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WO2017207385A1 - Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln - Google Patents

Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln Download PDF

Info

Publication number
WO2017207385A1
WO2017207385A1 PCT/EP2017/062534 EP2017062534W WO2017207385A1 WO 2017207385 A1 WO2017207385 A1 WO 2017207385A1 EP 2017062534 W EP2017062534 W EP 2017062534W WO 2017207385 A1 WO2017207385 A1 WO 2017207385A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pain
diseases
methyl
indazol
compounds
Prior art date
Application number
PCT/EP2017/062534
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Ulrich Bothe
Sven Ring
Reinhard Nubbemeyer
Ulf Bömer
Judith GÜNTHER
Nicole Schmidt
Dorothee ANDRES
Holger Siebeneicher
Andreas Sutter
Original Assignee
Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Pharma Aktiengesellschaft filed Critical Bayer Pharma Aktiengesellschaft
Publication of WO2017207385A1 publication Critical patent/WO2017207385A1/de

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders

Definitions

  • the present application relates to novel substituted 3-methylindazoles, processes for their preparation, intermediates for use in the preparation of the novel compounds, the use of the novel substituted 3-methylindazoles for the treatment and / or prophylaxis of diseases and their use for the preparation of medicaments for treatment and / or prophylaxis of diseases, in particular proliferative diseases, autoimmune diseases, metabolic and inflammatory diseases such as Rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis and ankylosing spondylitis), chronic obstructive pulmonary disease (abbreviation: COPD), multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, gout, metabolic syndrome, fatty hepatitis, insulin resistance, renal disease, endometriosis, and inflammation-induced or chronic pain as well as lymphoma.
  • the present invention relates to novel substituted 3-methylindazoles of general formula (I) which inhibit interleuk
  • IRAK4 interleukin-1 receptor-associated kinase 4
  • TLR Toll-like receptors
  • IL interleukin
  • IRAK4 knockout mice nor human cells from patients lacking IRAK4 respond to the stimulation of TLRs (except TLR3) and the IL-1 ⁇ family (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002, Davidson, Currie, et al , The Journal of Immunology, 2006; Ku, Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
  • MyD88 interacts with IRAK4 to form an active complex which interacts with and activates the IRAK1 or IRAK2 kinases (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004, Precious et al. Biol. Chem., 2009).
  • NF nuclear factor
  • MAPK mitogen-activated protein kinase
  • inflammatory signaling molecules and enzymes such as cytokines, Chemokines and COX-2 (cyclooxygenase-2), and increased mRNA stability of inflammation-associated genes such as COX-2, IL-6 (interleukin-6) -, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004).
  • these processes may be associated with the proliferation and differentiation of certain cell types such as monocytes, macrophages, dendritic cells, T cells and B cells (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006, McGettrick and J. OTS Supplementl, British Journal of Haematology, 2007).
  • IRAK4 KDKI The central role of IRAK4 in the pathology of various inflammatory diseases has already been demonstrated by the direct comparison of wild-type (WT) mice with genetically modified animals with a kinase-inactive form of IRAK4 (IRAK4 KDKI).
  • IRAK4 KDKI animals have an improved disease pattern in the animal model of multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction and Alzheimer's disease (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008, Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012).
  • IRAK4 has been shown that deletion of IRAK4 in the animal model protects against viral-induced myocarditis as a result of an improved anti-viral response with concomitantly reduced systemic inflammation (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013).
  • expression of IRAK4 has been shown to correlate with the extent of Vogt-Koyanagi-Harada syndrome (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014).
  • IRAK4 immune-complex-mediated IFNa (interferonpha) production by plasmacytoid dendritic cells, a key process in the pathogenesis of systemic lupus erythematosus (SLE), has been demonstrated (Chiang et al., The Journal of Immunology, 2010).
  • the signaling pathway is associated with obesity (Ahmad, R., P. Shihab, et al., Diabetology & Metabolism Syndrome, 2015).
  • IRAK4 affects the differentiation of the so-called Th17 T cells, components of adaptive immunity.
  • Th17 T cells fewer IL-17 producing T cells (Th17 T cells) are generated compared to WT mice.
  • IRAK4 By the inhibition of IRAK4 is the prophylaxis and / or treatment of atherosclerosis, diabetes mellitus type 1, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic psoriasis and ankylosing spondylitis), lupus erythematosus, psoriasis, vitiligo, giant cell arteritis, inflammatory bowel disease and viral diseases such HIV (human immunodeficiency virus), hepatitis virus possible (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rheum Dis, 2014; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, Vol.
  • IRAK4 Due to the central role of IRAK4 in the MyD88-mediated signaling cascade of TLRs (except TLR3) and the IL-1 receptor family, the inhibition of IRAK4 can be used for the prophylaxis and / or treatment of disorders mediated by said receptors.
  • TLRs as well as components of the IL-1 receptor family are involved in the pathogenesis of rheumatoid arthritis, psoriatic arthritis, myasthenia gravis, vasculitis such as Behcet's disease, granulomatosis with polyangiitis and giant cell arteritis, pancreatitis, systemic lupus erythematosus, dermatomitis and polymyositis Including metabolic syndrome including, for example, insulin resistance, hypertension, dyslipoproteinemia and obesity, diabetes mellitus (type 1 and type 2), diabetic nephropathy, osteoarthritis, Sjogren's syndrome, and sepsis (Yang, Tuzun, et al., J Immunol Candia, Marquez et al., The Journal of Rheumatology, 2007; Scanzello, Plaas, et al Curr Opin Rheumatol, 2008; Deng, Ma-Krupa, et al.
  • Diabetes Complications 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenterol, 2014; Talabot-Aye, et al., Cytokines, 2014; Zong, Dorph, et al., Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokines, 2015; Timper, Seelig, et al., J. Diabetes Complications, 2015).
  • Skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, Kindler syndrome, bullous pemphigoid, allergic contact dermatitis, alopecia areata, acne inversa and acne vulgaris are associated with the IRAK4-mediated TLR signaling pathway and the IL-1R family, respectively (Schmidt, Mittnacht, et al.
  • pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension show an association with various TLR-mediated signaling pathways.
  • COPD obstructive pulmonary disease
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • ALI acute lung injury
  • ILD interstitial lung disease
  • sarcoidosis pulmonary hypertension
  • the pathogenesis of pulmonary diseases can be both infectiously mediated and non-infectious mediated processes (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004, Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity , Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al ., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research
  • TLRs as well as IL-1R family members are also involved in the pathogenesis of other inflammatory diseases such as Allergy, Behcet's Disease, Gout, Lupus Erythematosus, Adult Still's Disease, Pericarditis, and Inflammatory Bowel Diseases such as Colitis Ulcerosa and Crohn's Disease, Graft Repulsion, and Grafting.
  • inflammatory diseases such as Allergy, Behcet's Disease, Gout, Lupus Erythematosus, Adult Still's Disease, Pericarditis, and Inflammatory Bowel Diseases such as Colitis Ulcerosa and Crohn's Disease, Graft Repulsion, and Grafting.
  • TLR- and IL-1R family-mediated gynecological diseases such as adenomyosis, dysmenorrhea, dyspareunia and endometriosis, especially endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria and dyschezia
  • IRAK4 inhibitors Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynecology Research, 2013; Santulli, Borghes
  • IRAK4 inhibitors may also positively affect atherosclerosis (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013).
  • IRAK4-mediated TLR processes in the pathogenesis of ocular diseases such as retinal ischemia, keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, macular degeneration and uveitis are described (Kaamiranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009, Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012, Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
  • Inhibition of IRAK4 is also a suitable therapeutic approach for fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zhao, et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, Gopal, et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
  • fibrotic diseases such as liver fibrosis, myocarditis, primary biliary cirrhosis, cystic fibrosis (Zhao, Zhao, et al., Scand J Gastroenterol, 2011, Benias, Gopal, et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Bio
  • IRAK4 has in TLR and IL-1R family-mediated diseases can be chronic liver diseases such as fatty liver hepatitis and especially non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and / or non-alcoholic fatty liver disease (NASH) steatohepatitis), alcoholic hepatitis (ASH - alcoholic steatohepatitis) can be preventively and / or therapeutically treated with IRAK4 inhibitors (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004, Csak, T., A. Velayudham, et al.
  • NASH non-alcoholic fatty liver disease
  • IRAK4 inhibitors are also useful in the treatment of renal dysfunction and kidney disease, such as chronic kidney disease (CKD), chronic renal failure, glomerular disease, diabetic nephropathy, lupus nephritis, IgA nephritis (Berger's disease), nephrosclerosis.
  • CKD chronic kidney disease
  • chronic renal failure glomerular disease
  • diabetic nephropathy lupus nephritis
  • IgA nephritis (Berger's disease)
  • nephrosclerosis nephrosclerosis
  • the inhibition of IRAK4 also includes the treatment / and / or prevention of cardiovascular and neurological disorders such as myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension, hypertension (Oyama, Blais, et al., Circulation Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sei (Lond), Christina and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013, Thompson and Webb, Clin Sei (London), 2013; Hernanz, Martinez-Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Curr Opin Cardiol, 2015 Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) as well as Alzheimer's, stroke, stroke, craniocerebral
  • TLR-mediated signals and IL-1 receptor family-mediated signals over IRAK4 Due to the involvement of TLR-mediated signals and IL-1 receptor family-mediated signals over IRAK4 in itching and pain, including acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain, a therapeutic effect in the indicated indications due to the inhibition of IRAK4 can be assumed.
  • pain examples include hyperalgesia, allodynia, premenstrual pain, endometriosis-associated pain, postoperative pain, interstitial cystitis, CRPS (complex regional pain syndrome), trigeminal neuralgia, prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, HIV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • CRPS complex regional pain syndrome
  • trigeminal neuralgia prostatitis, spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, HIV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain
  • Wilf Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008
  • Kim Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha
  • lymphomas such as ABC-DLBCL (activated B cell diffuse large B-cell lymphoma), mantle cell lymphoma and Waldenström's disease, as well as chronic lymphocytic leukemia, melanoma, pancreatic tumors and hepatocellular carcinoma are characterized by mutations in MyD88 or changes in MyD88 activity , which can be treated by an IRAK4 inhibitor (Ngo, Young, et al., Nature, 2011; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013).
  • ABC-DLBCL activated B cell diffuse large B-cell lymphoma
  • MyD88 plays an important role in Ras-dependent tumors, so that IRAK4 inhibitors are also suitable for their treatment (Kfoury, A., KL Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013 It is also of therapeutic effect in breast cancer, ovarian carcinoma, colorectal carcinoma, head and neck carcinoma, lung cancer, prostate cancer due to the inhibition of IRAK4, as the indicated indications are associated with the signaling pathway (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009; Zhang, He, et al., Mol Biol Rep, 2009; Wang, Qian, et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World J Surg Oncol, 2012; Zhao, Zhang, et al .; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al., Int J Clin Exp Pathol, 2015).
  • Inflammatory diseases such as CAPS (cryopyrin-associated periodic syndromes), including FCAS (familial cold urticaria), MWS (Mückle-Wells syndrome), NOMID (neonatal-onset multisystem mflammatory disease) and CONCA (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) syndrome; FMF (Familial Mediterranean Fever), HIDS (Hyper-IgD Syndrome), TRAPS (Tumor Necrosis Factor Receptor 1 -associated Periodic Syndrome), Juvenile Idiopathic Arthritis, Adult Still's Disease, Adamantiades-Hepet's Disease, Rheumatoid Arthritis, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca, PAPA syndrome (pyogenic arthritis, pyoderma gangrenosum and acne), Schnitzler syndrome and Sjögren syndrome are treated by blocking the IL-1 signaling pathway, so here too an IRAK4 inhibitor is suitable for the treatment of these diseases (
  • the ligand of IL-33R, IL-33 is particularly involved in the pathogenesis of acute renal failure, so inhibition of IRAK4 for prophylaxis and / or treatment is a suitable therapeutic approach (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011).
  • Components of the IL-1 receptor family are associated with myocardial infarction, various pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia, allergic rhinitis, pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS), thus providing a prophylactic and / or therapeutic action in said indications by the inhibition of IRAK4 is expected
  • pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia, allergic rhinitis, pulmonary fibrosis and acute respiratory distress syndrome (ARDS)
  • ARDS acute respiratory distress syndrome
  • IRAK4 inhibitors are known from the prior art (see, for example, Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 177-133).
  • WO 201/153588 describes 2,3-disubstituted indazole derivatives of the general formula:
  • R is an optionally substituted cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical and R 3 is an optionally substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl radical stand.
  • An alkyl radical for R 2 is not described.
  • the compounds are described as viral polymerase inhibitors.
  • indazole skeleton is substituted with an amino group.
  • the compounds are described as effective pesticides.
  • WO2015091426 describes indazoles substituted at position 2 with a carboxamide side chain and inhibiting IRAK-4:
  • WO2015104662 discloses substituted indazoles of the following general formula:
  • R 2 is an alkyl or cycloalkyl group.
  • R2 is methyl at the same time as well as 1,3-disubstituted indazoles, in which R2 can represent different substituents.
  • Ri may be an alkyl, cyano, a group -NR a Rb or an optionally substituted groups selected from cycloalkyl, aryl or heterocyclyl, wherein the substituents independently of one another alkyl, alkoxy, halogen, hydroxyl, hydroxyalkyl, amino, aminoalkyl, nitro, cyano, Haloalkyl, haloalkoxy, -OCOCH 2 -O-alkyl, -OP (O) (O-alkyl) 2 or -CH 2 -OP (O) (O-alkyl) 2 .
  • An alkoxy group is not disclosed for Ri.
  • the object of the present invention is to provide novel compounds which act as inhibitors of Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (IRAK4).
  • IRAK4 Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4
  • the present invention relates to compounds of the general formula (I)
  • R is OH or C0 2 H; represents an optionally mono- to trisubstituted fluorine-substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or a cyclopropylmethyl group;
  • R is an optionally mono- to quintuply fluorine-substituted C 1 -C 6 -alkyl radical or a C 3 -C 6 -cycloalkyl radical;
  • R is hydrogen, fluorine or an optionally mono- to trisubstituted fluorine-substituted Ci-Ce-alkyl radical; and their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • the new IRAK4 inhibitors are particularly useful in the treatment and prevention of proliferative, metabolic and inflammatory diseases characterized by an overreacting immune system. Especially mentioned here are inflammatory skin diseases, cardiovascular diseases, lung diseases, eye diseases, neurological diseases, pain disorders and cancers.
  • the new IRAK4 inhibitors are suitable for treatment and prevention
  • Metabolic disorders especially liver diseases such as fatty liver as well
  • kidney diseases in particular chronic renal disease, nephropathies and gynecological diseases, in particular endometriosis as well as
  • Endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschezia.
  • Compounds according to the invention are the compounds of the formula (I) and their salts, solvates and solvates of the salts comprising the compounds of the formulas below and their salts, solvates and solvates of the salts and of the formula (I) encompassed by formula (I), hereinafter referred to as exemplary compounds and their salts, solvates and solvates of the salts, as far as the compounds of formula (I), the compounds mentioned below are not already salts, solvates and solvates of the salts.
  • Salts used in the context of the present invention are physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention. But also included are salts which are not suitable for pharmaceutical applications themselves, but can be used for example for the isolation or purification of the compounds of the invention.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds of the invention include acid addition salts of mineral acids, carboxylic acids and sulfonic acids, e.g. Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic, acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Salts of hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, phosphoric, methanesulfonic, ethanesulfonic, toluenesulfonic, benzenesulfonic, naphthalenedisulfonic acetic, trifluoroacetic, propionic, lactic, tartaric, malic, citric, fumaric, maleic and benzoic acids.
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, as exemplified and preferably ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methyl-piperidine.
  • customary bases such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium salts), alkaline earth salts (for example calcium and magnesium salts) and am
  • Solvates in the context of the invention are those forms of the compounds according to the invention which form a complex in the solid or liquid state by coordination with solvent molecules. Hydrates are a special form of solvates that coordinate with water.
  • the compounds according to the invention may exist in different stereoisomeric forms, ie in the form of configurational isomers or optionally also as conformational isomers (enantiomers and / or diastereomers, including those in the case of atropisomers).
  • the present invention therefore includes the enantiomers and diastereomers and their respective mixtures. From such mixtures of enantiomers and / or Diastereomers can be the stereoisomerically uniform components in a known manner to isolate; Preferably, chromatographic methods are used for this, in particular HPLC chromatography on achiral or chiral phase. If the compounds according to the invention can occur in tautomeric forms, the present invention encompasses all tautomeric forms.
  • the present invention also includes all suitable isotopic variants of the compounds of the invention.
  • An isotopic variant of a compound according to the invention is understood to mean a compound in which at least one atom within the compound according to the invention is exchanged for another atom of the same atomic number but with a different atomic mass than the atomic mass that usually or predominantly occurs in nature.
  • isotopes which can be incorporated into a compound of the invention are those of hydrogen, carbon, nitrogen, oxygen, phosphorus, sulfur, fluorine, chlorine, bromine and iodine, such as 2H (deuterium), 3H (tritium), 13C, 14C , 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 1291 and 1311.
  • isotopic variants of a compound of the invention such as those in which one or more radioactive Isotopes may be useful, for example, to study the mechanism of action or drug distribution in the body; because of the comparatively easy production and detectability, compounds labeled with 3H or 14C isotopes are particularly suitable for this purpose.
  • isotopes such as deuterium may result in certain therapeutic benefits as a result of greater metabolic stability of the compound, such as prolonging the body's half-life or reducing the required effective dose;
  • modifications of the compounds of the invention may therefore optionally also constitute a preferred embodiment of the present invention.
  • Isotopic variants of the compounds according to the invention can be prepared by the methods known to the person skilled in the art, for example by the methods described below and the instructions given for the exemplary embodiments, by using appropriate isotopic modifications of the respective reagents and / or starting compounds.
  • Another object of the present invention are all possible crystalline and polymorphic forms of the compounds of the invention, wherein the polymorphs can be present either as a single polymorph or as a mixture of several polymorphs in all concentration ranges.
  • the present invention also encompasses prodrugs of the compounds according to the invention.
  • prodrugs refers to compounds which themselves may be biologically active or inactive but are converted during their residence time in the body to compounds according to the invention (for example metabolically or hydrolytically).
  • alkyl is a linear or branched alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified.
  • Examples are methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, iso-butyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl, tert-butyl, n-pentyl, 1-ethyl-propyl, 1-methylbutyl, 2-methylbutyl , 3-methylbutyl, 2,2-dimethylpropyl, n-hexyl, 1-methylpentyl, 2-methylpentyl, 3-methylpentyl, 4-methylpentyl, 1-ethylbutyl and 2-ethylbutyl.
  • Cycloalkyl in the context of the invention is a monocyclic, saturated alkyl radical having in each case the number of carbon atoms specified. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl.
  • Hydroxy is OH in the context of the invention.
  • radicals are substituted in the compounds according to the invention, the radicals can, unless otherwise specified, be monosubstituted or polysubstituted. In the context of the present invention, for all radicals that occur repeatedly, their meaning is independent of -ehrander. Substitution with one, two or three equal or different sub-substituents is preferred.
  • R 1 is OH. In a preferred embodiment, R 1 is C0 2 H.
  • R 2 is preferably a C 1 -C 4 -alkyl radical.
  • R 2 is particularly preferably an isopropyl, ethyl or methyl radical.
  • R 2 is a cyclopropylmethyl radical.
  • R 2 is 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2-difluoroethyl.
  • R 3 is an optionally mono- to trisubstituted with fluorine-substituted Ci-C i-alkyl radical.
  • R 3 is particularly preferably a 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2-difluoroethyl, 1,1-difluoroethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl radical.
  • R 3 is a 1, 1 -difluoroethyl or trifluoromethyl radical.
  • R 3 is C 1 -C 4 -alkyl.
  • R 3 is methyl.
  • R 3 is cyclopropyl
  • R 4 is hydrogen, fluorine or methyl. More preferably R 4 is hydrogen.
  • Another object of the present invention are compounds of formula (I) wherein R 1 is OH or C0 2 H;
  • R 2 is a C 1 -C 4 -alkyl radical, cyclopropylmethyl, 2,2,2-trifluoroethyl or 2,2-difluoroethyl;
  • R 3 is an optionally mono- to trisubstituted fluorine-substituted C 1 -C 4 -alkyl radical or
  • R 4 is hydrogen, fluorine or methyl; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • Another object of the present invention are compounds of formula (I), wherein
  • R 1 is OH or C0 2 H
  • R 2 is a Ci-C 4 alkyl radical
  • R 3 is an optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine Ci-C2-alkyl radical
  • R 4 is hydrogen; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • Another object of the present invention are compounds of formula (I) in which R 1 is OH or C0 2 H;
  • R 2 is methyl, ethyl or isopropyl
  • R 3 is 1,1-difluoroethyl or trifluoromethyl
  • R 4 is hydrogen; as well as their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • the present invention particularly relates to the following compounds:
  • the invention further provides a process for the preparation of the compounds according to the invention of the general formula (I) from compounds of the formula (II)
  • R, R, R and R have the same meaning as in the above formula (I).
  • R 1 has the meaning CO 2 H
  • CAS 3709-08-8 3,3-dimethyldihydrofuran-2 (3H) -one
  • potassium carbonate is used as the base.
  • compounds of the formula (II) are converted into the compounds of the formula (II) by reaction with 4-bromo-2-methylbutan-2-ol or 3-hydroxy-3-methylbutyl 4-methylbenzenesulfonate in the presence of a base. I) transferred.
  • 4-bromo-2-methylbutanol is used as the base in the presence of potassium carbonate.
  • Another object of the invention are compounds of general formula (II),
  • R 2 , R 3 and R 4 have the same meaning as in the above formula (I) and their diastereomers, enantiomers, their metabolites, their salts, their solvates or the solvates of their salts.
  • the compounds of general formula (II) are suitable for the preparation of a subset of the compounds of general formula (I).
  • the compounds of the invention act as inhibitors of IRAK4 kinase, and show a surprising, valuable pharmacological Wirk's spectrum.
  • the substances weakly or not at all inhibit the kinase Trk (tropomyosin-related kinase) -A, a kinase whose inhibition can be associated with possible side effects (see section Moreover, the compounds according to the invention show no evidence of mutagenic potential (compare the section "in vitro micronucleus test").
