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TWI613196B - 雜芳基化合物及其用途 - Google Patents

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TWI613196B
TWI613196B TW105119969A TW105119969A TWI613196B TW I613196 B TWI613196 B TW I613196B TW 105119969 A TW105119969 A TW 105119969A TW 105119969 A TW105119969 A TW 105119969A TW I613196 B TWI613196 B TW I613196B
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keto
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賈斯溫德 辛夫
魯塞爾Ｃ 彼得
瑞奇蘭Ｗ 泰斯特
亞瑟Ｆ 庫吉
霍摩茲 瑪茲迪亞斯尼
威廉Ｆ 維斯特林三世
牛德強
喬利新
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賽基艾維洛米斯研究股份有限公司
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Abstract

本發明提供化合物、其藥學上可接受之組成物、及其使用方法。

Description

雜芳基化合物及其用途 發明領域
本發明係關於可用作為蛋白質激酶抑制劑之化合物。本發明也提供包含本發明化合物之藥學上可接受之組成物及該組成物用於多種病症之治療上之使用方法。
發明背景
對於新穎治療劑的搜尋近年來由於對酵素及其它疾病相關之生物分子結構式的更加瞭解而大有助益。一類重要的構成全面性研究主題的酵素為蛋白質激酶。
蛋白質激酶組成負責細胞內部多種訊號轉導程序控制之一大家族結構上相關的酵素。由於蛋白質激酶之結構式及催化功能的保留性，認為蛋白質激酶係由共通的祖先基因衍生而得。幾乎全部激酶皆含有類似的250-300胺基酸催化功能部位。激酶可藉其磷酸化之酶基質(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)而分類成多個家族。
大致上，蛋白質激酶經由執行磷酸基由核苷三磷酸轉移至涉及傳訊徑路的蛋白質受體而媒介胞內傳訊。 此等磷酸化事件係作為可調控或調節標靶蛋白質的生物功能之分子on/off開關。此等磷酸化事件最終係回應於多種胞內刺激及其它刺激而被觸發。此等刺激之實例包括環境的及化學的壓力訊號(例如滲透壓衝擊、熱震衝擊、紫外光輻射、細菌內毒素、及過氧化氫)、細胞激素類(例如介白素-1(IL-1)及腫瘤壞死因子α(TNF-α))、及生長因子(例如粒狀細胞巨噬細胞-群落-刺激因子(GM-CSF)、及纖維母細胞生長因子(FGF))。胞外刺激可能影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成之控制、細胞週期之調節等相關的一項或多項細胞反應。
多種疾病係與由如前文說明之蛋白質激酶媒介的事件所觸發的異常細胞反應有關。此等疾病包括但非限於自體免疫病、發炎病、骨病、代謝病、神經及神經退化病、癌症、心血管病、過敏症及氣喘、阿茲海默氏病、及激素相關疾病。如此，仍然需要尋找可用作為治療劑之蛋白質激酶抑制劑。
發明概要
今日發現本發明化合物及其藥學上可接受之組成物可有效用作為一種或多種蛋白質激酶之抑制劑。此等化合物具有通式I-a及I-b：
Figure TWI613196BD00001
或其藥學上可接受之鹽，其中環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、及R1係如此處定義。
本發明化合物及其藥學上可接受之組成物可用於治療與由蛋白質激酶媒介的事件所觸發之異常細胞反應相關聯之多種疾病、病症或病情。此等疾病、病症或病情包括此處所述之該等疾病、病症或病情。
本發明所提供之化合物也可用於激酶於生物及病理現象之調查研究；由此等激酶所媒介之胞內訊號轉導徑路之調查研究；及新穎激酶抑制劑之比較性評估。
第1圖顯示使用化合物I-2於枝狀細胞(Ramos Cells)磷酸基-plc γ2(p-plc γ2)之劑量-反應抑制；及化合物I-2於「洗除」實驗之結果。
第2圖顯示使用化合物I-4於枝狀細胞p-plc γ2之劑量-反應抑制；及化合物I-4於「洗除」實驗之結果。
第3圖顯示使用化合物I-7於枝狀細胞p-plc γ2之劑量反應抑制；及化合物I-7於「洗除」實驗之結果。
第4圖顯示使用化合物I-35於枝狀細胞p-plc γ2之劑量反應抑制。
第5圖顯示使用化合物I-38於枝狀細胞p-plc γ2之劑量反應抑制。
第6圖顯示證實TEC激酶於Cys449被化合物I-2共價改性之MS分析。
第7圖顯示證實TEC激酶於Cys449被化合物I-4共價改性之MS分析。
第8圖顯示證實TEC激酶於Cys449被化合物I-7共價改性之MS分析。
第9圖顯示化合物I-2於「洗除」實驗之結果與化合物I-4及化合物I-7於含EGFR刪失突變株之HCC827細胞之相同「洗除」實驗之結果之比較。
第10圖顯示化合物I-7於「洗除」實驗之結果與EGF控制於含EGFR野生型之A431細胞之結果之比較。
第11圖顯示證實JAK-3激酶於Cys909被化合物I-7共價改性之MS分析。
第12圖顯示於IL-2經刺激的CTLL-2細胞中使用化合物I-2之P-Stat5之劑量-反應抑制作用；及於IL-2經刺激的CTLL-2細胞中使用化合物I-2之P-JAK-3之劑量-反應抑制作用。
第13圖顯示於IL-2經刺激的CTLL-2細胞中使用化合物I-4之P-Stat5之劑量-反應抑制作用；及於IL-2經刺激的CTLL-2細胞中使用化合物I-4之P-JAK-3之劑量-反應抑制作用。
第14圖顯示於IL-2經刺激的CTLL-2細胞中使用化合物 I-7之P-Stat5之劑量-反應抑制作用。
第15圖顯示MS分析證實BTK藉化合物I-7之共價改性。
第16圖說明西方墨點分析，顯示於使用不等量I-7處理後探針化合物I-215可利用的Btk蛋白質。
第17圖顯示於第16圖中之西方墨點分析結果的量化。
第18圖顯示用於使用化合物I-7及探針化合物I-215之洗除實驗之西方墨點分析。
第19圖顯示於第18圖中之西方墨點分析結果的量化。
第20圖顯示BTK之胺基酸序列。
第21圖顯示TEC之胺基酸序列。
第22圖顯示ITK之胺基酸序列。
第23圖顯示BMX之胺基酸序列。
第24圖顯示TXK之胺基酸序列。
第25圖顯示JAK3之胺基酸序列。
較佳實施例之詳細說明 1.本發明化合物之大致說明
於若干實施例中，本發明提供一種式I-a或I-b化合物：
Figure TWI613196BD00002
或其藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自於下列之任擇地經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環系環、8-10員二環飽和、部分不飽和或芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環系環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之7-10員二環飽和或部分不飽和雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之8-10員二環雜芳基環；環B為選自於下列之任擇地經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環系環、8-10員二環飽和、部分不飽和或芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環系環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之7-10員二環飽和或部分不飽和雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之8-10員二環雜芳基環；R1為彈頭基；Ry為氫、鹵基、-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4鹵脂 肪族基、-OR、-C(O)R、或-C(O)N(R)2；各個R基分別為氫或選自於下列之任擇地經取代之基團：C1-6脂肪族基、苯基、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-2個雜原子之4-7員雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環；W1及W2各自分別為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2之一個伸甲基單元任擇地由-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換；R2為氫、任擇地經取代之C1-6脂肪族基、或-C(O)R，或：R2與環A之取代基結合其介入原子共同形成4-6員飽和、部分不飽和、或芳香族稠合環，或：R2及Ry與其介入原子共同形成4-7員部分不飽和或芳香族稠合環；m及p分別為0-4；及Rx及Rv分別係選自-R、鹵基、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或-N(R)2，其中q為1-4；或：Rx及R1當同時存在於環B時與其介入原子共同形成具有分別選自氮、氧、或硫之0-3個雜原子之5-7員飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以彈頭基及分別選自於酮基、鹵基、-CN、或C1-6脂肪族基之0-3個基團取代； 或Rv及R1當同時存在於環A時與其介入原子共同形成具有分別選自氮、氧、或硫之0-3個雜原子之5-7員飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以彈頭基及分別選自於酮基、鹵基、-CN、或C1-6脂肪族基之0-3個基團取代。
2.化合物及定義
本發明化合物包括大致如前文說明之化合物，進一步藉此處說明之類別、亞類及種類舉例說明。如此處使用，除非另行指示否則適用下列定義。用於本發明之目的，化學元素係根據化學及物理手冊，第75版，CAS版本，元素週期表識別。此外，有機化學之大致原理係說明於「有機化學」，Thomas Sorrell，科學書報出版社，Sausalito：1999及「March氏進階有機化學」，第5版，編輯：Smith,M.B.及March,J.,約翰威利父子公司，紐約：2001，全文內容以引用方式併入此處。
如此處使用，「脂肪族」或「脂肪族基」等詞表示直鏈(亦即無分支)或分支、經取代之或未經取代之烴鏈其為完全飽和，或其含有一個或多個不飽和單元，或表示單環烴或雙環烴其為完全飽和或其含有一個或多個不飽和單元，但非為芳香族(於此處也稱作為「碳環」、「環脂肪族」或「環烷基」)其具有附接至分子其餘部分的單一附接點。除非另行載明，否則脂肪族基含有1-6個脂肪族碳原子。於若干實施例中，脂肪族基含有1-5個脂肪族碳原子。於其它實施例中，脂肪族基含有1-4個脂肪族碳原 子。於又其它實施例中，脂肪族基含有1-3個脂肪族碳原子，於又其它實施例中，脂肪族基含有1-2個脂肪族碳原子。於若干實施例中，「環脂肪族基」(或「碳環」或「環烷基」)表示完全飽和或含有一個或多個不飽和單元之單環系C3-C6烴，但其非為芳香族，其具有附接至分子其餘部分之單一附接點。適當脂肪族基包括但非限於線性或分支、經取代之或未經取代之烷基、烯基、炔基或其混成基團諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
「低碳烷基」一詞表示C1-4直鏈或分支烷基。低碳烷基之實例為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、及第三丁基。
「低碳鹵烷基」一詞表示經以一個或多個鹵原子取代之C1-4直鏈或分支烷基。
「雜原子」一詞表示氧、硫、氮、磷、或矽中之一者或多者[包括氮、硫、磷、或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之第四化形式；或雜環系環之可取代的氮，例如N(例如於3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(例如於吡咯啶基)或NR+(例如於N經取代之吡咯啶基)]。
如此處使用，「不飽和」一詞表示有一個或多個不飽和單元之部分。
如此處使用，「二價C1-8(或C1-6)飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈」一詞表示二價伸烷基、伸烯基、及伸炔基鏈其為如此處定義之直鏈或分支。
「伸烷基」一詞表示二價烷基。「伸烯基」為多 伸甲基，亦即-(CH2)n-，其中n為正整數，較佳由1至6，由1至4，由1至3，由1至2，或由2至3。經取代之伸烷基鏈為多伸甲基基團其中一個或多個伸甲基氫原子係以取代基置換。適當取代基包括後文對經取代之脂肪族基定義者。
「伸烯基」一詞表示二價烯基。經取代之伸烯基鏈為含有至少一個雙鍵其中一個或多個氫原子經以取代基置換之多伸甲基。適當取代基包括後文對經取代之脂肪族基定義者。
如此處使用，「伸環丙基」係指具有如下結構式之二價環烷基：
Figure TWI613196BD00003
。
「鹵基」一詞表示F、Cl、Br、或I。
「芳基」一詞單獨使用或作為更大型部分例如於「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧烷基」中之一部分，係指共有5個至14個環成員之單環或雙環環系，其中該環系中之至少一個環為芳香環，及其中該環系中之各個環含有3個至7個環成員。「芳基」一詞可與「芳基環」一詞互換使用。於本發明之若干實施例中，「芳基」係指芳香環系其包括但非限於苯基、聯苯基、萘基、蒽基等，其可具有一個或多個取代基。如此處使用，也含括於「芳基」一詞之範圍內者為稠合至一個或多個非芳香環之芳香環諸如四氫茚基、鄰苯二甲醯亞胺基、萘甲醯亞胺基、菲啶基、或四氫萘基等。
「雜芳基」或「雜芳-」等詞當單獨使用或作為 更大型基團例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」之一部分時表示具有5至10個環原子較佳5、6或9個環原子；具有6、10、或14個於環狀陣列中共享之π電子；且除了碳原子外具有1至5個雜原子之基團。「雜原子」一詞係指氮、氧、或硫，且包括氮或硫之氧化形式或鹼性氮之任何第四化形式。雜芳基基團包括但非限於噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、
Figure TWI613196BD00004
唑基、異
Figure TWI613196BD00005
唑基、
Figure TWI613196BD00006
二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒
Figure TWI613196BD00007
基、嘧啶基、吡
Figure TWI613196BD00008
基、吲哚
Figure TWI613196BD00009
基、嘌呤基、
Figure TWI613196BD00010
啶基、及喋啶基。如此處使用，「雜芳基」及「雜芳-」等詞也包括其中雜芳香環係稠合至一個或多個芳基環、環脂族環、或雜環基環之基團，此處附接基團或附接點係位於雜芳香環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、呔
Figure TWI613196BD00011
基、喹唑啉基、喹
Figure TWI613196BD00012
啉基、4H-喹啉
Figure TWI613196BD00013
基、咔唑基、吖啶基、啡
Figure TWI613196BD00014
基、啡噻
Figure TWI613196BD00015
基、啡
Figure TWI613196BD00016
基、四氫喹喏啉基、四氫異喹喏啉基、及吡啶并[2,3-b]-1,4-
Figure TWI613196BD00017
-3(4H)-酮。雜芳基可為單環或雙環。「雜芳基」一詞可與「雜芳基環」、「雜芳基基團」或「雜芳香基」互換使用，其中任一個術語皆包括視需要可經取代之環。「雜芳烷基」一詞係指經以雜芳基取代之烷基，其中該烷基部分及雜芳基部分分別為視需要可經取代。
如此處使用，「雜環」、「雜環基」、「雜環系 基團」及「雜環系環」等詞可互換使用且表示安定的5員至7員單環系或7員至10員雙環系雜環系部分，其為飽和或部分不飽和且除了碳原子外具有一個或多個較佳為1至4個如前文定義之雜原子。當述及雜環之環原子使用時，「氮」一詞表示經取代之氮。舉個實例，於含選自於氧、硫或氮之0-3個雜原子之飽和或部分不飽和環中，氮可為N(例如於3,4-二氫-2H-吡咯基)、NH(例如於吡咯啶基)或+NR(例如於N經取代之吡咯啶基)。
雜環系環可於任何雜原子或碳原子附接至其旁出基團，結果獲得穩定結構式及任一個環原子視需要可經取代。此等飽和或部分不飽和雜環系基團之實例包括但非限於四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹喏啉基、四氫異喹喏啉基、十氫喹喏啉基、
Figure TWI613196BD00018
唑啶基、哌
Figure TWI613196BD00019
基、二
Figure TWI613196BD00020
基、二
Figure TWI613196BD00021
基、二吖呯基、
Figure TWI613196BD00022
吖呯基、噻吖呯基、
Figure TWI613196BD00023
啉基、及
Figure TWI613196BD00024
啶基。「雜環」、「雜環基」、「雜環基環」、「雜環系基」、「雜環系部分」及「雜環系基團」等詞於此處係互換使用，也包括雜環基環稠合至一個或多個芳基環、雜芳基環、或環脂族環，諸如吲哚啉基、3H-吲哚基、
Figure TWI613196BD00025
唍基、菲啶基、或四氫喹喏啉基，此處附接基團或附接點係位於雜環基環上。雜環基可為單環或雙環。「雜環基烷基」一詞係指經以雜環基取代之烷基，其中該烷基部分及雜環基部分分別視需要可經取代。
如此處使用，「部分不飽和」一詞係指包括至少 一個雙鍵或參鍵之環部分。「部分不飽和」一詞意指涵蓋如此處定義具有多個不飽和位置之環，但非意圖包括如此處定義之芳基環或雜芳基環。
如此處所述，本發明化合物可含有「視需要可經取代之」部分。大致上，「經取代」一詞無論前方是否有「視需要可」，皆表示該指定部分之一個或多個氫以適當取代基置換。除非另行指示，否則「視需要可經取代之」基團可於該基團之各個可取代位置具有一個適當取代基，且當於任何給定結構式中多於一個位置可以多於一個選自於特定基團之取代基取代時，於每個位置之該取代基可相同或相異。本發明所涵蓋之取代基組合較佳為可獲得穩定的或化學可行的化合物之形成之該等取代基組合。如此處使用，「穩定」一詞係指當受到允許其製造、檢測、及於若干實施例中、及回收、純化、及用於此處所揭示之一項或多項目的時，實質上不會改變之化合物。
於「視需要可經取代之」基團之可取代碳原子上之適當一價取代基分別為鹵基；-(CH2)0-4Ro；-(CH2)0-4ORo；-O(CH2)0-4Ro、-O-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4CH(ORo)2；-(CH2)0-4SRo；-(CH2)0-4Ph，其可經以Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1Ph，其可經以Ro取代；-CH=CHPh，其可經以Ro取代；-(CH2)0-4O(CH2)0-1-吡啶基，其可經以Ro取代；-NO2；-CN；-N3；-(CH2)0-4N(Ro)2；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)C(S)Ro；-(CH2)0-4N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)C(S)NRo 2； -(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo；-N(Ro)N(Ro)C(O)Ro；-N(Ro)N(Ro)C(O)NRo 2；-N(Ro)N(Ro)C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)Ro；C(S)Ro；-(CH2)0-4C(O)ORo；-(CH2)0-4C(O)SRo；-(CH2)0-4C(O)OSiRo 3；-(CH2)0-4OC(O)Ro；-OC(O)(CH2)0-4SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4SC(O)Ro；-(CH2)0-4C(O)NRo 2；-C(S)NRo 2；-C(S)SRo；-SC(S)SRo；-(CH2)0-4OC(O)NRo 2；-C(O)N(ORo)Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-C(NORo)Ro；-(CH2)0-4SSRo；-(CH2)0-4S(O)2Ro；-(CH2)0-4S(O)2ORo；-(CH2)0-4OS(O)2Ro；-S(O)2NRo 2；-(CH2)0-4S(O)Ro；-N(Ro)S(O)2NRo 2；-N(Ro)S(O)2Ro；-N(ORo)Ro；-C(NH)NRo 2；-P(O)2Ro；-P(O)Ro 2；-OP(O)Ro 2；-OP(O)(ORo)2；SiRo 3；-(C1-4直鏈或分支伸烷基)O-N(Ro)2；或-(C1-4直鏈或分支伸烷基)C(O)O-N(Ro)2，其中各個Ro可如下文定義經取代且分別為氫、C1-6脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、-CH2-(5-6員雜芳基環)、或有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環，或儘管有前述定義，Ro之兩次分開出現連同其介入的原子共同形成具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之3-12員飽和、部分不飽和、或芳基單環或雙環，其可如後文定義經取代。
Ro(或Ro之兩次分開出現連同其介入原子共同形成之環)上之適當一價取代基分別為鹵基、-(CH2)0-2R˙、-(鹵R˙)、-(CH2)0-2OH、-(CH2)0-2OR˙、-(CH2)0-2CH(OR˙)2； -O(鹵R˙)、-CN、-N3、-(CH2)0-2C(O)R˙、-(CH2)0-2C(O)OH、-(CH2)0-2C(O)OR˙、-(CH2)0-2SR˙、-(CH2)0-2SH、-(CH2)0-2NH2、-(CH2)0-2NHR˙、-(CH2)0-2NR˙ 2、-NO2、-SiR˙ 3、-OSiR˙ 3、-C(O)SR˙、-C1-4直鏈或分支伸烷基)C(O)OR˙、或-SSR˙其中各個R˙為未經取代或當前方有「鹵」時係只以一個或多個鹵基取代且分別係選自於C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環。Ro之飽和碳原子上之適當二價取代基包括=O及=S。
「視需要可經取代之」基團之飽和碳原子上之適當二價取代基包括下列：=O、=S、=NNR* 2、=NNHC(O)R*、=NNHC(O)OR*、=NNHS(O)2R*、=NR*、=NOR*、-O(C(R* 2))2-3O-、或-S(C(R* 2))2-3S-，其中R*之各次分開出現係選自於氫、C1-6脂肪族基其可如後文定義經取代，或具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環。可結合至「視需要可經取代之」基團之相鄰的可取代碳之適當二價取代基包括：-O(CR* 2)2-3O-，其中R*之各次分開出現係選自於氫、C1-6脂肪族基其可如後文定義經取代，或具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環。
R*之脂肪族基上之適當取代基包括鹵基、-R˙、-(鹵R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵R˙)、-CN、-C(O)OH、 -C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2、或-NO2，其中各個R˙為未經取代或當前方有「鹵」時係只以一個或多個鹵基取代且分別係選自於C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環。
「視需要可經取代之」基團之可取代氮上之適當取代基包括-R†、-R† 2、-C(O)R†、-C(O)OR†、-C(O)C(O)R†、-C(O)CH2C(O)R†、-S(O)2R†、-S(O)2NR† 2、-C(S)NR† 2、-C(NH)NR† 2、或-N(R†)S(O)2R†；其中各個R†係分別為氫、C1-6脂肪族基其可如後文定義經取代、未經取代之-OPh、或具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之未經取代之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環，或儘管如前文定義，R†之兩次分開出現連同其介入的原子共同形成具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之3-12員飽和、部分不飽和、或芳基單環或雙環。
R†之脂肪族基上之適當取代基分別為鹵基、-R˙、-(鹵R˙)、-OH、-OR˙、-O(鹵R˙)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR˙、-NH2、-NHR˙、-NR˙ 2、或-NO2，其中各個R˙為未經取代或當前方有「鹵」時係只以一個或多個鹵基取代且分別係選自於C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有分別選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環。
如此處使用，「藥學上可接受之鹽」一詞表示於適當深奧醫學裁量範圍內適合用於接觸人體及低等動物組 織而不會產生不當的毒性、刺激性、過敏反應等且可以合理的效益/風險比折衷之該等鹽類。藥學上可接受之鹽為技藝界眾所周知。例如，S.M.Berge等人於製藥科學期刊，1977,66,1-19中詳細說明藥學上可接受之鹽，以引用方式併入此處。本發明化合物之藥學上可接受之鹽包括衍生自適當無機及有機酸類及鹼類之該等鹽類。藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為與無機酸諸如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸，或於有機酸諸如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸所形成之胺基之鹽類，或經由使用技藝界已知之其它方法諸如離子交換所形成之鹽類。其它藥學上可接受之鹽類包括己二酸鹽、褐藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖庚酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥-乙磺酸鹽、乳二酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、巴母酸鹽(pamoate)、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、三甲基乙酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等鹽。
衍生自適當鹼之鹽類包括鹼金屬鹽、鹼土金屬 鹽、銨鹽及N+(C1-4烷基)4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。進一步藥學上可接受之鹽於適當時包括使用抗衡離子諸如鹵陰離子、氫氧陰離子、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根及芳基磺酸根所形成之無毒銨鹽、第四銨鹽及胺陽離子。
除非另行陳述，否則本文顯示之結構式也表示包括該結構式之全部異構(例如對映異構、非對映異構及幾何異構(或構象異構))形式；例如各個非對稱中心之R及S組態、Z及E雙鍵異構物、及Z及E構象異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物及對映異構、非對映異構及幾何異構(或構象異構)混合物皆係落入本發明之範圍。除非另行陳述，否則全部本發明化合物之互變異構形式皆係落入本發明之範圍。此外，除非另行陳述，否則此處所述結構式也表示差異只在於存在有一個或多個同位素豐富原子之化合物。例如，具有本結構式包括氫由氘或氚所置換，或碳由13C-或14C-豐富碳置換之化合物係落入本發明之範圍。此等化合物例如可用作為分析工具，作為生物檢定分析之探針，或作為根據本發明之治療劑。於若干實施例中，式I-a及I-b之R1基包含一個或多個氘原子。
如此處使用，「不可逆的」或「不可逆性抑制劑」係指可以實質上非可逆方式共價鍵結至標靶蛋白質激酶之抑制劑(亦即化合物)。換言之，可逆性抑制劑可結合至(但通常無法形成共價鍵)標靶蛋白質激酶，因此可變成由標靶蛋白質激酶解離，一旦已經出現共價鍵的形成時，不可 逆性抑制劑將維持實質上結合至標靶蛋白質激酶。不可逆性抑制劑通常顯示時間相依性，藉此抑制程度隨著該抑制劑接觸酶之時間而增高。化合物是否作用為不可逆性抑制劑之識別方法為熟諳技藝人士眾所周知。此等方法包括但非限於化合物與蛋白質激酶標靶之抑制作用側寫資料的酶動態分析、於抑制劑化合物存在下經改性之蛋白質藥物標靶之質譜術、停止暴露也稱作為「洗除」實驗、及標記諸如放射性標記抑制劑顯示酶之共價改性的使用以及熟諳技藝人士已知之其它方法。
熟諳技藝人士瞭解若干反應性官能基可用作為「彈頭」。如此處使用，「彈頭」或「彈頭基」等詞係指存在於本發明化合物之官能基，其中該官能基可共價鍵結至存在於標靶蛋白質之結合口袋內部的胺基酸殘基(諸如半胱胺酸、離胺酸、組胺酸、或其它可共價改性之殘基)，藉此不可逆地抑制該蛋白質。須瞭解如此處定義及所述之-L-Y基提供共價抑制且不可逆地抑制蛋白質之此種彈頭基。
如此處使用，「抑制劑」一詞定義為以可量測之親和力結合至及/或抑制標靶蛋白質激酶之化合物。於若干實施例中，抑制劑具有小於約50μM，小於約1μM，小於約500nM，小於約100nM，或小於約10nM之IC50及/或結合常數。
如此處使用，「可量測之親和力」及「可量測地抑制」等詞表示包含本發明化合物或其組成物及ErbB1、 ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3中之至少一者之樣本與包含ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3中之至少一者於無該化合物或其組成物存在下之相當樣本間之ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3中之至少一者之活性之可量測變化。
3.實例化合物之說明
根據一個面相，本發明提供一種式I-a或I-b化合物：
Figure TWI613196BD00026
或其藥學上可接受之鹽，其中：環A為選自於下列之視需要可經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環系環、8-10員二環飽和、部分不飽和或芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環系環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之7-10員二環飽和或部分不飽和雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之8-10員二環雜芳基環；環B為選自於下列之視需要可經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環系環、8-10員二環飽和、部分 不飽和或芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環系環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之7-10員二環飽和或部分不飽和雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之8-10員二環雜芳基環；R1為-L-Y，其中L為共價鍵或共價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中L之一、二或三個甲基單元分別視需要經以伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-取代；Y為氫、視需要經以酮基、鹵基、或CN取代之C1-6脂肪族基、或具有分別選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之3-10員單環系或雙環系飽和、部分不飽和、或芳基環，及其中該環係經以分別選自-Q-Z、酮基、NO2、鹵基、CN、或C1-6脂肪族基之1-4個基團取代，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或兩個伸甲基單元視需要可且分別由-NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-置換；及Z為氫或視需要可經酮基、鹵基、或CN取代之C1-6脂肪族基；Ry為氫、鹵基、-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4鹵脂 肪族基、-OR、-C(O)R、或-C(O)N(R)2；各個R基分別為氫或選自於下列之視需要可經取代之基團：C1-6脂肪族基、苯基、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-2個雜原子之4-7員雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環；W1及W2各自分別為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2之一個伸甲基單元視需要可由-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換；R2為氫、視需要可經取代之C1-6脂肪族基、或-C(O)R，或：R2與環A之取代基結合其介入原子共同形成4-6員部分不飽和、或芳香族稠合環，或：R2及Ry與其介入原子共同形成4-6員飽和、部分不飽和或芳香族稠合環；m及p分別為0-4；及Rx及Rv分別係選自-R、鹵基、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或-N(R)2，或：Rx及R1當同時存在於環B時與其介入原子共同形成具有分別選自氮、氧、或硫之0-3個雜原子之5-7員飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以彈頭基及分別選自 於酮基、鹵基、-CN、或C1-6脂肪族基之0-3個基團取代；或Rv及R1當同時存在於環A時與其介入原子共同形成具有分別選自氮、氧、或硫之0-3個雜原子之5-7員飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以彈頭基及分別選自於酮基、鹵基、-CN、或C1-6脂肪族基之0-3個基團取代。
大致如前文定義，環A為選自於下列之視需要可經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環系環、8-10員二環飽和、部分不飽和或芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環系環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之7-10員二環飽和或部分不飽和雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之8-10員二環雜芳基環。於若干實施例中，環A為視需要可經取代之苯基。於若干實施例中，環A為視需要可經取代之萘基環或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之雙環8-10員雜芳基環。於若干其它實施例中，環A為視需要可經取代之3-7員碳環系環。於又其它實施例中，環A為具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之視需要可經取代之4-7員雜環系環。
於若干實施例中，環A係經如此處定義取代。於若干實施例中，環A係經以分別選自於鹵基、Ro、或-(CH2)0-4ORo、或-O(CH2)0-4Ro之1、2或3個基團取代，其 中各個Ro係如此處定義。環A上之取代基實例包括Br、I、Cl、甲基、-CF3、-C≡CH、-OCH2苯基、-OCH2(氟苯基)、或-OCH2吡啶基。
環A基團之實例列舉於表1。
表1. 環A基團實例
Figure TWI613196BD00027
Figure TWI613196BD00028
Figure TWI613196BD00029
其中各個Ro、R†及R1係如前文定義且於此處之亞類及類別說明。
於若干實施例中，環A係選自i、ii、iv、v、vi、vii、ix、xiv、xvi、lxiii、lxxi、lxxiv、lxxvi、lxxviii、及lxxxi。
大致如前文定義，環B為選自於下列之視需要可經取代之基團：苯基、3-7員飽和或部分不飽和碳環系環、8-10員二環飽和、部分不飽和或芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之4-7員飽和或部分不飽和雜環系環、具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之7-10員二環飽和或部分不飽和雜環系環、或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-5個雜原子之8-10員二環雜芳基環。於若干實施例中，環B為視需要可經取代之苯基。於若干實施例中，環B為視需要可經取代之萘基環或具有分別選自於氮、氧、或硫之1-4個雜原子之雙環8-10員雜芳基環。於若干其它實施例中，環B為視需要可經取代之3-7員碳環系環。於又其它實施例中，環B為具有分別選自於氮、氧、或硫之1-3個雜原子之視需要可經取代之4-7員雜環系環。
