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TWI842978B - 衍生物 - Google Patents

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TWI842978B
TWI842978B TW110107129A TW110107129A TWI842978B TW I842978 B TWI842978 B TW I842978B TW 110107129 A TW110107129 A TW 110107129A TW 110107129 A TW110107129 A TW 110107129A TW I842978 B TWI842978 B TW I842978B
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Abstract

一種式(I)化合物：

Description

吡咯并[1,2-B]嗒𠯤衍生物
本發明係關於作為激酶IRAK4之抑制劑的新穎化合物。本發明亦係關於用於製備該等化合物之方法以及包含該等化合物之醫藥組合物。
介白素-1受體相關之激酶-4 (IRAK4)為絲胺酸-蘇胺酸激酶，其充當介白素-1/類鐸受體(IL-1/TLR)信號傳導級聯中之介體。更特定言之，IRAK4涉及接附蛋白髓樣分化因子初次應答基因88 (MyD88)信號傳導級聯之活化，且經假設在發炎及纖維化病症中起作用，該等病症、諸如類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、痛風、萊姆病(Lyme disease)、關節炎、牛皮癬、骨盆發炎性疾病、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、病毒心肌炎、急性及慢性組織損傷、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性肝炎及腎病(包括慢性腎病及糖尿病性腎病)。此外，IRAK4在某些癌症中起作用且經假設在與胃腸感染(包括艱難梭狀芽孢桿菌(C. difficile ))相關之炎症中起用作。經由IL-1R/TLR之信號傳導引起MyD88之活化，該活化補充IRAK4及IRAK1從而形成信號傳導複合物。此複合物隨後與一系列激酶、接附蛋白質及連接酶相互作用，最終引起活化B細胞之核因子κ輕鏈強化子(NF-κB)、活化子蛋白質-1 (AP1)、環狀AMP-反應性元件-結合蛋白(CREB)及干擾素調節因子(IRF) (包括IRF5及IRF7)之活化，從而誘使產生促發炎性細胞介素及I型干擾素。
因此，IRAK4之抑制劑可適用於治療發炎性及纖維化病症，諸如類風濕性關節炎(RA)、發炎性腸病(IBD)、痛風、萊姆病、關節炎、牛皮癬、骨盆發炎性疾病、全身性紅斑性狼瘡症(SLE)、休格連氏症候群、與胃腸感染(包括艱難梭狀芽孢桿菌)相關之炎症、病毒心肌炎、急性及慢性組織損傷、非酒精性脂肪變性肝炎(NASH)、酒精性肝炎及腎病(包括慢性腎病及糖尿病性腎病)。(Joosten, L.A.B 等人 ，TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES: NEW DEVELOPMENTS，Nat. Rev. Rheumatol.,346 | 2016年6月12；344-357，2016年5月12日在線發表) (Valaperti, A.等人，INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-1RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5+ CD11b+ MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION，Circulation,128 | 2013年9月14日；1542-1554)，以及I型干擾素病變(Type I interferonopathy)，諸如艾爾卡迪-古鐵雷斯症候群(Aicardi-Goutières syndrome)、家族性凍瘡樣狼瘡及伴隨大腦腦白質營養不良的視網膜血管病變(Lee-Kirsch 等人 ，TYPE I INTERFERONOPATHIES-AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION，Semin. Immunopathol. (2015) 37:349-357)、(Leaf, I.A. 等人， PERICYTE MYD88 AND IRAK4 CONTROL INFLAMMATORY AND FIBROTIC RESPONSES TO TISSUE INJURY, The Journal of Clinical Investigation, 127 | JANUARY 2017 1; 321-334)、(Seki, E. 等人， TLR4 ENHANCES TGF- β SIGNALING AND HEPATIC FIBROSIS, Nature Medicine, 13 | NOVEMBER 2007 11; 1324-1332)、(Garcia-Martinez, I. 等人， HEPATOCYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLIC STEATOHEPATITIS BY ACTIVATION OF TLR9, The Journal of Clinical Investigation, 126 | MARCH 2016 3; 859-864)。
另外，包括淋巴瘤之某些癌症可能在MYD88接附蛋白質中含有一或多個突變，從而產生可促進腫瘤細胞存活之組成型活性信號級聯。(Kelly等人，IRAK4 inhibitors for autoimmunity and lymphoma，J. Exp. Med. 2015，第212卷第13期，2189-2201)
因此，IRAK4之抑制劑可適用於治療包括淋巴瘤之癌症。
目前不存在審批通過的IRAK4抑制藥劑。因此，提供具有適用於作為藥劑投與給哺乳動物，特定言之投與給人，之特性的IRAK4抑制化合物將為有用的。選擇醫藥化合物之考慮因素為多因素的。常常剖析化合物特徵，包括中靶效能、藥物代謝動力學、pKa、溶解度、穩定性(例如代謝穩定性)及脫靶傾向(包括潛在心臟毒性)，以及潛在的藥物-藥物相互作用。
由人類醚-à-gogo相關之基因(hERG)寫碼之心臟離子通道的抑制會引起心律不整，其為藥物探索及發展中之主要問題。自動化電生理膜片鉗允許在早期藥物發展中評估hERG通道效應以輔助藥物化學程序且已成為醫藥公司之常規。Early identification of hERG liability in drug discovery programs by automated patch clamp , Front Pharmaco.(2014年9月2日); 5: 203。
WO2016210034、WO2016210036、WO2015150995、WO2016127024及WO2016210037列舉據稱適用作IRAK4抑制劑之化合物。
本文提供適用作IRAK4之抑制劑的化合物及醫藥組合物。本發明的一些化合物可與至少一種醫藥學上可接受之賦形劑一起用於醫藥組合物中，以用於治療有需要之個體。亦發現本發明之化合物抑制促發炎性細胞介素TNFα、IL-6、IL-1β、IL-8、IL-12、IL-23及I型干擾素IFNα及IFNβ之產生，其全部為發炎性及免疫反應之介體。本發明亦提供包括該等化合物之組合物，包括醫藥組合物、套組，及該等化合物之使用方法及製備方法。
在本發明之一個實施例中，提供一種式(I)化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或結構異構體，其中： R1 選自H、氘或C1-4 烷基，且該C1-4 烷基視情況經一或多種鹵基取代； R2 選自H、氘或C1-4 烷基，且該烷基視情況經一或多種鹵基取代；或 R1 及R2 連同其所附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基；且 R3 為C0-4 烷基-CN。
在一實施例中，R2 為H。
在一實施例中，R1 為甲基。
在一實施例中，R3 為-CN。
在另一實施例中，提供一種式II化合物： 或其醫藥學上可接受之鹽或結構異構體，其中： R1 選自H、氘或C1-4 烷基，且該C1-4 烷基具有一或多個視情況經氘置換之氫原子； R2 選自H、氘或C1-4 烷基，且該C1-4 烷基具有一或多個視情況經氘置換之氫原子；且 R3 為C0-4 烷基-CN。
在式(II)之一實施例中，R2 為H。
在另一實施例中，R2 為氘。
在式(II)之一實施例中，R1 為甲基。
在式(II)之一實施例中，R1 為甲基，其中附接至甲基之一或多個氫原子經氘置換。
在一實施例中，R3 為-CN。
在另一實施例中，提供一種式(III)化合物：， 或其醫藥學上可接受之鹽，或氘化類似物，其中： R1 選自H、氘或甲基，且該甲基具有一或多個視情況經氘置換之氫原子。
在一實施例中，提供一種具有以下結構之化合物：； 或其醫藥學上可接受之鹽。
在一實施例中，提供一種醫藥組合物，其包含本文中之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽，以及醫藥學上可接受之載劑。
本發明之另一實施例提供一種包含本發明化合物以及醫藥學上可接受之載劑及視情況存在之稀釋劑的醫藥組合物。
本發明之另一實施例提供一種治療有需要之患者之炎症相關疾病或病症的方法，該方法包含向該患者投與本發明化合物或其醫藥組合物。
定義 以下描述闡述例示性方法、參數及類似者。然而，應認識到，此描述不欲作為對本發明之範疇的限制，實情為提供此描述以作為例示性實施例之描述。
不在兩個字母或符號之間的短劃線(「-」)用於指示取代基之連接點。舉例而言，-C(O)NH2 經由碳原子連接。在化學基團之前端或末端處之短劃線為出於方便之目的；可在具有或不具有一或多個短劃線之情況下描繪化學基團而不會丟失其普通含義。穿過結構中之線所畫之波浪線指示基團之連接點。除非在化學上或在結構上需要，否則化學基團所書寫或命名之次序不指示或暗示方向性。
前綴「Cu-v 」指示以下基團具有u至v個碳原子。舉例而言，「C1-6 烷基」指示該烷基具有1至6個碳原子。C0 指示不存在碳，或換言之，連至下一個取代基之一鍵。
本文中提及「約」某一值或參數包括(且描述)針對該值或參數本身之實施例。在某些實施例中，術語「約」包括指示量±10%。在其他實施例中，術語「約」包括指示量±5%。在某些其他實施例中，術語「約」包括指示量±1%。又，術語「約X」包括「X」之描述。此外，除非上下文另外明確規定，否則單數形式「一(a)」及「該(the)」包括複數個參考物。由此，例如，提及「該化合物」包括複數個此化合物，且提及「該檢定」包括提及一或多個檢定及熟習此項技術者已知之其等效物。
「烷基」係指非分支鏈或分支鏈飽和烴鏈。如本文中所使用，烷基具有1至20個碳原子(亦即C1-20 烷基)、1至8個碳原子(亦即C1-8 烷基)、1至6個碳原子(亦即C1-6 烷基)或1至4個碳原子(亦即C1-4 烷基)。烷基之實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊基、2-戊基、異戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基及3-甲基戊基。當藉由化學名稱命名或藉由分子式識別具有特定數目個碳原子之烷基殘餘時，可涵蓋具有該數目個碳原子之所有位置異構體；由此，例如，「丁基」包括正丁基(亦即-(CH2 )3 CH3 )、第二丁基(亦即-CH(CH3 )CH2 CH3 )、異丁基(亦即-CH2 CH(CH3 )2 )及第三丁基(亦即-C(CH3 )3 )；且「丙基」包括正丙基(亦即-(CH2 )2 CH3 )及異丙基(亦即-CH(CH3 )2 )。
「氰基」係指基團-CN。
「鹵基」係指-F、-Cl、-Br、-I。
可使用某些常用替代性化學名稱。舉例而言，諸如二價「烷基」、二價「芳基」等二價基團亦可分別稱為「伸烷基(alkylene或alkylenyl)」、「伸芳基(arylene或arylenyl)」。此外，除非另外明確指示，否則基團之組合在本文中被稱為一個部分，例如芳烷基，最後提及之基團含有將該部分連接至分子之其餘部分的原子。
術語「視情況的」或「視情況地」意指隨後所述之事件或情形可發生或可不發生，且該描述包括其中該事件或情形發生之情況及其中該事件或情形不發生之情況。此外，術語「視情況經取代」係指指定原子或基團上之任何一或多個氫原子可經除氫以外之部分置換或可不經置換。「視情況經取代」可為零至最大數目個可能取代物，且每次出現為獨立的。當使用術語「經取代」時，要求在指定取代基之可取代氫原子處進行彼取代。視情況存在之取代可與(所需要之)取代相同或不同。
當部分「視情況經取代」且提及諸如任何「烷基」、「烯基」、「炔基」、「鹵烷基」、「環烷基」、「芳基」或「雜芳基」之一般術語時，則該一般術語可以指任何確切敍述前在詞之術語，諸如(C1-3 烷基)、(C4 -6 烷基)、-O(C1-4 烷基)、(C3-10 環烷基)、O-(C3-10 環烷基)及類似基團。舉例而言，「任何芳基」包括「芳基」，諸如苯基或萘基以及類似基團。另外，術語「任何雜環基」包括雜環基，諸如氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、嗎啉基、哌啶基以及類似基團。以相同方式，術語「任何雜芳基」包括術語雜芳基，諸如吡啶、嗒𠯤、噻唑、噻二唑、喹啉以及類似基團。
化合物中之一些以互變異構體之形式存在。互變異構體彼此處於平衡。舉例而言，含醯胺化合物可與亞胺酸互變異構體平衡存在。不論展示何種互變異構體且不論互變異構體之間的平衡性質如何，一般熟習此項技術者將化合物均理解為包含醯胺及亞胺酸互變異構體兩者。因此，含醯胺化合物應理解為包括其亞胺酸互變異構體。同樣，含亞胺酸化合物應理解為包括其醯胺互變異構體。
本文中所給出之任何式或結構亦意欲表示化合物的未經標記之形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文中給定之式所描繪之結構，其例外之處在於一或多個原子經具有經選擇之原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟及氯之同位素，諸如(但不限於)2 H (氘，D)、3 H (氚)、11 C、13 C、14 C、15 N、18 F、15 O、18 O、31 P、32 P、35 S、36 Cl及125 I。經各種同位素標記之本發明化合物係例如其中併入諸如3 H、13 C及14 C之放射性同位素的彼等化合物。此類經同位素標記之化合物可適用於代謝研究、反應動力學研究、偵測或成像技術(諸如正電子發射斷層攝影法(PET)或單光子發射計算機斷層攝影法(SPECT)，包括藥物或受質組織分佈分析)或用於患者之放射性治療。
本發明亦包括式I化合物之「氘化類似物」，其中連接至碳原子之1至n個氫經氘置換，其中n為分子中氫之數目。此類化合物展現增加之代謝抗性，且因此適用於在向哺乳動物(尤其人類)投與時增加任何式I化合物之半衰期。參見例如，Foster，「Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism」，Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)。此類化合物藉由此項技術中熟知之手段來合成，例如藉由使用其中一或多個氫已由氘置換之起始物質。
本發明之經氘標記或取代之治療性化合物可具有經改良之DMPK (藥物代謝及藥物動力學)特性，該等特性與分佈、代謝及排泄(ADME)相關。用較重同位素(諸如氘)取代可得到由更大代謝穩定性而產生之某些治療性優點，例如增加之活體內半衰期、降低之劑量需求及/或治療指數改良。經18 F標記之化合物可適用於PET或SPECT研究。本發明的經同位素標記之化合物及其前藥一般可藉由進行下文所描述之流程或實例及製備中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。應理解，在此上下文中，氘被視為式I化合物中之取代基。
可藉由同位素增濃因素來定義此類較重同位素(確切而言氘)之濃度。在本發明化合物中，未具體指定為特定同位素之任何原子意欲表示彼原子之任何穩定同位素。除非另外陳述，否則當位置被具體指定為「H」或「氫」時，應理解該位置在其天然豐度同位素組成中具有氫。因此，在本發明化合物中，具體指定為氘(D)之任何原子意欲表示氘。
在許多情況下，本發明化合物能夠藉助於胺基及/或羧基或與其類似之基團的存在而形成酸鹽及/或鹼鹽。
亦提供本文中所述之化合物之醫藥學上可接受之鹽、水合物、溶劑合物、互變異構形式、多晶型物及前藥。「醫藥學上可接受」或「生理學上可接受」係指適用於製備適合於獸醫學或人類醫藥使用之醫藥組合物的化合物、鹽、組合物、劑型及其他物質。
術語所給出之化合物的「醫藥學上可接受之鹽」係指保留所給出之化合物之生物學有效性及特性且在生物學上或其他方面並非不合需要的鹽。「醫藥學上可接受之鹽」或「生理學上可接受之鹽」包括例如與無機酸所成之鹽及與有機酸所成之鹽。另外，若本文中所描述之化合物以酸加成鹽形式獲得，則可藉由使酸鹽之溶液鹼化來獲得游離鹼。反之，若產物為游離鹼，則可根據自鹼化合物製備酸加成鹽之習知程序，藉由將該游離鹼溶解於適合之有機溶劑中且用酸處理該溶液來產生加成鹽，尤其醫藥學上可接受之加成鹽。熟習此項技術者將認識到可用於製備無毒性醫藥學上可接受之加成鹽的各種合成方法。醫藥學上可接受之酸加成鹽可自無機酸及有機酸製備。衍生自無機酸之鹽包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似者之鹽。衍生自有機酸之鹽包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、蘋果酸、丙二酸、丁二酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及其類似者之鹽。同樣，醫藥學上可接受之鹼加成鹽可由無機鹼及有機鹼製備。衍生自無機鹼之鹽包括(僅舉例而言)鈉、鉀、鋰、銨、鈣及鎂之鹽。衍生自有機鹼之鹽包括(但不限於)一級胺、二級胺及三級胺之鹽，該等胺諸如烷基胺(亦即，NH2 (烷基))、二烷基胺(亦即，HN(烷基)2 )、三烷基胺(亦即，N(烷基)3 )、經取代之烷基胺(亦即，NH2 (經取代之烷基))、二(經取代之烷基)胺(亦即，HN(經取代之烷基)2 )、三(經取代之烷基)胺(亦即，N(經取代之烷基)3 )、烯基胺(亦即，NH2 (烯基))、二烯基胺(亦即，HN(烯基)2 )、三烯基胺(亦即，N(烯基)3 )、經取代之烯基胺(亦即，NH2 (經取代之烯基))、二(經取代之烯基)胺(亦即，HN(經取代之烯基)2 )、三(經取代之烯基)胺(亦即，N(經取代之烯基)3 、單環烷基胺、二環烷基胺或三環烷基胺(亦即，NH2 (環烷基)、HN(環烷基)2 、N(環烷基)3 )、單芳基胺、二芳基胺或三芳基胺(亦即，NH2 (芳基)、HN(芳基)2 、N(芳基)3 )或混合胺等。僅舉例而言，適合之胺的特定實例包括異丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(異丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲胺基乙醇、哌嗪、哌啶、嗎啉、N-乙基哌啶及其類似者。
