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ES2981798T3 - Derivados de pirrolo[1,2-b] piridazina - Google Patents

Derivados de pirrolo[1,2-b] piridazina Download PDF

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ES2981798T3
ES2981798T3 ES19746263T ES19746263T ES2981798T3 ES 2981798 T3 ES2981798 T3 ES 2981798T3 ES 19746263 T ES19746263 T ES 19746263T ES 19746263 T ES19746263 T ES 19746263T ES 2981798 T3 ES2981798 T3 ES 2981798T3
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Spain
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antagonists
receptor
modulators
agonists
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Active
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ES19746263T
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English (en)
Inventor
Stephen Ammann
Elizabeth M Bacon
Gediminas Brizgys
Elbert Chin
Chienhung Chou
Jeromy J Cottell
Marilyn Ndukwe
James G Taylor
Nathan E Wright
Zheng-Yu Yang
Sheila M Zipfel
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Gilead Sciences Inc
Original Assignee
Gilead Sciences Inc
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I): (I) sales farmacéuticamente aceptables del mismo, análogos deuterados del mismo, composiciones del mismo y métodos para tratar enfermedades utilizando un compuesto del mismo, en donde los sustituyentes variables se describen en este documento. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Derivados de pirrolo[1,2-b] piridazina
Campo
La presente divulgación se refiere a nuevos compuestos que son inhibidores de la quinasa IRAK4. La divulgación también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, y los compuestos o composiciones farmacéuticas para su uso en el tratamiento de una afección inflamatoria.
Antecedentes
La quinasa-4 asociada al receptor de interleucina-1 (IRAK4) es una serina-treonina quinasa que actúa como mediador en las cascadas de señalización de los receptores de interleucina-1/similares a Toll (IL-1/TLR). Más concretamente, IRAK4 está implicada en la activación de las cascadas de señalización del gen 88 de respuesta primaria de diferenciación mieloide (MyD88) de la proteína adaptadora y se hipotetiza que desempeña un papel en trastornos inflamatorios y fibróticos, como la artritis reumatoide (AR), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la gota, la enfermedad de Lyme, artritis, psoriasis, enfermedad inflamatoria pélvica, lupus eritematoso sistémico (LES), síndrome de Sjogren, miocarditis vírica, lesión tisular aguda y crónica, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica y enfermedad renal, incluida la enfermedad renal crónica y la enfermedad renal diabética. Además, IRAK4 interviene en ciertos tipos de cáncer y se cree que desempeña un papel en la inflamación asociada a las infecciones gastrointestinales, incluida lainfección por C. difficile. Laseñalización a través de IL-1R/TLR provoca la activación de MyD88, que recluta a IRAK4 e IRAK1 para formar un complejo de señalización. A continuación, este complejo interactúa con una serie de quinasas, proteínas adaptadoras y ligasas, lo que en última instancia da lugar a la activación del factor nuclear potenciador de la cadena ligera kappa de células B activadas (NF-kB), la protein-1 activadora (AP1), la proteína de unión a elementos sensible al AMP cíclico (CREB) y los factores reguladores del interferón (IRFs), incluidos el IRF5 y el IRF7, induciendo la generación de citoquinas proinflamatorias e interferones de tipo I.
Por lo tanto, los inhibidores de IRAK4 pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos inflamatorios y fibróticos, como la artritis reumatoide (AR), la enfermedad inflamatoria intestinal (EII), la gota, la enfermedad de Lyme, la artritis, la psoriasis, la enfermedad inflamatoria pélvica, el lupus eritematoso sistémico (LES), el síndrome de Sjogren, la inflamación asociada a infecciones gastrointestinales, incluida la C.difficile,miocarditis vírica, lesiones tisulares agudas y crónicas, esteatohepatitis no alcohólica (NASH), hepatitis alcohólica y enfermedad renal, incluida la enfermedad renal crónica y la enfermedad renal diabética. (Joosten, L.A.B et al., TOLL-LIKE RECEPTORS AND CHRONIC INFLAMMATION IN RHEUMATIC DISEASES: NEW DEVELOPMENTS, Nat. Rev. Rheumatol., 346 | JUNIO 2016 12; 344-357 Publicado en línea el 12 de mayo de 2016) (Valaperti, A. et al., INNATE IMMUNE INTERLEUKIN-1RECEPTOR-ASSOCIATED KINASE 4 EXACERBATES VIRAL MYOCARDITIS BY REDUCING CCR5+CD11b+ MONOCYTE MIGRATION AND IMPAIRING INTERFERON PRODUCTION, Circulation, 128 | SEPTIEMBRE 2013 14; 1542-1554), así como las interferonopatías de tipo I, como el síndrome de Aicardi-Goutiéres, el lupus de sabañones familiar y la vasculopatía retiniana con leucodistrofia cerebral, (Lee-Kirsch et al., TYPE I INTERFERONOPATHIES-AN EXPANDING DISEASE SPECTRUM OF IMMUNODYSREGULATION, Semin. Immunopathol. (2015) 37:349-357), (Leaf, I.A. et al., PERICYTE MYD88 AND IRAK4 CONTROL INFLAMMATORY AND FIBROTIC RESPONSES TO TISSUE INJURY, The Journal of Clinical Investigation, 127 | ENERO 2017 1; 321-334), (Seki, E. et al., TLR4 ENHANCES TGF-p SIGNALING AND HEPATIC FIBROSIS, Nature Medicine, 13 | NOVIEMBRE 2007 11; 1324-1332), (Garcia-Martinez, I. et al., HEPATOCYTE MITOCHONDRIAL DNA DRIVES NONALCHOLIC STEATOHEPATITIS BY ACTIVATION OF TLR9, The Journal of Clinical Investigation, 126 | MARZO 2016 3; 859-864).
Además, ciertos tipos de cáncer, incluidos los linfomas, pueden contener una o más mutaciones en la proteína adaptadora MYD88, lo que da lugar a una cascada de señalización constitutivamente activa que puede promover la supervivencia de las células tumorales. (Kelly et al., IRAK4 inhibitors for autoimmunity and lymphoma, J. Exp. Med. 2015 Vol. 212 No. 132189-2201)
Por lo tanto, un inhibidor de IRAK4 puede ser útil en el tratamiento de cánceres, incluidos los linfomas.
Actualmente no existen fármacos inhibidores de IRAK4 aprobados. Por lo tanto, sería útil proporcionar un compuesto inhibidor de IRAK4 con propiedades adecuadas para su administración como agente farmacéutico a un mamífero, en particular a un ser humano. Las consideraciones para seleccionar un compuesto farmacéutico son multifactoriales. Con frecuencia se perfilan las características del compuesto, como la potencia en la diana, la farmacocinética, el pKa, la solubilidad, la estabilidad (por ejemplo, la estabilidad metabólica) y las responsabilidades fuera del objetivo (incluida la posible toxicidad cardiaca), así como las posibles interacciones entre fármacos.
La inhibición del canal iónico cardiaco codificado por el gen humano relacionado con el éter-a-gogo (hERG) puede provocar arritmia cardiaca, lo que constituye una preocupación importante en el descubrimiento y desarrollo de fármacos. La pinza de parche electrofisiológico automatizada permite evaluar los efectos del canal hERG en una fase temprana del desarrollo de fármacos para ayudar a los programas de química medicinal y se ha convertido en una rutina en las empresas farmacéuticas. Early identificaron of hERG liability in drug discovery programs by automated patch clamp, (Identificación temprana de la responsabilidad de hERG en programas de descubrimiento de fármacos mediante pinza de parche automatizada) Front Pharmaco. (2 Sept.
2014); 5: 203.
Los documentos WO2016210034, WO2016210036, WO2015150995, WO2016127024 y WO2016210037 se refieren a compuestos de los que se dice que son útiles como inhibidores de IRAK4.
Resumen de la invención
Se proporcionan compuestos y composiciones farmacéuticas útiles como inhibidores de IRAK4. Algunos compuestos de la divulgación pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas, junto con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, para tratar a un sujeto que los necesite. También se ha descubierto que los compuestos de la presente divulgación inhiben la producción de citocinas proinflamatorias TNFa, IL-6, IL-1p, IL-8, IL-12, IL-23 e interferones de tipo I IFNa e IFNp, todos los cuales son mediadores de la inflamación y la respuesta inmunitaria. La divulgación también proporciona composiciones, incluyendo composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos, y procedimientos de uso y fabricación de los compuestos. En un aspecto de la divulgación, se proporciona un compuesto de Fórmula (I):
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
R1 se selecciona entre H, deuterio o metilo;
R2 se selecciona entre H, deuterio o metilo; o
R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman ciclopropilo; y
R3 es -CN.
En una realización, R2 es H.
En una realización, R1 es metilo.
En otra realización, se proporciona un compuesto de Fórmula II:
o una sal, análogo deuterado, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que:
R1 se selecciona entre H, deuterio o metilo;
R2 se selecciona entre H, deuterio o metilo; y
R3 es -CN.
En una realización de la Fórmula (II), R2 es H.
En otra realización, R2 es deuterio.
En una realización de la Fórmula (II), R1 es metilo.
En una realización, se proporciona un compuesto que tiene la estructura:
o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo.
En otro aspecto, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto proporcionado en el presente documento, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente un diluyente.
Otro aspecto de la presente divulgación proporciona un compuesto de la divulgación, o una composición farmacéutica del mismo, para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección inflamatoria en un paciente que lo necesite.
Descripción detallada de la invención
Definiciones
La siguiente descripción expone procedimientos, parámetros y similares ejemplares. Debe reconocerse, sin embargo, que dicha descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de realizaciones ejemplares.
Un guion ("-") que no esté entre dos letras o símbolos se utiliza para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH<2>se une a través del átomo de carbono. Un guion al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos pueden representarse con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada trazada a través de una línea en una estructura indica un punto de unión de un grupo. A menos que sea necesario desde el punto de vista químico o estructural, el orden en que se escribe o nombra un grupo químico no indica ni implica direccionalidad alguna.
El prefijo "Cu-v" indica que el grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, "alquilo de C<1-6>" indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono. C<0>indica que no hay carbonos presentes o, en otras palabras, indica un enlace al siguiente sustituyente.
La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) realizaciones dirigidas a ese valor o parámetroper se.En ciertas realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 10%. En otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5%. En algunas otras realizaciones, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1%. Asimismo, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Asimismo, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen referencias plurales a menos que el contexto dicte claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "el compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia a "el ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la materia.
"Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburos saturados no ramificada o ramificada. Como se usa aquí, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo de C<1-20>), de 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo de C<1-8>), de 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo de C<1-6>), o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo de C<1-4>). Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo de alquilo que tiene un número específico de carbonos se denomina por su nombre químico o se identifica por su fórmula molecular, pueden abarcarse todos los isómeros posicionales que tengan ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye el n-butilo (es decir, -(CH<2>)<3>CH<3>), el sec-butilo (es decir, -CH(CH<3>)CH<2>CH<3>), el isobutilo (es decir, -CH<2>CH(CH<3>)<2>) y el terc-butilo (es decir, -C(CH<3>)<3>); y el "propilo" incluye el n-propilo (es decir, -(CH<2>)<2>CH<3>) y el isopropilo (es decir, -CH(CH<3>)<2>).
"Ciano" se refiere al grupo -CN.
"Halo" se refiere a -F, -Cl, -Br, -I.
Pueden utilizarse algunos nombres químicos alternativos de uso común. Por ejemplo, un grupo divalente como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o grupo "arilenilo", respectivamente. Asimismo, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando en el presente documento se hace referencia a combinaciones de grupos como una sola fracción, por ejemplo, arilalquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el que la fracción está unida al resto de la molécula.
Los términos "opcional" u "opcionalmente" significan que el evento o circunstancia descrito posteriormente puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en los que dicho evento o circunstancia ocurre y casos en los que no. Asimismo, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a que uno o más átomos de hidrógeno del átomo o grupo designado pueden o no sustituirse por una fracción distinta del hidrógeno. "Opcionalmente sustituido" puede ser desde cero hasta el número máximo de sustituciones posibles, y cada suceso es independiente. Cuando se utiliza el término "sustituido", se requiere que la sustitución se realice en un átomo de hidrógeno sustituible del sustituyente indicado. Una sustitución opcional puede ser igual o diferente de una sustitución (requerida).
Cuando una fracción está "opcionalmente sustituida" y se hace referencia a un término general como cualquier "alquilo", "alquenilo", "alquinilo", "haloalquilo", "cicloalquilo", "arilo" o "heteroarilo", entonces el término general puede referirse a cualquier término antecedente específicamente referido, como (alquilo de C<1-3>), (alquilo de C<4-6>), -O(alquilo de C<1-4>), (cicloalquilo de C<3-10>), O-(cicloalquilo de C<3-10>) y similares. Por ejemplo, "cualquier arilo" incluye tanto "arilo", como también ejemplos de arilo como fenilo o naftilo y similares. Asimismo, el término "cualquier heterociclilo" incluye heterociclilos como oxetanilo, tetrahidropiranilo, morfolino, piperidinilo y similares. Del mismo modo, el término "cualquier heteroarilo" incluye heteroarilos como piridina, piridazina, tiazol, tiadiazol, quinoleína y similares.
Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente de cuál tautómero se muestre, e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre tautómeros, una persona con conocimientos ordinarios en la materia entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Así, se entiende que los compuestos que contienen amida incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Del mismo modo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
Cualquier fórmula o estructura dada en el presente documento también pretende representar formas no etiquetadas, así como formas isotópicamente etiquetadas de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas por las fórmulas dadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se sustituyen por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Ejemplos de isótopos que pueden incorporarse a compuestos de la divulgación incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor y cloro, tales como, pero no limitados a 2H (deuterio, D), 3H (tritio), 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 15O, 18O, 31P, 32P, 35S, 36Cl y 125I. Diversos compuestos isotópicamente marcados de la presente divulgación, por ejemplo aquellos a los que se incorporan isótopos radiactivos como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión monofotónica (SPECT), incluyendo ensayos de distribución tisular de fármacos o sustratos o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
La divulgación también incluye "análogos deuterados" de compuestos de Fórmula I en los que de 1 a n hidrógenos unidos a un átomo de carbono se sustituyen por deuterio, en los que n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos presentan una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la semivida de cualquier compuesto de Fórmula I cuando se administra a un mamífero, en particular a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster,"Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism"(Efectos de los isótopos de deuterio en estudios sobre el metabolismo de los fármacos), Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984). Tales compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo, empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido sustituidos por deuterio.
Los compuestos terapéuticos de la divulgación marcados con deuterio o sustituidos pueden tener propiedades DMPK (metabolismo de fármacos y farmacocinética) mejoradas, relacionadas con la distribución, el metabolismo y la excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede ofrecer ciertas ventajas terapéuticas derivadas de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una mayor semividain vivo,menores requisitos de dosificación y/o una mejora del índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F puede ser útil para estudios PET o SPECT. Los compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos divulgados en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible por un reactivo no marcado isotópicamente. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en el compuesto de Fórmula I.
La concentración de dicho isótopo más pesado, específicamente el deuterio, puede definirse mediante un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de la presente divulgación, se entiende que cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular representa cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de la presente divulgación, se entiende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) representa al deuterio.
En muchos casos, los compuestos de la presente divulgación son capaces de formar sales ácidas y/o básicas en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
También se proporcionan sales, hidratos, solvatos, formas tautoméricas y polimorfos farmacéuticamente aceptables de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles en la preparación de una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que conservan la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado, y que no son biológicamente o de otro modo indeseables. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos aquí descritos se obtienen como una sal de adición ácida, la base libre puede obtenerse haciendo básica una solución de la sal ácida. Por el contrario, si el producto es una base libre, puede obtenerse una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición ácida a partir de compuestos de base. Los expertos en la materia reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden utilizarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las sales de adición ácida farmacéuticamente aceptables pueden prepararse a partir de ácidos inorgánicos y orgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido salicílico y similares. Asimismo, pueden prepararse sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases inorgánicas y orgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, solo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, entre otras, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, como las alquilaminas (es decir, NH<2>(alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN(alquilo)<2>), trialquilaminas (es decir, N(alquilo)s), alquilaminas sustituidas (es decir, NH<2>(alquilo sustituido)), di(alquilo sustituido) aminas (es decir, HN(alquilo sustituido^), tri(alquilo sustituido) aminas (es decir, N(alquilo sustituido^), alquenilaminas (es decir, NH<2>(alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN(alquenilo)<2>), trialquenilaminas (es decir, N(alquenilo)a), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH<2>(alquenilo sustituido)), di(alquenilaminas sustituidas) (es decir, HN(alquenilo sustituido^), tri(alquenilaminas sustituidas) (es decir, N(alquenilo sustituido^, mono-, di- o tri-cicloalquilaminas (es decir, NH<2>(cicloalquilo), HN(cicloalquilo)<2>, N(cicloalquilo)a), mono-, di- o tri-arilaminas (es decir, NH<2>(arilo), HN(arilo)<2>, N(arilo)a), o aminas mixtas, etc. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, a modo de ejemplo solamente, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(iso-propil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina, y similares.
