；
・例として、そして好ましくはシブトラミン、オピラマート、フェンテルミン、リパーゼ阻害剤またはカンナビノイド受容体アンタゴニストなどの食欲抑制剤；
・ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト。
本発明の好ましい主題はムスカリン受容体アンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿薬、コルチコステロイドからなる群から選択される１つ以上の他の活性化合物と式（Ｉ）の１つ以上の化合物との組み合わせであり、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきを治療および／または予防するための方法において使用するための組み合わせである。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ムスカリン受容体アンタゴニストと組み合わせて、例として、そして好ましくはオキシブチニンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物は、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニストと組み合わせて、例として、そして好ましくはスピロノラクトン、エプレレノンまたはフィネレノンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物が利尿薬、例として、そして好ましくはフロセミド、ブメタニド、トルセミド、ベンドロフルメチアジド、クロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、ヒドロフルメチアジド、メチクロチアジド、ポリチアジド、トリクロルメチアジド、クロルタリドン、インダパミド、メトラゾン、キネタゾン、アセタゾラミド、ジクロルフェナミド、メタゾルアミド、グリセロ－ル、イソソルビド、マンニトール、アミロライドまたはトリアムテレンと組み合わせて投与される。
本発明の好ましい実施形態において、本発明の化合物はコルチコステロイド、例として、そして好ましくはプレドニゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロン、デキサメタゾン、ベタメタゾン、ベクロメタゾン、フルニゾリド、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わせて投与される。
必要に応じて、本発明の式（Ｉ）のアリールピペラジンは、望ましくない許容できない副作用をもたらさない限り、１つ以上の医療技術装置または補助具の使用と併せて使用することもできる。このような組み合わせ用途に適した医療装置および補助具は、例として、そして好ましくは以下のものである：
・例として、そして好ましくはＣＰＡＰ（持続的気道陽圧）装置、ＢｉＰＡＰ（二例気道陽圧）装置およびＩＰＰＶ（間欠的陽圧換気）装置などの気道陽圧換気装置；
・舌下神経の神経刺激装置；
・例として、そして好ましくは下顎前進装置のような口腔器具；
・鼻用使い捨て弁；
・鼻ステント。
・例として、そして好ましくはＣＰＡＰ（持続的気道陽圧）装置、ＢｉＰＡＰ（二例気道陽圧）装置およびＩＰＰＶ（間欠的陽圧換気）装置などの気道陽圧換気装置；
・舌下神経の神経刺激装置；
・例として、そして好ましくは下顎前進装置のような口腔器具；
・鼻用使い捨て弁；
・鼻ステント。
本発明の式（Ｉ）の置換ピペリジニル－ピリミジニル－テトラヒドロキノリンおよびピペリジニル－ピリジニル－テトラヒドロキノリンは、全身的および／または局所的に作用することができる。この目的のために、それらは、適切な様式で、例えば、経口、非経口、肺、肺内（吸入）、鼻、鼻腔内、咽頭、リンガル、舌下、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳の経路によって、またはインプラントもしくはステントとして投与され得る。
本発明のさらなる主題は、経口、非経口、肺、肺内（吸入）、鼻、鼻腔内、咽頭、リンガル、舌下、バッカル、直腸、皮膚、経皮、結膜もしくは耳の経路による、またはインプラントもしくはステントとしての、全身および／または局所投与のための式（Ｉ）の化合物を含む医薬組成物である。好ましい投与は経口経路である。
これらの投与経路のために、本発明による化合物は、適切な投与形態で投与することができる。
経口投与のためには、最新技術に従って機能する投与形態であって、本発明による化合物を迅速におよび／または改変された様式で放出し、本発明による化合物を結晶および／またはアモルファス化および／または溶解形態で含有するもの、例えば錠剤（コーティングされていないか、またはコーティングされた錠剤、例えば、本発明による化合物の放出を制御する、胃液耐性または遅延溶解または不溶性コーティングを有する錠剤）、口腔中で迅速に崩壊する錠剤またはフィルム／ウェハー、フィルム／凍結乾燥物、カプセル（例えば、硬または軟ゼラチンカプセル）、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、エマルジョン、懸濁液、エアロゾルまたは溶液などが適切である。
非経口投与は吸収段階を省略して（例えば、静脈内、動脈内、心臓内、脊髄内または腰椎内投与）、あるいは吸収を伴って（例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内投与）実施することができる。非経口投与のための適切な投与形態としては、溶液、懸濁液、エマルジョン、凍結乾燥物または滅菌粉末の形態の注射および注入調製物が挙げられる。
他の投与経路としては、例えば、吸入製剤（粉末吸入器およびネブライザ－を含む）、点鼻薬、溶液またはスプレー、リンガル、舌下またはバッカル投与用の錠剤、錠剤、フィルム／ウェハーまたはカプセル、座薬、経口または眼用製剤、膣カプセル、水性懸濁液（ローション、振盪可能な混合物）、親油性懸濁液、軟膏、クリ－ム、経皮治療系（例えば、プラスター）、乳剤、ペースト、泡沫、粉剤、インプラントまたはステントが好適である。