術語「經取代」意謂指定原子或基團上之任何一或多個氫原子經一或多個除氫以外之取代基置換，其限制條件為不超過指定原子之正常價。一或多個取代基包括(但不限於)烷基、烯基、炔基、烷氧基、醯基、胺基、醯胺基、甲脒基、芳基、迭氮基、胺甲醯基、羧基、羧基酯、氰基、胍基、鹵基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、雜芳基、雜環基、羥基、肼基、亞胺基、側氧基、硝基、烷基亞磺醯基、磺酸、烷基磺醯基、硫氰酸根、硫醇、硫酮或其組合。藉由用無限地附加之其他取代基(例如，具有經取代烷基之經取代芳基，該經取代烷基本身由經取代芳基取代，該經取代芳基進一步由經取代雜烷基取代等等)定義取代基所獲得之聚合物或類似的無限結構並不意欲包括在本文中。除非另外指出，否則本文中所描述之化合物中的連續取代之最大數目為三。舉例而言，用兩個其他經取代之芳基連續取代經取代之芳基限於經(經(經取代之芳基)取代之芳基)取代之芳基。類似地，以上定義不意欲包括不允許之取代模式(例如，經5個氟取代之甲基或具有兩個相鄰氧環原子之雜芳基)。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者所熟知。當用於修飾化學基團時，術語「經取代」可描述本文中所定義之其他化學基團。除非另外規定，否則在基團描述為視情況經取代之情況下，該基團之任何取代基本身未經取代。舉例而言，在一些實施例中，術語「經取代之烷基」係指具有一或多個取代基之烷基，該等取代基包括羥基、鹵基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基及雜芳基。在其他實施例中，一或多個取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、羥基、烷氧基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者均經取代。在其他實施例中，取代基可進一步經鹵基、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、環烷基、雜環基、芳基或雜芳基取代，其中之每一者未經取代。熟習此項技術者將認識到，應選擇本文中之通式化合物之取代基及其他部分以提供足夠穩定的化合物，從而提供醫藥學適用化合物，其可調配成可接受地穩定的醫藥組合物。預期具有此類穩定性之化合物屬於本發明之範疇內。熟習此項技術者應理解，上文所描述之定義與取代基之任何組合不應產生不可操作的物質或化合物。
如本文中所使用，「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」包括任何及所有溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲及吸收延遲劑及其類似者。此類介質及藥劑用於醫藥學上之活性物質之用途為此項技術中所熟知。除非任何習知介質或藥劑與活性成分不兼容，否則考慮將其用於治療性組合物中。補充活性成分亦可併入組合物中。
「溶劑合物」藉由溶劑與化合物之相互作用形成。亦提供本文所描述之化合物之鹽的溶劑合物。亦提供本文中所述之化合物之水合物。
組合 藉由投與本發明之IRAK4抑制劑治療的病患通常出現得益於用其他治療劑進行治療的疾病或病況。此等疾病或病況可具有發炎性質或可與癌症、代謝障礙、腸胃病症以及其類似者有關。因此，本發明之一個態樣為一種治療發炎相關之疾病或病狀或者代謝病症、腸胃病症或癌症以及其類似者的方法，該方法包含向有需要之個體(尤其人類個體)組合投與本發明化合物與適用於治療此類疾病之一或多種化合物。
在一些實施例中，本發明化合物與其他一或多種活性成分共同調配。在一些實施例中，大約在相同時間以各別劑型投與其他活性成分。在一些實施例中，依序投與其他活性成分，且可相對於本發明化合物在不同時間投與其他活性成分。
用於發炎性疾病及病況之組合 舉例而言，本發明化合物可與以下各者中之一或多者組合：5-脂肪加氧酶抑制劑、乙醯膽鹼酯酶抑制劑、乙醯基-CoA羧化酶(ACC)抑制劑、ACTH受體促效劑、活化素受體拮抗劑、醯基轉移酶抑制劑、促腎上腺皮質激素配位體、AKT1基因抑制劑、鹼性磷酸酶調節劑、鹼性磷酸酶刺激劑、雄激素受體促效劑、脂蛋白元C3拮抗劑、ASK1激酶抑制劑、殺菌通透性蛋白質刺激劑、β腎上腺素受體拮抗劑、β-葡萄糖醛酸酶抑制劑、B淋巴細胞抗原CD20抑制劑、緩激肽受體調節劑、BTK激酶抑制劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、鈣通道抑制劑、大麻素CB1受體調節劑、大麻素CB2受體調節劑、大麻素受體拮抗劑、大麻素受體調節劑、凋亡蛋白酶抑制劑、組織蛋白酶S抑制劑、CCN蛋白質刺激劑、CCR3趨化激素拮抗劑、CCR5趨化激素拮抗劑、CCR9趨化激素拮抗劑、CD3調節劑、CD40配位體抑制劑、CD40配位體受體拮抗劑、CD49b拮抗劑、CD49d拮抗劑、CD89促效劑、細胞黏著分子抑制劑、趨化激素CXC配位體抑制劑、CHST15基因抑制劑、膠原蛋白調節劑、CSF-1促效劑、CSF-1拮抗劑、CXC10趨化激素配位體抑制劑、CXCR2趨化激素拮抗劑、環狀GMP磷酸二酯酶抑制劑、環加氧酶2抑制劑、環加氧酶抑制劑、環加氧酶刺激劑、細胞色素P450 3A4抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞蛋白質-4刺激劑、二氫神經醯胺δ 4去飽和酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、DNA聚合酶抑制劑、DPP-4抑制劑、EGFR家族酪胺酸激酶受體調節劑、嗜伊紅血球過氧化酶抑制劑、伊紅趨素配位體抑制劑、EP4前列腺素受體促效劑、表皮生長因子促效劑、表皮生長因子配位體、雌激素受體β促效劑、因子XIII促效劑、FGF-10配位體、FGF2受體促效劑、弗拉塔凱(Fractalkine)配位體抑制劑、游離脂肪酸受體2拮抗劑、FXR促效劑、GATA 3轉錄因子抑制劑、類升糖素肽1促效劑、類升糖素肽2促效劑、糖皮質激素促效劑、GM-CSF受體促效劑、G蛋白偶聯受體84拮抗劑、鳥苷酸環化酶受體促效劑、組織胺H2受體拮抗劑、組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、HLA II類抗原調節劑、水解酶抑制劑、HSD17β13抑制劑、ICAM1基因抑制劑、ICAM-1抑制劑、IL1基因抑制劑、IL-10促效劑、IL10基因刺激劑、IL-11促效劑、IL-12拮抗劑、IL12基因抑制劑、IL-13拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-2拮抗劑、IL-2受體α亞基抑制劑、IL-21拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-6拮抗劑、IL6基因抑制劑、IL-6受體調節劑、IL-7拮抗劑、IL-8拮抗劑、免疫球蛋白G1促效劑、免疫球蛋白G2調節劑、肌苷單磷酸去氫酶抑制劑、胰島素增感劑、整合素α-4/β-1拮抗劑、整合素α-4/β-7拮抗劑、整合素α-E拮抗劑、整合素拮抗劑、整合素β-7拮抗劑、干擾素β配位體、介白素17E配位體抑制劑、介白素配位體抑制劑、介白素受體17A拮抗劑、介白素受體17B拮抗劑、介白素-1 β配位體、介白素-1 β配位體調節劑、介白素-6配位體抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、JAK2基因抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、Jun胺基末端激酶抑制劑、LanC樣蛋白2調節劑、白三烯BLT受體拮抗劑、脂肪加氧酶調節劑、L-選擇素拮抗劑、MAdCAM抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、基質金屬蛋白酶調節劑、黑皮質素促效劑、膜銅胺氧化酶抑制劑(Membrane copper amine oxidase inhibitor)、金屬蛋白酶-2抑制劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、MIP 3 α配位體抑制劑、粒線體10 kDa熱休克蛋白刺激劑、單核球分化抗原CD14抑制劑、mTOR抑制劑、黏蛋白刺激劑、NAD依賴性脫乙醯基酶sirtuin-1刺激劑、利尿鈉肽受體C促效劑、神經調節蛋白-4配位體、菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑、菸鹼ACh受體α 4亞基調節劑、菸鹼ACh受體α 7亞基刺激劑、菸鹼ACh受體β 2亞基調節劑、NK1受體拮抗劑、NKG2 D活化性NK受體拮抗劑、核因子κ B抑制劑、類鴉片生長因子受體促效劑、類鴉片受體拮抗劑、類鴉片受體δ拮抗劑、氧化還原酶抑制劑、P2X7嘌呤受體促效劑、p38 MAP激酶抑制劑、PARP抑制劑、PDE 4抑制劑、PDGF受體促效劑、噬菌作用刺激肽(Phagocytosis stimulating peptide)調節劑、磷酸MurNAc五肽轉移酶抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、血小板活化性因子受體拮抗劑、鉀通道抑制劑、PPAR α促效劑、PPAR δ促效劑、PPAR γ促效劑、蛋白CYR61刺激劑、蛋白fimH抑制劑、蛋白激酶C α抑制劑、蛋白激酶C β抑制劑、蛋白激酶C δ抑制劑、蛋白激酶C ε抑制劑、蛋白激酶C η抑制劑、蛋白激酶C θ抑制劑、蛋白激酶G抑制劑、蛋白激酶抑制劑、P-選擇素醣蛋白配位體-1抑制劑、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制劑、視黃酸受體α促效劑、視黃酸受體β促效劑、類視黃素受體促效劑、RNA聚合酶抑制劑、SMAD-7抑制劑、鈉通道抑制劑、生長抑素受體促效劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶調節劑、神經鞘胺醇激酶1抑制劑、神經鞘胺醇激酶2抑制劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑、神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5調節劑、STAT3基因抑制劑、STAT-3抑制劑、STAT-4抑制劑、幹細胞抗原-1抑制劑、超氧化物歧化酶調節劑、超氧化物歧化酶刺激劑、SYK激酶抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、TGF β 1配位體抑制劑、胸腺九肽(Thymulin)促效劑、THR-β促效劑、TLR-2拮抗劑、TLR-4拮抗劑、TLR-9促效劑、TNF α配位體抑制劑、TNF α配位體調節劑、TNF拮抗劑、TPL2激酶抑制劑、車軸草因子調節劑、類胰蛋白酶抑制劑、色胺酸5-羥化酶抑制劑、腫瘤壞死因子14配位體調節劑、TYK2激酶抑制劑、I型TNF受體拮抗劑、II型TNF受體調節劑、非特定生長因子受體調節劑、香草精類VR1促效劑、維生素D3受體促效劑、連蛋白(Zonulin)抑制劑、阿巴西普(abatacept)；乙醯化甘露聚糖(acemannan)；阿達木單抗(adalimumab)；DCCT-10；阿普司特(apremilast)；AST-120；巴柳氮(balsalazide)；巴柳氮鈉；巴利昔單抗(basiliximab)；二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)；布地奈德(budesonide)；D-9421；布地奈德MMX；卡曲得考(catridecacog)；聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)；丁酸梭菌；依那西普(etanercept)；芬戈莫德(fingolimod)；醋酸格拉替雷(glatiramer acetate)；戈利木單抗(golimumab)；英利昔單抗(infliximab)；英利昔單抗生物類似藥；英利昔單抗後續生物製劑；干擾素β-1a；來那度胺(lenalidomide)；美色拉嗪(mesalazine)；GED-0001；AJG-501；醋酸米特法林(metenkefalin acetate)聯合醋酸崔得卡泰德(tridecactide acetat)、黴酚酸嗎啉乙酯(mycophenolate mofetil)；納曲酮(naltrexone)；那他珠單抗(natalizumab)；硝唑尼特(nitazoxanide)；奧色拉嗪(olsalazine)；奧普瑞介白素(oprelvekin)；丙醯基-L-肉鹼；重組型干擾素β-1a；瑞米斯特舍-L (remestemcel-L)；利福昔明(rifaximin)；利妥昔單抗(rituximab)；羅比卡因(ropivacaine)；羅格列酮(rosiglitazone)；沙格司亭(sargramostim)；塞庫金單抗(secukinumab)；SPD-480；他克莫司(tacrolimus)；他米巴洛汀(tamibarotene)；替度魯肽(teduglutide)；撒利多胺(thalidomide)；托西利單抗(tocilizumab)；RO-4877533；托法替尼(tofacitinib)；CP-690550；豬鞭蟲卵(Trichuris suis ova)；ASP-1002；優特克單抗(ustekinumab)；纈更昔洛韋(valganciclovir)；維多珠單抗(vedolizumab)；齊留通(zileuton)；抗CD3顯影劑(抗體片段，癌症/自體免疫疾病)，ImaginAb；AVX-470；環孢菌素；CXCR1/2配位體mAb (免疫學)，Eli Lilly；FFP-102；GSK-3050002；INN-108；IR-777；SGM-1019；peg-伊洛白介素(peg-ilodecakin)；PF-06480605；PF-06651600；SER-287；Syn-1002；塞坦尼克(Thetanix)；耐受性樹突細胞治療劑；TOP-1288；VBY-036；VBY-129；946414-98-8；BMS-936557；99mTc-磷脂結合蛋白V-128；ABC-294640；阿布里單抗(abrilumab)；安雷圭兒(Alequel)；AMG-139；阿米斯利莫(amiselimod)；APD-334；ASP-3291；二丙酸倍氯米松；柏替木單抗(bertilimumab)；環孢菌素；克萊贊珠單抗(clazakizumab)；DLX-105；多卡納來(dolcanatide)；E-6011；ETX-201；FFP-104；費戈替尼(filgotinib)；佛拉單抗(foralumab)；GED-0507-34-Levo；吉韋諾他(givinostat)；GLPG-0974；GLPG-1205；伊伯洛斯特N (iberogast N) (潰瘍性結腸炎)，Bayer；BAY98-7410；INV-103；JNJ-40346527；K(D)PT；KAG-308；KHK-4083；KRP-203；醋酸拉瑞唑來(larazotide acetate)；CB-01-05-MMX；LY-3074828；美色拉嗪(mesalamine)聯合N-乙醯半胱胺酸；米迪斯馬思(midismase)；莫拉司亭(molgramostim)後續生物製劑聯合磷黴素聯合卡巴盤尼姆(carbapenem)，Reponex；多能成體祖細胞治療劑(局部缺血/腦性麻痹)，Athersys/Healios；NN-8828；奧諾奇單抗(olokizumab)；OvaSave；P-28-GST；PDA-002；PF-4236921；PF-547659；潑尼龍(prednisolone)；PUR-0110；QBECO；RBX-2660；改變用途之納曲酮；JKB-122；SB-012；索塔妥林(sotrastaurin)；STNM-01；TAK-114；替托司特(tetomilast)；Debio-0512；TRK-170；TRX-318；維特立珠單抗(vatelizumab)；VB-201；ZP-1848；珠卡塞辛(zucapsaicin)；ABT-494；阿利卡弗森(alicaforsen)；阿莫品(Ampion)；BI-655066；貝伐珠單抗(briakinumab)；大麻二酚；甲基卡羅特斯特(carotegast methyl)；可比托利莫(cobitolimod)；地塞米松磷酸鈉(dexamethasone sodium phosphate)；惡拉菲諾(elafibranor)；艾托珠單抗(etrolizumab)；GS-5745；HMPL-004；LP-02；美色拉嗪；甲硝噠唑莫戈森(metronidazole mongersen)；奧克珠單抗(ocrelizumab)；奧紮尼莫(ozanimod)；皮非替尼(peficitinib)；RHB-104；利福昔明；替爪奇單抗(tildrakizumab)；塔羅金單抗(tralokinumab)；布羅達單抗(brodalumab)；拉喹莫德(laquinimod)；普卡那肽(plecanatide)；特羅斯坦惡普拉(telotristat etiprate)；英利昔單抗生物類似藥，Samsung Bioepis；AZD-058；以及利福布汀(rifabutin)聯合克拉黴素(clarithromycin)且進一步聯合氯法齊明(clofazimine)。