El término "sustituido" significa que uno o más átomos cualesquiera de hidrógeno del átomo o grupo designado se sustituyen por uno o más sustituyentes distintos del hidrógeno, siempre que no se supere la valencia normal del átomo designado. El uno o más sustituyentes incluyen, pero no se limitan a, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, acilo, amino, amido, amidino, arilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster carboxilo, ciano, guanidino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, heteroalquilo, heteroarilo, heterociclilo, hidroxi, hidrazino, imino, oxo, nitro, alquilsulfinilo, ácido sulfónico, alquilsulfonilo, tiocianato, tiol, tiona, o combinaciones de los mismos. Los polímeros o estructuras indefinidas similares a las que se llega mediante la definición de sustituyentes con otros sustituyentes añadidosad infinitum(por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están previstos para su inclusión en el presente documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en el presente documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituido con otros dos grupos arilo sustituido se limitan a ((arilo sustituido)arilo sustituido) arilo sustituido. De modo similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 átomos de flúor o grupos heteroarilo con dos átomos de anillo de oxígeno adyacentes). Tales patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto. Cuando se utiliza para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo es en sí mismo no sustituido. Por ejemplo, en algunas realizaciones, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxilo, halo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras realizaciones, el uno o más sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxilo, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras realizaciones, los sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales no está sustituido. Un experto en la materia reconocerá que los sustituyentes y otras fracciones de los compuestos de la fórmula genérica del presente documento deben seleccionarse para proporcionar un compuesto que sea suficientemente estable para proporcionar un compuesto farmacéuticamente útil que pueda formularse en una composición farmacéutica aceptablemente estable. Los compuestos que tienen tal estabilidad se contemplan dentro del alcance de la presente invención. Debe entenderse por un experto en la materia que cualquier combinación de las definiciones y sustituyentes descritos anteriormente no debe dar lugar a una especie o compuesto poco práctico.
Tal como se utiliza aquí, "portador farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" incluye todos y cada uno de los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También pueden incorporarse a las composiciones principios activos suplementarios.
Un "solvato" se forma por la interacción de un disolvente y un compuesto. También se proporcionan solvatos de sales de los compuestos descritos en el presente documento. También se proporcionan hidratos de los compuestos descritos en el presente documento.
Combinaciones
Los pacientes tratados mediante la administración de los inhibidores de IRAK4 de la divulgación suelen presentar enfermedades o afecciones que se benefician del tratamiento con otros agentes terapéuticos. Estas enfermedades o afecciones pueden ser de naturaleza inflamatoria o pueden estar relacionadas con cáncer, trastornos metabólicos, trastornos gastrointestinales y similares. Así, un aspecto de la divulgación es un compuesto de la divulgación en combinación con uno o más compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad o afección relacionada con la inflamación, o un trastorno metabólico, trastorno gastrointestinal, o cáncer y similares en un sujeto, en particular un sujeto humano, que lo necesite, en el que el uno o más compuestos son útiles para el tratamiento de dichas enfermedades.
En algunas realizaciones, un compuesto de la presente divulgación se formula conjuntamente con uno o más principios activos adicionales. En algunas realizaciones, el otro ingrediente activo se administra aproximadamente al mismo tiempo, en una forma de dosificación separada. En algunas realizaciones, el otro ingrediente activo se administra secuencialmente, y puede administrarse en diferentes momentos en relación con un compuesto de la presente divulgación.
Combinaciones para enfermedades y afecciones inflamatorias
Por ejemplo, un compuesto de la presente divulgación puede combinarse con uno o más inhibidores de la 5-lipoxigenasa, inhibidores de la acetilcolinesterasa, inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa (ACC), agonistas del receptor de ACTH, antagonistas del receptor de activina, inhibidores de la aciltransferasa, ligandos de la hormona adrenocorticotrófica, inhibidores del gen AKT1, moduladores de la fosfatasa alcalina, estimuladores de la fosfatasa alcalina, agonistas del receptor de andrógenos, antagonistas de la apolipoproteína C3, inhibidores de la quinasa ASK1, estimuladores de la proteína de permeabilidad bactericida, antagonistas del adrenoceptor beta, inhibidores de la beta-glucuronidasa, inhibidores del antígeno de linfocitos B CD20, moduladores del receptor de la bradicinina, inhibidores de la quinasa BTK, inhibidores de la calcineurina, inhibidores de los canales de calcio, moduladores del receptor cannabinoide CB1, moduladores del receptor cannabinoide CB2, antagonistas del receptor cannabinoide, moduladores de los receptores cannabinoides, inhibidores de la caspasa, inhibidores de la catepsina S, estimuladores de la proteína c Cn , antagonistas de la quimioquina CCR3, antagonistas de la quimioquina CCR5, antagonistas de la quimioquina CCR9, moduladores de CD3, inhibidores del ligando CD40, antagonistas del receptor del ligando CD40, antagonistas de CD49b, antagonistas de CD49d, agonistas de CD89, inhibidores de moléculas de adhesión celular, inhibidores del ligando de la quimioquina CXC, inhibidores del gen CHST15, moduladores del colágeno, agonistas del CSF-1, antagonistas del CSF-1, inhibidores del ligando de la quimioquina CXC10, antagonistas de la quimioquina CXCR2, inhibidores de la fosfodiesterasa GMP cíclico, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, inhibidores de la ciclooxigenasa, estimuladores de la ciclooxigenasa, inhibidores del citocromo P450 3A4, estimuladores de la proteína-4 de los linfocitos T citotóxicos, inhibidores de la dihidroceramida delta 4 desaturasa, inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa, inhibidores de ADN polimerasa, inhibidores de DPP-4, moduladores de los receptores tirosinquinasa de la familia EGFR, inhibidores de la peroxidasa de los eosinófilos, inhibidores del ligando de la eotaxina, agonistas del receptor prostanoide EP4, agonistas del factor de crecimiento epidérmico, ligandos del factor de crecimiento epidérmico, agonistas del receptor beta de los estrógenos, agonistas del factor XIII, ligandos del FGF-10, agonistas del receptor del FGF2, inhibidores del ligando de la fractalquina, antagonistas del receptor 2 de ácidos grasos libres, agonistas de FXR, inhibidores del factor de transcripción GATA 3, agonistas del péptido 1 similar al glucagón, agonistas del péptido 2 similar al glucagón, agonistas de los glucocorticoides, agonistas del receptor GM-CSF, antagonistas del receptor 84 acoplado a proteína G, agonistas del receptor de la guanilato ciclasa, antagonistas del receptor H2 de la histamina, inhibidores de histona acetiltransferasa, inhibidores de histona deacetilasa, moduladores del antígeno HLA de clase II, inhibidores de hidrolasa, inhibidores de HSD17p13, inhibidores del gen ICAM1, inhibidores de ICAM-1, inhibidores del gen IL1, agonistas de IL-10, estimuladores del gen IL10, agonistas de IL-11, antagonistas de IL-12, inhibidores del gen IL12, antagonistas de IL-13, antagonistas de IL-17, antagonistas de IL-2, inhibidores de la subunidad alfa del receptor de IL-2, antagonistas de IL-21, antagonistas de IL-23, antagonistas de IL-6, inhibidores del gen de IL6, moduladores del receptor de IL-6, antagonistas de IL-7, antagonistas de IL-8, agonistas de la inmunoglobulina G1, moduladores de la inmunoglobulina G2, inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, sensibilizadores de insulina, antagonistas de integrina alfa-4/beta-1, antagonistas de integrina alfa-4/beta-7, antagonistas de integrina alfa-E, antagonistas de integrina, antagonistas de integrina beta-7, ligandos de interferón beta, inhibidores de ligando de interleucina 17E, inhibidores del ligando de interleucina, antagonistas del receptor de interleucina 17A, antagonistas del receptor de interleucina 17B, ligandos de interleucina-1 beta, moduladores del ligando de interleucina 1 beta, inhibidores del ligando de la interleucina-6, inhibidores de tirosina quinasa JAK, inhibidores de tirosina quinasa Jak1, inhibidores del gen JAK2, inhibidores de tirosina quinasa Jak3, inhibidores de la quinasa terminal Jun N, moduladores de proteína 2 similar a LanC, antagonistas del receptor de leucotrienos BLT, moduladores de lipoxigenasa, antagonistas de L-selectina, inhibidores de MAdCAM, inhibidores de la matriz metaloproteasa, moduladores de la matriz metaloproteasa, agonistas de la melanocortina, inhibidores de la amina oxidasa cúprica de membrana, inhibidores de la metaloproteasa-2, inhibidores de la metaloproteasa-9, inhibidores del ligando MIP 3 alfa, estimuladores de la proteína de choque térmico mitocondrial 10 kDa, inhibidores del antígeno de diferenciación de monocito CD14, inhibidores de mTOR, estimuladores de la mucina, estimuladores de la desacetilasa dependiente de NAD sirtuina-1, agonistas del receptor C del péptido natriurético, ligandos de la neurregulina-4, agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, moduladores de la subunidad alfa 4 del receptor nicotínico de ACh, estimuladores de la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico de ACh, moduladores de la subunidad beta 2 del receptor nicotínico de ACh, antagonistas del receptor NK1, antagonistas de receptor NK activador de NKG2 D, inhibidores de factor nuclear kappa B, agonistas del receptor de factor de crecimiento opioide, antagonistas de receptor opioide, antagonistas de receptor opioide delta, inhibidores de oxidorreductasa, agonistas de purinoceptor P2X7, inhibidores de p38 MAP quinasa, inhibidores de PARP, inhibidores de PDE 4, agonistas de receptor de PDGF, moduladores del péptido estimulante de la fagocitosis, inhibidores de pentapéptido transferasa de fosfo MurNAc, inhibidores de fosfolipasa A2, antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas, inhibidores de los canales de potasio, agonistas de PPAR alfa, agonistas de PPAR delta, agonistas de PPAR gamma, estimuladores de la proteína CYR61, inhibidores de la proteína fimH, inhibidores de la proteína quinasa C alfa, inhibidores de la proteína quinasa C beta, inhibidores de la proteína quinasa C delta, inhibidores de la proteína quinasa C épsilon, inhibidores de la proteína quinasa C eta, inhibidores de la proteína quinasa C theta, inhibidores de la proteína quinasa G, inhibidores de la proteína quinasa, inhibidores del ligando-1 de la glicoproteína P-selectina, inhibidores de la proteína de biosíntesis de purina PurH, agonistas alfa del receptor del ácido retinoico, agonistas beta del receptor del ácido retinoico, agonistas de los receptores retinoides, inhibidores de ARN polimerasa, inhibidores de SMAD-7, inhibidores de los canales de sodio, agonistas de los receptores de somatostatina, estimuladores de la esfingosina 1 fosfato fosfatasa 1, moduladores de la esfingosina 1 fosfato fosfatasa, inhibidores de la esfingosina quinasa 1, inhibidores de la esfingosina quinasa 2, agonistas del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato, antagonistas del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato, moduladores del receptor 1 de la esfingosina-1-fosfato, moduladores del receptor-5 de la esfingosina-1-fosfato, inhibidores del gen STAT3, inhibidores del gen STAT-3, inhibidores del gen STAT-4, inhibidores del antígeno-1 de células madre, moduladores de superóxido dismutasa, estimuladores de superóxido dismutasa, inhibidores de la quinasa SYK, inhibidores de la glicoproteína CD28 de superficie de células T, inhibidores del ligando del TGF beta 1, agonistas de la timulina, agonistas del THR-p, antagonistas de TLR-2, antagonistas de TLR-4, agonistas de TLR-9, inhibidores del ligando del TNF alfa, moduladores del ligando del TNF alfa, antagonistas del TNF, inhibidores de la quinasa TPL2, moduladores del factor trébol, inhibidores de la triptasa, inhibidores de la 5-hidroxilasa del triptófano, moduladores del ligando del factor de necrosis tumoral 14, inhibidores de la quinasa TYK2, antagonistas del receptor TNF de tipo I, moduladores del receptor TNF de tipo II, moduladores del receptor del factor de crecimiento no especificado, agonistas vaniloides VR1, agonistas del receptor de la vitamina D3, inhibidores de la zonulina, abatacept; acemannan; adalimumab; DCCT-10; apremilast; AST-120; balsalazida; balsalazida sódica; basiliximab; dipropionato de beclometasona; budesonida; D-9421; budesonida MMX; catridecacog; certolizumab pegol;Clostridium butyricum;etanercept; fingolimod; acetato de glatiramero; golimumab; infliximab; infliximab biosimilar; infliximab biológico de continuación; interferón beta-1a; lenalidomida; mesalazina; GED-0001; AJG-501; acetato de metenkefalina con acetato de tridecactida, micofenolato mofetilo; naltrexona; natalizumab; nitazoxanida; olsalazina; oprelvekin; propionil-L-camitina; interferón beta-1a recombinante; remestemcel-L; rifaximina; rituximab; ropivacaína; rosiglitazona; sargramostim; secukinumab; SPD-480; tacrolimus; tamibaroteno; teduglutida; talidomida; tocilizumab; RO-4877533; tofacitinib; CP-690550; Trichuris suis ova; ASP-1002; ustekinumab; valganciclovir; vedolizumab; zileuton; agente de imagen anti-CD3 (fragmento de anticuerpo, cáncer/enfermedad autoinmune), ImaginAb; AVX-470; ciclosporina; ligandos CXCR1/2 mAb (inmunología), Eli Lilly; FFP-102; GSK-3050002; INN-108; IR-777; SGM-1019; peg-ilodecakin; PF-06480605; PF-06651600; SER-287; Syn-1002; Thetanix; terapia con células dendríticas tolerogénicas TOP-1288; VBY-036; VBY-129; 946414-98-8; BMS-936557; 99mTc-annexina V-128; ABC-294640; abrilumab; Alequel; AMG-139; amiselimod; APD-334; ASP-3291; dipropionato de beclometasona; bertilimumab; ciclosporina; clazakizumab; DLX-105; dolcanatida; E-6011; E<t>X-201; FFP-104; filgotinib; foralumab; GED-0507-34-Levo; givinostat; GLPG-0974; GLPG-1205; iberogast N (colitis ulcerosa), Bayer; BAY98-7410; INV-103; JNJ-40346527; K(D)PT; KAG-308; KHK-4083; KRP-203; acetato de larazotida; CB-01-05-MMX; LY-3074828; mesalamina con N-acetilcisteína; midismase; molgramostim seguimiento biológico con fosfomicina con carbapenem, Reponex; terapia con células progenitoras adultas multipotentes (isquemia/parálisis cerebral), Athersys/ Healios; NN-8828; olokizumab; OvaSave; P-28-GST; PDA-002; PF-4236921; PF-547659; prednisolona; PUR-0110; QBECO; RBX-2660; naltrexona reasignada; JKB-122; SB-012; sotrastaurina; STNM-01; TAK-114; tetomilast; Debio-0512; TRK-170; TRX-318; vatelizumab; VB-201; ZP-1848; zucapsaicina; ABT-494; alicaforsen; Ampion; BI-655066; briakinumab; cannabidiol; carotegast metilo; cobitolimod; fosfato sódico de dexametasona; elafibranor; etrolizumab; GS-5745; HMPL-004; LP-02; mesalazina; metronidazol mongersen; ocrelizumab; ozanimod; peficitinib; RHB-104; rifaximina; tildrakizumab; tralokinumab; brodalumab; laquinimod; plecanatida; telotristat etiprate; infliximab biosimilar, Samsung Bioepis; AZD-058;y rifabutina con claritromicina y además con clofazimina.