於若干實施例中，環B為苯基。於若干實施例中，環B為具有1-3個氮之6-員雜芳基環。於若干實施例中，環B為具有分別選自於氮、氧或硫之1或2或3個雜原子之5員雜芳基環。
於若干實施例中，環B為具有1個氮之5-6員飽和雜環系環。於若干實施例中，環B為具有1-3個氮之9-10員 雙環系部分飽和雜芳基環。於若干實施例中，環B為具有1個氮之9-10員雙環系部分飽和雜芳基環。於若干實施例中，環B為具有1個氮及1個氧之9-10員雙環系部分飽和雜芳基環。
於若干實施例中，環B為選自於苯基、吡啶基、吡
Figure TWI613196BD00030
基、嘧啶基、咪唑基、吡咯啶基、哌啶基、吲哚啉基、吲唑基、及異吲哚啉基之視需要可經取代之基團。
環B基團之實例列舉於表4。
表2. 環B基團
Figure TWI613196BD00031
Figure TWI613196BD00032
Figure TWI613196BD00033
Figure TWI613196BD00034
其中各個R1及Rx係如前文定義且於此處之類別及亞類中說明。
於若干實施例中，式I之m部分為1、2、3或4。於若干實施例中，m為1。於其它實施例中，m為0。
於若干實施例中，式I之p部分為1、2、3或4。於若干實施例中，p為1。於其它實施例中，p為0。
大致上如前文定義，式I之各個Rx基分別係選自-R、鹵基、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或-N(R)2，其中q為1-4，或Rx及R1當同時存在於環B時與其介入原子共同形成具有分別選自氮、氧、或硫之0-3個雜原子之5-7員飽和、 部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以彈頭基及分別選自於酮基、鹵基、-CN、或C1-6脂肪族基之0-3個基團取代。
於若干實施例中，Rx之各例分別係選自於-R、-OR、-O(CH2)qOR、或鹵基。於若干實施例中，Rx為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧烷氧基、或鹵基。Rx基之實例包括甲基、甲氧基、甲氧乙氧基、及氟。於若干實施例中，Rx為氫。
大致上如前文定義，式I之各個Rv基分別係選自-R、鹵基、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)NR2、-NRSO2R、或-N(R)2，其中q為1-4，或Rv及R1當同時存在於環A時與其介入原子共同形成具有分別選自氮、氧、或硫之0-3個雜原子之5-7員飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以彈頭基及分別選自於酮基、鹵基、-CN、或C1-6脂肪族基之0-3個基團取代。
於若干實施例中，Rv之各例分別係選自於-R、-OR、-O(CH2)qOR、或鹵基。於若干實施例中，Rv為低碳烷基、低碳烷氧基、低碳烷氧烷氧基、或鹵基。Rv基之實例包括甲基、甲氧基、三氟甲基、甲氧乙氧基、及氯。於若干實施例中，Rv為氫。
於若干實施例中，q部分為1、2、3或4。於若干實施例中，q為1。於若干其它實施例中，q為2。
大致上如前文定義，Ry為氫、鹵基、-CN、-CF3、C1-4脂肪族基、C1-4鹵脂肪族基、-OR、-C(O)R、或-C(O)N(R)2，此處R係如前文定義且如此處說明。於若干實施例中，Ry為氫、鹵基、-CN、-CF3、低碳烷基或低碳鹵烷基、-C≡CR及環丙基。於其它實施例中，Ry為-OR、-C(O)R、或-C(O)N(R)2。於若干實施例中，Ry為-OCH3。於若干其它實施例中，Ry為-C(O)CH3。於又其它實施例中，Ry為-C(O)NHR。於若干實施例中，Ry為氫。於若干實施例中，Ry為氟。於若干其它實施例中，Ry為甲基。
大致上如前文定義，W1及W2各自分別為共價鍵或二價C1-3伸烷基鏈，其中W1或W2之一個伸甲基單元視需要可由-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-置換。於若干實施例中，W1及W2為相同。於若干實施例中，W1及W2為相異。
於若干實施例中，W1為共價鍵。於若干實施例中，W1為二價C1-3伸烷基鏈，其中W1之一個伸甲基單元係由-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-視需要可經置換。於若干實施例中，W1為-C(=O)、-NR2-、-S-、或-O-。於若干實施例中，W1為-NR2-。於其它實施例中，W1為-O-。於若干實施例中，W1為-NH-、-S-、或-O-。於若干實施例中，W1為-CH2O-、-CH2S-、或-CH2NH-。於若干面相中，W1為 -OCH2-、-SCH2-、-NHCH2、或-CH2CH2-。
於若干實施例中，W2為共價鍵。於若干實施例中，W2為二價C1-3伸烷基鏈，其中W2之一個伸甲基單元係由-NR2-、-N(R2)C(O)-、-C(O)N(R2)-、-N(R2)SO2-、-SO2N(R2)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-或-SO2-視需要可經置換。於若干實施例中，W2為-C(=O)、-NR2-、-S-、或-O-。於若干實施例中，W2為-NR2-。於其它實施例中，W2為-O-。於若干實施例中，W2為-NH-、-S-、或-O-。於若干實施例中，W2為-CH2O-、-CH2S-、或-CH2NH-。於若干面相中，W2為-OCH2-、-SCH2-、-NHCH2、或-CH2CH2-。
於若干實施例中，環B為苯基，如此形成式II-a或II-b化合物：
Figure TWI613196BD00035
或其藥學上可接受之鹽，其中環A、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2及R1各自係如前文定義且如前文及此處類別及亞類中說明。
於若干實施例中，環A為苯基，如此形成式III-a或III-b化合物：
Figure TWI613196BD00036
或其藥學上可接受之鹽，其中環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2及R1各自係如前文定義且如前文及此處類別及亞類中說明。
於若干實施例中，環A為苯基及環B為苯基，如此形成式IV-a或IV-b化合物：
Figure TWI613196BD00037
或其藥學上可接受之鹽，其中m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2及R1各自係如前文定義且如前文及此處類別及亞類中說明。
大致上如前文說明，各個R2分別為氫、視需要可經取代之C1-6脂肪族基或-C(O)R，或R2及環A之取代基結合其介入原子共同形成4-6員部分不飽和、或芳香族稠合環，或R2及Ry與其介入原子共同形成4-6員部分不飽和或芳香族稠合環。根據一個面相，R2為氫。根據另一個面 相，R2為-C(O)R，其中R為視需要可經取代之C1-6脂肪族基。
根據若干面相，R2及環A上之取代基與其介入原子共同形成4-7員飽和或部分不飽和環，如此形成式I-a-i或式I-b-i化合物：
Figure TWI613196BD00038
或其藥學上可接受之鹽，其中環A、R1、Rx、及m各自係如前文定義且如前文及此處類別及亞類中說明。
類似於前述式I-a-i或式I-b-i化合物之形成，熟諳技藝人士瞭解當R2及環A上之取代基與其介入原子共同形成4-7員飽和或部分不飽和環時，式II-a、II-b、III-a、III-b、IV-a、及IV-b化合物將形成相對應之化合物II-a-i、II-b-i、III-a-i、III-b-i、IV-a-i、及IV-b-i。
根據若干面相，R2及Ry與其介入原子共同形成4-7員部分不飽和環，如此形成式I-a-ii或式I-b-ii化合物：
Figure TWI613196BD00039
或其藥學上可接受之鹽，其中環A、R1、Rx、及m各自係如前文定義且如前文及此處類別及亞類中說明。
類似於前述式I-a-ii或式I-b-ii化合物之形成，熟諳技藝人士瞭解當R2及Ry與其介入原子共同形成4-7員部分不飽和環時，式II-a、II-b、III-a、III-b、IV-a、及IV-b化合物將形成相對應之化合物II-a-ii、II-b-ii、III-a-ii、III-b-ii、IV-a-ii、及IV-b-ii。
大致上如前文定義，式I及II之R1基為-L-Y，其中：L為共價鍵或共價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中L之一、二或三個甲基單元分別視需要經以伸環丙基、-NR-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-SO-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-N=N-、或-C(=N2)-取代；Y為氫、視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基、或具有分別選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之3-10員單環系或雙環系飽和、部分不飽和、或芳基環，及其中該環係經以1-4個Re基取代；及各個Re分別係選自-Q-Z、酮基、NO2、鹵基、CN、適當離去基、或視需要可經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基，其中：Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或兩個伸甲基單元視需要可且分別 由-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、或-SO2N(R)置換；及Z為氫或視需要可經酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基。
於若干實施例中，L為共價鍵。
於若干實施例中，L為二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈。於若干實施例中，L為-CH2-。
於若干實施例中，L為共價鍵、-CH2-、-NH-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-、或-SO2NH-。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴 鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換。
如前文說明，於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵。熟諳技藝人士瞭解此種雙鍵可存在於烴鏈骨架，或可存在於骨架鏈「之外」，如此形成伸烷基。舉例言之，此種具有伸烷基支鏈之L基包括-CH2C(=CH2)CH2-。如此，於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個伸烷基雙鍵。L基之實例包括-NHC(O)C(=CH2)CH2-。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-置換。於若干實施例中，L為-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-、-C(O)CH=CH(CH3)-、-C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH-、-CH2C(O)CH=CH(CH3)-、-CH2CH2C(O)CH=CH-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2-、-CH2CH2C(O)CH=CHCH2NH(CH3)-、或CH2CH2C(O)CH=CH(CH3)-、或-CH(CH3)OC(O)CH=CH-。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-OC(O)-置換。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係 由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換。於若干實施例中，L為-CH2OC(O)CH=CHCH2-、-CH2-OC(O)CH=CH-、或-CH(CH=CH2)OC(O)CH=CH-。
於若干實施例中，L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-、或-CH2NRC(O)伸環丙基-，其中各個R分別為氫或視需要可經取代之C1-6脂肪族基。
於若干實施例中，L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、或-CH2NHC(O)伸環丙基-。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴 鏈，其中L具有至少一個參鍵。於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個參鍵及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要地且分別由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-C(=S)-、-C(=NR)-、-O-、-N(R)-、或-C(O)-所置換。於若干實施例中，L具有至少一個參鍵及L之至少一個伸甲基係由-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)-、-C(O)O-、或-OC(O)-、或-O-所置換。
L基之實例包括-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-、或-CH2OC(=O)C≡C-。
於若干實施例中，L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L之一個伸甲基單元係由伸環丙基置換及L之一個或二個額外伸甲基單元分別係由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、或-SO2N(R)-。L基之實例包括-NHC(O)-伸環丙基-SO2-及-NHC(O)-伸環丙基。
大致上如前文定義，Y為氫、視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基、或具有分別選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之3-10員單環系或雙環系飽和、部分不飽和、或芳基環，及其中該環係經以1-4個Re基取代，各個Re分別係選自-Q-Z、酮基、NO2、鹵基、CN、適當離去基、或視需要可經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基，其中Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或兩個伸甲基單 元視需要可且分別由-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、或-SO2N(R)置換；及Z為氫或視需要可經酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基。
於若干實施例中，Y為氫。
於若干實施例中，Y為視需要可經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基。於若干實施例中，Y為視需要可經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C2-6烯基。於若干實施例中，Y為C2-6烯基。於其它實施例中，Y為C2-4炔基。
於其它實施例中，Y為經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6烷基。此等Y基包括-CH2F、-CH2Cl、-CH2CN、及-CH2NO2。
於若干實施例中，Y為具有分別選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之飽和3-6員單環系環，其中Y係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。
於若干實施例中，Y為具有選自於氧或氮中之一個雜原子之飽和3-4員雜環系環，其中該環係經以1-2個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。此等環之實例為環氧環及
Figure TWI613196BD00040
呾環，其中各個環係經以1-2個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。
於其它實施例中，Y為具有選自於氧或氮中之1-2個雜原子之飽和5-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個 Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。此等環包括哌啶及吡咯啶，其中各個環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。於若干實施 例中，Y為
Figure TWI613196BD00041
,
Figure TWI613196BD00042
,或
Figure TWI613196BD00043
，其中各個R、Q、Z、及Re係如前文定義且如此處所述。
於若干實施例中，Y為飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。於若干實施例中，Y為環丙基、環丁基、環戊基、或環己基，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。於若干實施例中，Y為
Figure TWI613196BD00044
，其中Re係如前文定義且如此處所述。於若干實施例中，Y為視需要可經以鹵基、CN或NO2取代之環丙基。
於若干實施例中，Y為具有分別選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之部分不飽和3-6員單環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。
於若干實施例中，Y為部分不飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。於若干實施例中，Y為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、或環己烯基，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。於 若干實施例中，Y為
Figure TWI613196BD00045
，其中Re係如前文定義且如此處所述。
於若干實施例中，Y為具有分別選自於氮、氧或硫之1-2個雜原子之部分不飽和4-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。於若干實施例中，Y係選自：
Figure TWI613196BD00046
其中各個R及Re係如前文定義且如此處所述。
於若干實施例中，Y為具有0-2個氮之6員芳香環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。於若干實施例中，Y為苯基、吡啶基、或嘧啶基，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。
於若干實施例中，Y係選自於
Figure TWI613196BD00047
其中各個Re係如前文定義且如此處所述。
於其它實施例中，Y為具有分別選自於氮、氧或硫之1-3個雜原子之5員雜芳基環，其中該環係經以1-3個Re基取代，其中各個Re基係如前文定義且如此處所述。於 若干實施例中，Y為具有分別選自於氮、氧或硫之1-3個雜原子之5員部分不飽和環或芳基環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re基係如前文定義且如此處所述。此等環之實例為異
Figure TWI613196BD00048
唑基、
Figure TWI613196BD00049
唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、三唑基、噻二唑基、及
Figure TWI613196BD00050
二唑基，其中各個環係經以1-3個Re基取代，其中各個Re基係如前文定義且如此處所述。於若干實施例中，Y係選自：
Figure TWI613196BD00051
其中各個R及Re係如前文定義且如此處所述。
於若干實施例中，Y為具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之8-10員雙環、飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。根據另一面相，Y為具有分別選自氮、氧或硫之1-3個雜原子之9-10員雙環、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。此等雙環系環實例包括2,3- 二氫苯并[d]異噻唑，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處所述。
大致上如前文定義，各個Re基分別係選自-Q-Z、酮基、NO2、鹵基、CN、適當離去基、或視需要可經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基，其中Q為共價鍵或二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或二個伸甲基單元視需要可且分別由-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、或-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、或-SO2N(R)所置換；及Z為氫或視需要可經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基。
於若干實施例中，Re為視需要可經以酮基、鹵基、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基。於其它實施例中，Re為酮基、NO2、鹵基或CN。
於若干實施例中，Re為-Q-Z，其中Q為共價鍵及Z為氫(亦即Re為氫)。於其它實施例中，Re為-Q-Z，其中Q為二價C1-6飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或二個伸甲基單元視需要可且分別由-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-所置換。於其它實施例中，Q為具有至少一個雙鍵之二價C2-6直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或二個伸甲基單元視需要可且分別由-NR-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-S-、-O-、-C(O)-、-SO-、或-SO2-置換。於若干實施例中，Re基之Z部分為氫。於若干實施例中，-Q-Z為-NHC(O)CH=CH2或 -C(O)CH=CH2。
於若干實施例中，各個Re分別係選自酮基、NO2、CN、氟、氯、-NHC(O)CH=CH2、-C(O)CH=CH2、-CH2CH=CH2、-C≡CH、-C(O)OCH2Cl、-C(O)OCH2F、-C(O)OCH2CN、-C(O)CH2Cl、-C(O)CH2F、-C(O)CH2CN、或-CH2C(O)CH3。
於若干實施例中，Re為適當離去基，亦即接受親核置換之基團。「適當離去基」為易藉期望之化學部分諸如感興趣之半胱胺酸之硫醇部分所置換之化學基團。適當離去基為技藝界眾所周知，例如參考「先進有機化學」，Jerry March，第5版，351-357頁，約翰威利父子公司，紐約。此等離去基包括但非限於鹵基、烷氧基、磺醯基氧基、視需要可經取代之烷基磺醯基氧基、視需要可經取代之烯基磺醯基氧基、視需要可經取代之芳基磺醯基氧基、醯基、及重氮鎓部分。適當離去基之實例包括氯、碘、溴、氟、乙醯氧基、甲磺醯基氧基(甲磺醯氧基)、甲苯磺醯氧基、三氟甲基磺醯氧基、硝苯基磺醯基氧基(nosyloxy)、及溴苯基磺醯氧基(brosyloxy)。
於若干實施例中，適用-L-Y之下列實施例與組合：(a)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、 -N(R)-、或-C(O)-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(b)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(c)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-置換，及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(d)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(e)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-OC(O)-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(f)L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、 -CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)(C=N2)-、-NRC(O)(C=N2)C(O)-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRSO2CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-NRC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NRC(O)-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-CH2CH2NRC(O)-、或-CH2NRC(O)伸環丙基-；其中各個R分別為氫或視需要可經取代之C1-6脂肪族基；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(g)L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)(C=N2)-、-NHC(O)(C=N2)C(O)-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHSO2CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-NHC(O)C(=CH2)CH2-、-CH2NHC(O)-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-CH2CH2NHC(O)-、或-CH2NHC(O)伸環丙基-；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(h)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個伸烷基雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由伸環丙基、 -O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(i)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個參鍵及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(j)L為-C≡C-、-C≡CCH2N(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH2-、-CH2-C≡C-CH2-、-C≡CCH2O-、-CH2C(O)C≡C-、-C(O)C≡C-、或-CH2OC(=O)C≡C-；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(k)L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L之一個伸甲基單元係由伸環丙基置換及L之一個或二個額外伸甲基單元視需要可且分別由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換；及Y為氫或視需要經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或(l)L為共價鍵及Y係選自：(i)經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6炔基；或 (iv)具有選自氧或氮中之一個雜原子之飽和3-4員雜環系環，其中該環係經以1-2個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(v)具有選自氧或氮中之1-2個雜原子之飽和5-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(vi)
Figure TWI613196BD00052
,
Figure TWI613196BD00053
,或
Figure TWI613196BD00054
，其中各個R、Q、Z、及Re係如前文定義且如此處說明；或(vii)飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(viii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之部分不飽和3-6員單環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(ix)部分不飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(x)
Figure TWI613196BD00055
其中Re係如前文定義且如此處所述；或(xi)具有分別選自氮、氧或硫之1-2個雜原子之部分不飽和4-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或 (xii)
Figure TWI613196BD00056
或
Figure TWI613196BD00057
其中各個R及Re係如前文定義且如此處所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳香環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xiv)
Figure TWI613196BD00058
其中各個Re係如前文定義且如此處說明；或(xv)具有分別選自氮、氧或硫之1-3個雜原子之5員雜芳基環，其中該環係經以1-3個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xvi)
Figure TWI613196BD00059
其中各個R及Re係如前文定義且如此處說明；或(xvii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經 以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處說明；(m)L為-C(O)-及Y係選自：(i)經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有選自氧或氮中之一個雜原子之飽和3-4員雜環系環，其中該環係經以1-2個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(v)具有選自氧或氮中之1-2個雜原子之飽和5-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(vi)
Figure TWI613196BD00060
,
Figure TWI613196BD00061
,或
Figure TWI613196BD00062
，其中各個R、Q、Z、及Re係如前文定義且如此處說明；或(vii)飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(viii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之部分不飽和3-6員單環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(ix)部分不飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個 Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(x)
Figure TWI613196BD00063
，其中Re係如前文定義且如此處所述；或(xi)具有分別選自氮、氧或硫之1-2個雜原子之部分不飽和4-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xii)
Figure TWI613196BD00064
或
Figure TWI613196BD00065
其中各個R及Re係如前文定義且如此處所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳香環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xiv)
Figure TWI613196BD00066
其中各個Re係如前文定義且如此處說明；或(xv)具有分別選自氮、氧或硫之1-3個雜原子之5員雜芳基環，其中該環係經以1-3個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xvi)
Figure TWI613196BD00067
其中各個R及Re係如前文定義且如此處說明；或(xvii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處說明；(n)L為-N(R)C(O)-及Y係選自：(i)經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有選自氧或氮中之一個雜原子之飽和3-4員雜環系環，其中該環係經以1-2個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(v)具有選自氧或氮中之1-2個雜原子之飽和5-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或 (vi)
Figure TWI613196BD00068
,
Figure TWI613196BD00069
,或
Figure TWI613196BD00070
，其中各個R、Q、Z、及Re係如前文定義且如此處說明；或(vii)飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(viii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之部分不飽和3-6員單環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(ix)部分不飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(x)
Figure TWI613196BD00071
，其中Re係如前文定義且如此處所述；或(xi)具有分別選自氮、氧或硫之1-2個雜原子之部分不飽和4-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xii)
Figure TWI613196BD00072
或
Figure TWI613196BD00073
其中各個R及Re係如前文定義且如此處所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳香環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xiv)
Figure TWI613196BD00074
其中各個Re係如前文定義且如此處說明；或(xv)具有分別選自氮、氧或硫之1-3個雜原子之5員雜芳基環，其中該環係經以1-3個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xvi)
Figure TWI613196BD00075
其中各個R及Re係如前文定義且如此處說明；或(xvii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處說明；(o)L為二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈；及Y係選自：(i)經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6烯基；或 (iii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有選自氧或氮中之一個雜原子之飽和3-4員雜環系環，其中該環係經以1-2個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(v)具有選自氧或氮中之1-2個雜原子之飽和5-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(vi)
Figure TWI613196BD00076
,
Figure TWI613196BD00077
,或
Figure TWI613196BD00078
，其中各個R、Q、Z、及Re係如前文定義且如此處說明；或(vii)飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(viii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之部分不飽和3-6員單環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(ix)部分不飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(x)