另外，化合物類別及化合物之以下非窮盡性清單可與本發明化合物組合：5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如齊留通、以他洛茨(etalocibm) FPL-64170、E-3040及BU-4601A；乙醯膽鹼酯酶抑制劑，諸如BL-7040；ACTH受體促效劑，諸如醋酸米特法林聯合醋酸崔得卡泰德及FAR-404；活化素受體拮抗劑，諸如卵泡抑素；醯基轉移酶抑制劑，諸如AZD-0585；促腎上腺皮質激素配位體，諸如醋酸米特法林聯合醋酸崔得卡泰德及FAR-404；AKT1基因抑制劑，諸如維多路地(vidofludimus)；鹼性磷酸酶調節劑，諸如重組人鹼性磷酸酶(口服，潰瘍性結腸炎)，AM-Pharma；鹼性磷酸酶刺激劑，諸如牛鹼性磷酸酶；雄激素受體促效劑，諸如PB-005；脂蛋白元C3拮抗劑，諸如AZD-0585；殺菌通透性蛋白刺激劑，諸如奧培巴康(opebacan)；β腎上腺素受體拮抗劑，諸如NM-001；β葡萄糖醛酸酶抑制劑，諸如KD-018；B淋巴細胞抗原CD20抑制劑，諸如奧克珠單抗、利妥昔單抗；緩激肽受體調節劑，諸如吉韋諾他；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如他克莫司、環孢菌素；鈣通道抑制劑，諸如克黴唑(clotrimazole)；大麻素CB1受體調節劑，諸如GWP42003-P、大麻二酚；大麻素CB2受體調節劑，諸如GWP42003-P、大麻二酚；大麻素受體拮抗劑，諸如芬戈莫德；大麻素受體調節劑，諸如GWP42003-P、大麻二酚；組織蛋白酶S抑制劑，諸如VBY-129、VBY-036；CCN蛋白刺激劑，諸如CSA-13；CCR3趨化激素拮抗劑，諸如柏替木單抗；CCR5趨化激素拮抗劑，諸如HGS-1025；CCR9趨化激素拮抗劑，諸如MLN-3126、維色隆(vercirnon)、CCX-025；CD3調節劑，諸如維西珠單抗；CD40配位體抑制劑，諸如FFP-104；CD40配位體受體拮抗劑，諸如FFP-104、FFP-102、托珠單抗；CD49b拮抗劑，諸如維特立珠單抗；CD49d拮抗劑，諸如ELND-004；CD89促效劑，諸如HF-1020；細胞黏著分子抑制劑，諸如那他珠單抗、阿利卡弗森(靜脈內)、ASP-2002、ISIS-2302；趨化激素CXC配位體抑制劑，諸如CXCR1/2配位體mAb (immunology)，Eli Lilly；CHST15基因抑制劑，諸如STNM-01；膠原蛋白調節劑，諸如脂肪衍生之幹細胞治療劑(Celution系統)、塞托瑞(Cytori)、DCCT-10；CSF-1促效劑，諸如沙格司亭、莫拉司亭後續生物製劑聯合磷黴素聯合卡巴盤尼姆(腸內，克隆氏病)，Reponex；CSF-1拮抗劑，諸如JNJ-40346527；CXC10趨化激素配位體抑制劑，諸如946414-98-8、BMS-936557；CXCR2趨化激素拮抗劑，諸如惡魯立辛(elubrixin)；環狀GMP磷酸二酯酶抑制劑，諸如CEL-031；環加氧酶2抑制劑，諸如P-54；環加氧酶抑制劑，諸如美色拉嗪、4-胺基水楊酸鈉、AJG-501、AGI-022；環加氧酶刺激劑，諸如尼古丁口含錠(nicotine polacrilex)；細胞色素P450 3A4抑制劑，諸如KD-018；細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4刺激劑，諸如阿巴西普；二氫神經醯胺δ 4去飽和酶抑制劑，諸如ABC-294640；二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如維多路地；DNA聚合酶抑制劑，諸如纈更昔洛韋；EGFR家族酪胺酸激酶受體調節劑，諸如神經調節蛋白4 (克隆氏病/潰瘍性結腸炎/壞死性小腸結腸炎)，Avexegen療法/洛杉磯兒童醫院(Children's Hospital of Los Angeles)；嗜伊紅血球過氧化酶抑制劑，諸如AWEPOPD-01、AWEPO-003；伊紅趨素配位體抑制劑，諸如柏替木單抗；EP4前列腺素受體促效劑，諸如KAG-308；表皮生長因子促效劑，諸如肝素EGF樣因子，Scios Nova；表皮生長因子配位體，諸如赫伯韋斯(Hebervis)；雌激素受體β促效劑，諸如普林貝瑞(prinaberel)；因子XIII促效劑，諸如卡曲得考；FGF-10配位體，諸如雷匹夫明(repifermin)；FGF2受體促效劑，諸如F2A；弗拉塔凱配位體抑制劑，諸如E-6011；游離脂肪酸受體2拮抗劑，諸如GLPG-0974；GATA 3轉錄因子抑制劑，諸如SB-012；類升糖素肽2促效劑，諸如替度魯肽、ZP-1848、NB-1002；糖皮質激素促效劑，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松、地塞米松磷酸鈉、AJG-511、DOR-201、D-9421-C；GM-CSF受體促效劑，諸如沙格司亭、莫拉司亭後續生物製劑聯合磷黴素聯合卡巴盤尼姆(腸內，克隆氏病)，Reponex；G蛋白偶聯受體84拮抗劑，諸如GLPG-1205；鳥苷酸環化酶受體促效劑，諸如多卡納來、SP-333；組織胺H2受體拮抗劑，諸如鉍，Medeva；組蛋白乙醯基轉移酶抑制劑，諸如TIP60抑制劑(潰瘍性結腸炎/發炎性腸道疾病/自身免疫疾病)，賓夕法尼亞州大學(University of Pennsylvania)；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，諸如吉韋諾他；HLA II類抗原調節劑，諸如HLA II類蛋白調節劑(克羅恩氏病)，Nextera AS；水解酶抑制劑，諸如SC-56938；ICAM1基因抑制劑，諸如阿利卡弗森；ICAM-1抑制劑，諸如阿利卡弗森(靜脈內)、ISIS-2302；IL1基因抑制劑，諸如PLR-14；IL-10促效劑，諸如peg-伊洛白介素、AM-0010；IL10基因刺激劑，諸如基因治療劑(IL-10)，英國理工學院(Imperial College)；IL-11促效劑，諸如奧普瑞介白素、YM-294；IL-12拮抗劑，諸如優特克單抗、貝伐珠單抗、阿吡莫德(apilimod)；IL12基因抑制劑，諸如RDP-58；IL-13拮抗劑，諸如塔羅金單抗、安魯金單抗(anrukinzumab)；IL-17拮抗劑，諸如塞庫金單抗、維多路地；IL-2拮抗劑，諸如達利珠單抗(daclizumab)；IL-2受體α亞基抑制劑，諸如巴利昔單抗、達利珠單抗、BSX-003、Ro-34-7375；IL-21拮抗劑，諸如NN-8828、ATR-107；IL-23拮抗劑，諸如替爪奇單抗、優特克單抗、BI-655066、AMG-139、貝伐珠單抗、LY-3074828、阿吡莫德；IL-6拮抗劑，諸如托西利單抗、克萊贊珠單抗、奧諾奇單抗、HMPL-004、AMG-220、FM-101；IL6基因抑制劑，諸如YSIL6-T-PS；IL-6受體調節劑，諸如托西利單抗；IL-7拮抗劑，諸如介白素-7受體調節劑(潰瘍性結腸炎/T細胞急性淋巴母細胞性白血病)，Effimune；IL-8拮抗劑，諸如惡魯立辛、克黴唑；免疫球蛋白G1促效劑，諸如HF-1020；免疫球蛋白G2調節劑，諸如PF-547659；肌苷單磷酸去氫酶抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯；胰島素增感劑，諸如惡拉菲諾、羅格列酮、HE-3286、EGS-21；整合素α-4/β-1拮抗劑，諸如那他珠單抗、TRK-170、非拉司特(firategrast)；整合素α-4/β-7拮抗劑，諸如艾托珠單抗、維多珠單抗、阿布里單抗、甲基卡羅特斯特、TRK-170、非拉司特；整合素α-E拮抗劑，諸如艾托珠單抗；整合素拮抗劑，諸如維特立珠單抗、ASP-2002；整合素β-7拮抗劑，諸如艾托珠單抗；干擾素β配位體，諸如干擾素β-1a、重組型干擾素β-1a，Serono；介白素17E配位體抑制劑，諸如抗IL-17BR人類化抗體(肺纖維化/哮喘/潰瘍性結腸炎)，醫學研究委員會技術(Medical Research Council Technology)；介白素配位體抑制劑，諸如HE-3286；介白素受體17A拮抗劑，諸如布羅達單抗；介白素受體17B拮抗劑，諸如抗IL-17BR人類化抗體(肺纖維化/哮喘/潰瘍性結腸炎)，醫學研究委員會技術；介白素-1 β配位體，諸如K(D)PT、PUR-0110、HMPL-004；介白素-1 β配位體調節劑，諸如PUR-0110、HMPL-004；介白素-6配位體抑制劑，諸如PF-4236921；JAK酪胺酸激酶抑制劑，諸如托法替尼、皮非替尼；Jak1酪胺酸激酶抑制劑，諸如ABT-494、托法替尼、費戈替尼、皮非替尼、GLPG-0555、索西替尼；JAK2基因抑制劑，諸如維多路地；Jak3酪胺酸激酶抑制劑，諸如托法替尼、皮非替尼；Jun胺基末端激酶抑制劑，諸如塞嗎莫德；LanC樣蛋白2調節劑，諸如BT-11；白三烯BLT受體拮抗劑，諸如ONO-4057、以他洛茨、SC-53228、SC-52798；脂肪加氧酶調節劑，諸如美色拉嗪；L-選擇素拮抗劑，諸如BNP-001；MAdCAM抑制劑，諸如維多珠單抗、PF-547659；基質金屬蛋白酶抑制劑，諸如D-5410；基質金屬蛋白酶調節劑，諸如D-5410；黑皮質素促效劑，諸如ASP-3291；膜銅胺氧化酶抑制劑，諸如維帕莫單抗(vepalimomab)；金屬蛋白酶-2抑制劑，諸如KD-018、RWJ-68354；金屬蛋白酶-9抑制劑，諸如GS-5745；MIP 3 α配位體抑制劑，諸如GSK-3050002；粒線體10 kDa熱休克蛋白刺激劑，諸如INV-103；單核球分化抗原CD14抑制劑，諸如CD14抗發炎劑，Cornell；mTOR抑制劑，諸如P-2281；黏蛋白刺激劑，諸如雷巴米特(rebamipide)；NAD依賴性脫乙醯基酶sirtuin-1刺激劑，諸如SRT-2104；利尿鈉肽受體C促效劑，諸如普卡那肽；神經調節蛋白-4配位體，諸如神經調節蛋白4 (克隆氏病/潰瘍性結腸炎/壞死性小腸結腸炎)，Avexegen療法/洛杉磯兒童醫院；菸鹼乙醯膽鹼受體促效劑，諸如TC-2403、尼古丁口含錠、菸鹼；菸鹼ACh受體α 4亞基調節劑，諸如TC-2403；菸鹼ACh受體α 7亞基刺激劑，諸如GTS-21；菸鹼ACh受體β 2亞基調節劑，諸如TC-2403；NK1受體拮抗劑，諸如KD-018、苯磺諾匹坦銨；NKG2 D活化性NK受體拮抗劑，諸如NNC-0142-002；核因子κ B抑制劑，諸如KD-018、可比托利莫、CSA-13、HE-3286、HMPL-004、艾瑞拉(Avrina)、美色拉嗪聯合N-乙醯半胱胺酸、P-54；類鴉片生長因子受體促效劑，諸如醋酸米特法林聯合醋酸崔得卡泰德、FAR-404；類鴉片受體拮抗劑，諸如納曲酮、IRT-103；類鴉片受體δ拮抗劑，諸如KD-018；氧化還原酶抑制劑，諸如奧色拉嗪；P2X7嘌呤受體促效劑，諸如吉韋諾他；p38 MAP激酶抑制劑，諸如RDP-58、達馬莫德(doramapimod)、塞嗎莫德、RWJ-68354；PARP抑制劑，諸如EB-47、INO-1003；PDE 4抑制劑，諸如阿普司特、替托司特、CC-1088；PDGF受體促效劑，諸如奧普瑞介白素、YM-294；噬菌作用刺激肽調節劑，諸如99mTc-RP-128；磷酸MurNAc五肽轉移酶抑制劑，諸如SQ-641；磷脂酶A2抑制劑，諸如甲基伐瑞拉迪(varespladib methyl)；血小板活化性因子受體拮抗劑，諸如德色拉嗪鈉(dersalazine sodium)；鉀通道抑制劑，諸如克黴唑；PPAR α促效劑，諸如惡拉菲諾(GFT-1007)；PPAR δ促效劑，諸如惡拉菲諾(GFT-1007)；PPAR γ促效劑，諸如羅格列酮、GED-0507-34-Levo、以他洛茨；蛋白CYR61刺激劑，諸如CSA-13；蛋白fimH抑制劑，諸如EB-8018；蛋白激酶C α抑制劑，諸如索塔妥林(AEB-071)；蛋白激酶C β抑制劑，諸如索塔妥林(AEB-071)；蛋白激酶C δ抑制劑，諸如索塔妥林(AEB-071)；蛋白激酶C ε抑制劑，諸如索塔妥林(AEB-071)；蛋白激酶C η抑制劑，諸如索塔妥林(AEB-071)；蛋白激酶C θ抑制劑，諸如索塔妥林(AEB-071)；蛋白激酶G抑制劑，諸如CEL-031；蛋白激酶抑制劑，諸如TOP-1288；P-選擇素醣蛋白配位體-1抑制劑，諸如SEL-K2；PurH嘌呤生物合成蛋白抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯；視黃酸受體α促效劑，諸如他米巴洛汀；視黃酸受體β促效劑，諸如他米巴洛汀；類視黃素受體促效劑，諸如他米巴洛汀；RNA聚合酶抑制劑，諸如利福昔明；SMAD-7抑制劑，諸如莫戈森(GED-0301)；鈉通道抑制劑，諸如羅比卡因；生長抑素受體促效劑，諸如伐普肽；神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶1刺激劑，諸如APD-334；神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶調節劑，諸如S1P調節劑(口服，多發性硬化/潰瘍性結腸炎/類風濕性關節炎)，Akaal Pharma；神經鞘胺醇激酶1抑制劑，諸如ABC-294640；神經鞘胺醇激酶2抑制劑，諸如ABC-294640；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1促效劑，諸如奧紮尼莫(RPC-1063)、KRP-203；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1拮抗劑，諸如阿米斯利莫(MT-1303)；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-1調節劑，諸如芬戈莫德(FTY-720)、奧紮尼莫(RPC-1063)、阿米斯利莫(MT-1303)；神經鞘胺醇-1-磷酸酯受體-5調節劑，諸如奧紮尼莫；STAT3基因抑制劑，諸如維多路地；STAT-3抑制劑，諸如TAK-114；STAT-4 抑制劑，諸如STAT-4反義寡核苷酸(克羅恩氏病/結腸炎)，NIAID；幹細胞抗原-1抑制劑，諸如阿莫品、DMI-9523；超氧化物歧化酶調節劑，諸如米迪斯馬思、LT-0011；超氧化物歧化酶刺激劑，諸如超氧化物歧化酶；T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑，諸如阿巴西普；TGF β 1配位體抑制劑，諸如莫戈森、GED-0301；胸腺九肽促效劑，諸如Syn-1002；TLR-2拮抗劑，諸如VB-201；TLR-4拮抗劑，諸如JKB-122、VB-201；TLR-9促效劑，諸如BL-7040、可比托利莫；TNF α配位體抑制劑，諸如阿達木單抗、聚乙二醇化賽妥珠單抗、英利昔單抗生物類似藥、英利昔單抗、戈利木單抗、ISIS-104838、CSA-13、DLX-105、阿達木單抗生物類似藥、德色拉嗪鈉、Debio-0512、HMPL-004、DLX-105、英利昔單抗後續生物製劑、AZD-9773、CYT-020-TNFQb、DOM-0200；TNF α配位體調節劑，諸如PUR-0110、CDP-571；TNF拮抗劑，諸如依那西普、聚乙二醇化賽妥珠單抗、AVX-470、奧那西普(onercept)；車軸草因子調節劑，諸如AG-012；類胰蛋白酶抑制劑，諸如APC-2059；色胺酸5-羥化酶抑制劑，諸如特羅斯坦惡普拉；腫瘤壞死因子14配位體調節劑，諸如SAR-252067；I型TNF受體拮抗劑，諸如DOM-0100；II型TNF受體調節劑，諸如依那西普；非特定生長因子受體調節劑，諸如AP-005；香草精類VR1促效劑，諸如珠卡塞辛；維生素D3受體促效劑，諸如骨化三醇(calcitriol)；以及連蛋白抑制劑，諸如醋酸拉瑞唑來、AT-1001。
另外，化合物類別及化合物之以下非窮盡性清單可與本發明化合物組合：14-3-3蛋白η抑制劑、5-脂肪加氧酶抑制劑、Abl酪胺酸激酶抑制劑、ACTH受體促效劑、腺苷A3受體促效劑、腺苷脫胺酶抑制劑、ADP核糖基環化酶-1調節劑、ADP核糖基化因子6抑制劑、促腎上腺皮質激素配位體、聚蛋白聚糖酶-2抑制劑、白蛋白調節劑、AP1轉錄因子抑制劑、基礎免疫球蛋白抑制劑、Bcr蛋白抑制劑、B淋巴細胞抗原CD19抑制劑、B淋巴細胞抗原CD20抑制劑、B淋巴細胞抗原CD20調節劑、B淋巴細胞刺激子配位體抑制劑、緩激肽受體調節劑、BRAF基因抑制劑、分支鏈胺基酸胺基轉移酶1抑制劑、含溴區蛋白抑制劑、Btk酪胺酸激酶抑制劑、鈣黏素-11拮抗劑、鈣調神經磷酸酶抑制劑、鈣通道抑制劑、碳酸酐酶抑制劑、組織蛋白酶K抑制劑、組織蛋白酶S抑制劑、CCR1趨化激素拮抗劑、CCR2趨化激素拮抗劑、CCR3基因調節劑、CCR5趨化激素拮抗劑、CD126拮抗劑、CD29調節劑、CD3調節劑、CD39促效劑、CD4促效劑、CD4拮抗劑、CD40配位體抑制劑、CD40配位體受體拮抗劑、CD40配位體受體調節劑、CD52拮抗劑、CD73促效劑、CD79b調節劑、CD80拮抗劑、CD86拮抗劑、CD95拮抗劑、細胞黏著分子抑制劑、膽鹼激酶抑制劑、群集素刺激劑、補體C5因子抑制劑、補體因子刺激劑、C反應蛋白抑制劑、CSF-1拮抗劑、CXC10趨化激素配位體抑制劑、CXCR4趨化激素拮抗劑、週期素依賴性激酶抑制子1抑制劑、週期素依賴性激酶-2抑制劑、週期素依賴性激酶-4抑制劑、週期素依賴性激酶-5抑制劑、週期素依賴性激酶-6抑制劑、週期素依賴性激酶-7抑制劑、週期素依賴性激酶-9抑制劑、環加氧酶2抑制劑、環加氧酶2調節劑、環加氧酶抑制劑、胞溶質磷脂酶A2抑制劑、細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4調節劑、細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4刺激劑、DHFR抑制劑、二胺乙醯基轉移酶抑制劑、二氫乳清酸去氫酶抑制劑、延長因子2抑制劑、伊紅趨素2配位體抑制劑、EP4前列腺素受體拮抗劑、紅血球生成素受體促效劑、Fas配位體、FGF-2配位體抑制劑、FK506結合蛋白-12調節劑、葉酸拮抗劑、葉酸受體促效劑、葉酸受體β拮抗劑、葉酸受體調節劑、弗拉塔凱配位體抑制劑、Fyn酪胺酸激酶抑制劑、G蛋白偶聯受體15拮抗劑、GABA A受體調節劑、糖皮質激素促效劑、糖皮質激素拮抗劑、糖皮質激素誘導之白胺酸拉鏈刺激劑、GM-CSF配位體抑制劑、GM-CSF受體拮抗劑、GM-CSF受體調節劑、生長調節蛋白α配位體抑制劑、Hwith Kwith ATP酶抑制劑、組織胺H4受體拮抗劑、組蛋白脫乙醯基酶抑制劑、組蛋白脫乙醯基酶-6抑制劑、HIV-1 gp120蛋白抑制劑、HLA II類抗原DQ-2 α調節劑、HLA II類抗原抑制劑、HLA II類抗原調節劑、Hsp 70家族抑制劑、低氧誘導因子-1抑制劑、IFNB基因刺激劑、I-κ B激酶β抑制劑、I-κ B激酶抑制劑、IL-1拮抗劑、IL-10促效劑、IL-11促效劑、IL-12拮抗劑、IL-15拮抗劑、IL-17拮抗劑、IL-17受體調節劑、IL-2促效劑、IL-2拮抗劑、IL-21拮抗劑、IL-23拮抗劑、IL-3拮抗劑、IL-4促效劑、IL-6拮抗劑、IL-6受體調節劑、免疫球蛋白拮抗劑、免疫球蛋白G1促效劑、免疫球蛋白G1拮抗劑、免疫球蛋白G1調節劑、免疫球蛋白G2拮抗劑、免疫球蛋白G2調節劑、免疫球蛋白γ Fc受體II調節劑、免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑、免疫球蛋白κ調節劑、免疫球蛋白M拮抗劑、誘導性氧化氮合成酶抑制劑、肌苷單磷酸去氫酶抑制劑、胰島素增感劑、整合素α-1/β-1拮抗劑、整合素α-4/β-1拮抗劑、整合素拮抗劑、干擾素β配位體、干擾素γ配位體、介白素17A配位體抑制劑、介白素17F配位體抑制劑、介白素23A抑制劑、介白素配位體、介白素受體17A拮抗劑、介白素-1 β配位體抑制劑、介白素-10配位體、介白素-2配位體、介白素-4配位體、介白素-6配位體抑制劑、Itk酪胺酸激酶抑制劑、JAK酪胺酸激酶抑制劑、Jak1酪胺酸激酶抑制劑、Jak2酪胺酸激酶抑制劑、JAK3基因抑制劑、Jak3酪胺酸激酶抑制劑、Jun胺基末端激酶抑制劑、KCNA電壓閘控鉀信道-3調節劑、Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑、Kit酪胺酸激酶抑制劑、LanC樣蛋白2調節劑、LITAF基因抑制劑、淋巴細胞功能抗原-3受體拮抗劑、Lyn酪胺酸激酶抑制劑、巨噬細胞甘露糖受體1調節劑、MAdCAM抑制劑、MAP激酶調節劑、MAP3K2基因抑制劑、MAPKAPK5抑制劑、基質金屬蛋白酶抑制劑、MCL1基因抑制劑、MEK蛋白激酶抑制劑、MEK-1蛋白激酶抑制劑、MEK-2蛋白激酶抑制劑、膜銅胺氧化酶抑制劑、金屬蛋白酶-2抑制劑、金屬蛋白酶-9抑制劑、中期因子配位體抑制劑、粒線體10 kDa熱休克蛋白刺激劑、mTOR複合物1抑制劑、mTOR抑制劑、NAD ADP核糖基轉移酶刺激劑、NAMPT基因抑制劑、NF κ B抑制子刺激劑、NFAT基因抑制劑、NFE2L2基因刺激劑、菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑、NK細胞受體調節劑、NKG2 A B活化性NK受體拮抗劑、NKG2 D活化性NK受體拮抗劑、核類紅血球2相關因子2刺激劑、核因子κ B抑制劑、核因子κ B調節劑、核因子κ B