Además, la siguiente lista no exhaustiva de clases de compuestos y compuestos puede combinarse con un compuesto de la presente divulgación: inhibidores de la 5-lipoxigenasa, tales como zileuton, etalocibm FPL-64170, E-3040, y BU-4601A; inhibidores de la acetilcolinesterasa, tales como BL-7040; agonistas del receptor de ACTH, tales como acetato de metenkefalina con acetato de tridecactida, y FAR-404; antagonistas del receptor de activina, como follistatina; inhibidores de la aciltransferasa, como AZD-0585; ligandos de la hormona adrenocorticotrófica, como acetato de metenkefalina con acetato de tridecactida, y FAR-404; inhibidores del gen AKT1, como el vidofludimus; moduladores de la fosfatasa alcalina, como la fosfatasa alcalina humana recombinante (oral, colitis ulcerosa), AM-Pharma; estimuladores de la fosfatasa alcalina, como la fosfatasa alcalina bovina; agonistas del receptor de andrógenos, como PB-005; antagonistas de la apolipoproteína C3, como AZD-0585; estimuladores de la proteína de permeabilidad bactericida, como opebacan; antagonistas del adrenoceptor beta, como NM-001; inhibidores de la betaglucuronidasa, como KD-018; inhibidores del antígeno de linfocitos B CD20, como ocrelizumab, rituximab; moduladores del receptor de la bradicinina, como givinostat; inhibidores de la calcineurina, como tacrolimus, ciclosporina; inhibidores de los canales de calcio, como clotrimazol; moduladores de los receptores cannabinoides CB1, como GWP42003-P, cannabidiol; moduladores de los receptores cannabinoides CB2, como GWP42003-P, cannabidiol; antagonistas de los receptores cannabinoides, como fingolimod; moduladores de los receptores cannabinoides, como GWP42003-P, cannabidiol; inhibidores de la catepsina S, como VBY-129, VBY-036; estimuladores de la proteína CCN, como CSA-13; antagonistas de la quimioquina CCR3, como bertilimumab; antagonistas de la quimioquina CCR5, como HGS-1025; antagonistas de la quimioquina CCR9, como MLN-3126, vercimon, CCX-025; moduladores de CD3, como visilizumab; inhibidores del ligando CD40, como FFP-104; antagonistas del receptor del ligando CD40, como FFP-104, FFP-102, toralizumab; antagonistas de CD49b, como vatelizumab; antagonistas de CD49d, como ELND-004; agonistas de CD89, como HF-1020; inhibidores de moléculas de adhesión celular, como natalizumab, alicaforsen (intravenoso), ASP-2002, ISIS-2302; inhibidores de ligandos de quimioquinas CXC, como ligandos de CXCR1/2 mAb (inmunología), Eli Lilly; inhibidores del gen CHST15, como STNM-01; moduladores del colágeno, como terapia con células madre derivadas de tejido adiposo (Celution System), Cytori, DCCT-10; agonistas del CSF-1, como seguimiento biológico de sargramostim, molgramostim con fosfomicina con carbapenem (intraintestinal, enfermedad de Crohn), Reponex; antagonistas del CSF-1, como JNJ-40346527; inhibidores del ligando de quimioquinas CXC10, como 946414-98-8, BMS-936557; antagonistas de quimioquinas CXCR2, como elubrixin; inhibidores de la fosfodiesterasa GMP cíclica, como CEL-031; inhibidores de la ciclooxigenasa 2, como P-54; inhibidores de la ciclooxigenasa, como mesalazina, 4-aminosalicilato sódico, AJG-501, AGI-022; estimuladores de la ciclooxigenasa, como nicotina polacrilex; inhibidores del citocromo P4503A4, como KD-018; estimuladores de la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos, como abatacept; inhibidores de la dihidroceramida delta 4 desaturasa, como ABC-294640; inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa, como vidofludimus; inhibidores de la ADN polimerasa, como valganciclovir; moduladores de los receptores de tirosina quinasa de la familia EGFR, como neurregulina 4 (enfermedad de Crohn/colitis ulcerosa/enterocolitis necrotizante), Avexegen Therapeutics/Children's Hospital of Los Ángeles; inhibidores de la peroxidasa de los eosinófilos, como AWEPOPD-01, AWEPO-003; inhibidores del ligando de la eotaxina, como bertilimumab; agonistas del receptor prostanoide EP4, como KAG-308; agonistas del factor de crecimiento epidérmico, como factor similar a heparina-EGF, Scios Nova; ligandos del factor de crecimiento epidérmico, como Hebervis; agonistas del receptor beta de estrógenos, como prinaberel; agonistas del factor XIII, como catridecacog; ligandos de FGF-10, como la repifermina; agonistas del receptor de FGF2, como F2A; inhibidores del ligando Fractalkina, como E-6011; antagonistas del receptor 2 de ácidos grasos libres, como GLPG-0974; inhibidores del factor de transcripción GATA 3, como SB-012; agonistas del péptido 2 similar al glucagón, como teduglutida, ZP-1848, NB-1002; agonistas de glucocorticoides, como budesonida, dipropionato de beclometasona, fosfato sódico de dexametasona, AJG-511, DOR-201, D-9421-C; agonistas del receptor de GM-CSF, como seguimiento biológico de sargramostim, molgramostim con fosfomicina con carbapenem (intraintestinal, enfermedad de Crohn), Reponex; antagonistas del receptor 84 acoplado a proteína G, como GLPG-1205; agonistas del receptor de guanilato ciclasa, como dolcanatida, SP-333; antagonistas del receptor H2 de la histamina, como bismuto, Medeva; inhibidores de la histona acetiltransferasa, como inhibidores de TIP60 (colitis ulcerosa/enfermedad inflamatoria intestinal/enfermedades autoinmunes), Universidad de Pensilvania; inhibidores de la histona deacetilasa, como givinostat; moduladores de antígenos HLA de clase II, como moduladores de proteínas HLA de clase II (enfermedad de Crohn), Nextera AS; inhibidores de la hidrolasa, como SC-56938; inhibidores del gen ICAM1, como alicaforsen; inhibidores de ICAM-1, como alicaforsen (intravenoso), ISIS-2302; inhibidores del gen IL1, como PLR-14; agonistas de IL-10, como peg-ilodecakin, AM-0010; estimuladores del gen de IL10, como terapia génica (IL-10), Imperial College; agonistas de IL-11, como oprelvekin, YM-294; antagonistas de IL-12, como ustekinumab, briakinumab, apilimod; inhibidores del gen de la IL12, como RDP-58; antagonistas de IL-13, como tralokinumab, anrukinzumab; antagonistas de IL-17, como secukinumab, vidofludimus; antagonistas de IL-2, como daclizumab; inhibidores de la subunidad alfa del receptor de IL-2, como basiliximab, daclizumab, BSX-003, Ro-34-7375; antagonistas de IL-21, como NN-8828, ATR-107; antagonistas de IL-23, como tildrakizumab, ustekinumab, BI-655066, AMG-139, briakinumab, LY-3074828, apilimod; antagonistas de IL-6, como tocilizumab, clazakizumab, olokizumab, HMPL-004, AMG-220, FM-101; inhibidores del gen de la IL6, como YSIL6-T-PS; moduladores del receptor de IL-6, como tocilizumab; antagonistas de IL-7, como moduladores del receptor de la interleucina 7 (colitis ulcerosa/leucemia linfoblástica aguda de células T), Effimune; antagonistas de iL-8, como elubrixina, clotrimazol; agonistas de la inmunoglobulina G1, como HF-1020; moduladores de la inmunoglobulina G2, como PF-547659; inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, como micofenolato mofetilo; sensibilizadores a la insulina, como elafibranor, rosiglitazona, HE-3286, EGS-21; antagonistas de la integrina alfa-4/beta-1, como natalizumab, TRK-170, firategrast; antagonistas de la integrina alfa-4/beta-7, como etrolizumab, vedolizumab, abrilumab, carotegast metilo, TRK-170, firategrast; antagonistas de la integrina alfa-E, como etrolizumab; antagonistas de la integrina, como vatelizumab, ASP-2002; antagonistas de la integrina beta-7, como etrolizumab; ligandos del interferón beta, como interferón beta-1a, interferón beta-1a recombinante, Serono; inhibidores del ligando de la interleucina 17E, como el anticuerpo humanizado anti-IL-17BR (fibrosis pulmonar/asma/colitis ulcerosa), Medical Research Council Technology; inhibidores del ligando de la interleucina, como el HE-3286; antagonistas del receptor 17A de la interleucina, como el brodalumab; antagonistas del receptor 17B de la interleucina, como el anticuerpo humanizado anti-IL-17BR (fibrosis pulmonar/asma/colitis ulcerosa), Medical Research Council Technology; ligandos de la interleucina-1 beta, como K(D)PT, PUR-0110, HMPL-004; moduladores del ligando de la interleucina-1 beta, como PUR-0110, HMPL-004; inhibidores del ligando de la interleucina-6, como PF-4236921; inhibidores de la tirosina quinasa JAK, como tofacitinib, peficitinib; inhibidores de la tirosina quinasa Jak1, como ABT-494, tofacitinib, filgotinib, peficitinib, GLPG-0555, solcitinib; inhibidores del gen JAK2, como vidofludimus; inhibidores de la tirosina quinasa Jak3, como tofacitinib, peficitinib; inhibidores de la quinasa terminal Jun N, como semapimod; moduladores de la proteína 2 similar a LanC, como BT-11; antagonistas del receptor de leucotrienos BLT, como ONO-4057, etalocib, SC-53228, SC-52798; moduladores de la lipoxigenasa, como la mesalazina; antagonistas de la L-selectina, como el BNP-001; inhibidores de la MAdCAM, como el vedolizumab, PF-547659; inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, como el D-5410; moduladores de la metaloproteasa de la matriz, como el D-5410; agonistas de la melanocortina, como ASP-3291; inhibidores de la amina oxidasa de cobre de membrana, como vepalimomab; inhibidores de la metaloproteasa-2, como KD-018, RWJ-68354; inhibidores de la metaloproteasa-9, como GS-5745; inhibidores del ligando MIP 3 alfa, como GSK-3050002; estimuladores de la proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, como INV-103; inhibidores del antígeno de diferenciación de monocitos CD14, como antiinflamatorio CD14, Cornell; inhibidores de mTOR, como P-2281; estimuladores de mucina, como rebamipida; estimuladores de sirtuina-1 deacetilasa dependiente de NAD, como SRT-2104; agonistas del receptor C del péptido natriurético, como plecanatida; ligandos de la neurregulina 4, como la neurregulina 4 (enfermedad de Crohn/colitis ulcerosa/enterocolitis necrotizante), Avexegen Therapeutics/Children's Hospital of Los Angeles; agonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, como TC-2403, nicotina polacrilex, nicotina; moduladores de la subunidad alfa 4 del receptor nicotínico de ACh, como TC-2403; estimuladores de la subunidad alfa 7 del receptor nicotínico de ACh, como GTS-21; moduladores de la subunidad beta 2 del receptor nicotínico de ACh, como TC-2403; antagonistas del receptor NK1, como KD-018, besilato de nolpitantio; antagonistas del receptor NK activador de NKG2 D, como NNC-0142-002; inhibidores del factor nuclear kappa B, como KD-018, cobitolimod, CSA-13, HE-3286, HMPL-004, Avrina, mesalamina con N-acetilcisteína, P-54; agonistas del receptor del factor de crecimiento opioide, como acetato de metenkefalina con acetato de tridecactida, FAR-404; antagonistas del receptor opioide, como naltrexona, IRT-103; antagonistas del receptor opioide delta, como KD-018; inhibidores de la oxidorreductasa, como olsalazina; agonistas del purinoceptor P2X7, como givinostat; inhibidores de la p38 MAP quinasa, como RDP-58, doramapimod, semapimod, RWJ-68354; inhibidores de PARP, como EB-47, INO-1003; inhibidores de PDE 4, como apremilast, tetomilast, CC-1088; agonistas del receptor PDGF, como oprelvekin, YM-294; moduladores del péptido estimulante de la fagocitosis, como 99mTc-RP-128; inhibidores de la fosfo MurNAc pentapéptido transferasa, como SQ-641; inhibidores de la fosfolipasa A2, como varespladib metilo; antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas, como la dersalazina sódica; inhibidores de los canales de potasio, como el clotrimazol; agonistas de PPAR alfa, como el elafibranor (GFT-1007); agonistas de PPAR delta, como el elafibranor (GFT-1007); agonistas de PPAR gamma, como rosiglitazona, GED-0507-34-Levo, etalocib; estimuladores de la proteína CYR61, como CSA-13; inhibidores de la proteína fimH, como EB-8018; inhibidores de la proteína quinasa C alfa, como sotrastaurina (AEB-071); inhibidores de la proteína quinasa C beta, como la sotrastaurina (AEB-071); inhibidores de la proteína quinasa C delta, como la sotrastaurina (AEB-071); inhibidores de la proteína quinasa C épsilon, como la sotrastaurina (AEB-071); inhibidores de la proteína quinasa C eta, como sotrastaurina (AEB-071); inhibidores de la proteína quinasa C theta, como sotrastaurina (AEB-071); inhibidores de la proteína quinasa G, como CEL-031; inhibidores de la proteína quinasa, como TOP-1288; inhibidores del ligando-1 de la glicoproteína P-selectina, como SEL-K2; inhibidores de la proteína de biosíntesis de purina PurH, como micofenolato mofetilo; agonistas alfa del receptor del ácido retinoico, como tamibaroteno; agonistas beta del receptor del ácido retinoico, como tamibaroteno; agonistas de los receptores retinoides, como el tamibaroteno; inhibidores de la ARN polimerasa, como la rifaximina; inhibidores de SMAD-7, como el mongersen (GED-0301); inhibidores de los canales de sodio, como la ropivacaína; agonistas de los receptores de somatostatina, como la vapreotida; estimuladores de la esfingosina 1 fosfato fosfatasa 1, como APD-334; moduladores de la esfingosina 1 fosfato fosfatasa, como moduladores de S1P (esclerosis oral, múltiple/colitis ulcerosa/artritis reumatoide), Akaal Pharma; inhibidores de la esfingosina quinasa 1, como ABC-294640; inhibidores de la esfingosina quinasa 2, como ABC-294640; agonistas del receptor-1 de la esfingosina-1-fosfato, como ozanimod (RPC-1063), KRP-203; antagonistas del receptor-1 de la esfingosina-1-fosfato, como amiselimod (MT-1303); moduladores del receptor-1 de la esfingosina-1-fosfato, como fingolimod (FTY-720), ozanimod (RPC-1063), amiselimod (MT-1303); moduladores del receptor 5 de la esfingosina-1-fosfato, como ozanimod; inhibidores del gen STAT3, como vidofludimus; inhibidores de STAT-3, como TAK-114; inhibidores de STAT-4, como oligonucleótido antisentido STAT-4 (enfermedad de Crohn/colitis), NIAID; inhibidores del antígeno-1 de células madre, como Ampion, DMI-9523; moduladores de la superóxido dismutasa, como midismase, LT-0011; estimuladores de superóxido dismutasa, como superóxido dismutasa; inhibidores de la glicoproteína de superficie de células T CD28, como abatacept; inhibidores del ligando del TGF beta 1, como mongersen, GED-0301; agonistas de la timulina, como Syn-1002; antagonistas de TLR-2, como VB-201; antagonistas de TLR-4, como JKB-122, VB-201; agonistas de TLR-9, como BL-7040, cobitolimod; inhibidores del ligando alfa del TNF, como adalimumab, certolizumab pegol, infliximab biosimilar, infliximab, golimumab, ISIS-104838, CSA-13, DLX-105, adalimumab biosimilar, dersalazina sódica, Debio-0512, HMPL-004, DLX-105, seguimiento biológico de infliximab, AZD-9773, CYT-020-TNFQb, DOM-0200; moduladores del ligando del TNF alfa, como PUR-0110, CDP-571; antagonistas del TNF, como etanercept, certolizumab pegol, AVX-470, onercept; moduladores del factor trébol, como AG-012; inhibidores de la triptasa, como APC-2059; inhibidores de la 5-hidroxilasa del triptófano, como telotristat etiprato; moduladores del ligando del factor de necrosis tumoral 14, como SAR-252067; antagonistas del receptor del TNF de tipo I, como DOM-0100; moduladores del receptor TNF de tipo II, como etanercept; moduladores del receptor del factor de crecimiento no especificado, como AP-005; agonistas vaniloides VR1, como la zucapsaicina; agonistas del receptor de la vitamina D3, como el calcitriol; e inhibidores de la zonulina, como el acetato de larazotida, AT-1001.