Figure TWI613196BD00079
其中Re係如前文定義且如此處所述；或(xi)具有分別選自氮、氧或硫之1-2個雜原子之部分不飽和4-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或 (xii)
Figure TWI613196BD00080
或
Figure TWI613196BD00081
其中各個R及Re係如前文定義且如此處所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳香環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xiv)
Figure TWI613196BD00082
其中各個Re係如前文定義且如此處說明；或(xv)具有分別選自氮、氧或硫之1-3個雜原子之5員雜芳基環，其中該環係經以1-3個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xvi)
Figure TWI613196BD00083
其中各個R及Re係如前文定義且如此處說明；或(xvii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經 以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處說明；(p)L為共價鍵、-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2-、-NHSO2CH2-、-NHC(O)CH2OC(O)-、或-SO2NH-；及Y係選自：(i)經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)視需要可經以酮基、鹵基、NO2或CN取代之C2-6炔基；或(iv)具有選自氧或氮中之一個雜原子之飽和3-4員雜環系環，其中該環係經以1-2個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(v)具有選自氧或氮中之1-2個雜原子之飽和5-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(vi)
Figure TWI613196BD00084
,
Figure TWI613196BD00085
,或
Figure TWI613196BD00086
，其中各個R、Q、Z、及Re係如前文定義且如此處說明；或(vii)飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或 (viii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之部分不飽和3-6員單環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(ix)部分不飽和3-6員碳環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(x)
Figure TWI613196BD00087
其中Re係如前文定義且如此處所述；或(xi)具有分別選自氮、氧或硫之1-2個雜原子之部分不飽和4-6員雜環系環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xii)
Figure TWI613196BD00088
或
Figure TWI613196BD00089
其中各個R及Re係如前文定義且如此處所述；或(xiii)具有0-2個氮之6員芳香環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xiv)
Figure TWI613196BD00090
其中各個Re係如前文定義且如此處說明；或(xv)具有分別選自氮、氧或硫之1-3個雜原子之5員雜芳基環，其中該環係經以1-3個Re基取代，其中各個Re係前文定義且如此處說明；或(xvi)
Figure TWI613196BD00091
其中各個R及Re係如前文定義且如此處說明；或(xvii)具有分別選自氮、氧或硫之0-3個雜原子之8-10員雙環飽和、部分不飽和、或芳基環，其中該環係經以1-4個Re基取代，其中各個Re係如前文定義且如此處說明。
於若干實施例中，式Ia或Ib之Y基係選自下表3所列舉之基團，其中各個波浪線指示附接至分子其餘部分之附接點。
表3. Y基之實例：
Figure TWI613196BD00092
Figure TWI613196BD00093
Figure TWI613196BD00094
Figure TWI613196BD00095
其中各個Re分別為適當離去基、NO2、CN、或酮基。
於若干實施例中，R1為-C≡C-、-C≡CCH2NH(異丙基)-、-NHC(O)C≡CCH2CH3、-CH2-C≡C-CH3、-C≡CCH2OH、-CH2C(O)C≡CH、-C(O)C≡CH、或-CH2OC(=O)C≡CH。於若干實施例中，R1係選自-NHC(O)CH=CH2、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)2、或-CH2NHC(O)CH=CH2。
於若干實施例中，R1係選自下表4所列舉之基團，其中各個波浪線指示附接至分子其餘部分之附接點。
Figure TWI613196BD00096
Figure TWI613196BD00097
Figure TWI613196BD00098
Figure TWI613196BD00099
Figure TWI613196BD00100
其中各個Re分別為適當離去基、NO2、CN、或酮基。
大致上如前文定義，R1為彈頭基，或當R1與Rx形成環時，則-Q-Z為彈頭基。不欲受任何特定理論所限，相信此等R1基亦即彈頭基特別適合用於共價結合至若干蛋白質激酶之結合功能部位之關鍵半胱胺酸殘基。於結合功能部位具有半胱胺酸殘基之蛋白質激酶為熟諳技藝人士所已知且包括ErbB1、ErbB2、及ErbB4、或其突變株。於若干實施例中，本發明化合物具有彈頭基，其特徵在於本發明化合物係靶定於下列半胱胺酸殘基中之一者或多者：
Figure TWI613196BD00101
如此，於若干實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可共價結合至半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制該酵素。於若干實施例中，半胱胺酸殘基為ErbB1之Cys 797、ErbB2之Cys 805及ErbB4之Cys 803、或其突變株，其中所提供之殘基號碼係根據Uniprot(ErbB1之代碼為POO533；ErbB2之代碼為PO4626，及ErbB4之代碼為Q15303)。須瞭 解ErbB1(EGFR)之Cys被稱作773或797係依據親代序列是否含有訊號胜肽決定。如此根據本發明，ErbB1之相關半胱胺酸殘基可描述為Cys 773或Cys 797，此等術語互換使用。
熟諳技藝人士瞭解如此處定義之多種彈頭基適合用於此種共價鍵。此等R1基包括但非限於此處說明及下表3闡明者。
如上式Ia及式Ib顯示，R1彈頭基可位於鄰位、間位、或對位。於若干實施例中，R1彈頭基係位於苯環相對於分子其餘部分之間位。
於若干實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可共價結合至TEC之半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制該酶。於若干實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 449。
於若干實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可共價結合至BTK之半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制該酶。於若干實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 481。
於若干實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可共價結合至ITK之半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制該酶。於若干實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 442。
於若干實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可共價結合至BMX之半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制該酶。於若干實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 496。
於若干實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可共價結合至JAK3之半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制該 酶。於若干實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 909。
於若干實施例中，R1之特徵在於-L-Y部分可共價結合至TXK之半胱胺酸殘基，藉此不可逆地抑制該酶。於若干實施例中，該半胱胺酸殘基為Cys 350。
熟諳技藝人士瞭解如此處定義之多種彈頭基適合用於此種共價鍵。此等R1基包括但非限於此處說明及下表3闡明者。
本發明之實例化合物列舉於下表5。
表5. 實例化合物
Figure TWI613196BD00102
Figure TWI613196BD00103
Figure TWI613196BD00104
Figure TWI613196BD00105
Figure TWI613196BD00106
Figure TWI613196BD00107
Figure TWI613196BD00108
Figure TWI613196BD00109
Figure TWI613196BD00110
Figure TWI613196BD00111
Figure TWI613196BD00112
Figure TWI613196BD00113
Figure TWI613196BD00114
Figure TWI613196BD00115
Figure TWI613196BD00116
Figure TWI613196BD00117
Figure TWI613196BD00118
Figure TWI613196BD00119
Figure TWI613196BD00120
Figure TWI613196BD00121
Figure TWI613196BD00122
Figure TWI613196BD00123
Figure TWI613196BD00124
Figure TWI613196BD00125
Figure TWI613196BD00126
Figure TWI613196BD00127
Figure TWI613196BD00128
Figure TWI613196BD00129
Figure TWI613196BD00130
於若干實施例中，本發明提供上表5所示之任一種化合物或其藥學上可接受之鹽。
於若干實施例中，本發明提供選自於下列之化合物：
Figure TWI613196BD00131
或其藥學上可接受之鹽。
如此處說明，本發明化合物為ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4中之至少一者或其突變株之不可逆性抑制劑。於若干實施例中，所提供之化合物為TEC-激酶(例如BTK)及JAK3之不可逆性抑制劑。熟諳技藝人士瞭解若干本發明化合物為可逆性抑制劑。於若干實施例中，此等化合物可用作為檢定分析之比較性化合物。於其它實施例中，此等可逆性化合物可用作為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶、及/或JAK3、或其突變株之抑制劑， 因此可用於治療一種或多種如此處所述之病症。本發明之可逆性化合物之實例具有如下結構式
Figure TWI613196BD00132
或其藥學上可接受之鹽。
4.使用，配方及投藥 藥學上可接受之組成物
根據另一個實施例，本發明提供一種包含本發明化合物或其藥學上可接受之衍生物及藥學上可接受之載劑、輔劑、或載媒劑之組成物。本發明之組成物中之化合物數量為可有效用於生物樣本或病人體，可量測地抑制蛋白質激酶，特別為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶、及/或JAK3中之至少一者或其突變株。於若干實施例中，本發明之組成物中之化合物數量為可有效用於生物樣本或病人體，可量測地抑制蛋白質激酶，特別為ErbBl、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC-激酶、及/或JAK3中之至少一者或其突變株。於若干實施例中，本發明組成物係配方用於投予需要此種組成物之病人。於若干實施例中，本發明組成物係配方用於經口投予病人。
如此處使用，「病人」一詞表示動物，較佳為哺乳動物及最佳為人類。
「藥學上可接受之載劑、輔劑或載媒劑」一詞表示不會破壞與其一起配方之該化合物之藥理活性的無毒載劑、輔劑或載媒劑。可用於本發明組成物之藥學上可接受之載劑、輔劑或載媒劑包括但非限於離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白諸如人血清白蛋白、緩衝物質諸如磷酸鹽類、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物性脂肪酸之部分甘油酯混合物、水、鹽類或電解質諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽類、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯基吡咯啶酮、以纖維素為主的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯類、蠟類、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「藥學上可接受之衍生物」表示當投予接受者時，可直接或間接提供本發明化合物或其具抑制活性之代謝產物或殘基之本發明化合物之任一種無毒鹽、酯、酯鹽或其它衍生物。
如此處使用，「其具抑制活性之代謝產物或殘基」一詞表示其代謝產物或殘基也是ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3中之任一者或其突變株之抑制劑。
本發明組成物可經口、經腸道外、藉吸入噴霧劑、局部經直腸、經鼻、經頰、經陰道或透過植入的貯器 投予。如此處使用，「經腸道外」一詞包括皮下、靜脈、肌肉、關節內、滑囊內、胸內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射技術或輸注技術。較佳該等組成物係經口、經腹內、或經靜脈投予。本發明組成物之無菌注射形式可為水性或油性懸浮液劑。此等懸浮液劑可使用適當分散劑或濕潤劑及懸浮劑根據技藝界已知技術調配。無菌注射製劑也可為於無毒腸道外可接受之稀釋劑或溶劑之無菌注射用溶液劑或懸浮液劑，例如呈於1,3-丁二醇之溶液劑。可使用之可接受的載媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液及等張氯化鈉溶液。此外，習知採用無菌固定油作為溶劑或懸浮介質。
用於本目的，可採用任何品牌之固定油包括合成一酸甘油酯或二酸甘油酯。脂肪酸諸如油酸及其甘油酯衍生物可用於製備注射劑，天然藥學上可接受之油諸如橄欖油或蓖麻油特別呈其多氧乙基化版本亦如此。此等油溶液劑或懸浮液劑也含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於藥學上可接受之劑型包括乳液劑及懸浮液劑配方之類似的分散劑。其它常用界面活性劑諸如土恩類(Tweens)、史邦類(Spans)及常用於藥學上可接受之固體劑型、液體劑型或其它劑型之製造的其它乳化劑或生物利用率提升劑也可用於本發明之目的。
本發明之藥學上可接受之組成物可呈任一種口服可接受之劑型經口投予，包括但非限於膠囊劑、錠劑、水性懸浮液劑或溶液劑。以供口服使用之錠劑微粒，常用 之載劑包括乳糖及玉米澱粉。典型地也可添加潤滑劑諸如硬脂酸鎂。用於呈膠囊劑型經口投藥，有用的稀釋劑包括乳糖及無水玉米澱粉。當要求經口使用水性懸浮液劑時，活性成分組合乳化劑及懸浮劑。若有所需，也可添加若干甜味劑、矯味劑或著色劑。
另外，本發明之藥學上可接受之組成物可呈用於經直腸投藥之栓劑劑型投予。此等栓劑劑型可經由將藥劑混合適當非刺激性賦形劑製備，該賦形劑於室溫為固體，但於肛溫為液體，因此將於直腸內熔解而釋放該藥物。此等材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇類。
本發明之藥學上可接受之組成物也可經局部投予，特別當治療標靶包括局部施藥容易接近的區域或器官，包括眼睛、皮膚、或下腸道疾病。適當局部調配劑容易對此等區域或器官個別製造。
局部施用於下腸道可以直腸栓劑配方(參見上文)或以適當浣腸配方執行。也可使用局部用經皮貼片。
供局部施用，所提供之藥學上可接受之組成物可調配成含有活性組分懸浮於或溶解於一種或多種載劑之適當軟膏劑。用於本發明化合物之局部投藥之載劑包括但非限於礦油、液體石蠟、白軟石蠟、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。另外，所提供之藥學上可接受之組成物可調配成含有活性組分懸浮於或溶解於一種或多種藥學上可接受之載劑之適當洗劑或乳膏劑。適當載劑包括但非限於礦油、山梨聚糖一硬脂酸酯、波麗索貝 (polysorbate)60、鯨蠟酯蠟、硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苄醇及水。
供眼科使用，所提供之藥學上可接受之組成物可調配成於等張性、pH經調整之無菌食鹽水之微粉化懸浮液劑，或較佳調配成於等張性pH經調整之無菌食鹽水之溶液劑，可含有或未含有保藏劑諸如氯化苄烷鎓。另外，供眼科使用，該藥學上可接受之組成物可調配於軟膏諸如石蠟。
本發明之藥學上可接受之組成物也可藉鼻噴霧劑或吸入投予。此等組成物係根據製藥配方業界眾所周知之技術製備，且可製備成於食鹽水之溶液劑，使用苄醇或其它適當保藏劑、提升生物利用率之吸收促進劑、氟化碳類、及/或其它習知增溶劑或分散劑。
最佳本發明之藥學上可接受之組成物係配方用於經口投藥。
可組合載劑材料而製造呈單一劑型之組成物之本發明化合物數量將依據接受治療之宿主、特定投藥模式而改變。較佳所提供之組成物須經配方，使得0.01-100毫克/千克體重/日抑制劑劑量投予接受此等組成物之病人。
須瞭解任何特定病人之特定劑量及治療計劃將依據多項因素而改變，包括所使用之特定化合物、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投藥時間、排泄速率、藥物組合、及治療醫師之判斷以及接受治療的特定疾病之嚴重程度。本發明化合物於組成物中之含量也係依據 組成物中之特定化合物決定。
化合物及藥學上可接受之組成物之用途
此處所述化合物及組成物通常係用於抑制一種或多種酶之蛋白質激酶活性。
抗藥性的出現對標靶治療形成顯著挑戰。舉例言之，對葛立凡(Gleevec)及艾瑞莎(Iressa)以及若干其它正在發展中之激酶抑制劑已經報告出抗藥性。此外cKit受體及PDGFR受體也曾報告抗藥性。曾經報告不可逆性抑制劑可有效對抗蛋白質激酶之抗藥性形式(Kwak,E.L.,R.Sordella等人(2005)。「EGF受體之不可逆性抑制劑可克服對傑夫堤尼(gefitinib)之後天抗藥性」PNAS 102(21)：7665-7670)。不欲受任何特定理論所限，相信本發明化合物為蛋白質激酶之抗藥性形式的有效抑制劑。
如此處使用，「臨床抗藥性」一詞係指由於藥物標靶的突變結果，藥物標靶對藥物治療喪失敏感度。
如此處使用，「抗藥性」一詞係指編碼標靶蛋白質之野生型核酸序列及/或標靶蛋白質序列之改變因而造成該抑制劑用於標靶蛋白質之抑制效果的減低或喪失。
可藉此處所述化合物及組成物抑制且此處所述方法可有效對抗之該等激酶實例包括ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶(包括BTK、ITK、TEC、BMX及RLK)、及/或JAK3、或其突變株。
本發明使用之化合物作為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3、或其突變株之抑 制劑活性可於試管內、於活體內或於細胞系檢定分析。試管內檢定分析包括已活化之ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3、或其突變株之磷酸化活性及/或隨後所得功能結果或ATPase活性之抑制作用的測定檢定分析。另一種試管內檢定分析可定量抑制劑結合ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3之能力。經由於結合前對抑制劑加放射性標記，單離抑制劑/ErbB1、抑制劑/ErbB2、抑制劑/ErbB3、抑制劑/ErbB4、抑制劑/TEC激酶(亦即TEC、BTK、ITK、RLK及BMX)、或抑制劑/JAK3複體且測定放射性標記之結合量，可量測抑制劑結合作用。另外，經由執行競爭實驗，新穎抑制劑與結合至已知放射性配體之ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3共同培養可測定抑制劑結合作用。本發明化合物用作為ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3、或其突變株之抑制劑之詳細檢定分析條件陳述於下列實例。
蛋白質酪胺酸激酶為催化磷酸基由ATP或GTP轉移至位於蛋白質酶基質上的酪胺酸殘基之一類酵素。受體酪胺酸激酶係經由透過磷酸化事件，活化二次傳訊效應物來將訊號由細胞外側傳送至細胞內側。藉此訊號可提升多種細胞程序，包括增殖、碳水化合物利用、蛋白質合成、血管新生、細胞生長、及細胞存活。
(a)ErbB家族
屬於受體酪胺酸激酶主要家族的ErbB受體係由 一胞外配體結合功能部位、單一穿膜功能部位、及具酪胺酸激酶活性之胞內功能部位所組成。ErbB家族包含ErbB1(俗稱為EGFR)、ErbB2(俗稱為HER2或neu)、ErbB3(俗稱為HER3)、及ErbB4(俗稱為HER4)。對多種受體家族成員已經識別出大於10種配體(包括EGF、TGFα、AR、BTC、EPR、HB-EGF、NGR-1、NGR-2、NGR-3、NGR-4)。當配體結合時，胞外功能部位進行構象改變，允許與ErbB家族的其它成員形成同質二元體或異質二元體。二聚合誘導胞內功能部位之特定殘基的酪胺酸磷酸化，作為適應子蛋白質及下游效應物的停泊位置。於若干情況下，出現磷脂基-肌糖醇3-激酶(PI3K)徑路及有絲分裂原活化的蛋白質激酶徑路的活化，結果導致細胞增殖與存活(Lin,N.U.；Winer,E.P.,乳癌研究6：204-210,2004)。
家族成員間的交互作用為ErbB2(不具有已知配體)與ErbB3缺陷所需，激酶死亡。EGFR、ErbB3及ErbB4結合配體誘導ErbB受體的同質二聚合或異質二聚合，而ErbB2作為較佳二聚合對偶。成對組合之組成物對訊號分集相當重要，原因在於二元體身分可決定哪一條下游徑路將被活化。ErbB訊號轉導徑路中之代表性下游基因產物包括Shc、Grb2、SOS1、Ras、Raf1、Mek、ERK1、ERK2、ERα、Akt、mTOR、FKHR、p27、週期素(Cyclin)D1、FasL、GSK-3、Bad、及STAT3。
先例強烈述及ErbB家族的EGFR及其它成員涉及人類癌症，原因在於超過60%的實體腫瘤過度表現此等蛋 白質或其配體中之至少一者。曾經報告於高達78%乳癌中存在有組成活成腫瘤發生EGFR vIII，此乃具有截頭胞外功能部位之突變株，也出現於膠質母細胞瘤。EGFR之過度表現常見於乳、肺、頭頸、膀胱腫瘤；而人類上皮來源腫瘤常見ErbB2表現升高。於患非小細胞肺癌病人曾經識別酪胺酸激酶功能部位之活化突變(Lin,N.U.；Winer,E.P.,乳癌研究6：204-210,2004)。於鱗狀細胞癌、唾液腺癌、卵巢癌及胰癌也涉及ErbB1及/或ErbB2擴增(Cooper,G.C.致癌基因第2版Sudbury：Jones及Barlett,1995；Zhang,Y.,等人，癌症研究66：1025-32,2006)。ErbB2之過度表現具有強力轉形活性，可能係由於其可與其它ErbB受體協力合作之故(Sherman,L.,等人，致癌基因18：6692-99,1999)。實際上，過度表現EGFR及ErbB2二者之若干人類癌症其預後比單獨過度表現其中任一種受體之癌症的預後差。
ErbB傳訊網路經常為乳癌病因的關鍵組成分。ErbB2擴增係與積極腫瘤表現型有關，其特徵在於腫瘤生長相當快速，轉移傳播至內臟及抗藥性。於20%軸突結節陰性(「ANN」)乳癌病例顯示ErbB2擴增，此擴增已經識別為ANN乳癌之復發風險的獨立預後因素(Andrulis,I.L.,等人，J Clin Oncol 16：1340-9,1998)。
使用崔斯土祖馬(trastuzumab)(賀癌平(Herceptin))一種針對於ErbB2之單株抗體來鎖定目標阻斷ErbB傳訊，顯示可改良患有ErbB2陽性後期乳癌婦女的存活率。其它針對於ErbB受體之單株抗體包括西土希馬 (cetuximab)(爾畢土(Erbitux))及潘尼吐木馬(panitumumab)(凡堤比(Vectibix))。
若干小型分子酪胺酸激酶抑制劑(TKI)發現可選擇性作用於ErbB家族成員。值得注意的實例包括傑夫堤尼(艾瑞莎)及爾洛堤尼(erlotinib)(特希瓦(Tarceva))，二者皆係靶定於EGFR。此等小型分子與ATP競爭結合至受體之激酶功能部位。比較單株抗體，TKI有若干優點，TKI具有口服生物利用性、耐受性佳，且於試管試驗中顯然具有對抗截頭形式ErbB2及EGFR受體(例如EGFR vIII)之活性。此外，小型分子TKI之尺寸小，允許其穿透保護區，諸如中樞神經系統。最後，ErbB受體之多個激酶功能部位間之同源性，允許發展出同時靶定於ErbB家族中多於一個成員之TKI，其優點係如此處說明。
雖然若干惡性病可能與個別受體的過度表現有關，但有效訊號轉導係仰賴多個ErbB受體家族成員的共同表現。此種ErbB受體家族成員於訊號轉導及惡性轉形的協力合作，限制成功地發展出癌症治療中可靶定於個別受體的藥劑；靶定於單一ErbB受體之藥劑可能的抗藥性機轉為其它受體家族成員的向上調節(Britten,C.D.,Mol Cancer Ther 3：1335-42,2004)。
靶定於兩個或多個ErbB受體之藥劑稱作為泛-ErbB調節劑。ERRP為於大部分良性胰導管上皮細胞及小島細胞中表現的泛-ErbB陰性調節劑。發現腫瘤於ERRP表現中漸進地喪失。爾畢土及賀癌平於有限的病人基礎顯示 成功(EGFR或ErbB2表現增加的腫瘤)部分原因係由於多個ErbB家族成員的共同表現。
於試管試驗及活體試驗兩種研究模型中，採用雙重ErbB辦法之策略似乎比靶定於單一ErbB受體的藥劑具有更高抗腫瘤活性。如此，靶定於ErbB家族多個成員之藥劑可能對更寬廣的病人族群提供療效(Zhang,Y.,等人，癌症研究66：1025-32,2006)。於若干實施例中，所提供之化合物可抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4中之一者或多者。於若干實施例中，所提供之化合物可抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4、或其突變株中之二者或多者，因此為泛-ErbB抑制劑。
顯然有更多證據證實同時抑制兩種或多種ErbB(亦即泛-ErbB)受體可用於癌症治療。可能使用小型分子之泛-ErbB辦法包括使用靶定個別ErbB受體之藥劑組合，使用靶定多個ErbB受體之單一藥劑，或使用干擾ErbB受體交互作用(例如二聚合作用)之藥劑。額外策略包括利用小型分子組合抗體之治療或化學預防療法(Lin,N.U.；Winer,E.P.,乳癌研究6：204-210,2004)。
小型分子泛-ErbB抑制之一個實例為CI-1033，此乃共價結合胞內激酶功能部位之ATP結合位置的不可逆性泛-ErbB抑制劑。另一種不可逆性泛-ErbB受體酪胺酸激酶抑制劑為HKI-272，其係抑制表現ErbB-1(EGFR)及ErbB-2(HER-2)之腫瘤細胞於培養中及異種移植物中之生長，且於HER-2陽性乳癌具有抗腫瘤活性(Andrulis,I.L.,等 人，J Clin Oncol 16：1340-9,1998)。比較可逆性抑制劑，不可逆性抑制劑顯示更優異的抗腫瘤活性。
神經纖維瘤病第I型(NF1)為顯性遺傳的人類疾病，每2500-3500人中有一個病人。疾病影響數種器官系統包括骨頭、皮膚、虹膜、及中樞神經系統，表現為學習失能及膠質瘤。NF1的正字標記係周邊神經系統發展出良性腫瘤(神經纖維瘤)，神經纖維瘤的數目及大小於各病人間有極大差異。神經纖維瘤為包含許旺細胞、神經元、纖維母細胞及其它細胞之異源腫瘤，帶有許旺細胞為主要(60-80%)細胞類型。
EGFR之脫序表現造成NF1之腫瘤發生及NF1動物研究模型的腫瘤發生，提示於病因上扮演某種角色且表示新穎潛在治療標靶。於EGFR並非驅動細胞生長的主要因素之情況下，EGFR表現影響衍生自NF1病人之腫瘤細胞系生長。此等資料提示EGFR於NF1腫瘤發生及許旺細胞轉形上扮演重要角色(DeClue,J.E.,等人，J Clin Invest 105：1233-41,2000)。
帶有NF1之病人發展出已知為惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)之積極許旺細胞腫瘤。許旺細胞為周邊神經系統的主要支援細胞族群。此等腫瘤內部之腫瘤性許旺細胞以多種方式表現媒介NRG-1受體的ErbB酪胺酸激酶(ErbB2、ErbB3、ErbB4)。神經調節素(Neuregulin)-1(NRG-1)蛋白質促進發育中的神經系統之多種細胞類型的分化、存活及/或增殖。於有髓鞘許旺細胞中NRG-1的過度 表現誘發惡性周邊神經鞘腫瘤(MPNST)之形成(Fallon,K.B.等人，J Neuro Oncol 66：273-84,2004)。
許旺細胞生長失調為驅使神經纖維瘤病第I型(NF1)病人的良性神經纖維瘤及MPNST發生的主要缺陷。試管試驗中，MPNST及已轉形小鼠許旺細胞的生長為高度EGF-相依性，於EGF為主要生長因子的情況下可被EGFR抑制劑所阻斷。發現若干人MPNST細胞系驗證組成性ErbB磷酸化作用。雖然使用ErbB抑制劑處理，可消除ErbB磷酸化且減少此等細胞系之DNA合成，但仍然有待開發MPNST之有效化學治療計劃(Stonecypher,M.S.,等人，致癌基因24：5589-5605,2005)。
許旺細胞瘤(神經鞘瘤)為幾乎全然包含類似許旺細胞所組成的周邊神經瘤，典型地於神經纖維瘤第II型(NF2)腫瘤阻遏子基因發生突變。90% NF2病人發展出兩側前庭神經鞘瘤及/或脊椎神經鞘瘤。神經鞘瘤變大，壓迫鄰近結構，結果導致目盲及其它神經問題。此等腫瘤的手術移除困難，經常導致病人死亡率增高。
正常人許旺細胞及神經鞘瘤細胞二者表現神經調節素受體(亦即ErbB受體)，神經鞘瘤細胞回應於神經調節素而增殖。可能脫序的神經調節素製造或反應，促成脫序的神經鞘瘤細胞增生(Pelton,P.D.,等人，致癌基因17：2195-2209,1998)。
NF2腫瘤阻遏子默林(Merlin)為涉及酪胺酸激酶活性調節的膜/細胞骨架相關聯的蛋白質。默林突變與 EGFR徑路突變間之遺傳交互作用已經於果蠅(Drosophila)記載(LaJeunesse,D.R.,等人，遺傳學158：667-79,2001)。其它證據提示默林於細胞-細胞接觸時藉由限制EGFR之進入膜隔間內，於其中EGFR可傳訊或內化，因而默林抑制EGFR之內化及傳訊(McClatchey,A.I.等人，基因與發育19：2265-77,2005；Curto,M.C.等人，細胞生物學期刊177：893-903,2007)。
如此處使用，「處理」及「處理中」等詞係指如此處所述逆轉、緩和、延遲疾病或病症、或其一種或多種症狀的起點，或抑制其進行。於若干實施例中，可於一個或多個症狀發展出之後投予處理。於其它實施例中，可於無症狀存在下投予處理。舉例言之，可於症狀開始前將處理投予易感性個體(例如鑑於症狀史及/或鑑於遺傳因素或其它易感性因素)。處理也可於已經出現症狀之後持續進行，例如預防或延遲疾病或病症的復發。
本化合物為ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4中之一者或多者之抑制劑，因此可用於治療與ErbB1、ErbB2、ErbB3及ErbB4中之一者或多者之活性相關聯的一種或多種病症。如此，於若干實施例中，本發明提供一種用於治療ErbB1媒介的、ErbB2媒介的、ErbB3媒介的、及/或ErbB4媒介的病症之方法，包含對有需要之病人投予本發明化合物或其藥學上可接受之組成物之步驟。
如此處使用，「ErbB1媒介的」、「ErbB2媒介的」、「ErbB3媒介的」、及/或「ErbB4媒介的」病症或病 情如此處使用表示已知ErbB1、ErbB2、ErbB3及/或ErbB4或其突變株中之一者或多者扮演某種角色之任一種疾病或其它惡性病情。如此，本發明之另一個實施例係有關其中已知ErbB1、ErbB2、ErbB3及/或ErbB4或其突變株中之一者或多者扮演某種角色之一種或多種疾病之治療或減輕嚴重程度。特定言之，本發明係關於一種選自於增殖病症之疾病或病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該方法包含對有需要之病人投予根據本發明之化合物或組成物。
於若干實施例中，本發明提供一種治療選自於癌症之一種或多種病症或減輕該病症之嚴重程度之方法。於若干實施例中，該癌症係與實體腫瘤有關。於若干實施例中，該癌症為乳癌、膠質母細胞瘤、肺癌、頭頸癌、大腸直腸癌、膀胱癌、或非小細胞肺癌。於若干實施例中，本發明提供一種治療選自於鱗狀細胞癌、唾液腺癌、卵巢癌、或胰癌中之一種或多種病症或減輕該病症之嚴重程度之方法。
於若干實施例中，本發明提供一種治療神經纖維瘤病第I型(NF1)、神經纖維瘤病第II型(NF2)、許旺細胞腫瘤(例如MPNST)或神經鞘瘤或減輕其嚴重程度之方法。
(b)TEC家族
非受體酪胺酸激酶之TEC家族，此處稱作為「TEC激酶」於透過抗原受體諸如TCR受體、BCR受體及Fc受體傳訊扮演中心要角(綜論於Miller A.等人，免疫學之目前觀點14；331-340(2002))。TEC激酶為T細胞活化所必 需。家族中的三個成員Itk、Rlk及係活化下游T細胞之抗原-受體接合，且傳遞訊息給下游效應物，包括PLC-γ。於小鼠Itk與Rlk之組合刪失結果導致TCR反應之嚴重抑制，包括增殖、細胞激素的製造及對胞內寄生蟲(弓蟲(Toxoplasma gondii))之免疫反應(Schaeffer等人，科學284；638-641(1999))。TCR接合後的胞內傳訊係於ITK/RLK缺陷T細胞進行；肌糖醇三磷酸的製造、鈣的活動化及MAP激酶活化也減少。Tec-激酶也是B細胞發展及活化所必需。
TEC激酶包括五個家族成員，主要係於造血細胞表現：TEC、BTK、ITK(又名TSK及EMT)、RLK(又名TXK)、及BMX(又名ETK)。額外相關TEC-激酶出現於黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)、斑馬魚(Danio rerió)、鰩魚(Raja eglanteria)及海膽(Anthocidaris crassispina)。
本化合物為多種TEC-激酶中之一種之抑制劑，因此可用於與一種或多種TEC-激酶活性相關之一種或多種病症之治療。如此，於若干實施例中，本發明提供一種治療TEC媒介之病症之方法，包含對有需要之病人投予本發明化合物或其藥學上可接受之組成物之步驟。
如此處使用，「TEC媒介之病症」一詞表示其中已知TEC激酶扮演某種角色之任何疾病或其它不利的情況。此等情況包括於此處所述者及於Melcher,M等人，「TEC家族激酶於發炎過程的角色」，抗炎劑與抗過敏劑於藥物化學，第6卷，第1期，61-69頁(2007年2月)所述 者。如此，本發明之另一個實施例係有關其中TEC激酶扮演某種角色之一種或多種疾病之治療或減輕嚴重程度。特定言之，本發明係關於一種選自於自體免疫病、發炎病、增殖病、及過度增殖病及免疫媒介的疾病包括移植的器官或組織排斥及後天免疫缺乏症候群(愛滋病(AIDS)(又名HIV))中之疾病或病症之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該方法包含對有需要之病人投予本發明組成物。
於若干實施例中，本發明提供與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，該等疾病或病情包括呼吸道疾病包括但非限於可逆性阻塞性呼吸道疾病包括氣喘諸如支氣管氣喘、過敏氣喘、內因性氣喘、外因性氣喘及粉塵氣喘，特別為慢性氣喘或頑痼性氣喘(例如晚期氣喘呼吸道過度反應性)及支氣管炎。於若干實施例中，本發明提供與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，包括以鼻黏膜發炎為特徵之該等病情，包括急性鼻炎、過敏性萎縮性鼻炎及慢性鼻炎包括乾酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、乾性鼻炎及藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括浮膜性鼻炎、纖維蛋白性鼻炎及偽膜性鼻炎及腺腫性鼻炎；季節性鼻炎包括神經性鼻炎(枯草熱)及血管舒縮性鼻炎、結節病、農夫肺及相關疾病、纖維狀肺、及特發性間質性肺炎。
於若干實施例中，本發明提供與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方 法，包括骨及關節病包括但非限於類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及萊特氏病)、貝赫切特氏病、修格連氏症候群、系統性硬化、骨質疏鬆症、骨癌、及骨轉移。
於若干實施例中，本發明提供與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，包括皮膚疾病及病症包括但非限於乾癬、系統性硬化、異位性皮膚炎、接觸性皮膚炎及其它濕疹性皮膚炎、脂漏性皮膚炎、扁平苔蘚、天皰瘡、大泡性天皰瘡、大泡性表皮鬆解症、蕁麻疹、血管胚層、血管炎、紅斑、皮膚嗜伊紅血球增多症、葡萄膜炎、禿髮、簇狀禿髮及春季結膜炎。