経口または非経口投与、特に経口および静脈内投与が好ましい。
本発明の化合物は上記の投与形態に変換することができる。これは、不活性で無毒性の薬学的に適切な添加剤と混合することにより、それ自体公知の方法で行うことができる。これらの添加剤には、担体（例えば、微晶質セルロース、ラクトース、マンニトール）、溶媒（例えば、液体ポリエチレングリコール）、乳化剤および分散剤または湿潤剤（例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレエート）、バインダー（例えば、ポリビニルピロリドン）、合成および天然ポリマー（例えば、アルブミン）、安定剤（例えば、アスコルビン酸などの酸化防止剤）、着色剤（例えば、酸化鉄などの無機顔料）、ならびに風味または臭気補正剤が含まれる。
一般に、非経口投与において効果的な結果を達成するために、約０．００１～１０ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１～１ｍｇ／ｋｇ体重の量を投与することが有利であることが分かった。経口投与では、用量が約０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは約０．０１～２０ｍｇ／ｋｇ、極めて特に好ましくは０．１～１５ｍｇ／ｋｇ体重である。
それにもかかわらず、前述の量から逸脱すること、すなわち、体重、投与経路、活性物質に対する個々の応答、調製物の性質および投与が行われる時間または間隔に依存して逸脱することが必要な場合がある。したがって、場合によっては前述の最小量未満で管理すれば十分であり、他の場合には前述の上限を超えなければならない。より多量の投与の場合には、これらを１日を通していくつかの個々の投与に分割することが推奨され得る。
以下の実施例により本発明を説明する。本発明は、当該実施例に限定されない。
Ａ．実験方法
本発明の化合物の有利な薬理学的特性は、以下の方法によって決定することができる。睡眠時無呼吸における本発明による式（Ｉ）の化合物の治療能力は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）のブタモデルにおいて前臨床的に評価された。
本発明の化合物の有利な薬理学的特性は、以下の方法によって決定することができる。睡眠時無呼吸における本発明による式（Ｉ）の化合物の治療能力は、閉塞性睡眠時無呼吸（ＯＳＡ）のブタモデルにおいて前臨床的に評価された。
陰圧を使用すると、麻酔をかけた自発呼吸ブタの上気道が虚脱して閉塞を誘発することが可能である（Ｗｉｒｔｈ Ｋ．Ｊ．ら；Ｓｌｅｅｐ ３６（５）（２０１３）ｐｐ．６９９－７０８）。
当該モデルにはドイツランドレース豚を用いる。豚を麻酔し、気管切開する。２本の気管カニューレを気管に挿入し、１本は気管の吻側部に、もう１本は尾側部に挿入する。接続ピースを使用して、吻側カニューレは陰圧装置および遠位気管カニューレへのチューブに接続される。遠位気管カニューレはさらに、自由気管呼吸に役立ち、上気道を迂回する接続ピースを介して、大気への開放端を有するチューブに接続される。これらのチューブを適切に開放やクランプすることにより、呼吸を経鼻呼吸から尾側気管カニューレを通しての呼吸に切り替え、上気道を迂回させ、（隔離）上気道を陰圧装置に接続することができ、吸気方向の気流を引き起こすことができる。
特定の時点で、ブタに尾側カニューレを介して呼吸させ、－５０、－１００および－１５０ｃｍ水頭圧（ｃｍ Ｈ２Ｏ）の陰圧を上気道に適用することによって、上気道の虚脱性を試験する。これは上気道を虚脱する原因となり、それは気流の遮断および管システム内の圧力降下において現れる。この試験は、試験物質の投与前および試験物質の投与後一定の間隔で実施する。適切に効果的な被験物質は、吸気相におけるこの気道の虚脱を防ぐことができる。
このＯＳＡ豚モデルにおいて、［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノンであるα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ－（α－２Ｃ）拮抗薬を０．００７ｍｇ／ｋｇの静脈内ボーラス注射後に０．００２５ｍｇ／ｋｇ／ｈを４時間静脈内投与として全身投与すると、－５０ｃｍ水頭圧の陰圧で２時間まで、－１００ｃｍ水頭圧の陰圧で９０分まで上気道虚脱が抑制された。［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノンを０．０７ｍｇ／ｋｇの静脈内ボ－ラス注射後に０．０２５ｍｇ／ｋｇ／ｈの静脈内注入を４時間行ったところ、－１５０ｃｍ水頭圧の陰圧で２時間まで、－５０ｃｍ水頭圧および－１００ｃｍ水頭圧の陰圧で４時間まで、上気道虚脱が抑制された。
図１：［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノンを０分の時点で０．００７ｍｇ／ｋｇで静脈内ボ－ラス注射後、０．００２５ｍｇ／ｋｇ／ｈで４時間静脈内投与したときの、異なる陰圧レベルでの上気道の虚脱性への影響。虚脱が認められない豚の割合を示す。平均値。
図２：［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノンを０分の時点で０．０７ｍｇ／ｋｇで静脈内ボ－ラス注射後、０．０２５ｍｇ／ｋｇ／ｈで４時間静脈内投与したときの、異なる陰圧レベルでの上気道の虚脱性への影響。虚脱が認められない豚の割合を示す。平均値。
図２：［４－（３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－イル）ピペリジン－１－イル］［２－（２－オキサ－６－アザスピロ［３．３］ヘプト－６－イル）ピリミジン－５－イル］メタノンを０分の時点で０．０７ｍｇ／ｋｇで静脈内ボ－ラス注射後、０．０２５ｍｇ／ｋｇ／ｈで４時間静脈内投与したときの、異なる陰圧レベルでの上気道の虚脱性への影響。虚脱が認められない豚の割合を示す。平均値。