  • gynecological diseases inflammatory skin diseases, cardiovascular diseases, lung diseases, eye diseases, autoimmune diseases, pain disorders, metabolic diseases, gout, liver diseases, metabolic syndrome, insulin resistance, kidney diseases and cancers with the IRAK4 inhibitors according to the invention particularly preferred.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of various diseases and disease-related conditions, in particular of TLR (except TLR3) and / or IL-1 receptor family-mediated diseases or diseases whose pathology is mediated directly by IRAK4.
  • IRAK4-associated diseases include multiple sclerosis, atherosclerosis, myocardial infarction, Alzheimer's disease, viral-induced myocarditis, gout, Vogt-Koyanagi-Harada syndrome, lupus erythematosus, psoriasis, spondyloarthritis and arthritis.
  • the compounds of the invention may also be used for the prophylaxis and / or treatment of MyD88 and TLR (except TLR3) -mediated diseases.
  • This includes multiple sclerosis, rheumatoid arthritis, spondyloarthritis (especially psoriatic spondylarthritis and ankylosing spondylitis), metabolic syndrome including insulin resistance, diabetes mellitus, osteoarthritis, Sjögren's syndrome, giant cell arteritis, sepsis, poly- and dermatomyositis, skin diseases such as psoriasis, atopic dermatitis, alopecia areata , Acne inversa and Acne vulgaris, pulmonary diseases such as pulmonary fibrosis, chronic obstructive pulmonary disease (COPD), acute respiratory distress syndrome (ARDS), acute lung injury (ALI), interstitial lung disease (ILD), sarcoidosis and pulmonary hypertension.
  • COPD chronic obstructive
  • the compounds of the invention are useful in the prophylaxis and / or treatment of TLR-mediated diseases of Behcet's disease, gout, endometriosis, endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhea, dyspareunia, dysuria and dyschez. Furthermore, the compounds of the invention are useful for the prophylaxis and / or treatment of graft rejection, lupus erythematosus, Adult Still's disease and chronic inflammatory bowel diseases such as ulcerative colitis and Crohn's disease.
  • the use of the compounds according to the invention is also suitable for the treatment and / or prevention of the following diseases: eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, Macular degeneration and uveitis; Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • eye diseases such as keratitis, allergic conjunctivitis, keratoconjunctivitis sicca, Macular degeneration and uveitis
  • Cardiovascular diseases such as atherosclerosis, myocardial reperfusion injury, myocardial infarction, hypertension and neurological disorders such as Alzheimer's, stroke and Parkinson's.
  • the mechanism of action of the compounds of the invention also enables the prophylaxis and / or treatment of TLR and IL-1 receptor family-mediated liver diseases, in particular NAFLD, NASH, ASH, liver fibrosis and cirrhosis.
  • the compounds according to the invention are suitable for the prophylaxis and / or treatment of TLR and IL-1 receptor family-mediated kidney diseases, in particular chronic kidney disease and nephropathies.
  • the prophylaxis and / or treatment of itching and pain, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain by the compounds of the invention is given. Due to the mechanism of action of the compounds of the invention they are suitable for the prophylaxis and / or treatment of oncological diseases such as lymphoma, chronic lymphocytic leukemia, melanoma and hepatocellular carcinoma, breast cancer, prostate cancer and Ras-dependent tumors. In addition, the compounds of the present invention are useful for the treatment and / or prevention of Erkran '' ''' '-ins, which are mediated via the IL-1 receptor family.
  • CAPS cryopyrin-associated periodic syndromes
  • FCAS familial cold urticaria
  • MWS Mückle-Wells syndrome
  • NOMID nonatal-onset multisystem inflammatory disease
  • CONCA chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular
  • FMF Milal Mediterranean Fever
  • HIDS Hyper-IgD Syndrome
  • TRAPS Tumor Necrosis Factor Receptor 1 -associated Periodic Syndrome
  • Juvenile Idiopathic Arthritis Adult Still's Disease, Adamantiades-Behcet's Disease, Rheumatoid Arthritis, Psoriatic Arthritis , Ankylosing spondylitis, osteoarthritis, keratoconjunctivitis sicca and sjögren syndrome, multiple sclerosis, lupus erythematosus, alopecia areata, diabetes mellitus type 1, diabetes mellitus type 2 and the
  • Pulmonary diseases such as asthma, COPD, idiopathic interstitial pneumonia and ARDS, gynecological diseases such as endometriosis and endometriosis-associated pain and other endometriosis-associated symptoms such as dysmenorrhoea, dyspareunia, dysuria and dyschezia, chronic inflammatory bowel diseases such as Crohn's disease and colitis ulcerosa are associated with Dysregulation of the IL-1 receptor family associated and suitable for the therapeutic and / or prophylactic use of the compounds of the invention.
  • the compounds according to the invention can furthermore be used for the treatment and / or prevention of IL 1 receptor family-mediated neurological disorders such as stroke, Alzheimer's, stroke, Traumatic brain injury and dermatological disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, acne inversa, alopecia areata and allergic contact dermatitis are used.
  • IL 1 receptor family-mediated neurological disorders such as stroke, Alzheimer's, stroke, Traumatic brain injury and dermatological disorders such as psoriasis, atopic dermatitis, acne inversa, alopecia areata and allergic contact dermatitis are used.
  • the compounds according to the invention are suitable for the treatment and / or prophylaxis of pain disorders, in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain.
  • pain disorders in particular of acute, chronic, inflammatory and neuropathic pain.
  • hyperalgesia allodynia
  • pain in arthritis such as osteoarthritis, rheumatoid arthritis and spondylarthritis
  • premenstrual pain endometriosis-associated pain
  • postoperative pain pain in interstitial cystitis
  • CRPS complex regional pain syndrome
  • trigeminal neuralgia pain in prostatitis, pain caused by spinal cord injury, inflammation-induced pain, low back pain, cancer pain, chemotherapy-associated pain, HIV treatment-induced neuropathy, burn-induced pain, and chronic pain.
  • object of the present invention also provides a method for treating and / or pre ⁇ prevention of diseases, especially of the aforementioned Er-'krankungen, using an effective amount of at least one of the OF INVENTION'dungswashen-compounds.
  • treatment includes inhibiting, delaying, arresting, alleviating, attenuating, restricting, reducing, depressing, restraining or curing a disease, a disease, a disease, a disease Injury or a health disorder, the unfolding, the course or the progression of such conditions and / or the symptoms of such circumstances.
  • therapy is understood here as a syno-'nym with the term “treatment”.
  • prevention means the avoidance or reduction of the risk, a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder to be experiencing, experiencing, suffering or having a manifestation or progression of such states and / or the symptoms of such states of affairs.
  • the treatment or the prevention of a disease, a disease, a disease, an injury or a health disorder can be partial or complete.
  • the compounds of the invention may be used alone or as needed in combination with other agents.
  • the present invention furthermore relates to medicaments containing at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular for the treatment and / or prevention of the aforementioned medicaments.
  • active ingredients may be mentioned by way of example and by preference:
  • active substances such as antibacterial (eg penicillins, vancomycin, ciprofloxacin), antiviral (eg acyclovir, oseltamivir) and antifungal (eg naftifine, nystatin) substances and gamma globulins, immunomodulatory and immunosuppressive compounds such as cyclosporin, methotrexate®, TNF antagonists (eg Humira® Etanercept, infliximab), IL-1 inhibitors (eg anakinra, canakinumab, rilonacept), phosphodiesterase inhibitors (eg apremilast), Jak / STAT inhibitors (eg tofacitinib, baricitinib, GLPG0634), leflunomide, cyclophosphamide, rituximab, belimumab, tacrolimus,
  • antibacterial
  • immunotherapy eg aldesleukin, alemtuzumab, basiliximab, catumaxomab, celmoleukin, denileukin-diftitox, eculizumab, edrecolomab, gemtuzumab, ibritumomab-tiuxetan, imiquimod, interferon-alpha, interferon-beta, interferon-gamma, ipilimumab, Lenalidomide, lenograstim, mifamurtide, ofatumumab, oprelvekin, picibanil, plerixafor, polysaccharide-K, sargramostim, sipuleucel-T, tasonermine, teceleukin, tocilizumab), antiproliferative substances such as but not limited to amsacrine, arglabine, arsenic trioxide,
  • the following active ingredients rituximab, cyclophosphamide, doxorubicin, doxorubicin in combination with estrone, vincristine, chlorambucil, fludarabine, dexamethasone, cladribine, prednisone, 1311-chTNT, abiraterone, aclarubicin, alitretinoin, bisantrene, Calcium folinate, calcium levofolinate, capecitabine, carmofur, clodronic acid, romiplostim, crisantaspase, darbepoetinefa, decitabine, denosumab, dibrospidium chloride, eltrombopag, endostatin, epitoxanol, epoetine alfa, filgrastim, fotemustine, gallium nitrate, gemcitabine, glutoxime, histamine dihydroch
  • non-drug therapy such as chemotherapy (eg azacitidine, belotecan, enocitabine, melphalan, valrubicin, vinflunine, zorubicin), radiotherapy (eg I-125 seeds, palladium-103 seed, radium-223 chloride) or phototherapy (eg temoporfin, talaporfin), which are accompanied by a drug treatment with the IRAK4 inhibitors according to the invention or which are supplemented after the non-drug tumor therapy such as chemotherapy, radiotherapy or phototherapy by a drug treatment with the IRAK4 inhibitors according to the invention.
  • chemotherapy eg azacitidine, belotecan, enocitabine, melphalan, valrubicin, vinflunine, zorubicin
  • radiotherapy eg I-125 seeds, palladium-103 seed, radium-223 chloride
  • phototherapy eg temoporfin, talaporfin
  • IRAK4 inhibitors according to the invention can, in addition to those already mentioned, also be combined with the following active substances:
  • Active ingredients for Alzheimer's therapy such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil, rivastigmine, galantamine, tacrine), NMDA (N-methyl-D-aspartate) receptor antagonists (eg memantine); L-DOPA / carbidopa (L-3,4-dihydroxyphenylalanine), COMT (catechol-O-methyltransferase) inhibitors (eg entacapone), dopamine agonists (eg, ropinrol, pramipexole, bromocriptine), MAO-B (monoamine oxidase B) inhibitors (eg selegiline), anticholinergics (eg trihexyphenidyl) and NMDA antagonists (eg amantadine) for the treatment of Parkinson's; Beta interferon (IFN-beta) (eg IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® and Betaferon®), glatiramer
  • rheumatoid diseases such as rheumatoid arthritis, spondyloarthritis and juvenile idiopathic arthritis methotrexate, leflunomide, Jak / STAT inhibitors (eg tofacitinib, baricitinib, GLPG0634), TNF antagonists (eg adalimumab in Humira®, etanercept, infliximab), IL-1 inhibitors (eg anakinra, canakinumab, rilonacept) and biologics for B-cell and T-cell therapy (eg rituximab, abatacept).
  • Jak / STAT inhibitors eg tofacitinib, baricitinib, GLPG0634
  • TNF antagonists eg adalimumab in Humira®, etanercept, infliximab
  • IL-1 inhibitors eg anakinr
  • Neurotrophic substances such as acetylcholinesterase inhibitors (eg donepezil), MAO (monoamine oxidase) inhibitors (eg selegiline), interferons and anticonvulsants (eg gabapentin); Active substances for the treatment of cardiovascular diseases such as beta-blockers (eg metoprolol), ACE inhibitors (eg benazepril), angiotensin receptor blockers (eg losartan, valsartan), diuretics (eg hydrochlorothiazide), calcium channel blockers (eg nifedipine), statins (eg simvastatin , Fluvastatin); Anti-diabetics such as metformin, glinides (eg nateglinide), DPP-4 (dipeptidyl-peptidase-4) inhibitors (eg, linagliptin, saxagliptin, sitagliptin, vildagliptin), SGLT
  • Lipid lowering agents such as fibrates (eg bezafibrate, etofibrate, fenofibrate, gemfibrozil), nicotinic acid derivatives (eg nicotinic acid / laropiprant), ezetimibe, statins (eg simvastatin, fluvastatin), anion exchangers (eg colestyramine, colestipol, colesevelam).
  • Agents such as mesalazine, sulfasalazine, azathioprine, 6-mercaptopurine or methotrexate, probiotic bacteria (Mutaflor, VSL # 3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarem, L.
  • Immunosuppressants such as glucocorticoids and non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), cortisone, chloroquine, cyclosporine, azathioprine, belimumab, rituximab, cyclophosphamide for the treatment of lupus erythematosus.
  • NSAIDs non-steroidal anti-inflammatory drugs
  • calcineurin inhibitors eg, tacrolimus and ciclosporin
  • cell division inhibitors eg, azathioprine, mycophenolate mofetil, mycophenolic acid, everolimus or sirolimus
  • rapamycin basiliximab, daclizumab
  • anti-CD3 antibodies anti-T lymphocyte globulin / anti-lymphocyte globulin on organ transplantation
  • Vitamin D3 analogs such as calcipotriol, tacalcitol or calcitriol
  • Salicylic acid urea
  • ciclosporin methotrexate
  • efalizumab in dermatological diseases.
  • Glucocorticoids eg, prednisone
  • immunosuppressants such as azathioprines, cyclophosphamide, mycophenolate mofetil; Hydroxychloroquine, ACE inhibitors (eg, captopril, benazepril, enalapril, fosinopril), angiotensin receptor blockers (eg, losartan, valsartan), beta-blockers (eg, metoprolol), calcium channel blockers (eg, nifedipine), and immunosuppressants such as ciclosporin for the treatment of kidney disease , Nephropathies and glomerular diseases.
  • ACE inhibitors eg, captopril, benazepril, enalapril, fosinopril
  • angiotensin receptor blockers eg, losartan, valsartan
  • beta-blockers eg, metoprolol
  • calcium channel blockers eg,
  • drugs which contain at least one of the compounds according to the invention and one or more further active compounds, in particular EP4 inhibitors (prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors), P2X3 inhibitors (P2X purinoceptor 3), PTGES inhibitors (prostaglandin E synthase inhibitors) or AKRIC3 inhibitors (Aldo-keto reductase family 1 member C3 inhibitors), for the treatment and / or prevention of the aforementioned diseases.
  • EP4 inhibitors prostaglandin E2 receptor 4 inhibitors
  • P2X3 inhibitors P2X purinoceptor 3
  • PTGES inhibitors prostaglandin E synthase inhibitors
  • AKRIC3 inhibitors Aldo-keto reductase family 1 member C3 inhibitors
  • the compounds according to the invention can act systemically and / or locally.
  • they can be applied in a suitable manner, such as, for example, orally, parenterally, pulmonarily, nasally, sublingually, lingually, buccally, rectally, dermally, transdermally, conjunctivally, via the ear or as an implant or stent.
  • the compounds according to the invention can be administered in suitable administration forms.
  • the inventive compounds rapidly and / or modified donating application forms containing the compounds of the invention in crystalline and / or amorphous and / or dissolved form, such as tablets (uncoated or coated tablets, for example, with enteric or delayed-release or insoluble coatings which control the release of the compound of the invention), orally disintegrating tablets or films / wafers, films in the oral cavity. Lyophilisates, capsules (for example hard or soft gelatin capsules), dragees, granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be done bypassing a resorption step (eg mtra-'venous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar) or with the involvement of a resorption (eg intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous or intraperitoneal).
  • a resorption step eg mtra-'venous, intraarterial, intracardiac, intraspinal or intralumbar
  • suitable application forms include injectables and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • inhalation medicines including powder inhalers, nebulizers
  • nasal drops solutions or sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied films / wafers or capsules, suppositories, ear or eye preparations, vaginal capsules , aqueous suspensions (lotions, shake mixtures), lipophilic suspensions, ointments, creams, transdermal therapeutic systems (eg plasters), milk, pastes, foams, powdered powders, implants or stents.
  • the compounds of the invention can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries.
  • excipients include, but are not limited to, excipients (for example, microcrystalline cellulose, lactose, mannitol), solvents (eg, liquid poly-ethylene glycols), emulsifiers, and dispersing or wetting agents (for example, sodium dodecyl sulfate, polyoxy-sorbitan).
  • compositions which contain at least one erfin'orthungs ⁇ proper Ver-'bin-tion, usually together with one or more inert, non-toxic, pharmaceutically suitable excipients, as well as their use to those mentioned above -ten purposes.
  • the dosage is about 0.01 to 100 mg / kg, preferably about 0.01 to 20 mg / kg and most preferably 0.1 to 10 mg / kg of body weight.
  • carboxylic acids (intermediate V3) which are commercially available or are known from the literature or analogous to the literature (see, for example, European Journal of Organic Chemistry 2003, 8, 1559-1568, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990 , 38, 9, 2446-2458, Synthetic Communications 2012, 42, 658-666, Tetrahedron, 2004, 60, 51, 11869-11874) (see, for example, Synthetic Scheme 1).
  • carboxylic acids V3 can be prepared from carboxylic esters (intermediate V2) by saponification (compare, for example, the reaction of ethyl 6- (hydroxymethyl) pyridine-2-carboxylate with aqueous sodium hydroxide solution in methanol, WO2004113281) or, in the case of tert-butyl ester - by reaction with an acid such as hydrogen chloride or trifluoroacetic acid (see, for example, Dalton Transactions, 2014, 43, 19, 7176-7190).
  • the carboxylic acids V3 can also be used in the form of their alkali metal salts.
  • the preparation of the intermediates V2 may optionally take place from the intermediates VI, which as substituent X 1 carry a chlorine, bromine or iodine, by reaction in a carbon monoxide atmosphere, optionally under excess pressure in the presence of a phosphine ligands such as l, 3-bis (diphenylphoshino ) propane, a palladium compound such as palladium (II) acetate and a base such as triethylamine with the addition of ethanol or methanol in a solvent such as dimethyl sulfoxide (for manufacturing methods cf.
  • a phosphine ligands such as l, 3-bis (diphenylphoshino ) propane
  • a palladium compound such as palladium (II) acetate
  • a base such as triethylamine
  • solvent such as dimethyl sulfoxide
  • X 1 is chlorine, bromine or iodine.
  • R d is methyl, ethyl, benzyl or tert-butyl.
  • R 3 , R 4 have the definitions described in the general formula (I).
  • Intermediates 3 are prepared from intermediate 2 by reaction with alkyl chlorides, alkyl bromides, alkyl iodides or alkyl sulfonates (see, for example, WO2015091426, Preparation of intermediates 8; as suitable alkyl halides, iodomethane, iodoethane, 2-iodopropane, (bromomethyl) cyclopropane and 1,1,1 are suitable examples 1-trifluoro-2-iodoethane). Preference is given to the use of alkyl iodides in the presence of Potassium carbonate in DMF.
  • Intermediates 4 are obtained from intermediates 3 by reduction of the nitro group in a hydrogen atmosphere in the presence of palladium on carbon.
  • Suitable solvents are a mixture of methanol and THF.
  • UPLC-MS method A Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: water + 0.1% formic acid, eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Flow 0.8 mL / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 2 ⁇ ; DAD scan: 210-400 nm.
  • UPLC-MS Method F Instrument Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000; Column: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; Eluent A: water + 0.2% ammonia (32%), eluent B: acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6- 2.0 minutes 99% B; Flow 0.8 mL / min; Temperature: 60 ° C; Injection: 1 ⁇ L; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
  • TR-FRET time-resolved fluorescence resonance energy transfer
  • Recombinant fusion protein from N-terminal GST (glutathione-S-transferase) and human IRAK4 amino acid sequence of the fusion protein see Figure 1; IRAK4 accession number NP 057207.2 (Uniport No Q9NWZ3)) expressed in baculovirus-infected insect cells (Hi5, BTI-TN) 5B1-4, cell line purchased from Invitrogen, catalog # B855-02) and purified via affinity chromatography was used as the enzyme.
  • the biotinylated peptide biotin-Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG C-terminus in amide form
  • concentration of Iraq4 was adjusted to the respective activity of the enzyme and adjusted so that the assay worked in the linear range.
  • Typical concentrations were on the order of about 0.2 nM.
  • the reaction was stopped by addition of 5 ⁇ M of a solution of TR-FRET detection reagents [0.1 ⁇ L streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays, France, catalog No. 610SAXLG) and 1.5 nM anti-phosho-serine antibodies [Merck Millipore, "STK Antibody", Catalog No. 35-002] and 0.6 nM LANCE EU-W1024-labeled anti-mouse IgG antibody (Perkin-Elmer, Product No.
  • AD0077 alternatively, a terbium cryptate labeled anti-mouse IgG antibody from Cisbio Bioassays) in aqueous EDTA solution (100 mM EDTA, 0.4% [w / v] bovine serum albumin [BSA] in 25 mM HEPES pH 7.5].
  • aqueous EDTA solution 100 mM EDTA, 0.4% [w / v] bovine serum albumin [BSA] in 25 mM HEPES pH 7.5].
  • the resulting mixture was incubated for 1 h at 22 ° C to allow the formation of a complex of the biotinylated phosphorylated substrate and the detection reagents. Subsequently, the amount of the phosphorylated substrate was evaluated by measuring the resonance energy transfer from europium chelate-labeled anti-mouse IgG antibody to streptavidin-XL665. For this purpose, in a TR-FRET meter, e.g. a Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer), which measured fluorescence emissions at 620 nm and 665 nm after excitation at 350 nm.
  • a TR-FRET meter e.g. a Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer), which measured fluorescence emissions at 620 nm and 665 nm after excitation at 350 nm.
  • the ratio of emissions at 665 nm and 622 nm was taken as a measure of the amount of phosphorylated substrate.
  • the test substances were tested on the same microtiter plates at 11 different concentrations ranging from 20 ⁇ to 0.073 nM (20 ⁇ , 5.7 ⁇ , 1.6 ⁇ , 0.47 ⁇ , 0.13 ⁇ , 38 nM, 11 nM, 3.1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM and 0.073 nM).
  • Serial dilutions were made prior to assay (2 mM to 7.3 nM in 100% DMSO) by serial dilutions.
  • the IC50 values were calculated with a 4-parameter fit.
  • the example compounds show inhibition of IRAK4 kinase activity (see Table 1).
  • Trk-A is important for the development of sympathetic nerves.
  • Patients with a loss-of-function mutation in TrkA develop hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV (CIPA, congenital insensitivity to pain and anhidrosis), which is associated with a significant disturbance in the sense of pain and temperature (Indo, Clinical Genetics, 2012).