p105抑制劑、類鴉片生長因子受體促效劑、類鴉片受體δ拮抗劑、破骨細胞分化因子拮抗劑、破骨細胞分化因子配位體抑制劑、氧化還原酶抑制劑、P2X7嘌呤受體促效劑、p38 MAP激酶α抑制劑、p38 MAP激酶抑制劑、PDE 4抑制劑、PDE 5抑制劑、PDGF受體促效劑、PDGF受體拮抗劑、PDGF-B配位體抑制劑、PERK基因抑制劑、磷酸肌醇-3激酶δ抑制劑、磷酸肌醇-3激酶γ抑制劑、磷脂酶A2抑制劑、血小板活化性因子受體拮抗劑、PPAR γ促效劑、程式性細胞死亡蛋白1調節劑、前列腺素D合成酶刺激劑、蛋白精胺酸脫亞胺酶抑制劑、蛋白酪胺酸激酶抑制劑、PurH嘌呤生物合成蛋白抑制劑、Rho相關蛋白激酶2抑制劑、分離酶(Seprase)抑制劑、信號轉導蛋白CD24調節劑、信號轉導抑制劑、鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑、神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶調節劑、STAT3基因抑制劑、超氧化物歧化酶刺激劑、SYK家族酪胺酸激酶抑制劑、Syk酪胺酸激酶抑制劑、多配體蛋白聚糖(Syndecan)-1抑制劑、T細胞受體拮抗劑、T細胞受體調節劑、T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD28刺激劑、TAK1結合蛋白調節劑、踝蛋白(Talin)調節劑、T細胞分化抗原CD6抑制劑、T細胞表面醣蛋白CD8抑制劑、肌腱蛋白(Tenascin)調節劑、TGF β促效劑、胸腺九肽(Thymulin)促效劑、TLR-2拮抗劑、TLR-4拮抗劑、TLR-9拮抗劑、TNF α配位體抑制劑、TNF α配位體調節劑、TNF拮抗劑、TNF基因抑制劑、TNF受體調節劑、TNFSF11基因抑制劑、轉錄因子p65抑制劑、轉錄因子RelB抑制劑、運鐵蛋白調節劑、腫瘤壞死因子13C受體拮抗劑、腫瘤壞死因子15配位體抑制劑、腫瘤壞死因子配位體13抑制劑、腫瘤壞死因子配位體抑制劑、I型IL-1受體拮抗劑、I型TNF受體拮抗劑、II型TNF受體調節劑、非特定GPCR促效劑、VEGF受體拮抗劑、VEGF-2受體拮抗劑、VEGF-2受體調節劑、VEGF-B配位體抑制劑、細胞凋亡蛋白X性聯抑制子抑制劑、Zap70酪胺酸激酶抑制劑、99mTc標記之磷脂結合蛋白V-128、阿巴西普、阿巴西普生物類似藥、ABBV-257、ABT-122、ABT-494、阿卡拉布魯替尼(acalabrutinib)、醋氯芬酸(aceclofenac)、阿克他利(actarit)、MS-392、阿達木單抗、阿達木單抗生物類似藥、阿達木單抗後續生物製劑、AK-106、ALX-0061、胺基喋呤、阿那白滯素(anakinra)、阿那白滯素生物類似藥、阿那白滯素後續生物製劑、ARG-301、ASLAN-003、ASP-5094、AT-132、AZD-9567、巴瑞替尼(baricitinib)、BI-655064、比美克單抗(bimekizumab)、BiP (類風濕性關節炎) (倫敦國王學院(Kings College London))、BLHP-006、布里莫德(blisibimod)、BMS-986104、BMS-986142、ABBV-105、BTT-1023、康納單抗(canakinumab)、可特立(Cartistem)、CCX-354、CD24-IgFc、塞內昔布(celecoxib)、瑟杜尼布(cerdulatinib)、聚乙二醇化賽妥珠單抗、CF-101、CFZ-533、CHR-5154、西比內來(cibinetide)、環孢菌素、克萊贊珠單抗、CNTO-6785、促皮質素(Mallinckrodt)、CR-6086、CreaVax-RA、CWG-92、CWG-940、Cx-611、DE-098、地夫可特(deflazacort)、瑞嗎伐克(Rheumavax)、德諾單抗(denosumab)、雙醋瑞因(diacerein)、雙氯芬酸(diclofenac)、E-6011、二十碳五烯酸單甘油酸酯、依那西普、依那西普生物類似藥、依那西普後續生物製劑、依託度酸(etodolac)、依他昔布(etoricoxib)、費戈替尼、佛達洛克拉(fosdagrocorat)、吉麗珠單抗(gerilimzumab)、人參皂苷C-K、吉韋諾他、山羊多株抗體、戈利木單抗、GS-5745、GS-9876、GSK-3196165、HM-71224、HMPL-523、透明質酸鈉、IB-RA (可注射，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、IB-RA (口服，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、埃拉莫德(iguratimod)、IMD-2560、咪唑水楊酸酯(imidazole salicylate)、英利昔單抗、英利昔單抗生物較佳藥、英利昔單抗生物類似藥、INSIX RA、干擾素γ後續生物製劑、介白素-2 (可注射)、介白素-2後續生物製劑、INV-103、IR-501、依拓珠單抗、JNJ-40346527、卡舒寧(Ka Shu Ning)、KD-025、酮基布洛芬(ketoprofen)聯合奧美拉唑(omeprazole)、來氟米特(leflunomide)、朗齊魯單抗(lenzilumab)、LLDT-8、盧米羅可(lumiracoxib)、LY-3090106、馬賽替尼(masitinib)、嗎里木單抗(mavrilimumab)、MBS-2320、MEDI-5117、美洛昔康(meloxicam)、甲胺喋呤(methotrexate)、MGD-010、迷索前列醇(misoprostol)聯合雙氯芬酸、MM-A01-01、莫耐珠單抗(monalizumab)、MORAb-022、MPC-300-IV、MRC-375、萘丁美酮(nabumetone)、奈米路單抗(namilumab)、萘普生(naproxen)聯合埃索美拉唑(esomeprazole)、萘普生聯合埃索美拉唑鍶、奧卡拉珠單抗(ocaratuzumab)、奧伐木單抗(ofatumumab)、OHR-118、奧諾奇單抗、OM-89、每日一次萘普生(口服控釋，疼痛) (Alvogen)、ONO-4059 (Oralgam)、奧利珠單抗(ozoralizumab)、皮非替尼、哌魯雙芬(pelubiprofen)、PF-06687234、鹽酸哌啶酮(piperidone hydrochloridum)、吡羅昔康(piroxicam)、潑尼龍、強的松(prednisone)、普囉索巴(Prosorba)、PRT-2607、PRTX-100、PRX-167700、QBSAU、拉貝西莫德(rabeximod)、RCT-18、重組人CD22單株抗體(靜脈內輸注) (Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience (深圳))、重組人介白素-1受體拮抗劑(類風濕性關節炎) (上海复旦，Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)、重組人介白素-2重組TNF受體2-Fc融合蛋白突變體、RG-6125、RhuDex、利福布汀聯合克拉黴素聯合氯法齊明、利妥昔單抗、利妥昔單抗生物類似藥、利妥昔單抗後續生物製劑、RPI-78、SAN-300、沙瑞盧單抗(sarilumab)、SBI-087、塞利希布(seliciclib)、SHR-0302、思魯庫單抗(sirukumab)、斯比布魯替尼(spebrutinib)、SSS-07、KDDF-201110-06、Syn-1002、T-5224、TAB-08、他克莫司、TAK-020、TAK-079、他倫福比(tarenflurbil) (經皮噴射，皮膚疾病/類風濕性關節炎) (MIKA Pharma/GALENpharma)、鎝Tc 99m泰曼諾西普(tilmanocept)、鎝[99Tc]亞甲基二膦酸酯、替諾昔康(tenoxicam)、Debio-0512、托西利單抗、托法替尼、豬鞭蟲卵、臍帶衍生之間葉細胞幹細胞(靜脈內，RA/肝病) (Alliancells/Zhongyuan Union)、優特克單抗、VAY-736、VB-201、WF-10、XmAb-5871、YHB-1411-2；14-3-3蛋白η抑制劑，諸如抗AGX-020 mAbs (類風濕性關節炎)，Augurex；5-脂肪加氧酶抑制劑，諸如替諾昔康、達布非龍(darbufelone)、特丁非龍(tebufelone)、利克非龍(licofelone)、ZD-2138、以他洛茨、替尼達普(tenidap)、替泊沙林(tepoxalin)、氟羅布芬(flobufen)、SKF-86002、PGV-20229、L-708780、WY-28342、T-0757、T-0799、ZM-216800、L-699333、BU 4601A、SKF-104351、CI-986；Abl酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼(imatinib)；ACTH受體促效劑，諸如FAR-404、醋酸米特法林聯合醋酸崔得卡泰德；腺苷A3受體促效劑，諸如CF-101；腺苷脫胺酶抑制劑，諸如克拉屈濱(cladribine)、噴司他丁(pentostatin)、FR-221647；ADP核糖基環化酶-1調節劑，諸如因達西單抗(indatuximab)、拉夫坦辛(ravtansine)；ADP核糖基化因子6抑制劑，諸如NAV-2729；促腎上腺皮質激素配位體，諸如促皮質素(Mallinckrodt)、FAR-404、醋酸米特法林聯合醋酸崔得卡泰德；聚蛋白聚糖酶-2抑制劑，諸如GIBH-R-001-2；白蛋白調節劑，諸如ALX-0061、ONS-1210；AP1轉錄因子抑制劑，諸如T-5224、他倫福比、SP-10030；基礎免疫球蛋白抑制劑，諸如ERG-240；Bcr蛋白抑制劑，諸如伊馬替尼；B淋巴細胞抗原CD19抑制劑，諸如XmAb-5871、MDX-1342；B淋巴細胞抗原CD20抑制劑，諸如奧克珠單抗、奧伐木單抗、利妥昔單抗、利妥昔單抗生物類似藥、維托珠單抗、利妥昔單抗後續生物製劑、奧卡拉珠單抗、BLX-301、IDEC-102、ABP-798、GP-2013、MK-8808、HLX-01、CT-P10、TL-011、PF-05280586、IBPM-001RX、IBI-301、AME-133v、BCD-020、BT-D004、SAIT-101；B淋巴細胞抗原CD20調節劑，諸如利妥昔單抗生物類似藥、SBI-087、TRU-015、DXL-625；B淋巴細胞刺激子配位體抑制劑，諸如貝利單抗(belimumab)、RCT-18、布里莫德、嗒巴單抗(tabalumab)、阿塞西普(atacicept)、立奧巴西普(briobacept)；緩激肽受體調節劑，諸如吉韋諾他；BRAF基因抑制劑，諸如畢尼替尼(binimetinib)；分支鏈胺基酸胺基轉移酶1抑制劑，諸如ERG-240；含溴區蛋白抑制劑，諸如RVX-297、ZEN-003694；Btk酪胺酸激酶抑制劑，諸如阿卡拉布魯替尼、HM-71224、斯比布魯替尼、BTK抑制劑(類風濕性關節炎) (Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech)、BMS-986142、TAK-020、ONO-4059、TAS-5315、ABBV-105、AC-0025、RN-486、CG-026806、GDC-0834；鈣黏素-11拮抗劑，諸如RG-6125；鈣調神經磷酸酶抑制劑，諸如HS-378、環孢菌素；鈣通道抑制劑，諸如RP-3128；碳酸酐酶抑制劑，諸如潑麻克西(polmacoxib)；組織蛋白酶K抑制劑，諸如CRA-013783、T-5224、AM-3876、VEL-0230、NPI-2019；組織蛋白酶S抑制劑，諸如MIV-247、AM-3876、RWJ-445380、NPI-2019；CCR1趨化激素拮抗劑，諸如BX-471、BMS-817399、BI-638683、CCX-354、MLN-3701、MLN-3897、CP-481715、PS-375179；CCR2趨化激素拮抗劑，諸如MK-0812、AZD-6942；CCR3基因調節劑，諸如CM-102；CCR5趨化激素拮抗劑，諸如馬拉維若(maraviroc)、OHR-118、NIBR-6465、AZD-5672、AZD-8566；CD126拮抗劑，諸如沙瑞盧單抗；CD29調節劑，諸如PF-06687234；CD3調節劑，諸如奧昔珠單抗(otelixizumab)；CD39促效劑，諸如AAV5-CD39/CD73 (類風濕性關節炎)，Arthrogen；CD4促效劑，諸如馬拉維若；CD4拮抗劑，諸如曲加力單抗(tregalizumab)、紮木單抗(zanolimumab)、MTRX-1011A、BW-4162W94、EP-1645、克立昔單抗(clenoliximab)；CD40配位體抑制劑，諸如聚乙二醇化達匹珠單抗(dapirolizumab pegol)；CD40配位體受體拮抗劑，諸如BI-655064、抗CD40-XTEN、替奈昔單抗(teneliximab)；CD40配位體受體調節劑，諸如CFZ-533；CD52拮抗劑，諸如阿侖單抗(alemtuzumab)；CD73促效劑，諸如AAV5-CD39/CD73 (類風濕性關節炎)，Arthrogen；CD79b調節劑，諸如MGD-010；CD80拮抗劑，諸如RhuDex、XENP-9523、ASP-2408、阿巴西普生物較佳藥；CD86拮抗劑，諸如ES-210、阿巴西普生物更佳藥、ASP-2408、XENP-9523；CD95拮抗劑，諸如DE-098、CS-9507；細胞黏著分子抑制劑，諸如那他珠單抗(natalizumab)、阿利卡弗森、NPC-17923、TK-280、PD-144795；膽鹼激酶抑制劑，諸如膽鹼激酶抑制劑(類風濕性關節炎)，UC San Diego；群集素刺激劑，諸如阿侖單抗；補體C5因子抑制劑，諸如艾庫組單抗(eculizumab)、反義寡核苷酸(類風濕性關節炎)，萊頓大學醫療中心(Leiden University Medical Center)；補體因子刺激劑，諸如CM-101；C反應蛋白抑制劑，諸如IB-RA (口服，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、ISIS-353512；CSF-1拮抗劑，諸如馬賽替尼、FPA-008、JNJ-27301937、JNJ-40346527、PLX-5622、CT-1578、PD-360324、JNJ-28312141；CXC10趨化激素配位體抑制劑，諸如946414-98-8、BMS-936557；CXCR4趨化激素拮抗劑，諸如普樂沙福(plerixafor)；週期素依賴性激酶抑制子1抑制劑，諸如CDK-1/2/5/7/9抑制劑(癌症/腫瘤發生/類風濕性關節炎)，BioPatterns；週期素依賴性激酶-2抑制劑，諸如塞利希布、BP-14；週期素依賴性激酶-4抑制劑，諸如CDK-4/6抑制劑(類風濕性關節炎)，Teijin；週期素依賴性激酶-5抑制劑，諸如BP-14；週期素依賴性激酶-6抑制劑，諸如CDK-4/6抑制劑(類風濕性關節炎)，Teijin；週期素依賴性激酶-7抑制劑，諸如BP-14、塞利希布；週期素依賴性激酶-9抑制劑，諸如BP-14、塞利希布；環加氧酶2抑制劑，諸如塞內昔布、依他昔布、潑麻克西、拉氟莫司(laflunimus)、依託度酸、美洛昔康、IB-RA (可注射，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、IB-RA (口服，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、SKLB-023、美洛昔康、盧米羅可；環加氧酶2調節劑，諸如DRGT-46；環加氧酶抑制劑，諸如醋氯芬酸、雙氯芬酸、咪唑水楊酸酯、萘普西諾(naproxcinod)、萘普生依特莫(naproxen etemesil)、迷索前列醇聯合雙氯芬酸、萘丁美酮、萘普生聯合埃索美拉唑、萘普生聯合埃索美拉唑鍶、每日一次萘普生(口服控釋，疼痛) (Alvogen)、哌魯雙芬、LY-210073、替諾昔康、利克非龍、NS-398、溴芬酸(bromfenac)、L-746483、LY-255283、替尼達普、替泊沙林、氟羅布芬、布洛芬(ibuprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、SKF-86002、SC-57666、WY-28342、CI-986、柏莫洛芬(bermoprofen)；胞溶質磷脂酶A2抑制劑，諸如AVX-002；細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4調節劑，諸如貝拉西普(belatacept)、ES-210；細胞毒性T淋巴細胞蛋白-4刺激劑，諸如阿巴西普、阿巴西普生物類似藥、BMS-188667；DHFR抑制劑，諸如甲胺喋呤、MPI-2505、MBP-Y003；二胺乙醯基轉移酶抑制劑，諸如三氮脒(diminazene aceturate)；二氫乳清酸去氫酶抑制劑，諸如DHODH抑制劑(類風濕性關節炎/自身免疫疾病) (華東理工大學(East China University of Science and Technology))、ASLAN-003、拉氟莫司、來氟米特、HWA-486、ABR-224050；延長因子2抑制劑，諸如昂他克(denileukin diftitox)；伊紅趨素2配位體抑制劑，諸如CM-102；EP4前列腺素受體拮抗劑，諸如CR-6086；紅血球生成素受體促效劑，諸如西比內來；Fas配位體，諸如AP-300；FGF-2配位體抑制劑，諸如RBM-007；FK506結合蛋白-12調節劑，諸如坦羅莫司(temsirolimus)；葉酸拮抗劑，諸如甲胺喋呤、MBP-Y003；葉酸受體促效劑，諸如葉酸受體調節劑(嵌合蛋白質，癌症/類風濕性關節炎)，Proda Biotech；葉酸受體調節劑，諸如鎝(99mTc)依塔拉來(technetium (99mTc) etarfolatide)；弗拉塔凱配位體抑制劑，諸如E-6011；Fyn酪胺酸激酶抑制劑，諸如馬賽替尼、拉氟莫司；G蛋白偶聯受體15拮抗劑，諸如GPR15拮抗劑(類風濕性關節炎/HIV介導之腸病)，Omeros；GABA A受體調節劑，諸如拉氟莫司；糖皮質激素促效劑，諸如潑尼龍、佛達洛克拉；糖皮質激素拮抗劑，諸如REC-200；糖皮質激素誘導之白胺酸拉鏈刺激劑，諸如ART-G01；GM-CSF配位體抑制劑，諸如奈米路單抗、MORAb-022、朗齊魯單抗；GM-CSF受體拮抗劑，諸如嗎里木單抗；GM-CSF受體調節劑，諸如GSK-3196165；生長調節蛋白α配位體抑制劑，諸如T-5224；Hwith Kwith ATP酶抑制劑，諸如萘普生聯合埃索美拉唑、萘普生聯合埃索美拉唑鍶、酮基布洛芬聯合奧美拉唑、KEO-25001、HC-1004、PN-40020；組織胺H4受體拮抗劑，諸如托佛朗(toreforant)、GD-48；組蛋白脫乙醯基酶抑制劑，諸如吉韋諾他、CHR-5154；組蛋白脫乙醯基酶-6抑制劑，諸如CKD-506；HIV-1 gp120蛋白抑制劑，諸如馬拉維若；HLA II類抗原DQ-2 α調節劑，諸如NexVax2；HLA II類抗原抑制劑，諸如HLA-DR1/DR4抑制劑(類風濕性關節炎)，Provid；HLA II類抗原調節劑，諸如ARG-301、重組T細胞受體配位體(類風濕性關節炎)，Artielle；Hsp 70家族抑制劑，諸如胍立莫司三鹽酸鹽(gusperimus