上記のデ－タから、式（Ｉ）のα２－アドレナリン受容体サブタイプＣ（α－２Ｃ）アンタゴニストは、睡眠関連呼吸障害、好ましくは閉塞性および中枢性睡眠時無呼吸およびいびきの治療に適していると推論できる。
Claims (14)
- 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための、以下の式（Ｉ）の化合物、
Ｘは、以下の基
Ｒ１はＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ５－シクロアルキル（ここで、アルキルはヒドロキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびハロアルコキシからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素またはＣ１～Ｃ４－アルキルを表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のＮ－複素環を形成し、
ここで、該Ｎ－複素環はオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシ－Ｃ１～Ｃ４－アルキル、ハロゲンおよびヒドロキシアルキルからなる群より選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、または
該Ｎ－複素環は２個の置換基を有していてもよく、それらは、それらが共に結合するＮ－複素環の炭素原子と一緒になって４～６員の複素環を形成し（ここで、該複素環は、その一部がオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよい）｝であり、
Ｒ３は水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、および
Ｒ４は水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す］
またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１はＣ１～Ｃ６－アルキルまたはＣ３～Ｃ５－シクロアルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびＣ１～Ｃ４－アルコキシからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素またはＣ１～Ｃ４－アルキルを表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、４～７員のＮ－複素環を形成し、
ここで、該Ｎ－複素環はオキソ、ヒドロキシ、モノフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、アミノカルボニル、Ｃ１～Ｃ４－アルキル、Ｃ１～Ｃ４－アルコキシおよびハロゲンからなる群より選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、または
該Ｎ－複素環は２個の置換基を有していてもよく、それらは、それらが共に結合するＮ－複素環の炭素原子と一緒になって４～６員の複素環（ここで、該複素環は、その一部がオキソ、メチルおよびエチルからなる群から選択される１～３個の互いに独立した置換基で置換されていてもよい）を形成し、
Ｒ３は水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表し、および
Ｒ４は水素、フッ素、メトキシまたはエトキシを表す、
前記化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１はＣ２～Ｃ６－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシ、メトキシおよびエトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１－オキシドチオモルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンを形成し、
ここで、前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、１－オキシドチオモルホリンおよび１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、ヒドロキシカルボニル、Ｃ１～Ｃ３－アルキル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群より選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されていてもよく、あるいは
前記アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンおよびモルホリンは２つの置換基であって、それらが共に結合するアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、ピペラジンまたはモルホリンの炭素原子と一緒になって、アゼチジン、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタン（ここで、該アゼチジン、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンは、その一部がメチルおよびエチルからなる群から選択される１～２個の互いに独立した置換基で置換されていてもよい）を形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は水素、フッ素またはメトキシを表すか、あるいは