  • CIPA hereditary sensory and autonomic neuropathy type IV
  • TrkA appears to play a role in the maturation of cholinergic neurons, in thymic development, early ovarian development, and in the development of certain immune cells (Tessarollo, L., Cytokine & Growth Factor Reviews, 1998, Garcia-Suarez, Germana , et al., Journal of Neuroimmunology, 2000; Coppola, Barrick, et al., Development, 2004; Dissen, Garcia-Rudaz, et al., Seminars in Reproductive Medicine, 2009). Due to the mentioned potential functions, the selectivity for TrkA was determined.
  • a recombinant fusion protein consisting of N-terminal His6-tagged GST and a C-terminal fragment of human TrkA (amino acids 443-796 of TrkA Accession Number ⁇ 002520.2) expressed in baculovirus-infected insect cells (Sf9) and purified by affinity chromatography , purchased from ProQinase GmbH, Freiburg (Product No .: 0311-0000-2).
  • As a substrate for the kinase reaction biotinylated poly-Glu, Tyr (4: 1) copolymer from CisBio Bioassays (# 61GT0BLA) was used.
  • the concentration of TrkA was adjusted to the respective activity of the enzyme and adjusted so that the assay worked in the linear range (typical final TrkA concentrations in the 5 ⁇ L assay volume were on the order of about 20 pg / ⁇ ).
  • the reaction was stopped by Add 5 ⁇ of a solution of HTRF detection reagents (30 nM streptavidin XL665 (Cisbio Bioassays, France) and 1.4 nM PT66 Eu chelate, a europium chelate-labeled anti-phospho tyrosine antibody from Perkin Elmer (instead of PT66 Eu-chelate also PT66-Tb cryptate from Cisbio Bioassays can be used) in aqueous EDTA solution (100 mM EDTA, 0.2% (w / v) bovine serum albumin (BSA) in 50 mM HEPES / HCl pH 7.0) The resulting mixture was incubated for 1 hour at 22 ° C.
  • HTRF detection reagents 30 nM streptavidin XL665 (Cisbio Bioassays, France) and 1.4 nM PT66 Eu chelate, a europium chelate-labeled anti-
  • the amount of the phosphorylated substrate was evaluated by measuring the resonance energy transfer from PT66-Eu chelate to streptavidin
  • the fluorescence emissions at 620 nm and 665 nm after excitation at 350 nm were measured in an HTRF measuring device, eg a pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) or a Viewlux (Perkin-Elmer).
  • the ratio of emissions at 665 nm and at 622 nm was taken as a measure of the amount of phosphorylated substrate.
  • test substances were incubated on the same microtiter plates at 11 different concentrations ranging from 20 ⁇ to 0.072 nM (20 ⁇ , 5.7 ⁇ , 1.6 ⁇ , 0.47 ⁇ , 0.13 ⁇ , 38 nM, 11 nM, 3 , 1 nM, 0.89 nM, 0.25 nM and 0.072 nM), the serial dilutions were prepared prior to the assay at the level of 100X concentrated solution [ie 2 mM to 7.2 nM in 100% DMSO] by serial dilutions , the exact concentrations may vary depending on the particular pipettors used) were tested in duplicate for each concentration and IC50 values were calculated with a 4-parameter fit.
  • the example compounds show a high selectivity towards TrkA (see Table 1).
  • Table 1 IC50 values of the example compounds in the IRAK4 and TrkA kinase assay
  • IRAK4 (amino acid 1-460 of IRAK4 accession number NP 057207.2 (Uniport No Q9NWZ3)) was used, available from Carna Biosciences, Japan (product number: 09- 445-20N) was purchased.
  • the biotinylated IRAK4 protein was immobilized using the streptavidin-biotin interaction on an SA Biacore chip (GE Healthcare, product number 29104992).
  • the biotinylated IRAK4 protein in lx HBS-EP + (prepared from 10x HBS-EP + buffer (GE Healthcare, product number BR100669)) was diluted to 5 ⁇ g / ml and then captured on the streptavidin surface of the SA-Biacore chip in the same buffer. This resulted in a signal of about 1000 response units.
  • the reference cell consisted of unsatisfied streptavidin.
  • test substances were diluted to 10 mM in 100% dimethyl sulfoxide (DMSO, Sigma-Aldrich, Germany) and then further diluted in running buffer (lx HBS-EP + pH 7.4 [prepared from HBS-EP + buffer 10x (GE Healthcare): 0.1 M HEPES, 1.5 M NaCl, 30mM EDTA and 0.5% v / v detergent P20], 1%> v / v DMSO).
  • running buffer lx HBS-EP + pH 7.4
  • 0.1 M HEPES 1.5 M NaCl
  • 30mM EDTA 0.5% v / v detergent P20
  • 1%> v / v DMSO 1%> v / v DMSO
  • test substances are injected for 80s and then taken up for 1000s dissociation.
  • the resulting grids are referenced twice against a blank and the reference surface and fitted with the Biacore T200 Evaluation Software with the formula stored in the software according to a 1: 1 binding model.
  • the example compounds show a long residence time on IRAK4 (see Table 2).
  • Table 2 Binding kinetics of the example compounds
  • Example Compound 1 showed no evidence of mutagenicity in in vitro MNT, with the substance tested to solubility limit (precipitation).
  • TNF-a tumor necrosis factor-alpha
  • THP-1 cells human monocytic acute leukemia cell line
  • TNF- ⁇ is a cytokine involved in inflammatory processes.
  • the TNF- ⁇ release is triggered in this assay by incubation with bacterial lipopolysaccharide (LPS).
  • LPS bacterial lipopolysaccharide
  • THP-1 cells are supplemented in continuous suspension cell culture [RPMI 1460 medium without L-glutamax (GE Healthcare, cat # E15-039) supplemented with fetal calf serum (FCS) 10% (Invitrogen, Cat # 10082-147 ), 1% L-Glutamine (Sigma, cat # G7513), 1% Penicillin / streptomycin (PAA, cat # PI 1-010) and 50 ⁇ M 2-mercaptoethanol (Gibco, cat # 31350-010)] and should not exceed a cell concentration of 1x106 cells / ml.
  • the assay was carried out in cell culture medium (RPMI 1460 medium supplemented with L-glutamine, penicillin, streptomycin and 2-mercaptoethanol).
  • the THP-1 cells are seeded in 96-well plates with a cell density of 2.5 ⁇ 10 5 cells / well.
  • the compounds of the invention are serially diluted in a constant volume of 100% DMSO and used in the assay at 8 different concentrations ranging from 10 ⁇ to 3 nM so that the final DMSO concentration is 0.4% DMSO.
  • the cells are thus pre-incubated for 30 min before the actual stimulation.
  • stimulation is carried out with 1 ⁇ l of LPS (Sigma, Escherichia coli 0127: B8, Cat. No. L4516) for 6 hours.
  • cells are treated with 1 ⁇ g / ml LPS and 0.04% DMSO and as inhibitor control only with 0.04% DMSO.
  • Determination of cell viability is performed using the CellTiter-Glo Luminescent Assay (Promega, Cat # G7571 (G755 / G756A)) as directed by the manufacturer.
  • the determination of the amount of secreted TNF- ⁇ in the cell culture supernatant is carried out by means of the Human Prolifflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Cat. No. K15007B) according to the manufacturer's instructions.
  • the effect of the substances is expressed as the ratio between neutral and inhibitor control in percent.
  • the IC 5 0 values are calculated using a 4-parameter fit.
  • mice Female Balb / c mice (about 8 weeks, Charles River Laboratories, Germany) are injected with IL-1 ⁇ .p. applied and investigated the effect of the compounds of the invention on the IL-l ß -mediated cytokine secretion.
  • the group size is 5 animals each.
  • the control group is treated with the vehicles used to dissolve the substance and IL-1 ⁇ .
  • Each of the substance treatment groups and the positive control group is administered with 90 ⁇ g IL-1 ⁇ / kg body weight (R & D, Cat. No. 401-ML / CF) i.p.
  • the substance or its vehicle in the positive control group is administered 6 hours before IL-1 ß administration.
  • TNF- ⁇ in the plasma after the final blood withdrawal is carried out 2 hours after administration of the IL-1 ß by means of the Mouse Prolnflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit (MSD, cat.No K15012B) according to the manufacturer.
  • Both control groups are each treated only with the vehicle of the test substance po.
  • the treatment with different doses of the test substance is carried out preventively, ie from day 0, by oral administration.
  • day 0 the starting situation of the animals with regard to the disease activity score (evaluation of the severity of the arthritis using a scoring system) is also determined.
  • the disease status of the animals is assessed until the end (day 20) from day 8 on which the animals first show signs of arthritis, and subsequently 3 times a week the disease status of the animals by means of disease activity score.
  • Statistical analysis is performed using the one-factorial analysis of variance (ANOVA) and comparison to the control group by multiple comparison analysis (Dunnett test).

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Abstract

Die vorliegende Anmeldung betrifft substituierte 3-Methylindazole der Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/ oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Endometriose sowie Endometriose-assoziierter Schmerzen und anderer Endometriose-assoziierter Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, von Lymphomen, Rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, Makuladegeneration, COPD, Gicht, Fettlebererkrankungen, Insulinresistenz, Nierenerkrankungen, Tumorerkrankungen und Psoriasis.

Description

HERSTELLUNG, PHARMAZEUTISCHE PRÄPARATE, DIE DIESE ENTHALTEN, SOWIE DEREN VERWENDUNG ZUR HERSTELLUNG VON
ARZNEIMITTELN
Die vorliegende Anmeldung betrifft neue substituierte 3-Methylindazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, Zwischenstufen zur Verwendung bei der Herstellung der neuen Verbindungen, die Verwendung der neuen substituierten 3-Methylindazole zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten sowie ihre Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten, insbesondere von proliferativen Erkrankungen, von Autoimmunerkrankungen, von metabolischen und von inflammatorischen Erkrankungen wie z.B. Rheumatoider Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (englisch chronic obstructive pulmonary disease, Abkürzung: COPD), Multipler Sklerose, Systemischem Lupus Erythematodes, Gicht, des metabolischen Syndroms, Fettleberhepatitis, Insulinresistenz, Nierenerkrankungen, Endometriose und entzündungsinduziertem oder chronischem Schmerz sowie von Lymphomen. Die vorliegende Erfindung betrifft neue substituierte 3-Methylindazole der allgemeinen Formel (I), die die Interleukin-1 Receptor- Associated Kinase 4 (IRAK4) hemmen.
Humanes IRAK4 (Interleukin-1 receptor-associated kinase 4) spielt eine Schlüsselrolle bei der Aktivierung des Immunsystems. Deshalb ist diese Kinase ein wichtiges therapeutisches Zielmolekül für die Entwicklung von entzündungshemmenden Substanzen. IRAK4 wird von einer Vielzahl von Zellen exprimiert und vermittelt die Signaltransduktion von Toll-like Rezeptoren (TLR), außer TLR3, sowie Rezeptoren der Interleukin (IL)- l ß Familie, bestehend aus dem IL-1R (Rezeptor), IL-18R, IL- 33R und IL-36R (Janeway und Medzhitov, Annu. Rev. Immunol., 2002; Dinarello, Ann. Rev. Immunol., 2009; Flannery and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2010).
Weder IRAK4 Knockout Mäuse noch humane Zellen von Patienten, denen IRAK4 fehlt, reagieren auf die Stimulation von TLRs (außer TLR3) und der IL-l ß Familie (Suzuki, Suzuki, et al., Nature, 2002; Davidson, Currie, et al., The Journal of Immunology, 2006; Ku, von Bernuth, et al., JEM, 2007; Kim, Staschke, et al., JEM, 2007).
Die Bindung der TLR Liganden bzw. der Liganden der IL-l ß Familie an den jeweiligen Rezeptor führt zur Rekrutierung und Bindung von MyD88 [Myeloid differentiation primary response gene (88)] an den Rezeptor. Infolgedessen tritt MyD88 mit IRAK4 in Interaktion und es kommt zur Bildung eines aktiven Komplexes, welcher mit den Kinasen IRAK1 oder IRAK2 interagiert und diese aktiviert (Kollewe, Mackensen, et al., Journal of Biological Chemistry, 2004; Precious et al., J. Biol. Chem, 2009). Infolgedessen wird der NF (nuclear factor)-KB Signalweg und der MAPK (Mitogen-activated protein kinase) Signalweg aktiviert (Wang, Deng, et al., Nature, 2001). Die Aktivierung des NF-KB Signalweges als auch des MAPK Signalweges führen zu Prozessen, die mit verschiedenen Immunprozessen assoziiert sind. So kommt es beispielsweise zu einer erhöhten Expression von unterschiedlichen inflammatorischen Signalmolekülen und Enzymen, wie z.B. Zytokinen, Chemokinen und COX-2 (Cyclooxygenase-2), und zu einer erhöhten mRNA Stabilität von inflammationsassoziierten Genen wie beispielsweise COX-2, IL-6 (Interleukin-6)-, IL-8 (Holtmann, Enninga, et al., Journal of Biological Chemistry, 2001 ; Datta, Novotny, et al., The Journal of Immunology, 2004). Des Weiteren können diese Prozesse mit der Proliferation und der Differenzierung von bestimmten Zelltypen, wie z.B. Monozyten, Makrophagen, Dendritischen Zellen, T-Zellen und B-Zellen einhergehen (Wan, Chi, et al., Nat Immunol, 2006; McGettrick and J. OTSTeill, British Journal of Haematology, 2007).
Die zentrale Rolle von IRAK4 in der Pathologie von unterschiedlichen inflammatorischen Erkrankungen konnte bereits durch den direkten Vergleich von Wildtyp (WT) Mäusen mit genetisch veränderten Tieren mit einer Kinase-inaktiven Form des IRAK4 (IRAK4 KDKI) gezeigt werden. IRAK4 KDKI Tiere weisen ein verbessertes Krankheitsbild im Tiermodell für Multiple Sklerose, Atherosklerose, Herzinfarkt und Alzheimer auf (Rekhter, Staschke, et al., Biochemical and Biophysical Research Communication, 2008; Maekawa, Mizue, et al., Circulation, 2009; Staschke, Dong, et al., The Journal of Immunology, 2009; Kim, Febbraio, et al., The Journal of Immunology, 2011 ; Cameron, Tse, et al., The Journal of Neuroscience, 2012). Des Weiteren zeigte sich, dass die Deletion von IRAK4 im Tiermodell vor einer viral-induzierten Myokarditis infolge einer verbesserten anti-viralen Reaktion bei gleichzeitig verringerter systemischer Inflammation schützt (Valaperti, Nishii, et al., Circulation, 2013). Außerdem wurde gezeigt, dass die Expression von IRAK4 mit dem Ausmaß des Vogt-Koyanagi-Harada- Syndroms korreliert (Sun, Yang, et al., PLoS ONE, 2014). Zudem konnte die hohe Relevanz von IRAK4 für die Immunkomplex-vermittelte IFNa (Interferonalpha) Produktion durch plasmazytoide Dendritische Zellen, ein Schlüsselprozess bei der Pathogenese des Systemischen Lupus Erythematodes (SLE), gezeigt werden (Chiang et al., The Journal of Immunology, 2010). Des Weiteren ist der Signalweg mit Fettleibigkeit (Adipositas) assoziiert (Ahmad, R., P. Shihab, et al., Diabetology & Metabolie Syndrome, 2015)
Neben der essentiellen Rolle von IRAK4 bei der angeborenen Immunität gibt es auch Hinweise, dass IRAK4 die Differenzierung der sogenannten Thl7 T-Zellen, Komponenten der adaptiven Immunität, beeinflusst. In Abwesenheit der IRAK4 Kinaseaktivität werden weniger IL- 17 produzierende T-Zellen (Thl7 T-Zellen) im Vergleich zu WT Mäusen generiert. Durch die Inhibition von IRAK4 ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Atherosklerose, Diabetes mellitus Typ 1, Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Lupus erythematodes, Psoriasis, Vitiligo, Riesenzellarteriitis, chronisch entzündlicher Darmerkrankung und Viruserkrankungen, wie z.B. HIV (Humane Immundefizienz- Virus), Hepatitis Virus möglich (Staschke, et al., The Journal of Immunology, 2009; Marquez, et al., Ann Rheum Dis, 2014; Zambrano-Zaragoza, et al., International Journal of Inflammation, 2014; Wang, et al., Experimental and Therapeutic Medicine, 2015; Ciccia, et al., Rheumatology, 2015). Durch die zentrale Rolle von IRAK4 in der MyD88-vermittelten Signalkaskade von TLRs (außer TLR3) und der IL-1 Rezeptorfamilie kann die Inhibition von IRAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung von durch die genannten Rezeptoren vermittelte Erkrankungen genutzt werden. TLRs als auch Komponenten der IL-1 Rezeptorfamilie sind in der Pathogenese der Rheumatoiden Arthritis, der Psoriasis Arthritis, Myasthenia gravis, der Vaskulitis wie beispielsweise Morbus Behcet, Granulomatose mit Polyangiitis und Riesenzellarteriitis, Pankreatitis, des Systemischen Lupus Erythematodes, der Dermamyositis und Polymyositis, des Metabolischen Syndroms inklusive z.B. Insulinresistenz, Hypertonie, Dyslipoproteinämie und Adipositas, der Diabetes mellitus (Typ 1 und Typ 2), der diabetischen Nephropathie, der Osteoarthritis, des Sjögren- Syndroms, und der Sepsis involviert (Yang, Tuzun, et al., J Immunol, 2005; Candia, Marquez et al., The Journal of Rheumatology, 2007; Scanzello, Plaas, et al. Curr Opin Rheumatol, 2008; Deng, Ma-Krupa, et al., Circ Res, 2009; Roger, Froidevaux, et al, PNAS, 2009; Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 2011 ; Kim, Cho, et al., Clin Rheumatol, 2010; Carrasco et al., Clinical and Experimental Rheumatology, 2011 ; Gambuzza, Licata, et al., Journal of Neuroimmunology, 2011 ; Fresno, Archives Of Physiology And Biochemistry, 2011 ; Volin and Koch, J Interferon Cytokine Res, 2011 ; Akash, Shen, et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, 2012; Goh and Midwood, Rheumatology, 2012; Dasu, Ramirez, et al., Clinical Science, 2012; Ouziel, Gustot, et al., Am J Patho, 2012; Ramirez and Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012, Okiyama et al., Arthritis Rheum, 2012; Chen et al., Arthritis Research & Therapy, 2013; Holle, Windmoller, et al., Rheumatology (Oxford), 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013; Caso, Costa, et al., Mediators of Inflammation, 2014; Cordiglieri, Maroida, et al., J Autoimmun, 2014; Jialal, Major, et al., J Diabetes Complications, 2014; Kaplan, Yazgan, et al., Scand J Gastroenterol, 2014; Talabot-Aye, et al., Cytokine, 2014; Zong, Dorph, et al., Ann Rheum Di, 2014; Ballak, Stienstra, et al., Cytokine, 2015; Timper, Seelig, et al., J Diabetes Complications, 2015). Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Kindler Syndrom, bullösen Pemphigoid, allergische Kontaktdermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris sind mit dem IRAK4-vermittelten TLR-Signalweg bzw. der IL-1R Familie assoziiert (Schmidt, Mittnacht, et al., J Dermatol Sei, 1996; Hoffmann, J Investig Dermatol Symp Proc, 1999; Gilliet, Conrad, et al., Archives of Dermatology, 2004; Niebuhr, Langnickel, et al., Allergy, 2008; Miller, Adv Dermatol, 2008; Terhorst, Kalali, et al., Am J Clin Dermatol, 2010; Viguier, Guigue, et al., Annais of Internal Medicine, 2010; Cevikbas, Steinhoff, J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Dispenza, Wolpert, et al., J Invest Dermatol, 2012; Minkis, Aksentijevich, et al., Archives of Dermatology, 2012; Gresnigt and van de Veerdonk, Seminars in Immunology, 2013; Selway, Kurczab, et al., BMC Dermatology, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013; Wollina, Koch, et al. Indian Dermatol Online, 2013; Foster, Baliwag, et al., The Journal of Immunology, 2014). Auch bei pulmonalen Erkrankungen wie Lungenfibrose, obstruktiver Lungenerkrankung (COPD), akutem Atemnot- Syndrom (ARDS), akuter Lungenschädigung (ALI), interstitieller Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonaler Hypertonie zeigt sich eine Assoziation mit verschiedenen TLR- vermittelten Signalwegen. Bei der Pathogenese der pulmonalen Erkrankungen kann es sich sowohl um infektiös vermittelte als auch um nicht-infektiös vermittelte Prozesse handeln (Ramirez Cruz, Maldonado Bernal, et al., Rev Alerg Mex, 2004; Jeyaseelan, Chu, et al., Infection and Immunity, 2005; Seki, Tasaka, et al., Inflammation Research, 2010; Xiang, Fan, et al., Mediators of Inflammation, 2010; Margaritopoulos, Antoniou, et al., Fibrogenesis & Tissue Repair, 2010; Hilberath, Carlo, et al., The FASEB Journal, 2011 ; Nadigel, Prefontaine, et al., Respiratory Research, 2011 ; Kovach and Standiford, International Immunopharmacology, 2011 ; Bauer, Shapiro, et al., Mol Med, 2012; Deng, Yang, et al., PLoS One, 2013; Freeman, Martinez, et al., Respiratory Research, 2013; Dubaniewicz, A., Human Immunology, 2013). TLRs als auch IL-1R Familienmitglieder sind auch in die Pathogenese anderer inflammatorischer Erkrankungen wie Allergie, Behcet-Krankheit, Gicht, Lupus erythematodes, Adult Morbus Still-Krankheit, Perikarditis und chronisch entzündliche Darmerkrankungen, wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn, Transplantatabstoßung und Graft- versus- Host-Reaktion involviert, so dass die Inhibition von IRAK4 hier ein geeigneter prophylaktischer und/oder therapeutischer Ansatz ist (Liu-Bryan, Scott, et al., Arthritis & Rheumatism, 2005; Piggott, Eisenbarth, et al., J Clin Inves, 2005; Christensen, Shupe, et al., Immunity, 2006; Cario, Inflammatory Bowel Diseases, 2010; Nickerson, Christensen, et al., The Journal of Immunology, 2010; Rakoff- Nahoum, Hao, et al., Immunity, 2006; Heimesaat, Fischer, et al., PLoS ONE, 2007; Heimesaat, Nogai, et al., Gut, 2010; Kobori, Yagi, et al., J Gastroenterol, 2010; Schmidt, Raghavan, et al., Nat Immunol, 2010; Shi, Mucsi, et al., Immunological Reviews, 2010; Leventhal and Schroppel, Kidney Int, 2012; Chen, Lin, et al., Arthritis Res Ther, 2013; Hao, Liu, et al., Curr Opin Gastroenterol, 2013; Kreisel and Goldstein, Transplant International, 2013; Li, Wang, et al., Pharmacology & Therapeutics, 2013; Walsh, Carthy, et al., Cytokine & Growth Factor Reviews, 2013; Zhu, Jiang, et al., Autoimmunity, 2013; Yap and Lai, Nephrology, 2013; Vennegaard, Dyring- Andersen, et al., Contact Dermatitis, 2014; D'Elia, Brucato, et al., Clin Exp Rheumatol, 2015; Jain, Thongprayoon, et al., Am J Cardiol., 2015; Li, Zhang, et al., Oncol Rep., 2015).