Además, la siguiente lista no exhaustiva de clases de compuestos y compuestos puede combinarse con un compuesto de la presente divulgación: inhibidores de la proteína eta 14-3-3, inhibidores de la 5-lipoxigenasa, inhibidores de la tirosina quinasa Abl, agonistas del receptor de ACTH, agonistas del receptor de adenosina A3, inhibidores de la adenosina deaminasa, moduladores de la ADP ribosil ciclasa-1, inhibidores del factor de ribosilación ADP 6, ligandos de la hormona adrenocorticotrófica, inhibidores de la aggrecanasa-2, moduladores de la albúmina, inhibidores del factor de transcripción AP1, inhibidores de basigina, inhibidores de la proteína Bcr, inhibidores del antígeno de linfocitos B CD19, inhibidores del antígeno de linfocitos B CD20, moduladores del antígeno de linfocitos B CD20, inhibidores del ligando estimulador de linfocitos B, moduladores del receptor de la bradicinina, inhibidores del gen BRAF, inhibidores de la aminotransferasa 1 de aminoácidos ramificados, inhibidores de la proteína que contiene bromodominio, inhibidores de la tirosina quinasa Btk, antagonistas de la cadherina-11, inhibidores de la calcineurina, inhibidores de los canales de calcio, inhibidores de la anhidrasa carbónica, inhibidores de la catepsina K, inhibidores de la catepsina S, antagonistas de la quimioquina CCR1, antagonistas de la quimioquina CCR2, moduladores del gen CCR3, antagonistas de la quimioquina CCR5, antagonistas de CD126, moduladores de CD29, moduladores de CD3, agonistas de CD39, agonistas de CD4, antagonistas de CD4, inhibidores del ligando CD40, antagonistas del receptor del ligando CD40, moduladores del receptor del ligando CD40, antagonistas de CD52, agonistas de CD73, moduladores de CD79b, antagonistas de CD80, antagonistas de CD86, antagonistas de CD95, inhibidores de las moléculas de adhesión celular, inhibidores de la colina quinasa, estimuladores de la clusterina, inhibidores del factor C5 del complemento, estimuladores del factor complemento, inhibidores de la proteína C reactiva, antagonistas del CSF-1, inhibidores del ligando de quimioquinas CXC10, antagonistas de quimioquinas CXCR4, inhibidores del inhibidor de quinasa dependiente de ciclina 1, inhibidores de quinasa-2 dependiente de ciclina, inhibidores de quinasa-4 dependiente de ciclina, inhibidores de quinasa-5 dependiente de ciclina, inhibidores de quinasa-6 dependiente de ciclina, inhibidores de la quinasa-7 dependiente de ciclina, inhibidores de la quinasa-9 dependiente de ciclina, inhibidores de la ciclooxigenasa 2, moduladores de la ciclooxigenasa 2, inhibidores de la ciclooxigenasa, inhibidores de la fosfolipasa A2 citosólica, moduladores de la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos, estimuladores de la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos, inhibidores de DHFR, inhibidores de la diamina acetiltransferasa, inhibidores de dihidroorotato deshidrogenasa, inhibidores del factor de elongación 2, inhibidores del ligando de eotaxina 2, antagonistas del receptor prostanoide EP4, agonistas del receptor de la eritropoyetina, ligandos de Fas, inhibidores del ligando de FGF-2, moduladores de la proteína-12 de unión a FK506, antagonistas del folato, agonistas del receptor del folato, antagonistas del receptor beta del folato, moduladores del receptor del folato, inhibidores del ligando Fractalkina, inhibidores de la tirosina quinasa Fyn, antagonistas del receptor 15 acoplado a proteína G, moduladores del receptor GABA A, agonistas de glucocorticoides, antagonistas de glucocorticoides, estimuladores de la cremallera de leucina inducida por glucocorticoides, inhibidores del ligando GM-CSF, antagonistas del receptor GM-CSF, moduladores del receptor GM-CSF, inhibidores del ligando alfa de la proteína reguladora del crecimiento, inhibidores de la ATPasa Hwith Kwith, antagonistas del receptor H4 de la histamina, inhibidores de la histona deacetilasa, inhibidores de la histona deacetilasa-6, inhibidores de la proteína gp120 del VIH-1, moduladores del antígeno DQ-2 alfa de HLA clase II, inhibidores del antígeno de HLA clase II, moduladores del antígeno de HLA clase II, inhibidores de la familia Hsp 70, inhibidores del factor-1 inducible por hipoxia, estimuladores del gen IFNB, inhibidores de la I-kappa B quinasa beta, inhibidores de la I-kappa B quinasa, antagonistas de IL-1, agonistas de IL-10, agonistas de IL-11, antagonistas de IL-12, antagonistas de IL-15, antagonistas de IL-17, moduladores del receptor de IL-17, agonistas de IL-2, antagonistas de IL-2, antagonistas de IL-21, antagonistas de IL-23, antagonistas de IL-3, agonistas de IL-4, antagonistas de IL-6, moduladores del receptor de IL-6, antagonistas de inmunoglobulina, agonistas de inmunoglobulina G1, antagonistas de inmunoglobulina G1, moduladores de inmunoglobulina G1, antagonistas de inmunoglobulina G2, moduladores de inmunoglobulina G2, moduladores de receptor II de inmunoglobulina gamma Fc, antagonistas de receptor IIB de inmunoglobulina gamma Fc, moduladores de inmunoglobulina kappa, antagonistas de inmunoglobulina M, inhibidores de sintasa de óxido nítrico inducible, inhibidores de la deshidrogenasa de monofosfato de inosina, sensibilizadores a la insulina, antagonistas de la integrina alfa-1/beta-1, antagonistas de la integrina alfa-4/beta-1, antagonistas de la integrina, ligandos del interferón beta, ligandos del interferón gamma, inhibidores del ligando de la interleucina 17A, inhibidores del ligando de la interleucina 17F, inhibidores de la interleucina 23A, ligandos de la interleucina, antagonistas del receptor 17A de la interleucina, inhibidores del ligando de la interleucina 1 beta, ligandos de la interleucina 10, ligandos de la interleucina 2, ligandos de la interleucina 4, inhibidores del ligando de la interleucina 6, inhibidores de la tirosina quinasa Itk, inhibidores de la tirosina quinasa JAK, inhibidores de la tirosina quinasa Jak1, inhibidores de la tirosina quinasa Jak2, inhibidores del gen JAK3, inhibidores de la tirosina quinasa Jak3, inhibidores de la quinasa terminal Jun N, moduladores del canal 3 de potasio dependiente de voltaje KCNA, moduladores de la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch, inhibidores de la tirosina quinasa Kit, moduladores de la proteína 2 similar a LanC, inhibidores del gen LITAF, antagonistas del receptor del antígeno 3 de la función linfocitaria, inhibidores de la tirosina quinasa Lyn, moduladores del receptor 1 de manosa de macrófagos, inhibidores de MAdCAM, moduladores de la MAP quinasa, inhibidores del gen MAP3K2, inhibidores de la MAPKAPK5, inhibidores de la metaloproteasa de matriz, inhibidores del gen MCL1, inhibidores de la proteína quinasa MEK, inhibidores de la proteína quinasa MEK-1, inhibidores de la proteína quinasa MEK-2, inhibidores de la amina oxidasa de cobre de membrana, inhibidores de la metaloproteasa-2, inhibidores de la metaloproteasa-9, inhibidores del ligando Midkine, estimuladores de la proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, inhibidores del complejo mTOR 1, inhibidores de mTOR, estimuladores de la NAD ADP ribosiltransferasa, inhibidores del gen NAMPT, estimuladores del inhibidor NF kappa B, inhibidores del gen NFAT, estimuladores del gen NFE2L2, antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, moduladores del receptor de células NK, antagonistas del receptor NK activador de NKG2 A B, antagonistas del receptor NK activador de NK NKG2 D, estimuladores del factor 2 relacionado con el eritroide nuclear, inhibidores del factor nuclear kappa B, moduladores del factor nuclear kappa B, inhibidores del factor nuclear kappa B p105, agonistas del receptor del factor de crecimiento opioide, antagonistas del receptor opioide delta, antagonistas del factor de diferenciación de osteoclastos, inhibidores del ligando del factor de diferenciación de osteoclastos, inhibidores de la oxidorreductasa, agonistas del purinoceptor P2X7, inhibidores de la p38 MAP quinasa alfa, inhibidores de la p38 MAP quinasa, inhibidores de la PDE 4, inhibidores de la PDE 5, agonistas del receptor PDGF, antagonistas del receptor PDGF, inhibidores del ligando PDGF-B, inhibidores del gen PERK, inhibidores de la fosfoinositida-3 quinasa delta, inhibidores de la fosfoinositida-3 quinasa gamma, inhibidores de la fosfolipasa A2, antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas, agonistas de PPAR gamma, moduladores de la proteína 1 de muerte celular programada, estimuladores de la prostaglandina D sintasa, inhibidores de la proteína arginina deiminasa, inhibidores de la tirosina quinasa de proteína, inhibidores de la proteína de biosíntesis de purina PurH, inhibidores de la proteína quinasa 2 asociada a Rho, inhibidores de la seprasa, moduladores del transductor de señales CD24, inhibidores de la transducción de señales, inhibidores del transportador-2 sódico de glucosa, moduladores de la esfingosina 1 fosfato fosfatasa, inhibidores del gen STAT3, estimuladores de la superóxido dismutasa, inhibidores de la tirosina quinasa de la familia SYK, inhibidores de la tirosina quinasa Syk, inhibidores de Syndecan-1, antagonistas de los receptores de células T, moduladores del receptor de células T, inhibidores de la glicoproteína de superficie de células T CD28, estimuladores de la glicoproteína de superficie de células T CD28, moduladores de la proteína de unión TAK1, moduladores de la talina, inhibidores del antígeno de diferenciación de células T CD6, inhibidores de la glicoproteína de superficie de células T CD8, moduladores de la tenascina, agonistas del TGF beta, agonistas de la timulina, antagonistas de TLR-2, antagonistas de TLR-4, antagonistas de TLR-9, inhibidores del ligando del TNF alfa, moduladores del ligando del TNF alfa, antagonistas del TNF, inhibidores del gen del TNF, moduladores del receptor del TNF, inhibidores del gen del TNFSF11, inhibidores del factor de transcripción p65, inhibidores del factor de transcripción RelB, moduladores de la transferrina, antagonistas del receptor del factor de necrosis tumoral 13C, inhibidores del ligando del factor de necrosis tumoral 15, inhibidores del ligando 13 del factor de necrosis tumoral, inhibidores del ligando del factor de necrosis tumoral, antagonistas del receptor IL-1 de tipo I, antagonistas del receptor TNF de tipo I, moduladores del receptor TNF de tipo II, agonistas GPCR no especificados, antagonistas del receptor VEGF, antagonistas del receptor VEGF-2, moduladores del receptor VEGF-2, inhibidores del ligando VEGF-B, inhibidores de la proteína inhibidora de la apoptosis ligada al cromosoma X, inhibidores de la tirosina quinasa Zap70, anexina V-128 marcada con 99mTc, abatacept, biosimilar de abatacept, ABBV-257, ABT-122, A<b>T-494, acalabrutinib, aceclofenaco, actarit, MS-392, adalimumab, biosimilar de adalimumab, biológico de seguimiento de adalimumab, AK-106, ALX-0061, aminopterina, anakinra, biosimilar de anakinra, biológico de seguimiento de anakinra, ARG-301, ASLAN-003, ASP-5094, AT-132, AZD-9567, baricitinib, BI-655064, bimekizumab, BiP (artritis reumatoide), Kings College London, BLHP-006, blisibimod, BMS-986104, BMS-986142, ABBV-105, BTT-1023, canakinumab, Cartistem, CCX-354, CD24-IgFc, celecoxib, cerdulatinib, certolizumab pegol, CF-101, CFZ-533, CHR-5154, cibinetida, ciclosporina, clazakizumab, CNTO-6785, corticotropina, Mallinckrodt, CR-6086, CreaVax-RA, CWG-92, CWG-940, Cx-611, DE-098, deflazacort, Rheumavax, denosumab, diacereína, diclofenaco, E-6011, monoglicéridos de ácido eicosapentaenoico, etanercept, etanercept biosimilar, etanercept biológico de seguimiento, etodolac, etoricoxib, filgotinib, fosdagrocorat, gerilimzumab, ginsenoside C-K, givinostat, anticuerpos policlonales de cabra, golimumab, GS-5745, GS-9876, GSK-3196165, HM-71224, HMPL-523, hialuronato sódico, IB-RA (inyectable, artritis reumatoide), Innobioscience, IB-RA (oral, artritis reumatoide), Innobioscience, iguratimod, IMD-2560, salicilato de imidazol, infliximab, infliximab biobetter, infliximab biosimilar, INSIX RA, interferón gamma biológico de seguimiento, interleucina-2 (inyectable), interleucina-2 biológico de seguimiento, INV-103, IR-501, itolizumab, JNJ-40346527, Ka Shu Ning, k D-025, ketoprofeno con omeprazol, leflunomida, lenzilumab, LLDT-8, lumiracoxib, LY-3090106, masitinib, mavrilimumab, MBS-2320, MEDI-5117, meloxicam, metotrexato, MGD-010, misoprostol con diclofenaco, MM-A01-01, monalizumab, MORAb-022, MPC-300-IV, MRC-375, nabumetona, namilumab, naproxeno con esomeprazol, naproxeno con esomeprazol estroncio, ocaratuzumab, ofatumumab, OHR-118, olokizumab, OM-89, naproxeno una vez al día (liberación oral controlada, dolor), Alvogen, ONO-4059, Oralgam, ozoralizumab, peficitinib, pelubiprofeno, PF-06687234, piperidona clorhidrato, piroxicam, prednisolona, prednisona, Prosorba, PRT-2607, PRTX-100, PRX-167700, QBSAU, rabeximod, RCT-18, anticuerpo monoclonal CD22 humano recombinante (infusión iv), Lonn Ryonn Pharma/SinoMab Bioscience (Shenzhen), antagonista del receptor de interleucina-1 humana recombinante (artritis reumatoide), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical, mutante de proteína de fusión 2-Fc del receptor de TNF recombinante de interleucina-2 humana recombinante, RG-6125, RhuDex, rifabutina con claritromicina con clofazimina, rituximab, rituximab biosimilar, rituximab biológico de seguimiento, RPI-78, SAN-300, sarilumab, SBI-087, seliciclib, SHR-0302, sirukumab, spebrutinib, SSS-07, KDDF-201110-06, Syn-1002, T-5224, TAB-08, tacrolimus, TAK-020, TAK-079, tarenflurbil (gel aerosol transdérmico, enfermedad cutánea/artritis reumatoide), MIKA Pharma/GALENpharma, tecnecio Tc 99m tilmanocept, tecnecio[99Tc] metilendifosfonato, tenoxicam, Debio-0512, tocilizumab, tofacitinib, óvulos de Trichuris suis, células madre mesenquimales derivadas del cordón umbilical (iv, AR/enfermedad hepática), AllianceNs/Zhongyuan Union, ustekinumab, VAY-736, VB-201, WF-10, XmAb-5871, YHB-1411-2; inhibidores de la proteína 14-3-3 eta, como los mAbs anti-AGX-020 (artritis reumatoide), Augurex; inhibidores de la 5-lipoxigenasa, como tenoxicam, darbufelona, tebufelona, licofelona, ZD-2138, etalocib, tenidap, tepoxalina, flobufeno, SKF-86002, PGV-20229, L-708780, WY-28342, T-0757, T-0799, ZM-216800, L-699333, BU-4601A, SKF-104351, CI-986; inhibidores de la tirosina quinasa Abl, como imatinib; agonistas del receptor de ACTH, como FAR-404, acetato de metenkefalina con acetato de tridecactida; agonistas del receptor de adenosina A3, como CF-101; inhibidores de la adenosina desaminasa, como cladribina, pentostatina, FR-221647; moduladores de la ADP ribosil ciclasa-1, como indatuximab ravtansina; inhibidores del factor 6 de la ADP ribosilación, como NAV-2729; ligandos de la hormona adrenocorticotrófica, como corticotropina, Mallinckrodt, FAR-404, acetato de metenkefalina con acetato de tridecactida; inhibidores de la aggrecanasa-2, como GIBH-R-001-2; moduladores de la albúmina, como ALX-0061, ONS-1210; inhibidores del factor de transcripción AP1, como T-5224, tarenflurbil, SP-10030; inhibidores de la basigina, como ERG-240; inhibidores de la proteína Bcr, como imatinib; inhibidores del antígeno de linfocitos B CD19, como XmAb-5871, MDX-1342; inhibidores del antígeno linfocitario B CD20, como ocrelizumab, ofatumumab, rituximab, biosimilar de rituximab, veltuzumab, biológico de seguimiento de rituximab, ocaratuzumab, BLX-301, IDEC-102, ABP-798, GP-2013, MK-8808, HLX-01, CT-P10, TL-011, PF-05280586, IBPM-001RX, IBI-301, AME-133v, BCD-020, BT-D004, SAIT-101; moduladores del antígeno linfocitario B CD20, como el biosimilar rituximab, SBI-087, TRU-015, DXL-625; inhibidores del ligando estimulador de los linfocitos B, como belimumab, RCT-18, blisibimod, tabalumab, atacicept, briobacept; moduladores del receptor de la bradicinina, como givinostat; inhibidores del gen BRAF, como binimetinib; inhibidores de la aminotransferasa 1 de aminoácidos ramificados, como ERG-240; inhibidores de la proteína que contiene bromodominio, como RVX-297, ZEN-003694; inhibidores de la tirosina quinasa Btk, como acalabrutinib, HM-71224, spebrutinib, inhibidor de BTK (artritis reumatoide), Humanwell Healthcare/Wuxi AppTech, BMS-986142, TAK-020, ONO-4059, TAS-5315,<a>B<b>V-105, AC-0025, RN-486, CG-026806, GDC-0834; antagonistas de la cadherina-11, como RG-6125; inhibidores de la calcineurina, como HS-378, ciclosporina; inhibidores de los canales de calcio, como RP-3128; inhibidores de la anhidrasa carbónica, como polmacoxib; inhibidores de la catepsina K, como CRA-013783, T-5224, AM-3876, VEL-0230, NPI-2019; inhibidores de la catepsina S, como MIV-247, AM-3876, RWJ-445380, NPI-2019; antagonistas de la quimioquina CCR1, como BX-471, BMS-817399, BI-638683, CCX-354, MLN-3701, MLN-3897, CP-481715, P<s>-375179; antagonistas de la quimioquina CCR2, como MK-0812, AZD-6942; moduladores del gen CCR3, como CM-102; antagonistas de la quimioquina CCR5, como maraviroc, OHR-118, NIBR-6465, AZD-5672, AZD-8566; antagonistas de CD126, como sarilumab; moduladores de CD29, como PF-06687234; moduladores de CD3, como otelixizumab; agonistas de CD39, como AAV5-CD39/CD73 (artritis reumatoide), Arthrogen; agonistas de CD4, como maraviroc; antagonistas de CD4, como tregalizumab, zanolimumab, MTRX-1011A, BW-4162W94, EP-1645, clenoliximab; inhibidores del ligando CD40, como dapirolizumab pegol; antagonistas del receptor del ligando CD40, como BI-655064, anti-CD40-XTEN, teneliximab; moduladores del receptor del ligando CD40, como CFZ-533; antagonistas de CD52, como alemtuzumab; agonistas de CD73, como AAV5-CD39/CD73 (artritis reumatoide), Arthrogen; moduladores de CD79b, como MGD-010; antagonistas de CD80, como RhuDex, XENP-9523, a Sp-2408, abatacept biobetter; antagonistas de CD86, como ES-210, abatacept biosuperior, ASP-2408, XENP-9523; antagonistas de CD95, como DE-098, CS-9507; inhibidores de moléculas de adhesión celular, como natalizumab, alicaforsen, NPC-17923, TK-280, PD-144795; inhibidores de colina quinasa, como inhibidores de colina quinasa (artritis reumatoide) UC San Diego, estimuladores de clusterina, como alemtuzumab; inhibidores del factor C5 del complemento, como eculizumab, oligonucleótidos antisentido (artritis reumatoide), Centro Médico de la Universidad de Leiden; estimuladores del factor del complemento, como CM-101; inhibidores de la proteína C reactiva, como IB-RA (oral, artritis reumatoide), Innobioscience, ISIS-353512; antagonistas del CSF-1, como masitinib, FPA-008, JNJ-27301937, JNJ-40346527, PLX-5622, CT-1578, PD-360324, JNJ-28312141; inhibidores del ligando de quimioquinas CXC10, como 946414-98-8, BMS-936557; antagonistas de quimioquinas CXCR4, como plerixafor; inhibidores del inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina 1, como inhibidores de CDK-1/2/5/7/9 (cáncer/tumorogénesis/artritis