trihydrochloride)；低氧誘導因子-1抑制劑，諸如2-甲氧雌二醇；IFNB基因刺激劑，諸如ART-102；I-κ B激酶β抑制劑，諸如IMD-2560、IMD-0560；I-κ B激酶抑制劑，諸如甲基巴多索隆(bardoxolone methyl)；IL-1拮抗劑，諸如利納西普(rilonacept)、IBPB-007-IL、反義寡核苷酸(類風濕性關節炎) (萊頓大學醫療中心)、重組人介白素-1受體拮抗劑(類風濕性關節炎) (上海复旦，Zhangjiang Bio-Pharmaceutical)；IL-10促效劑，諸如peg-伊洛白介素；IL-11促效劑，諸如奧普瑞介白素；IL-12拮抗劑，諸如優特克單抗、貝伐珠單抗、ddRNAi治療劑(類風濕性關節炎) (Medistem/Benitec)；IL-15拮抗劑，諸如AMG-714、BNZ-132-2；IL-17拮抗劑，諸如伊科奇單抗(ixekizumab)、塞庫金單抗、KD-025；IL-17受體調節劑，諸如CNTO-6785；IL-2促效劑，諸如介白素-2後續生物製劑；IL-2拮抗劑，諸如IB-RA (可注射，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、IB-RA (口服，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、BNZ-132-2；IL-21拮抗劑，諸如NN-8828、BNZ-132-2；IL-23拮抗劑，諸如優特克單抗、貝伐珠單抗；IL-3拮抗劑，諸如抗IL-3 mAbs (類風濕性關節炎) (University of Regensburg)；IL-4促效劑，諸如SER-130-AMI；IL-6拮抗劑，諸如奧諾奇單抗、克萊贊珠單抗、思魯庫單抗、SA-237、托西利單抗、ALX-0061、FB-704A、OP-R003、肽IL-6拮抗劑、MEDI-5117、T-5224、人類化抗IL-6 mAb、托西利單抗生物類似藥、IL-6中和人類抗體、抗IL6抗體、RN-486、BLX-1002、AMG-220、FM-101、K-832、BLX-1025、艾那莫德(esonarimod)、TA-383；IL-6受體調節劑，諸如托西利單抗、托西利單抗生物類似藥、RO-4877533；免疫球蛋白拮抗劑，諸如埃拉莫德；免疫球蛋白G1促效劑，諸如康納單抗、英利昔單抗生物較佳藥、英利昔單抗生物類似藥、BX-2922、STI-002、HF-1020；免疫球蛋白G1拮抗劑，諸如YHB-1411-2；免疫球蛋白G1調節劑，諸如CFZ-533、朗齊魯單抗；免疫球蛋白G2拮抗劑，諸如德諾單抗；免疫球蛋白G2調節劑，諸如PF-547659；免疫球蛋白γ Fc受體II調節劑，諸如MGD-010；免疫球蛋白γ Fc受體IIB拮抗劑，諸如XmAb-5871；免疫球蛋白κ調節劑，諸如朗齊魯單抗；免疫球蛋白M拮抗劑，諸如IB-RA (可注射，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、IB-RA (口服，類風濕性關節炎) (Innobioscience)；誘導性氧化氮合成酶抑制劑，諸如SKLB-023；肌苷單磷酸去氫酶抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯；胰島素增感劑，諸如羅格列酮、THR-0921、HE-3286、BLX-1002；整合素α-1/β-1拮抗劑，諸如SAN-300；整合素α-4/β-1拮抗劑，諸如那他珠單抗；整合素拮抗劑，諸如PEG-HM-3、CY-9652；干擾素β配位體，諸如重組干擾素β-1a、TA-383；干擾素γ配位體，諸如干擾素γ後續生物製劑；介白素17A配位體抑制劑，諸如ABT-122、比美克單抗、ABBV-257；介白素17F配位體抑制劑，諸如比美克單抗；介白素23A抑制劑，諸如鼓賽庫單抗(guselkumab)；介白素配位體，諸如IBPB-007-IL；介白素受體17A拮抗劑，諸如布羅達單抗；介白素-1 β配位體抑制劑，諸如康納單抗、利納西普、T-5224、介維單抗(gevokizumab)、BLX-1002、LY-2189102、PMI-001、K-832、CDP-484；介白素-10配位體，諸如PF-06687234；介白素-2配位體，諸如昂他克、重組介白素-2、介白素-2後續生物製劑、重組人介白素-2、介白素-2 (可注射)；介白素-4配位體，諸如特喘維(Tetravil)；介白素-6配位體抑制劑，諸如吉麗珠單抗、PF-4236921；Itk酪胺酸激酶抑制劑，諸如ARN-4079；JAK酪胺酸激酶抑制劑，諸如托法替尼、SHR-0302、瑟杜尼布、皮非替尼、托法替尼氘化類似物、SD-900、CVXL-0074；Jak1酪胺酸激酶抑制劑，諸如ABT-494、巴瑞替尼、盧佐替尼(ruxolitinib)、費戈替尼、托法替尼、依他替尼(itacitinib)、皮非替尼、NIP-585、CS-944X、YJC-50018、GLPG-0555、MRK-12；Jak2酪胺酸激酶抑制劑，諸如巴瑞替尼、盧佐替尼、CT-1578；JAK3基因抑制劑，諸如GBL-5b；Jak3酪胺酸激酶抑制劑，諸如得森尼布(decernotinib)、托法替尼、皮非替尼、AC-0025、CS-944X、DNX-04042、MTF-003、ARN-4079、PS-020613；Jun胺基末端激酶抑制劑，諸如IQ-1S；KCNA電壓閘控鉀信道-3調節劑，諸如MRAD-P1；Kelch樣ECH相關蛋白1調節劑，諸如反丁烯二酸二甲酯；Kit酪胺酸激酶抑制劑，諸如伊馬替尼、馬賽替尼；LanC樣蛋白2調節劑，諸如BT-11；LITAF基因抑制劑，諸如GBL-5b；淋巴細胞功能抗原-3受體拮抗劑，諸如阿法賽特(alefacept)；Lyn酪胺酸激酶抑制劑，諸如馬賽替尼；巨噬細胞甘露糖受體1調節劑，諸如鎝Tc 99m泰曼諾西普；MAdCAM抑制劑，諸如PF-547659；MAP激酶調節劑，諸如SKLB-023；MAP3K2基因抑制劑，諸如GBL-5b；MAPKAPK5抑制劑，諸如GLPG-0259；基質金屬蛋白酶抑制劑，諸如GLPG-0259；MCL1基因抑制劑，諸如塞利希布；MEK蛋白激酶抑制劑，諸如畢尼替尼、AD-GL0001；MEK-1蛋白激酶抑制劑，諸如畢尼替尼；MEK-2蛋白激酶抑制劑，諸如畢尼替尼；膜銅胺氧化酶抑制劑，諸如BTT-1023、PRX-167700、維帕莫單抗 ；金屬蛋白酶-2抑制劑，諸如ERG-240；金屬蛋白酶-9抑制劑，諸如GS-5745、ERG-240；中期因子配位體抑制劑，諸如CAB-102；粒線體10 kDa熱休克蛋白刺激劑，諸如INV-103；mTOR複合物1抑制劑，諸如依維莫司(everolimus)；mTOR抑制劑，諸如依維莫司、坦羅莫司；NAD ADP核糖基轉移酶刺激劑，諸如昂他克；NAMPT基因抑制劑，諸如ART-D01；NF κ B抑制子刺激劑，諸如德諾單抗；NFAT基因抑制劑，諸如T-5224；NFE2L2基因刺激劑，諸如甲基巴多索隆；菸鹼乙醯膽鹼受體拮抗劑，諸如RPI-78、RPI-MN；NK細胞受體調節劑，諸如馬賽替尼；NKG2 A B活化性NK受體拮抗劑，諸如莫耐珠單抗；NKG2 D活化性NK受體拮抗劑，諸如NNC-0142-002；核類紅血球2-相關因子2刺激劑，諸如反丁烯二酸二甲酯；核因子κ B抑制劑，諸如甲基巴多索隆、IB-RA (可注射，類風濕性關節炎) (Innobioscience)、脫羥甲基環氧奎諾辛(dehydroxymethylepoxyquinomicin)、HE-3286、IMD-0560、MP-42、他倫福比、VGX-1027、SKLB-023、SP-650003、MG-132、SIM-916、VGX-350、VGX-300、GIT-027、SP-100030、MLN-1145、NVP-IKK-005；核因子κ B調節劑，諸如REM-1086；核因子κ B p105抑制劑，諸如REM-1086；類鴉片生長因子受體促效劑，諸如醋酸米特法林聯合醋酸崔得卡泰德、FAR-404；類鴉片受體δ拮抗劑，諸如HS-378；破骨細胞分化因子拮抗劑，諸如德諾單抗、環狀肽模擬物(類風濕性關節炎/骨質疏鬆) (University of Michigan)；破骨細胞分化因子配位體抑制劑，諸如德諾單抗；氧化還原酶抑制劑，諸如依託度酸、咪唑水楊酸酯；P2X7嘌呤受體促效劑，諸如吉韋諾他；p38 MAP激酶α抑制劑，諸如VX-745、BMS-582949前藥、BMS-751324；p38 MAP激酶抑制劑，諸如BCT-197、洛嗎莫德(losmapimod)、ARRY-797；PDE 4抑制劑，諸如阿普司特；PDE 5抑制劑，諸如PDE5抑制劑(類風濕性關節炎) (University of Rochester)；PDGF受體促效劑，諸如奧普瑞介白素；PDGF受體拮抗劑，諸如伊馬替尼、馬賽替尼；PDGF-B配位體抑制劑，諸如SL-1026；PERK基因抑制劑，諸如畢尼替尼；磷酸肌醇-3激酶δ抑制劑，諸如杜維力絲(duvelisib)、RP-6503、CT-732、INK-007、GNE-293；磷酸肌醇-3激酶γ抑制劑，諸如杜維力絲、RP-6503；磷脂酶A2抑制劑，諸如AVX-002、人分泌的磷脂酶A2型IIA-整合素結合抑制肽(類風濕性關節炎/哮喘/阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)/癌症) (University of California)、戴維斯(Davis)、AK-106、甲基伐瑞拉迪、Ro-31-4493、BM-162353、Ro-23-9358、YM-26734；血小板活化性因子受體拮抗劑，諸如鹽酸哌啶酮；PPAR γ促效劑，諸如羅格列酮、THR-0921、羅格列酮XR、以他洛茨；程式性細胞死亡蛋白1調節劑，諸如INSIX RA；前列腺素D合成酶刺激劑，諸如HF-0220；蛋白精胺酸脫亞胺酶抑制劑，諸如PAD抑制劑(類風濕性關節炎) (萊頓大學醫療中心/LURIS)；蛋白酪胺酸激酶抑制劑，諸如來氟米特；PurH嘌呤生物合成蛋白抑制劑，諸如黴酚酸嗎啉乙酯；Rho相關蛋白激酶2抑制劑，諸如KD-025；分離酶抑制劑，諸如抗纖維母細胞活化蛋白(FAP)抗體放射性示蹤劑(類風濕性關節炎) (Hoffmann-La Roche/Radboud University)；信號轉導蛋白CD24調節劑，諸如CD24-IgFc；信號轉導抑制劑，諸如伊馬替尼；鈉葡萄糖轉運蛋白-2抑制劑，諸如THR-0921；神經鞘胺醇1磷酸酯磷酸酶調節劑，諸如S1P調節劑(口服，多發性硬化/潰瘍性結腸炎/類風濕性關節炎) (Akaal Pharma)；STAT3基因抑制劑，諸如甲基巴多索隆、維多路地；超氧化物歧化酶刺激劑，諸如米索帕森錳(imisopasem manganese)；SYK家族酪胺酸激酶抑制劑，諸如MK-8457；Syk酪胺酸激酶抑制劑，諸如福他替尼(fostamatinib)、曲格列汀(entospletinib)、KDDF-201110-06、HMPL-523、瑟杜尼布、AB-8779、GS-9876、PRT-2607、CVXL-0074、CG-103065及CG-026806；多配體蛋白聚糖-1抑制劑，諸如因達西單抗、拉夫坦辛；T細胞受體拮抗劑，諸如TCR抑制SCHOOL肽(全身/局部，類風濕性關節炎/皮炎/硬皮病) (SignaBlok)、CII改質肽(類風濕性關節炎) (北京大學(Peking University))；T細胞受體調節劑，諸如ARG-301；T細胞表面醣蛋白CD28抑制劑，諸如阿巴西普、貝拉西普、阿巴西普生物類似藥、RhuDex、BMS-188667；T細胞表面醣蛋白CD28刺激劑，諸如TAB-08；TAK1結合蛋白調節劑，諸如表沒食子兒茶素3-沒食子酸酯；踝蛋白調節劑，諸如短形式之踝蛋白調節劑(類風濕性關節炎) (KayteeBio)；T細胞分化抗原CD6抑制劑，諸如依拓珠單抗；T細胞表面醣蛋白CD8抑制劑，諸如曲加力單抗；肌腱蛋白調節劑，諸如特喘維；TGF β促效劑，諸如曲加力單抗；胸腺九肽促效劑，諸如Syn-1002；TLR-2拮抗劑，諸如VB-201、p-13；TLR-4拮抗劑，諸如VB-201、p-13；TLR-9拮抗劑，諸如p-13；TNF α配位體抑制劑，諸如阿達木單抗生物類似藥、YHB-1411-2、阿達木單抗、英利昔單抗、英利昔單抗生物類似藥、重組人類化抗TNF-α單株抗體、聚乙二醇化賽妥珠單抗、戈利木單抗、奧利珠單抗、AT-132、依那西普生物類似藥、ISIS-104838、ISU-202、CT-P17、MB-612、Debio-0512、抗TNF α人單株抗體、英利昔單抗生物較佳藥、UB-721、KN-002、DA-3113、BX-2922、R-TPR-015、BOW-050、PF-06410293、CKD-760、CHS-1420、GS-071、ABP-710、STI-002、BOW-015、FKB-327、BAX-2200、HLX-03、BI-695501、CNTO-148、MYL-1401AABP-501、HOT-3010、BAX-2923、SCH-215596、ABT-D2E7、BAT-1406、XPro-1595、艾特靈(Atsttrin)、SSS-07、戈利木單抗生物類似藥、TA-101、阿達木單抗後續生物製劑、BLX-1002、ABX-0401、TAQ-588、戈利木單抗生物類似藥、TeHL-1、普拉庫魯單抗(placulumab)、PMI-001、tgAAV-TNFR:Fc、K-832、CYT-007-TNFQb、SSR-150106、PassTNF、維利根(Verigen)、DOM-0200、DOM-0215、AME-527、抗TNF-α mAb、GENZ-38167、BLX-1028、CYT-020-TNFQb、CC-1080、CC-1069；TNF α配位體調節劑，諸如MM-A01-01、CDP-571、卡莫布克(camobucol)；TNF拮抗劑，諸如依那西普、聚乙二醇化賽妥珠單抗、依那西普後續生物製劑、依那西普生物類似藥、DNX-114、TNF拮抗劑聯合IL-12拮抗劑(類風濕性關節炎) (University of Oxford)、BN-006、SCB-131、佩蘇西普(pegsunercept)、GBL-5b、ACE-772、奧那西普、DE-096、PN-0615、來那西普(lenercept)、ITF-1779、MDL-201112、BAX-2200、SCB-808、DA-3853、HD-203；TNF基因抑制劑，諸如GIBH-R-001-2；TNF受體調節劑，諸如重組TNF受體2-Fc融合蛋白突變體、T-0001、tgAAV-TNFR:Fc；TNFSF11基因抑制劑，諸如德諾單抗；轉錄因子p65抑制劑，諸如REM-1086；轉錄因子RelB抑制劑，諸如REM-1086；運鐵蛋白調節劑，諸如甲胺喋呤、MBP-Y003；腫瘤壞死因子13C受體拮抗劑，諸如VAY-736；腫瘤壞死因子15配位體抑制劑，諸如抗TL1A抗體(類風濕性關節炎/發炎性腸道疾病)、NIAMS；腫瘤壞死因子配位體13抑制劑，諸如阿塞西普；腫瘤壞死因子配位體抑制劑，諸如ABBV-257、依那西普生物類似藥、ABT-122；I型IL-1受體拮抗劑，諸如阿那白滯素、阿那白滯素生物類似藥、阿那白滯素後續生物製劑、AXXO；I型TNF受體拮抗劑，諸如NM-9405；II型TNF受體調節劑，諸如依那西普、SCB-131、依那西普生物類似藥、依那西普後續生物製劑、BAX-2200、SCB-808、LBEC-0101、DMB-3853、DWP-422、BT-D001、DA-3853；非特定GPCR促效劑，諸如NCP-70X；VEGF受體拮抗劑，諸如2-甲氧雌二醇及NSC-650853、SL-1026；VEGF-2受體拮抗劑，諸如CG-026806；VEGF-2受體調節劑，諸如VEGFR2中和抗體(類風濕性關節炎) (University of Rochester)；VEGF-B配位體抑制劑，諸如CSL-346；細胞凋亡蛋白X性聯抑制子抑制劑，諸如IAP抑制劑(口服) (Pharmascience)；以及Zap70酪胺酸激酶抑制劑，諸如MK-8457、CT-5332。
用於代謝疾病或病況之組合 代謝障礙之實例包括(但不限於)糖尿病(包括I型及II型糖尿病)、代謝症候群、血脂異常、肥胖症、葡萄糖不耐、高血壓、高血清膽固醇及高三酸甘油酯。用於治療代謝障礙之治療劑的實例包括抗高血壓劑及降血脂劑。用於治療代謝障礙之其他治療劑包括胰島素、磺醯脲過氧化體增殖物活化受體γ (PPAR-γ)促效劑，諸如噻唑啶二酮，諸如吡格列酮(Pioglitazone)、雙胍、α-葡萄糖苷酶抑制劑、維生素E及腸促胰島素模擬物。由此，本發明之一個態樣為一種治療代謝疾病之方法，其包含將本發明化合物與適用於治療代謝疾病之一或多種化合物組合投與給有需要之個體(尤其人類個體)。
醫藥組合物 儘管活性成分有可能單獨投與，但其較佳呈現為醫藥調配物(組合物)。本發明之用於獸醫及人類用途兩者之調配物包括如上文所定義之至少一種活性成分，以及其對應的一或多種可接受載劑及視情況存在之其他治療成分。載劑必須在與調配物之其他成分兼容及對其受體生理學無害之意義上為「可接受」的。
調配物包括適用於前述投藥途徑之調配物。調配物可宜以單位劑型呈現且可利用藥劑學技術中熟知之任何方法來製備。技術及調配物一般見於Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA)中。此些方法包括將活性成分與構成一或多種附屬成分之非活性成分混合之步驟。一般而言，藉由使活性成分與液體載劑或細粉狀固體載劑或兩者均勻且緊密混合且接著必要時使產物成形來製備調配物。
在某些實施例中，適用於經口投與之調配物呈現為離散單元，諸如分別含有預定量活性成分之膠囊、扁囊劑或錠劑。
在某些實施例中，醫藥調配物包括一或多種本發明化合物，以及一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑及視情況存在之其他治療劑。含有活性成分之醫藥調配物可呈適用於預期投藥方法之任何形式。當用於例如口服使用時，可製備錠劑、糖衣錠、口含錠、水性或油性懸浮液、可分散粉末或顆粒、乳液、硬或軟膠囊、糖漿或酏劑。可根據製造醫藥組合物之技術中已知的任何方法製備欲用於口服使用的組合物，且該等組合物可含有一或多種試劑，包括甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑，以便提供可口製劑。含有與醫藥學上可接受之無毒賦形劑混合的活性成分之錠劑為可接受的，其中該賦形劑適於製造錠劑。此等賦形劑可為例如惰性稀釋劑，諸如碳酸鈣或碳酸鈉、乳糖、單水合乳糖、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑及崩解劑，諸如玉米澱粉或褐藻酸；黏合劑，諸如纖維素、微晶纖維素、澱粉、明膠或阿拉伯膠；及潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。錠劑可未經包覆或可利用已知技術(包括微囊封裝)包覆以推遲在胃腸道中之崩解及吸附，且因此提供較長時段的持久作用。舉例而言，可單獨或伴以蠟使用諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之時間延遲材料。