Durch TLR- und IL-1R Familie- vermittelte gynäkologische Erkrankungen wie Adenomyosis, Dysmenorrhoe, Dyspareunie und Endometriose, insbesondere Endometriose-assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, können durch den prophylaktischen und/oder therapeutischen Einsatz von IRAK4 Inhibitoren positiv beeinflusst werden (Akoum, Lawson, et al., Human Reproduction, 2007; Allhorn, Boing, et al., Reproductive Biology and Endocrinology, 2008; Lawson, Bourcier, et al., Journal of Reproductive Immunology, 2008; Sikora, Mielczarek-Palacz, et al., American Journal of Reproductive Immunology, 2012; Khan, Kitajima, et al., Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2013; Santulli, Borghese, et al., Human Reproduction, 2013). Der prophylaktische und/oder therapeutische Einsatz von IRAK4 Inhibitoren kann außerdem Atherosklerose positiv beeinflussen (Seneviratne, Sivagurunathan, et al., Clinica Chimica Acta, 2012; Falck-Hansen, Kassiteridi, et al., International Journal of Molecular Sciences, 2013; Sedimbi, Hagglof, et al., Cell Mol Life Sei, 2013).
Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen werden IRAK4-vermittelte TLR-Prozesse in der Pathogenese von Augenerkrankungen wie retinale Ischämie, Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis beschrieben (Kaamiranta and Salminen, J Mol Med (Berl), 2009; Sun and Pearlman, Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2009; Redfern and McDermott, Experimental Eye Research, 2010; Kezic, Taylor, et al., J Leukoc Biol, 2011 ; Chang, McCluskey, et al., Clinical & Experimental Ophthalmology, 2012; Guo, Gao, et al., Immunol Cell Biol, 2012; Lee, Hattori, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2012; Qi, Zhao, et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2014).
Die Inhibition von IRAK4 ist außerdem ein geeigneter therapeutischer Ansatz für fibrotische Erkrankungen, wie beispielsweise Leberfibrose, Myokarditis, primär biliäre Zirrhose, zystische Fibrose (Zhao, Zhao, et al., Scand J Gastroenterol, 2011 ; Benias, Gopal, et al., Clin Res Hepatol Gastroenterol, 2012; Yang, L. and E. Seki, Front Physiol, 2012; Liu, Hu, et al., Biochim Biophys Acta., 2015).
Durch die Schlüsselstellung, die IRAK4 in TLR- und IL-1R Familie- vermittelten Erkrankungen hat, können chronische Lebererkrankungen wie beispielsweise Fettleberhepatitis und insbesondere nichtalkoholischen Fettlebererkrankungen (NAFLD - non-alcoholic fatty liver disease) und/oder nichtalkoholischer Fettleberhepatitis (NASH - non-alcoholic steatohepatitis), alkoholtoxische Hepatitis (ASH - alkoholische Steatohepatitis) präventiv und/oder therapeutisch mit IRAK4 Inhibitoren behandelt werden (Nozaki, Saibara, et al., Alcohol Clin Exp Res, 2004; Csak, T., A. Velayudham, et al., Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol, 2011 ; Miura, Kodama, et al., Gastroenterology, 2010; Kamari, Shaish, et al., J Hepatol, 2011 ; Ye, Li, et al., Gut, 2012; Roh, Seki, J Gastroenterol Hepatol, 2013; Ceccarelli, S., V. Nobili, et al., World J Gastroenterol, 2014; Miura, Ohnishi, World J Gastroenterol, 2014; Stojsavljevic, Palcic, et al., World J Gastroenterol, 2014).
Des Weiteren sind IRAK4 Inhibitoren auch zur Behandlung von Nierenfunktionsstörungen und Nierenerkrankungen geeignet, wie beispielsweise chronische Nierenkrankheit (chronic kidney disease, CKD), chronisches Nierenversagen, glomeruläre Krankheiten, diabetische Nephropathie, Lupus- Nephritis, IgA-Nephritis (Morbus Berger), Nephrosklerose. Die genannten Erkrankungen sind mit dem TLR Signalweg als auch mit Komponenten der IL-1 Rezeptorfamilie assoziiert (Suzuki, Suzuki, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2008; Hahn, Cho, et al., Pediatric Nephrology, 2009; Conti, Spinelli, et al., Clinical Reviews in Allergy & Immunology, 2010 ;Bao, Na, et al., Journal of Clinical Immunology, 2011 ; Devaraj, Tobias, et al., Arterioscler Thromb Vase Biol, 2011 ; Rosa Ramirez, and Ravi Krishna Dasu, Curr Diabetes Rev, 2012; Urbonaviciute, Starke, et al. Arthritis & Rheumatism, 2013; Batal, et al., Transplantation, 2014; Jialal, Major, et al., J Diabetes Complications, 2014; Lin, and Tang, Nephrology Dialysis Transplantation, 2014; Zawada, Rogacev, et al., Epigenetic, 2014; Elsherbiny and Al-Gayyar, Cytokine, 2016; Yang, et al., Mol Med Rep, 2016). Aufgrand der zentralen Rolle von IRAK4 in TLR-vermittelten Prozessen ist durch die Inhibition von IRAK4 auch die Behandlung /und/oder Prävention von kardiovaskulären und neurologischen Erkrankungen wie z.B. myokardialem Reperfusionsschaden, Myokardinfarkt, Hypertonie, Bluthochdruck (Oyama, Blais, et al., Circulation, 2004; Timmers, Sluijter, et al., Circulation Research, 2008; Fang and Hu, Med Sei Monit, 2011 ; Bijani, International Reviews of Immunology, 2012; Bomfim, Dos Santos, et al., Clin Sei (Lond), 2012; Christia and Frangogiannis, European Journal of Clinical Investigation, 2013; Thompson and Webb, Clin Sei (Lond), 2013; Hernanz, Martinez- Revelles, et al., British Journal of Pharmacology, 2015; Frangogiannis, Curr Opin Cardiol, 2015; Bomfim, Echem, et al., Life Sciences, 2015) sowie Alzheimer, Schlaganfall, Hirnschlag, Schädel- Hirn-Trauma, Amyotrophe Lateralsklerose (ALS) und Parkinson möglich (Brough, Tyrrell, et al., Trends in Pharmacological Sciences, 2011 ; Carty and Bowie, Biochemical Pharmacology, 2011 ; Denes, Kitazawa, Cheng, et al., The Journal of Immunology, 2011 ; Lim, Kou, et al., The American Journal of Pathology, 2011 ; Beraud and Maguire-Zeiss, Parkinsonism & Related Disorders, 2012; Denes, Wilkinson, et al., Disease Models & Mechanisms, 2013; Noelker, Morel, et al., Sei. Rep., 2013; Wang, Wang, et al., Stroke, 2013; Xiang, Chao, et al., Rev Neurosci, 2015; Lee, Lee, et al., J Neuroinflammation, 2015).
Aufgrund der Involvierang von TLR-vermittelten Signalen und IL-1 Rezeptorfamilie-vermittelten Signalen über IRAK4 bei Juckreiz und Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz ist von einer therapeutischen Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierang von IRAK4 auszugehen. Für Schmerz seien beispielhaft Hyperalgesie, Allodynie, prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, interstitielle Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Prostatitis, Schmerz verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziierter Schmerz, HIV behandlungs-induzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmerz und chronischer Schmerz zu nennen (Wolf, Livshits, et al., Brain, Behavior, and Immunity, 2008; Kim, Lee, et al., Toll-like Receptors: Roles in Infection and Neuropathology, 2009; del Rey, Apkarian, et al., Annais of the New York Academy of Sciences, 2012; Guerrero, Cunha, et al., European Journal of Pharmacology, 2012; Kwok, Hutchinson, et al., PLoS ONE, 2012; Nicotra, Loram, et al., Experimental Neurology, 2012; Chopra and Cooper, J Neuroimmune Pharmacol, 2013; David, Ratnayake, et al., Neurobiology of Disease, 2013; Han, Zhao, et al., Neuroscience, 2013; Liu and Ji, Pflugers Arch., 2013; Stokes, Cheung, et al., Journal of Neuroinflammation, 2013; Zhao, Zhang, et al., Neuroscience, 2013; Liu, Zhang, et al., Cell Research, 2014; Park, Stokes, et al., Cancer Chemother Pharmacol, 2014; Van der Watt, Wilkinson, et al., BMC Infect Dis, 2014; Won, K. A., M. J. Kim, et al., J Pain, 2014; Min, Ahmad, et al., Photochem Photobiol., 2015; Schrepf, Bradley, et al., Brain Behav Immun, 2015; Wong, L., J. D. Done, et al., Prostate, 2015). Dies gilt auch für einige onkologische Erkrankungen. Bestimmte Lymphome, wie beispielsweise ABC-DLBCL (Aktivierte B Zellen-Diffuses großzelliges B-Zell-Lymphom), Mantelzelllymphon und Morbus Waldenström als auch chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma, Pankreastumor und Leberzellkarzinom sind durch Mutationen in MyD88 oder Veränderungen in der MyD88-Aktivität charakterisiert, die durch einen IRAK4 Inhibitor behandelt werden können (Ngo, Young, et al., Nature, 2011 ; Puente, Pinyol, et al., Nature, 2011 ; Ochi, Nguyen, et al., J Exp Med, 2012; Srivastava, Geng, et al., Cancer Research, 2012; Treon, Xu, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Choi, Kim, et al., Human Pathology, 2013; (Liang, Chen, et al., Clinical Cancer Research, 2013). Des Weiteren spielt MyD88 eine wichtige Rolle in Ras-abhängigen Tumoren, so dass IRAK4 Inhibitoren auch zu deren Behandlung geeignet sind (Kfoury, A., K. L. Corf, et al., Journal of the National Cancer Institute, 2013). Es ist außerdem von einer therapeutischen Wirkung bei Brustkrebs, Ovarialkarzinom, Kolorektales Karzinom, Kopf-Hals-Karzinom, Lungenkrebs, Prostatakrebs durch die Inhibierung von IRAK4 auszugehen, da die genannten Indikationen mit dem Signalweg assoziiert sind (Szczepanski, Czystowska, et al., Cancer Res, 2009; Zhang, He, et al., Mol Biol Rep, 2009; Wang, Qian, et al., Br J Cancer Kim, 2010; Jo, et al., World J Surg Oncol, 2012; Zhao, Zhang, et al.; Front Immunol, 2014; Chen, Zhao, et al., Int J Clin Exp Pathol, 2015).
Inflammatorische Erkrankungen wie CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome), inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Mückle- Wells-Syndrom), NOMID- (neonatal-onset multisystem mflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom; FMF (familiäres Mittelmeerfieber), HIDS (Hyper-IgD-Syndrom), TRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 -assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still-Krankheit, Morbus Adamantiades -Behcet, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca, PAPA-Syndrom (Pyogene Arthritis, Pyoderma gangraenosum und Akne), Schnitzler Syndrom und Sjögren Syndrom werden durch die Blockierung des IL-1 Signalweges behandelt, so dass auch hier ein IRAK4 Inhibitor zur Behandlung der genannten Krankheiten geeignet ist (Narayanan, Corrales, et al., Cornea, 2008; Brenner, Ruzicka, et al., British Journal of Dermatology, 2009; Henderson and Goldbach-Mansky, Clinical Immunology, 2010; Dinarello, European Journal of Immunology, 2011 ; Gul, Tugal-Tutkun, et al., Ann Rheum Dis, 2012; Pettersson, Annais of MedicinePetterson, 2012; Ruperto, Brunner, et al., New England Journal of Medicine, 2012; Nordström, Knight, et al., The Journal of Rheumatology, 2012; Vijmasi, Chen, et al., Mol Vis, 2013; Yamada, Arakaki, et al., Opinion on Therapeutic Targets, 2013; de Koning, Clin Transl Allergy, 2014). Der Ligand des IL-33R, IL-33, ist insbesondere in der Pathogenese von akutem Nierenversagen involviert, so dass die Inhibition von IRAK4 zur Prophylaxe und/oder Behandlung ein geeigneter Therapieansatz ist (Akcay, Nguyen, et al., Journal of the American Society of Nephrology, 2011). Komponenten der IL-1 Rezeptorfamilie sind mit Myokardinfarkt, unterschiedlichen pulmonalen Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathischer interstitieller Pneumonie, allergische Rhinitis, Lungenfibrose und akutem Atemnot- Syndrom (ARDS) assoziiert, so dass eine prophylaktische und/oder therapeutische Wirkung in den genannten Indikationen durch die Inhibierung von IRAK4 zu erwarten ist (Kang, Homer, et al., The Journal of Immunology, 2007; Imaoka, Hoshino, et al., European Respiratory Journal, 2008; Couillin, Vasseur, et al., The Journal of Immunology, 2009; Abbate, Kontos, et al., The American Journal of Cardiology, 2010; Lloyd, Current Opinion in Immunology, 2010; Pauwels, Bracke, et al., European Respiratory Journal, 201 1 ; Haenuki, Matsushita, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2012; Yin, Li, et al., Clinical & Experimental Immunology, 2012; Abbate, Van Tasseil, et al., The American Journal of Cardiology, 2013; Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Bunting, Shadie, et al., BioMed Research International, 2013; Byers, Alexander-Brett, et al., The Journal of Clinical Investigation, 2013; Kawayama, Okamoto, et al., J Interferon Cytokine Res, 2013; Martinez-Gonzälez, Roca, et al., American Journal of Respiratory Cell and Molecular Biology, 2013; Nakanishi, Yamaguchi, et al., PLoS ONE, 2013; Qiu, Li, et al., Immunology, 2013 ; Li, Guabiraba, et al., Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2014; Saluja, Ketelaar, et al., Molecular Immunology, 2014; Lugrin, Parapanov, et al., The Journal of Immunology, 2015).
Aus dem Stand der Technik sind eine Vielzahl von IRAK4 Inhibitoren bekannt (siehe beispielsweise Annual Reports in Medicinal Chemistry (2014), 49, 1 17 - 133).
WO201 1 153588 beschreibt 2,3-disubstituierte Indazolderivate der allgemeinen Formel:
Figure imgf000010_0001
in denen R für ein gegebenenfalls substituierter Cycloalkyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest und R3 ein gegebenenfalls substitutierter Ci-C6-Alkyl-, C2-C6-Alkenyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Heterocyclyl-, Aryl- oder Heteroarylrest stehen. Ein Alkylrest für R2 ist nicht beschrieben.
Die Verbindungen werden als viralen Polymerasehemmer beschrieben.
In WO2013106254 werden ebenfalls 2,3-disubstituierte Indazolderivate offenbart
Figure imgf000010_0002
in denen das Indazolgerüst mit einer Aminogruppe substituiert ist. Die Verbindungen werden als wirksame Pestizide beschrieben.
WO2015091426 beschreibt Indazole, die an der Position 2 mit einer Carboxamidseitenkette substituiert sind und IRAK-4 inhibieren:
Figure imgf000011_0001
Eine Hydroxygrappe für Y ist in WO2015091426 nicht offenbart. Indazolderivate, in denen R eine Methylgruppe steht, werden nicht explizit beschrieben.
In WO2015104662 werden substituierte Indazole der folgenden allgemeinen Formel offenbart:
Figure imgf000011_0002
in denen R2 eine Alkyl- oder Cycloalkylgruppe ist. Explizit beschrieben werden 2,3-subsitutierte Indazole, in denen R2 gleichzeitig Methyl bedeutet sowie 1,3-disubstituierte Indazole, in denen R2 unterschiedliche Substituenten bedeuten kann.
Ri kann ein Alkyl, Cyano, eine Gruppe -NRaRb oder eine gegebenenfalls substituierte Gruppen ausgewählt aus Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl sein, wobei die Substituenten unabhängig voneinander Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Amino, Aminoalkyl, Nitro, Cyano, Haloalkyl, Haloalkoxy, -OCOCH2-0-Alkyl, -OP(0)(0-Alkyl)2 oder -CH2-OP(0)(0-Alkyl)2 sind. Eine Alkoxygruppe ist für Ri nicht offenbart.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, neue Verbindungen zur Verfügung zu stellen, die als Inhibitoren der Interleukin-1 Receptor Associated Kinase-4 (IRAK4) wirken.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000011_0003
worin
R für OH oder C02H steht; für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-C6-Alkylrest oder eine Cyclopropylmethylgruppe steht;
R für einen gegebenenfalls ein- bis fünffach mit Fluor substituierten Ci-C6-Alkylrest oder einen C3-C6-Cycloalkylrest steht;
R für Wasserstoff, Fluor oder für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-Ce-Alkylrest steht; und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Die neuen IRAK4 Inhibitoren sind insbesondere zur Behandlung und zur Prävention von proliferativen, metabolischen und entzündlichen Erkrankungen geeignet, die durch ein überreagierendes Immunsystem charakterisiert sind. Besonders genannt seien hier entzündliche Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, neurologische Erkrankungen, Schmerzerkrankungen und Krebserkrankungen.
Des Weiteren sind die neuen IRAK4 Inhibitoren geeignet zur Behandlung und Prävention
· von Autoimmun--' und inflammatorischen Erkrankungen, insbesondere Rheumatoide
Arthritis, Multiple Sklerose, Systemischer Lupus Erythematodes, Spondyloarthritiden und Gicht,
• von Stoffwechselerkrankungen, insbesondere Lebererkrankungen wie Fettleber sowie
• sowie Nierenerkrankungen, insbesondere chronische Nierenkrankheit, Nephropathien sowie · von gynäkologischen Erkrankungen, insbesondere von Endometriose sowie von
Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
Wenn bei den im Folgenden beschriebenen Synthese-lntermediaten und Ausführungsbeispielen der Er-'fin-'dung eine Verbindung in der Form eines Salzes der korrespondierenden Base bzw. Säure aufgeführt ist, so ist die exakte stöchio-rnetrische Zusammensetzung eines solchen Salzes, wie es nach dem jeweiligen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren erhalten wurde, in der Regel nicht bekannt. Sofern nicht genauer spezifiziert, sind daher Namens- und Struktur-formel-Zusätze wie beispielsweise "Hydrochlorid", "Tri-fluor-acetat", "Natrium-Salz" bzw. "x HCl", "x CF3COOH", "x Na+" bei solchen Salzen nicht stöchio~Tnetrisch zu verstehen, son^dern haben allein deskriptiven Charak-ter bezüglich der enthaltenen salzbildenden Komponenten. Sinngemäß gleiches gilt für den Fall, dass Synthese-Intermediate oder Ausführungsbeispiele oder Salze hiervon nach den beschriebenen Herstell- und/oder Reinigungsverfahren in Form von Solvaten, wie beispielsweise Hydraten, erhalten wurden, deren stöchiometrische Zusammensetzung (sofern definierter Art) nicht bekannt ist.
Erfindungsgemäße Verbindungen sind die Verbindungen der Formel (I) und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, die von Formel (I) umfassten Verbindungen der nachfolgend genannten Formeln und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze sowie die von Formel (I) umfassten, nachfolgend als Ausführungsbeispiele genannten Verbindungen und deren Salze, Solvate und Solvate der Salze, soweit es sich bei den von Formel (I) umfassten, nachfolgend genannten Verbindungen nicht bereits um Salze, Solvate und Solvate der Salze handelt.
Als Salze sind im Rahmen der vorliegenden Erfindung physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen bevorzugt. Umfasst sind aber auch Salze, die für pharmazeutische Anwendungen selbst nicht geeignet sind, aber beispielsweise für die Isolierung oder Reinigung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen Säureadditionssalze von Mineralsäuren, Carbonsäuren und Sulfonsäuren, z.B. Salze der Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon-säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Essig-'-säure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Äpfelsäure, Zitronensäure, Fumarsäure, Maleinsäure und Benzoesäure.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z.B. Calcium- und Magnesiumsalze) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanolamin, Triethanolamin, Dicyclohexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methyl-piperidin.
Als Solvate werden im Rahmen der Erfindung solche Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen bezeichnet, welche in festem oder flüssigem Zustand durch Koordination mit Lösungsmittelmolekülen einen Komplex bilden. Hydrate sind eine spezielle Form der Solvate, bei denen die Koordination mit Wasser erfolgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von ihrer Struktur in unterschiedlichen stereoisomeren Formen existieren, d.h. in Gestalt von Konfigurationsisomeren oder gegebenenfalls auch als Konformationsisomere (Enantiomere und/oder Diastereomere, einschließlich solcher bei Atropisomeren). Die vorliegende Erfindung umfasst deshalb die Enantiomere und Diastereomere und ihre jeweiligen Mischungen. Aus solchen Mischungen von Enantiomeren und/oder Diastereomeren lassen sich die stereoisomer einheitlichen Bestandteile in bekannter Weise isolieren; vorzugsweise werden hierfür chromatographische Verfahren verwendet, insbesondere die HPLC- Chromatographie an achiraler bzw. chiraler Phase. Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen in tautomeren Formen vorkommen können, umfasst die vorliegende Erfindung sämtliche tautomere Formen.