於若干實施例中，本發明提供與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，包括胃腸道疾病及病症，包括但非限於腹腔病、直腸炎、嗜伊紅血球性胃腸炎、肥大細胞增多症、胰炎、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、產生腸道遠端影響之食物相關過敏症，例如偏頭痛鼻炎及濕疹。
於若干實施例中，本發明提供與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，包括其它組織及系統病之該等疾病及病症，包括但非限於多發性硬化、動脈粥狀硬化、紅斑性狼瘡、系統性紅斑性狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、重症肌無力、第I型糖尿病、腎病症候群、嗜伊紅血球增多性肌膜炎、IgE過高症 候群、結節型麻風、塞扎里症候群及特發性血小板減少性紫瘢、血管成形術後再狹窄、腫瘤(例如白血病、淋巴瘤、及攝護腺癌)、及動脈粥狀硬化。
於若干實施例中，本發明提供與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，包括同種異體移植物排斥包括但非限於例如於腎、心、肝、肺、骨髓、皮膚及角膜移植後急性及慢性同種異體移植物排斥；及慢性移植物抗宿主病。
於若干實施例中，本發明提供如前文引述之與TEC激酶相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該方法包含對有需要之病人投予根據本發明之化合物或組成物。
(c)布魯頓氏(Bruton’s)酪胺酸激酶(BTK)
布魯頓氏酪胺酸激酶(「BTK」)屬於TEC激酶中之成員，BTK為全部各類型造血細胞中表現的關鍵傳訊酶，但T淋巴細胞及天然殺手細胞除外。BTK於B細胞傳訊徑路將細胞表面B細胞受體(BCR)刺激鏈接至下游胞內反應中扮演關鍵角色。
BTK為B細胞發育、活化、傳訊、及存活的關鍵調節因子(Kurosaki,Curr Op Imm,2000,276-281；Schaeffer及Schwartzberg,Curr Op Imm 2000,282-288)。此外，BTK於多種其它造血細胞傳訊徑路中扮演某種角色，例如於巨噬細胞中之類鐸受體(TLR)及細胞激素受體媒介之TNF-α製造、肥大細胞中之IgE受體(Fc_ε-RI)傳訊、於B細胞系淋 巴細胞中Fas/APO-1細胞凋零傳訊之抑制及膠原蛋白刺激的血小板凝集。例如參考C.A.Jeffries等人(2003)，生物化學期刊278：26258-26264；N.J.Horwood等人(2003)，實驗藥物期刊197：1603-1611；Iwaki等人(2005)，生物化學期刊280(48)：40261-40270；Vassilev等人(1999)，生物化學期刊274(3)：1646-1656、及Quek等人(1998)，流行生物學8(20)：1137-1140。
帶有BTK突變之病人對B細胞發育造成嚴重阻斷，結果導致幾乎完全不存在有成熟B淋巴細胞及漿細胞，Ig濃度嚴重減低，對回憶抗原的體液反應受嚴重抑制(綜論於Vihinen等人，生物科學前鋒5：d917-928)。有BTK缺陷的小鼠也有周邊B細胞數目減少及IgM及IgG3血清濃度大減。小鼠之BTK刪失對由抗-IgM誘導的B細胞增殖造成嚴重影響，且抑制對與胸腺獨立無關之II型抗原的免疫反應(Ellmeire等人，J Exp Med 192：1611-1623(2000))。BTK於透過高度親和力IgE受體(Fc_ε-RI)之肥大細胞活化也扮演關鍵角色。BTK缺陷鼠科肥大細胞於Fc_ε-RI交聯後具有前發炎細胞激素的顆粒崩解減少及產量減低(Kawakami等人，白血球生物學期刊65：286-290)。
本化合物為BTK抑制劑，因此可用於治療與BTK活性相關聯之一種或多種病症。如此，於若干實施例中，本發明提供一種治療BTK媒介之病症之方法，包含對有需要之病人投予本發明化合物或其藥學上可接受之組成物之步驟。
如此處使用，「BTK媒介之」病症或病情一詞表示其中BTK或其突變株已知扮演某種角色之任何疾病或其它有害情況。如此本發明之另一個實施例係有關其中BTK或其突變株已知扮演某種角色之一種或多種疾病之治療或減輕嚴重程度。特定言之，本發明係關於選自於增殖病症或自體免疫病症之疾病或病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該方法包含對有需要之病人投予根據本發明之化合物或組成物。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法。於若干實施例中，該疾病或病情為自體免疫病例如發炎性腸病、關節炎、狼瘡、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、骨關節炎、史堤爾氏病、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、歐德氏甲狀腺炎、葛雷夫氏病、修格連氏症候群、多發性硬化症、奇蘭-巴爾症候群、急性瀰漫性腦脊髓炎、愛迪生氏病、視性眼陣攣與肌陣攣症候群、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體症候群、再生不能性貧血、自體免疫性肝炎、腹腔病、古德帕斯丘氏症候群、特發性血小板缺乏性紫瘢、視神經炎、硬皮病、原發性膽汁性硬化、萊特氏症候群、高安氏動脈炎、顳動脈炎、溫熱自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫、乾癬、全面性禿髮、貝赫切特氏病、慢性倦怠、自主神經障礙、子宮內膜炎、間質性膀胱炎、神經性肌強直、硬皮病、或女陰病。於若干實施例中，該疾病或病情為過度增殖病或免疫 媒介病包括移植的器官或組織排斥及後天免疫缺乏症候群(愛滋病也稱作為HIV)。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該疾病或病情係選自異體免疫病情或疾病，包括但非限於移植物抗宿主病、移植、輸血、無防禦性過敏性休克、過敏症(對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒素、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎、或蟑螂顎部過敏)、第I型過度敏感、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎、及異位性皮膚炎。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該疾病或病情係選自發炎病例如氣喘、闌尾炎、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、大腸炎、結膜炎、膀胱炎、淚腺炎、皮炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、小腸炎、小腸大腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、腸胃炎、肝炎、膿性汗腺炎、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、直腸炎、攝護腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、竇炎、口炎、滑膜炎、腱炎、扁桃腺炎、葡萄膜炎、陰道炎、血管炎、或女陰炎。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其 中該疾病或病情係選自癌症。於一個實施例中，該癌症為B細胞增殖病症例如擴散性大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、B細胞多形核細胞性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/華登斯壯(Waldenstrom)巨球蛋白血症、脾邊緣帶淋巴瘤、多發性骨髓瘤(又名漿細胞骨髓瘤)、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結節外邊緣帶B細胞淋巴瘤、結節性邊緣帶B細胞淋巴瘤、套膜細胞淋巴瘤、縱膈(胸腺)大型B細胞淋巴瘤、血管內大型B細胞淋巴瘤、原發性滲出性淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤/白血病、或類淋巴肉芽腫病。於若干實施例中，該癌症為乳癌、攝護腺癌或肥大細胞癌(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、系統性肥大細胞病)。於一個實施例中，該癌症為骨癌。於另一個實施例中，該癌症為其它原發性來源之癌症及轉移至骨頭之癌症。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，包括骨頭及關節病包括但非限於類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括僵直性脊椎炎、乾癬性關節炎及萊特氏病)、貝赫切特氏病、修格連氏症候群、系統性硬化症、骨質疏鬆症、骨癌、及骨轉移。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其 中該疾病或病情係選自血栓栓塞病症例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈繞道手術後再閉塞、主動脈冠狀動脈繞道手術後再狹窄、中風、短暫性缺血、周邊動脈閉塞病症、肺栓塞、或深部靜脈血栓。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，包括感染性及非感染性發炎事件及自體免疫病及其它發炎病。此等自體免疫及發炎疾病、病症及症候群包括發炎性骨盆病、尿道炎、皮膚曬傷、竇炎、局部肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、小腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰炎、膽囊炎、無珈瑪球蛋白血症、乾癬、過敏症、克隆氏病、腸躁症、潰瘍性大腸炎、修格連氏病、組織移植物排斥、移植器官之超急性排斥、氣喘病、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺疾(COPD)、自體免疫性多腺病(又名自體免疫性多腺性症候群)、自體免疫性禿髮、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發性硬化症、硬皮病、血管炎、自體免疫性溶血與血小板缺乏狀態、古德帕斯丘氏症候群、動脈粥狀硬化、愛迪生氏病、巴金森氏病、阿茲海默氏病、第I型糖尿病、敗血性休克、系統性紅斑性狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、乾癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板缺乏性紫瘢、華登斯壯巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節病、白斑病、自體 免疫性腦垂腺功能低下、奇蘭-巴爾症候群、貝赫切特氏病、硬皮病、蕈樣肉芽腫病、急性發炎反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌流傷害)、及葛雷夫氏病。
於若干實施例中，本發明提供與BTK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該疾病或病情係選自類風濕性關節炎、多發性硬化、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、髮狀細胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨癌、骨轉移、骨質疏鬆症、腸躁症、克隆氏病、狼瘡及腎臟移植。
(d)ITK
介白素-2誘導性T細胞激酶(「ITK」)係於T細胞、肥大細胞及天然殺手細胞表現。當T細胞受體(TCR)刺激時ITK於T細胞表現，而當高度親和力IgE受體活化時，ITK於肥大細胞表現。於T細胞之受體刺激後，屬於Src酪胺酸激酶家族成員的Lck磷酸化ITK之激酶功能部位活化回路中的Y511(S.D.Heyeck等人，1997,J.Biol.Chem,272,25401-25408)。已活化的ITK連同Zap-70為PLC-γ之磷酸化及活化所需(S.C.Bunnell等人，2000,J.Biol.Chem.,275,2219-2230)。PLC-γ催化肌糖醇1,4,5-三磷酸及二醯基甘油的生成，結果分別導致鈣移動及PKC活化。此等事件活化多個下游徑路，最終導致顆粒崩解(肥大細胞)及細胞激素基因的表現(T細胞)(Y.Kawakami等人，1999，白血球生物學期刊，65,286-290)。
ITK於T細胞活化之角色已經於ITK基因剔除小鼠獲得證實。得自ITK基因剔除小鼠之CD4+ T細胞於混合型淋巴細胞反應或當Con A或抗-CD3刺激時增殖反應減低(X.C.Liao及D.R.Littman,1995，免疫力，3,757-769)。又，得自ITK基因剔除小鼠之T細胞於TCR刺激時極少產生IL-2，結果導致此等細胞之增殖減少。於另一項調查研究中，當TCR刺激時，ITK缺陷CD4+ T細胞產生的細胞激素包括IL-4、IL-5及IL-13濃度減低，即使事先使用誘導情況處理亦如此(D.J.Fowell,1999，免疫力，11,399-409)。
ITK於PLC-γ活化及ITK於鈣移動中所扮演的角色也於此等基因剔除小鼠的T細胞中獲得證實，該種小鼠於TCR刺激時，IP3的產生嚴重受損且無胞外鈣的流入(K.Liu等人，1998,J.Exp.Med.187,1721-1727)。此等調查研究證實ITK於T細胞及肥大細胞活化上扮演關鍵角色。如此，ITK抑制劑於因此等細胞之不當活化所媒介的疾病將具有治療效果。
已經明確確立T細胞於免疫反應調節上扮演重要角色(Powrie及Coffman,1993，今日免疫學，14,270-274)。確實，T細胞之活化經常為免疫病症的引發事件。於TCR活化後，鈣流入細胞，此乃T細胞活化所需。當T細胞活化時產生細胞激素包括IL-2、4、5、9、10、及13，導致T細胞增殖、分化、及效應物功能。使用IL-2進行臨床研究，顯示干擾T細胞活化及增殖可於活體內有效遏止免疫反應(Waldmann,1993，今日免疫學，14, 264-270)。如此，可抑制T淋巴細胞活化及隨後之細胞激素製造的藥劑用於需要此種免疫遏止病人可於治療上用於選擇性遏止免疫反應。
經由釋放發炎前期媒介物質及細胞激素，肥大細胞於氣喘及過敏病症中扮演重要角色。抗原媒介的Fc.ε.RI(IgE之高度親和力受體)凝集，結果導致肥大細胞活化(D.B.Corry等人，1999，自然，402,B18-23)。如此觸發一系列的傳訊事件，結果導致包括組織胺、蛋白酶、白三烯及細胞激素等媒介物質的釋放(J.R.Gordon等人，1999，今日免疫學，11,458-464)。此等媒介物質造成細胞通透性的增高、黏液的製造、支氣管縮窄、組織分解及發炎，如此於氣喘及過敏病症的病因及症狀中扮演關鍵角色。
使用ITK基因剔除小鼠研究的公開資料，提示於無ITK功能存在下，產生記憶T細胞數目的增加(A.T.Miller等人，2002，免疫學期刊，168,2163-2172)。一種改良疫苗接種方法之策略係增加所產生的記憶T細胞數目(S.M.Kaech等人，自然綜論免疫學，2,251-262)。此外，小鼠體內ITK的刪失結果導致T細胞受體(TCR)誘導增殖及細胞激素IL-2、IL-4、IL-5、IL-10及IFN-y分泌的減少[(Schaeffer等人，科學284；638-641(1999)，Fowell等人，免疫力11,399-409(1999)，Schaeffer等人，自然免疫學2(12)：1183-1188(2001)]。過敏性氣喘的免疫症狀於ITK-/-小鼠減弱。於ITK-/-小鼠回應於過敏原OVA的挑 釁，肺發炎、嗜伊紅血球浸潤及黏液產生劇減(Mueller等人，免疫學期刊170：5056-5063(2003))。ITK也暗示涉及異位性皮膚炎。據報告此種基因於得自患有中度及/或重度異位性皮膚炎病人的周邊血液T細胞比對照組或患有輕度異位性皮膚炎病人的周邊血液T細胞中的表現更高(Matsumoto等人，過敏及免疫學國際檔案129：327-340(2002))。
得自RLK-/-小鼠之脾細胞分泌的IL-2為野生型小鼠回應於TCR接合所產生的IL-2之半量(Schaeffer等人，科學284；638-641(1999))；而小鼠體內ITK及RLK的組合刪失，結果導致TCR誘導反應的嚴重抑制，包括增殖及細胞激素IL-2、IL-4、IL-5及IFN-y之產生(Schaeffer等人，自然免疫學2(12)：1183-1188(2001)，Schaeffer等人，科學284：638-641(1999))。於TCR接合後之胞內傳訊係於ITK/RLK缺陷T細胞執行；肌糖醇三磷酸的製造、鈣移動、MAP激酶活化、及轉錄因子NFAT及AP-1的活化全部皆減少(Schaeffer等人，科學284；638-641(1999)，Schaeffer等人，自然免疫學2(12)：1183-1188(2001))。
本化合物為ITK抑制劑，因此可用於治療與ITK活性相關聯之一種或多種病症。如此，於若干實施例中，本發明提供一種治療ITK媒介之病症之方法，包含對有需要之病人投予本發明化合物或其藥學上可接受之組成物之步驟。
如此處使用，「ITK媒介之」病症或病情一詞表 示其中ITK或其突變株已知扮演某種角色之任何疾病或其它有害情況。如此本發明之另一個實施例係有關其中ITK或其突變株已知扮演某種角色之一種或多種疾病之治療或減輕嚴重程度。特定言之，本發明係關於選自於肥大細胞媒介之病症、嗜鹼性細胞媒介之病症、免疫病症或過敏病症之疾病或病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該方法包含對有需要之病人投予根據本發明之化合物或組成物。
於若干實施例中，本發明提供與ITK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該疾病或病情為免疫病症，包括發炎病、自體免疫病、器官及骨髓移植排斥及其它與T細胞媒介之免疫反應或肥大細胞媒介之免疫反應相關之病症。
於若干實施例中，本發明提供與ITK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該疾病或病情為急性或慢性發炎、過敏病、接觸性皮炎、乾癬、類風濕性關節炎、多發性硬化症、第I型糖尿病、發炎性腸病、奇蘭-巴爾症候群、克隆氏病、潰瘍性大腸炎、癌症、移植物抗宿主病(及其它形式的器官或骨髓移植排斥)或紅斑性狼瘡。
於若干實施例中，本發明提供與ITK相關聯之一種或多種疾病及病情之治療或減輕嚴重程度之方法，其中該疾病或病情為肥大細胞驅動之病症、嗜鹼性細胞媒介之病症、可逆性阻塞性呼吸道病、氣喘病、鼻炎、慢性阻 塞性肺疾(COPD)、周邊T細胞淋巴瘤或HIV[又名後天免疫缺乏症候群(愛滋病)]。此等病情包括Readinger等人，PNAS 105：6684-6689(2008)所述者。
(e)JAK家族
傑奈司(Janus)激酶(JAK)為由JAK1、JAK2、JAK3及TYK2所組成的酪胺酸激酶家族。JAK於細胞激素傳訊中扮演重要角色。JAK激酶家族之下游酶基質包括訊號轉導因子及轉錄(STAT)蛋白質之活化因子。JAK/STAT傳訊暗示涉及多種異常免疫反應的媒介，諸如過敏病、氣喘病、自體免疫病諸如移植排斥、類風濕性關節炎、肌萎縮性脊側索硬化及多發性硬化以及實體惡性病及血液惡性病諸多白血病及淋巴瘤。已經綜合討論JAK/STAT徑路的藥物介入[Frank,Mol.Med.5：432-456(1999)& Seidel等人，致癌基因19：2645-2656(2000)]。
JAK1、JAK2及TYK2為泛在性表現，而JAK3主要係於造血細胞表現。JAK3排它地結合至共通細胞激素受體γ鏈(yc)且被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9、及IL-15所活化。
由IL-4及IL-9誘導之鼠科肥大細胞增殖及存活實際上顯示與JAK3-傳訊及yc-傳訊有相依性[Suzuki等人，血液96：2172-2180(2000)]。
已敏化的肥大細胞之高度親和力免疫球蛋白(Ig)E受體之交聯導致釋放發炎前期媒介物質，包括導致急性過敏性或即發型(第I型)過度敏感反應的多種血管活性細胞 激素[Gordon等人，自然346：274-276(1990)& Galli,N.Engl.J.Med.,328：257-265(1993)]。已經確立於試管試驗及活體試驗中，JAK3於IgE受體媒介的肥大細胞反應之關鍵性角色[Malaviya等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.257：807-813(1999)]。此外，也已經報告由肥大細胞活化透過JAK3抑制所媒介的預防第I型過度敏感反應，包括無防衛性過敏反應[Malaviya等人，J.Biol.Chem.274：27028-27038(1999)]。以JAK3抑制劑靶定於肥大細胞於試管試驗可調控肥大細胞的顆粒崩解，而於活體試驗可預防IgE受體/抗原媒介的無防衛性過敏反應。
晚近研究說明JAK3成功地靶定於免疫抑制及同種異體移植物的接受性。研究證實當投予JAK3抑制劑時，於威星福斯(Wistar Furth)接受者體內水牛心臟移植物之劑量相依性存活，指示可能可調節移植物抗宿主病中非期望的免疫反應[Kirken,Transpl.Proc.33：3268-3270(2001)]。
已經暗示IL-4媒介之STAT磷酸化作為涉及類風濕性關節炎(RA)之早期階段及晚期階段的作用機轉。於RA滑膜及滑液中發炎前期細胞激素的向上調節為該疾病之特徵。已經驗證IL-4媒介之IL-4/STAT徑路活化係經由傑奈司激酶(JAK1&3)媒介，且IL-4相關JAK激酶係於RA滑膜表現[Muller-Ladner等人，J.Immunol.164：3894-3901(2000)]。
家族型肌萎縮性脊側索硬化症(FALS)為影響約 10% ALS病人的致命性神經退化病症。當使用JAK3特異性抑制劑治療時，FALS小鼠的存活率增高。如此證實JAK3於FALS扮演某種角色[Trieu等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.267：22-25(2000)]。
訊號轉導子及轉錄活化因子(STAT)蛋白質係由JAK家族激酶活化。晚近研究結果提示經由使用特異性抑制劑靶定JAK家族激酶用於治療白血病，可介入JAK/STAT傳訊徑路[Sudbeck等人，Clin.Cancer Res.5：1569-1582(1999)]。JAK3特異性化合物顯示可抑制JAK3表現性細胞系DAUDI、RAMOS、LC1；19、NALM-6、MOLT-3及HL-60之克隆產生性生長。JAK3及TYK2之抑制作用消除STAT3之酪胺酸磷酸化作用，且抑制蕈樣肉芽腫屬於一種皮膚T細胞淋巴瘤的細胞生長。
根據另一個實施例，本發明提供一種於病人治療JAK3媒介之疾病或病情或減輕其嚴重程度之方法，包含對該病人投予根據本發明之組成物之步驟。
如此處使用，「JAK3媒介之疾病」一詞表示其中已知JAK3激酶扮演某種角色之任一種疾病或其它有害情況。如此，本發明之另一個實施例係有關治療其中已知JAK3扮演某種角色之一種或多種疾病或減輕其嚴重程度。特定言之，本發明係關於一種治療選自於下列之疾病或病情或減輕其嚴重程度之方法：過敏反應諸如過敏反應或第I型過度敏感反應、氣喘病；自體免疫病諸如移植排斥、移植物抗宿主病、類風濕性關節炎、肌萎縮性脊側索 硬化、多發性硬化症；神經退化病症諸如家族型肌萎縮性脊側索硬化(FALS)及實體惡性病及血液惡性病諸如白血病及淋巴瘤，其中該方法包含對有需要之病人投予根據本發明之組成物。
根據本發明方法，該等化合物及組成物可使用有效用於治療癌症、自體免疫病症、神經退化病症或神經病症、精神分裂症、骨頭相關病症、肝病、或心臟病或減輕其嚴重程度之任何數量及任何投藥途徑投予。正確需要量將依據物種、個體年齡、及一般狀況、感染嚴重程度、特定藥劑、其投藥模式等而因個體而異。本發明化合物較佳係調配成容易投藥且劑量均勻之單位劑型。如此處使用，「單位劑型」之表示法係指對欲接受治療的病人適合的藥劑之實體分開單位。但須瞭解本發明化合物及組成物之總每日用量將由臨床醫師於深度醫療判定範圍內決定。對任何特定病人或有機體之特定有效劑量將依據多項因素決定，包括接受治療的病症及病情嚴重程度；所採用之特定化合物之活性；所採用之特定組成物；病人年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；投藥時間、投藥途徑及所採用之特定化合物之排泄速率；治療持續時間；與所採用之特定化合物組合或同時使用之藥物等藥學界眾所周知的因素。如此處使用，「病人」一詞表示動物，較佳為哺乳動物及最佳為人類。
依據接受治療的感染嚴重程度而定，本發明之藥學上可接受之組成物可經口、經直腸、經腸道外、經池 內、陰道內、腹內、局部(例如藉散劑、軟膏劑、或滴劑)、經頰而投予人體或其它動物體。於若干實施例中，本發明化合物可每日以約0.01毫克/千克至約50毫克/千克且較佳由約1毫克/千克至約25毫克/千克個體體重之劑量水平，每日一次或多次投予來獲得期望的療效。
口服投藥用之液體劑型包括但非限於藥學上可接受之乳液劑、微乳液劑、溶液劑、懸浮液劑、糖漿劑、及酏劑。除了活性化合物外，液體劑型含有技藝界常用之惰性稀釋劑例如水或其它溶劑；增溶劑及乳化劑諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特別為棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油、及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇類及山梨聚糖之脂肪酸酯及其混合物。除了惰性稀釋劑外，口服組成物也包括輔劑諸如濕潤劑、乳化與懸浮劑、甜味劑、矯味劑、及香味劑。
注射製劑例如無菌注射用水性或油性懸浮液劑可根據已知技術使用適當分散或濕潤劑及懸浮劑配方。無菌注射用製劑也可為於無毒腸道外可接受之稀釋劑或溶劑之無菌注射用溶液劑、懸浮液劑或乳液劑，例如呈於1,3-丁二醇之溶液劑。可用之可接受的載媒劑及溶劑包括水、林格氏溶液、美國藥典(U.S.P.)及等張性氯化鈉溶液。此外，無菌固定油係用作為溶劑或懸浮介質。用於此項目的，可採用任何品牌的固定油包括合成一酸甘油酯或二酸 甘油酯。此外，使用脂肪酸諸如油酸用於注射劑之製備。
注射用配方可被滅菌，例如通過保留細菌的過濾膜過濾而滅菌，或經由摻混滅菌劑於無菌固體組成物劑型，該劑型可於使用前溶解於或分散於無菌水或其它無菌注射用介質。
為了延長本發明化合物之效果，經常期望減慢化合物由皮下注射或肌肉注射的吸收。此項目的可藉使用具有不良水中溶解度之結晶性材料或非晶形材料之液體懸浮液而達成。則化合物之吸收速率將依據其溶解速率決定，而溶解速率又係取決於晶體大小及結晶形式。另外，經腸道外投予之化合物劑型的延遲吸收可藉將化合物溶解於或懸浮於油性載媒劑而達成。注射用長效劑型之製法係形成化合物於可生物分解聚合物諸如聚丙交酯-聚乙交酯之微囊基體。依據化合物對聚合物之比及所採用之特定聚合物性質，可控制化合物之釋放速率。其它可生物分解之聚合物實例包括聚(原酸酯類)及聚(酸酐類)。長效注射用調配劑也可經由將化合物捕捉於與身體組織可相容性之微脂粒或微乳液內製備。
直腸投藥或陰道投藥用組成物較佳為栓劑，其製法係經由混合本發明化合物與適當非刺激性賦形劑或載劑諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟，該等賦形劑或載劑於周圍溫度為固體但於體溫為液體，因此於直腸或陰道腔內熔解而釋放出活性化合物。
用於經口投藥之固體劑型包括膠囊劑、錠劑、 丸劑、散劑、及粒劑。於此等固體劑型中，活性化合物混合至少一種惰性藥學上可接受之賦形劑或載劑諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或a)填充劑或增量劑諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、或矽酸；b)黏結劑諸如羧甲基纖維素、褐藻酸鹽類、明膠、聚乙烯基吡咯啶酮、蔗糖、及金合歡膠；c)濕潤劑諸如甘油；d)崩散劑諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯澱粉或樹薯澱粉、褐藻酸、若干矽酸鹽類及碳酸鈉；e)溶液延遲劑諸如石蠟；f)吸收加速劑諸如第四銨化合物；g)保濕劑諸如鯨蠟醇及一硬脂酸甘油酯；h)吸收劑諸如高嶺土及膨潤土；及i)潤滑劑諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇類、月桂基硫酸鈉、及其混合物。以膠囊劑、錠劑及丸劑為例，劑型也包含緩衝劑。
相似類型的固體組成物可用於採用乳糖或乳汁糖以及高分子量聚乙二醇類等作為賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體劑型可製備成有包衣及外殼諸如腸衣及其它藥學配方業界眾所周知的包衣。該等劑型視需要可含有不透明化劑，也可為只於或偏好於腸道某些部分，視需要可以延遲方式釋放活性成分。有用之嵌置型組成物包括聚合物及蠟類。相似類型的固體組成物可用於採用乳糖或乳汁糖以及高分子量聚乙二醇類等作為賦形劑之軟及硬填充明膠膠囊作為填充劑。
活性化合物也可呈使用前述一種或多種賦形劑之微囊劑型。錠劑、糖衣錠、膠囊劑、丸劑及粒劑之固體 劑型可製備成有包衣及外殼諸如腸衣及其它藥學配方業界眾所周知的包衣。於此種固體劑型，活性化合物混合至少一種惰性稀釋劑諸如蔗糖、乳糖或澱粉。如正常實際作業，此等劑型也包含惰性稀釋劑以外之額外物質，例如打錠潤滑劑及其它打錠助劑諸如硬脂酸鎂及微晶纖維素。於膠囊劑、錠劑及丸劑之例中，該等劑型也包含緩衝劑。該等劑型視需要可含有不透明化劑，也可為只於或偏好於腸道某些部分，視需要可以延遲方式釋放活性成分。有用之嵌置型組成物包括聚合物及蠟類。
本發明化合物之局部投藥或經皮投藥劑型包括軟膏劑、糊膏劑、乳膏劑、洗劑、膠漿劑、散劑、溶液劑、噴霧劑、吸入劑或貼片。活性組分於無菌條件下，混合藥學上可接受之載劑及視需要可混合任何所需保藏劑或緩衝劑。眼科調配劑、耳用滴劑及眼用滴劑預期也涵蓋於本發明之範圍。此外，本發明預期涵蓋經皮貼片的使用，經皮貼片具有以控制方式遞送化合物至身體的額外優點。此等劑型可經由將化合物溶解於或分散於適當介質製備。也可使用吸收促進劑來增加化合物跨越皮膚之通量。投藥速率可藉提供速率控制膜或藉將化合物分散於聚合物基體或凝膠加以控制。
根據一個實施例，本發明提供一種於生物樣本抑制蛋白質激酶活性之方法，包含允許該生物樣本接觸本發明化合物或包含該化合物之組成物之步驟。
根據另一個實施例，本發明係關於一種於生物 樣本抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3或其突變株之活性之方法，包含允許該生物樣本接觸本發明化合物或包含該化合物之組成物之步驟。於若干實施例中，本發明係關於一種於生物樣本不可逆性抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3或其突變株之活性之方法，包含允許該生物樣本接觸本發明化合物或包含該化合物之組成物之步驟。
如此處使用，「生物樣本」一詞包括但非限於細胞培養或其萃取物；得自哺乳動物之切片檢查材料或其萃取物；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液、或其它體液或其萃取物。
於生物樣本中選自於ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3或其突變株中之蛋白質激酶活性之抑制可用於熟諳技藝人士已知之多項目的。此等目的之實例包括但非限於輸血、器官移植、生物檢體標本的儲存、及生物檢定分析。
本發明之另一個實施例係有關一種於病人抑制蛋白質激酶活性之方法，包含允許該生物樣本接觸本發明化合物或包含該化合物之組成物之步驟。
根據另一個實施例，本發明係關於一種於病人抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3或其突變株中之一者或多者之活性之方法，包含允許該生物樣本接觸本發明化合物或包含該化合物之組成物之步驟。根據若干實施例，本發明係關於一種於病人不可 逆性抑制ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3或其突變株中之一者或多者之活性之方法，包含允許該生物樣本接觸本發明化合物或包含該化合物之組成物之步驟。於其它實施例中，本發明提供一種用於有需要之病人治療由ErbB1、ErbB2、ErbB3、ErbB4、TEC激酶、及/或JAK3或其突變株中之一者或多者所媒介之病症之方法，包含對該病人投予根據本發明之化合物或其藥學上可接受之組成物。此等病症詳細說明於此處。
依據欲治療之特定病情或疾病、通常投予來治療該病情之額外治療劑也可存在於本發明之組成物。如此處使用，通常投予來治療特定疾病或病情之額外治療劑稱作為「適合用於該接受治療之疾病或病情」。
本發明化合物或其藥學上可接受之組成物係組合化學治療劑投藥來治療增殖疾病及癌症。已知之化學治療劑之實例包括但非限於阿黴素(Adriamycin)、德沙美沙松(dexamethasone)、文克里斯汀(vincristine)、環福斯法邁(cyclophosphamide)、氟尿嘧啶(fluorouracil)、托普帝康(topotecan)、紫杉醇(taxol)、干擾素類、鉑衍生物、紫杉烷(例如太平洋紫杉(paclitaxel))、長春花生物鹼(例如文布拉斯汀(vinblastine))、蒽環素類(anthracyclines)(例如朵索魯賓心(doxorubicin))、表鬼臼毒類(例如伊妥普賽(etoposide))、西鉑汀(cisplatin)、mTOR抑制劑(例如拉帕黴素(rapamycin))、胺甲喋呤(methotrexate)、放線黴素(actinomycin)D、朵拉史塔汀(dolastatin)10、秋水仙素、 吐根鹼(emetine)、三美萃珊(trimetrexate)、美妥平(metoprine)、環孢靈(cyclosporine)、道諾魯賓心(daunorubicin)、太尼普賽(teniposide)、兩性素(amphotericin)、烷化劑(例如克羅蘭布西(chlorambucil))、5-氟尿嘧啶、喜樹鹼(campthothecin)、西鉑汀、美左尼達左(metronidazole)及葛立凡等。於其它實施例中，本發明化合物係組合生物製劑諸如阿法司汀(Avastin)或凡堤畢思(VECTIBIX)投予。
於若干實施例中，本發明化合物或其藥學上可接受之組成物係組合選自於下列中之任一種或多種抗增殖劑或化學治療劑投予：阿巴瑞里(abarelix)、阿迪魯金(aldesleukin)、阿吐祖馬(alemtuzumab)、阿里萃堤諾(alitretinoin)、別嘌呤醇(allopurinol)、阿萃塔敏(altretamine)、阿米福汀(amifostine)、阿納斯特左(anastrozole)、三氧化砷、天冬醯胺酶、阿薩希堤汀(azacitidine)、活BCG、畢瓦庫西馬(bevacuzimab)、氟尿嘧啶、畢薩羅堤(bexarotene)、拜歐黴素(bleomycin)、布堤左米(bortezomib)、布蘇凡(busulfan)、卡魯斯特隆(calusterone)、卡皮西塔賓(capecitabine)、喜樹鹼、卡布鉑汀(carboplatin)、卡慕斯汀(carmustine)、希樂堡(celecoxib)、西土希馬(cetuximab)、克羅蘭布西、克拉得賓(cladribine)、克羅法拉賓(clofarabine)、環福斯法邁、西塔拉賓(cytarabine)、達堤諾黴素(dactinomycin)、達畢普汀(darbepoetin)α、道諾魯賓心、帝尼魯金(denileukin)、得拉 左珊(dexrazoxane)、朵希塔賽(docetaxel)、朵索魯賓心(中性)、朵索魯賓心鹽酸鹽、左莫史塔諾隆(dromostanolone)丙酸鹽、伊皮魯賓心(epirubicin)、伊普汀(epoetin)α、爾羅帝尼(erlotinib)、艾斯塔慕斯汀(estramustine)、伊妥普賽磷酸鹽、伊妥普賽、伊薩美斯坦(exemestane)、費葛拉斯汀(filgrastim)、福祖瑞丁(floxuridine)、福達拉賓(fludarabine)、福凡斯特朗(fulvestrant)、傑夫堤尼、珍西塔賓(gemcitabine)、珍土祖馬(gemtuzumab)、葛色瑞林(goserelin)乙酸鹽、希斯萃林(histrelin)乙酸鹽、羥尿素、伊布吐慕馬(ibritumomab)、伊達魯賓心(idarubicin)、伊福斯法邁(ifosfamide)、伊馬堤尼(imatinib)甲磺酸鹽、干擾素α-2a、干擾素α-2b、伊瑞諾帝康(irinotecan)、里納里朵邁(lenalidomide)、里妥左(letrozole)、路可福林(leucovorin)、路普萊(leuprolide)乙酸鹽、利法米索(levamisole)、羅慕斯汀(lomustine)、美吉斯左(megestrol)乙酸鹽、美法蘭(melphalan)、巰嘌呤、6-MP、美斯那(mesna)、胺甲喋呤、美索薩蘭(methoxsalen)、米妥黴素(mitomycin)C、米妥坦(mitotane)、米妥山左(mitoxantrone)、那朵隆(nandrolone)、尼拉拉賓(nelarabine)、諾菲吐慕馬(nofetumomab)、歐普凡金(oprelvekin)、歐薩里鉑汀(oxaliplatin)、太平洋紫杉、帕里福明(palifermin)、帕米左那(pamidronate)、皮嘉帝美(pegademase)、皮嘉帕蓋(pegaspargase)、皮菲葛斯汀(pegfilgrastim)、皮美萃賽(pemetrexed)二鈉、潘妥史塔汀 (pentostatin)、皮普布曼(pipobroman)、普里卡黴素(plicamycin)、普菲美(porfimer)鈉、普卡巴辛(procarbazine)、昆納克林(quinacrine)、拉布瑞蓋(rasburicase)、瑞吐希馬(rituximab)、薩葛拉慕斯汀(sargramostim)、索拉菲尼(sorafenib)、史萃妥左辛(streptozocin)、珊尼堤尼(sunitinib)順丁烯二酸鹽、滑石、塔莫西芬(tamoxifen)、堤莫左羅邁(temozolomide)、堤尼普賽(teniposide)、VM-26、泰斯妥拉東(testolactone)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、6-TG、席特帕(thiotepa)、托普帝康、妥米芬(toremifene)、妥希吐木馬(tositumomab)、傳土祖馬(trastuzumab)、傳堤諾(tretinoin)、ATRA、尿嘧啶、芥子素、法魯賓心(valrubicin)、文布拉斯汀、文克里斯汀、文諾瑞賓(vinorelbine)、左利隆酸鹽(zoledronate)、或左利隆酸。