reumatoide), BioPatterns; inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina-2, como seliciclib, BP-14; inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina-4, como inhibidor de CDK-4/6 (artritis reumatoide), Teijin; inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina-5, como BP-14; inhibidores de la quinasa-6 dependiente de ciclina, como inhibidor de CDK-4/6 (artritis reumatoide), Teijin; inhibidores de la quinasa-7 dependiente de ciclina, como BP-14, seliciclib; inhibidores de la quinasa-9 dependiente de ciclina, como BP-14, seliciclib; inhibidores de la ciclooxigenasa 2, como celecoxib, etoricoxib, polmacoxib, laflunimus, etodolac, meloxicam, IB-RA (inyectable, artritis reumatoide), Innobioscience, IB-RA (oral, artritis reumatoide), Innobioscience, SKLB-023, meloxicam, lumiracoxib; moduladores de la ciclooxigenasa 2, como DRGT-46; inhibidores de la ciclooxigenasa, como aceclofenaco, diclofenaco, salicilato de imidazol, naproxcinod, naproxeno etemesil, misoprostol con diclofenaco, nabumetona, naproxeno con esomeprazol, naproxeno con esomeprazol estroncio, naproxeno una vez al día (liberación oral controlada, dolor), Alvogen, pelubiprofeno, LY-210073, tenoxicam, licofelona, NS-398, bromfenaco, L-746483, LY-255283, tenidap, tepoxalina, flobufeno, ibuprofeno, flurbiprofeno, SKF-86002, SC-57666, WY-28342, CI-986, bermoprofeno; inhibidores de la fosfolipasa A2 citosólica, como AVX-002; moduladores de la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos, como belatacept, ES-210; estimuladores de la proteína 4 de los linfocitos T citotóxicos, como abatacept, biosimilar de abatacept, BMS-188667; inhibidores de la DHFR, como metotrexato, MPI-2505, MBP-Y003; inhibidores de la diamina acetiltransferasa, como diminazeno aceturato; inhibidores de la dihidroorotato deshidrogenasa, como inhibidores de la DHODH (artritis reumatoide/enfermedades autoinmunes), Universidad de Ciencia y Tecnología de China Oriental, ASLAN-003, laflunimus, leflunomida, HWA-486, ABR-224050; inhibidores del factor de elongación 2, como denileuquina diftitox; inhibidores del ligando Eotaxin 2, como CM-102; antagonistas del receptor prostanoide EP4, como CR-6086; agonistas del receptor de la eritropoyetina, como la cibinetida; ligandos del Fas, como el AP-300; inhibidores del ligando del FGF-2, como el RBM-007; moduladores de la proteína-12 de unión al FK506, como el temsirolimus; antagonistas del folato, como el metotrexato, MBP-Y003; agonistas del receptor de folato, como moduladores del receptor de folato (proteína quimérica, cáncer/artritis reumatoide), Proda Biotech; moduladores del receptor de folato, como etarfolatida de tecnecio (99mTc); inhibidores del ligando Fractalkina, como E-6011; inhibidores de la tirosina quinasa Fyn, como masitinib, laflunimus; antagonistas del receptor 15 acoplado a proteína G, como antagonistas de GPR15 (artritis reumatoide/enteropatía mediada por VIH), Omeros; moduladores del receptor GABA A, como laflunimus; agonistas de glucocorticoides, como prednisolona, fosdagrocorat; antagonistas de glucocorticoides, como REC-200; estimuladores de la cremallera de leucina inducida por glucocorticoides, como ART-G01; inhibidores del ligando GM-CSF, como namilumab, MORAb-022, lenzilumab; antagonistas de los receptores del GM-CSF, como mavrilimumab; moduladores de los receptores del GM-CSF, como GSK-3196165; inhibidores del ligando alfa de la proteína reguladora del crecimiento, como T-5224; inhibidores de Hwith Kwith ATPasa, como naproxeno con esomeprazol, naproxeno con esomeprazol estroncio, ketoprofeno con omeprazol, KEO-25001, HC-1004, PN-40020; antagonistas de los receptores de la histamina H4, como toreforant, GD-48; inhibidores de la histona deacetilasa, como givinostat, CHR-5154; inhibidores de la histona deacetilasa-6, como CKD-506; inhibidores de la proteína gp120 del VIH-1, como maraviroc; moduladores del antígeno DQ-2 alfa de HLA clase II, como NexVax2; inhibidores del antígeno HLA clase II, como inhibidores del HLA-DR1/DR4 (artritis reumatoide), Provid; moduladores de antígenos HLA clase II, como ARG-301, ligando recombinante del receptor de células T (artritis reumatoide), Artielle; inhibidores de la familia Hsp 70, como trihidrocloruro de gusperimus; inhibidores del factor 1 inducible por hipoxia, como 2-metoxiestradiol; estimuladores del gen IFNB, como ART-102; inhibidores de la quinasa I-kappa B beta, como IMD-2560, IMD-0560; inhibidores de la quinasa I-kappa B, como bardoxolona metilo; antagonistas de IL-1, como rilonacept, IBPB-007-IL, oligonucleótidos antisentido (artritis reumatoide), Centro médico de la Universidad Leiden, antagonista recombinante del receptor humano de la interleucina 1 (artritis reumatoide), Shanghai Fudan-Zhangjiang Bio-Pharmaceutical; agonistas de IL-10, como peg-ilodecakin; agonistas de IL-11, como oprelvekin; antagonistas de IL-12, como ustekinumab, briakinumab, terapia ddRNAi (artritis reumatoide), Medistem/Benitec; antagonistas de IL-15, como AMG-714, BNZ-132-2; antagonistas de IL-17, como ixekizumab, secukinumab, KD-025; moduladores del receptor de IL-17, como CNTO-6785; agonistas de IL-2, como el biológico de seguimiento de la interleucina-2; antagonistas de IL-2, como IB-RA (inyectable, artritis reumatoide), Innobioscience, IB-RA (oral, artritis reumatoide), Innobioscience, BNZ-132-2; antagonistas de IL-21, como NN-8828, BNZ-132-2; antagonistas de IL-23, como ustekinumab, briakinumab; antagonistas de IL-3, como mAbs anti-IL-3 (artritis reumatoide), Universidad de Ratisbona; agonistas de IL-4, como SER-130-AMI; antagonistas de IL-6, como olokizumab, clazakizumab, sirukumab, SA-237, tocilizumab, ALX-0061, FB-704A, OP-R003, antagonista peptídico de IL-6, MEDI-5117, T-5224, mAb humanizado anti-IL-6, biosimilar de tocilizumab, anticuerpos humanos neutralizantes de IL-6, anticuerpo anti-IL6, RN-486, BLX-1002, AMG-220, FM-101, K-832, BLX-1025, esonarimod, TA-383; moduladores del receptor de IL-6, como tocilizumab, biosimilar de tocilizumab, RO-4877533; antagonistas de la inmunoglobulina, como iguratimod; agonistas de la inmunoglobulina G1, como canakinumab, infliximab biobetter, infliximab biosimilar, BX-2922, STI-002, HF-1020; antagonistas de la inmunoglobulina G1, como YHB-1411-2; moduladores de la inmunoglobulina G1, como CFZ-533, lenzilumab; antagonistas de la inmunoglobulina G2, como denosumab; moduladores de la inmunoglobulina G2, como PF-547659; moduladores del receptor II de la inmunoglobulina gamma Fc, como MGD-010; antagonistas del receptor Fc IIB de la inmunoglobulina gamma, como XmAb-5871; moduladores de la inmunoglobulina kappa, como lenzilumab; antagonistas de la inmunoglobulina M, como IB-RA (inyectable, artritis reumatoide), Innobioscience, IB-RA (oral, artritis reumatoide), Innobioscience; inhibidores de la sintasa inducible de óxido nítrico, como SKLB-023; inhibidores de la inosina monofosfato deshidrogenasa, como micofenolato mofetilo; sensibilizadores a la insulina, como rosiglitazona, THR-0921, HE-3286, BLX-1002; antagonistas de la integrina alfa-1/beta-1, como SAN-300; antagonistas de la integrina alfa-4/beta-1, como natalizumab; antagonistas de la integrina, como PEG-HM-3, CY-9652; ligandos del interferón beta, como interferón beta-1a recombinante, TA-383; ligandos del interferón gamma, como el biológico de seguimiento del interferón gamma; inhibidores del ligando de la interleucina 17A, como ABT-122, bimekizumab, ABBV-257; inhibidores del ligando de la interleucina 17F, como bimekizumab; inhibidores de la interleucina 23A, como guselkumab; ligandos de interleucina, como IBPB-007-IL; antagonistas del receptor de interleucina 17A, como brodalumab; inhibidores del ligando de interleucina-1 beta, como canakinumab, rilonacept, T-5224, gevokizumab, BLX-1002, LY-2189102, PMI-001, K-832, CDP-484; ligandos de interleucina-10, como PF-06687234; ligandos de interleucina-2, como denileucina diftitox, interleucina-2 recombinante, interleucina-2 biológica de seguimiento, interleucina-2 humana recombinante, interleucina-2 (inyectable); ligandos de interleucina-4, como Tetravil; inhibidores del ligando de interleucina-6, como gerilimzumab, PF-4236921; inhibidores de la tirosina quinasa Itk, como ARN-4079; inhibidores de la tirosina quinasa JAK, como tofacitinib, SHR-0302, cerdulatinib, peficitinib, análogo de tofacitinib deuterado, SD-900, CVXL-0074; inhibidores de la tirosina quinasa Jak1, como ABT-494, baricitinib, ruxolitinib, filgotinib, tofacitinib, itacitinib, peficitinib, NIP-585, CS-944X, YJC-50018, GLPG-0555, MRK-12; inhibidores de la tirosina quinasa Jak2, como baricitinib, ruxolitinib, CT-1578; inhibidores del gen JAK3, como GBL-5b; inhibidores de la tirosina quinasa Jak3, como decernotinib, tofacitinib, peficitinib, AC-0025, CS-944X, DNX-04042, MTF-003, ARN-4079, PS-020613; inhibidores de la quinasa terminal Jun N, como IQ-1S; moduladores del canal 3 de potasio dependiente de voltaje KCNA, como MRAD-P1; moduladores de la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch, como fumarato de dimetilo; inhibidores de la tirosina quinasa Kit, como imatinib, masitinib; moduladores de la proteína 2 similar a LanC, como BT-11; inhibidores del gen LITAF, como GBL-5b; antagonistas del receptor del antígeno 3 de la función linfocitaria, como alefacept; inhibidores de la tirosina quinasa Lyn, como masitinib; moduladores del receptor 1 de la manosa de los macrófagos, como el tilmanocept con tecnecio Tc 99m; inhibidores de la MAdCAM, como el PF-547659; moduladores de la MAP quinasa, como el SKLB-023; inhibidores del gen MAP3K2, como el GBL-5b; inhibidores de la MAPKAPK5, como el GLPG-0259; inhibidores de la metaloproteasa de la matriz, como GLPG-0259; inhibidores del gen MCL1, como seliciclib; inhibidores de la proteína quinasa MEK, como binimetinib, AD-GL0001; inhibidores de la proteína quinasa MEK-1, como binimetinib; inhibidores de la proteína quinasa MEK-2, como binimetinib; inhibidores de la amina oxidasa cúprica de membrana, como<b>TT-1023, PRX-167700, vepalimomab; inhibidores de la metaloproteasa-2, como<e>RG-240; inhibidores de la metaloproteasa-9, como GS-5745, ERG-240; inhibidores del ligando Midkine, como CAB-102; estimuladores de la proteína de choque térmico mitocondrial de 10 kDa, como INV-103; inhibidores del complejo 1 de mTOR, como everolimus; inhibidores de mTOR, como everolimus, temsirolimus; estimuladores de la NAD ADP ribosiltransferasa, como denileucina diftitox; inhibidores del gen NAMPT, como ART-D01; estimuladores del inhibidor NF kappa B, como denosumab; inhibidores del gen NFAT, como T-5224; estimuladores del gen NFE2L2, como bardoxolona metilo; antagonistas del receptor nicotínico de acetilcolina, como RPI-78, RPI-MN; moduladores del receptor de células NK, como masitinib; antagonistas de los receptores NK activadores de NKG2 A B, como monalizumab; antagonistas de los receptores NK activadores de NKG2 D, como NNC-0142-002; estimuladores del factor 2 relacionado con el eritroide nuclear, como fumarato de dimetilo; inhibidores del factor nuclear kappa B, como bardoxolona metilo, IB-RA (inyectable, artritis reumatoide), Innobioscience, dehidroximetilepoxiquinomicina, HE-3286, IMD-0560, MP-42, tarenflurbil, VGX-1027, SKLB-023, SP-650003, MG-132, SIM-916, VGX-350, VGX-300, GIT-027, SP-100030, MLN-1145, NVP-IKK-005; moduladores del factor nuclear kappa B, como REM-1086; inhibidores del factor nuclear kappa B p105, como REM-1086; agonistas del receptor del factor de crecimiento opioide, como acetato de metenkefalina con acetato de tridecactida, FAR-404; antagonistas del receptor opioide delta, como HS-378; antagonistas del factor de diferenciación de los osteoclastos, como denosumab, peptidomiméticos cíclicos (artritis reumatoide/osteoporosis), Universidad de Michigan; inhibidores del ligando del factor de diferenciación de los osteoclastos, como denosumab; inhibidores de la oxidorreductasa, como etodolac, salicilato de imidazol; agonistas del purinoceptor P2X7, como givinostat; inhibidores de la p38 MAP quinasa alfa, como VX-745, profármacos BMS-582949, BMS-751324; inhibidores de la p38 MAP quinasa, como BCT-197, losmapimod, ARRY-797; inhibidores de la PDE 4, como apremilast; inhibidores de la PDE 5, como inhibidores de PDE (artritis reumatoide) Universidad de Rochester, agonistas del receptor PDGF, como oprelvekin; antagonistas del receptor PDGF, como imatinib, masitinib; inhibidores del ligando PDGF-B, como SL-1026; inhibidores del gen PERK, como binimetinib; inhibidores de la fosfoinositida-3 quinasa delta, como duvelisib, RP-6503, CT-732, INK-007, GNE-293; inhibidores de la fosfoinositida-3 quinasa gamma, como duvelisib, RP-6503; inhibidores de la fosfolipasa A2, como AVX-002, péptidos inhibidores de la unión de integrina-fosfolipasa A2 tipo IIA secretada humana (artritis reumatoide/asma/enfermedad de Alzheimer/cáncer), Universidad de California, Davis, AK-106, varespladib metilo, Ro-31-4493, BM-162353, Ro-23-9358, YM-26734; antagonistas del receptor del factor activador de plaquetas, como la piperidona clorhidrato; agonistas de PPAR gamma, como la rosiglitazona, THR-0921, rosiglitazona XR, etalocib; moduladores de la proteína 1 de muerte celular programada, como INSIX RA; estimuladores de la prostaglandina D sintasa, como HF-0220; inhibidores de la proteína arginina desiminasa, como los inhibidores de la PAD (artritis reumatoide), Centro Médico de la Universidad Leiden/LURIS; inhibidores de la proteína tirosina quinasa, como la leflunomida; inhibidores de la proteína de biosíntesis de purina PurH, como el micofenolato mofetilo; inhibidores de la proteína quinasa 2 asociada a Rho, como KD-025; inhibidores de la seprasa, como radiotrazadores de anticuerpos de proteína de activación de anti-fibroblastos (FAP) (artritis reumatoide), Hoffmann-La Roche/Universidad de Radboud; moduladores del transductor de señales CD24, como CD24-IgFc; inhibidores de la transducción de señales, como imatinib; inhibidores del transportador sódico de glucosa-2, como THR-0921; moduladores de la esfingosina 1 fosfato fosfatasa, como moduladores de S1P (oral, esclerosis múltiple/colitis ulcerosa/artritis reumatoide), Akaal Pharma; inhibidores del gen STAT3, como bardoxolona metilo, vidofludimus; estimuladores de la superóxido dismutasa, como imisopasem manganeso; inhibidores de la tirosina quinasa de la familia SYK, como MK-8457; inhibidores de la tirosina quinasa Syk, como fostamatinib, entospletinib, KDDF-201110-06, HMPL-523, cerdulatinib, AB-8779, GS-9876, PRT-2607, CVXL-0074, CG-103065 y CG-026806; inhibidores de sindecan-1, como indatuximab ravtansina; antagonistas del receptor de células T, como los péptidos SCHOOL inhibidores de TCR (sistémicos/tópicos, artritis reumatoide/dermatitis/esclerodermia), SignaBlok, péptido modificado CII (artritis reumatoide), Universidad de Pekín; moduladores del receptor de células T, como ARG-301; inhibidores de la glicoproteína de superficie de células T CD28, como abatacept, belatacept, biosimilar de abatacept, RhuDex, BMS-188667; estimuladores de la glicoproteína de superficie de células T CD28, como TAB-08; moduladores de la proteína de unión a TAK1, como epigalocatequina 3-galato; moduladores de la talina, como los reguladores cortos de la talina (artritis reumatoide), KayteeBio; inhibidores del antígeno de diferenciación de células T CD6, como itolizumab; inhibidores de la glicoproteína de superficie de células T CD8, como el tregalizumab; moduladores de la tenascina, como el Tetravil; agonistas de TGF beta, como tregalizumab; agonistas de timulina, como Syn-1002; antagonistas de TLR-2, como VB-201, P-13; antagonistas de TLR-4, como VB-201, P-13; antagonistas de TLR-9, como P-13; inhibidores del ligando del TNF alfa, como adalimumab biosimilarYHB-1411-2, adalimumab, infliximab, infliximab biosimilar, anticuerpo monoclonal recombinante humanizado anti-TNF-alfa, certolizumab pegol, golimumab, ozoralizumab, AT-132, biosimilar de etanercept, ISIS-104838, ISU-202, CT-P17, MB-612, Debio-0512, anticuerpo monoclonal humano anti-TNF alfa, infliximab biobetter, UB-721, KN-002, DA-3113, BX-2922, R-TPR-015, BOW-050, PF-06410293, CKD-760, CHS-1420, GS-071, ABP-710, STI-002, BOW-015, FKB-327, BAX-2200, HLX-03, BI-695501, CNTO-148, MYL-1401AABP-501, HOT-3010, BAX-2923, SCH-215596, ABT-D2E7, BAT-1406, XPro-1595, Atsttrin, SSS-07, biosimilar de golimumab, TA-101, biológico de seguimiento de adalimumab, BLX-1002, ABX-0401, TAQ-588, biosimilar de golimumab, TeHL-1, placulumab, PMI-001, tgAAV-TNFR:Fc, K-832, CYT-007-TNFQb, SSR-150106, PassTNF, Verigen, DOM-0200, DOM-0215, AME-527, mAb anti-TNF-alfa, GENZ-38167, BLX-1028, CYT-020-TNFQb, CC-1080, CC-1069; moduladores del ligando del TNF-alfa, como MM-A01-01, CDP-571, camobucol; antagonistas de TNF, como etanercept, certolizumab pegol, biológico de seguimiento de etanercept, biosimilar de etanercept, DNX-114, antagonista del TNF con antagonista de IL-12 (artritis reumatoide), Universidad de Oxford, BN-006, SCB-131, pegsunercept, GBL-5b, ACE-772, onercept, DE-096, PN-0615, lenercept, ITF-1779, MDL-201112, BAX-2200, SCB-808, DA-3853, HD-203; inhibidores del gen TNF, como GIBH-R-001-2; moduladores del receptor TNF, como el mutante de proteína de fusión recombinante del receptor TNF 2-Fc, T-0001, tgAAV-TNFR:Fc; inhibidores del gen TNFSF11, como denosumab; inhibidores del factor de transcripción p65, como REM-1086; inhibidores del factor de transcripción RelB, como REM-1086; moduladores de la transferrina, como metotrexato, MBP-Y003; antagonistas del receptor del factor de necrosis tumoral 13C, como VAY-736; inhibidores del ligando del factor de necrosis tumoral 15, como los anticuerpos anti-TL1A (artritis reumatoide/enfermedad inflamatoria intestinal), NIAMS; inhibidores del ligando del factor de necrosis tumoral 13, como el atacicept; inhibidores del ligando del factor de necrosis tumoral, como ABBV-257, biosimilar de etanercept, ABT-122; antagonistas del receptor de IL-1 de tipo I, como anakinra, biosimilar de anakinra, biológico de seguimiento de anakinra, AXXO; antagonistas del receptor TNF de tipo I, como NM-9405; moduladores del receptor TNF de tipo II, como etanercept, SCB-131, biosimilar de etanercept, biológico de seguimiento de etanercept, BAX-2200, SCB-808, LBEC-0101, DMB-3853, DWP-422, BT-D001, DA-3853; agonistas de GPCR no especificados, como NCP-70X; antagonistas del receptor VEGF, como 2-metoxiestradiol y NSC-650853, SL-1026; antagonistas del receptor VEGF-2, como CG-026806; moduladores del receptor VEGF-2, como anticuerpo neutralizante VEGFR2 (artritis reumatoide), Universidad de Rochester; inhibidores del ligando VEGF-B, como CSL-346; inhibidores de la proteína inhibidora de la apoptosis ligada a X, como inhibidores IAP (orales), Pharmascience; e inhibidores de la tirosina quinasa Zap70, como MK-8457, CT-5332.