Die vorliegende Erfindung umfasst auch alle geeigneten isotopischen Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen. Unter einer isotopischen Variante einer erfindungsgemäßen Verbindung wird hierbei eine Verbindung verstanden, in welcher mindestens ein Atom innerhalb der erfindungsgemäßen Verbindung gegen ein anderes Atom der gleichen Ordnungszahl, jedoch mit einer anderen Atommasse als der gewöhnlich oder überwiegend in der Natur vorkommenden Atommasse ausgetauscht ist. Beispiele für Isotope, die in eine erfindungsgemäße Verbindung inkorporiert werden können, sind solche von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Schwefel, Fluor, Chlor, Brom und Iod, wie 2H (Deuterium), 3H (Tritium), 13C, 14C, 15N, 170, 180, 32P, 33P, 33S, 34S, 35S, 36S, 18F, 36C1, 82Br, 1231, 1241, 1291 und 1311. Bestimmte isotopische Varianten einer erfindungsgemäßen Verbindung, wie insbesondere solche, bei denen ein oder mehrere radioaktive Isotope inkorporiert sind, können von Nutzen sein beispielsweise für die Untersuchung des Wirkmechanismus oder der Wirkstoffverteilung im Körper; aufgrund der vergleichsweise leichten Herstell- und Detektierbarkeit sind hierfür insbesondere mit 3H- oder 14C-Isotopen markierte Verbindungen geeignet. Darüber hinaus kann der Einbau von Isotopen, wie beispielsweise von Deuterium, zu bestimmten therapeutischen Vorteilen als Folge einer größeren metabolischen Stabilität der Verbindung führen, wie beispielsweise eine Verlängerung der Halbwertszeit im Körper oder eine Reduktion der erforderlichen Wirkdosis; solche Modifikationen der erfindungsgemäßen Verbindungen können daher gegebenenfalls auch eine bevorzugte Ausführungsform der vorliegenden Erfindung darstellen. Isotopische Varianten der erfindungsgemäßen Verbindungen können nach den dem Fachmann bekannten Verfahren hergestellt werden, so beispielsweise nach den weiter unten beschriebenen Methoden und den für die Ausführungsbeispiele angegebenen Vorschriften, indem entsprechende isotopische Modifikationen der jeweiligen Reagenzien und/oder Ausgangsverbindungen eingesetzt werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind alle möglichen kristallinen und polymorphen Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen, wobei die Polymorphe entweder als einzelne Polymorphe oder als Gemisch mehrerer Polymorphe in allen Konzentrationsbereichen vorliegen können. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Prodrugs der erfindungsgemäßen Verbnrdun- gen. Der Begriff "Prodrugs" bezeichnet hierbei Verbindungen, welche selbst biologisch aktiv oder inaktiv sein können, jedoch während ihrer Verweilzeit im Körper zu erfindungsgeTnäßen Verbindungen umgesetzt werden (beispielsweise metabolisch oder hydrolytisch).
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung haben die Substituenten, soweit nicht anders spezifiziert, die folgenden Bedeutungen:
Alkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen linearen oder ve zweigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n- Butyl, iso-Butyl, 1 -Methylpropyl, 2-Methylpropyl, tert.-Butyl, n-Pentyl, 1 -Ethyl-propyl, 1- Methylbutyl, 2-Methylbutyl, 3-Methylbutyl, 2,2-Dimethylpropyl, n-Hexyl, 1 -Methylpentyl, 2- Methylpentyl, 3 -Methylpentyl, 4-Methylpentyl, 1-Ethylbutyl und 2-Ethylbutyl genannt. Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für einen monocyclischen, gesättigten Alkylrest mit der jeweils angegebenen Anzahl an Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl genannt.
Hydroxy steht im Rahmen der Erfindung für OH.
Wenn Reste in den erfindungsgemäßen Verbindungen substituiert sind, können die Reste, soweit nicht anders spezifiziert, ein- oder mehrfach substituiert sein. Im Rahmen der vorliegenden Erfin-dung gilt, dass für alle Reste, die mehrfach auftreten, deren Bedeutung unabhängig von-'ehrander ist. Eine Substitution mit ein, zwei oder drei gleichen oder verschiedenen Sub-'stituenten ist bevorzugt.
In einer weiteren Ausführungsform steht R1 für OH. In einer bevorzugten Ausführungsform steht R1 für C02H.
Bevorzugt steht für R2 für einen C1-C4- Alkylrest. Besonders bevorzugt ist R2 ein Isopropyl, Ethyl oder Methylrest.
In einer weiteren Ausführungsform steht R2 für einen Cyclopropylmethylrest.
Eine weitere Ausführungsform für R2 ist 2,2,2-Trifluorethyl oder 2,2-Difluorethyl. Bevorzugt steht R3 für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-C i-Alkylrest. Besonders bevorzugt steht R3 für einen 2,2,2-Trifluorethyl, 2,2-Difluorethyl, 1 , 1 -Difluorethyl, Trifluormethyl, Difluormethylrest. Insbesondere bevorzugt steht R3 für einen 1 , 1 -Difluorethyl oder Trifluormethylrest.
Eine weitere Ausführungsform für R3 ist Ci-C4-Alkyl. Bevorzugt steht R3 für Methyl.
In einer weiteren Ausführungsform steht R3 für Cyclopropyl.
Bevorzugt steht R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl. Besonders bevorzugt steht R4 für Wasserstoff.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wobei R1 für OH oder C02H;
R2 für einen Ci-C4-Alkylrest, Cyclopropylmethyl, 2,2,2-Trifluorethyl oder 2,2,-Difluorethyl;
R3 für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-C4-Alkylrest oder
Cyclopropyl;
R4 für Wasserstoff, Fluor oder Methyl steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Ein ebenfalls weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), wobei
R1 für OH oder C02H;
R2 für einen Ci-C4-Alkylrest;
R3 für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-C2-Alkylrest;
R4 für Wasserstoff steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel (I), in der R1 für OH oder C02H;
R2 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl;
R3 für 1 , 1 -Difluorethyl oder Trifluormethyl;
R4 für Wasserstoff steht; sowie ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze. Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind insbesondere die folgenden Verbindungen:
1 ) N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-6-methoxy-3 -methyl-2H-indazol-5 -yl] -6-(trifluormethyl)- pyridin-2-carboxamid
2) 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-methoxy-3 -methyl-2H-indazo 1-5- yl]pyridin-2-carboxamid
3) 4-[6-Methoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2- yl]-2,2-dimethylbutansäure
4) 4-[5-( {[6-(l , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)-6-methoxy-3-methyl-2H-indazol-2- yl]-2,2-dimethylbutansäure
5) N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-methyl-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)- pyridin-2-carboxamid
6) 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)-N- [6-ethoxy-2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-3 -methyl-2H-indazol-5 - yl]pyridin-2-carboxamid
7) 4-[6-Ethoxy-3-methyl-5-( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)-2H-indazol-2-yl]- 2,2-dimethylbutansäure
8) 4-[5-( {[6-(l , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)-6-ethoxy-3-methyl-2H-indazol-2- yl]-2,2-dimethylbutansäure
9) N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-isopropoxy-3-methyl-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)- pyridin-2-carboxamid
10) 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-isopropoxy-3-methyl-2H-indazol-5- yl]pyridin-2-carboxamid
11) 4-[6-Isopropoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2- yl]-2,2-dimethylbutansäure
12) 4-[6-Isopropoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2- yl]-2,2-dimethylbutansäure
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindun en der allgemeinen Formel (I) aus Verbindungen der Formel (II),
Figure imgf000017_0001
worin R , R , R und R dieselbe Bedeutung haben wie in der oben angegebenen Formel (I). In einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens werden Verbindungen der Formel (II) in denen R1 die Bedeutung CO2H hat, durch Reaktion mit 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on (CAS 3709-08-8) in Gegenwart einer Base in die Verbindungen der Formel (I) überführt. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird Kaliumcarbonat als Base verwendet.
In einer weiteren Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahren werden Verbindungen der Formel (II) durch Reaktion mit 4-Brom-2-methylbutan-2-ol oder 3-Hydroxy-3-methylbutyl-4- methylbenzolsulfonat in Gegenwart einer Base in die Verbindungen der Formel (I) überführt. In einer bevorzugten Ausführungsform des Verfahrens wird 4-Brom-2-methylbutanol in Gegenwart von Kaliumcarbonat als Base verwendet.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000018_0001
(II)
worin R2, R3 und R4 dieselbe Bedeutung haben wie in der oben angegebenen Formel (I) und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
Bevorzugt sind insbesondere folgende Verbindungen der allgemeinen Formel (II), nämlich
13) N-(6-Methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
14) 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-(6-methoxy-3 -methyl- 1 H-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid
15) N-(6-Ethoxy-3 -methyl- 1 H-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
16) 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-(6-ethoxy-3-methyl- 1 H-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid
17) N-(6-Isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind geeignet zur Herstellung einer Teilmenge der Verbindungen der allgemeinen Formel (I).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen wirken als Inhibitoren der IRAK4 Kinase, und zeigen ein überraschendes, wertvolles pharmakologisches Wirk-'spektrum. Insbesondere inhibieren die Substanzen schwach oder gar nicht die Kinase Trk (tropomyosin-related kinase)-A, eine Kinase, deren Inhibition mit möglichen Nebenwirkungen assoziert werden kann (vergleiche Abschnitt „Kinaseassays"). Darüber hinaus zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen keinen Hinweis auf mutagenes Potential (vergleiche hierzu den Abschnitt„in vitro Mikrokerntest").
Daher ist neben den weiter oben genannten ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten bei Menschen und Tieren.
Die Behandlung und/oder Prophylaxe von gynäkologischen Erkrankungen, entzündlichen Hauterkrankungen, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Lungenerkrankungen, Augenerkrankungen, Autoimmunerkrankungen, Schmerzerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Gicht, Lebererkrankungen, des metabolischen Syndroms, der Insulinresistenz, Nierenerkrankungen und von Krebserkrankungen mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ist besonders bevorzugt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind geeignet für die Prophylaxe und/oder Behandlung von verschiedenen Erkrankungen und krankheitsbedingten Zuständen, insbesondere von TLR- (außer TLR3) und/oder IL-l-Rezeptorfamilie-vermittelten Erkrankungen bzw. Erkrankungen, dessen Pathologie direkt durch IRAK4 vermittelt ist. Als IRAK4-assoziierte Erkrankungen sind Multiple Sklerose, Atherosklerose, Herzinfarkt, Alzheimer, viral-induzierte Myokarditis, Gicht, Vogt- Koyanagi-Harada-Syndrom, Lupus erythematodes, Psoriasis, Spondyloarthritiden und Arthritis zu benennen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für die Prophylaxe und/oder Behandlung von MyD88- und TLR (außer TLR3)-vermittelte Erkrankungen eingesetzt werden. Dies umfasst Multiple Sklerose, Rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden (insbesondere Spondylarthritis psoriatica und Morbus Bechterew), Metabolisches Syndrom inklusive Insulinresistenz, Diabetes mellitus, Osteoarthritis, Sjögren- Syndrom, Riesenzellarteriitis, Sepsis, Poly- und Dermatomyositis, Hauterkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Alopecia areata, Acne inversa und Acne vulgaris, pulmonale Erkrankungen wie Lungenfibrose, chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD), akutes Atemnot- Syndrom (ARDS), akute Lungenschädigung (ALI), interstitielle Lungenerkrankung (ILD), Sarkoidose und pulmonale Hypertonie.
Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung der TLR-vermittelten Erkrankungen Behcet-Krankheit, Gicht, Endometriose sowie von Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie geeignet. Des Weiteren sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/oder Behand-'lung bei Transplantatabstoßung, von Lupus erythematodes, Adult Morbus Still-Krankheit und chronisch entzündlichen Darmerkrankungen wie Kolitis ulcerosa und Morbus Crohn geeignet.
Neben den bereits aufgeführten Erkrankungen ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Ver- bin-'dungen auch zur Behandlung und/oder Prävention folgender Erkrankungen geeignet: Augenerkrankungen wie Keratitis, allergisch bedingte Konjunktivitis, Keratoconjunctivitis sicca, Makuladegeneration und Uveitis; kardiovaskuläre Erkrankungen wie Atherosklerose, myokardialer Reperfusionsschaden, Myokardinfarkt, Hypertonie und neurologische Erkrankungen wie Alzheimer, Schlaganfall und Parkinson.
Der Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen ermöglicht ferner die Prophylaxe und/oder Behandlung von TLR- und IL-1 Rezeptorfamilie vermittelten Lebererkrankungen, insbesondere NAFLD, NASH, ASH, Leberfibrose und Leberzirrhose.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen zur Prophylaxe und/ oder Behandlung von TLR- und IL-1 Rezeptorfamilie vermittelten Nierenerkrankungen, insbesondere chronische Nierenkrankheit und Nephropathien geeignet.
Weiterhin ist die Prophylaxe und/oder Behandlung von Juckreiz und Schmerz, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz durch die erfindungsgemäßen Verbindungen gegeben. Aufgrund des Wirkmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen sind sie zur Prophylaxe und/oder Behandlung von onkologischen Erkrankungen wie Lymphome, chronisch lymphatische Leukämie, Melanoma und Leberzellkarzinom, Brustkrebs, Prostatakrebs und Ras-abhängige Tumore geeignet. Außerdem sind die erfindungsgemäßen Ver-'bmdungen geeignet zur Behandlung und/oder Prävention von Erkran-'kun-'gen, die über die IL-1 Rezeptorfamilie vermittelt sind. Diese Erkrankungen umfassen CAPS (Cryopyrin-assoziierte periodische Syndrome) inklusive FCAS (familiäre Kälteurtikaria), MWS (Mückle- Wells -Syndrom), NOMID- (neonatal-onset multisystem inflammatory disease) und CONCA- (chronic infantile, neurological, cutaneous, and articular) Syndrom, FMF (familiäres Mittelmeerfieber), HIDS (Hyper-IgD-Syndrom), TRAPS (Tumornekrosefaktor-Rezeptor 1 -assoziiertes periodisches Syndrom), juvenile idiopathische Arthritis, Adult Morbus Still- Krankheit, Morbus Adamantiades-Behcet, Rheumatoide Arthritis, Psoriasis Arthritis, Morbus Bechterew, Osteoarthritis, Keratoconjunctivitis sicca und Sjögren Syndrome, Multiple Sklerose, Lupus erythematodes, Alopecia areata, Diabetes mellitus Typ 1, Diabetes mellitus Typ 2 und die Folgen eines Myokardinfarktes. Pulmonale Erkrankungen wie Asthma, COPD, idiopathische interstitielle Pneumonie und ARDS, gynäkologische Erkrankungen wie Endometriose sowie Endometriose- assoziierte Schmerzen und andere Endometriose-assoziierte Symptome wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie, chronisch- entzündliche Darmerkrankungen wie Morbus Crohn und Kolitis ulcerosa sind mit einer Dysregulation der IL-1 Rezeptorfamilie assoziiert und für den therapeutischen und/oder prophylaktischen Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können ferner für Behandlung und/oder Prävention von IL 1 Rezeptorfamilie- vermittelten neurologischen Erkrankungen wie Hirnschlag, Alzheimer, Schlaganfall, Schädel-Hirn-Trauma und dermatologische Erkrankungen wie Psoriasis, atopische Dermatitis, Akne inversa, Alopecia areata und allergische Kontaktdermatitis eingesetzt werden.
Weiterhin sind die erfindungsgemäßen Verbindungen geeignet für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerzerkrankungen, insbesondere von akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz. Hierfür seien vorzugsweise Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstrueller Schmerz, Endometriose-assoziierter Schmerz, postoperativer Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduzierter Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziierter Schmerz, HIV behandlungsinduzierte Neuropathie, Verbrennungs-induzierter Schmerz und chronischer Schmerz genannt.
Im Weiteren ist Gegenstand der vorliegenden Erfindung auch ein Verfahren zur Behandlung und/oder Prä~vention von Erkrankungen, insbesondere der zuvor genannten Er-'krankungen, unter Verwendung einer wirksamen Menge von mindestens einer der erfin-'dungsgemäßen Verbindungen.
Im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst der Begriff "Behandlung" oder "behandeln" ein Hemmen, Verzögern, Aufhalten, Lindern, Abschwächen, Einschränken, Verringern, Unter- drücken, Zurückdrängen oder Heilen einer Krank-'heit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesund-heit-lichen Störung, der Entfaltung, des Verlaufs oder des Fortschreitens solcher Zustände und/oder der Symptome solcher Zu-'stände. Der Begriff "Therapie" wird hierbei als Syno-'nym mit dem Be-'griff "Behandlung" verstanden. Die Begriffe "Prävention", "Prophylaxe" oder "Vorbeugung" werden im Rahmen der vorliegenden Erfin-'dung synonym verwendet und bezeichnen das Vermeiden oder Vermindern des Risikos, eine Krank^heit, ein Leiden, eine Erkrankung, eine Verletzung oder eine gesundheitliche Störung, eine Entfaltung oder ein Fort-'schrei-'ten solcher Zustände und/oder die Symptome solcher Zu-'stände zu bekom-men, zu erfahren, zu erleiden oder zu haben.
Die Behandlung oder die Prävention einer Krankheit, eines Leidens, einer Erkrankung, einer Verletzung oder einer gesundheitlichen Störung können teilweise oder vollständig erfolgen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können allein oder bei Bedarf in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arznei-rnittel, enthaltend mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Er-'kran-'kungen. Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft und vorzugs-weise genannt: Allgemein sind Wirkstoffe wie antibakterielle (z.B. Penicilline, Vancomycin, Ciprofloxacin), antivirale (z.B. Aciclovir, Oseltamivir) und antimykotische (z.B. Naftifin, Nystatin) Substanzen und Gammaglobuline, immunomodulatorische und immunosuppressive Verbindungen wie Cyclosporin, Methotrexat®, TNF-Antagonisten (z.B. Humira®,, Etanercept, Infliximab), IL-1 Inhibitoren (z.B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), Phosphodiesterasehemmer (z.B Apremilast), Jak/STAT Inhibitoren (z.B. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), Leflunomid, Cyclophosphamid, Rituximab, Belimumab, Tacrolimus, Rapamycin, Mycophenolate mofetil, Interferone, Corticosteroide (z.B. Prednisone, Prednisolone, Methylprednisolone, Hydrocortisone, Betamethason), Cyclophophamide, Azathioprine und Sulfasalazine; Paracetamol, non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDS) (z.B. Aspirin, Ibuprofen, Naproxen, Etodolac, Celecoxib, Colchicine) zu nennen.
Für die Tumortherapie seien zu nennen: Immunotherapie (z.B. Aldesleukin, Alemtuzumab, Basiliximab, Catumaxomab, Celmoleukin, Denileukin-Diftitox, Eculizumab, Edrecolomab, Gemtuzumab, Ibritumomab-Tiuxetan, Imiquimod, Interferon-alpha, Interferon-beta, Interferon- gamma, Ipilimumab, Lenalidomid, Lenograstim, Mifamurtid, Ofatumumab, Oprelvekin, Picibanil, Plerixafor, Polysaccharid-K, Sargramostim, Sipuleucel-T, Tasonermin, Teceleukin, Tocilizumab), antiproliferative Substanzen wie beispielsweise aber nicht ausschließlich Amsacrin, Arglabin, Arsentrioxid, Asparaginase, Bleomycin, Busulfan, Dactinomycin, Docetaxel, Epirubicin, Peplomycin, Trastuzumab, Rituximab, Obinutuzumab, Ofatumumab, Tositumomab, Aromatase Inhibitoren (z.B. Exemestan, Fadrozol, Formestan, Letrozol, Anastrozol, Vorozol), Antiestrogene (z.B. Chlormadinon, Fulvestrant, Mepitiostan, Tamoxifen, Toremifen), Estrogene (z.B. Estradiol, Polyestradiolphosphat, Raloxifen), Gestagene (z.B. Medroxyprogesteron, Megestrol), Topoisomerase I Inhibitoren (z.B. Irinotecan, Topotecan), Topoisomerasen II Inhibitoren (z.B. Amrubicin, Daunorubicin, Elliptiniumacetat, Etoposid, Idarubicin, Mitoxantron, Teniposid), Mikrotubuli-aktive Substanzen (z.B. Cabazitaxel, Eribulin, Paclitaxel, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin), Telomerasemhibitoren (z.B. Imetelstat), alkylierende Substanzen und Histon-Deacetylasen Inhibitoren (z.B. Bendamustin, Carmustin, Chlormethin, Dacarbazin, Estramustin, Ifosfamid, Lomustin, Mitobronitol, Mitolactol, Nimustin Prednimustin, Procarbazin, Ranimustin, Streptozotocin, Temozolomid, Thiotepa, Treosulfan, Trofosfamid, Vorinostat, Romidepsin, Panobinostat); Substanzen, die Prozesse der Zelldifferenzierung beeinflussen wie Abarelix, Aminoglutethimid, Bexaroten, MMP Inhibitoren (Peptidmimetika, Nicht-Peptidmimetika und Tetracycline wie z.B. Marimastat, BAY 12-9566, BMS- 275291, Clodronate, Prinomastat, Doxycycline), mTOR Inhibitoren (z.B. Sirolimus, Everolimus, Temsirolimus, Zotarolimus), Antimetabolite (z.B. Clofarabin, Doxifluridin, Methotrexat, 5- Fluoruracil, Cladribin, Cytarabin, Fludarabin, Mercaptopurin, Methotrexat, Pemetrexed, Raltitrexed, Tegafur, Tioguanin), Platinverbindungen (z.B. Carboplatin, Cisplatin, Cisplatinum, Eptaplatin, Lobaplatin, Miriplatin, Nedaplatin, Oxaliplatin); Antiangiogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab), antiandrogene Verbindungen (z.B. Bevacizumab, Enzalutamid, Flutamid, Nilutamid, Bicalutamid, Cyproteron, Cyproteronacetat), Proteasomeinhibitoren (z.B. Bortezomib, Carfüzomib, Oprozomib, ONYX0914), Gonadoliberin-Agonisten und -Antagonisten (z.B. Abarelix, Buserelin, Deslorelin, Ganirelix, Goserelin, Histrelin, Triptore lin, Degare lix, Leuprorelin), Methionine Aminopeptidase Inhibitoren (z.B. Bengamid-Derivate, TNP-470, PPI-2458), Heparanaseinhibitoren (z.B. SST0001, PI- 88); Inhibitoren gegen genetisch verändertes Ras-Protein (z.B. Farnesyl-Transferase Inhibitoren wie Lonafarnib, Tipifarnib), HSP90 Inhibitoren (z.B. Geldamycin-Derivate wie 17- Allylaminogeldanamycin, 17-Demethoxygeldanamycin (17AAG), 17-DMAG, Retaspimycin Hydrochloride, IPI-493, AUY922, BIIB028, STA-9090, KW-2478), Kinesin Spindieprotein Inhibitoren (z.B. SB715992, SB743921, Pentamidine/Chlorpromazine), MEK (mitogen-activated protein kinase kinase) Inhibitoren (z.B. Trametinib, BAY 86-9766 (Refametinib), AZD6244), Kinase- Inhibitoren (z.B.: Sorafenib, Regorafenib, Lapatinib, Sutent, Dasatinib, Cetuximab, BMS-908662, GSK2118436, AMG 706, Erlotinib, Gefitinib, Imatinib, Nilotinib, Pazopanib, Roniciclib, Sunitinib, Vandetanib, Vemurafenib), Hedgehog Signalinhibitoren (z.B. Cyclopamin, Vismodegib), BTK (Bruton's Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Ibrutinib), JAK/pan-JAK (Janus Kinase) Inhibitor (z.B. SB- 1578, Baricitinib, Tofacitinib, Pacritinib, Momelotinib, Ruxolitinib, VX-509, AZD-1480, TG- 101348), PI3K Inhibitor (z.B. BAY 1082439, BAY 80-6946 (Copanlisib), ATU-027, SF-1126, DS- 7423, GSK-2126458, Buparlisib, PF-4691502, BYL-719, XL-147, XL-765, Idelalisib), SYK (Spleen Tyrosine Kinase) Inhibitor (z.B. Fostamatinib, Excellair, PRT-062607), p53-Gentherapie, Bisphosphonate (z.B. Etridonat, Clodronat, Tiludronat, Pamidronat, Alendronsäure, Ibandronat, Risedronat, Zoledronat). Zur Kombination sind außerdem beispielhaft, aber nicht ausschließlich folgende Wirkstoffe zu nennen: Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Doxorubicin in Kombination mit Estron, Vincristine, Chlorambucil, Fludarabin, Dexamethasone, Cladribin, Prednisone, 1311-chTNT, Abirateron, Aclarubicin, Alitretinoin, Bisantren, Calciumfolinat, Calciumlevofolinat, Capecitabin, Carmofur, Clodronsäure, Romiplostim, Crisantaspase, Darbepoetin- alfa, Decitabin, Denosumab, Dibrospidiumchlorid, Eltrombopag, Endostatin, Epitiostanol, Epoetin- alfa, Filgrastim, Fotemustin, Galliumnitrat, Gemcitabin, Glutoxim, Histamindihydrochlorid, Hydroxycarbamid, Improsulfan, Ixabepilon, Lanreotid, Lentinan, Levamisol, Lisurid, Lonidamin, Masoprocol, Methyltestosteron, Methoxsalen, Methylaminolevulinat, Miltefosin, Mitoguazon, Mitomycin, Mitotan, Nelarabin, Nimotuzumab, Nitracrin, Omeprazol, Palifermin, Panitumumab, Pegaspargase, PEG-epoetin-beta (Methoxy-PEG-epoetin-beta), Pegfilgrastim, Peg-interferon-alfa-2b, Pentazocin, Pentostatin, Perfosfamid, Pirarubicin, Plicamycin, Poliglusam, Porfimer-Natrium, Pralatrexat, Quinagolid, Razoxan, Sizofiran, Sobuzoxan, Natriumglycididazol, Tamibaroten, die Kombination von Tegafur und Gimeracil und Oteracil, Testosteron, Tetrofosmin, Thalidomid, Thymalfasin, Trabectedin, Tretinoin, Trilostan, Tryptophan, Ubenimex, Vapreotid, Yttrium-90- Glasmikrokugeln, Zinostatin, Zinostatin-Stimalamer. Für die Tumortherapie geeignet ist auch eine Kombination aus nicht-medikamentöser Therapie wie Chemotherapie (z.B. Azacitidin, Belotecan, Enocitabine, Melphalan, Valrubicin, Vinflunin, Zorubicin), Radiotherapie (z.B. I-125-Seeds, Palladium-103-Seed, Radium-223-chlorid) oder Phototherapie (z.B. Temoporfin, Talaporfin), die von einer medikamentösen Behandlung mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren begleitet werden oder die nach Beendigung der nichtmedikamentösen Tumortherapie wie Chemotherapie, Radiotherapie oder Phototherapie durch eine medikamentöse Behandlung mit den erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren ergänzt werden.