本發明抑制劑可組合之其它藥劑實例包括但非限於：阿茲海默氏病治療劑諸如朵尼帕希(donepezil)鹽酸鹽(愛憶欣(Aricept))及瑞凡史堤明(rivastigmine)(艾希隆(Exelon))；巴金森氏病治療劑諸如左多巴(L-DOPA)/卡多巴(carbidopa)、安塔卡朋(entacapone)、洛平羅(ropinrole)、普拉米皮左(pramipexole)、布慕克利汀(bromocriptine)、帕葛萊(pergolide)、三海色芬戴(trihexephendyl)、阿曼塔丁(amantadine)；多發性硬化症(MS)治療劑諸如β干擾素(例如阿福涅(Avonex)及瑞畢(Rebif))、葛拉堤拉美(glatiramer)乙酸鹽(可帕松 (Copaxone))及米妥山左；氣喘治療劑諸如阿布堤洛(albuterol)及孟堤魯卡司(montelukast)(辛谷萊(Singulair))；精神分裂治療劑諸如賽普薩(zyprexa)、瑞斯派達(risperdal)、希羅奎(seroquel)、及好度(haloperidol)；抗炎劑諸如腎上腺皮質激素、TNF阻斷劑、IL-1 RA、阿薩席歐平(azathioprine)、環福斯法邁、及蘇法薩拉辛(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫遏止劑諸如環孢靈、塔克利慕斯(tacrolimus)、拉帕黴素、黴酚酸、慕費堤(mofetil)、干擾素類、腎上腺皮質激素類、環福斯法邁、阿薩席歐平、及蘇法薩拉辛；神經作用因子諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素類、解痙劑、離子通道阻斷劑、里魯左(riluzole)、及抗巴金森氏病劑；心血管病治療劑諸如貝它阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑、及史塔汀類(statins)；肝病治療劑諸如腎上腺皮質激素類、消膽胺(cholestyramine)、干擾素類、及抗病毒劑；血液病症治療劑諸如腎上腺皮質激素類、抗白血病劑、及生長因子；及免疫缺乏病症治療劑諸如珈瑪球蛋白。
於若干實施例中，本發明化合物或其藥學上可接受之組成物係組合單株抗體或siRNA治療劑投予。
額外藥劑可與含本發明化合物之組成物分開投予成為多劑治療計劃的一部分。另外，該等藥劑可於單一組成物混合本發明化合物構成單一劑型之一部分。若作為多劑用藥計劃投予，則兩種活性劑可分開、循序或彼此通 常間隔5小時以內之一段時間內投藥。
如此處使用，「組合物」、「組合」及相關術語係指根據本發明之治療劑同時投予或循序投予。例如，本發明化合物可於分開單位劑型或共同於單一單位劑型而與另一種治療劑同時投予或循序投予。如此，本發明提供一種包含本化合物額外治療劑及藥學上可接受之載劑、輔劑、或載媒劑之單位劑型。
本發明化合物及額外治療劑(於前述包含額外治療劑之該等組成物中)二者可組合載劑材料來製造單一劑型之用量將依接受治療之宿主及特定投藥模式改變。較佳，本發明組成物係調配成可投予0.01-100毫克/千克體重/日本發明之劑量。
於包含額外治療劑之該等組成物中，額外治療劑及本發明化合物可發揮協同增效作用。因此於該等組成物中之額外治療劑用量將低於只使用該種治療劑之單一治療中所需用量。此等組成物中，可投予0.01-1,000微克/千克體重/日額外治療劑劑量。
存在於本發明組成物之額外治療劑用量係不大於於包含該治療劑作為唯一活性劑之組成物中之正常投藥量。較佳於本揭示組成物中之額外治療劑含量將係於包含該治療劑作為唯一治療活性劑之組成物中之正常存在量的50%至100%。
本發明化合物或其藥學組成物也可摻混於用於將植入型醫療裝置諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支 架及導管用之塗藥組成物。例如血管支架可用於克服血管再狹窄(受傷後血管壁再狹窄)。但使用支架或其它植入式裝置的病人有血塊形成或血小板活化之風險。經由使用包含激酶抑制劑之藥學上可接受之組成物預先塗覆該裝置可預防或緩和非期望的效應。塗覆本發明化合物之植入式裝置屬於本發明之另一個實施例。
5.探針化合物
於若干面相中，本發明化合物可繫結至一可檢測部分而形成一探針化合物。於一個面相中，本發明之探針化合物包含如此處所述之式I-a或I-b之不可逆性蛋白質激酶抑制劑、可檢測部分及將該抑制劑附接至該可檢測部分之一繫結部分。
於若干實施例中，本發明之此種探針化合物包含式I-a或I-b化合物藉二價繫結部分-T-而繫結至可檢測部分Rt。繫結部分可透過環A、環B、或R1附接至式I-a或I-b化合物。熟諳技藝人士瞭解當繫結部分附接至R1時，R1為二價彈頭基，標示為R1’。於若干實施例中，本探針化合物係選自式V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII-a、或VII-b中之任一者：
Figure TWI613196BD00133
Figure TWI613196BD00134
其中環A、環B、R1、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、及W2各自係如前文就式I-a及I-b定義且於此處之類別及亞類中說明，R1’為二價彈頭基，T為二價繫結部分；及Rt為可檢測部分。
於若干實施例中，Rt為選自一次標記或二次標記中之可檢測部分。於若干實施例中，Rt為選自螢光標記(例如螢光染料或螢光基團)、質量標籤、化學冷光基、發色基團、電子緊密基、或能量移轉劑中之可檢測部分。
如此處使用，「可檢測部分」一詞係與「標記」及「通報子」等詞互換使用，且係關於可被檢測之任何部分，例如一次標記及二次標記。使用定量(就絕對、約略或相對術語而言)於所研究之系統中之可檢測部分之方法，可測量可檢測部分的存在。於若干實施例中，此等方法為熟諳技藝人士眾所周知，且包括定量下列部分之任何方法：通報子部分(例如標記、染料、光交聯劑、細胞毒 性化合物、藥物、親和標記、光親和標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物材料、奈米粒子、自旋標記、螢光基團、含金屬部分、放射性部分、量子點、新穎官能基、與其它分子共價或非共價交互作用之基團、光籠合部分、光化輻射可激發部分、配體、可光異構部分、生物素、生物素類似物(生物素亞碸)、結合重質原子之部分、可化學裂解基、可光裂解基、氧化還原活性劑、同位素標記部分、生物物理探針、磷光基、化學冷光基、電子緊密基、磁性基、插層基、發色基團、能量移轉劑、生物活性劑、可檢測標記、及前述之任一種組合。
一次標記諸如放射性同位素(例如氚、32P、33P、35S、14C、123I、124I、125I、或131I)、質量標籤包括但非限於安定的同位素(例如13C、2H、17O、18O、15N、19F、及127I)、正子發射同位素(例如11C、18F、13N、124I、及15O)及螢光標記為未經進一步改性而可被檢測之訊號產生性通報子基。可檢測部分可藉下列方法分析，該等方法包括但非限於螢光、正子發射斷層掃描術、SPECT醫療造影、化學冷光、電子自旋共振、紫外光/可見光吸收光譜術、質量光譜測量術、核磁共振、磁共振、流式細胞測量術、自動放射性攝影術、掃描計數、光造影、及電化學方法。
如此處使用，「二次標記」一詞係用來指要求第二中間物的存在用來產生可檢測訊號之部分諸如生物素及多種蛋白質抗原。對生物素而言，二次中間物包括鏈絲菌抗生物素-酶軛合物。對抗原標記而言，二次中間物包括 抗體-酶軛合物。若干螢光基作為二次標記，原因在於於非放射性螢光共振能量移轉(FRET)過程中，螢光基可移轉能量予另一個基團，而第二個基團產生可檢測的訊號。
如此處使用，「螢光標記」、「螢光染料」、及「螢光基團」等詞係指於經界定的激發波長可吸光而於不同波長可發射光能之部分。螢光標記之實例包括但非限於：艾立塞(Alexa)螢光(Fluor)染料(艾立塞螢光350、艾立塞螢光488、艾立塞螢光532、艾立塞螢光546、艾立塞螢光568、艾立塞螢光594、艾立塞螢光633、艾立塞螢光660及艾立塞螢光680)、AMCA、AMCA-S、巴帝皮(BODIPY)染料(巴帝皮FL、巴帝皮R6G、巴帝皮TMR、巴帝皮TR、巴帝皮493/503、巴帝皮530/550、巴帝皮558/568、巴帝皮564/570、巴帝皮576/589、巴帝皮581/591、巴帝皮630/650、巴帝皮650/665)、羧若丹明6G、羧-X-若丹明(ROX)、瀑布(Cascade)藍、瀑布黃、薰草素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹賽(Dansyl)、達普希(Dapoxyl)、二烷基胺薰草素、4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧-螢光素、DM-NERF、伊紅、赤蘚紅、螢光素、FAM、羥薰草素、IR染料(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、利莎明(Lissamine)若丹明B、馬麗納(Marina)藍、甲氧薰草素、萘螢光素、俄勒岡(Oregon)綠488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、羅朵(Rhodol)綠、2’,4’,5’,7’-四溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧四甲基若丹明 (TAMRA)、德州紅、德州紅-X、5(6)-羧螢光素、2,7-二氯螢光素、N,N-貳(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-花貳(二羧醯亞胺)、HPTS、乙基伊紅、DY-490XL美嘉史朵(MegaStokes)、DY-485XL美嘉史朵、阿迪隆戴克(Adirondack)綠520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯螢光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、艾立塞螢光500、FITC、螢光-3、螢光-4、螢光-翡翠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNA選擇(RNASelect)、戴福莎(Diversa)綠-FP、龍綠、夏娃綠(EvaGreen)、沖浪綠(Surf Green)EX、光譜綠(Spectrum Green)、神經追蹤(NeuroTrace)500525、NBD-X、米妥追蹤器(MitoTracker)綠FM、萊索追蹤器(LysoTracker)綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(後活化)、WEGFP(後活化)、FlASH-CCXXCC、阿薩米(Azami)綠單體、阿薩米綠、綠螢光蛋白(GFP)、EGFP(坎貝爾(Campbell)蔡恩(Tsien)2003)、EGFP(派特森(Patterson)2001)、凱地(Kaede)綠、7-苄基胺-4-硝苄-2-
Figure TWI613196BD00135
-1,3-二唑、貝索(Bexl)、朵索魯賓心、陸米歐(Lumio)綠、及超葛羅(SuperGlo)GFP。
如此處使用，「質量標籤」一詞係指由於其質量緣故，可使用質譜術(MS)檢測技術而獨特檢測之任何部分。質量標籤之實例包括電泳釋放標籤諸如N-[3-[4’-[(p-甲氧四氟苄基)氧]苯基]-3-甲基甘油酮基]異六菸鹼酸、 4’-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧)甲基苯乙酮及其衍生物。此等質量標籤之合成及用途係說明於美國專利案4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020、及5,650,270。質量標籤之其它實例包括但非限於核苷酸類、二去氧核苷酸類、各種長度及鹼基組成之寡核苷酸類、寡胜肽類、寡醣類、及其多種長度及單體組成之其它合成聚合物。大量多種具有適當質量範圍(100-2000道爾頓)之有機分子，包括中性分子及帶電分子(生物分子或合成化合物)也可用作為質量標籤。安定的同位素(例如13C、2H、17O、18O及15N)也可用作為質量標籤。
如此處使用，「化學冷光基」一詞係指由於化學反應結果未加熱而發光之基團。舉例言之，魯米諾(luminal)(5-胺-2,3-二氫-1,4-呔
Figure TWI613196BD00136
二酮)於鹼及金屬催化劑存在下，與氧化劑例如過氧化氫(H2O2)反應而製造激發態產物(3-胺鄰苯二甲酸酯，3-APA)。
如此處使用，「發色基團」一詞係指吸收可見光波長、紫外光波長或紅外光波長之光之分子。
如此處使用，「染料」一詞係指含發色基團之可溶性著色物質。
如此處使用，「電子緊密基」一詞係指當以電子束照射時可散射電子之基團。此種電子緊密基包括但非限於鉬酸銨、次硝酸鉍、碘化鎘、咔肼、氯化鐵六水合物、六亞甲基四胺、三氯化銦無水物、硝酸鑭、乙酸鉛三水合 物、檸檬酸鉛三水合物、硝酸鉛、過碘酸、磷代鉬酸、磷代鎢酸、鐵氰化鉀、鐵氰化鉀、釕紅、硝酸銀、蛋白酸銀(Ag檢定分析：8.0-8.5%)「強」、四苯基紫質銀(S-TPPS)、氯金酸鈉、鎢酸鈉、硝酸鉈、硫代半咔肼(TSC)、乙酸鈾醯、硝酸鈾醯、及硫酸釩醯。
如此處使用，「能量移轉劑」一詞係指可由另一個分子供應能量或接收能量之分子。舉例言之，螢光共振能移轉(FRET)為偶極-偶極耦合過程，藉此螢光施體分子之激發態能非輻射地移轉至未激發之受體分子，其然後發射於較長波長之所給予的能量。
如此處使用，「分子結合重質原子」一詞係指通常比碳更重之結合原子離子之基團。於若干實施例中，此等離子或原子包括但非限於矽、鎢、金、鉛、及鈾。
如此處使用，「光親和標記」一詞係指具有當曝光時與該標記具有親和力之分子形成鍵聯之基團之標記。
如此處使用，「光籠合部分」一詞係指當以某個波長照明時可共價結合或非共價結合其它離子或分子之基團。
如此處使用，「可光異構部分」一詞係指當以光照明時由一種異構形式改變成另一種異構形式之基團。
如此處使用，「放射性部分」一詞係指其核可自動發出核輻射之基團諸如α、β、或γ粒子；其中α粒子為氦核，β粒子為電子，及γ粒子為高能光子。
如此處使用，「自旋標記」一詞係指含有具有未 成對電子自旋之原子或原子團之分子(亦即安定的順磁性基團)，於若干實施例中，自旋標記係藉電子自旋共振光譜術檢測，而於其它實施例中係附接至另一個分子。此種自旋標記分子包括但非限於硝醯基團及氧化氮類，於若干實施例中，為單一自旋標記或雙自旋標記。
如此處使用，「量子點」一詞係指膠體半導體奈米晶體，於若干實施例中，係於近紅外光檢測且具有極高量子產率(亦即，當中等照明時，極為明亮)。
熟諳技藝人士瞭解可檢測部分可透過適當取代基而附接至所提供之化合物。如此處使用，「適當取代基」一詞係指可共價附接至可檢測部分之一個部分。此種部分為熟諳技藝人士眾所周知且包括含有例如羧酸部分、胺部分、硫醇部分、或羥基部分之基團，僅列舉少數實例。須瞭解此等部分可直接附接至本化合物或透過繫結部分諸如二價飽和或不飽和烴鏈而附接至本化合物。
於若干實施例中，可檢測部分係透過掣子化學而附接至本化合物。於若干實施例中，此等部分係透過疊氮化物與炔之1,3-環加成而附接，視需要可有銅催化劑共存。使用掣子化學之方法為技藝界眾所周知且包括Rostovtsev等人，Angew.Chem.Int.Ed.2002,41,2596-99及Sun等人，生物軛合物化學，2006,17,52-57所述。於若干實施例中，提供備用掣子抑制劑部分且與備用掣子-T-Rt部分反應。如此處使用，「備用掣子」係指含有疊氮化物或炔可用於掣子化學反應之一個部分。於若干實施例中， 備用掣子抑制劑部分包含疊氮化物。於若干實施例中，備用掣子-T-Rt部分包含可用於無銅掣子化學反應之經約束的環辛炔(例如，使用Baskin等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA 2007,104,16793-16797所述方法)。
於若干實施例中，備用掣子抑制劑部分為具有下式中之任一者：
Figure TWI613196BD00137
其中環A、環B、W1、W2、Ry、Rv、p、Rx、及m係如前文就式I定義且如此處說明，及q為1、2、或3。
備用掣子抑制劑之實例包括：
Figure TWI613196BD00138
於若干實施例中，備用掣子-T-Rt部分具有下式：
Figure TWI613196BD00139
其中備用掣子抑制劑部分與備用掣子-T-Rt部分經由[2+3]-環加成反應而接合之反應實例如下：
Figure TWI613196BD00140
於若干實施例中，可檢測部分Rt係選自標記、染料、光交聯劑、細胞毒性化合物、藥物、親和標記、光親和標記、反應性化合物、抗體或抗體片段、生物材料、奈米粒子、自旋標記、螢光基團、含金屬部分、放射性部分、量子點、新穎官能基、與其它分子共價或非共價交互作用之基團、光籠合部分、光化輻射可激發部分、配體、可光異構部分、生物素、生物素類似物(生物素亞碸)、結合重質原子之部分、可化學裂解基、可光裂解基、氧化還原活性劑、同位素標記部分、生物物理探針、磷光基、化學冷光基、電子緊密基、磁性基、插層基、發色基團、能量移轉劑、生物活性劑、可檢測標記、或其組合。
於若干實施例中，Rt為生物素或其類似物。於若干實施例中，Rt為生物素。於若干其它實施例中，Rt為生物素亞碸。
於另一個實施例中，Rt為螢光基團。於又一個實施例中，螢光基團係選自艾立塞螢光染料(艾立塞螢光350、艾立塞螢光488、艾立塞螢光532、艾立塞螢光546、艾立塞螢光568、艾立塞螢光594、艾立塞螢光633、艾立塞螢光660及艾立塞螢光680)、AMCA、AMCA-S、巴帝皮染料(巴帝皮FL、巴帝皮R6G、巴帝皮TMR、巴帝皮TR、巴帝皮493/503、巴帝皮530/550、巴帝皮558/568、巴帝皮564/570、巴帝皮576/589、巴帝皮581/591、巴帝皮630/650、巴帝皮650/665)、羧若丹明6G、羧-X-若丹明(ROX)、瀑布藍、瀑布黃、薰草素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹賽、達普希、二烷基胺薰草素、4’,5’-二氯-2’,7’-二甲氧-螢光素、DM-NERF、伊紅、赤蘚紅、螢光素、FAM、羥薰草素、IR染料(IRD40、IRD700、IRD800)、JOE、利莎明若丹明B、馬麗納藍、甲氧薰草素、萘螢光素、俄勒岡綠488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、羅朵綠、2’,4’,5’,7’-四溴碸-螢光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧四甲基若丹明(TAMRA)、德州紅、德州紅-X、5(6)-羧螢光素、2,7-二氯螢光素、N,N-貳(2,4,6-三甲基苯基)-3,4：9,10-花貳(二羧醯亞胺)、HPTS、乙基伊紅、DY-490XL美嘉史朵、 DY-485XL美嘉史朵、阿迪隆戴克綠520、ATTO 465、ATTO 488、ATTO 495、YOYO-1,5-FAM、BCECF、二氯螢光素、若丹明110、若丹明123、YO-PRO-1、SYTOX綠、鈉綠、SYBR綠I、艾立塞螢光500、FITC、螢光-3、螢光-4、螢光-翡翠、YoYo-1 ssDNA、YoYo-1 dsDNA、YoYo-1、SYTO RNA選擇、戴福莎綠-FP、龍綠、夏娃綠、沖浪綠EX、光譜綠、神經追蹤500525、NBD-X、米妥追蹤器綠FM、萊索追蹤器綠DND-26、CBQCA、PA-GFP(後活化)、WEGFP(後活化)、FlASH-CCXXCC、阿薩米綠單體、阿薩米綠、綠螢光蛋白(GFP)、EGFP(坎貝爾蔡恩2003)、EGFP(派特森2001)、凱地綠、7-苄基胺-4-硝苄-2-
Figure TWI613196BD00141
-1,3-二唑、貝索、朵索魯賓心、陸米歐綠、及超葛羅GFP。
大致上如前文說明，本探針化合物包含將不可逆性抑制劑附接至可檢測部分之繫結部分-T-。如此處使用，「繫結」或「繫結部分」係指任一種二價化學間隔基，包括但非限於共價鍵、聚合物、水溶性聚合物、視需要可經取代之烷基、視需要可經取代之雜烷基、視需要可經取代之雜環烷基、視需要可經取代之環烷基、視需要可經取代之雜環基、視需要可經取代之雜環烷基烷基、視需要可經取代之雜環烷基烯基、視需要可經取代之芳基、視需要可經取代之雜芳基、視需要可經取代之雜環烷基烯基烷基、視需要可經取代之醯胺部分、醚部分、酮部分、酯部分、視需要可經取代之胺甲酸部分、視需要可經取代之腙 部分、視需要可經取代之肼部分、視需要可經取代之肟部分、二硫化物部分、視需要可經取代之亞胺部分、視需要可經取代之磺醯胺部分、碸部分、亞碸部分、硫醚部分、或其任一種組合。
於若干實施例中，繫結部分-T-係選自共價鍵、聚合物、水溶性聚合物、視需要可經取代之烷基、視需要可經取代之雜烷基、視需要可經取代之雜環烷基、視需要可經取代之環烷基、視需要可經取代之雜環烷基烷基、視需要可經取代之雜環烷基烯基、視需要可經取代之芳基、視需要可經取代之雜芳基、視需要可經取代之雜環烷基烯基烷基。於若干實施例中，繫結部分為視需要可經取代之雜環。於其它實施例中，該雜環係選自吖
Figure TWI613196BD00142
、
Figure TWI613196BD00143
、表硫化物、吖呾、
Figure TWI613196BD00144
呾、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、吡咯啶、吡唑、吡咯、咪唑、三唑、四唑、
Figure TWI613196BD00145
唑、異
Figure TWI613196BD00146
唑、
Figure TWI613196BD00147
吮、噻唑、異噻唑、二噻
Figure TWI613196BD00148
、呋喃、噻吩、哌啶、四氫哌喃、噻
Figure TWI613196BD00149
、吡啶、哌喃、噻哌喃、嗒
Figure TWI613196BD00150
、嘧啶、吡
Figure TWI613196BD00151
、哌
Figure TWI613196BD00152
、
Figure TWI613196BD00153
、噻
Figure TWI613196BD00154
、二噻
Figure TWI613196BD00155
、及二
Figure TWI613196BD00156
。於若干實施例中，雜環為哌
Figure TWI613196BD00157
。於額外實施例中，繫結部分視需要可經以鹵基、-CN、-OH、-NO2、烷基、S(O)、及S(O)2取代。於其它實施例中，水溶性聚合物為PEG基。
於其它實施例中，繫結部分提供可檢測部分與蛋白質激酶抑制劑部分間之充分空間分隔。於額外實施例中，繫結部分為安定。又額外實施例中，繫結部分實質上不影響可檢測部分的反應。於其它實施例中，繫結部分提 供化學安定性予該探針化合物。於額外實施例中，繫結部分提供足夠溶解度予該探針化合物。
於若干實施例中，繫結部分-T-諸如水溶性聚合物於一端係偶接至本不可逆性抑制劑，而另一端係偶接至可檢測部分Rt。於其它實施例中，水溶性聚合物係透過本不可逆性抑制劑之官能基或取代基而偶接。於額外實施例中，水溶性聚合物係透過通報子部分之官能基或取代基偶接。
於若干實施例中，用於繫結部分-T-之親水性聚合物之實例包括但非限於：聚烷基醚類及其以烷氧基為端帽之類似物(例如聚氧伸乙基二醇、聚氧伸乙基/伸丙基二醇、及其以甲氧基或乙氧基為端帽之類似物、聚氧伸乙基二醇，後者也稱作為聚乙二醇或PEG)；聚乙烯基吡咯啶酮類；聚乙烯基烷基醚類；聚
Figure TWI613196BD00158
唑啉類、聚烷基
Figure TWI613196BD00159
唑啉類、及聚羥烷基
Figure TWI613196BD00160
唑啉類；聚丙烯醯胺類、聚烷基丙烯醯胺類、及聚羥烷基丙烯醯胺類(例如聚羥丙基甲基丙烯醯胺及其衍生物)；聚羥烷基丙烯酸酯類；聚唾液酸類及其類似物、親水性胜肽序列；多醣類及其衍生物包括葡聚糖及葡聚糖衍生物例如羧甲基葡聚糖、葡聚糖硫酸酯類、胺基葡聚糖；纖維素及其衍生物例如羧甲基纖維素、羥烷基纖維素；幾丁質及其衍生物例如甲殼聚糖、丁二醯基甲殼聚糖；羧甲基幾丁質、羧甲基甲殼聚糖；玻尿酸及其衍生物；澱粉類；褐藻酸酯類；硫酸軟骨素；白蛋白；昆布聚糖及羧甲基昆布聚糖；聚胺基酸類及其衍生物例如聚麩胺 酸類、聚離胺酸類、聚天冬酸類、聚天冬醯胺類；順丁烯二酐共聚物諸如：苯乙烯順丁烯二酐共聚物、二乙烯基乙基醚順丁烯二酐共聚物；聚乙烯醇類；其共聚物、其三聚物、其混合物、及前述各者之衍生物。於其它實施例中，水溶性聚合物具有任一種結構形式包括但非限於線性分歧或分支。於額外實施例中，多官能聚合物衍生物包括但非限於有兩個端基之線性聚合物，各個端基係鍵結至一個官能基其可相同或相異。
於若干實施例中，水溶性聚合物包含聚(乙二醇)部分。於額外實施例中，該聚合物之分子量具有寬廣範圍包括但非限於約100Da至約100,000Da或以上。於又有額外實施例中，聚合物之分子量為約100Da至約100,000Da，包括但非限於約100,000Da，約95,000Da，約90,000Da，約85,000Da，約80,000Da，約75,000Da，約70,000Da，約65,000Da，約60,000Da，約55,000Da，約50,000Da，約45,000Da，約40,000Da，約35,000Da，約30,000Da，約25,000Da，約20,000Da，約15,000Da，約10,000Da，約9,000Da，約8,000Da，約7,000Da，約6,000Da，約5,000Da，約4,000Da，約3,000Da，約2,000Da，約1,000Da，約900Da，約800Da，約700Da，約600Da，約500Da，約400Da，約300Da，約200Da，及約100Da。於若干實施例中，聚合物之分子量為約100Da至50,000Da。於若干實施例中，聚合物之分子量為約100Da至40,000Da。於若干實施例中，聚合物之分子量為約 1,000Da至40,000Da。於若干實施例中，聚合物之分子量為約5,000Da至40,000Da。於若干實施例中，聚合物之分子量為約10,000Da至40,000Da。於若干實施例中，聚(乙二醇)部分為分支聚合物。於額外實施例中，分支鏈PEG之分子量為約1,000Da至約100,000Da，包括但非限於約100,000Da，約95,000Da，約90,000Da，約85,000Da，約80,000Da，約75,000Da，約70,000Da，約65,000Da，約60,000Da，約55,000Da，約50,000Da，約45,000Da，約40,000Da，約35,000Da，約30,000Da，約25,000Da，約20,000Da，約15,000Da，約10,000Da，約9,000Da，約8,000Da，約7,000Da，約6,000Da，約5,000Da，約4,000Da，約3,000Da，約2,000Da，及約1,000Da。於若干實施例中，分支鏈PEG之分子量為約1,000Da至約50,000Da。於若干實施例中，分支鏈PEG之分子量為約1,000Da至約40,000Da。於若干實施例中，分支鏈PEG之分子量為約5,000Da至約40,000Da。於若干實施例中，分支鏈PEG之分子量為約5,000Da至約20,000Da。前述實質上水溶性骨架之表單絕非排它性，單純為舉例說明；及於若干實施例中，具有前述性質之聚合物料適合用於此處所述方法及組成物。
熟諳技藝人士瞭解當-T-Rt係透過R1彈頭基而附接至式I-a或I-b化合物時，所得繫結部分包含該R1彈頭基。如此處使用，「包含一彈頭基」之片語表示由式V-a或V-b之-R1’-T-所形成之繫結部分係以彈頭基取代或有此種 彈頭基結合於該繫結部分。舉例言之，由-R1’-T-所形成之繫結部分可以-L-Y彈頭基取代，其中此等基團係如此處說明。另外，由-R1’-T-所形成之繫結部分可具有彈頭基結合於繫結部分之適當特徵。例如，由-R1’-T-所形成之繫結部分可包括一個或多個不飽和單元及任選的取代基及/或雜原子，其組合形成一個部分可共價改性根據本發明之蛋白質激酶。此種-R1-T-繫結部分說明如下。
於若干實施例中，-R1’-T-繫結部分之伸甲基單元係由二價-L-Y’-部分置換而提供式V-a-iii或V-b-iii化合物：
Figure TWI613196BD00161
其中環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、Y’、及Rt各自係如前文定義且如此處類別及亞類中之說明，及Y’為如前文定義且如此處類別及亞類中之說明之Y基之二價版本。
於若干實施例中，-R1’-T-繫結部分之伸甲基單元係由-L(Y)-部分置換而提供式V-a-iv或V-b-iv化合物：
Figure TWI613196BD00162
其中環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、Y、及Rt各自係如前文定義且如此處類別及亞類中之說明。
於若干實施例中，繫結部分係以L-Y部分取代而提供式V-a-v或V-b-v化合物：
Figure TWI613196BD00163
其中環A、環B、m、p、Rx、Ry、Rv、W1、W2、T、L、Y、及Rt各自係如前文定義且如此處類別及亞類中之說明。
於若干實施例中，繫結部分-T-具有如下結構式中之一者：
Figure TWI613196BD00164
於若干實施例中，繫結部分-T-具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00165
於其它實施例中，繫結部分-T-具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00166
於若干其它實施例中，繫結部分-T-具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00167
於又有其它實施例中，繫結部分-T-具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00168
於若干實施例中，繫結部分-T-具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00169
於若干實施例中，-T-Rt具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00170
於若干實施例中，-T-Rt具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00171
於若干實施例中，-T-Rt具有如下結構式：
Figure TWI613196BD00172
於若干實施例中，式V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII-a、或VII-b探針化合物係衍生自表5之任一種化合物。
於若干實施例中，探針化合物為如下結構式中之一者：
Figure TWI613196BD00173
Figure TWI613196BD00174
須瞭解多種-T-Rt試劑為商業上可得。例如具有不等繫結長度之多種生物素化試劑可得自例如熱科學公司(Thermo Scientific)。此等試劑包括NHS-PEG4-生物素及NHS-PEG12-生物素。
於若干實施例中，類似於前文舉例說明之探測結構式可使用如此處說明之備用掣子抑制劑部分及備用掣子-T-Rt部分製備。
於若干實施例中，本探針化合物共價修改蛋白質激酶之磷酸化構象。於一個面相中，蛋白質激酶之磷酸化構象為蛋白質激酶之活性形式或無活性形式。於若干實施例中，蛋白質激酶之磷酸化構象為該激酶之活性形式。於若干實施例中，探針化合物為細胞通透性。
於若干實施例中，本發明提供一種於病人體測定蛋白質激酶被本不可逆性抑制劑(亦即式I-a或I-b化合物)所占有之方法，包含由投予至少一劑該不可逆性抑制劑化合物之病人獲得一個或多個組織、細胞類型、或其溶解產物；該組織、細胞類型、或其溶解產物接觸探針化合物(亦即式V-a、V-b、VI-a、VI-b、VII-a、或VII-b化合物)而共價修改該溶解產物中所存在之至少一種蛋白質激酶；以及測量由該探針化合物所共價修改之蛋白質激酶數量來測定該蛋白質激酶被該式I-a或I-b化合物之占有情況，且與該蛋白質激酶被該探針化合物所占有之情況作比較。於若干實施例中，該方法進一步包含調整該式I-a或I-b化合物劑量俾提高蛋白質激酶之占有率之步驟。於若干其它實施 例中，該方法進一步包含調整該式I-a或I-b化合物劑量俾減低蛋白質激酶之占有率之步驟。
如此處使用，「占有率」或「占有」等詞係指蛋白質激酶被本共價抑制劑化合物改性的程度。熟諳技藝人士瞭解期望投予儘可能的最低劑量來達成蛋白質激酶之期望的有效占有率。
於若干實施例中，欲改性之蛋白質激酶為BTK。於其它實施例中，欲改性之蛋白質激酶為EGFR。於若干實施例中，該蛋白質激酶為JAK。於若干其它實施例中，該蛋白質激酶為ErbB1、ErbB2、或ErbB4中之一者或多者。又有其它實施例中，該蛋白質激酶為TEC、ITK、或BMX。
於若干實施例中，探針化合物包含欲測定占有率之不可逆性抑制劑。
於若干實施例中，本發明提供一種於哺乳動物評估本不可逆性抑制劑之功效之方法，包含將本不可逆性抑制劑投予該哺乳動物；將本探針化合物投予分離自該哺乳動物之組織或細胞或其溶解產物；測定該探針化合物之可檢測部分之活性；且將該可檢測部分之活性與標準品作比較。
於其它實施例中，本發明提供一種於哺乳動物評估本不可逆性抑制劑之藥效學之方法，包含將本不可逆性抑制劑投予哺乳動物；將此處提供之探針化合物投予由該哺乳動物所分離之一種或多種細胞類型或其溶解產物； 以及於該抑制劑投予後的不同時間點，測量該探針化合物之可檢測部分之活性。
於又有其它實施例中，本發明提供一種用於試管內標記蛋白質激酶之方法，包含該蛋白質激酶與此處所述探針化合物接觸。於一個實施例中，該接觸步驟包含該蛋白質激酶與此處提供之探針化合物共同培養。
於若干實施例中，本發明提供一種用於試管內標記蛋白質激酶之方法，包含可表現該蛋白質激酶之一種或多種細胞或組織、或其溶解產物接觸此處提供之探針化合物。
於若干其它實施例中，本發明提供一種用於檢測已標記的蛋白質激酶之方法，包含藉電泳分離蛋白質，該蛋白質包含藉此處所述探針化合物標記之蛋白質激酶；以及藉螢光檢測該探針化合物。
於若干實施例中，本發明提供一種於試管內評估本不可逆性抑制劑之藥效學之方法，包含本不可逆性抑制劑與標靶蛋白質激酶共同培養；添加此處提供之探針化合物至該標靶蛋白質激酶；以及測定被該探針化合物所修改之標靶數量。
於若干實施例中，探針化合物係藉結合至抗生物素、鏈絲菌抗生物素(streptavidin)、紐特抗生物素(neutravidin)、或開普抗生物素(captavidin)檢測。
於若干實施例中，探針化合物可藉西方墨點檢測。於其它實施例中，探針化合物係藉ELISA檢測。於若 干實施例中，探針化合物係藉流式細胞測量術檢測。
於其它實施例中，本發明提供一種使用不可逆性抑制劑探測該激動小體(kinome)之方法，包含一種或多種細胞類型或其溶解產物與生物素化探針化合物共同培養來產生以生物素部分改性之蛋白質；消化該等蛋白質；以抗生物素或其類似物捕捉；以及執行多維LC-MS-MS來識別由該探針化合物所改性之蛋白質激酶及該蛋白質激酶之加合位置。
於若干實施例中，本發明提供一種於細胞測量蛋白質之合成之方法，包含該等細胞與該標靶蛋白質之不可逆性抑制劑共同培養；於特定時間點形成細胞之溶解產物；以及將該細胞溶解產物與本探針化合物共同培養來測量經歷長期時間自由態蛋白質的出現。
於其它實施例中，本發明提供一種用於哺乳動物決定用法用量俾獲得標靶蛋白質激酶之最大占有率之方法，包含由投予本不可逆性式I-a或I-b抑制劑之哺乳動物，檢定分析單離自該哺乳動物之一個或多個細胞類型或其溶解產物(衍生自例如脾細胞、周邊B細胞、全血、淋巴結、腸組織、或其它組織)，其中該檢定分析步驟包含該一個或多個組織、細胞類型或其溶解產物接觸本探針化合物；以及測量由該探針化合物所共價改性之蛋白質激酶數量。
實例
如下實例舉例說明，於若干具體實施例中，化 合物係根據如下大致程序製備。須瞭解，雖然大致方法顯示若干本發明化合物之合成，但後文所述一般方法及熟諳技藝人士已知之其它方法可應用至全部化合物及此等化合物各自之亞類及種類，說明如文。
如下實例所用化合物號碼係與上表5列舉之化合物號碼相對應。
實例1
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-7之製備
Figure TWI613196BD00175
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00176
步驟-1
Figure TWI613196BD00177
1(2.0克，0.012莫耳)，1,3-伸苯基二胺(2.0克，0.018毫莫耳)，DIPEA(2.33克，0.018莫耳)於正丁醇(20毫升)之溶液於120℃接受微波照射歷30分鐘。然後反應混合物以水(100毫升)淬熄，以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120篩號，EtOAc/CHCl3：15/85)，獲得3(1.3克，45%)，呈深褐色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00178
3(1.0克，4.27毫莫耳)，4(1.5克，16.12毫莫耳)於NMP(10.0毫升)之溶液接受微波照射(200℃，10分鐘)。反應混合物經冷卻，以水(100毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，CHCl3/MeOH：98/2)，獲得5(0.5克，40.3%)呈淺褐色固 體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00179
於5(5毫克，0.68毫莫耳)於NMP(2.0毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加丙烯醯氯(248毫克，0.2.74毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌60分鐘。然後反應混合物與己烷共同攪拌半小時然後藉傾析由混合物移除己烷，殘質以水(10毫升)淬熄。水溶液以飽和碳酸氫鈉溶液鹼化然後以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，230-400，MeOH/CHCl3：10/90)，獲得I-7(110毫克，46.4%)，呈褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.10(s,3H),5.73(dd,1.88 & 10.42Hz,1H),6.24(dd,J=1.88 & 17Hz,1H),6.44(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.78(t,J=7.36Hz,1H),7.06-7.11(m,2H),7.26(t,J=8.08Hz,1H),7.38-7.40(bm,2H),7.65(d,J=8.52Hz,2H),7.88(s,1H),7.92(s,1H),8.37(s,1H),8.91(s,1H),10.09(s,1H)；LCMS：m/e 346.8(M+1).