Ｒ３は水素、フッ素またはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表す、
前記化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１はＣ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、該アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合するアゼチジンの炭素原子と一緒になって、オキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンを形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は水素、フッ素またはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表すか、あるいは
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は水素、フッ素またはメトキシを表す
前記化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための請求項１に記載の化合物であって、
Ｒ１はＣ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、該アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニル、メチル、トリフルオロメチル、メトキシおよびメトキシメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合するアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンまたは１，１－ジオキシドチエタンを形成する２つの置換基を有していてもよく、
Ｒ３は水素またはフッ素を表し、および
Ｒ４は水素、フッ素またはメトキシを表す、
前記化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための請求項１に記載の化合物であって、
Ｘは、以下の基
Ｒ１はＣ２～Ｃ４－アルキル（ここで、アルキルはヒドロキシおよびメトキシからなる群から選択される置換基で置換されている）を表し、および
Ｒ２は水素を表すか、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリン（ここで、該アゼチジン、ピロリジン、モルホリンまたは１，１－ジオキシドチオモルホリンは、ヒドロキシカルボニルおよびメチルからなる群から独立して選択される１～２個の置換基で置換されていてもよい）を形成し、あるいは
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合するアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンを形成する２つの置換基を有していてもよい］であり、
Ｒ３は水素、フルオロまたはメトキシを表し、および
Ｒ４は水素を表すか、あるいは
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４は水素、フルオロまたはメトキシを表す、
前記化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防法における使用のための請求項６に記載の化合物であって、
Ｒ１とＲ２は、それらが結合している窒素原子と一緒になってアゼチジンを形成し、ここで、該アゼチジンは２つの置換基であって、それらが共に結合するアゼチジンの炭素原子と一緒になってオキセタンを形成する２つの置換基を有し、
Ｒ３は水素を表し、および
Ｒ４ は水素を表す、
前記化合物またはそれらの塩、それらの溶媒和物もしくはそれらの塩の溶媒和物。 - 睡眠関連呼吸障害が閉塞性もしくは中枢性睡眠時無呼吸またはいびきである、請求項１～７に記載の化合物の使用。
- 請求項１～８のいずれかに記載の使用のための、式（Ｉ）の１つ以上の化合物と１つ以上の他の活性化合物との組み合わせ。
- 請求項１～７のいずれかに記載の使用のための、請求項１～７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物の少なくとも１つを、１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 請求項９に記載の組み合わせを、請求項１～８のいずれかに記載の使用のための１つ以上の不活性な非毒性の薬学的に適切な賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
- 睡眠関連呼吸障害の治療および／または予防のための方法であって、請求項１～７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物の治療有効量、または請求項１～７のいずれかに記載の少なくとも１つの化合物を不活性な非毒性の薬学的に許容可能な添加剤と組み合わせて含む薬剤の治療有効量を、全身的および／または局所的に投与することによる方法。
- 前記薬剤が、ムスカリン受容体アンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿薬、コルチコステロイドからなる群から選択される少なくとも１つのさらなる活性化合物をさらに含む、請求項１２に記載の方法。
- ムスカリン受容体アンタゴニスト、ミネラルコルチコイド受容体アンタゴニスト、利尿薬、コルチコステロイドからなる群から選択される１つ以上のさらなる活性成分と組み合わせて、請求項１～７のいずれかに定義される式（Ｉ）の化合物を含む医薬。
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