Die erfindungsgemäßen IRAK4 Inhibitoren können außer mit den bereits genannten auch mit folgenden Wirkstoffen kombiniert werden:
Wirkstoffe für die Alzheimertherapie wie beispielsweise Acetylcholinesterasehemmern (z.B. Donepezil, Rivastigmine, Galantamin, Tacrin), NMDA (N-Methyl-D-Aspartat)-Rezeptorantagonisten (z.B. Memantine); L-DOPA/Carbidopa (L-3,4-Dihydroxyphenylalanin), COMT (Catechol-O- Methyltransferase)-Hemmer (z.B. Entacapon), Dopaminagonisten (z.B. Ropinrol, Pramipexol, Bromocriptin), MAO-B (Monoaminooxidase-B)-Hemmer (z.B. Selegilin), Anticholinergika (z.B. Trihexyphenidyl) und NMDA-Antagonisten (z.B. Amantadin) zur Behandlung von Parkinson; Beta- Interferon (IFN-beta) (z.B. IFN beta-lb, IFN beta-la Avonex® und Betaferon®), Glatirameracetat, Immunglobuline, Natalizumab, Fingolimod und Immunsuppressiva wie Mitoxantron, Azathioprin und Cyclophosphamid zur Behandlung der Multiplen Sklerose; Substanzen zur Behandlung von pulmonalen Erkrankungen wie beispielsweise Beta-2-Sympathomimetika (z.B. Salbutamol), Anticholinergika (z.B. Glycopyrronium), Methylxanthine (z.B. Theophyllin), Leukotrienrezeptor- Antagonist (z.B. Montelukast), PDE-4 (Phosphodiesterase Typ 4)-Hemmer (z.B. Roflumilast), Methotrexat, IgE Antikörper, Azathioprin und Cyclophosphamid, Kortisolhaltige Präparate; Substanzen zur Behandlung von Osteoarthritis wie non-steroidale anti-inflammatorische Substanzen (NSAIDs). Neben den genannten Therapien sind für rheumatoide Erkrankungen wie beispielsweise rheumatoide Arthritis, Spondyloarthritiden und juvenile idiopathische Arthritis Methotrexat, Leflunomid, Jak/STAT Inhibitoren (z.B. Tofacitinib, Baricitinib, GLPG0634), TNF-Antagonisten (z.B. Adalimumab in Humira®, Etanercept, Infliximab), IL-1 Inhibitoren (z.B. Anakinra, Canakinumab, Rilonacept), und Biologika zur B-Zell- und T-Zell-Therapie (z.B. Rituximab, Abatacept) zu nennen. Neurotrophe Substanzen wie Acetylcholinesterase Inhibitoren (z.B. Donepezil), MAO (Monoaminooxidase) Inhibitoren (z.B. Selegilin), Interferone und Antikonvulsivum (z.B. Gabapentin); Wirkstoffe zur Behandlung von kardiovaskulären Erkrankungen wie beta-Blocker (z.B. Metoprolol), ACE Inhibitoren (z.B. Benazepril), Angiotensin-Rezeptorblocker (z.B. Losartan, Valsartan), Diuretika (z.B. Hydrochlorothiazid), Calciumkanal-Blocker (z.B. Nifedipin), Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin); Anti-Diabetika wie z.B. Metformin, Glinide (z.B. Nateglinid), DPP-4 (Dipeptidyl-Peptidase-4)-Inhibitoren (z.B. Linagliptin, Saxagliptin, Sitagliptin, Vildagliptin), SGLT2 (sodium/glucose cotransporter 2)-Inhibitoren/ Gliflozin (z.B. Dapagliflozin, Empagliflozin), Inkretinmimetika (Hormone Glukoseabhängiges insulinotropes Peptid (GIP)- und Glucagon-like Peptid 1 (GLP-l)-Analoga/Agonisten) (z.B. Exenatid, Liraglutid, Lixisenatide), a-Glucosidase- Hemmer (z.B. Acarbose, Miglitol, Voglibiose) und Sulfonylharnstoffe (z.B. Glibenclamid, Tolbutamid), Insulin- Sensitizer (z.B. Pioglitazon) und Insulintherapie (z.B. NPH-Insulin, Insulin lispro), Substanzen zur Behandlung einer Hypoglykämie zur Behandlung von Diabetes und metabolischem Syndrom. Lipidsenker wie beispielsweise Fibrate (z.B. Bezafibrat, Etofibrat, Fenofibrat, Gemfibrozil), Nikotinsäurederivate (z.B. Nicotinsäure/Laropiprant), Ezetimib, Statine (z.B. Simvastatin, Fluvastatin), Anionenaustauscher (z.B. Colestyramin, Colestipol, Colesevelam). Wirkstoffe wie Mesalazin, Sulfasalazin, Azathioprin, 6-Mercaptopurin oder Methotrexat, probiotische Bakterien (Mutaflor, VSL#3®, Lactobacillus GG, Lactobacillus plantarem, L. acidophilus, L. casei, Bifidobacterium infantis 35624, Enterococcus fecium SF68, Bifidobacterium longum, Escherichia coli Nissle 1917), Antibiotika wie beispielsweise Ciprofloxacin und Metronidazol, Antidiarrhoika wie z.B. Loperamid oder Laxativa (Bisacodyl) zur Behandlung von chronisch- entzündlichen Darmerkrankungen. Immunsuppressiva wie Glucocorticoide und non-steroidale anti- inflammatorische Substanzen (NSAIDs), Cortison, Chloroquin, Cyclosporin, Azathioprin, Belimumab, Rituximab, Cyclophosphamid zur Behandlung von Lupus erythematodes. Beispielhaft aber nicht ausschließlich Calcineurinhemmer (z.B. Tacrolimus und Ciclosporin), Zellteilungshemmer (z.B. Azathioprin, Mycophenolat Mofetil, Mycophenolsäure, Everolimus oder Sirolimus), Rapamycin, Basiliximab, Daclizumab, Anti-CD3 -Antikörper, Anti-T-Lymphozytenglobulin/Anti-Lymphozytenglobulin bei Organtransplantation. Vitamin D3 -Analoga wie beispielsweise Calcipotriol, Tacalcitol oder Calcitriol; Salicylsäure, Harnstoff, Ciclosporin, Methotrexat, Efalizumab bei dermatologischen Erkrankungen. Glucocorticoide (z.B. Prednisone), immunosupressive Substanzen wie beispielsweise Azathioprine, Cyclophosphamid, Mycophenolat Mofetil; Hydroxychloroquin, ACE Inhibitoren (z.B. Captopril, Benazepril, Enalapril, Fosinopril), Angiotensin-Rezeptorblocker (z.B. Losartan, Valsartan), beta- Blocker (z.B. Metoprolol), Calciumkanal-Blocker (z.B. Nifedipin), und Immunsuppressiva wie z.B. Ciclosporin zur Behandlung von Nierenerkrankungen, Nephropathien und glomeruläre Krankheiten.
Weiterhin seien Arzneimittel genannt, die mindestens eine der erfindungsgemäßen Verbindungen und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe enthalten, insbesondere EP4-Inhibitoren (Prostaglandin E2 Receptor 4 Inhibitoren), P2X3- Inhibitoren (P2X Purinoceptor 3), PTGES-lnhibitoren (Prostaglandin E Synthase Inhibitoren) oder AKRlC3-Inhibitoren (Aldo-keto reductase family 1 member C3 Inhibitoren), zur Behandlung und/oder Prävention der zuvor genannten Erkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck können sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctival, über das Ohr oder als Implantat bzw. Stent. Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen in geeigneten Applikations-formen verabreicht werden. Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende, die erfin- dungs-'gemäßen Verbindungen schnell und/oder modifiziert abgebende Applika-tions-formen, die die erfindungsgemäßen Verbindungen in kristalliner und/oder amorpher und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nicht-überzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaft-resistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Frei- Setzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zer-fallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Filme/Lyophylisate, Kapseln (beispielsweise Hart- oder Weich- gelatine-'kapseln), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen. Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. mtra-'venös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Applikationsformen u.a. Injektions- und Infusions-'zuberei- tun-'gen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen PuHvern. Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z.B. Inhalationsarzneiformen (u.a. Pulver-inhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen, -lösungen oder -sprays, lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- oder Augen-präparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermale therapeutische Systeme (z.B. Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Bevorzugt sind die orale oder parenterale Applikation, insbesondere die orale Applikation.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in die angeführten Applikations-formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten, nichttoxischen, pharma-'zeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a. Trägerstoffe (beispiels-'weise mikrokristalline Cellulose, Lactose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige Poly-'ethylen-'glycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittel (beispielsweise Natrium^dodecyHsulfat, Polyoxy-'sorbitan-'oleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), syn-thetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispiels^weise Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und Geschmacks- und/oder Geruchs-'korrigentien. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die mindestens eine erfin-'dungs^gemäße Ver-'bin-'dung, üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genann-ten Zwecken.
Im Allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation Mengen von etwa 0.001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 0.5 mg/kg Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler Applikation beträgt die Dosierung etwa 0.01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0.01 bis 20 mg/kg und ganz besonders bevorzugt 0.1 bis 10 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg, individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten MindesrTnenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muss. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehreren Einzelgaben über den Tag zu verteilen.
Die nachfolgenden Ausführungsbeispiele erläutern die Erfindung. Die Erfindung ist nicht auf die Beispiele beschränkt.
Die Prozentangaben in den folgenden Tests und Beispielen sind, sofern nicht anders angegeben, Gewichtsprozente; Teile sind Gewichtsteile. Lösungsmittelverhältnisse, Verdünnungsverhältnisse und Konzentrationsangaben von flüssig/flüssig-Lösungen beziehen sich jeweils auf das Volumen.
Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch die folgenden Syntheseschemata verdeutlicht.
Als Ausgangsmaterial zur Synthese der erfindungsgemäßen Verbindungen werden Carbonsäuren (Intermediat V3) verwendet, welche kommerziell erhältlich sind oder auf literaturbekannten oder analog zu literaturbekannten Wegen (siehe zum Beispiel European Journal of Organic Chemistry 2003, 8, 1559 - 1568, Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 1990, 38, 9, 2446 - 2458, Synthetic Communications 2012, 42, 658 - 666, Tetrahedron, 2004 , 60, 51, 11869 - 11874) hergestellt werden können (siehe beispielsweise Syntheseschema 1). Einige Carbonsäuren V3 können ausgehend von Carbonsäureestern (Intermediat V2) durch Verseifung (vergleiche zum Beispiel die Umsetzung von Ethyl-6-(hydroxymethyl)pyridin-2-carboxylat mit wässriger Natriumhydroxidlösung in Methanol, WO2004113281) oder - in dem Fall, dass es sich um einen tert-Butylester handelt - durch Reaktion mit einer Säure wie zum Beispiel Chlorwasserstoff oder Trifluoressigsäure (vergleiche zum Beispiel Dalton Transactions, 2014 , 43, 19, 7176 - 7190) hergestellt werden. Die Carbonsäuren V3 können auch in Form ihrer Alkalimetallsalze verwendet werden. Die Herstellung der Intermediate V2 kann gegebenenfalls aus den Intermediaten VI erfolgen, welche als Substituent X1 ein Chlor, Brom oder Iod tragen, durch Umsetzung in einer Kohlenmonoxid- Atmosphäre gegebenenfalls unter Überdruck in Gegenwart eines Phosphinliganden wie zum Beispiel l,3-Bis(diphenylphoshino)propan, einer Palladium- Verbindung wie zum Beispiel Palladium(II)acetat und einer Base wie zum Beispiel Triethylamin unter Zusatz von Ethanol oder Methanol in einem Lösemittel wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid (für Herstellungsmethoden vergleiche zum Beispiel WO2012112743, WO 2005082866, Chemical Communications (Cambridge, England), 2003, 15, 1948 - 1949, WO200661715). Die Intermediate VI sind entweder kommerziell erhältlich oder können auf literaturbekannten Wegen hergestellt werden. Beispielhafte Herstellungsmethoden sind in WO 2012061926, European Journal of Organic Chemistry, 2002, 2, 327 - 330, Synthesis, 2004, 10, 1619— 1624, Journal of the American Chemical Societ , 2013, 135, 32, 12122 - 12134, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2014 24, 16, 4039 - 4043, US2007185058, WO2009117421 aufgeführt.
Figure imgf000028_0001
Intermediat V1 Intermediat V2 Intermediat V3
Syntheseschema 1
X1 bedeutet Chlor, Brom oder Iod.
Rd bedeutet Methyl, Ethyl, Benzyl oder tert-Butyl.
R3, R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) beschriebenen Definitionen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) erfolgt nach Syntheseschema 2. l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)ethanon (CAS 98619-07-9) wird mit Kaliumnitrat in konzentrierter Schwefelsäure zu Intermediat 1 umgesetzt. Intermediat 1 wird dann mit Hydrazinhydrat in Ethanol unter Rückfluß zu Intermedat 2 umgesetzt. Intermediate 3 werden aus Intermediat 2 durch Reaktion mit Alkylchloriden, Alkylbromiden, Alkyliodiden oder Alkylsulfonaten hergestellt (vergleiche hierzu zum Beispiel WO2015091426, Herstellung der Intermediate 8; beispielhaft seien als geeignete Alkylhalogenide Iodmethan, Iodethan, 2-Iodpropan, (Brommethyl)cyclopropan und 1 , 1 , 1 -Trifluor-2- iodethan gennant). Bevorzugt ist die Verwendung von Alkyliodiden in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMF. Intermediate 4 werden aus den Intermediaten 3 durch Reduktion der Nitrogruppe in einer Wasserstoffatmosphäre in Gegenwart von Palladium auf Kohle erhalten. Als Lösemittel eignet sich eine Mischung aus Methanol und THF. Verbindungen der allgemeinen Formel (II), die im Syntheseschema 2 als Intermediate 5 bezeichnet sind, werden durch eine Amidsynthese aus den Intermediaten 4 erhalten (vergleiche zum Beispiel WO2015091426). Bevorzugt ist die Verwendung von HATU in DMF in Gegenwart von Triethylamin. Ausgehend von den Intermediaten 5 erhält man durch Reaktion mit 4-Brom-2-methylbutanol oder 3-Hydroxy-3-methylbutyl-4- methylbenzolsulfonat eine Teilmenge der Verbindungen der Formel (I) mit der Bedeutung R1 = OH. Bevorzugt ist die Verwendung von 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und Kaliumcarbonat in DMF. Eine weitere Teilmenge mit der Bedeutung R1 = CO2H erhält man ausgehend von den Intermediaten 5 durch die Reaktion mit 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on (CAS 3709-08-8) in Gegenwart von Kaliumcarbonat in DMSO.
Figure imgf000029_0001
(i)
Syntheseschema 2
Die Substituenten R1, R2, R3, R4 haben die in der allgemeinen Formel (I) angegebenen Definitionen.
Figure imgf000029_0002
THF Tetrahydrofuran
HATU 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'- tetramethyluronium-hexafluorophosphat (CAS 148893-10-1)
RT Raumtemp er atur
Rt Retentionszeit
HPLC Hochleistungsflüssigkeitschromatographie h Stunde(n) min Minute(n) s Singlet sbr Singlet breit d Doublet m Multiplet q Quartet t Triplet
UPLC Ultra-Hochleistungsflüssigchromatographie
DAD Diodenarraydetektor
ELSD Verdampfungslichtstreudetektor
ESI Elektronenspray-Ionisation
SQD Single Quadrupole Detektor
Methoden
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vor- und/ oder Zwischenstufen wurden durch LC- MS analysiert: LC-MS Methoden (analytisch):
UPLC-MS Methode A Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser+ 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm.
UPLC-MS Methode B
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6- 2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperature: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
UPLC-MS Methode C
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitrile + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0- 1.6 min 1-99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm.
UPLC-MS Methode D
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ4000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitrile; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΕ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
UPLC-MS Methode E
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6- 2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 1 μΕ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
UPLC-MS Methode F Instrument: Waters Acquity UPLC-MS ZQ2000; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1 mm; Eluent A: Wasser + 0.2% Ammoniak (32%), Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1-99% B, 1.6- 2.0 min 99% B; Fluss 0.8 mL/min; Temperatur: 60 °C; Injection: 1 μL; DAD scan: 210-400 nm; ELSD.
In einigen Fällen erfolgte die Aufreinigung von Substanzgemischen durch Säulenchromatographie an Kieselgel.Zur Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen sowie deren Vorstufen und/ oder Zwischenstufen wurde eine säulenchromatographische Reinigung („Flash-Chromatographie") an Kieselgel durchgeführt unter Verwendung von Geräten Isolera® der Firma Biotage. Hierbei kamen Kartuschen der Firma Biotage wie zum Beispiel die Kartusche „SNAP Cartridge, KP SIL" unterschiedlicher Größe zum Einsatz. Intermediat 1 l-(2-Fluor-4-hydroxy-5-nitrophenyl)ethanon
Figure imgf000032_0001
10 g (65 mmol) l-(2-Fluor-4-hydroxyphenyl)ethanon wurden in 100 ml konzentrierter Schwefelsäure gelöst und bei -5°C mit 7.9 g Kaliumnitrat (78 mmol) versetzt. Es wurde 2 h bei -5°C gerührt und dann auf 400 ml Eis gegeben. Der ausgefallene Feststoff wurde ab filtriert und getrocknet. Man erhielt 12.28 g (95%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, CDC13): δ [ppm] = 2.63 (d, 3H), 6.92 (d, 1H), 8.80 (d, 1H), 10.95 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 200; Rt = 0.90 min (Methode E) .