實例2
N-(3-(4-間甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-1之製備
Figure TWI613196BD00180
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00181
A)DIEA,n-BuOH,110℃,30min，微波；B)NMP,200℃,10min，微波；C)丙烯醯氯，NMP,0℃-30min,rt-30min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00182
1(0.5克，3.35毫莫耳)，間甲苯胺(0.36克，3.35毫莫耳)，DIPEA(0.65克，5.0毫莫耳)於正丁醇(2.0毫升)之溶液於110℃接受微波照射歷30分鐘。然後反應混合物以水(5毫升)淬熄，以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120篩號，CHCl3/MeOH：99/1)，獲得3(0.4克，54.2%)，呈黃色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00183
3(0.2克，0.91毫莫耳)，4(0.2克，1.8毫莫耳)於NMP(2.0毫升)之溶液接受微波照射(200℃，10分鐘)。反應混合物經冷卻，以水(100毫升)稀釋及以二氯甲烷(3x15毫升)萃取。組合二氯甲烷萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，CHCl3/MeOH：98/2)，獲得5(0.14克，53%)，呈淺黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00184
於5(0.075克，0.25毫莫耳)於NMP(1.0毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.19克，2.0毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌30分鐘。淨反應混合物藉管柱層析術純化(中性Al2O3，CHCl3/MeOH：98/2)，獲得I-1(0.04克，45%)，呈白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.56(s,3H),5.71(dd,J=2.0 & 10.08Hz,1H),6.20-6.25(m,2H),6.45(dd,J=10.12 & 17.00Hz,1H),6.78(d,J=7.52Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.31(d,J=8.44Hz,1H),7.46-7.53(m,3H),7.87(s,1H),7.99(d,J=5.76Hz,1H),9.15(s,1H),9.24(s,1H),10.03(s,1H)；LCMS：m/e 346.4(M+1).
實例3
N-(3-(5-甲基-4-(間甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-2之製備
Figure TWI613196BD00185
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00186
A)DIPEA,n-BuOH,110℃,30min,MW；B)NMP,200℃,15min,MW；C)丙烯醯氯，NMP,0℃-30min,rt-30min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00187
1(0.1克，0.613毫莫耳)，2(0.066克，0.613毫莫耳)，DIPEA(0.118克，0.919毫莫耳)於正丁醇(2.0毫升)之溶液於110℃接受微波照射90分鐘。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮，所得殘基進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，甲烷/氯仿混合物)，獲得3(0.05克，34%)，呈灰白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00188
3(0.05克，0.213毫莫耳)，4(0.046克，0.427毫莫耳)於NMP(2.0毫升)之溶液接受微波照射(200℃，15分鐘)。反應混合物經冷卻，以水(15毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，CHCl3/MeOH：98/2)，獲得5(0.03克，46%)，呈灰色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00189
於5(0.025克，0.082毫莫耳)於NMP(0.5毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.073克，0.821毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌30分鐘，接著於室溫攪拌30分鐘。粗產物反應混合物通過礬土管柱(中性Al2O3，氯仿/甲醇混合物)，獲得I-2(0.012克，41%)，呈灰褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.10(s,3H),2.27(s,3H),5.72(dd,J=2 & 10.04Hz,1H),6.22(dd,J=1.96 & 16,92Hz, 1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.83(d,J=7.36Hz,1H),7.09(t,J=8.06Hz,1H),7.17(t,J=7.78Hz,1H),7.26(d,J=7.80Hz,1H),7.47(d,J=1.08Hz,1H),7.53(s,1H),7.58(d,J=8.60Hz,1H),7.78(s,1H),7.88(s,1H),8.15(s,1H),9.01(s,1H),9.99(s,1H)；LCMS：m/e 360.1(M+1).
實例4
N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-3之製備
Figure TWI613196BD00190
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00191
A)正丁醇，DIPEA,110℃,45min,MW；B)NMP,200℃,10min,MW；C)NMP,DMAP,0℃,30min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00192
於1(0.5克，3毫莫耳)於正丁醇(5.0毫升)之溶液內添加2(0.64克，0.6毫莫耳)，DIPEA(0.116克，0.8毫莫耳)，反應混合物於110℃於微波照射45分鐘。反應混合物經冷卻，以水(50毫升)淬熄，及以乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得3(0.45克，63%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-2
Figure TWI613196BD00193
於3(0.45克，1.8毫莫耳)及4(0.41克，3.7毫莫耳)於NMP(4.5毫升)之溶液於200℃接受微波照射10分鐘。經冷卻，以水(25毫升)稀釋，及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升) 洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得。所得殘基進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/乙酸乙酯：90/10)，獲得5(0.23克，41%)，呈淺黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00194
於5(0.075克，0.24毫莫耳)於NMP(1.5毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃於氮氣氣氛下添加DMAP(0.059克，0.48毫莫耳)及丙烯醯氯(0.064克，0.725毫莫耳)，反應混合物於此溫度維持30分鐘。以水(7.5毫升)淬熄及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以5%檸檬酸(10毫升)、水(2x20毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(Al2O3，氯仿/甲醇：98/2)，獲得I-3(0.01克，11.3%)，呈灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.27(s,3H),5.72(d,J=9.84Hz,1H),6.22(d,J=16.92Hz,1H),6.44(dd,J=10.2 & 17.02Hz,1H),6.85(d,J=7.12Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.29(d,J=7.68Hz,1H),7.43(d,J=7.92Hz,1H),7.61-7.63(m,2H),7.82(s,1H),8.08(s,1H),9.23(bs,2H),10.03(s,1H)；LCMS：m/e 364.2(M+1).
實例5
(E)-4-(二甲基胺)-N-(3-(5-氟-4-(間甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丁-2-烯醯胺I-4之製備
Figure TWI613196BD00195
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00196
A)正丁醇，DIPEA,110℃,45min.,MW；B)NMP,200℃,10min.,MW；C)草醯氯，CH3CN,½ h於0℃,2h於25℃,5min於45℃；D)NMP,0℃至10℃,30min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00197
於1(0.5克，3毫莫耳)，2(0.32克，3.0毫莫耳)於正丁醇(5.0毫升)之溶液接受微波照射(110℃，45分鐘)。反應混合物經冷卻，以水(50毫升)淬熄，及以乙酸乙酯(2x25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得3(0.45克，63%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-2
Figure TWI613196BD00198
於3(0.45克，1.8毫莫耳)，4(0.41克，3.7毫莫耳)於NMP(4.5毫升)之溶液接受微波照射(200℃，10分鐘)。經冷卻，以水(25毫升)稀釋，及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得。所得殘基進一步藉管柱層析術純化(SiO2，氯仿/乙酸乙酯：90/10)，獲得5(0.23克，41%)，呈淺黃色固體。
步驟-3a
Figure TWI613196BD00199
於6(0.13克，0.80毫莫耳)於CH3CN(1.0毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加草醯氯(0.122克，0.96毫莫耳)。允許反應混合物於0℃攪拌半小時及然後於室溫攪拌2小時。最後於45℃加熱5分鐘，冷卻及反應混合物未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-3
Figure TWI613196BD00200
於5(0.05克，0.16毫莫耳)於NMP(1.0毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加7。反應混合物於0℃攪拌30分鐘及於10℃攪拌30分鐘。以飽和碳酸氫鈉溶液(5毫升)淬熄及以二氯甲烷(3x5毫升)萃取。組合有機萃取物以水(1毫升)、鹽水(1毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮，接著藉管柱層析術純化(SiO2，230-400，CHCl3/MeOH，95/5)，獲得I-4(0.02克，29.4%)，呈白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.21(s,6H),2.28(s,3H),3.08(bd,J=5.6Hz,2H),6.29(d,J=15.60Hz,1H),6.67-6.74(m,1H),6.86(d,J=7.20Hz,1H),7.12-7.20(m,2H),7.27(d,J=8.00Hz,1H),7.43(d,J=8.00Hz,1H),7.62-7.64(m,2H),7.82(s,1H),8.08(d,J=3.6Hz,1H),9.23(s,1H),9.24(s,1H), 9.96(s,1H)；LCMS：m/e 421.2(M+1).
實例6
N-(3-(5-甲基-4-(苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-5之製備
Figure TWI613196BD00201
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00202
A)DIPEA,n-BuOH,110℃,30min,MW；B)NMP,200℃,15min,MW；C)丙烯醯氯，NMP,0℃-30min,rt-30min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00203
1(0.1克，0.613毫莫耳)，2(0.114克，1.226毫莫耳)，DIPEA(0.118克，0.919毫莫耳)於正丁醇(2.0毫升)之溶液於110℃接受微波照射90分鐘。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮，所得殘基進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，甲烷/氯仿：1/9)，獲得3(0.08克，59%)，呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00204
3(0.08克，0.364毫莫耳)，4(0.059克，0.546毫莫耳)於NMP(2.0毫升)之溶液接受微波照射(200℃，15分鐘)。反應混合物經冷卻，以水(15毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，CHCl3/MeOH：98/2)，獲得5(0.06克，60%)呈淺灰色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.09(s,3H),4.74(s,2H),6.09-6.11(m,1H),6.77-6.85(m,2H),6.91(t,J=1.72Hz, 1H),7.02(t,J=7.36Hz,1H),7.31(t,J=7.52Hz,2H),7.75(d,J=7.68Hz,2H),7.84(s,1H),8.18(s,1H),8.65(s,1H)；LCMS：m/e 293.2(M+1).
步驟-3
Figure TWI613196BD00205
於5(60毫克，0.205毫莫耳)於NMP(2.0毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.148克，1.64毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌30分鐘。淨反應混合物通過礬土管柱(中性Al2O3，氯仿/甲醇，99/1)，獲得I-5(0.013克，18.5%)，呈灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.11(s,3H),5.72(dd,J=1.92 & 10.04Hz,1H),6.22(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=9.32 & 16.92Hz,1H),7.00(t,J=7.28Hz,1H),7.09(t,J=8.04Hz,1H),7.23-7.30(m,3H),7.43(d,J=8.04Hz,1H),7.75-7.77(m,2H),7.83(s,1H),7.88(s,1H),8.22(s,1H),9.00(s,1H),9.99(s,1H)；LCMS：m/e 346(M+1).
實例7
N-(4-甲基-3-(5-甲基-4-(間甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-8之製備
Figure TWI613196BD00206
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00207
A)DIPEA,n-BuOH,120℃,60min.,MW；A’)(BOC)2O,MeOH,-10℃,4h；B)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，110℃,12h；C)TFA,CH2Cl2,0℃-30min,rt-2h；D)丙烯醯氯，NMP,0℃-30min,rt-30min.
步驟1’
Figure TWI613196BD00208
於A(5克，0.04毫莫耳)於甲醇(75毫升)之已攪拌之溶液內於-10℃徐緩添加(BOC)2O(11.59克，0.050毫莫耳)。反應於此溫度攪拌4小時，然後反應混合物於減壓下濃縮。所得殘質攝取於乙酸乙酯(300毫升)。以水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得4(2.5克，27%)，呈灰白色固體。
步驟1
Figure TWI613196BD00209
1(0.5克，3.06毫莫耳)，2(0.39克，3.06毫莫耳)，DIPEA(0.59克，4.5毫莫耳)於正丁醇(5毫升)之溶液接受微波照射(120℃，30分鐘)。反應混合物經冷卻，於減壓下移除溶劑，所得殘質以水(5毫升)淬熄。以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取，組合乙酸乙酯層以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，所得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，CHCl3/MeOH：9/1)，獲得3(0.35克，49%)，呈灰白色固體。
步驟2
Figure TWI613196BD00210
3(0.1克，0.43毫莫耳)，4(0.14克，0.64毫莫耳)，Pd(OAc)2(10毫克，0.043毫莫耳)，BINAP(0.013克，0.021毫莫耳)及Cs2CO3(0.2克，1.06毫莫耳)於已除氣甲苯(甲苯以氮氣掃除15分鐘)之溶液於氮氣氣氛下回流12小時。反應混合物經冷卻，通過矽藻土短床。濾液以乙酸乙酯(25毫升)稀釋及以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，CHCl3/MeOH：9/1)，獲得5(40毫克，22%)，呈灰白色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00211
於5(0.04克，0.095毫莫耳)於無水二氯甲烷(2毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加CF3COOH(0.2毫升，5倍體積)，及反應混合物於此溫度維持30分鐘。允許其回復室溫及於此溫度攪拌2小時。以冰冷水(2毫升)淬熄，以碳酸鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。組合乙酸 乙酯萃取物以水(2毫升)、鹽水(2毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得6(22毫克，73%)，呈淺褐色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00212
於6(0.2克，0.63毫莫耳)於NMP(4毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加丙烯醯氯(0.12克，1.25毫莫耳)。反應於此溫度維持30分鐘及然後於室溫維持30分鐘。以冰冷水(2毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(2毫升)、鹽水(2毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，230-400，CHCl3/MeOH：9/1)，獲得I-8(10毫克，4%)，呈白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.07(s,3H),2.13(s,6H),5.70(dd,J=1.92 & 10.08Hz,1H),6.20(dd,J=1.96 & 16.88Hz,1H),6.41(dd,J=10.16 & 16.96Hz,1H),6.69(d,J=7.36Hz,1H),6.98(t,J=7.76Hz,1H),7.11(d,J=8.24Hz,1H),7.41(q,J=9.92Hz,1H),7.49-7.51(m,2H),7.73(s,1H),7.80(s,1H),7.97(s,1H),8.16(s,1H),10.00(s,1H)；LCMS：m/e 374(M+1).
實例8
N-(3-(4-(3-溴苯基胺)-5-甲基嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-9之製備
Figure TWI613196BD00213
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00214
A)DIPEA，正丁醇，110℃,1h,MW；B)1.5N HCl，乙醇，90℃,30min.,MW；C)丙烯醯氯，NMP,0℃,30min.
步驟1
Figure TWI613196BD00215
1(0.5克，3.06毫莫耳)，2(0.53克，3.06毫莫耳)及DIPEA(0.80毫升，4.06毫莫耳)於正丁醇(5毫升)之溶液接受微波照射(110℃，1小時)。反應混合物經冷卻及於減壓下濃縮獲得殘質。殘質攝取於乙酸乙酯(5毫升)及以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)及鹽水溶液(2毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水接著於減壓下濃縮，獲得粗產物3，其進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得3(0.125克，13%)，呈褐色固體。
步驟2
Figure TWI613196BD00216
3(0.15克，0.5毫莫耳)於乙醇(3毫升)之溶液內添加4(0.081克，0.75毫莫耳)，接著添加1.5N鹽酸(0.055克，1.5毫莫耳)。反應混合物接受微波照射(90℃，30分鐘)，冷卻及於減壓下濃縮。所得殘質攝取於乙酸乙酯(5毫升)，以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)及鹽水(2毫升)洗 滌。以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得粗產物5。其進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得5(0.06克，32%)，呈淺褐色固體。
步驟3
Figure TWI613196BD00217
於5(0.06克，0.16毫莫耳)於NMP(1毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.117克，1.29毫莫耳)。允許反應混合物於此溫度攪拌30分鐘，然後攝取於二氯甲烷(2毫升)。以碳酸氫鈉溶液(1毫升)、水(1毫升)及鹽水溶液(1毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得I-9(0.016克，23%)，呈淡褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.16(s,3H),5.75(dd,J=1.72 & 10Hz,1H),6.23(dd,J=1.76 & 16.88,Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),7.22-7.34(m,4H),7.38(d,J=8.00Hz,1H),7.63(d,J=8.08Hz,1H),7.77(s,1H),7.82(s,1H),7.93(s,1H),9.68(s,1H),10.26(s,1H),10.34(s,1H)；LCMS：m/e 426(M+1).
實例9
3-(4-(2-(環丙基磺醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6- 基胺)-5-甲基嘧啶-2-基胺)苯磺醯胺I-10之製備
Figure TWI613196BD00218
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00219
A’)DPPA，苄醇，Et3N，甲苯，110℃,12h.；B’)Pd(OH)2，甲酸銨，EtOH，回流，6h；A)DIPEA,n-BuOH,120℃,1h.,MW；B)1.5N HCl,EtOH，回流12h.；C)環丙基磺醯氯，DIPEA,THF,rt,12h.
步驟1-4用於合成骨架7之程序係說明於本文化合物I-11之實例。
步驟5
Figure TWI613196BD00220
於7(0.05克，0.0121毫莫耳)於THF(4毫升)之已攪拌之溶液內，於室溫於氮氣氣氛下添加DIPEA(0.023克，0.182毫莫耳)接著添加環丙基磺醯氯(0.031克，0.182毫莫耳)。允許反應混合物達到室溫且於此溫度維持12小時。攝取於乙酸乙酯(10毫升)，以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，石油醚/乙酸乙酯，6/4)，獲得I-10(0.035克，56%)，呈黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：0.97-0.1.00(m,4H),2.12(s,3H),2.60-2.66(m,1H),2.90(t,J=5.2Hz,2H),3.52(t,J=6Hz,2H),4.42(s,2H),7.16(d,J=8.4Hz,1H),7.27(s,2H),7.31-7.35(m,2H),7.53(s,1H),7.59(d,J=8.4Hz,1H),7.92(s,1H),8.03-8.04(m,2H),8.45(s,1H),9.40(s,1H)；LCMS：m/e 515(M+1).
實例10
3-(4-(2-(2-氯乙醯基)-1,2,3,4-四氫異喹啉-6-基 胺)-5-甲基嘧啶-2-基胺)苯磺醯胺I-11之製備
Figure TWI613196BD00221
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00222
A’)DPPA，苄醇，Et3N，甲苯，110℃,12h.；B’)Pd(OH)2，甲酸銨，EtOH，回流，6h；A)DIPEA,n-BuOH,120℃,1h.,MW；B)1.5N HCl,EtOH，回流12h.；C)Cl-CH2-COCl,Et3N,THF,rt,12h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00223
於1(1.5克，5.4毫莫耳)於甲苯(15毫升)之已攪拌之溶液內於氮下添加DPPA(2.17克，8.11毫莫耳)，Et3N(1.05毫升，8.11毫莫耳)及苄醇(0.876克，8.11毫莫耳)。允許反應混合物回流12小時，冷卻及以乙酸乙酯(100毫升)稀釋。以水(5毫升)、鹽水溶液(5毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾及於減壓下濃縮，殘質藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得2(2.0克，97%)呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00224
於2(2.2克，5.75毫莫耳)於乙醇(25毫升)之已攪拌之溶液內添加甲酸銨(3.68克，57.5毫莫耳)，反應混合物回流6小時。經冷卻，通過矽藻土床過濾，及濾液於減壓下濃縮，獲得3(1.3克，91%)呈深褐色油，其未經進一步純化即供使用。
步驟-3
Figure TWI613196BD00225
3(1.4克，5.56毫莫耳)，4(0.912克，5.56毫莫 耳)及DIPEA(1.077克，8.3毫莫耳)於正丁醇(15毫升)之溶液於120℃接受微波照射歷45分鐘。反應混合物經冷卻及於減壓下濃縮。殘質攝取於乙酸乙酯(20毫升)及以水(5毫升)及鹽水(5毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水接著於減壓下濃縮獲得殘質，其進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得5(1.1克，52%)呈乳酪色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00226
於5(0.25克，0.66毫莫耳)於乙醇(5毫升)之已攪拌之溶液內添加6(0.126克，0.73毫莫耳)及催化量之水性鹽酸，反應混合物於100℃回流12小時。經冷卻，沉澱之固體經過濾出且以乙醚洗滌及於高度減壓下乾燥，獲得7(0.24克，82%)呈淺黃色固體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00227
於7(0.2克，0.487毫莫耳)於NMP(5毫升)之已攪 拌之溶液內添加Et3N(0.094克，0.731毫莫耳)。溶液冷卻至0℃及氯乙醯氯(0.082克，0.731毫莫耳)添加至其中。允許反應混合物回復室溫及於此溫度攪拌12小時。反應混合物以冰冷水(2毫升)淬熄及以乙酸乙酯(3x5毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以鹽水溶液(2毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得I-11(0.038克，16%)呈淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.11(s,3H),2.77-2.89(m,2H),3.70-3.72(m,2H),4.49(d,J=2.92Hz,2H),4.63(d,J=23.56Hz,2H),7.15-7.17(m,1H),7.24(s,2H),7.30-7.32(m,2H),7.50-7.65(m,2H),7.91(s,1H),8.04-8.05(m,2H),8.27(s,1H),9.31(s,1H),.LCMS：m/e 486.8(MH+).
實例11
N-(3-(5-甲基-4-(4-苯氧苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-23之製備
Figure TWI613196BD00228
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00229
A)DIPEA，正丁醇，100℃,1h,MW；B)conc.HCl,n-BuOH,160℃,20min.,MW；C)丙烯醯氯0℃,rt,1h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00230
1(0.2克，1.2毫莫耳)，2(0.12克，0.95毫莫耳)及DIPEA(0.23毫升，1.78毫莫耳)於正丁醇(2毫升)之溶液接受微波照射(100℃，1小時)。反應混合物經冷卻及於減壓下濃縮獲得殘質。殘質攝取於乙酸乙酯(5毫升)及以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)及鹽水(2毫升)洗滌及然後以無水硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮，藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得3(0.11克，28.9%)呈淺褐色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00231
於溶液3(0.11克，0.3毫莫耳)，4(0.114克，1.05毫莫耳)於正丁醇(1毫升)之溶液內添加濃鹽酸(1滴)，及混合物接受微波照射(165℃歷10分鐘)。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮，殘質攝取於乙酸乙酯(5毫升)。以碳酸氫鈉溶液(2毫升)、水(2毫升)及鹽水(2毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水接著於減壓下濃縮獲得殘質，殘質藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得5(0.08克，65%)呈褐色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00232
於5(0.015克，0.03毫莫耳)於NMP(1毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加丙烯醯氯(0.005克，0.05毫莫耳)。允許反應混合物回到室溫及於此溫度維持1小時。以二氯甲烷(2毫升)稀釋及以碳酸氫鈉溶液(1毫升)、水(1毫升)及鹽水(1毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水接著於減壓下濃縮獲得殘 質，殘質藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/甲醇，9/1)，獲得I-23(0.004克，23%)呈褐色固體。400MHz,MeOD：δ 2.14(s,3H),5.71(d,J=11.20Hz,1H),6.30-6.44(m,2H),6.94-6.99(m,4H),7.07-7.15(m,2H),7.22(d,J=7.2Hz,1H),7.34-7.36(m,3H),7.63(d,J=8.8Hz,2H),7.79(s,2H)；LCMS：m/e 437(M+1).
實例12
N-(3-(5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-33之製備
Figure TWI613196BD00233
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00234
A)DIPEA,n-BuOH,120℃,30min.,MW；B)1.5N HCl，乙醇，100℃,12h；C)NMP,0℃至rt,1h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00235
1(0.5克，3.06毫莫耳)，2(0.49克，4.59毫莫耳)及DIPEA(0.59毫升，4.59毫莫耳)於正丁醇(8毫升)之溶液接受微波照射(120℃，30分鐘)。經冷卻，以水(5毫升)淬熄及以乙酸乙酯(3x20毫升)萃取。組合乙酸乙酯層以鹽水溶液(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，氯仿/乙酸乙酯，9/1)，獲得1(0.25克，34.77%)呈淺褐色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00236
於3(0.1克，0.48毫莫耳)於乙醇(2毫升)之已攪拌之溶液內添加4(0.070克，0.42毫莫耳)及催化量之1.5N鹽酸(3滴)，然後加熱至100℃歷12小時。然後反應混合物經冷卻，固體分離出，分離出之固體經過濾及以醚洗滌獲得5(0.1克呈粗產物)，其係就此用於次一步驟。
步驟-3
Figure TWI613196BD00237
於5(0.1克，0.27毫莫耳)於NMP(2毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加丙烯醯氯(0.037克，0.425毫莫耳)，然後於室溫攪拌1小時，然後反應混合物以水(4毫升)淬熄及以碳酸氫鈉鹼化，然後反應混合物以乙酸乙酯(5毫升)萃取，組合有機層以鹽水溶液(1毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾然後濃縮，然後粗產物使用製備性HPLC純化，獲得I-33(0.07克，6%)呈灰白色固體。1H NMR(MeOD)δ ppm：2.17(s,3H),5.78(dd,J=2.36 & 9.52Hz,1H),6.34-6.48(m,2H),7.26-7.43(m,5H),7.87(s,1H),7.96-8.03(m,3H)；LCMS：m/e 425(M+1).
實例13
N-(3-(甲基(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基)胺)苯基)丙烯醯胺I-34之製備
Figure TWI613196BD00238
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00239
A)Pd(OAC)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，100℃,16h；B)NaH,CH3I,THF,0℃-30min,rt-16h.；C)苯胺，conc.HCl，乙醇，90℃,60min；D)H2,Pd/C，乙醇，16h；E)丙烯醯氯，NMP,0℃,1h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00240
於2(1.0克，6.0毫莫耳)於甲苯(30.0毫升)之已攪拌溶液內添加1(0.84克，6.0毫莫耳)，BINAP(0.186克，0.3毫莫耳)，Cs2CO3(4.87克，15.0毫莫耳)。反應混合物藉氮氣掃除除氣15分鐘。然後添加Pd(OAc)2(0.134克，0.6毫莫耳)至該反應混合物及反應混合物於氮氣氣氛下於100℃加熱16小時。然後經冷卻，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋及通過矽藻土過濾。濾液以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管 柱層析術純化(SiO2，60-120篩號，乙酸乙酯/己烷：10/90)，獲得固體，固體以醚洗滌獲得3(0.6克，37%)呈淺黃色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00241
於NaH(0.1克，2.5毫莫耳，60%於石蠟油之分散液)於無水THF(10.0毫升)之已攪拌之混合物內於0℃添加3(0.5克，1.89毫莫耳)，反應混合物於此溫度攪拌30分鐘。甲基碘(0.305克，2.15毫莫耳)添加至其中及允許反應達到室溫且於此溫度攪拌16小時。反應混合物以水(25毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，CHCl3/MeOH：99/1)，獲得4(0.12克，22.7%)呈淺黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00242
於4(120毫克，0.431毫莫耳)於乙醇(2毫升)之溶 液內添加濃鹽酸(0.044克，1.2毫莫耳)及苯胺(0.16克，1.72毫莫耳)，反應混合物於密封加壓管內於90℃加熱1小時。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮去除溶劑，殘質以10%碳酸氫鈉(10.0毫升)稀釋。以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取及組合乙酸乙酯萃取物以水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，CHCl3/MeOH：99/1)，獲得5(0.11克，76%)呈淺黃色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00243
5(0.110克，0.328毫莫耳)於乙醇(50毫升)之溶液內添加10%鈀/木炭(0.022克)，反應混合物於室溫於氫氣氣氛(1.5Kg)下攪拌16小時。通過矽藻土過濾及於減壓下濃縮獲得殘質。殘質藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，甲醇/氯仿：1/99)，獲得6(0.07克，69.9%)呈無色黏稠液體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00244
於6(0.070克，0.23毫莫耳)於NMP(1.5毫升)之 已攪拌之溶液內於0℃添加丙烯醯氯(0.083克，0.916毫莫耳)，及反應混合物於0℃攪拌1小時。以10%碳酸氫鈉溶液(15毫升)淬熄及過濾出沉澱的固體，以冷水(5毫升)、己烷(5毫升)洗滌。固體於減壓下乾燥2小時獲得I-34(0.033克，40%)，呈淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：δ 1.47(s,3H),3.45(s,3H),5.74(dd,J=Hz,1H),6.22(dd,J=2.0 & 16.98Hz,1H),6.38(dd,J=10 & 16.94Hz,1H),6.85-6.91(m,2H),7.21-7.25(m,2H),7.32(t,J=8.02Hz,1H),7.43-7.47(m,2H),7.77-7.79(m,2H),7.90(s,1H),9.22(s,1H),10.18(s,1H)；LCMS：m/e 360.8(M+1).
實例14
N-(3-(5-甲基-2-(3-(丙-2-炔基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-35之製備
Figure TWI613196BD00245
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00246
A)K2CO3,CH3CN,65℃,8h；B)Fe粉末，NH4Cl,MeOH,H2O,80℃,4h；C)1,3-伸苯基二胺，DIPEA,n-BuOH,120℃,30min,MW；D)Con.HCl，絕對乙醇，110℃,2h；E)NMP,0℃,1h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00247
於1a(4克，0.0287莫耳)及碳酸鉀(5.6克，0.0574莫耳)於CH3CN(15毫升)之已攪拌之溶液內加入丙炔溴(4.1克，0.0345莫耳)，及允許所得混合物回流8小時。然後反應混合物經冷卻，以水淬熄及以乙酸乙酯(3x50毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得2b呈褐色固體，其未經進一步純化即供使用。
步驟-2
Figure TWI613196BD00248
於2b於甲醇(30毫升)及水(30毫升)之混合物之已攪拌之溶液內添加氯化銨(10.3克，0.194莫耳)及鐵粉(6.8克，0.121莫耳)。所得混合物於80℃回流4小時。反應混合物經冷卻，以甲醇稀釋及通過矽藻土襯墊過濾。濾液於減壓下濃縮，殘質攝取於乙酸乙酯。以水、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，重力管柱層析術，期望產物以CHCl3/MeOH：96/4洗提)，獲得3(3.2克，91%)呈褐色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00249
2,4-二氯-5-甲基嘧啶1(0.3克，0.0018莫耳)，1,3-伸苯基二胺(0.24克，0022莫耳)，DIPEA(0.35克，0.0027莫耳)於正丁醇(3毫升)之溶液接受微波輻射(120℃，30分鐘)。然後反應混合物經冷卻，以水(15毫升)淬熄及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120)，獲得2(0.15克，35%)呈褐色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00250
2(0.15克，0.006莫耳)及3(0.37克，0.0025莫耳)置於加壓管內，於其中添加絕對乙醇(3毫升)接著添加濃鹽酸(0.04克，0.0012莫耳)。加壓管緊密栓緊，於120℃加熱2小時。然後反應混合物經冷卻，於減壓下去除溶劑，所得殘質攝取於乙酸乙酯(10毫升)。以水(4毫升)、碳酸氫鈉(4毫升)及鹽水(5毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，重力管柱層析術，期望化合物於CHCl3/MeOH：94/6洗提出)，獲得4(125毫克，56%)呈淺褐色固體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00251
於4(0.1克，0.002莫耳)於NMP(8毫升)之已攪拌之溶液內於0℃逐滴添加丙烯醯氯(0.1克，0.001莫耳)。反應於此溫度維持10分鐘然後讓其回到室溫及於此溫度攪拌1.5小時。然後以10%碳酸氫鈉(8毫升)淬熄及以乙酸乙酯 (2x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，重力管柱層析術，期望化合物於CHCl3/MeOH：90/10洗提出)，獲得I-35(20毫克，18%)呈灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.11(s,3H),3.51(s,1H),4.61(s,2H),5.74(d,J=9.08Hz,1H),6.25(d,J=15.84Hz,1H),6.45(s,2H),7.02(s,1H),7.27-7.45(m,5H),7.91(d,J=8.84Hz,2H),8.36(s,1H),8.93(s,1H),10.09(s,1H),LCMS：m/e 400(M+1).