Combinaciones para enfermedades o afecciones metabólicas
Ejemplos de trastornos metabólicos incluyen, sin limitación, diabetes, incluyendo diabetes tipo I y tipo II, síndrome metabólico, dislipidemia, obesidad, intolerancia a la glucosa, hipertensión, colesterol sérico elevado y triglicéridos elevados. Entre los ejemplos de agentes terapéuticos utilizados para tratar los trastornos metabólicos se incluyen los agentes antihipertensivos y los agentes hipolipemiantes. Otros agentes terapéuticos utilizados para tratar los trastornos metabólicos son la insulina, las sulfonilureas, los agonistas del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-y), como las tiazolidinedionas, por ejemplo, las pioglitazonas, las biguanidas, los inhibidores de la alfa-glucosidasa, la vitamina E y los miméticos de la incretina. Así, un aspecto de la divulgación es un compuesto de la divulgación en combinación con uno o más compuestos para su uso en un procedimiento de tratamiento de una enfermedad metabólica que comprende administrar el compuesto de la divulgación en combinación con el uno o más compuestos a un sujeto, particularmente un sujeto humano, que lo necesite, y uno o más compuestos son útiles para el tratamiento de enfermedades metabólicas.
Composiciones farmacéuticas
Aunque es posible que los principios activos se administren solos, puede ser preferible presentarlos como formulaciones (composiciones) farmacéuticas. Las formulaciones, tanto para uso veterinario como para uso humano, de la invención comprenden al menos un ingrediente activo, tal como se ha definido anteriormente, junto con uno o más portadores aceptables del mismo y, opcionalmente, otros ingredientes terapéuticos. El portador o portadores deben ser "aceptables" en el sentido de ser compatibles con los demás ingredientes de la formulación y fisiológicamente inocuos para el receptor de la misma.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para las vías de administración anteriores. Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse por cualquiera de los procedimientos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Las técnicas y formulaciones generalmente se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co., Easton, PA). Tales procedimientos incluyen el paso de traer a asociación el ingrediente activo con ingredientes inactivos (por ejemplo, un portador, excipiente farmacéutico, etc.) que constituye uno o más ingredientes accesorios. En general las formulaciones están preparadas asociando de manera uniforme e íntima el ingrediente activo con portadores líquidos o portadores sólidos finamente divididos o ambos y entonces, si es necesario, conformar el producto.
En ciertas realizaciones, las formulaciones adecuadas para la administración oral se presentan como unidades discretas, como cápsulas, cachés o comprimidos, cada una de las cuales contiene una cantidad predeterminada del ingrediente activo.
En ciertas realizaciones, las formulaciones farmacéuticas incluyen uno o más compuestos de la invención junto con uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables y, opcionalmente, otros agentes terapéuticos. Las formulaciones farmacéuticas que contienen el ingrediente activo pueden estar en cualquier forma adecuada para el procedimiento de administración previsto. Cuando se utilizan para uso oral, pueden prepararse, por ejemplo, comprimidos, píldoras, pastillas, suspensiones acuosas u oleosas, polvos o gránulos dispersables, emulsiones, cápsulas duras o blandas, jarabes o elixires. Las composiciones destinadas al uso oral pueden prepararse según cualquier procedimiento conocido en la técnica para la fabricación de composiciones farmacéuticas y dichas composiciones pueden contener uno o más agentes, incluidos agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes y conservantes, con el fin de proporcionar una preparación apetecible. Son aceptables los comprimidos que contienen el ingrediente activo mezclado con excipientes no tóxicos farmacéuticamente aceptables que sean adecuados para la fabricación de comprimidos. Estos excipientes pueden ser, por ejemplo, diluyentes inertes, como carbonato cálcico o sódico, lactosa, lactosa monohidrato, croscarmelosa sódica, povidona, fosfato cálcico o sódico; agentes granulantes y desintegrantes, como almidón de maíz o ácido algínico; agentes aglutinantes, como celulosa, celulosa microcristalina, almidón, gelatina o acacia; y agentes lubricantes, como estearato de magnesio, ácido esteárico o talco. Los comprimidos pueden estar sin recubrir o recubiertos mediante técnicas conocidas, incluida la microencapsulación, para retrasar la desintegración y la adsorción en el tracto gastrointestinal y proporcionar así una acción sostenida durante un periodo más largo. Por ejemplo, puede emplearse un material retardante como el monoestearato de glicerilo o el diestearato de glicerilo solos o con una cera.
La cantidad de ingrediente activo que se combina con los ingredientes inactivos para producir una forma de dosificación variará dependiendo del huésped tratado y del modo particular de administración. Por ejemplo, en algunas realizaciones, una forma de dosificación para administración oral a seres humanos contiene aproximadamente de 1 a 1000 mg de material activo formulado con una cantidad adecuada y conveniente de material portador (por ejemplo, ingrediente inactivo o material excipiente). En ciertas realizaciones, el material portador varía de aproximadamente 5 a aproximadamente 95% de las composiciones totales (peso: peso). En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen aproximadamente 1 a 800 mg, 1 a 600 mg, 1 a 400 mg, 1 a 200 mg, 1 a 100 mg o 1 a 50 mg del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen no más de aproximadamente 400 mg del compuesto de Fórmula I. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento contienen aproximadamente 100 mg del compuesto de Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Debe entenderse que, además de los ingredientes particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones aquí divulgadas pueden incluir otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, aquellas adecuadas para la administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Se proporcionan además composiciones veterinarias que comprenden al menos un ingrediente activo como se ha definido anteriormente junto con un portador veterinario.
Los portadores veterinarios son materiales útiles para el propósito de administrar la composición y pueden ser materiales sólidos, líquidos o gaseosos que son por lo demás inertes o aceptables en la técnica veterinaria y son compatibles con el ingrediente activo. Estas composiciones veterinarias pueden administrarse por vía oral, parenteral o por cualquier otra vía deseada.
La dosis efectiva del ingrediente activo depende al menos de la naturaleza de la afección tratada, de la toxicidad, de si el compuesto se utiliza profilácticamente (dosis más bajas), del procedimiento de administración y de la formulación farmacéutica, y será determinada por el personal clínico mediante estudios convencionales de escalado de dosis.
Vías de administración
Uno o más compuestos de Fórmula I (aquí denominados principios activos), o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, se administran por cualquier vía adecuada a la afección a tratar. Entre las vías adecuadas se incluyen la oral, rectal, nasal, tópica (incluidas la bucal y la sublingual), vaginal y parenteral (incluidas la subcutánea, intramuscular, intravenosa, intradérmica, intratecal y epidural), y similares. Se apreciará que la vía preferida puede variar con, por ejemplo, el estado del receptor. Una ventaja de los compuestos de esta invención es que son biodisponibles por vía oral y pueden dosificarse por vía oral. En consecuencia, en una realización, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son formas de dosificación oral. En ciertas realizaciones, las composiciones farmacéuticas descritas en el presente documento son formas de dosificación orales sólidas.
Ejemplo de formulación 1
Se preparan cápsulas de gelatina dura que contienen los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/cápsula)
Ingrediente activo 30.0
Almidón 305.0
Estearato de magnesio 5.0
Los ingredientes anteriores se mezclan y se introducen en cápsulas de gelatina dura.
Ejemplo de formulación 2
Se prepara una fórmula de comprimidos utilizando los ingredientes que se indican a continuación:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 25.0
Celulosa, microcristalina 200.0
Dióxido de silicio coloidal 10.0
Ácido esteárico 5.0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
Ejemplo de formulación 3
Se prepara una formulación de inhalador de polvo seco que contiene los siguientes componentes:
Ingrediente % en Peso
Ingrediente activo 5
Lactosa 95
El ingrediente activo se mezcla con la lactosa y la mezcla se añade a un aparato inhalador de polvo seco.
Ejemplo de formulación 4
Los comprimidos, cada uno de los cuales contiene 30 mg de ingrediente activo, se preparan como sigue:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido) Ingrediente activo 30.0 mg
Almidón 45.0 mg
Celulosa microcristalina 35.0 mg Polivinilpirrolidona (como solución al 10% en agua estéril) 4.0 mg
Almidón de carboximetilo sódico 4.5 mg
Estearato de magnesio 0.5 mg
Talco 1.0 mg
Total 120 mg
El ingrediente activo, el almidón y la celulosa se pasan por un tamiz U.S. malla No. 20 y se mezclan meticulosamente. La solución de polivinilpirrolidona se mezcla con los polvos resultantes, que se pasan a través de un tamiz U.S. malla 16. Los gránulos así producidos se secan entre 50 °C y 60 °C y se pasan por un tamiz U.S. malla 16. El almidón de carboximetilo sódico, el estearato de magnesio y el talco, previamente pasados por un tamiz U.S. malla 30, se añaden a los gránulos que, una vez mezclados, se comprimen en una máquina prensadora para obtener comprimidos de 120 mg cada uno.
Ejemplo de formulación 5
Los supositorios, cada uno de los cuales contiene 25 mg de ingrediente activo, se elaboran de la siguiente manera:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 25 mg
Glicéridos de ácidos grasos saturados a 2,000 mg
El ingrediente activo se hace pasar por un tamiz U.S. malla No. 60 y se suspende en los glicéridos de ácidos grasos saturados previamente fundidos utilizando el calor mínimo necesario. La mezcla se vierte entonces en un molde de supositorio de capacidad nominal de 2.0 g y se deja enfriar.
Ejemplo de formulación 6
Las suspensiones, cada una de las cuales contiene 50 mg de ingrediente activo por dosis de 5.0 mL se hacen como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 50.0 mg
Goma xantana 4.0 mg
Carboximetilcelulosa sódica (11%)
Celulosa microcristalina (89%) 50.0 mg
Sacarosa 1.75 g
Benzoato de sodio 10.0 mg
Aroma y color q.v.
Agua purificada a 5.0 ml
El ingrediente activo, la sacarosa y la goma xantana se mezclan, se pasan por un tamiz U.S. malla No. 10 y luego se mezclan con una solución previamente preparada de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica en agua. El benzoato sódico, el aroma y el color se diluyen con parte del agua y se añaden con agitación. A continuación, se añade agua suficiente para obtener el volumen requerido.
Ejemplo de formulación 7
Una formulación subcutánea puede prepararse como sigue:
Ingrediente Cantidad
Ingrediente activo 5.0 mg
Aceite de maíz 1.0 ml
Ejemplo de formulación 8
Se hace un preparado inyectable con la siguiente composición:
Ingredientes Cantidad
Ingrediente activo 2.0 mg/mL
Manitol, USP 50 mg/mL
Ácido glucónico, USP q.s. (pH 5-6)
agua (destilada, estéril) q.s. a 1.0 mL
Gas nitrógeno, NF q.s.
Ejemplo de formulación 9
Se hace un preparado tópico con la siguiente composición:
Ingredientes gramos
Ingrediente activo 0.2-10
Span 60 2.0
Tween 60 2.0
Aceite mineral 5.0
Vaselina 0.10
Metilparabeno 0.15
Propilparabeno 0.05
BHA (butilhidroxianisol) 0.01
Agua q.s. a 100
Se combinan todos los ingredientes anteriores, excepto el agua, y se calientan a 60°C con agitación. A continuación, se añade una cantidad suficiente de agua a 60°C con agitación enérgica para emulsionar los ingredientes y se añade agua en cantidad suficiente de 100 g.
Ejemplo de formulación 10
Composición de liberación sostenida
Ingrediente Rango de peso %
Ingrediente activo 50-95
Celulosa microcristalina (relleno) 1-35
Copolímero de ácido metacrílico 1-35
Hidróxido de sodio 0.1-1.0
Hidroxipropilmetilcelulosa 0.5-5.0
Estearato de magnesio 0.5-5.0
Las formulaciones de liberación sostenida de esta divulgación pueden prepararse como sigue: el compuesto y el aglutinante dependiente del pH y cualquier excipiente opcional se mezclan íntimamente (mezcla seca). La mezcla seca se granula en presencia de una solución acuosa de una base fuerte que se pulveriza en el polvo mezclado. El granulado se seca, se tamiza, se mezcla con lubricantes opcionales (como talco o estearato de magnesio) y se comprime en comprimidos. Las soluciones acuosas de bases fuertes preferidas son soluciones de hidróxidos de metales alcalinos, como hidróxido de sodio o de potasio, preferiblemente hidróxido de sodio, en agua (opcionalmente con hasta un 25% de disolventes miscibles en agua, como alcoholes inferiores).
Los comprimidos resultantes pueden recubrirse con un agente formador de película opcional, con fines de identificación y enmascaramiento del sabor y para mejorar la facilidad de deglución. El agente formador de película suele estar presente en una cantidad que oscila entre el 2% y el 4% del peso del comprimido. Los agentes formadores de película adecuados son bien conocidos en la técnica e incluyen hidroxipropilmetilcelulosa, copolímeros de metacrilato catiónico (copolímeros de metacrilato de dimetilaminoetilo/metacrilato de metilbutilo - Eudragit®E - Rohm. Pharma) y similares. Estos agentes formadores de película pueden contener opcionalmente colorantes, plastificantes y otros ingredientes suplementarios.
Los comprimidos tienen preferentemente una dureza suficiente para soportar una compresión de 8 Kp. El tamaño del comprimido dependerá principalmente de la cantidad de compuesto que contenga. Los comprimidos incluirán de 300 a 1100 mg de base libre de compuesto. Preferiblemente, los comprimidos incluirán cantidades de base libre de compuesto comprendidas entre 400-600 mg, 650-850 mg y 900-1100 mg.