可與非活性成分組合以製造劑型之活性成分之量將視所治療之主體及具體投與模式而變化。舉例而言，在一些實施例中，用於經口投與給人類之劑型含有大約1 mg至1000 mg活性物質，該活性物質與適當及適宜量的載劑物質(例如，非活性成分或賦形劑物質)調配在一起。在某些實施例中，載劑物質在總組合物之約5%至約95% (重量:重量)範圍內變化。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物含有約1 mg至800 mg、1 mg至600 mg、1 mg至400 mg、1 mg至200 mg、1 mg至100 mg或1 mg至50 mg式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物含有不超過約400 mg式I化合物。在一些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物含有約100 mg式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
應理解，除上文特定提及之成分之外，本文中所揭示之調配物亦可包括關於所討論調配物之類型的此項技術中習知的其他藥劑，例如適用於經口投與之調配物可包括調味劑。
進一步提供包含如上文所定義之至少一種活性成分以及獸醫載劑之獸醫組合物。
獸醫載劑為適用於投與組合物之目的的物質且可為固體、液體或氣體物質，其另外為惰性的或在獸醫領域中可接受且與活性成分相容。此等獸醫組合物可經口、非經腸或藉由任何其他所需途徑投與。
活性成分之有效劑量至少取決於所治療病況之性質、毒性、化合物是否係預防性使用(較低劑量)、遞送方法及醫藥調配物，且將由臨床醫師使用常規劑量遞增研究判定。
投藥途徑 一或多種式I化合物(在本文中被稱作活性成分)或其醫藥學上可接受之鹽係藉由適合於待治療之病況的任何途徑投與。適合的途徑包括經口、經直腸、經鼻、局部(包括頰內及舌下)、經陰道及非經腸(包括皮下、肌肉內、靜脈內、皮內、鞘內及硬膜外)及其類似途徑。應瞭解，較佳途徑可隨例如接受者之病況而變化。本發明化合物之優勢在於其經口生物可用且可經口給藥。因此，在一個實施例中，本文中所描述之醫藥組合物為經口劑型。在某些實施例中，本文中所描述之醫藥組合物為經口固體劑型。
調配實例 1 製備含有以下成分之硬明膠膠囊： 數量 成分                                                        (毫克/膠囊) 活性成分                                                  30.0 澱粉                                                        305.0 硬脂酸鎂                                                  5.0 將上述成分混合且填充至硬明膠膠囊中。
調配實例 2 使用以下成分製備錠劑調配物： 數量 成分                                                        (毫克/錠劑) 活性成分                                                  25.0 微晶纖維素                                               200.0 膠態二氧化矽                                            10.0 硬脂酸                                                     5.0 摻合且擠壓該等組分以形成錠劑。
調配實例 3 製備含有以下組分之乾粉吸入器調配物： 成分                                                        重量% 活性成分                                                  5 乳糖                                                        95 將活性成分與乳糖混合且將混合物添加至乾粉吸入器具中。
調配實例 4 如下製備分別含有30 mg活性成分之錠劑： 數量 成分                                                        (毫克/錠劑) 活性成分                                                  30.0 mg 澱粉                                                        45.0 mg 微晶纖維素                                               35.0 mg 聚乙烯吡咯啶酮 (呈於無菌水中之10%溶液之形式)                4.0 mg 羧甲基澱粉鈉                                            4.5 mg 硬脂酸鎂                                                  0.5 mg 滑石                                                        1.0 mg 總量                                                        120 mg
使活性成分、澱粉及纖維素穿過20號目美國篩並徹底混合。將聚乙烯吡咯啶酮之溶液與所得粉末混合，隨後使其穿過16目美國篩。由此產生之顆粒在50℃至60℃下乾燥，且穿過16目美國篩。隨後將預先穿過30號目美國篩之羧甲基澱粉鈉、硬脂酸鎂及滑石添加至該等顆粒，混合後將其擠壓在壓錠機上，得到分別稱重120 mg之錠劑。
調配實例 5 如下製得分別含有25 mg活性成分之栓劑： 成分                                                        量 活性成分                                                  25 mg 飽和脂肪酸甘油酯                                     2,000 mg
使活性成分穿過60號目美國篩，且將其懸浮於預先使用所需最小熱量熔化之飽和脂肪酸甘油酯中。隨後將混合物傾入至標稱2.0 g容量之栓劑模具中且使其冷卻。
調配實例 6 如下製得每5.0 mL劑量分別含有50 mg活性成分之懸浮液： 成分                                                        量 活性成分                                                  50.0 mg 三仙膠(Xanthan gum) 4.0 mg 羧甲基纖維素鈉(11%) 微晶纖維素(89%)                                      50.0 mg 蔗糖                                                        1.75 g 苯甲酸鈉                                                  10.0 mg 調味劑及色素                                            適量 純化水                                                     5.0 mL
將活性成分、蔗糖及三仙膠摻合，使其穿過10號目美國篩，且隨後與微晶纖維素及羧甲基纖維素鈉於水中之預先製得溶液混合。苯甲酸鈉、調味劑及色素用水中的一些稀釋且在攪拌下添加。隨後添加足夠的水以產生所需體積。
調配實例 7 可如下製備皮下調配物： 成分                                                        數量 活性成分                                                  5.0 mg 玉米油                                                     1.0 mL
調配實例 8 製備具有以下組分之可注射製劑： 成分                                                        量 活性成分                                                  2.0 mg/mL 甘露醇，USP 50 mg/mL 葡萄糖酸，USP                                         適量(pH 5至6) 水(蒸餾，無菌)                                         適量至1.0 mL 氮氣，NF 適量
調配實例 9 製備具有以下組分之局部製劑： 成分                                                        公克 活性成分                                                  0.2-10 Span 60                                                   2.0 Tween 60                                                 2.0 礦物油                                                     5.0 石蠟脂                                                     0.10 對羥基苯甲酸甲酯                                     0.15 對羥基苯甲酸丙酯                                     0.05 BHA (丁基化羥基苯甲醚) 0.01 水                                                           適量至100 合併除水外的所有上述成分且在攪拌下加熱至60℃。隨後在劇烈攪拌下添加60℃下之足量水，以使該等成分乳化，且隨後添加適量100 g水。
調配實例 10 持續釋放組分 成分                                            重量範圍% 活性成分                                      50-95 微晶纖維素(填充劑)                       1-35 甲基丙烯酸共聚物                         1-35 氫氧化鈉                                      0.1-1.0 羥丙基甲基纖維素                         0.5-5.0 硬脂酸鎂                                      0.5-5.0
可如下製備本發明之持續釋放調配物：將化合物及pH相關黏合劑以及任何視情況存在之賦形劑緊密混合(乾摻合)。隨後在噴灑至經摻合粉末中之強鹼水溶液的存在下使經乾摻合之混合物成顆粒。將顆粒乾燥、篩檢，與視情況存在之潤滑劑(諸如滑石或硬脂酸鎂)混合，且擠壓成錠劑。較佳的強鹼水溶液為鹼金屬氫氧化物，諸如氫氧化鈉或氫氧化鉀，較佳地氫氧化鈉，於水(視情況含有至多25%可與水混溶的溶劑，諸如低級醇)中之溶液。
所得錠劑可塗佈有視情況存在之成膜劑，用於辨別、遮蓋味道之目的以及用以改良吞咽之容易性。成膜劑將通常按介於錠劑重量之2%與4%範圍內之量存在。合適的成膜劑已為此項技術所熟知，且包括羥丙基甲基纖維素、陽離子甲基丙烯酸脂共聚物(甲基丙烯酸二甲胺基乙酯/甲基丙烯酸甲基丁酯共聚物，Eudragit® E - Röhm. Pharma)以及其類似者。此等成膜劑可視情況含有著色劑、塑化劑及其他補充成分。
經擠壓之錠劑較佳地具有足以承受8 Kp擠壓力之硬度。錠劑大小將主要取決於錠劑中化合物的量。錠劑將包括300 mg至1100 mg化合物游離鹼。較佳地，錠劑將包括介於400 mg至600 mg、650 mg至850 mg及900 mg至1100 mg範圍內之化合物游離鹼量。
為了影響溶解速率，控制將含有化合物之粉末濕式混合之時間。較佳地，總粉末混合時間，亦即粉末暴露於氫氧化鈉溶液之時間，將介於1分鐘至10分鐘且較佳地2分鐘至5分鐘之範圍內。在製成顆粒之後，將顆粒自製粒機移除且置放於流化床乾燥器中以供在約60℃下乾燥。
調配實例 11 使用以下成分製備錠劑調配物： 數量 成分                                                        (毫克/錠劑) 活性成分                                                  300.0 微晶纖維素                                               100.0 膠態二氧化矽                                            10.0 硬脂酸                                                     5.0 摻合且擠壓該等組分以形成錠劑。
實例 包括以下實例以展現本發明之特定實施例。熟習此項技術者應瞭解，以下實例中所揭示之技術表示在實踐本發明中良好運行之技術，且因此可視為構成其實踐之特定模式。然而，根據本發明，熟習此項技術者應瞭解，在不背離本發明之精神及範疇的情況下可對所揭示之特定實施例作出許多改變且仍獲得相同或相似結果。
縮寫及首字母縮寫詞之列表
縮寫 含義
℃ 攝氏溫度
Ac 乙醯基
aq. 水性
ATP 腺苷三磷酸
B2 Pin2 雙(頻哪醇根基)二硼
BOC 第三丁氧基羰基
Br 寬峰
BSA 牛血清白蛋白
d 二重峰
DCM 二氯甲烷
dd ddd 雙二重峰 三二重峰
DIPEA N,N-二異丙基乙胺(休尼格氏鹼(Hünig's Base))
DMA 二甲基乙醯胺
DME 1,2-二甲氧基乙烷
DMF 二甲基甲醯胺
DMSO 二甲亞碸
dt 雙三重峰
DTT 二硫蘇糖醇(克萊蘭氏試劑(Cleland's reagent))
EC50 EDC 半數最大有效濃度 1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳化二亞胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EGFR 表皮生長因子受體
Eq 當量
ES/MS 電噴霧質譜
Et 乙基
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇(Ethanol/Ethyl alcohol)
FBS 胎牛血清
g 公克
HATU 1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸酯
HEPES 2-[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]乙磺酸
HCl 鹽酸
HPLC 高壓液相層析法
Hrs 小時
HTRF® 均相時間分辨螢光，Cisbio Bioassays (法國，parc marcel boiteux 30200 codolet)的註冊商標
Hz 赫茲
IBD 發炎性腸道疾病
IC50 半數最大抑制濃度
i-pr 異丙基
J 偶合常數(MHz)
K3 PO4 磷酸三鉀
KOtBu KOAc LCMS 第三丁醇鉀 乙酸鉀 液相層析質譜法
Li HMDS 雙(三甲基矽烷基)胺基鋰
LiOH 氫氧化鋰
LiI 碘化鋰
LPS 脂多醣
M 莫耳
m 多重峰
M+ 質量峰
M+H+ 質量峰加氫
Me 甲基
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇(Methanol/Methyl alcohol)
MeLi 甲基鋰
MeMgX 鹵化甲基鎂(格林納試劑(Grignard reagent))，其中X為氟基、氯基、溴基或碘基
Me6 Sn2 六甲基二錫烷(六甲基二錫)
mg 毫克
MgSO4 硫酸鎂
MHz 兆赫茲
Min 分鐘
ml/mL 毫升
mM 毫莫耳
mmol 毫莫耳
MS MsCl 質譜 甲磺醯氯
NBS N-溴代丁二醯亞胺
n- 正
nBu/Bu 正丁基(n-Butyl/normal Butyl)
n-BuLi 正丁基鋰
NaH 氫化鈉
NaHCO3 碳酸氫鈉
NaN3 迭氮化鈉
Na3 PO4 磷酸三鈉
Na2 SO4 硫酸鈉
nL 奈升
nm NMP 奈米 1-甲基吡咯啶-2-酮
NMR 核磁共振
NP-40 壬基苯氧基聚乙氧基乙醇
Pd-PEPPSITM -IPent 二氯化[1,3-雙(2,6-二-3-戊基苯基)咪唑-2-亞基](3-氯吡啶基)鈀(II)
Pen-Strep 青黴素-鏈黴素(含5,000單元青黴素G鈉鹽及5,000 μg鏈黴素硫酸鹽之0.85%生理鹽水)
Ph 苯基
q 四重峰
q.s. 足以達成所陳述功能之量
RP 反相
RPMI 洛斯維·帕克紀念研究所(Roswell Park Memorial Institute)培養基
Rt 室溫
s 單峰
sat. Selectfluor®    SFC 飽和 雙1-氯甲基-4-氟-1,4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷 (Air Products and Chemicals的商標) 超臨界流體層析法
SiliaMetS® Thiol 二氧化矽基鈀清除劑，Silicycle的註冊商標
T THF TFA XPhos Pd G3 三重峰 四氫呋喃 三氟乙酸 甲磺酸(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)
1. 比較實例 A 比較實例A以實例193展示於以WO 2016/210036 A1公佈之國際專利申請案PCT/US2016/038861中。比較實例A之結構為： 實例A
2. 合成中間物 製備中間產物 I-1 ：
3,3- 二乙氧基 -2- 甲醯基丙腈鉀鹽 (I-1C) ： 向10℃下之3,3-二乙氧基丙烷-腈(I-1A ，283.80 g，1.98莫耳)及甲酸甲酯(I-1B ，148.80 g，2.48莫耳)於無水THF (1.1 L)中之經攪拌溶液中添加含1.0 M第三丁醇鉀之THF (2.2 L，2.2莫耳)。在45分鐘的添加期間，將溫度維持在10℃至15℃範圍內。在添加之後，在環境溫度下攪拌所得漿液2小時。隨後添加己烷(400 mL)且繼續攪拌另外20分鐘。過濾漿液，且濾餅用1/1之己烷/THF洗滌且在真空烘箱中在60℃下脫水隔夜，得到I-1C 。1 H-NMR (CD3 OD)與所要結構一致。
吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 ( I- 1E) ： 使3,3-二乙氧基-2-甲醯基丙腈鉀鹽(I-1C ，5.10 g，24.36 mmol)之經攪拌懸浮液冷卻至0℃，且以使得反應之內部溫度不超過20℃之速率逐滴添加濃縮HCl (7.11 mL，85.26 mmol)。添加完成後，在室溫下攪拌反應物20分鐘。向此反應混合物中添加1-胺基吡咯(I-1D ，1.00 g，12.18 mmol)於甲醇(4.0 mL)中之溶液。在添加後，使反應混合物在90℃下回流2小時。在加熱完成時，使反應物冷卻至室溫且濃縮至約一半原始體積。謹慎地向所得殘餘物添加飽和碳酸氫鈉水溶液，直至鼓泡停止。用兩份乙酸乙酯萃取溶液。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到I-1E 。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J = 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H)。