Intermediat 2
3-Methyl-5-nitro-lH-indazol-6-ol
Figure imgf000032_0002
12.25 g (61 mmol) l-(2-Fluor-4-hydroxy-5-nitrophenyl)ethanon wurden in 123 ml Ethanol gelöst und mit 15 ml Hydrazinhydrat 2 h am Rückfluss erwärmt. Nach dem Abkühlen wurden 25 ml Wasser zugegeben und der pH Wert mit IN Salzsäure auf 3-4 eingestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 6.67 g (56%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 6.94 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 12.69 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 194; Rt = 0.84 min (Methode E) . Intermediat 3-1
6-Methoxy-3-methyl-5-nitro-lH-indazol
Figure imgf000033_0001
3.9 g (20 mmol) 3-Methyl-5-nitro-lH-indazol-6-ol wurden in 75 ml DMF mit 1.5 ml (24 mmol) Iodmethan und 4.19 g (30 mmol) Kaliumcarbonat bei 60 °C 2 h gerührt. Dann wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit dreimal 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Wasser sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4.03 g (96%) der Titelvebindung. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.48 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 7.11 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 12.94 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 208; Rt = 0.87 min (Methode E) . Intermediat 3-2
6-Ethoxy-3-methyl-5-nitro-lH-indazol
Figure imgf000033_0002
5 g (26 mmol) 3-Methyl-5-nitro-lH-indazol-6-ol wurden in 100 ml DMF mit 2.3 ml (28 mmol) Iodethan und 5.36 g (38 mmol) Kaliumcarbonat bei 60 °C 5 h gerührt. Dann wurden 1.14 ml (14 mmol) Iodethan und 5.36 g (38 mmol) Kaliumcarbonat zugegeben und weitere 2 h bei 60 °C gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit dreimal 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Wasser sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4.4 g (76%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.37 (tr, 3H), 2.48 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.09 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 12.90 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 222; Rt = 0.97 min (Methode E) . Intermediat 3-3
6-Isopropoxy-3-methyl-5-nitro-lH-indazol
Figure imgf000034_0001
3.9 g (20 mmol) 3-Methyl-5-nitro-lH-indazol-6-ol wurden in 75 ml DMF mit 2.2 ml (22 mmol) 2- Iodpropan und 4.2 g (30 mmol) Kaliumcarbonat bei 60 °C 3 h gerührt. Danach wurde das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand in 200 ml Wasser aufgenommen und mit dreimal 250 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Wasser sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 4.62 g (97%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 4.75 - 4.87 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 12.85 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 236; Rt = 1.05 min (Methode E) .
Intermediat 4-1
6-Methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin
Figure imgf000034_0002
2 g (9.6 mmol) 6-Methoxy-3-methyl-5-nitro-lH-indazol wurden in einem Gemisch aus 60 ml THF und 23 ml Methanol in Gegenwart von 1 g Pd/Kohle (10 % Pd) unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 h hydriert. Es wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 1.63 g (95%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.32 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.46 (sbr, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 11.99 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 178; Rt = 0.63 min (Methode F) .
Intermediat 4-2
6-Ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin
Figure imgf000035_0001
4.2 g (19 mmol) 6-Ethoxy-3-methyl-5-nitro-lH-indazol wurden in einem Gemisch aus 115 ml THF und 45 ml Methanol in Gegenwart von 2.2 g Pd/Kohle (10 % Pd) unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 h hydriert. Es wurde ab filtriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 3.54 g (97%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.39 (tr, 3H), 2.32 (s, 3H), 4.04 (q, 2H), 4.44 (sbr, 2H), 6.73 (s, 2H), 11.96 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 192; Rt = 0.73 min (Methode F) .
Intermediat 4-3
6-Isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin
Figure imgf000035_0002
2 g (8.5 mmol) 6-Isopropoxy-3-methyl-5-nitro-lH-indazol wurden in einem Gemisch aus 51 ml THF und 20 ml Methanol in Gegenwart von 1 g Pd/Kohle (10 % Pd) unter einer Wasserstoffatmosphäre 3 h hydriert. Es wurde abfiltriert und das Filtrat eingeengt. Man erhielt 1.69 g (97%>) der Titelverbindung. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 2.32 (s, 3H), 4.40 (sbr, 2H), 4.55 - 4.65 (m, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 1 1.92 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 206; Rt = 0.53 min (Methode E) .
Intermediat 5-1 N-(6-Methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000036_0001
0.8 g (3.3 mmol) 6-Methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin und 638 mg (3.3 mmol) 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 1.9 g (5 mmol) HATU in der Gegenwart von 698 μΐ (5 mmol) Triethylamin in 10 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde auf 20 ml Wasser gegeben und 30 min gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 1.3 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 2.45 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 8.18 - 8.23 (m, 1H), 8.37 - 8.46 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 10.41 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H] + = 351; Rt = 1.15 min (Methode B) .
Intermediat 5-2
6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000036_0002
0.8 g (3.3 mmol) 6-Methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin und 625 mg (3.3 mmol) 6-(l,l- Difluorethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 1.9 g (5 mmol) HATU in der Gegenwart von 698 μΐ (5 mmol) Triethylamin in 10 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde auf 20 ml Wasser gegeben und 30 min gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 1.3 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.16 (tr, 3H), 2.46 (s, 3H), 4.01 (s, 3H), 7.05 (s, 1H), 7.99 - 8.04 (m, 1H), 8.26 - 8.35 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 12.51 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H] + = 347; Rt = 1.15 min (Methode B). Intermediat 5-3
N-(6-Ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000037_0001
1.85 g (7.7 mmol) 6-Ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin und 1.48 g (7.7 mmol) 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 4.4 g (11.6 mmol) HATU in der Gegenwart von 1.6 ml (11.6 mmol) Triethylamin in 20 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde auf 40 ml Wasser gegeben und 30 min gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 3.1 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.49 (tr, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.21 (q, 2H), 7.03 (s, 1H), 8.20 - 8.24 (m, 1H), 8.38 - 8.48 (m, 2H), 8.69 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H] + = 365; Rt = 1.22 min (Methode F) .
Intermediat 5-4
6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000038_0001
1.85 g (7.7 mmol) 6-Ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin und 1.4 g (7.7 mmol) 6-(l,l- Difluorethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 4.4 g (11.6 mmol) HATU in der Gegenwart von 1.6 ml (11.6 mmol) Triethylamin in 20 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde auf 40 ml Wasser gegeben und dreimal mit 80 ml Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit 100 ml Wasser sowie gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 2.67 g (95%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.50 (tr, 3H), 2.15 (tr, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.22 (q, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 2H), 8.73 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.48 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 361 ; Rt = 1.21 min (Methode F) .
Intermediat 5-5
N-(6-Isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000038_0002
0.9 g (4.2 mmol) 6-Isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin und 796 mg (4.2 mmol) 6- (Trifluormethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 2.4 g (6.2 mmol) HATU in der Gegenwart von 0.84 ml (6.2 mmol) Triethylamin in 12 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde auf 20 ml Wasser gegeben und 30 min gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt. Es wurden 1.6 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1 .39 (d, 6H), 2.46 (s, 3H), 4.76 - 4.89 (m, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.20 - 8.24 (m, 1H), 8.38 - 8.48 (m, 2H), 8.71 (s, 1 H), 10.67 (s, 1 H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 379; Rt = 1 .27 min (Methode F) .
Intermediat 5-6
6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000039_0001
0.9 g (4.2 mmol) 6-Isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-amin und 779 mg (4.2 mmol) 6-(l , l - Difluorethyl)pyridin-2-carbonsäure wurden mit 2.4 g (6.2 mmol) HATU in der Gegenwart von 0.84 ml (6.2 mmol) Triethylamin in 12 ml DMF bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Dann wurde auf 20 ml Wasser gegeben und 30 min gerührt. Der ausgefallene Feststoff wurde abgesaugt, in Dichlormethan gelöst, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Es wurden 1.7 g der Titelverbindung als Rohprodukt erhalten. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.41 (d, 6H), 2.15 (tr, 3H), 2.45 (s, 3H), 4.81 - 4.90 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.29 - 8.35 (m, 2H), 8.75 (s, 1H), 10.62 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 375; Rt = 1.25 min (Methode F) .
Beispiel 1 N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-3-methyl-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000040_0001
960 mg (2.7 mmol) N-(6-Methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Intermediat 5-1) wurden in 9.6 ml DMF mit 333 μΐ (2.7 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 1.1 g (8.2 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei 60 °C gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 93 mg (8%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.17 (s, 6H), 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.30 - 4.41 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.52 - 7.57 (m, 1H), 8.22 (d, 1H), 8.39 - 8.44 (m, 1H), 8.44 - 8.48 (m, 1H), 8.61 (s, 1H), 10.48 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 437; Rt = 1.33 min (Methode F) . Beispiel 2
6-(l,l-Difluorethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-methoxy-3-methyl-2H-indazol-5- yl]pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000040_0002
871 mg (2.5 mmol) 6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2- carboxamid (Intermediat 5-2) wurden in 8.8 ml DMF mit 306 μΐ (2.5 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2- ol und 1 g (7.5 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei 60 °C gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 141 mg (13%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.16 (s, 6H), 1.87 - 1.95 (m, 2H),2.17 (tr, 3H), 2.59 ( 3H), 3.98 (s, 3H), 4.3 1 - 4.39 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 2H), 8.58 ( 1H), 10.64 (s, 1H). UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 433; Rt = 1.21 min (Methode B) .
Beispiel 3
4-[6-Methoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2-yl]- 2,2-dimethylbutansäure
Figure imgf000041_0001
300 mg (0.86 mmol) N-(6-Methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid (Intermediat 5-1) wurden mit 489 μΐ (4.3 mmol) 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on und 599 mg (4.3 mmol) Kaliumcarbonat in 6.5 ml DMSO bei 130 °C 96 h gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 35 mg (9%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO- de): δ [ppm]= 1.20 (s, 6H), 1.94 - 2.09 (m, 2H), 2.57 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 - 4.34 (m, 2H),7.06 (s, 1H), 8.21 (dd, 1H), 8.37 - 8.43 (m, 1H), 8.44 - 8.49 (m, 1H), 8.60 (s, 1H), 10.48 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 465; Rt = 1.23 min (Methode E) . Beispiel 4
4-[5-({[6-(l,l-Difluorethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-6-methoxy-3-methyl-2H-indazol-2-yl]- 2,2-dimethylbutansäure
Figure imgf000041_0002
300 mg (0.86 mmol) 6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-methoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridm-2- carboxamid (Intermediat 5-2) wurden mit 489 μΐ (4.3 mmol) 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on und 599 mg (4.3 mmol) Kaliumcarbonat in 6.5 ml DMSO bei 130 °C 96 h gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 29 mg (7%) der Titelverbindung. 'H-NMR (400MHZ, DMSO- de): δ [ppm]= 1.18 (s, 6H), 1.94 - 2.05 (m, 2H), 2.16 (tr, 3H), 2.56 (s, 3H), 3.97 (s, 3H), 4.20 - 4.31 (m, 2H),7.05 (s, 1H), 7.98 - 8.05 (m, 1H), 8.25 - 8.34 (m, 2H), 8.57 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 461 ; Rt = 1.22 min (Methode E) .
Beispiel 5 N-[6-Ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-methyl-2H-indazol-5-yl]-6-(trifluormethyl)pyridin- 2-carboxamid
Figure imgf000042_0001
2 g (5.5 mmol) N-(6-Ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Intermediat 5-3) wurden in 19 ml DMF mit 669 μΐ (5.5 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 2.3 g (16.5 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei 60 °C gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 95 mg (4%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.16 (s, 6H), 1.49 (tr, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.59 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.30 - 4.40 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 8.20 - 8.25 (m, 1H), 8.37 - 8.49 (m,
2H), 8.62 (s, 1H), 10.71 (s, 1H). Beispiel 6
6-(l,l-Difluorethyl)-N-[6-ethoxy-2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-3-methyl-2H-indazol-5-yl]pyridin- 2-carboxamid
Figure imgf000043_0001
2 g (5.7 mmol) 6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2-carboxamid (Intermediat 5-4) wurden in 20 ml DMF mit 691 μΐ (5.7 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 2.3 g (16.5 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei 60 °C gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 91 mg (4%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.16 (s, 6H), 1.49 (tr, 3H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.15 (tr, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.31 - 4.38 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 7.96 - 8.03 (m, 1H), 8.26 - 8.33 (m, 2H), 8.66 (s, 1H), 10.67 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 447; Rt = 1.41 min (Methode F) . Beispiel 7
4-[6-Ethoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2-yl]-2,2- dimethylbutansäure
Figure imgf000043_0002
600 mg (1.65 mmol) N-(6-Ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Intermediat 5-3)wurden mit 930 μΐ (8.2 mmol) 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on und 1.1 g (8.2 mmol) Kaliumcarbonat in 12 ml DMSO bei 130 °C 144 h gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 33 mg (4%) der Titelverbindung. 'H-NMR (400MHZ, DMSO- de): δ [ppm]= 1.19 (s, 6H), 1.49 (tr, 3H), 1.94 - 2.04 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.18 (q, 2H), 4.22 - 4.30 (m, 2H),7.03 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.37 - 8.49 (m, 2H), 8.62 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 479; Rt = 1.35 min (Methode E) . Beispiel 8
4-[5-({[6-(l,l-Difluorethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-6-ethoxy-3-methyl-2H-indazol-2-yl]- 2,2-dimethylbutansäure
Figure imgf000044_0001
600 mg (1.66 mmol) 6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-ethoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2- carboxamid (Intermediat 5-4) wurden mit 940 μΐ (8.3 mmol) 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on und 1.15 g (8.3 mmol) Kaliumcarbonat in 12 ml DMSO bei 130 °C 96 h gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 37 mg (5%) der Titelverbindung. 'H-NMR (400MHZ, DMSO- de): δ [ppm]= 1.19 (s, 6H), 1.50 (tr, 3H), 1.94 - 2.04 (m, 2H),2.14 (tr, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.19 (q, 2H), 4.22 - 4.30 (m, 2H),7.02 (s, 1H), 7.96 - 8.04 (m, 1H), 8.26 - 8.35 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 10.67 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 475; Rt = 1.28 min (Methode E).
Beispiel 9 N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-isopropoxy-3-methyl-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000045_0001
1.1 g (3 mmol) N-(6-Isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid (Intermediat 5-5) wurden in 10 ml DMF mit 363 μΐ (3 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2-ol und 1.2 g (9 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei 60 °C gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 165 mg (12%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.17 (s, 6H), 1.39 (d, 6H), 1.85 - 1.95 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 4.31 - 4.40 (m, 2H), 4.76 - 4.87 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.18 - 8.25 (m, 1H), 8.38 - 8.48 (m, 2H), 8.64 (s, 1H), 10.71 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 465; Rt = 1.47 min (Methode F). Beispiel 10
6-(l,l-Difluorethyl)-N-[2-(3-hydroxy-3-methylbutyl)-6-isopropoxy-3-methyl-2H-indazol-5- yl]pyridin-2-carboxamid
Figure imgf000045_0002
1.2 g (3.1 mmol) 6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2- carboxamid (Intermediat 5-6) wurden in 11 ml DMF mit 383 μΐ (3.1 mmol) 4-Brom-2-methylbutan-2- ol und 1.3 g (9.4 mmol) Kaliumcarbonat über Nacht bei 60 °C gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 103 mg (7%) der Titelverbindung. 'H-NMR (400MHZ, DMSO-de): δ [ppm] = 1.17 (s, 6H), 1.40 (d, 6H), 1.87 - 1.95 (m, 2H), 2.14 (tr, 3H), 2.58 (s, 3H), 4.31 - 4.40 (m, 2H), 4.80 - 4.89 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.98 - 8.02 (m, 1H), 8.28 - 8.33 (m, 2H), 8.68 (s, 1H), 10.66 (s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 461 ; Rt = 1.45 min (Methode F) . Beispiel 11
4-[6-Isopropoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol-2-yl]- 2,2-dimethylbutansäure
Figure imgf000046_0001
600 mg (1.58 mmol) N-(6-Isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)-6-(trifluormethyl)pyridin-2- carboxamid (Intermediat 5-5) wurden mit 896 μΐ (7.9 mmol) 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on und 1 g (7.9 mmol) Kaliumcarbonat in 12 ml DMSO bei 130 °C 120 h gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 85 mg (11%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO- de): δ [ppm]= 1.19 (s, 6H), 1.40 (d, 6H), 1.96 - 2.04 (m, 2H), 2.56 (s, 3H), 4.21 - 4.30 (m, 2H),4.76 - 4.86 (m, 1H), 7.10 (s, 1H), 8.22 (dd, 1H), 8.38 - 8.48 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 12.41 (br s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 493; Rt = 1.34 min (Methode E) .
Beispiel 12
4-[5-({[6-(l,l-Difluorethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-6-isopropoxy-3-methyl-2H-indazol-2- yl]-2,2-dimethylbutansäure
Figure imgf000047_0001
600 mg (1.6 mmol) 6-(l,l-Difluorethyl)-N-(6-isopropoxy-3-methyl-lH-indazol-5-yl)pyridin-2- carboxamid (Intermediat 5-6) wurden mit 905 μΐ (8 mmol) 3,3-Dimethyldihydrofuran-2(3H)-on und 1.1 g (8 mmol) Kaliumcarbonat in 12 ml DMSO bei 130 °C 120 h gerührt. Es wurde abgesaugt und das Filtrat durch präparative HPLC gereinigt. Man erhielt 79 mg (10%) der Titelverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO- de): δ [ppm]= 1.20 (s, 6H), 1.41 (d, 6H), 1.95 - 2.04 (m, 2H), 2.14 (tr, 3H), 2.56 (s, 3H), 4.21 - 4.30 (m, 2H),4.79 - 4.88 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.99 (dd, 1H), 8.27 - 8.34 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 10.66 (s, 1H), 12.40 (br s, 1H).
UPLC-MS (ESI+): [M + H]+ = 488; Rt = 1.31 min (Methode E).
Bewertung der physiologischen Wirksamkeit
Inhibition der IKAK4 Kinaseaktivtät und Selektivität gegenüber TrkA
IRAK4-Kinaseassay
Die IRAK4 -inhibitorische Aktivität der erfindungsgemäßen Substanzen wurde in dem nachfolgend beschriebenen Irak4-TR-FRET-Assay gemessen (TR-FRET = Time Resolved Fluorescence Resonance Energy Transfer).
Rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem GST (Glutathion-S-Transferase) und humanem IRAK4 (Aminosäuresequenz des Fusionsproteins siehe Abbildung 1 ; IRAK4 Accession Number NP 057207.2 (Uniport No Q9NWZ3)), exprimiert in Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Hi5, BTI-TN-5B1-4, Zelllinie gekauft von Invitrogen, Katalog-Nr. B855-02) und gereinigt via Affinitätschromatographie, wurde als Enzym verwendet. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde das biotinylierte Peptid Biotin- Ahx-KKARFSRFAGSSPSQASFAEPG (C-Terminus in Amid-Form) verwendet, das z.B. bei der Firma Biosyntan GmbH (Berlin-Buch) gekauft werden kann.
Für den Assay wurden 11 verschiedene Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM aus einer 2 niM Lösung der Testsubstanz in DMSO hergestellt. 50 nl der jeweiligen Lösung wurden in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von Irak4 in Assaypuffer [50 mM HEPES pH 7.5, 5 mM MgC12, 1.0 mM Dithiothreitol, 30 μΜ aktiviertes Natriumorthovanadat, 0,1 % (w/v) bovines gamma-Globulin (BGG) 0,04% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 1 ,67 mM =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 1 mM) und Peptidsubstrat (0,83 μΜ =Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 0,5 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des Irak4 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen in der Größenordnung von etwa 0,2 nM. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von TR-FRET-Detektionsreagentien [0,1 μΜ Streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays; Frankreich, Katalog-Nr. 610SAXLG) und 1,5 nM Anti- phosho-Serin Antikörper [Merck Millipore, „STK Antibody", Katalog-Nr. 35-002] und 0,6 nM LANCE EU-W1024-markierter anti-Maus-IgG- Antikörper (Perkin-Elmer, Produkt-Nr. AD0077, alternativ kann ein Terbium-Kryptat-markierter anti-Maus-IgG- Antikörper von Cisbio Bioassays verwendet werden) in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 0.4 % [w/v] bovines Serumalbumin [BSA] in 25 mM HEPES pH 7,5].
Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz- Energietransfers vom Europium-Chelat markierten anti-Maus-IgG-Antikörper zum Streptavidin- XL665. Hierzu wurden in einem TR-FRET-Meßgerät, z.B. einem Rubystar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Germany) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz-Emissionen bei 620 nm and 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Testsubstanz = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,073 nM getestet (20 μΜ, 5,7 μΜ, 1,6 μΜ, 0,47 μΜ, 0,13 μΜ, 38 nM, 11 nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM und 0,073 nM). Die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt (2 mM bis 7,3 nM in 100 % DMSO) durch serielle Verdünnungen. Die IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit.
Die Beispielverbindungen zeigen eine Inhibition der IRAK4 Kinaseaktivität (siehe Tabelle 1).
TrkA-Kinaseassay Trk (tropomyosin-related kinase)-A wird durch die Bindung von NGF (Nerve growth factor) aktiviert. Es ist beispielsweise in der malignen Transformation, der Chemotaxis und Metastasis von Tumoren involviert. Insbesondere ist TrkA mit nociceptiven and neuropathischen Schmerz bei Erwachsenen inklusive chronischem Schmerz und Krebsschmerzen assoziiert (Hirose, Kuroda, et al., Pain Practice, 2016).
Es ist jedoch zu beachten, dass Trk-A wichtig für die Entwicklung von sympathischen Nerven ist. Patienten mit einer Loss-of-Function Mutation in TrkA entwicklen hereditären sensorischen und autonomen Neuropathie Typ IV (CIPA, congenital insensitivity to pain and anhidrosis), welcher mit einer erheblichen Störung des Schmerz- und Temperatursinns einhergeht (Indo, Clinical Genetics, 2012). Des Weiteren scheint TrkA eine Rolle bei der Reifung von cholinergen Neuronen, bei der Entwicklung des Thymus, der frühen Ovarialentwicklung und bei der Entwicklung von bestimmen Immunzellen zu spielen (Tessarollo, L., Cytokine & Growth Factor Reviews, 1998; Garcia- Suärez, Germanä, et al., Journal of Neuroimmunology, 2000; Coppola, Barrick, et al., Development, 2004; Dissen, Garcia-Rudaz, et al., Seminars in reproductive medicine, 2009). Aufgrund der genannten potentiellen Funktionen wurde die Selektivität bezüglich TrkA bestimmt.
Die TrkA-inhibitorische Aktivität der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem nachfolgend beschriebenen TrkA-HTRF-Assay (HTRF = Homogeneous Time Resolved Fluorescence) gemessen.