實例15
(E)-4-(二甲基胺)-N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丁-2-烯醯胺I-38之製備
Figure TWI613196BD00252
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00253
A)DIEA,n-BuOH,120℃,30min,MW；B)NMP,200℃,10min,MW；C)草醯氯，CH3CN,30min於0℃,2h於25℃,5min於45℃,D)NMP,0℃,1h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00254
1(2.0克，12毫莫耳)，2(2.0克，18毫莫耳)，DIPEA(2.33克，18毫莫耳)於正丁醇(20.0毫升)之溶液於120℃接受微波照射30分鐘。然後反應混合物以水(100毫升)淬熄，以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120篩號，EtOAc/CHCl3：15/85)，獲得3(1.3克，45%)呈深褐色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00255
3(1.0克，4.27毫莫耳)，4(1.5克，16.12毫莫耳)於NMP(10毫升)之溶液接受微波照射(200℃，10分鐘)。然後反應混合物經冷卻，以水(100毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，CHCl3/MeOH：98/2)，獲得5(0.5克，40.3%)呈淺褐色固體。
步驟-2’
Figure TWI613196BD00256
於6’(70毫克，0.42毫莫耳)於乙腈(1.0毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加草醯氯(80毫克，0.62毫莫耳)。允許反應混合物於0℃攪拌半小時然後於室溫攪拌2小時。最後於45℃加熱5分鐘，冷卻，反應混合物未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-3
Figure TWI613196BD00257
於5(75毫克，0.12毫莫耳)於NMP(1毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加6。反應混合物於0℃攪拌1小時，以冷水(5毫升)淬熄，以三乙基胺鹼化及以二氯甲烷(3x10毫升)萃取。組合有機萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮接著藉二氧化矽凝膠(60-120)使用5%甲醇於氯仿純化，獲得粗產物化合物(20毫克)呈褐色樹膠狀固體，再度攝取於二氯甲烷及與10%碳酸氫鹽溶液共同攪拌30分鐘，二氯甲烷層分離，以硫酸鈉脫水及濃縮，獲得I-38(8毫克，17%)呈褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.15(s,3H),2.32(s,6H),3.21(d,J=5.76Hz,2H),6.27(d,J=15.36Hz,1H),6.84-6.93(m,2H),7.14(t,J=7.52Hz,2H),7.27-7.33(m,2H),7.44(dd,J=2.04Hz & 5.08Hz,1H),7.53(d,J=7.72Hz,2H),7.80(s,1H),8.00(s,1H)；LCMS：m/e 402.8(M+1).
實例16
N-(4-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-39之製備
Figure TWI613196BD00258
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00259
A)DIPEA,n-BuOH,110℃,45min,MW；B)Conc.HCl,n-BuOH,150℃,10min,MW；C)丙烯醯氯，NMP,0℃-30min,rt-2h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00260
1(0.4克，2.4毫莫耳)，2(0.3克，2.6毫莫耳)，DIPEA(0.46克，3.6毫莫耳)於正丁醇(10毫升)之溶液接受微波照射(110℃，45分鐘)。反應混合物經冷卻，以水(20毫升)淬熄，及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水 及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，CHCl3/MeOH：99/1)，獲得3(350毫克，62%)呈灰白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00261
3(0.2克，0.8毫莫耳)，4(0.63克，6.8毫莫耳)及濃鹽酸(0.03克，0.8毫莫耳)於正丁醇(10毫升)之溶液接受微波照射(150℃，10分鐘)。然後反應混合物經冷卻，以水(10毫升)稀釋，及10%碳酸氫鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120，CHCl3/MeOH：97/3)，獲得5(110毫克，47%)呈褐色著色樹膠狀固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00262
於5(0.06克，0.2毫莫耳)於NMP(2毫升)之已攪 拌之溶液內於0℃添加丙烯醯氯(0.03克，0.3毫莫耳)。允許於同溫攪拌20分鐘及然後於室溫攪拌2小時。反應混合物以水淬熄，以10%碳酸氫鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘質藉管柱層析術純化(SiO2，60-120)及最終藉製備性HPLC純化，獲得I-39(10毫克，16%)呈灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.10(s,3H),5.71-5.76(m,1H),6.25(dd,J 2.04 & 16.96Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.84(t,J=7.30Hz,1H),7.14-7.18(m,2H),7.62-7.68(m,6H),7.86(s,1H),8.26(s,1H),8.94(s,1H),10.11(s,1H),LCMS：m/e 346(M+1).
實例17
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙醯胺IR-7之製備
Figure TWI613196BD00263
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00264
A)DIPEA,n-BuOH,120℃,30min,MW；B)NMP,200℃,10min,MW；C)6,NMP,0℃,60min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00265
1(2.0克，12毫莫耳)，2(2.0克，18毫莫耳)，DIPEA(2.33克，18毫莫耳)於正丁醇(20.0毫升)之溶液於120℃接受微波照射30分鐘。然後反應混合物以水(100毫升)淬熄，以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，60-120篩號，EtOAc/CHCl3：15/85)，獲得3(1.3克，45%)呈深褐色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00266
3(1.0克，4.27毫莫耳)，4(1.5克，16.12毫莫耳)於NMP(10毫升)之溶液接受微波照射(200℃，10分鐘)。然後反應混合物經冷卻，以水(100毫升)稀釋及以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(100毫升)、鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，CHCl3/MeOH：98/2)，獲得5(0.5克，40.3%)呈淺褐色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00267
於5(75毫克，0.25毫莫耳)於NMP(1.0毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加丙醯氯(6)(72毫克，0.75毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌60分鐘。然後反應混合物以水(5毫升)淬熄，以三乙基胺鹼化及以乙酸乙酯(3x10毫升)萃 取。組合乙酸乙酯萃取物以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，230-400，甲醇/氯仿：2/98)，獲得IR-7(0.025克，28.73%)呈灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.08(t,J=7.6Hz,3H),2.11(s,3H),2.31(q,J=7.6Hz,2H),6.81(t,J=7.2Hz,1H),7.11(t,J=8Hz,2H),7.21-7.25(m,1H),7.31(d,J=8.40Hz,1H),7.36(d,J=8.00Hz,1H),7.66(d,J=8.40Hz,2H),7.86(s,1H),7.89(s,1H),8.35(s,1H),8.93(s,1H),9.81(s,1H)；LCMS：m/e 348.3(M+1).
實例18
N-(4-甲基-3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-56之製備
Figure TWI613196BD00268
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00269
A)丙烯醯氯，Et3N,DMF,rt,12h
步驟-1
Figure TWI613196BD00270
於1(0.15克，0.54毫莫耳)及三乙基胺(0.11克，1.08毫莫耳)於DMF(1毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃於氮氣氣氛下逐滴添加丙烯醯氯(0.09克，1.08毫莫耳)。允許反應混合物來到室溫及進一步攪拌12小時。然後以冰冷水(2毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以鹽水(2毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物殘質。殘質進一步藉製備性HPLC純化，獲得I-56(0.060克，33%)呈淡黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.19(s,3H),5.72(dd,J=2 & 10.08Hz,1H),6.22(dd,J=2 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10 & 17Hz,1H),7.16(d,J=8.36Hz,1H),7.32(dd,J=1.92 & 8.16Hz,1H),7.42(d,J=5.12Hz,1H),7.50-7.53(m,1H),7.95(d,J=1.68Hz,1H),8.45(dd,J=6.16 & 8.16Hz,1H),8.49(d,J=5.16Hz,1H),8.68(dd,J=1.56 & 4.76Hz,1H),8.95(s,1H),9.25(d,J=1.56Hz,1H),10.08(s,1H)；LCMS：m/e 332.4(M+1).
實例19
用於製備具有含烯酮之彈頭之化合物例如3-甲基-1-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丁-2-烯-1-酮 I-47之大致方法
Figure TWI613196BD00271
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。熟諳技藝人士也瞭解I-47是具有含烯酮彈頭之實例化合物，具有含烯酮彈頭之其它化合物可根據下示反應圖、步驟及相對應之中間產物以實質上類似方式合成。
Figure TWI613196BD00272
化合物1及2於三乙基胺存在下偶合獲得化合物3。化合物3於升溫以苯胺處理獲得化合物4。化合物4以氫氧化鉀皂化獲得酸化合物5，其使用EDC偶合至N-O-二甲基羥胺獲得化合物6。於低溫處理化合物6獲得實例化合物I-47。
實例20
N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-182之製備
Figure TWI613196BD00273
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00274
A)2,DIPEA,THF，回流；B)4,t-第三戊醇，HOAc，回流；C)TFA,DCM；D)7,DIPEA,THF,-10℃.
步驟-1
Figure TWI613196BD00275
1(800毫克，4.8毫莫耳)，2(996毫克，4.8毫莫耳)及漢寧鹼(948微升，5.75毫莫耳)溶解於THF(200毫升)。反應混合物回流加熱隔夜。冷卻後，分溶於水/鹽水(10毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水，透過旋轉蒸發去除溶劑。以乙酸乙酯及庚烷滴定，過濾後獲得白色固體，1克。LC/MS(RT=2.03/(M+1))339.1。
步驟-2
Figure TWI613196BD00276
3(800毫克，2.37毫莫耳)及4(576毫克，2.84毫莫耳)懸浮於第三戊醇(14毫升)及乙酸(5滴)。加熱至回流4小時。冷卻後，透過旋轉蒸發去除溶劑。深色油分溶於水/鹽水及THF(各10毫升)，攪動及分離各層及有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑獲得紫色固體，0.55克。LC/MS(RT=2.997/(M+1))470.2。額外150毫克去除(BOC)保護基之產物由水層結晶。
步驟-3
Figure TWI613196BD00277
於5(550毫克，1.17毫莫耳)於DCM(20毫升)之溶液內添加TFA(2毫升)。攪拌30分鐘，於室溫攪拌4小時；透過旋轉蒸發去除溶劑，將油以冷(0℃)飽和碳酸氫鈉(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)分溶，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水，透過旋轉蒸發去除溶劑獲得深色油。使用康比急速(combiflash)系統使用20%-100%庚烷/乙酸乙酯梯度進行急速層析術，獲得309毫克淺桃紅色固體。LC/MS(RT=2.78/(M+1))370.2。
步驟-4
Figure TWI613196BD00278
6(309毫克，0.84毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液於水/冰甲醇浴(-10℃)冷卻。於其中添加7(71微升，0.88毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加漢寧鹼(145微升，0.88毫莫耳)及攪拌10分鐘。分溶於水/鹽水(10毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑，及以乙醚濕磨，過濾後獲得285毫克(80%)灰白色固體。LC/MS(RT=2.79/(M+H))424.2。
實例21
N-(3-(2-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-86之製備
Figure TWI613196BD00279
經由使用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧)苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.87/(M+H))491.1。
實例22
N-(3-(5-氟-2-(4-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-92之製備
Figure TWI613196BD00280
經由使用1-(2-(4-胺苯氧)乙基)吡咯啶-2-酮置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟 及中間產物製備。LC/MS(RT=2.718/(M+H))477.1。
實例23
N-(3-(5-氟-2-(4-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-93之製備
Figure TWI613196BD00281
經由使用2-(4-胺苯氧)-2-甲基丙-1-醇置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.724/(M+H))438.1。
實例24
N-(3-(5-氟-2-(6-異丙氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-172之製備
Figure TWI613196BD00282
經由使用6-異丙氧吡啶-3-基胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.878/(M+H))409.2。
實例25
N-(3-(5-氟-2-(2-酮吲哚啉-5-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-181之製備
Figure TWI613196BD00283
經由使用5-胺吲哚啉-2-酮置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.617/(M+H))405.1。
實例26
N-(2-氯-5-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-108之製備
Figure TWI613196BD00284
經由使用5-胺-2-氯苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.852/(M+H))458.1。
實例27
N-(2-氯-5-(5-氟-2-(6-異丙氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-107之製備
Figure TWI613196BD00285
經由使用5-胺-2-氟苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2及使用6-異丙氧吡啶-3-基胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製 備。LC/MS(RT=2.938/(M+H))443.1。
實例28
N-(2-氟-5-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-87之製備
Figure TWI613196BD00286
經由使用5-胺-2-氟苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.797/(M+H))442.0。
實例29
N-(3-(5-氟-2-(4-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-90之製備
Figure TWI613196BD00287
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00288
A)2,DIPEA,THF，回流；B)4,Pd(OAc)2,X-Phos,CsCO3，二
Figure TWI613196BD00289
，回流，12h；C)TFA,DCM；D)7,DIPEA,THF,-10 ℃.
步驟-1
Figure TWI613196BD00290
1(800毫克，4.8毫莫耳)，2(996毫克，4.8毫莫耳)及漢寧鹼(948微升，5.75毫莫耳)溶解於THF(200毫升)。反應混合物回流加熱隔夜。冷卻後，分溶於水/鹽水(10毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水，透過旋轉蒸發去除溶劑。以乙酸乙酯及庚烷滴定，過濾後獲得白色固體，1克。LC/MS(RT=2.03/(M+1))339.1。
步驟-2
Figure TWI613196BD00291
3(205毫克，0.61毫莫耳)及4(150毫克，0.73毫 莫耳)溶解於二
Figure TWI613196BD00292
(4毫升)。將溶液除氣1分鐘。乙酸鈀(20毫克，5莫耳%)，X-Phos配體(35毫克，10莫耳%)及碳酸銫(325毫克，1.2毫莫耳)以該種順序添加。懸浮液除氣1分鐘，於氬氣氣氛下，混合物加熱至回流歷12小時。冷卻後，透過旋轉蒸發去除溶劑。深色油分溶於水及鹽水及乙酸乙酯(各5毫升)，攪動，過濾去除沉澱，及將濾液分層。有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑獲得深色油。使用0-30%庚烷/乙酸乙酯梯度進行急速層析術，獲得淺黃色油。LC/MS(RT=3.043/(M+1))523.2。
步驟-3
Figure TWI613196BD00293
於5(144毫克，0.27毫莫耳)於DCM(10毫升)之溶液內添加TFA(1毫升)。攪拌30分鐘，於室溫攪拌12小時；透過旋轉蒸發去除溶劑，將油以冷(0℃)飽和碳酸氫鈉(5毫升)及乙酸乙酯(5毫升)分溶，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水，透過旋轉蒸發去除溶劑獲得淺黃色泡沫體。LC/MS(RT=2.723/(M+1))423.1。
步驟-4
Figure TWI613196BD00294
6(105毫克，0.25毫莫耳)於THF(3毫升)之溶液於水/冰甲醇浴(-10℃)冷卻。於其中添加7(21微升，0.26毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加漢寧鹼(51微升，0.26毫莫耳)及攪拌10分鐘。分溶於水/鹽水(5毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑獲得淺黃色泡沫體。LC/MS(RT=2.726/(M+H))477.1。
實例30
N-(3-(5-氟-2-(6-((2-甲氧乙基)(甲基)胺)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-77之製備
Figure TWI613196BD00295
經由使用N2-(2-甲氧乙基)-N2-甲基吡啶-2,5-二胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例29所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.739/(M+H))438.1。
實例31
1-(6-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)-2H-苯并[b][1,4]
Figure TWI613196BD00296
-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-194之製備
Figure TWI613196BD00297
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00298
A)2,DIPEA,THF，回流；B)4,HOAc，第三戊醇，回流，12h；C)TFA,DCM；D)7,DIPEA,DCM,NMP,-10℃.
步驟-1
Figure TWI613196BD00299
1(186毫克，1.1毫莫耳)，2(280毫克，1.1毫莫耳)及漢寧鹼(220微升，1.3毫莫耳)溶解於THF(6毫升)。反應混合物回流加熱隔夜。冷卻後，分溶於水/鹽水(6毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水，透過旋轉 蒸發去除溶劑獲得黃褐色固體。LC/MS(RT=3.008/(M+1))381.1。
步驟-2
Figure TWI613196BD00300
3(215毫克，0.56毫莫耳)及4(83毫克，0.66毫莫耳)懸浮於第三戊醇(6毫升)及乙酸(3滴)。加熱至回流12小時。冷卻後，透過旋轉蒸發去除溶劑。深色油分溶於水/鹽水及乙酸乙酯(各5毫升)，攪動及分離各層及有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑獲得油。於康比急速系統使用30-70%庚烷/乙酸乙酯梯度進行急速層析術獲得黃褐色固體。LC/MS(RT=2.011/(M+1))469.2。
步驟-3
Figure TWI613196BD00301
於5(200毫克，0.43毫莫耳)於DCM(10毫升)之溶液內添加TFA(1毫升)。攪拌30分鐘，於室溫攪拌12小時；透過旋轉蒸發去除溶劑，將油以冷(0℃)飽和碳酸氫鈉(5毫升)及乙酸乙酯(5毫升)分溶，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水，透過旋轉蒸發去除溶劑獲得桃紅色固體。LC/MS(RT=2.782/(M+1))369.1。
步驟-4
Figure TWI613196BD00302
6(150毫克，0.41毫莫耳)於DCM(2毫升)及NMP(0.5毫升)之溶液於水/冰甲醇浴(-10℃)冷卻。於其中添加7 (34微升，0.43毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加漢寧鹼(70微升，0.43毫莫耳)及攪拌10分鐘。分溶於水/鹽水(5毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水。使用20-80%庚烷/乙酸乙酯梯度直接透過急速層析術純化獲得桃紅色固體。LC/MS(RT=2.8/(M+H))423.1。
實例32
1-(6-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)-2H-苯并[b][1,4]
Figure TWI613196BD00303
-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-141之製備
Figure TWI613196BD00304
經由使用4-(2-甲氧乙基)苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例31所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.845/(M+H))466.2。
實例33
1-(6-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮I-166之製備
Figure TWI613196BD00305
經由使用6-胺吲哚啉-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2，標題化合物係根據實例31所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.825/(M+H))407.1。
實例34
1-(5-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)異吲哚啉-2-基)丙-2-烯-1-酮I-165之製備
Figure TWI613196BD00306
經由使用5-胺異吲哚啉-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2，標題化合物係根據實例31所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.751/(M+H))407.1。
實例35
1-(6-(4-(3-氯苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)-2H-苯并[b][1,4]
Figure TWI613196BD00307
-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-149之製備
Figure TWI613196BD00308
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00309
A)2,DIPEA,THF，回流；B)4,HOAc，第三戊醇，回流，12h；C)TFA,DCM；D)7,DIPEA,THF,-10℃.
步驟-1
Figure TWI613196BD00310
1(484毫克，2.9毫莫耳)，2(305毫克，2.9毫莫耳)及漢寧鹼(526微升，3.5毫莫耳)溶解於THF(10毫升)。反應混合物回流加熱隔夜。冷卻後，分溶於水/鹽水(10毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水及透過旋轉蒸發去除溶劑。於康比急速系統使用0-30%庚烷/乙酸乙酯梯度進行急速層析術，獲得白色固體。LC/MS(RT=2.03/(M+1))339.1。
步驟-2
Figure TWI613196BD00311
3(150毫克，0.58毫莫耳)及4(175毫克，0.7毫莫耳)懸浮於第三戊醇(8毫升)及乙酸(3滴)。加熱至回流12小時。冷卻後，透過旋轉蒸發去除溶劑。深色油分溶於水/ 鹽水及乙酸乙酯(各5毫升)，攪動及分離各層及有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑獲得深色油。於康比急速系統使用0-25%庚烷/乙酸乙酯梯度進行急速層析術獲得白色固體。LC/MS(RT=2.997/(M+1))470.2。
步驟-3
Figure TWI613196BD00312
於5(180毫克，0.38毫莫耳)於DCM(10毫升)之溶液內添加TFA(1毫升)。攪拌30分鐘，於室溫攪拌4小時；透過旋轉蒸發去除溶劑，將油以冷(0℃)飽和碳酸氫鈉(5毫升)及乙酸乙酯(5毫升)分溶，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水，透過旋轉蒸發去除溶劑獲得淺黃色固體。LC/MS(RT=2.723/(M+1))423.1。
步驟-4
Figure TWI613196BD00313
6(150毫克，0.4毫莫耳)於THF(3毫升)之溶液於水/冰甲醇浴(-10℃)冷卻。於其中添加7(34微升，0.42毫莫耳)，攪拌10分鐘，然後添加漢寧鹼(70微升，0.42毫莫耳)及攪拌10分鐘。分溶於水/鹽水(5毫升)，攪動及分離各層。有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑獲得淺黃色固體。於康比急速系統使用10-50%庚烷/乙酸乙酯之梯度進行急速層析術，獲得白色固體。LC/MS(RT=2.945/(M+H))426。
實例36
5-(2-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure TWI613196BD00314
-6-基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)吲哚啉-2-酮I-130之製備
Figure TWI613196BD00315
經由使用5-胺吲哚啉-2-酮置換步驟1中之2，標題化合物係根據實例35所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.673/(M+H))447.1。
實例37
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-2-(苯基胺)嘧啶-5-羧醯胺I-230之製備
Figure TWI613196BD00316
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00317
A)2,NEt3,DCM,0℃至rt；B)4,DIPEA,THF,rt,12h；C)6,DIPEA，第三戊醇，回流，4h；D)TFA,DCM,rt；E)7,NEt3,THF,0℃；F)TFA,TfOH,DCM,rt.
步驟-1
Figure TWI613196BD00318
1(500毫克，2.4毫莫耳，根據J.Med.Chem.50：591(2007)及US 2007/0072851由2,4-二羥嘧啶-5-羧酸製備)溶解於DCM(10毫升)及於冰/水浴(0℃)冷激。添加2(309微升，2.4毫莫耳)及混合物攪拌10分鐘。添加三乙基胺(365微升，2.6毫莫耳)，允許混合物溫熱至室溫及攪拌30分鐘。透過旋轉蒸發減少溶劑體積，及於康比急速系統使用0-30%庚烷/乙酸乙酯梯度藉急速層析術直接純化，獲得白色固體。LC/MS(RT=2.789/(M+1))312。
步驟-2
Figure TWI613196BD00319
3(170毫克，0.55毫莫耳)，4(113毫克，0.55毫莫耳)及漢寧鹼(108微升，0.65毫莫耳)溶解於THF(6毫升)。於室溫攪拌12小時。分溶於水/鹽水，攪動及分離各層，有機相以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除溶劑，使用乙酸乙酯滴定後獲得白色固體。LC/MS(RT=3.123/(M+1))484。
步驟-3
Figure TWI613196BD00320
5(230毫克，0.48毫莫耳)，6(126微升，1.4毫莫耳)及漢寧鹼(94微升，0.57毫莫耳)溶解於第三戊醇(6毫升)。加熱至回流歷4小時，冷卻，加水至固體質塊。攪動，過濾及乾燥獲得白色固體。LC/MS(RT=3.182/(M+1))541.2。
步驟-4
Figure TWI613196BD00321
7(180毫克，0.33毫莫耳)懸浮於DCM(10毫升)及以TFA(1毫升)處理。於室溫攪拌隔夜。以DCM(40毫升)稀釋及以氫氧化鈉(1N，25毫升)洗滌。攪動，形成沉澱，過濾及乾燥獲得白色固體。LC/MS(RT=2.934/(M+1))441.1。
步驟-5
Figure TWI613196BD00322
8(130毫克，0.29毫莫耳)於THF(6毫升)之懸浮液於水/冰(0℃)冷卻。於其中添加9(25微升(加額外5微升)，0.38毫莫耳(全部))，然後添加三乙基胺(43微升(加額外11微升)，0.38毫莫耳(全部))，及共攪拌1小時時間。加水，攪動，過濾出剩餘沉澱及拋棄。濾液以硫酸鈉脫水。透過旋轉蒸發去除沉澱獲得黃色固體。於康比急速系統使用0-25%庚烷/乙酸乙酯梯度進行急速層析術獲得白色固體。LC/MS(RT=2.964/(M+H))495.1。
步驟-6
Figure TWI613196BD00323
於I-231(30毫克，0.061毫莫耳)於DCM(4毫升)之懸浮液內添加TFA(200微升)及三氟甲磺酸(68微升，0.61毫莫耳)。於室溫攪拌1小時。透過旋轉蒸發於減壓下 去除溶劑，以冷(0℃)飽和碳酸氫鈉(10毫升)及乙酸乙酯(10毫升)分溶，攪動及分離各層。有機層以硫酸鈉脫水及透過旋轉蒸發去除溶劑，以乙醚滴定後獲得白色固體。LC/MS(RT=2.715/(M+H))375.1。
實例38
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-N-苯基-2-(苯基胺)嘧啶-5-羧醯胺I-222之製備
Figure TWI613196BD00324
經由使用苯胺置換步驟1中之2及刪除步驟2，標題化合物係根據實例37所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.991/(M+H))451.2。
實例39
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-N-環丙基-2-(苯基胺)嘧啶-5-羧醯胺I-221之製備
Figure TWI613196BD00325
經由使用環丙基胺置換步驟1中之2及刪除步驟 6，標題化合物係根據實例37所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.838/(M+H))415.2。
實例40
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-5-羧醯胺I-210之製備
Figure TWI613196BD00326
經由使用3-甲氧苯胺置換步驟3中之6，標題化合物係根據實例37所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.743/(M+H))405.1。
實例41
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-5-羧醯胺I-209之製備
Figure TWI613196BD00327
經由使用6-甲氧吡啶-3-胺置換步驟3中之6，標題化合物係根據實例37所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC/MS(RT=2.657/(M+H))406.2。
實例42
1-{6-[5-乙醯基-2-(6-甲氧-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4-基胺]-2,3-二氫-2H-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00328
-4-基}-丙烯酮I-170之製備
Figure TWI613196BD00329
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產 物製備。
Figure TWI613196BD00330
A)2,DIPEA,THF,70℃,16h；B)(a)4,PdCl2(PPh3)2,DMF,70℃；(b)1N HCl，丙酮，60℃,15min；C)HCl/二
Figure TWI613196BD00331
，DCM；D)7,DIPEA,NMP,DCM,-20℃至rt；E)9,pTsOH，二
Figure TWI613196BD00332
，100℃,15min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00333
499毫克1(2.19毫莫耳)，547毫克2(2.19毫莫耳)及500微升N,N-二異丙基乙基胺於20毫升無水四氫呋喃之混合物於70℃加熱隔夜。冷卻後，反應混合物經濃縮，及使用50毫升乙酸乙酯、20毫升碳酸氫鈉溶液、鹽水接受水性後續處理，及以無水硫酸鈉脫水。於過濾及濃縮後，殘質通過短二氧化矽卡匣，以庚烷類/乙酸乙酯(v/v 3/1)洗提，獲得815毫克微黃色固體(84%)。LC-MS：m/z 441.0(ES+),439.0(ES-)。
步驟-2
Figure TWI613196BD00334
中間產物3(815毫克，1.85毫莫耳)，4(740毫克，1.1當量)，27毫克二氯貳(三苯基膦)鈀(II)(2%莫耳)於6毫升無水DMF之混合物以氮氣掃除30分鐘。然後反應混合物於70℃加熱隔夜。LC-MS顯示70%轉換率。於冷卻後，添加30毫升乙酸乙酯及760毫克氟化鉀於5毫升水，混合物於室溫至少攪拌2小時。白色沉澱經過濾出，有機層經分離，以水、鹽水洗滌及以無水硫酸鈉脫水。
於過濾及濃縮後，殘質溶解於20毫升丙酮，接著添加3毫升1.0N水性鹽酸溶液。混合物於60℃加熱15分鐘，及於減壓下濃縮。使用50毫升乙酸乙酯、10毫升飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水、無水硫酸鈉進行一般後續處理。於濃縮後，殘質於二氧化矽凝膠藉急速管柱層析術純化，獲得405毫克黃色固體(以所消耗的起始物料為基準為70%)，也回收中間產物3 183毫克。LC-MS：m/z 405.1(ES+),403.1(ES-)。
步驟-3
Figure TWI613196BD00335
於1.28克中間產物I-2於10毫升二氯甲烷之混合物內添加10毫升4.0N鹽酸於二
Figure TWI613196BD00336
。於室溫攪拌隔夜後，去除溶劑，殘質於減壓下乾燥。LC-MS：m/z 305.1(ES+),303.1(ES-)。
步驟-4
Figure TWI613196BD00337
於氮下，於如上所得中間產物6，1毫升DIPEA於10毫升NMP及10毫升二氯甲烷之混合物內於-20℃添加275微升7(1.1當量)。反應持續5分鐘，然後以1毫升異丙醇淬熄。反應混合物溫熱至室溫及以100毫升乙酸乙酯萃取，以水10毫升x 2、鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水。於過濾及濃縮後，殘質使用洗提劑庚烷類/乙酸乙酯(v/v 2/3)藉急速管柱層析術純化，獲得黃色固體I-3 450毫克(40%)。LC-MS：m/z 359.1(ES+),357.1(ES-)。
步驟-5
Figure TWI613196BD00338
30毫克中間產物8(84微莫耳)及13毫克9(1.2當量)於1毫升0.08M p-TsOH二
Figure TWI613196BD00339
溶液之混合物於100℃加熱15分鐘。冷卻後，反應混合物以50毫升乙酸乙酯、水性碳酸氫鈉、鹽水接受常規後續處理及以無水硫酸鈉脫水。濃縮後，殘質於二氧化矽凝膠以庚烷/乙酸乙酯(v/v 1/4)作為洗提劑，藉管柱層析術純化，獲得22.8毫克灰白色固體(61%)。LC-MS：m/z=447.1(ES+),445.2(ES-)。
實例43
1-{6-[5-乙醯基-2-(4-
Figure TWI613196BD00340
啉-4-基-苯基胺)-嘧啶-4-基胺]-2,3-二氫-2H-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00341
-4-基}-丙烯酮I-169之製備
Figure TWI613196BD00342
經由使用4-
Figure TWI613196BD00343
啉-4-基-苯基胺置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製 備。LC-MS：m/z 501.1(ES+),499.2(ES-)。
實例44
1-{6-[5-乙醯基-2-(6-
Figure TWI613196BD00344
啉-4-基-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4-基胺]-2,3-二氫-2H-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00345
-4-基}-丙烯酮I-168之製備
Figure TWI613196BD00346
經由使用3-胺-[6-
Figure TWI613196BD00347
啉-4-基]-吡啶置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 502.2(ES+),500.3(ES-)。
實例45
1-{6-[5-乙醯基-2-(1-甲基-1H-吲唑-6-基胺)-嘧啶-4-基胺]-2,3-二氫-2H-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00348
-4-基}-丙烯酮I-154之製備
Figure TWI613196BD00349
經由使用1-甲基-1H-吲唑-6-基胺置換步驟5中之 9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 470.1(ES+),468.1(ES-)。
實例46
1-{6-[5-乙醯基-2-(1H-吲唑-6-基胺)-嘧啶-4-基胺]-2,3-二氫-2H-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00350
-4-基}-丙烯酮I-153之製備
Figure TWI613196BD00351
經由使用1H-吲唑-6-基胺置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 456.1(ES+),454.2(ES-)。
實例47
1-{4-[5-乙醯-4-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00352
-6-基胺)-嘧啶-2-基胺]-苯基}-吡咯啶-2-酮I-152之製備
Figure TWI613196BD00353
經由使用1-(4-胺-苯基)-吡咯啶-2-酮置換步驟5 中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 456.1(ES+),454.2(ES-)。
實例48
1-(6-{5-乙醯基-2-[4-(2-甲氧-乙氧)-苯基胺]-嘧啶-4-基胺}-2,3-二氫-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00354
-4-基)-丙烯酮I-150之製備
Figure TWI613196BD00355
經由使用4-(2-甲氧-乙氧)-苯基胺置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 490.2(ES+),488.3(ES-)。
實例49
5-[5-乙醯-4-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00356
-6-基胺)-嘧啶-2-基胺]-1,3-二氫-吲哚-2-酮I-129之製備
Figure TWI613196BD00357
經由使用5-胺-1,3-二氫-吲哚-2-酮置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 471.1(ES+),469.2(ES-)。
實例50
1-(6-{5-乙醯基-2-[6-(2-羥-乙氧)-吡啶-3-基胺]-嘧啶-4-基胺}-2,3-二氫-苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00358
-4-基)-丙烯酮I-128之製備
Figure TWI613196BD00359
經由使用2-(5-胺-吡啶-2-基氧)-乙醇置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 477.1(ES+),475.2(ES-)。
實例51
N-{3-[5-乙醯基-2-(6-甲氧-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4- 基胺]-苯基}-丙烯醯胺I-189之製備
Figure TWI613196BD00360
經由使用3-胺苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2及5-胺-2-甲氧吡啶置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 405.1(ES+),403.2(ES-)。
實例52
N-{3-[5-乙醯基-2-(6-甲氧-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4-基氧]-苯基}-丙烯醯胺I-188之製備
Figure TWI613196BD00361
經由使用3-羥苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2及5-胺-2-甲氧吡啶置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 406.2(ES+),404.1(ES-)。
實例53
1-{3-[5-乙醯基-2-(6-甲氧-吡啶-3-基胺)-嘧啶-4- 基胺]-吖呾-1-基}-丙烯酮I-187之製備
Figure TWI613196BD00362
經由使用3-胺-N-Boc-吖呾置換步驟1中之2及5-胺-2-甲氧吡啶置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 369.1(ES+),367.2(ES-)。
實例54
N-(3-{5-乙醯基-2-[4-(2-甲氧-乙氧)-苯基胺]-嘧啶-4-基胺}-苯基)-丙烯醯胺I-124之製備
Figure TWI613196BD00363
經由使用3-胺苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2及4-(2-甲氧-乙氧)-苯基胺置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 448.2(ES+),446.3(ES-)。
實例55
N-(3-{5-乙醯基-2-[6-(2-甲氧-乙氧)-吡啶-3-基胺]-嘧啶-4-基胺}-苯基)-丙烯醯胺I-122之製備
Figure TWI613196BD00364
經由使用3-胺苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2及6-(2-甲氧-乙氧)-吡啶-3-基胺置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 449.2(ES+),447.1(ES-)。
實例56
N-(3-{5-乙醯基-2-[6-(2-羥-乙氧)-吡啶-3-基胺]-嘧啶-4-基胺}-苯基)-丙烯醯胺I-121之製備
Figure TWI613196BD00365
經由使用3-胺苯基胺甲酸第三丁酯置換步驟1中之2及2-(5-胺-吡啶-2-基氧)-乙醇置換步驟5中之9，標題化合物係根據實例42所述反應圖、步驟及中間產物製備。LC-MS：m/z 435.1(ES+),433.2(ES-)。
實例57
4-(3-丙烯醯胺苯氧)-2-(3-甲氧苯基胺)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺I-200之製備
Figure TWI613196BD00366
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00367
A)2,NaH,THF,0℃；B)NaOH,THF,MeOH；C)5,TBTU,DIPEA,CH3CN,0℃；D)MCPBA,CH2Cl2,0℃；E)8,50℃,3h；F)TFA,CH2Cl2；G)11,DIPEA,CH2Cl2
步驟1
Figure TWI613196BD00368
於(3-羥苯基)胺甲酸第三丁酯2(1.79克，8.59毫莫耳)之已攪拌之溶液內，於0℃添加氫化鈉(60%於礦油之分散液)(0.34克，8.9毫莫耳)於無水THF(30毫升)之懸浮液。混合物於0℃攪拌20分鐘。然後於0℃逐滴添加苯氧化物溶液至4-氯-(2-甲基硫烷基)嘧啶-5-羧酸乙酯1(2克，8.59毫莫耳)於THF(20毫升)之溶液。反應混合物於0℃攪拌2小時。反應混合物以乙酸乙酯(150毫升)稀釋及以水(50毫升)及然後以鹽水(50毫升)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物以二氯甲烷：己烷(1：9)洗滌，獲得標題化合物3呈白色固體(2.43克，70%)。
步驟-2
Figure TWI613196BD00369
於4-(3-第三丁氧羰基胺苯氧)-2-(甲基硫烷基-嘧 啶)-5-羧酸乙酯3(2克，4.93毫莫耳)於THF(60毫升)之已攪拌之溶液內於-10℃添加甲醇(60毫升)，接著添加水性氫氧化鈉(0.3克，30毫升水，7.5毫莫耳)。允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌1小時。反應混合物以水(50毫升)稀釋，以檸檬酸酸化，所得固體藉過濾收集及以冰冷水(50毫升)洗滌，獲得4呈白色固體(1.52克，82%)。
步驟-3
Figure TWI613196BD00370
於4-(3-第三丁氧羰基胺苯氧)-2-(甲基硫烷基-嘧啶)-5-羧酸4(2.0克，5.29毫莫耳)及TBTU(2.55克，7.94毫莫耳)於乙腈(30毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加DIPEA(1.36克，10.6毫莫耳)接著添加苯胺5(0.60克，6.35毫莫耳)。反應於室溫攪拌2小時。反應完成後，反應混合物傾倒入冰冷水(100毫升)，所得白色固體藉過濾收集及以冰冷水(20毫升)洗滌，於減壓下乾燥獲得標題化合物6(1.79克，75%)。
步驟-4
Figure TWI613196BD00371
於[3-(2-甲基硫烷基-5-苯基胺甲醯基嘧啶-4-基氧)-苯基]-胺甲酸第三丁酯6(1.5克，3.31毫莫耳)於二氯甲烷之已攪拌之溶液內，於0℃添加m-CPBA(70%，1.62克，2當量)於二氯甲烷(10毫升)之溶液。允許反應混合物溫熱至室溫及攪拌12小時。反應以飽和水性碳酸氫鈉淬熄，全體以乙酸乙酯萃取。有機層以鹽水洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物以二氯甲烷：己烷(1：9)洗滌，獲得標題化合物7呈白色固體(1.16克，73%)。
步驟-5
Figure TWI613196BD00372
過量3-甲氧苯胺(8)(2毫升)添加至固體[3-(2-甲磺醯基-5-苯基胺甲醯基嘧啶-4-基氧)-苯基]-胺甲酸第三丁酯7(0.5克，1.03毫莫耳)，所得混合物於氬氣氣氛下加熱至50℃歷3小時。反應混合物冷卻至室溫及以乙酸乙酯/己烷(1：1，20毫升)稀釋，所得沉澱經過濾及以乙酸乙酯/己烷(1：1，10毫升)洗滌，獲得期望產物9呈白色固體(0.40克，75%產率)。
步驟-6
Figure TWI613196BD00373
於{3-[2-(3-甲氧-苯基胺)-5-苯基胺甲醯基-嘧啶-4-基氧]-苯基}-胺甲酸第三丁酯9(0.3克，0.56毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內添加三氟乙酸(2毫升)，及混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除溶劑，殘質溶解於二氯甲烷，以10%水性碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發，獲得自由態胺10，呈白色固體。
步驟-7
Figure TWI613196BD00374
於胺10(0.24克，0.56毫莫耳)於二氯甲烷(20毫升)之已攪拌之溶液內，於氬氣氣氛下冷卻至-70℃，添加DIPEA(0.072克，0.56毫莫耳)接著逐滴添加丙烯醯氯(0.050克，0.56毫莫耳)。所得混合物於-70℃攪拌5分鐘，反應混合物以二氯甲烷(50毫升)稀釋，然後以飽和水性氯化鈉溶液(10毫升)洗滌。有機層經脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發。殘質於二氧化矽凝膠使用(MeOH-CHCl3 5：95)作為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得標靶化合物11(0.094克，35%)呈白色固體：1H NMR(200MHz, DMF-d7)δ 8.9(s,1H),8.10-7.70(m,6H),7.60-7.10(m,6H),6.60(m,2H)6.40(dd,1H,J=8.0,2.0Hz),5.80(m,2H),3.70(s,3H).