7- 溴吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 (I-1F) ： 向室溫下之吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(I-1E ，840.0 mg，5.9 mmol)於MeCN (30 mL)中之溶液中一次性添加N-溴代丁二醯亞胺。在室溫下攪拌反應物30分鐘，隨後將其傾入至飽和碳酸氫鈉水溶液中。在真空中濃縮溶液以移除乙腈。用三份EtOAc萃取所得水層。經合併之有機層經硫酸鈉乾燥、過濾、在真空中濃縮，且藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)加以純化，得到I-1F 。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H)。
7-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜 硼 戊環 -2- 基 ) 吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -3- 甲腈 (I-1) ： 向微波小瓶中裝入7-溴吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(I-1F ，416.5 mg，1.9 mmol)、雙(頻哪醇根基)二硼(762.1 mg，3.0 mmol)、乙酸鉀(552.3 mg，5.6 mmol)及二氯化雙(三苯基膦)鈀(II) (65.8 mg，0.094 mmol)。添加二噁烷(8.0 mL)及DMF (4.0 mL)，且用氬氣鼓泡使反應混合物脫氣2分鐘。密封小瓶，且在微波反應器中將反應物在120℃下加熱60分鐘。冷卻後，過濾反應混合物且在真空中濃縮。所得殘餘物分配於EtOAc與水之間。用第二份EtOAc萃取水層，且經合併之有機層經硫酸鈉乾燥、經由矽藻土濾塞過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化所得殘餘物，得到I-1 。 1H NMR (400 MHz，氯仿-d ) δ 8.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H)。
製備中間產物 I-2 ： 6- 溴 -4- 氯菸鹼酸。 向6-溴-4-氯菸鹼酸甲酯(15 g，59.89 mmol)於甲醇(240 mL)中之溶液中添加含氫氧化鋰(2.93 g，119.77 mmol)之水(68 mL)。將溶液加熱至43℃持續隔夜，且隨後使其冷卻至室溫。添加鹽酸水溶液(1M，120 mL)且在真空中移除揮發物。所得漿液經過濾且用H2 O洗滌，得到6-溴-4-氯菸鹼酸。 ES/MS：238.0 (M+H+ )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H)。
(R)-6- 溴 -4- 氯 -N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 菸鹼醯胺。 向6-溴-4-氯菸鹼酸(3 g，12.69 mmol)於DMF (42 mL)中之溶液中添加HATU (6.27 g，16.49 mmol)、(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇鹽酸鹽(2.4 g，15.23 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(5.62 ml，32.26 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液隔夜，且隨後用乙酸乙酯稀釋。有機溶液用飽和氯化鋰水溶液洗滌(3次)，隨後經Na2 SO4 乾燥且隨後濃縮。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化殘餘物，得到(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺。 ES/MS：341.1 (M+H+ )。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.88 (t,J = 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.28 (ddd,J = 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.63 (m, 1H), 3.40 - 3.22 (m, 1H), 1.13 (d,J = 7.0 Hz, 6H)。
(R)-4- 氯 -6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 菸鹼醯胺 (I-5) 。 向(R)-6-溴-4-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺(0.2 g，0.59 mmol)於DME (3.9 mL)中之溶液中添加7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(0.24 g，0.9 mmol)、XPhos Pd G3 (0.05 g，0.06 mmol)及磷酸三鉀水溶液(2M，0.59 mL，1.18 mmol)。所得溶液用氬氣進行脫氣且在微波反應器中加熱至120℃持續12分鐘。藉由矽膠層析(溶離劑：EtOAc/己烷)純化粗反應混合物，得到(R)-4-氯-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺。 ES/MS：402.2 (M+H+ )。
3. 實例步驟及化合物實例 步驟 1 ： 實例 1 ： (R)-6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 )-4-( 甲基 胺基 ) 菸鹼醯胺
6- 氯 -4-( 甲胺基 ) 菸鹼酸甲酯 ：向4,6-二氯菸鹼酸甲酯(0.5 g，2.43 mmol)及甲胺鹽酸鹽(0.82 g，12.16 mmol)於乙腈(10 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加1,8-二氮雜雙環(5.4.0)十一-7-烯(1.8 ml，12.04 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌3小時。溶液在真空中濃縮至乾燥且用乙酸乙酯稀釋。所得溶液用水及氯化鈉水溶液洗滌。所得有機層經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。所得材料經正相SiO2 層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化以得到所需產物。 ES/MS: 201.180 (M+H+ )。
6- 氯 -4-( 甲胺基 ) 菸鹼酸 ：向6-氯-4-(甲胺基)菸鹼酸甲酯(0.38 g，1.92 mmol)於MeOH (10 mL)、THF (5 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(0.12 g，5.01 mmol)。溶液在室溫下攪拌18 h，經HCl (1N，5 mL)中和，且在真空中濃縮至乾燥。所得粗物質用於後續步驟中。 ES/MS: 187.070 (M+H+ )。
(R)-6- 氯 -N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 )-4-( 甲胺基 ) 菸鹼醯胺 ：向6-氯-4-(甲胺基)菸鹼酸(0.36 g，1.92 mmol)及(R)-4-胺基-3-氟-2-甲基丁-2-醇(0.31 g，2.56 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (0.97 g，2.55 mmol)及N,N-二異丙基乙胺(1.5 ml，8.61 mmol)。所得溶液在室溫下攪拌1小時且用乙酸乙酯稀釋。溶液用5%氯化鋰水溶液(3×)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中濃縮。所得材料經正相SiO2 層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化以得到所需產物。 ES/MS: 290.472 (M+H+ )。
(R)-6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 )-4-( 甲胺基 ) 菸鹼醯胺 ：向(R)-6-氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(甲胺基)菸鹼醯胺(30 mg，0.10 mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(39 mg，0.15 mmol)及Xphos Pd G3(9 mg，0.011 mmol)於DME (1 mL)中之溶液中添加磷酸鉀水溶液(2M，0.10 mL，0.20 mmol)。所得溶液經氬氣脫氣2 min且在120℃下在微波條件下加熱20 min。反應混合物經過濾，且用DMF洗滌所得固體。濾過物隨後在真空中濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。 ES/MS: 397.283 (M+H+ )。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 16.2, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
步驟 2 ： 實例 2 ： (R)-4-(( 氰基甲基 ) 胺基 )-6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 菸鹼醯胺
(R)-6- 氯 -4-(( 氰基甲基 ) 胺基 )-N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 菸鹼醯胺 ：向(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺(100 mg，0.34 mmol)及胺基乙腈氫氯酸鹽(47.03 mg，0.51 mmol)於DMA(1 mL)中之漿液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.12 mmol)。所得溶液隨後在150℃下在微波條件下加熱30 min。添加額外的胺基乙腈氫氯酸鹽(47.03mg，0.51mmol)及N,N-二異丙基乙胺(0.2 mL，1.12 mmol)且反應物在130℃下在熱條件下加熱16小時。使溶液冷卻至室溫且用乙酸乙酯稀釋。過濾所得漿料且用EtOAC洗滌固體。所得濾過物經合併且用氨水氯化物洗滌。所得有機層經硫酸鎂乾燥且在真空中濃縮。所得材料經正相SiO2 層析(溶離劑：乙酸乙酯/己烷)純化以得到所需產物。 ES/MS: 315.159 (M+H+ )。
(R)-4-(( 氰基甲基 ) 胺基 )-6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-(2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 菸鹼醯胺 ：向(R)-6-氯-4-((氰基甲基)胺基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺(53 mg，0.17 mmol)、7-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼戊環-2-基)吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-3-甲腈(68 mg，0.25 mmol)及Xphos Pd G3 (16 mg，0.019 mmol)於DME (2 mL)中之溶液中添加磷酸鉀水溶液(2M，0.17 mL，0.34 mmol)。所得溶液經氬氣脫氣2 min且在120℃下在微波條件下加熱20 min。反應混合物經過濾，且用DMF及MeOH洗滌所得固體。濾過物隨後在真空中濃縮，且藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化粗物質，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。材料藉由正相SiO2 層析(溶離劑：甲醇/二氯甲烷)進一步純化且自乙腈及水(0.1%三氟乙酸)凍乾以得到所需產物。 ES/MS: 422.250 (M+H+ )。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.46 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
步驟 3 ： 實例 3 ： 4-(((R)-1- 氰基乙基 ) 胺基 )-6-(3- 氰基吡咯并 [1,2-b] 嗒 𠯤 -7- 基 )-N-((R)-2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 菸鹼醯胺
4-(((R)-1- 胺基 -1- 側氧基丙 -2- 基 ) 胺基 )-6- 氯 -N-((R)-2- 氟 -3- 羥基 -3- 甲基丁基 ) 菸鹼醯胺 ：向(R)-4,6-二氯-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺(200 mg，0.68 mmol)及(R)-2-胺基丙醯胺氫氯酸鹽(172 mg，1.38 mmol)於DMA(3 mL)中之漿液中添加N,N-二異丙基乙胺(0.6 mL，3.37 mmol)。所得溶液隨後在150℃下在微波條件下加熱60 min。所得材料藉由RP-HPLC (溶離劑：水/MeCN *0.1% TFA)來純化，得到呈三氟乙酸鹽形式之產物。 ES/MS: 347.521 (M+H+ )。表 1 ：化合物
化合物 ES/MS m/z 步驟 名稱
1 397.3 1 (R)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)-4-(甲胺基)菸鹼醯胺
2 422.3 2 (R)-4-((氰基甲基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
3 436.4 3 4-(((R)-1-氰基乙基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
4 436.3 3 4-(((S)-1-氰基乙基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
5 450.4 3 4-(((R)-1-氰基丙基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
6 450.3 3 4-(((S)-1-氰基丙基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-((R)-2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
7 436.5 2 (R)-4-((2-氰基乙基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
8 450.7 2 (R)-4-((3-氰基丙基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
9 450.5 3 (R)-4-((2-氰丙-2-基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
10 448.5 2 (R)-4-((1-氰基環丙基)胺基)-6-(3-氰基吡咯并[1,2-b]嗒𠯤-7-基)-N-(2-氟-3-羥基-3-甲基丁基)菸鹼醯胺
表 2 - 例示性化合物之 NMR 資料
化合物 1H-NMR
1 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 16.2, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H)
2 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.46 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
3 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.47 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 36.4, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.54 (ddd, J = 16.2, 14.5, 9.3 Hz, 1H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 1.7 Hz, 6H)
4 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.71 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.07 (s, 1H), 7.26 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 5.15 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 49.0, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 36.3, 14.5, 2.1 Hz, 1H), 3.60 - 3.43 (m, 1H), 1.85 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.32 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
5 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 5.1, 1.4 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.3 Hz, 1H), 3.52 (td, J = 15.2, 9.3 Hz, 1H), 2.17 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H), 1.25 (td, J = 7.4, 1.4 Hz, 3H)。