Als Kinase wurde ein rekombinantes Fusionsprotein aus N-terminalem His6-getaggten GST und einem C-terminalen Fragment des humanen TrkA (Aminosäuren 443-796 von TrkA Accession- Number ΝΡ 002520.2), exprimiert in Bakulovirus-infizierten Insektenzellen (Sf9) und gereinigt durch Affinitätschromatographie, verwendet, das von der ProQinase GmbH, Freiburg (Product No.: 0311- 0000-2) gekauft wurde. Als Substrat für die Kinasereaktion wurde biotinyliertes poly-Glu,Tyr (4:1)- Kopolymer von CisBio Bioassays (# 61GT0BLA) verwendet.
Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine schwarze low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2 μΐ einer Lösung von TrkA in Assaypuffer [8 mM MOPS/HCl pH 7,0, 10 mM MgC12, 1,0 mM Dithiothreitol, 0,2 mM EDTA, 0,01% (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Kinasereaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Kinasereaktion gestartet durch Zugabe von 3 μΐ einer Lösung von Adenosine-tri-phosphat (ATP, 16,7 μΜ => Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 10 μΜ) und Substrat (2,27 μg/ml μΜ => Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist 1,36 μg/ml) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 60 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des TrkA wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete (typische TrkA-Endkonzentrationen im 5-μ1- Assayvolumen lagen in der Größenordnung von etwa 20 pg/μΐ). Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 5 μΐ einer Lösung von HTRF-Detektionsreagentien (30 nM Streptavidin-XL665 (Cisbio Bioassays, Frankreich) und 1,4 nM PT66-Eu-Chelat, ein Europiumchelat-markierter anti-Phospho- Tyrosin Antikörper von Perkin Elmer (statt des PT66-Eu-Chelat kann auch PT66-Tb-Kryptat von Cisbio Bioassays verwendet werden) in wässriger EDTA-Lösung (100 mM EDTA, 0.2 % (w/v) Bovines Serumalbumin (BSA) in 50 mM HEPES/HC1 pH 7.0). Die resultierende Mischung wurde 1 h bei 22°C inkubiert, um die Bildung eines Komplexes aus dem biotinylierten phosphorylierten Substrat und den Detektionsreagentien zu ermöglichen. Anschließend wurde die Menge des phosphorylierten Substrates ausgewertet durch eine Messung des Resonanz-Energietransfers vom PT66-Eu-Chelat zum Streptavidin-XL665. Hierzu wurden in einem HTRF-Meßgerät, z.B. einem Pherastar (BMG Labtechnologies, Offenburg, Deutschland) oder einem Viewlux (Perkin-Elmer), die Fluoreszenz- Emissionen bei 620 nm und 665 nm nach Anregung bei 350 nm gemessen. Das Verhältnis der Emissionen bei 665 nm und at 622 nm wurde als Maß für die Menge des phosphorylierten Substrates genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponenten aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanzen auf derselben Mikrotiterplatten bei 11 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 0,072 nM (20 μΜ, 5,7 μΜ, 1,6 μΜ, 0,47 μΜ, 0,13 μΜ, 38 nM, l l nM, 3,1 nM, 0,89 nM, 0,25 nM and 0,072 nM) getestet , die Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der lOOfach konzentrierten Lösung [d.h. 2 mM bis 7,2 nM in 100 % DMSO] durch serielle Verdünnungen, die exakten Konzentrationen können verschieden sein in Abhängigkeit von den jeweils verwendeten Pipettoren) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit.
Die Beispielverbindungen zeigen eine hohe Selektivität gegenüber TrkA (siehe Tabelle 1). Tabelle 1 : IC50-Werte der Beispielverbindungen im IRAK4 und TrkA Kinase Assay
Beispielverbindung IRAK4 TRK-A
IC50 [mol/1] IC50 [mol/1]
1 7.58 E-9 > 1.63 E-6
9.30 E-9 1.50 E-6
2 1.76 E-9 2.59 E-7
2.41 E-9 3.04 E-7
3 7.82 E-8 2.28 E-6
8.90 E-8 2.69 E-6
1.09 E-7 6.42 E-7
9.54 E-7
4 2.01 E-8 3.34 E-7
4.79 E-7
5 6.00 E-9 1.43 E-6
6.93 E-9 1.60 E-6
6 4.79 E-9 2.46 E-7
5.91 E-9 2.03 E-7
7 1.02 E-7 1.03 E-6
1.07 E-7 9.78 E-7
8 3.47 E-8 1.83 E-7 Beispielverbindung IRAK4 TRK-A
IC50 [mol/1] IC50 [mol/1]
3.63 E-8 1.89 E-7
9 1.08 E-8 3.61 E-7
9.21 E-9 4.19 E-7
10 9.49E-9 1.92 E-7
1.27E-8 1.44 E-7
11 1.91 E-8 1.90 E-7
2.14 E-8 1.64 E-7
12 1.38 E-8 6.04 E-8
1.22 E-8 6.48 E-8
Bindungskinetik der Beispielverbindungen an IRAK4
Dieses Experiment stellt direkt die Interaktion zwischen den Testsubstanzen und dem IRAK4 Protein dar. Bindungskinetikmessungen können Testsubstanzen mit langen Dissoziationsraten ermitteln, welche zu einer längeren Target-Bindung und damit Aktivität am Target in den Zellen führen kann.
Für die Surface Plasmon Resonance (SPR) Messungen wurde ein rekombinantes, biotinyliertes Volllängen- Protein IRAK4 (Aminosäure 1-460 von IRAK4 Accession Number NP 057207.2 (Uniport No Q9NWZ3)) verwendet, welches von von Carna Biosciences, Japan (Produkt Nummer: 09-445-20N) gekauft wurde. Das biotinylierte IRAK4 Protein wurde mit Hilfe der Streptavidin-Biotin Interaktion auf einem SA-Biacore Chip (GE Healthcare, Produkt Nummer 29104992) immobilisiert. Dafür wurde das biotinylierte IRAK4 Protein in lx HBS-EP+ (hergestellt aus lOx HBS-EP+ Puffer (GE Healthcare, Produkt Nummer BR100669)) auf 5μg/ml verdünnt und anschließend auf der Streptavidin Oberfläche des SA-Biacore Chips im gleichen Puffer eingefangen. Dabei ergab sich ein Signal von ungefähr 1000 response units. Die Referenzzelle bestand aus nicht abgesättigtem Streptavidin. Die Testsubstanzen wurden in 100% Dimethylsulfoxid (DMSO, Sigma-Aldrich, Deutschland) auf 10 mM verdünnt und anschließend in Laufpuffer weiterverdünnt (lx HBS-EP+ pH 7.4 [hergestellt aus HBS-EP+ Puffer lOx (GE Healthcare): 0.1 M HEPES, 1.5 M NaCl, 30 mM EDTA und 0.5% v/v Detergenz P20], 1%> v/v DMSO). Für die kinetischen Messungen wurden serielle Verdünnungen (0.235 nM bis 0.15μΜ) der Testsubstanzen hergestellt, die dann über die Oberfläche injiziert wurden. Die Bindungskinetik wurde bei 25°C und einer Flußrate von ΙΟΟμΙ/min in Laufpuffer gemessen. Die Testsubstanzen werden dafür für 80s injiziert und dann für 1000s die Dissoziation aufgenommen. Die erhaltenen Sensogramme werden gegen einen Leerwert und die Referenzoberfläche doppelt referenziert und mit der Biacore T200 Evaluation Software mit der in der Software hinterlegten Formel nach einem 1 : 1 Bindungsmodell gefittet.
Die Target residence time ist der reziproke Wert des ko ff Wertes, target residence time = 1/koff.
Die Beispielverbindungen zeigen eine lange Verweildauer an IRAK4 (siehe Tabelle 2). Tabelle 2: Bindungskinetik der Beispielverbindungen
Figure imgf000052_0001
In vitro Mikrokerntest
Das Fehlen klastogener Eigenschaften, das heißt ein negatives Ergebnis im In vitro Mikrokerntest, ist bei einem Wirkstoffkandidaten für die Therapie nicht-lebensbedrohlicher Erkrankungen von großer Bedeutung, da Klastogenität mit einer mutagenen Wirkung verknüpft sein kann und folglich zu einem höheren Krebsrisiko des mit dem Wirkstoff behandelten Patienten führen kann.
Es wurde mit einem in vitro Mikrokerntest {in vitro MNT, vgl. OECD Test Guideline 487, 2014; Bryce SM et al., Mutation Research, 2008) untersucht, ob die Beispielverbindung 1 Chromosomenbrüche (strukturelle Chromosomenaberrationen) oder eine Fehlverteilung der Chromosomen, die zu Aneuploidie führt, induziert. Der Test wurde in Abwesenheit und Gegenwart eines extrinsischen metabolisierenden Systems (S9 Mix, Maron DM, Arnes BN. Revised methods for the Salmonella mutagenicity test. Mutation Research, Vol. 113/3-4, pp. 173-215, 1983; Ong TM et al. Differential effects of cytochrome P450-inducers on promutagen activation capabilities and enzymatic activities of S-9 from rat liver, Journal of Environmental Pathology and Toxicology, 1980 Aug;4(l):55-65) durchgeführt. Es wurden V79 Zellen des Chinesischen Hamsters verwendet. Der in vitro MNT zeigte keinen Anstieg der Mikrokernrate in mit der Beispielverbindung 1 behandelten V79 Zellen, weder in Abwesenheit noch in Gegenwart von S9 Mix. Negativ- und Positivkontrollen mit bekannten Mutagenen (Mitomycin C, Cyclophosphamid, Vinblastin) zeigten die Eignung und Empfindlichkeit des Testsystems. Zusammenfassend zeigte Beispielverbindung 1 keinen Hinweis auf Mutagenität im in vitro MNT, wobei die Substanz bis zur Löslichkeitsgrenze (Präzipitation) getestet wurde.
TNF-q Ausschüttung in THP-1 Zellen
Mithilfe dieses Tests können Substanzen auf ihre Fähigkeit hin getestet werden, TNF-a (Tumornekrosefaktor-alpha) Ausschüttung in THP-1 Zellen (humane monozytische akute Leukämie- Zellinie) zu inhibieren. TNF-α ist ein Zytokin, welches in inflammatorischen Prozessen beteiligt ist. Die TNF-α Ausschüttung wird in diesem Test ausgelöst durch Inkubation mit bakteriellem Lipopolysaccharid (LPS).
THP-1 Zellen werden in kontinuierlicher Suspensions-Zellkultur [RPMI 1460 Medium ohne L- Glutamax (GE Healthcare, Kat.-Nr. E15-039) supplementiert mit foetalem Kälberserum (FCS) 10% (Invitrogen, Kat-Nr. 10082-147), 1% L-Glutamine (Sigma, Kat.-Nr. G7513), 1% Penicillin/Streptomycin (PAA, Kat.-Nr. PI 1-010) und 50 μΜ 2-Mercaptoethanol (Gibco, Kat.-Nr. 31350-010)] gehalten und sollten eine Zellkonzentration von 1x106 Zellen/ml nicht überschreiten. Der Assay erfolgte im Zellkulturmedium (RPMI 1460 Medium supplementiert mit L-Glutamine, Penicillin, Streptomycin und 2-Mercaptoethanol).
Die THP-1 Zellen werden in 96-well Platten mit einer Zelldichte von 2.5x105 Zellen/well ausgesät. Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in einem konstanten Volumen von 100% DMSO seriell verdünnt und in dem Assay mit 8 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 10 μΜ bis 3 nM so eingesetzt, so dass die finale DMSO Konzentration 0.4% DMSO beträgt. Die Zellen werden damit für 30 min vor der eigentlichen Stimulation vorinkubiert. Zur Induktion der Zytokinsekretion erfolgt eine Stimulation mit 1 μ^πιΐ LPS (Sigma, Escherichia coli 0127:B8, Kat.-Nr. L4516) für 6 Stunden. Als Neutralkontrolle werden Zellen mit 1 μg/ml LPS und 0.04 % DMSO und als Inhibitorkontrolle nur mit 0.04 % DMSO behandelt. Die Bestimmung der Zellviabilität erfolgt unter Verwendung des CellTiter- Glo Luminescent Assay (Promega, Kat.-Nr. G7571 (G755/G756A)) nach Anweisung des Herstellers. Die Bestimmung der Menge an sekretiertem TNF-α im Zellkulturüberstand erfolgt mittels Human Prolnflammatory 9-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Kat.-Nr. K15007B) nach Anweisung des Herstellers.
Die Wirkung der Substanzen wird als Verhältnis zwischen Neutral- und Inhibitorkontrolle in Prozent ausgedrückt. Die IC50- Werte werden mit einem 4-Parameter-Fit kalkuliert.
In vivo IL-lß-vermitteltes Inflammationsmodel
Zur Erfassung der potentiellen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) in IL-l ß-vermittelten Erkrankungen, werden weiblichen Balb/c Mäusen (ca. 8 Wochen, Charles River Laboratories, Deutschland) IL- l ß i.p. appliziert und die Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen auf die IL- l ß -vermittelte Zytokinsekretion untersucht. Die Gruppengröße beträgt jeweils 5 Tiere. Die Kontrollgruppe wird mit den Vehikeln, welche zur Lösung der Substanz und des IL-l ß eingesetzt werden, behandelt. Den Substanz-behandlungsgruppen und der Positivkontrollgruppe wird jeweils 90 μg IL-l ß /kg Körpergewicht (R&D, Kat.-Nr. 401-ML/CF) i.p verabreicht. Die Substanz bzw. dessen Vehikel in der Positivkontrollgruppe wird 6 Stunden vor der IL-l ß Verabreichung appliziert. Die Bestimmung von TNF-α im Plasma nach finaler Blutentnahme erfolgt 2 Stunden nach Verabreichung des IL-l ß mittels des Mouse Prolnflammatory 7-Plex Tissue Culture Kit (MSD, Kat.-Nr. K15012B) nach Anweisung des Herstellers.
In vivo Adjuvanz-induziertes Arthritismodell
Zur Ermittlung der anti- inflammatorischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) wird diese in einem Arthritismodel hinsichtlich ihrer in vivo Wirksamkeit untersucht. Hierzu werden männlichen Lewis-Ratten (ca. 100- 125g, Charles River Laboratories, Deutschland) je ΙΟΟμΙ einer Complete-Freund'schen Adjuvanz (CFA)-Lösung (M. tuberculosis H37Ra [Difo Lab, Kat.-Nr. -231141] gelöst in Incomplete Freund'schen Adjuvanz [Difco Lab, Kat- Nr. -263910]) subkutan in die Schwanzwurzel an Tag 0 appliziert. Die Gruppengröße beträgt jeweils n= 8 Ratten. Es wird sowohl eine gesunde Kontrollgruppe als auch eine Erkrankungs-Kontrollgruppe im Experiment mitgeführt. Beide Kontrollgruppen werden jeweils nur mit dem Vehikel der Prüfsubstanz p.o. behandelt. Die Behandlung mit unterschiedlichen Dosierungen der Prüfsubstanz wird präventiv, d.h. ab Tag 0, per oraler Gabe durchgeführt. An Tag 0 wird zudem die Ausgangssituation der Tiere bezüglich des Disease Activity Scores (Bewertung des Schweregrads der Arthritis anhand eines Punktesystems) bestimmt. In diesem Punktesystem (Score) werden je nach Ausmaß der Gelenkentzündung Punkte von 0 bis 4 für das Vorhandensein eines Erythems inklusive einer Gelenkschwellung (0= keine; l=leicht; 2= moderat; 3=deutlich; 4=massiv) für beide Hinterpfoten vergeben und addiert. Zur Ermittlung der anti- entzündlichen Wirksamkeit der Verbindungen wird ab Tag 8, an dem die Tiere erstmals Zeichen einer Arthritis zeigen, und weiterfolgend 3 Mal in der Woche der Erkrankungsstatus der Tiere mittels Disease Activity Score bis zum Ende (Tag 20) bewertet. Die statistische Analyse erfolgt unter Verwendung der einfaktoriellen Varianzanalyse (ANOVA; Analysis of Variance) und dem Vergleich zur Kontrollgruppe mittels multipler Vergleichsanalyse (Dunnett-Test).

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
Figure imgf000055_0001
worin
R1 für OH oder C02H steht;
R2 für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-C6-Alkylrest oder eine Cyclopropylmethylgruppe;
R3 für einen gegebenenfalls ein- bis fünffach mit Fluor substituierten Ci-C6-Alkylrest oder einen C3-C6-Cycloalkylrest steht;
R4 für Wasserstoff, Fluor oder für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-Ce-Alkylrest steht; und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate ihrer Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, worin
R1 für OH oder C02H;
R2 für einen Ci-C i-Alkylrest;
R3 für einen gegebenenfalls ein- bis dreifach mit Fluor substituierten Ci-C2-Alkylrest; R4 für Wasserstoff steht.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin
R1 für OH oder C02H;
R2 für Methyl, Ethyl oder Isopropyl;
R3 für 1 , 1 -Difluorethyl oder Trifluormethyl;
R4 für Wasserstoff steht. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, nämlich
1 ) N- [2-(3 -Hydroxy-3 -methylbutyl)-6-methoxy-3 -methyl-2H-indazol-5 -yl] -6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
2) 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)-N- [2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-methoxy-3 -methyl-2H-indazo 1-5- yl]pyridin-2-carboxamid
3) 4-[6-Methoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H-indazol- 2-yl]-2,2-dimethylbutansäure
4) 4-[5-( {[6-(l , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)-6-methoxy-3-methyl-2H- indazol-2-yl]-2,2-dimethylbutansäure
5) N- [6-Ethoxy-2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-3 -methyl-2H-indazo 1-5 -yl] -6-(trifluormethyl)- pyridin-2-carboxamid
6) 6-( 1 , 1 -Difluorethyl)-N- [6-ethoxy-2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-3 -methyl-2H-indazol-5 - yl]pyridin-2-carboxamid
7) 4-[6-Ethoxy-3-methyl-5-( { [6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)-2H-indazol-2- yl]-2,2-dimethylbutansäure
8) 4-[5-( {[6-(l , 1 -Difluorethyl)pyridin-2-yl]carbonyl} amino)-6-ethoxy-3-methyl-2H-indazol- 2-yl]-2,2-dimethylbutansäure
9) N-[2-(3-Hydroxy-3-methylbutyl)-6-isopropoxy-3-methyl-2H-indazol-5-yl]-6- (trifluormethyl)pyridin-2-carboxamid
10) 6-(l , 1 -Difluorethyl)-N-[2-(3 -hydroxy-3 -methylbutyl)-6-isopropoxy-3-methyl-2H-indazol- 5-yl]pyridin-2-carboxamid
11) 4-[6-Isopropoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl]-2,2-dimethylbutansäure
12) 4-[6-Isopropoxy-3-methyl-5-({[6-(trifluormethyl)pyridin-2-yl]carbonyl}amino)-2H- indazol-2-yl]-2,2-dimethylbutansäure
Figure imgf000056_0001
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II), in denen R1 CO2H bedeutet und R3 und R4 dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert, mit 3,3- Dimethyl_,dihydrofuran-2(3H)-on in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
Verfahren zur Herstellun von Verbindungen nach Anspruch 1 ,
Figure imgf000057_0001
dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (II), in denen R1 OH bedeutet und R' und R4 dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert, mit 4-Brom-2- methylbutan-2-ol oder 3-Hydroxy-3-methylbutyl-4-methylbenzolsulfonat in Gegenwart einer Base umgesetzt werden.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (II),
Figure imgf000057_0002
worin R , R und R dieselbe Bedeutung haben wie in Anspruch 1 für Formel (I) definiert und ihre Diastereomere, Enantiomere, ihre Metabolite, ihre Salze, ihre Solvate oder die Solvate. ihrer Salze.
8. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Krankheiten.
9. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, Lebererkrankungen, Nierenerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen, Autoimmunerkrankungen und Schmerz.
10. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen,
Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, des metabolischen Syndroms, von Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, chronische Nierenkrankheit, Nephropathien, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose-assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
11. Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstruellem Schmerz, Endometriose-assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsinduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, HIV behandlungsinduzierter
Neuropathie, Verbrennungs-induziertem Schmerz und chronischem Schmerz.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung gemäß Anspruch 12, wobei das Arzneimittel zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Tumorerkrankungen, dermatologischen Erkrankungen, gynäkologischen Erkrankungen, kardiovaskulären Erkrankungen, pulmonalen Erkrankungen, ophthalmologischen Erkrankungen, neurologischen Erkrankungen, Stoffwechsel- erkrankungen, Leber erkrankungen, Nierenerkrankungen, inflammatorischen Erkrankungen,
Autoimmunerkrankungen und Schmerz verwendet wird.
14. Verwendung gemäß der Ansprüche 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Lymphomen, Makuladegeneration, Psoriasis, Lupus erythematodes, Multipler Sklerosis, COPD, Gicht, NASH, Leberfibrose, Insulinresistenz, metabolisches Syndrom,
Spondyloarthritiden und rheumatoider Arthritis, chronische Nierenkrankheit, Nephropathien, Endometriose sowie Endometriose-assoziierten Schmerzen und anderen Endometriose- assoziierten Symptomen wie Dysmenorrhoe, Dyspareunie, Dysurie und Dyschezie.
15. Verwendung gemäß der Ansprüche 12 oder 13 zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Schmerz inklusive akutem, chronischem, entzündlichem und neuropathischem Schmerz, vorzugsweise von Hyperalgesie, Allodynie, Schmerz bei Arthritis (wie Osteoarthritis, rheumatoider Arthritis und Spondylarthritis), prämenstruellem Schmerz, Endometriose- assoziiertem Schmerz, postoperativem Schmerz, Schmerz bei interstitieller Zystitis, CRPS (komplexes regionales Schmerzsyndrom), Trigeminusneuralgie, Schmerz bei Prostatitis, Schmerzen verursacht durch Rückenmarksverletzungen, entzündungsmduziertem Schmerz, Kreuzschmerzen, Krebsschmerzen, Chemotherapie-assoziiertem Schmerz, HIV behandlungsinduzierter Neuropathie, Verbrennungs-induziertem Schmerz und chronischem Schmerz.
16. Arzneimittel enthaltend eine Verbindung der Formel (I), wie in einem der Ansprüche 1 bis 4 definiert, in Kombination mit einem inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoff.
PCT/EP2017/062534 2016-05-31 2017-05-24 Substituierte 3-methylindazole, verfahren zu ihrer herstellung, pharmazeutische präparate, die diese enthalten, sowie deren verwendung zur herstellung von arzneimitteln WO2017207385A1 (de)

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