Para influir en la velocidad de disolución, se controla el tiempo durante el cual se mezcla en húmedo el polvo que contiene el compuesto. Preferiblemente, el tiempo total de mezcla del polvo, es decir, el tiempo durante el cual el polvo se expone a la solución de hidróxido de sodio, oscilará entre 1 y 10 minutos y, preferiblemente, entre 2 y 5 minutos. Tras la granulación, las partículas se retiran del granulador y se colocan en un secador de lecho fluido para su secado a unos 60°C.
Ejemplo de formulación 11
Se prepara un comprimido con los siguientes ingredientes:
Ingrediente Cantidad (mg/comprimido)
Ingrediente activo 300.0
Celulosa, microcristalina 100.0
Dióxido de silicio coloidal 10.0
Ácido esteárico 5.0
Los componentes se mezclan y comprimen para formar comprimidos.
Ejemplos
Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar realizaciones específicas de la divulgación. Debe ser apreciado por aquellos de habilidad en la técnica que las técnicas divulgadas en los ejemplos que siguen representan técnicas para funcionar bien en la práctica de la divulgación, y por lo tanto se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica.
Lista de abreviaturas y acrónimos
Abreviatura Significado
°C Grado Celsius
Ac Acetilo
aq. Acuoso
ATP Trifosfato de adenosina
B2Pin2 Bis(pinacolato)diboro
BOC terc-Butoxicarbonilo
Br Amplia
BSA Albúmina sérica bovina
D Doblete
DCM Diclorometano
dd Doblete de dobletes
ddd Doblete de dobletes de dobletes
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina (Base de Hünig)
DMA Dimetilacetamida
DME 1,2-Dimetoxietano
DMF Dimetilformamida
DMSO Dimetilsulfóxido
dt Doblete-triplete
DTT Ditiotreitol (reactivo de Cleland)
EC<50>Concentración media efectiva máxima
EDC 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
EDTA Ácido etilendiaminotetraacético
EGFR Receptor del factor de crecimiento epidérmico
Eq Equivalentes
ES/MS Espectrometría de masas por electroespray
Et Etilo
EtOAc Acetato de etilo
EtOH Etanol (alcohol etílico)
FBS Suero fetal bovino
g Gramos
HATU 1-[Bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato
HEPES Ácido 2-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]etanosulfónico
HCl Ácido clorhídrico
HPLC Cromatografía líquida de alta presión
Hrs Horas
HTRF® Fluorescencia homogénea resuelta en el tiempo, marca registrada de Cisbio Bioassays, parc marcel boiteux 30200 codolet, Francia.
Hz Hercios
IBD Enfermedad inflamatoria intestinal
IC<50>Concentración media máxima inhibitoria
i-pr Isopropilo
J Constante de acoplamiento (MHz)
K<3>PO<4>Fosfato tripotásico
KOtBu terc-Butóxido de potasio
KOAc Acetato de potasio
LCMS Cromatografía líquida-espectrometría de masas
Li HMDS Bis(trimetilsilil)amida de litio
LiOH Hidróxido de litio
LiI Yoduro de litio
LPS Lipopolisacárido
M Molar
m Multiplete
M+ Pico de masa
M+H+ Pico de masa más hidrógeno
Me Metilo
MeCN Acetonitrilo
MeOH Metanol (alcohol metílico)
MeLi Metilitio
MeMgX Haluro de metilmagnesio (reactivo de Grignard), donde X es fluoro, cloro, bromo o yodo
Me6Sn2 Hexametildiestanano (hexametilditina)
mg Miligramo
MgSO<4>Sulfato de magnesio
MHz Megahercios
Min Minuto
ml/mL Mililitros
mM Milimolar
mmol Milimol
MS Espectroscopia de masas
MsCl Cloruro de mesilo
NBS N-Bromosuccinimida
n- Normal
nBu/Bu n-Butilo (butilo normal)
n-BuLi n-Butil-litio
NaH Hidruro de sodio
NaHCO<3>Bicarbonato sódico
NaN<3>Azida sódico
Na<3>PO<4>Fosfato trisódico
Na<2>SO<4>Sulfato de sodio
nL Nanolitro
nm Nanómetro
NMP 1 -metilpirrolidin-2-ona
RMN Resonancia magnética nuclear
NP-40 Nonil fenoxipolietoxietanol
Pd-PEPPSI™-IPent dicloruro de [1,3-bis(2,6-di-3-pentilfenil)imidazol-2-ilideno] (3-cloropiridil)paladio(M) Pen-Strep Penicilina-estreptomicina (5,000 unidades de sal sódica de penicilina G y 5,000 ^g de sulfato de estreptomicina en solución salina al 0.85%)
Ph Fenilo
q Cuarteto
qs. Cantidad suficiente para lograr una función declarada
RP Fase inversa
RPMI Medio del Roswell Park Memorial Institute
Rt Temperatura ambiente
s Singlete
sat. Saturado
Selectfluor® 1-Clorometil-4-fluoro-1,4-diazoniabiciclo[2.2.2]octano bis (una marca comercial de Air Products and Chemicals)
SFC Cromatografía de fluidos supercríticos
SiliaMetS® Tiol Depurador de paladio a base de sílice, marca registrada de Silicycle
T Triplete
THF Tetrahidrofurano
TFA Ácido trifluoroacético
XPhos Pd G3 Metanosulfonato de (2-dicidohexNfosfino-2’,4’,6’-triisopropil-1,1’-bifenil)[2-(2’-amino-1,1’-bifenil)] paladio(II)
1. Ejemplo comparativo A
El ejemplo comparativo A se muestra como Ejemplo 193 en la solicitud de patente internacional PCT/US2016/038861, publicada como WO 2016/210036 A1. La estructura del Ejemplo comparativo A es:
Ejemplo A
2. Síntesis de productos intermedios
Preparación del intermedio I-1:
Sal potásica de 3,3-Dietoxi-2-formilpropionitrilo (I-1C):
A una solución agitada de 3,3-dietoxipropano-nitrilo (I-1A, 283.80 g, 1.98 moles) y formiato de metilo (I-1B, 148.80 g, 2.48 moles) en THF anhidro (1.1 L) a 10 °C se añadió terc-butóxido potásico de 1.0 M en T<h>F (2.2 L, 2.2 moles). La temperatura se mantuvo entre 10 °C y 15 °C durante los 4.5 minutos que duró la adición. Tras la adición, la suspensión resultante se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente. A continuación, se añadió hexano (400 mL) y se continuó agitando durante otros 20 minutos. La suspensión se filtró y la torta se lavó con 1/1 hexanos/THF y se secó toda la noche a 60 °C en estufa de vacío para obtener I-1C. La 1H-RMN (CD3OD) fue coherente con la estructura deseada.
Pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (I-1E):
Se enfrió a 0 °C una suspensión agitada de sal potásica de 3,3-dietoxi-2-formilpropionitrilo (I-1C, 5.10 g, 24.36 mmol) y se añadió gota a gota HCl concentrado (7.11 mL, 85.26 mmol) a una velocidad tal que la temperatura interna de la reacción no superara los 20 °C. Una vez completada la adición, la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. A esta mezcla de reacción se añadió una disolución de 1-aminopirrol (I-1<d>, 1.00 g, 12.18 mmol) en metanol (4.0 mL). Tras la adición, la mezcla de reacción se sometió a reflujo a 90 °C durante 2 horas. Cuando se completó el calentamiento, la reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró hasta aproximadamente la mitad del volumen original. Se añadió cuidadosamente bicarbonato sódico acuoso saturado al residuo resultante hasta que cesó el burbujeo. La solución se extrajo con dos porciones de acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron, se concentraronin vacuoy el residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para proporcionar I-1E.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58.16 - 8.03 (m, 2H), 7.93 (ddd, J = 2.6, 1.4, 0.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 4.5, 2.7 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 4.6, 1.4 Hz, 1H).
7-bromopirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (I-1F):
A una solución de pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (I-1E, 840.0 mg, 5.9 mmol) en MeCN (30 mL) a temperatura ambiente se añadió N-bromosuccinimida en una porción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se vertió en bicarbonato sódico acuoso saturado. La solución se concentró al vacío para eliminar el acetonitrilo. La capa acuosa resultante se extrajo con tres porciones de EtOAc. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron,seconcentraron alvacíoy se purificaron mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para proporcionar I-1F.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58.28 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 4.8 Hz, 1H).
7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (I-1):
Se cargó un vial de microondas con 7-bromopirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (I-1F, 416.5 mg, 1.9 mmol), bis(pinacolato)diboro (762.1 mg, 3.0 mmol), acetato potásico (552.3 mg, 5.6 mmol) y dicloruro de bis(trifenilfosfina)paladio(II) (65.8 mg, 0.094 mmol). Se añadieron dioxano (8.0 mL) y DMF (4.0 mL), y la mezcla de reacción se desgasificó con burbujeo de argón durante 2 minutos. El vial se selló y la reacción se calentó a 120 °C en un reactor de microondas durante 60 minutos. Tras enfriar, la mezcla de reacción se filtró yseconcentró al vacío. El residuo resultante se repartió entre EtOAc y agua. La capa acuosa se extrajo con una segunda porción de EtOAc y las capas orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron a través de un tapón de Celite yseconcentraron al vacío. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para proporcionar 1-1.
1H RMN (400 MHz, cloroformo-d) 58.31 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 1.41 (s, 12H).
Preparación del intermedio I-2:
Ácido 6-bromo-4-cloronicotínico. A una disolución de 6-bromo-4-cloronicotinato de metilo (15 g, 59.89 mmol) en metanol (240 mL) se añadió hidróxido de litio (2.93 g, 119.77 mmol) en agua (68mL). La solución se calentó a 43 °C durante la noche y posteriormente se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió ácido clorhídrico acuoso (1M, 120 mL) y los volátiles se eliminaron al vacío. La suspensión resultante se filtró y se lavó con H2O para obtener ácido 6-bromo-4-cloronicotínico.
ES/MS: 238.0 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) 58.75 (s, 1H), 8.03 (s, 1H).
(R)-6-bromo-4-doro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida. A una solución de ácido 6-bromo-4-cloronicotínico (3 g, 12.69 mmol) en DMF (42 mL) se añadió HATU (6.27 g, 16.49 mmol), clorhidrato de (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol (2.4 g, 15.23 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (5.62 ml, 32.26 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche y posteriormente se diluyó con acetato de etilo. La solución orgánica se lavó con cloruro de litio acuoso saturado (3 veces), después se secó sobre Na<2>SO<4>. y a continuación se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para proporcionar (R)-6-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida.
ES/MS: 341.1 (M+H+).
1H RMN (400 MHz,D M S O d)88.88 (t,J= 5.5 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 4.82 (s, 1H), 4.28 (ddd,J= 49.3, 9.4, 2.0 Hz, 1H), 3.84 -3.63 (m, 1H), 3.40 -3.22 (m, 1H), 1.13 (d,J= 7.0 Hz, 6H).
(R)-4-cloro-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (I-5). A una disolución de (R)-6-bromo-4-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (0.2 g, 0.59 mmol) en DME (3.9 mL), se añadió 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (0.24 g, 0.9 mmol), XPhos Pd G3 (0.05 g, 0.06 mmol) y fosfato potásico acuoso tribásico (2M, 0.59 mL, 1.18 mmol). La solución resultante se desgasificó con argón y se calentó a 120 °C durante 12 minutos en un reactor de microondas. La mezcla de reacción cruda se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (eluyente: EtOAc/hexanos) para proporcionar (R)-4-cloro-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida.
ES/MS: 402.2 (M+H+).
3. Ejemplos de procedimientos y compuestos
Procedimiento 1:Ejemplo 1:
(R)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(metilamino)nicotinamida (no acorde con la invención)
6-cloro-4-(metilamino)nicotinato de metilo: A una solución de 4,6-dicloronicotinato de metilo (0.5 g, 2.43 mmol) y clorhidrato de metilamina (0.82 g, 12.16 mmol) en acetonitrilo (10 mL) y agua (0.3 mL) se añadió 1,8-diazabiciclo(5.4.0)undec-7-eno (1.8 ml, 12.04 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La solución se concentró al vacío hasta sequedad y se diluyó con acetato de etilo. La solución resultante se lavó con agua y cloruro sódico acuoso. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato sódico yseconcentró al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía en fase normal de SiO<2>(eluyente: acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado.
ES/MS: 201.180 (M+H+).
Ácido 6-doro-4-(metilamino)nicotínico: A una disolución de 6-doro-4-(metilamino)nicotinato de metilo (0.38 g, 1.92 mmol) en MeOH (10 mL), THF (5 mL) y agua (5 mL) se añadió hidróxido de litio (0.12 g, 5.01 mmol). La solución se agitó a temperatura ambiente durante 18 h, se neutralizó con HCl (1N, 5 mL) y se concentró hasta secarse al vacío. El material crudo resultante se utilizó en el paso siguiente.
ES/MS: 187.070 (M+H+).
(R)-6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(metilamino)nicotinamida: A una solución de ácido 6-cloro-4-(metilamino)nicotínico (0.36 g, 1.92 mmol) y (R)-4-amino-3-fluoro-2-metilbutan-2-ol (0.31 g, 2.56 mmol) en DMF (10 mL) se añadió HATU (0.97 g, 2.55 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1.5 ml, 8.61 mmol). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se diluyó con acetato de etilo. La solución se lavó con cloruro de litio acuoso al 5% (3x), se secó sobre sulfato sódico yseconcentró al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía en fase normal de SiO<2>(eluyente: acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado.
ES/MS: 290.472 (M+H+).
(R)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(metilamino)nicotinamida: A una solución de (R)-6-cloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)-4-(metilamino)nicotinamida (30 mg, 0.10 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (39 mg, 0.15 mmol) y Xphos Pd G3 (9 mg, 0.011 mmol) en DME (1 mL) se añadió fosfato de potasio acuoso (2M, 0.10 mL, 0.20 mmol). La solución resultante se desgasificó con argón durante 2 min y se calentó en condiciones de microondas durante 20 min a 120 °C. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con DMF. A continuación, los filtrados se concentraron in vacuo y el material crudo se purificó por medio de RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0.1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
ES/MS: 397.283 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 88.75 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.02 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.21 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.42 (ddd, J = 49.0, 9.3, 2.1 Hz, 1H), 3.93 (ddd, J = 36.4, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 16.2, 14.5, 9.4 Hz, 1H), 3.19 (s, 3H), 1.28 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Procedimiento 2:Ejemplo 2:
(R)-4-((cianometil)amino)-6-(3-cianopirrolo [1,2-b] piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida
(R)-6-cloro-4-((cianometil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida: A una suspensión de (R)-4,6-dicloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (100 mg, 0.34 mmol) y clorhidrato de aminoacetonitrilo (47.03 mg, 0.51 mmol) en DMA (1 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.12 mmol). La solución resultante se calentó en condiciones de microondas durante 30 min a 150 °C. Se añadieron clorhidrato de aminoacetonitrilo (47.03 mg, 0.51 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (0.2 mL, 1.12 mmol) y la reacción se calentó en condiciones térmicas durante 16 horas a 130 °C. La solución se enfrió a temperatura ambiente y se diluyó con acetato de etilo. La suspensión resultante se filtró y el sólido se lavó con EtOAc. Los filtrados resultantes se combinaron y se lavaron con cloruro de amonio acuoso. La capa orgánica resultante se secó sobre sulfato de magnesio yseconcentró al vacío. El material resultante se purificó por cromatografía en fase normal de SiO<2>(eluyente: acetato de etilo/hexanos) para proporcionar el producto deseado.
ES/MS: 315.159 (M+H+).
(R)-4-((cianometil)amino)-6-(3-cianopirrolo[1,2-b]piridazin-7-il)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida:
A una solución de (R)-6-doro-4-((cianometil)amino)-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (53 mg, 0.17 mmol), 7-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)pirrolo[1,2-b]piridazina-3-carbonitrilo (68 mg, 0.25 mmol) y Xphos Pd G3 (16 mg, 0.019 mmol) en DME (2 mL) se añadió fosfato de potasio acuoso (2M, 0.17 mL, 0.34 mmol). La solución resultante se desgasificó con argón durante 2 min y se calentó en condiciones de microondas durante 20 min a 120 °C. La mezcla de reacción se filtró y los sólidos resultantes se lavaron con DMF y MeOH. A continuación, los filtrados se concentraronin vacuoy el material bruto se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0.1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato. El material se purificó aún más por cromatografía de fase normal de SiO<2>(eluyente: metanol/diclorometano) y se liofilizó a partir de acetonitrilo y agua (0.1% de ácido trifluoroacético) para proporcionar el producto deseado.
ES/MS: 422.250 (M+H+).
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) 88.79 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 8.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 7.25 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.73 (s, 2H), 4.46 (ddd, J = 49.1, 9.4, 2.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 36.6, 14.5, 2.2 Hz, 1H), 3.60 - 3.41 (m, 1H), 1.31 (d, J = 1.7 Hz, 6H).
Procedimiento 3:Ejemplo 3:
4-(((R)-1-cianoetil)amino)-6-(3-cianopirrolo [1,2-b] piridazin-7-il)-N-((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida
4-(((R)-1-amino-1-oxopropan-2-il)amino)-6-cloro-N-((R)-2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida: A una suspensión de (R)-4,6-dicloro-N-(2-fluoro-3-hidroxi-3-metilbutil)nicotinamida (200 mg, 0.68 mmol) y clorhidrato de (R)-2-aminopropanamida (172 mg, 1.38 mmol) en DMA (3 mL) se añadió N,N-diisopropiletilamina (0.6 mL, 3.37 mmol). La solución resultante se calentó en condiciones de microondas durante 60 min a 150 °C. El material resultante se purificó por RP-HPLC (eluyente: agua/MeCN *0.1% TFA) para obtener el producto como sal de trifluoroacetato.