6 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.71 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.63 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 7.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.0, 9.2, 2.4 Hz, 1H), 4.09 - 3.80 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 15.8, 14.3, 9.7 Hz, 1H), 2.14 (p, J = 7.2 Hz, 2H), 1.29 (d, J = 1.8 Hz, 6H), 1.27 - 1.18 (m, 3H)。
7 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.09 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 4.10 - 3.85 (m, 3H), 3.52 (ddd, J = 16.2, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 2.97 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
8 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.45 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.2 Hz, 1H), 3.97 (ddd, J = 36.3, 14.6, 2.2 Hz, 1H), 3.74 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.51 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 2.67 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.13 (p, J = 7.0 Hz, 2H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
9 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.78 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.70 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 7.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.46 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 36.5, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.53 (ddd, J = 16.1, 14.6, 9.4 Hz, 1H), 1.98 (s, 6H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H)。
10 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d4) δ 8.77 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.04 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.43 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.94 (ddd, J = 36.3, 14.6, 2.1 Hz, 1H), 3.49 (ddd, J = 16.2, 14.6, 9.3 Hz, 1H), 1.97 - 1.84 (m, 2H), 1.64 - 1.53 (m, 2H), 1.29 (d, J = 1.6 Hz, 6H)。
生物檢定  進行生物檢定以量測對TNFα及IRAK4之活性。如表3中所概述，測試化合物為IRAK4之抑制劑。
基於IRAK4單核球TNFΑ細胞之檢定步驟：  將低溫保存的人單核球(幹細胞技術)解凍，在具有含有10% FBS之GlutaMAXTM (Gibco® 200 mM L-丙胺醯基-L-麩醯胺酸) (10 mM HEPES，1×青黴素-鏈黴素，55 µM ß-巰基乙醇、1 mM丙酮酸鈉)培養基的RPMI中稀釋至0.125×106 個細胞/毫升，且在37℃下恢復2小時。隨後將細胞懸浮液以5,000個細胞/孔之密度接種至黑色384孔Greiner透明底部培養盤上。培養盤經測試化合物預點樣，且在DMSO中連續稀釋，其中使用Echo 550聲學液體分配器(Labcyte®)傳遞40奈升/孔以得到最終DMSO濃度0.1%。在37℃下用化合物處理經塗之細胞持續1小時。隨後用50 pg/ml LPS (Sigma)刺激細胞，不包括用於未經刺激之細胞對照孔的培養盤之外柱。將細胞在37℃下再培育4小時。隨後自培養基旋轉出細胞，且取得5 μl樣品且使用TR-FRET人類TNFα偵測系統(CisBio)來分析總TNFα含量。此系統利用兩種經標記之抗體(穴狀化合物及XL665)，其與TNFα分子之兩個不同抗原決定基鍵結且產生與樣品中TNFα之濃度成比例的FRET信號。按50:50混合偵測抗體，且將5 µL分配至各孔中。用透明密封件覆蓋培養盤，且在室溫下培育隔夜。在次日早晨，使用Envision 2103多標記讀取器(PerkinElmer)用分別處於340 nm/615 nm/665 nm下之激發/發射/FRET發射來讀取培養盤。處於615 nm及665 nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665 nm/615 nm)。如下計算對照百分比： 對照% = 100 × (比率樣品 -比率0% 刺激 )/(比率100% 刺激 -比率0% 刺激 ) 其中未經刺激之細胞(0%刺激)為陰性對照，且經刺激之細胞(100%刺激)用作陽性對照。
IRAK4 生物化學分析步驟： 藉由使用抗磷酸化肽基質之抗體偵測磷酸化肽基質來量測IRAK4酶(Carna Biosciences，Chuo-ku，Kobe，Japan)活性。此為基於STK1 KinEASE分析(Cisbio，Bedford，Massachusetts)之時差式螢光共振能量轉移(TR-FRET)免疫分析。該分析經設計為簡單的兩步，在ProxiPlate-384 Plus培養盤(Perkin Elmer，Waltham，Massachusetts)中進行端點分析(5 µl酶反應，接著5 µl停止及偵測溶液)。非選擇性激酶抑制劑星形孢菌素(Staurosporine)用作陽性對照。使用Labcyte® Echo 550液體處置系統將稀釋在DMSO中之化合物點樣至384孔培養盤中，之後添加IRAK4酶及肽基質。使用Multi-Flo (Bio-Tek Instruments)傳遞反應溶液。將酶及肽溶液與化合物一起在室溫下培育15分鐘，隨後藉由添加ATP起始反應。標準5 μl反應混合物含有500 µM ATP、2 µM肽(STK1肽)、0.75 nM於反應緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.0，0.02% NaN3 ，0.01% BSA，0.1 mM原釩酸鹽，5 mM MgCl2 ，0.025% NP-40，1 mM DTT)中之IRAK4。在室溫下培育120分鐘之後，添加5 μl停止及偵測溶液(1:100之經穴狀化合物標記之抗磷酸化肽抗體溶液及於含有充足EDTA之50 mM HEPES pH 7.0偵測緩衝液中之125 nM示蹤劑)。隨後在室溫下再培育該培養盤60分鐘，且使用Envision 2103多標記讀取器(PerkinElmer)用分別處於340 nm/615 nm/665 nm下之激發/發射/FRET發射來讀取。將615 nm及665 nm發射波長下之螢光強度表示為比率(665 nm/615 nm)。抑制百分比經計算如下： 抑制% = 100 × (比率樣品 -比率0% 抑制 )/(比率100% 抑制 -比率0% 抑制 ) 0%抑制值來自不含抑制劑之對照孔。100%抑制值來自含有飽和量之已知抑制劑星形孢菌素的對照孔。
肝臟穩定性： 低溫貯藏之肝細胞的代謝穩定性 ：完全HT培養基藉由添加1 mL Torpedo抗生素混合物至45 mL InVitroGROTM HT培養基中來製備。補充D KHB培養基由具有氨丁卡黴素(84  mg/mL)、氯化鈣(1 mM)、慶大黴素(84 µg/mL)、HEPES (20 mM)、庚酸(4.2 µM)及碳酸氫鈉(28.5 mM)之KrebsHenseleit緩衝液組成，且在37℃下使用1 M NaOH或1 M HCl將pH調節至7.4。自十個成人供體(Celsis，批次：HBZ)收集人類低溫貯藏之肝細胞。 將含有低溫貯藏之肝細胞的小瓶自液氮中移除且緊接著浸沒於37℃水浴中。輕緩地振盪該等小瓶直至內含物解凍，且隨後緊接著清空至50 mL錐形管中之48 mL預溫熱之完全HT培養基。將小瓶中剩餘之細胞與1.0 mL預溫熱之完全HT培養基再懸浮且添加至錐形管中。試管經封蓋且隨後輕緩地倒轉若干次以再懸浮肝細胞。將細胞懸浮液在室溫下在50× g下離心5分鐘且丟棄上清液。藉由輕緩地渦旋離心管使細胞集結粒鬆散且添加補充之KHB培養基以得到2×106 個細胞/毫升的目標密度。總和細胞數及活細胞之比例藉由台盼藍染料排出法使用血球計來測定。
對於培育，將等分試樣之肝細胞懸浮液(含有500,000個細胞之250 μL)添加至24孔盤中一式兩份孔中之補充KHB中的250 μL之2 μM測試化合物或代謝穩定性對照物中。培育的最終濃度為1 × 106 個細胞/毫升及1 μM測試化合物。7-羥基香豆素及睾固酮、已知由肝細胞有效代謝之化合物用作並行培育中之陽性對照(各化合物之最終濃度為2 μM)。在37℃下在95%空氣/5% CO2 (v/v)之潮濕氛圍下在輕緩震盪下執行培育。在0、1、3及6小時之後移除等分試樣(50 μL)且添加至100 μL IS/Q淬滅溶液中。在結束之後，添加150 μL水，將各盤在3000×g下離心10 min，且在與具有如下文所述之Leap Technologies HTC PAL自動取樣器的Agilent 1200 Series HPLC系統耦接之Micromass Quattro Premier質譜儀上分析上清液之等分試樣。
液相層析 - 質譜法 ： 測試化合物及代謝穩定性對照物之量化藉由在與具有Leap Technologies HTC PAL自動取樣器之Agilent 1200 Series HPLC系統耦接之Micromass Quattro Premier XL串聯三重四極子質譜儀上量測分析物/內部標準物峰面積比(PAR)來執行。所使用之管柱為Phenomenex® MercuryMSTM 、Synergi Max-RP (100 Å孔徑、2.5 μm粒徑、20 × 2.0 mm)。移動相A由0.2% (v/v)甲酸於99%水/1%乙腈(v/v)中組成。移動相B由0.2% (v/v)甲酸於5%水/95%乙腈(v/v)中組成。溶離藉由以下系列之線性梯度來達成：初始條件0% B，保持30 s，隨後歷經90 s增加至100% B，且隨後歷經1 s返回至初始條件。使系統在注射之間重新平衡最少60 s。樣品注射體積為10 μL。
LTP 血漿蛋白結合 ： 製備最終濃度為10 mM的含測試化合物之二甲亞碸(DMSO)的儲備溶液並且在所有實驗中使用。
可商購的化學物質獲自Sigma-Aldrich (St. Louis，MO)及VWR (West Chester，PA)。細胞培養基(CCM)為具有10% (v/v)胎牛血清之Gibco Dulbecco經修飾伊格爾培養基(DMEM)。
平衡透析檢定 ： 經合併之血漿(來自至少3個雄性及3個雌性)來自人類、米格魯犬(beagle dog)、史泊格-多利大鼠(Sprague - Dawley rat)、食蟹獼猴(cynomolgus monkey)及恆河猴(rhesus monkey)。乙二胺四乙酸鈉用作抗凝血劑。
在37℃下使用人類血漿相對於含有10%胎牛血清之CCM、基質兩邊摻加最終濃度為2 μM之樣品來實施競爭性平衡透析。在研究之前，將透析膜浸沒於0.133 M磷酸鹽緩衝液pH 7.4中大致一小時。將摻加之血漿(1 mL)及CCM (1 mL)置放於組合透析細胞之相對側中。為評估恢復情況，在37℃水浴中之24小時平衡時段之後，將血漿樣品排出至含有1 mL之CCM (無化合物)的預稱量聚丙烯試管中且將CCM樣品排出至含有1 mL相關空白血漿之預稱量試管中。量測且記錄透析後之血漿及CCM重量以用於計算。
液相層析 - 質譜法 ： 測試化合物量化藉由在與具有Leap Technologies HTS PAL自動取樣器之Agilent 1260 Series HPLC系統耦接的Q-Exactive質譜儀上量測分析物/內部標準物峰面積比(PAR)來執行。移動相A由0.2% (v/v)甲酸於99%水/1%乙腈(v/v)中組成。移動相B由0.2% (v/v)甲酸於5%水/95%乙腈(v/v)中組成。樣品注射體積為10 μL。
pKa 測定 ： 樣品製備：製備最終濃度為10 mM的含測試化合物之二甲亞碸(DMSO)之儲備溶液並且在所有實驗中使用。將DMSO儲備液解凍，自旋，並於40℃水浴中經超聲處理以便於溶解。
pKa 分析：將10mM DMSO儲備溶液用10mM HCl稀釋100倍達至最終化合物濃度為100 μm及1% DMSO。隨後將化合物轉移至96孔PCR培養盤之24個連續孔中以使用水性方法分析。對於以水性方法並不提供高品質資料之化合物，將10mM DMSO儲備溶液用2mM HCl及甲醇稀釋100倍，以使得甲醇最終濃度為60%，化合物濃度為100 μm，且DMSO濃度為1%。將化合物轉移至96孔培養盤之24個連續孔中以使用共溶劑方法來分析。 分析：使用pKa PRO分析器(AATI，Ames，IA)來獲得所有資料。對於水性方法，以24個不同的pH值並行的執行電泳分離，進而提供對全部化合物電荷相對於pH的直接量測。化合物藉由228 nm之UV來偵測。緩衝點之間平均pH間距為0.4個pH單位，涵蓋1.7至11.2之典型pH範圍。
共溶劑方法適用於對具有低水溶解度(通常預測的內部溶解度為10 μg/ml)之化合物的分析。緩衝點之間平均pH間距為0.4個pH單位，涵蓋1.7至11.2之pH範圍。針對各化合物以60%共溶劑緩衝劑開始並且減小至30%共溶劑緩衝劑來執行四個連續的CE輪次。
諾氟沙星(Norfloxacin)用作日常的效能指示標準物。
結果之計算：藉由使用pKa Estimator®軟體(AATI，Ames，IA)關聯遷移率及化合物分子量來預測pKa值之總數值。
在 Charles River-Cleveland( 先前的 ChanTest) 進行之 自動化 hERG 檢定 使用FASTPatch®檢定(Charles River)以活體外檢驗各種化合物在由KCNH2基因編碼且在HEK293T細胞中穩定表達之選殖hERG鉀通道上之作用。媒劑、測試及對照物調配物藉由將DMSO儲備溶液稀釋於HB-PS (HEPES緩衝之生理鹽水溶液)中來製備，且經由QPatch機器人移液系統遞送至細胞以達至最終濃度為0.3% DMSO。將最終濃度為0.3、1、3、10及30 μM之測試化合物應用於藉由溶液交換分離之以至少三分鐘間隔遞增次序的細胞(n ≥3，其中n=細胞數/濃度)。陽性對照(50 nM西沙比利(Cisparide))以相同方式應用。在室溫下用QPatchHT®或QPatchHTX®系統中之至多48個並聯膜片鉗放大器記錄細胞膜電流，且僅使用具有驗證全細胞記錄(緊密貼附電阻(seal resistance)≥200 MΩ且漏電流≤25%通道電流)的細胞。使用由500 ms預脈衝至-40 mV、2秒啟動脈衝至+40 mV，接著2秒測試脈衝至-40 mV組成之刺激電壓模式來量測hERG電流之起始及阻斷。該脈衝模式以10-秒間隔從保持電位-80 mV連續地重複。針對所測試之各濃度，使用Nephelostar讀取器量測來自635 nm雷射源之光分散來進行測試化合物溶解度之TurboSol分析。基於驗證實驗，將高於背景水準四倍之光分散考慮為懸浮液中存在顆粒之指示。 活體外檢定之結果展示於下表3中：表 3
化合物 IC50 HTRF (nM) EC50 TNF (nM) 蛋白質Adj.EC50 TNF (nM) 人類肝臟 穩定性 (L/h/kg) pKa hERG IC50 (uM)
A ＜1 23 504 0.20 6.1 3.9
1 2 50 383 0.05 6.6 1.7
2 ＜1 19 232 0.13 5.1 ＞10
3 ＜1 14 191 0.08 4.9 ＞30
4 2 115            
5 1 60            
6 5 267            
7    164            
8 ＜1 33    0.14 5.9 3.5
9 ＜1 49    0.26 4.8   
10 ＜1 35    0.22      

Claims (1)

  1. 一種製備下式化合物之方法：
    Figure 110107129-A0305-02-0081-2
    ，其包含： 將式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-3
    之化合物與式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-4
    之化合物在休尼格 氏鹼存在下接觸，以得到式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-6
    之化合物； 將式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-18
    之化合物先加入三氟乙酸酐及吡啶，再 加入甲醇及氫氧化鋰，以得到式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-11
    之化合物；及 將式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-14
    之化合物與式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-16
    之化合物在 1,2-二甲氧基乙烷及甲磺酸(2-二環己基膦-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯二苯)[2-(2'-胺基-1,1'-聯二苯)]鈀(II)中接觸，以得到式
    Figure 110107129-A0305-02-0081-17
    之化合物。
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