ES/MS: 347.521 (M+H+).
Tabla 1: Compuestos
Tabla 2: Datos de RMN de los compuestos ejemplificados
Ensayos biológicos
Se realizaron ensayos biológicos para medir la actividad contra TNFa e IRAK4. Como se resume en la Tabla 3, los compuestos de ensayo son inhibidores de IRAK4.
Procedimiento de ensayo basado en células TNFa de monocitos IRAK4:
Los monocitos humanos criopreservados (Stem Cell Technologies) se descongelaron, se diluyeron en medio RPMI con GlutaMAX™ (Gibco® 200mM L-alanil-L-glutamina) (10mM HEPES, 1X Pen-Strep, 55 pM 13-mercaptoetanol, piruvato sódico de 1 mM) con un contenido de 10% de FBS hasta 0.125 *106 células/ml y se recuperaron a 37°C durante 2 horas. A continuación, la suspensión celular se sembró a una densidad de 5,000 células/pocillo en placas Greiner negras de fondo transparente de 384 pocillos. Las placas se mancharon previamente con compuestos de ensayo y se diluyeron en serie en DMSO, donde se administraron 40 nL/pocillo utilizando el dispensador acústico de líquidos Echo 550 (Labcyte®) para obtener una concentración final de DMSO del 0.1%. Las células sembradas se trataron con el compuesto durante 1 hora a 37°C. A continuación, se estimularon las células con 50 pg/ml de LPS (Sigma) excluyendo las columnas exteriores de la placa utilizadas para los pocillos de control de células no estimuladas. Las células se incubaron durante 4 horas más a 37°C. A continuación, se centrifugaron las células del medio y se tomaron 5 pl de muestra para analizar el contenido total de TNFa mediante el sistema de detección TR-FRET Human TNFa (CisBio). Este sistema utiliza dos anticuerpos marcados (criptato y XL665) que se unen a dos epítopos diferentes de la molécula de TNFa y producen una señal FRET proporcional a la concentración de TNFa en la muestra. Los anticuerpos de detección se mezclan 50:50 y se dispensan 5 pl en cada pocillo. Las placas se cubrieron con sellos transparentes y se incubaron a temperatura ambiente durante toda la noche. A la mañana siguiente se leyeron las placas utilizando un lector Envision 2103 Multilabeled (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a longitudes de onda de emisión de 615 nm y 665 nm se expresaron como cociente (665 nm/615 nm). El porcentaje de control se calculó como sigue % Control = 100 x (RelaciónMuestra - Relación<0>% Estimulación)/(Relación<100>=/o Estimulación - Relación<0>% Estimulación) donde las células no estimuladas (0% estimulación) fueron el control negativo y las células estimuladas (100% estimulación) se utilizaron como control positivo.
Procedimiento de ensayo bioquímico de IRAK4:
La actividad de la enzima IRAK4 (Carna Biosciences, Chuo-ku, Kobe, Japón) se midió detectando la formación de sustrato peptídico fosforilado usando un anticuerpo contra el sustrato peptídico fosforilado. Se trata de un inmunoensayo de transferencia de energía por resonancia de fluorescencia resuelta en el tiempo (TR-FRET), basado en el ensayo STK1 KinEASE (Cisbio, Bedford, Massachusetts). El ensayo se diseñó como un ensayo simple de punto final en dos pasos (una reacción enzimática de 5 pl seguida de una solución de parada y detección de 5 pl) realizado en placas ProxiPlate-384 Plus (Perkin Elmer, Waltham, Massachusetts). Como control positivo se utilizó estaurosporina, un inhibidor no selectivo de la quinasa. Los compuestos diluidos en DMSO se colocaron en placas de 384 pocillos utilizando un sistema de manipulación de líquidos Labcyte® Echo 550 antes de añadir la enzima IRAK4 y el sustrato peptídico. Las soluciones de reacción se administraron utilizando un Multi-Flo (Bio-Tek Instruments). La solución de enzima y péptido se incubó con el compuesto durante 15 minutos a temperatura ambiente antes de iniciar la reacción mediante la adición de ATP. La mezcla de reacción estándar de 5pl contenía 500 pM de ATP, 2 pM de péptido (péptido STK1), 0.75 nM de IRAK4 en regulador de reacción (50 mM de HEPES, pH 7.0, 0.02% de NaNa, 0.01% de BSA, 0.1 mM de ortovanadato, 5 mM de MgClz, 0.025% de NP-40, 1mM de DTT). Tras 120 min de incubación a temperatura ambiente, se añadieron 5 pl de solución de parada y detección (solución de anticuerpo antipéptido fosforilado marcado con criptato 1:100 y trazador de 125 nM en un regulador de detección 50mM HEPES pH 7.0 que contenía suficiente EDTA). A continuación, la placa se incubó durante 60 minutos a temperatura ambiente y se leyó en el lector Envision 2103 Multilabeled (PerkinElmer) con excitación/emisión/emisión FRET a 340 nm/615 nm/665 nm, respectivamente. Las intensidades de fluorescencia a las longitudes de onda de emisión de 615nm y 665nm se expresaron como relación (665nm/615nm). El porcentaje de inhibición se calculó como se indica a continuación:
% de inhibición = 100 x (Relaciónmuestra - Relación<0>% inhibición)/(Relación<100>%inhibición - Relación 0%inhibición)
El valor de inhibición del 0% procede de pocillos de control que carecen de inhibidor. El valor de inhibición del 100% procede de pocillos de control que contienen una cantidad de saturación del inhibidor conocido estaurosporina.
Estabilidad hepática:
Estabilidad metabólica en hepatocitos criopreservados: El medio HT completo se preparó añadiendo 1 mL de Torpedo Antibiotic Mix a 45 mL de medio HT InVitroGRO™. El medio KHB suplementado consistió en regulador KrebsHenseleit con amikacina (84 pg/mL), cloruro cálcico (1 mM), gentamicina (84 pg/mL), HEPES (20 mM), ácido heptanoico (4.2 pM) y bicarbonato sódico (28.5 mM) y el pH se ajustó a 7.4 a 37°C utilizando NaOH de 1 M o HCl de 1 M. Los hepatocitos humanos criopreservados se obtuvieron de diez donantes adultos (Celsis, Lote: HBZ).
Los viales que contenían hepatocitos criopreservados se sacaron del nitrógeno líquido y se sumergieron inmediatamente en un baño de agua a 37°C. Los viales se agitaron suavemente hasta que el contenido se descongeló y se vaciaron inmediatamente en 48 mL de medio HT completo precalentado en un tubo cónico de 50 mL. Las células que quedaban en el vial se resuspendieron con 1.0 mL de medio HT completo precalentado y se añadieron al tubo cónico. Se tapó el tubo y se invirtió suavemente varias veces para resuspender los hepatocitos. La suspensión celular se centrifugó a 50 * g a temperatura ambiente durante 5 minutos y se desechó el sobrenadante. La pella celular se aflojó dando vueltas suavemente al tubo de centrífuga y se añadió medio KHB suplementado para obtener una densidad objetivo de 2 * 106 células/mL. El recuento total de células y la proporción de células viables se determinaron mediante exclusión del colorante azul tripán utilizando un hemocitómetro.
Para las incubaciones se añadieron alícuotas de suspensión de hepatocitos (250 pL que contenían 500,000 células) a 250 pL de compuesto de prueba de 2 pM o controles de estabilidad metabólica en KHB suplementado en pocillos duplicados en una placa de 24 pocillos. La concentración final en las incubaciones fue de 1 * 106 células/mL y 1 pM de compuesto de ensayo. La 7-hidroxicumarina y la testosterona, compuestos conocidos por ser metabolizados eficientemente por los hepatocitos, se utilizaron como controles positivos en incubaciones paralelas (2 pM de concentración final de cada compuesto). La incubación se llevó a cabo con agitación suave a 37°C bajo una atmósfera húmeda de 95% aire/5% CO<2>(v/v). Se extrajeron alícuotas (50 pL) después de 0, 1, 3 y 6 horas y se añadieron a 100 pL de solución de extinción IS/Q. Tras la terminación, se añadieron 150 pl de agua, se centrifugaron las placas a 3000 * g durante 10 minutos y se analizaron alícuotas del sobrenadante en un espectrómetro de masas Micromass Quattro Premier acoplado a un sistema HPLC Agilent Serie 1200 con un automuestreador HTC PAL de Leap Technologies, tal como se describe a continuación.
Cromatografía líquida - espectrometría de masas: La cuantificación del compuesto de ensayo y de los controles de estabilidad metabólica se realizó mediante relaciones de área de pico (PAR) analito/estándar interno medidas en un espectrómetro de masas de triple cuadrupolo en tándem Micromass Quattro Premier XL acoplado a un sistema HPLC Agilent Serie 1200 con un automuestreador HTC PAL de Leap Technologies. La columna utilizada fue una Phenomenex® MercuryMS™, Synergi Max-RP (tamaño de poro de 100 A, tamaño de partícula de 2.5 pm, 20 * 2.0 mm). La fase móvil A consistió en 0.2% (v/v) de ácido fórmico en 99% de agua/1% de acetonitrilo (v/v). La fase móvil B consistió en ácido fórmico al 0.2% (v/v) en agua al 5%/acetonitrilo al 95% (v/v). La elución se logró mediante la siguiente serie de gradientes lineales: condiciones iniciales de 0% B, mantenidas durante 30 s, luego aumentando a 100% B durante 90 s, y luego volviendo a las condiciones iniciales durante 1 s. Se dejó que el sistema se reequilibrara durante un mínimo de 60 s entre inyecciones. El volumen de inyección de la muestra fue de 10 pl.
Unión a proteínas plasmáticas LTP:
Se preparó una solución madre del compuesto de ensayo en dimetilsulfóxido (DMSO) con una concentración final de 10 mM y se utilizó en todos los experimentos.
Los productos químicos disponibles comercialmente se obtuvieron de Sigma-Aldrich (St. Louis, MO) y VWR (West Chester, PA). El medio de cultivo celular (CCM) fue Gibco Dulbecco's Modified Eagle Medium (D<m>EM) con 10% (v/v) de suero bovino fetal.
Ensayo de diálisis de equilibrio: Se combinó plasma (de al menos 3 machos y 3 hembras) de humano, perro beagle, rata Sprague-Dawley, monocynomolgusy monorhesus.Se utilizó EDTA sódico como anticoagulante.
La diálisis de equilibrio competitivo se llevó a cabo a 37°C utilizando plasma humano frente a CCM que contenía 10% de FBS, ambos lados de la matriz enriquecidos con muestra a concentraciones finales de 2 pM. Antes del estudio, la membrana de diálisis se empapó durante aproximadamente una hora en regulador fosfato de 0.133 M, pH 7.4. El plasma enriquecido (1 mL) y CCM (1 mL) se colocaron en lados opuestos de las celdas de diálisis ensambladas. Para evaluar la recuperación, después del período de equilibrio de 24 horas en un baño de agua a 37°C, las muestras de plasma se drenaron en tubos de polipropileno previamente pesados que contenían 1 mL de CCM (sin compuesto) y las muestras de CCM se drenaron en tubos previamente pesados que contenían 1 mL de plasma en blanco relacionado. Se midieron los pesos del plasma y de CCM después de la diálisis y se registraron para los cálculos.
Cromatografía líquida - Espectrometría de masas:
La cuantificación del compuesto de ensayo se realizó mediante relaciones de área de pico (PAR) analito/estándar interno medidas en un espectrómetro de masas Q-Exactive acoplado a un sistema HPLC Agilent Serie 1260 con un automuestreador Leap Technologies HTS PAL. La fase móvil A consistió en 0.2% (v/v) de ácido fórmico en 99% de agua/1% de acetonitrilo (v/v). La fase móvil B consistió en ácido fórmico al 0.2% (v/v) en agua al 5%/acetonitrilo al 95% (v/v). El volumen de inyección de la muestra fue de 10 pl.
Determinaciones de pKa:
Preparación de la muestra: Se preparó una solución madre del compuesto de ensayo en sulfóxido de dimetilo (DMSO) con una concentración final de 10 mM y se utilizó en todos los experimentos. Las existencias de DMSO se descongelaron, centrifugaron y sometieron a ultrasonido en un baño de agua a 40°C para facilitar la disolución.
Análisis de pKa: Las soluciones madre de DMSO 10mM se diluyeron 100 veces con HCl de 10mM para obtener una concentración final de compuesto de 100|jm y DMSO al 1%. A continuación, los compuestos se transfirieron a 24 pocillos consecutivos de una placa PCR de 96 pocillos para su análisis con el procedimiento acuoso. Para los compuestos que no dieron datos de alta calidad en el procedimiento acuoso, las soluciones madre de DMSO de 10mM se diluyeron 100 veces con HCl de 2mM y metanol, de forma que la concentración final de metanol fue del 60%, la concentración de compuesto fue de 100jm y la concentración de DMSO fue del 1%. Los compuestos se transfirieron a 24 pocillos consecutivos de una placa de 96 pocillos para su análisis usando el procedimiento del co-disolvente.
Análisis: Todos los datos se obtuvieron utilizando un analizador pKa PRO (AATI, Ames, IA). Para el procedimiento acuoso, se realiza una separación electroforética en paralelo a través de 24 valores de pH diferentes, proporcionando una medida directa de la carga global del compuesto frente al pH. Los compuestos se detectan por UV a 228 nm. El espaciado medio de pH entre los puntos reguladores es de 0.4 unidades de pH, cubriendo un rango típico de pH de 1.7-11.2.
El procedimiento del co-disolvente es adecuado para el análisis de compuestos que poseen baja solubilidad acuosa (típicamente una solubilidad intrínseca prevista de < 10 jg/ml). El espaciado medio de pH entre los puntos de regulador es de 0.4 unidades de pH, cubriendo un intervalo de pH de 1.7 -11.2. Se realizan cuatro series consecutivas de CE para cada compuesto, comenzando con reguladores de co-disolvente al 60% y disminuyendo hasta tampones de co-disolvente al 30%.
La norfloxacina se utiliza como estándar indicador del rendimiento diario.
Cálculo de los resultados: El número total de valores de pKa se predice relacionando la movilidad y el peso molecular del compuesto usando el software pKa Estimator® (AATI, Ames, IA).
Ensayo hERG automatizado en Charles River- Cleveland (anteriormente ChanTest)
Se utilizó el ensayo FASTPatch® (Charles River,) para examinar los efectosin vitrode diversos compuestos en el canal de potasio hERG clonado, codificado por el gen KCNH2 y expresado de forma estable en células HEK293T. Las formulaciones del artículo de vehículo, prueba y control se prepararon diluyendo soluciones madre de DMSO en HB-PS (solución salina fisiológica regulada con HEPES), y se administraron a las células mediante el sistema de pipeteo robotizado QPatch hasta una concentración final del 0.3% de DMSO. Se aplicaron concentraciones finales del compuesto de ensayo de 0.3, 1,3, 10 y 30 uM a las células (n > 3, donde n = el número de células/concentración) en orden ascendente en intervalos de al menos tres minutos separados por intercambio de solución. El control positivo, 50 nM de cisparida, se aplicó de la misma manera. Las corrientes de membrana de las células se registraron a temperatura ambiente con hasta 48 amplificadores de pinza de parche en paralelo en el sistema QPatch HT® o QPatch HTX®, y solo se utilizaron células con registros de células completas validados (resistencia de sellado < 200 MQ y corriente de fuga < 25% de corriente de canal). El inicio y bloqueo de la corriente hERG se midió utilizando un patrón de tensión de estímulo consistente en un prepulso de 500 ms a -40 mV, un pulso activador de 2 segundos a 40 mV, seguido de un pulso de prueba de 2 segundos a -40 mV. El patrón de impulsos se repitió continuamente a intervalos de 10 segundos desde un potencial de mantenimiento de -80 mV. El análisis TurboSol para la solubilidad del compuesto de prueba se realizó para cada concentración probada utilizando un lector Nephelostar que medía la dispersión de luz de una fuente láser de 635 nm. Basándose en experimentos de validación, se consideró que una dispersión de luz superior a cuatro veces el nivel de fondo indicaba la presencia de partículas en suspensión.
Los resultados de los ensayosin vitrose presentan en la Tabla 3, a continuación:
Tabla 3

Claims (8)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de fórmula (I):
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en el que: R1 es H, D o metilo; y R2 es H, D o metilo; o R1 y R2, junto con los átomos de carbono a los que están unidos, forman ciclopropilo.
  2. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es H.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R1 es metilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 1 de fórmula II:
    o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, hidrato o solvato del mismo, en el que: R1 es H, D o metilo; y R2 es H, D o metilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la siguiente fórmula:
    o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  6. 6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 5, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, junto con un portador farmacéuticamente aceptable.
  7. 7. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, o una sal, hidrato o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 para su uso en un procedimiento de tratamiento de una afección inflamatoria en un paciente que lo necesite.
  8. 8. El compuesto o composición farmacéutica para uso de la reivindicación 7, en el que la afección inflamatoria se selecciona entre enfermedad inflamatoria intestinal (IBD), lupus eritematoso sistémico (SLE), psoriasis y artritis reumatoide.
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