實例58
4-(3-丙烯醯胺基苯氧)-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)-嘧啶-5-羧酸苯基醯胺I-159之製備
Figure TWI613196BD00375
經由使用6-甲氧-3-胺吡啶置換步驟5中之8，標題化合物係根據實例57所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(200MHz,DMSO-d6 δ 8.90(s,1H),8.20(brs,1H),7.90-7.60(m,4H),7.45(m,4H),7.10(m,2H),6.50(m,1H),6.20(m,2H),5.90(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.90(s,3H).
實例59
4-(3-丙烯醯胺基苯氧)-2-(3-甲氧苯基胺)-嘧啶-5-羧酸環丙基醯胺I-177之製備
Figure TWI613196BD00376
經由使用環丙基胺置換步驟3中之5，標題化合 物係根據實例57所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 9.0(s,1H),7.90(brs,1H),7.50(m,3H),7.0(m,4H),6.50(m,1H),6.40(d,J=8.0Hz,2H),5.80(dd,J=8.2,3.0Hz,1H),3.60(s,3H),0.90(m,2H),0.62(m,2H).
實例60
4-(3-丙烯醯胺基苯氧)-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)-嘧啶-5-羧酸環丙基醯胺I-176之製備
Figure TWI613196BD00377
經由使用環丙基胺置換步驟3中之5及6-甲氧-3-胺吡啶置換步驟5中之8，標題化合物係根據實例57所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.90(s,1H),7.95(brs,1H),7.90-7.82(m,3H),7.40(m,3H),6.98(d,J=6.0Hz,1H),6.42(m,2H),5.90(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.90(s,3H),0.95(m,2H),0.83(m,2H).
實例61
4-(3-丙烯醯胺基苯氧)-2-(3-甲氧苯基胺)-嘧啶-5-羧酸醯胺I-178之製備
Figure TWI613196BD00378
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00379
A)2,NaH,THF,0℃；B)LiOH,THF,H2O；C)5,TBTU,DIPEA,CH3CN；D)MCPBA,CHCl3,0℃；E)8,DMA,90℃,24h；F)4N HCl，二
Figure TWI613196BD00380
；G)11,CH2Cl2；H)三氟甲磺酸， TFA,CH2Cl2
步驟-1
Figure TWI613196BD00381
步驟1係以類似實例57步驟1之方式進行。
步驟-2
Figure TWI613196BD00382
藉LiOH(500毫克，20毫莫耳)於80毫升THF/水(1：1)皂化3(4.58克，11.3毫莫耳)及以1N鹽酸進行尋常後續處理，獲得自由態酸4。
步驟-3
Figure TWI613196BD00383
於室溫，酸4直接混合4-甲氧苄基胺(1.55克，11.3毫莫耳)，TBTU(5.4克，16.8毫莫耳)及DIEA(2.4毫升，13.4毫莫耳)於100毫升MeCN。反應混合物操作隔夜，於急速層析術(乙酸乙酯-己烷)後獲得6呈白色固體(4.2 克，8.5毫莫耳)。
步驟-4
Figure TWI613196BD00384
以類似實例57步驟4之方式操作，使用氯仿取代二氯甲烷作為溶劑進行步驟4。
步驟-5
Figure TWI613196BD00385
7之2-甲基碸(1.0克，1.9毫莫耳)混合3-甲氧苯胺(420毫克，3.4毫莫耳)於DMA，混合物於90℃加熱24小時。以類似於實例57步驟-5之方式進行後續處理獲得9(300毫克，0.52毫莫耳)。
步驟-6、7、及8
Figure TWI613196BD00386
經由使用4N鹽酸於二
Figure TWI613196BD00387
處理，由9去除Boc基。產物(300毫克，0.52毫莫耳)即刻於-40℃以丙烯醯氯 (43微升，0.52毫莫耳)於15毫升DCM處理。中間產物藉急速層析術純化(MeOH-DCM)，與三氟甲磺酸及TFA於DCM反應，提供粗產物苄基胺11(120毫克，0.228毫莫耳)。此中間產物(120毫克，0.228毫莫耳)於室溫使用三氟甲磺酸(305微升，3.44毫莫耳)於TFA/DCM(5毫升，1：1)轉成I-178，於管柱層析術純化後獲得約35毫克終產物化合物I-178，呈灰色粉末(三步驟共16%產率)。MS：m/z=405。
實例62
3-(3-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-甲基嘧啶-2-基胺)苯氧)丙基胺甲酸第三丁酯I-45之製備
Figure TWI613196BD00388
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00389
A)1，甲磺醯氯，CH2Cl2,Et3N,rt,1h；B)3,K2CO3,DMF,60℃；C)H2,Pd/C,EtOH,rt,16hr；D)6,7,Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，100℃,16hr；E)5,AcOH,EtOH,90℃,16hr；F)H2,Pd/C,EtOH,rt,16hr；G)11,NMP,0℃,15min
步驟-1
Figure TWI613196BD00390
於1(1.0克，5.7毫莫耳)於二氯甲烷(20.0毫升)之已攪拌之溶液內添加三乙基胺(1.15克，11.41毫莫耳)及甲磺醯氯(0.98克，8.56毫莫耳)。反應混合物於氮氣氣氛下於室溫攪拌60分鐘。以水(20毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以10%碳酸氫鈉溶液(25毫升)、水(25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得2(1.36克，94%)，呈無色黏稠液體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-2
Figure TWI613196BD00391
於2(0.749克，5.39毫莫耳)及碳酸鉀(0.99克，7.19毫莫耳)於無水DMF(20毫升)之已攪拌之溶液內添加3(1.36克，5.39毫莫耳)，反應混合物於氮氣氣氛下於60℃攪拌16小時。冷卻，於減壓下濃縮，殘質攝取於乙酸乙酯(25毫升)。乙酸乙酯溶液以水(2x10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得4(1.2克，75%)呈黃色黏稠液體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-3
Figure TWI613196BD00392
於4(1.20克，4.05毫莫耳)於乙醇(25毫升)之溶 液內添加Pd/C(0.12克，10% w/w)，及允許反應混合物於室溫於氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下攪拌16小時。反應混合物經矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮，獲得5(0.95克，88%)呈褐色黏稠油。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00393
於6(1.69克，12.26毫莫耳)於甲苯(50.0毫升)之溶液內添加7(2.0克，12.26毫莫耳)，BINAP(0.3克，0.49毫莫耳)，碳酸銫(7.9克，24.5毫莫耳)。反應經除氣(藉氮氣掃除15分鐘)及於其中添加Pd(OAc)2(0.054克，0.25毫莫耳)。反應混合物於100℃於氮氣氣氛下攪拌16小時。經冷卻，以乙酸乙酯(100毫升)稀釋及通過矽藻土過濾。濾液以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120篩號，乙酸乙酯/己烷：15/85)。於蒸發所需洗提分後獲得之固體以乙醚洗滌及於高度減壓下乾燥，獲得8(1.2克，37%)，呈淺黃色固體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00394
於8(0.5克，1.89毫莫耳)及5(0.805克，3.0毫莫耳)於乙醇(10.0毫升)之溶液內添加冰醋酸(0.056克，0.95毫莫耳)，及反應混合物於90℃於密封管內攪拌16小時。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮。殘質以10%碳酸氫鈉溶液(10.0毫升)淬熄及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(SiO2，EtOAc/己烷：50/50)獲得9(0.57克，61%)呈淺黃色固體。
步驟-6
Figure TWI613196BD00395
於9(0.56克，1.13毫莫耳)於乙醇(25毫升)之溶液內添加10% Pd/C(0.068克)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得10(0.45克，85%)呈褐色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-7
Figure TWI613196BD00396
於10(0.25克，0.5382毫莫耳)於NMP(2.5毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.073克，0.807毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌15分鐘。反應混合物逐滴添加至冷的攪拌中之10%碳酸氫鈉溶液。完全添加後，溶液又於0℃攪拌30分鐘然後通過布克納漏斗過濾分離沉澱固體。固體以冷水及己烷洗滌。溶解於甲醇：二氯甲烷(50：50，10毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(50毫升)，三乙基胺添加至其中及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得I-45(0.100克，35.8%)呈灰白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.37(s,9H),1.70-1.80(m,2H),2.10(s,3H),3.00-3.06(m,2H),3.79(t,J=6.24Hz,2H),5.74(d,J=11.92Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 15.16Hz,1H),6.35-6.47(m,2H),6.80-6.90(bs,1H),6.97(t,J=8.28Hz,1H),7.23-7.27(m,2H),7.31(s,1H),7.37(d,J=8.2Hz,1H),7.46(d,J=7.48Hz,1H),7.90-7.90-7.91(m,2H),8.36(s,1H),8.87(s,1H),10.07(s,1H)；LCMS：m/e 519(M+1).
實例63
3-(3-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)苯 氧)丙基胺甲酸第三丁酯I-183之製備
Figure TWI613196BD00397
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00398
A)甲磺醯氯，CH2Cl2,Et3N,rt,1h；B)K2CO3,DMF,60℃,16h；C)Pd-C,H2，乙醇，rt,16h.
步驟1’
Figure TWI613196BD00399
於2’(4.0克，22.8毫莫耳)於二氯甲烷(80.0毫升)之已攪拌之溶液內添加三乙基胺(4.6克，45.5毫莫耳)及甲磺醯氯(3.92克，34.2毫莫耳)，反應混合物於室溫於氮氣氣 氛下攪拌60分鐘。反應以水(50毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。組合萃取物以10%碳酸氫鈉溶液(50毫升)、水(50毫升)及鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得2(5.5克，95.2%)呈淺黃色黏稠液體。化合物2未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟2’
Figure TWI613196BD00400
於1(2.3克，16.5毫莫耳)及碳酸鉀(4.6克，33.3毫莫耳)於無水DMF(100毫升)之已攪拌之溶液內添加2(5.5克，21.7毫莫耳)，反應混合物於60℃於氮氣氣氛下加熱16小時。反應經冷卻，以水(250毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x100毫升)萃取。組合萃取物以10%碳酸氫鈉溶液(100毫升)、水(3x100毫升)及鹽水(100毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3(4.0克，81.6%)呈淺黃色黏稠液體。化合物3未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟3’
Figure TWI613196BD00401
於3(4.0克，13.4毫莫耳)於乙醇(50毫升)之溶液內添加Pd/C(0.8克，10% w/w)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得4(3.3克，91.9%)呈褐色黏稠油。化合物4未經進一步純化即用於次一步驟。
Figure TWI613196BD00402
步驟1
Figure TWI613196BD00403
加壓管內進給2(10.0克，0.072莫耳)，1(24.1克，0.145莫耳)，正丁醇(100毫升)及DIPEA(13.9克，0.108莫耳)，及內容物於120℃攪拌2小時。反應混合物經冷卻，沉澱的固體通過布克納漏斗過濾分離，以冷己烷洗滌及乾燥獲得3(12.5克，64%)呈黃色固體。化合物3未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟2
Figure TWI613196BD00404
於3(1.5克，5.58毫莫耳)及4(1.48克，5.58毫莫耳)於乙醇(30.0毫升)之溶液內添加冰醋酸(0.167克，2.79毫 莫耳)，及反應混合物於90℃於密封管內攪拌48小時。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮。殘質以10%碳酸氫鈉溶液(20.0毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(25毫升)及鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得粗產物5。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(中性Al2O3，MeOH/氯仿：0.5/99.5)，獲得5(1.4克，50.3%)呈褐色固體。
步驟3
Figure TWI613196BD00405
於5(1.4克，2.8毫莫耳)於乙醇(50毫升)之溶液內添加10% Pd/C(0.28克，10% w/w)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(中性Al2O3，MeoH/氯仿：0.5/99.5)，獲得固體，固體以二氯甲烷/己烷混合物洗滌獲得6(0.7克，53.4%)呈淡褐色固體。
步驟4
Figure TWI613196BD00406
3-(3-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)苯氧)丙基胺甲酸第三丁酯。於6(0.25克，0.533毫莫耳)及碳酸鉀(0.138克，1.02毫莫耳)於NMP(2.5毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.060克，0.665毫莫耳)，及反應混合物於0℃攪拌30分鐘。反應混合物逐滴添加至冷的攪拌中之10%碳酸氫鈉溶液及於同溫(0℃)攪拌30分鐘。白色固體沉澱出，通過布克納漏斗過濾分離。固體以冷水及己烷洗滌，及溶解於甲醇/二氯甲烷之混合物(50：50，10毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(25毫升)，添加三乙基胺，以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。組合萃取物以水(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得I-183(0.255克，91.4%)呈淺黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.36(s,9H),1.78(quin,J=6.4Hz,2H),3.01-3.06(m,2H),3.83(t,J=6.12Hz,2H),5.74(dd,J=1.4 & 10.04Hz,1H),6.24(d,J=16.84Hz,1H),6.41-6.48(m,2H),6.88(s,1H),7.03(t,J=8.24Hz,1H),7.23-7.31(m,3H),7.41(d,J=8.28Hz,1H),7.56(d,J=7.96Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(d,J=3.56Hz,1H),9.11(s,1H),9.43(s,1H),10.10(s,1H)；LCMS：m/e 523.1(M+1).
實例64
3-(4-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)苯氧)丙基胺甲酸第三丁酯I-198之製備
Figure TWI613196BD00407
經由使用3-(4-胺苯氧)丙基胺甲酸第三丁酯置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例63所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.37(s,9H),1.78(quin,J=6.36Hz,2H),3.05(q,J=6.24Hz,2H),3.86(t,J=6.2Hz,2H),5.75(dd,J=1.92 & 10.04Hz,1H),6.24(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.72(d,J=9Hz,2H),6.89(t,J=5.4Hz,1H),7.26(t,J=8.08Hz,1H),7.40(d,J=8.12Hz,1H),7.48-7.52(m,3H),7.92(s,1H),8.05(d,J=3.72Hz,1H),8.95(s,1H),9.36(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 523.2(M+1).
中間產物3-(4-胺苯氧)丙基胺甲酸第三丁酯係藉下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00408
A)NaH,THF,rt,16h；B)H2,Pd/C,EtOH,rt,16hr
步驟-1
於1(1.7克，9.7毫莫耳)於無水THF(40毫升)之攪拌中之溶液內於0℃添加氫化鈉(0.72克，18.0毫莫耳，60%於石蠟油之分散液)，反應混合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌15分鐘。於其中添加2(2.0克，13.87毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌16小時。以冷水(20毫升)淬熄，以乙酸乙酯(25毫升)萃取。乙酸乙酯萃取物以水(2x10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得油性液體，該油性液體與己烷濕磨獲得3(2.0克，69.5%)呈黃色結晶固體。
步驟-2
於3(2.0克，6.749毫莫耳)於乙醇(30毫升)之溶液內添加10% Pd/C(0.4克，20% w/w)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得4(1.6克，89.3%)呈桃紅色黏稠油。其未經進一步純化即用於次一步驟。
實例65
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟-2-(3,4-二甲氧苯基胺)-嘧啶I-134之製備
Figure TWI613196BD00409
經由使用3,4-二甲氧苯胺置換步驟2中之4，標 題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.50(s,1H),7.80(d,J=6.5Hz,1H),7.70-7.66(m,2H),7.20(m,1H),7.0(m,2H),6.41(m,2H),5.92(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.89(s,6H).
實例66
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟-2-(3,4,5-三甲氧苯基胺)-嘧啶I-133之製備
Figure TWI613196BD00410
經由使用3,4,5-三甲氧苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.10(s,1H),8.0(d,J=6.0Hz,1H),7.50(m,2H),7.30(m,1H),7.0(m,2H),6.45(m,2H),5.90(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.89(s,9H).
實例67
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟-2-(3-(羥甲基)苯基胺)-嘧啶I-145之製備
Figure TWI613196BD00411
經由使用3-羥甲基苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：4.38(d,J=5.6Hz,2H),5.07(t,J=5.68Hz,1H),5.75(d,J=10.84Hz,1H),6.24(dd,J=16.96Hz,1H),6.44(dt,J=10.04&17.0Hz,1H),6.83(d,J=7.4Hz,1H),7.10(t,J=7.72Hz,1H),7.28(t,J=8.16Hz,1H),7.40(d,J=8.08Hz,1H),7.55-7.59(m,3H),7.92(s,1H),8.09(d,J=3.6Hz,1H),9.11(s,1H),9.40(s,1H),10.1(s,1H)；LCMS：m/e 378.0(M+1).
實例68
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟-2-(3-(3-(2-酮吡咯啶-1-基)丙基)苯基胺)-嘧啶I-144之製備
Figure TWI613196BD00412
經由使用3-(2-酮吡咯啶-1-基)丙氧苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.8-1.94(m,4H), 2.18(q,J=8.08Hz,2H),3.26-3.40(m,4H),3.80(t,J=6Hz,2H),5.74(d,J=10.72Hz,1H),6.24(d,J=15.64Hz,1H),6.41-6.80(m,2H),7.04(t,J=8.16Hz,1H),7.22-7.29(m,2H),7.33(s,1H),7.42(d,J=8.08Hz,1H),7.55(d,J=7.52Hz,1H),7.91(s,1H),8.11(d,J=3.48Hz,1H),9.13(s,1H),9.43(s,1H),10.11(s,1H)；LCMS：m/e 491(M+1).
實例69
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙氧)苯基胺)-嘧啶I-138之製備
Figure TWI613196BD00413
經由使用3-(3-(甲基磺醯基)丙氧苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.05-2.15(m,2H),3.0(s,3H),3.22(t,J=7.76Hz,2H),3.93(t,J=6.08Hz,2H),5.74(dd,J=1.88 & 10Hz,1H),6.25(dd,J=1.8 & 16.88Hz,1H),6.44(dd,J=10.16 & 16.84Hz,2H),7.05(t,J=8.16Hz,1H),7.24-7.30(m,2H),7.35(s,1H),7.42(d,J=8.2Hz,1H),7.55(d,J=8Hz,1H),7.90(s,1H),8.11(d,J=3.6Hz,1H),9.14(s,1H),9.43(s,1H),10.10(s,1H)；LCMS：m/e 484(M+1).
中間產物3-(3-(甲基磺醯基)丙氧苯胺係藉下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00414
A)DEAD,Ph3P,Et3N,THF,rt,1hr；B)MCPBA,CH2Cl2,rt,30min；C)TFA,CH2Cl2,rt,1hr
步驟-1
Figure TWI613196BD00415
於2(1.1克，10.3毫莫耳)於THF(20毫升)之已攪拌之溶液內於氮氣氣氛下添加1(2.18克，10.3毫莫耳)，PPh3(2.98克，11.3毫莫耳)及Et3N(1.68克，15毫莫耳)。反應混合物冷卻至0℃及於其中添加DEAD(1.98克，11.3毫莫耳)。允許反應混合物回到室溫及攪拌1小時。以水淬熄，以乙酸乙酯(3x25毫升)萃取，組合乙酸乙酯萃取物以水及鹽水溶液(各5毫升)洗滌。於減壓下濃縮後所得殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯，8/2)，獲得3(2克，60.6%)呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00416
於3(2克，6.7毫莫耳)於二氯甲烷(25毫升)之已攪拌之溶液內於-10℃添加m-CPBA(4.13克，26.7毫莫耳)。允許反應混合物回到室溫及攪拌30分鐘。以碳酸氫鈉溶液(10毫升)淬熄，以二氯甲烷(10毫升)萃取，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，氯仿/甲醇9/1)，獲得4(1.05克，68.8%)呈黃色油。
步驟-3
Figure TWI613196BD00417
於4(0.75克，2.2毫莫耳)於二氯甲烷(7.5毫升)之已攪拌溶液內於0℃添加TFA(3倍體積)。允許反應混合物來到室溫及又於該溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮，以碳酸氫鈉溶液(5毫升)鹼化及以二氯甲烷(3x10毫升)萃取。組合有機萃取物以水(2毫升)及鹽水溶液(2毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水接著過濾及於減壓下濃縮獲得5(500毫克，96%)呈褐色固體。
實例70
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-羥乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-105之製備
Figure TWI613196BD00418
經由使用3-(2-羥)乙氧苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.67(dd,J=4.5 & 10Hz,2H),3.85-3.87(m,2H),4.83(t,J=5.6Hz,1H),5.75(bd,J=10Hz,1H),6.25(d,J=15.6Hz,1H),6.42-6.46(m,2H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8Hz,1H),7.30(d,J=8Hz,1H),7.33(s,1H),7.41(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H),8.11(d,J=3.6Hz,1H),9.11(s,1H),9.42(s,1H),10.11(s,1H)；LCMS：m/e 409.9(M+1).
中間產物3-(2-羥)乙氧苯胺係藉下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00419
A)K2CO3,DMF,70℃,12h；B)Pd-C,H2，乙醇，rt,10h；C)1M LAH溶液，THF,-15℃,45min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00420
於1(2.0克，14.37毫莫耳)及碳酸鉀(3.95克，28.6毫莫耳)於無水DMF(15毫升)之攪拌中之溶液內添加2(2.88克，17.25毫莫耳)，反應於70℃於氮氣氣氛下攪拌12小時。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮及殘質以乙酸乙酯(50毫升)稀釋。以水(2x10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得3(2.5克，78%)呈淺褐色液體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-2
Figure TWI613196BD00421
於3(2.0克，8.88毫莫耳)於乙醇(20毫升)之溶液內添加10% Pd/C(0.2克，10% w/w)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.0Kg氫壓)下於室溫攪拌10小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得4(1.6克，94%)呈淺褐色液體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-3
Figure TWI613196BD00422
於4(1.2克，6.14毫莫耳)於無水THF(12毫升)之攪拌中之溶液內於-15℃於氮氣氣氛下添加氫化鋰鋁(9.2毫升，9.20毫莫耳，1.0M於THF之溶液)。允許反應混合物達 到室溫及於該溫攪拌45分鐘。反應混合物以飽和氯化銨溶液淬熄及通過矽藻土襯墊過濾及以乙酸乙酯(2x20毫升)萃取。組合有機層以鹽水(10毫升)洗滌及於減壓下濃縮獲得A(0.9克，95%)呈深褐色液體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
實例71
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-羥-2-甲基丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-118之製備
Figure TWI613196BD00423
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00424
A)DIPEA,n-BuOH,110℃,16h；B)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，100℃,16h；C)MeMgBr(3M3M於醚之溶液)，THF,-78℃,3h；D)TFA,CH2Cl2,rt,3h.E)K2CO3,NMP,rt,45min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00425
化合物3係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。
步驟-2
Figure TWI613196BD00426
4(0.7克，3.5毫莫耳)，3(1.45克，4.3毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.03克，0.14毫莫耳)，BINAP(0.13克，0.21毫莫耳)及Cs2CO3(2.8克，8.7毫莫耳)於除氣甲苯(30毫升)(甲苯以氮氣掃除30分鐘)之溶液於氮氣氣氛下於100℃加熱16小時。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯(15毫升)稀釋及以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯，6/4)，獲得5(700毫克，40%)呈白色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00427
於5(0.4克，0.8毫莫耳)於THF(10毫升)之已攪拌之溶液內於-78℃添加甲基溴化鎂(3M於醚之溶液，1.6毫升，4.8毫莫耳)。允許反應混合物以3小時時間溫熱至-30℃，再度冷卻至-78℃及以飽和氯化銨溶液(5毫升)淬熄。混合物通過矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮獲得6， 呈淡黃色固體(300毫克，78%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00428
於6(0.2克，0.4毫莫耳)於二氯甲烷(7.5毫升)之已攪拌溶液內於0℃添加TFA(3倍體積)。允許反應混合物來到室溫及又於該溫度攪拌3小時。於減壓下濃縮，以碳酸氫鈉溶液(5毫升)鹼化及以二氯甲烷(3x10毫升)萃取。組合有機萃取物以水(2毫升)及鹽水溶液(2毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水接著過濾及於減壓下濃縮獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯，6/4)獲得7(130毫克，86%)呈白色固體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00429
於7(0.08克，0.2毫莫耳)及碳酸鉀(0.11克，0.8毫莫耳)於NMP(1毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加8(0.023克，0.22毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌45分鐘。反 應混合物逐滴添加至冷的攪拌中之10%碳酸氫鈉溶液及於同溫(0℃)攪拌30分鐘。固體沉澱出，通過布克納漏斗過濾分離。固體以冷水及己烷洗滌。溶解於甲醇：二氯甲烷(50：50，5毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(10毫升)，三乙基胺添加至其中及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(2毫升)、鹽水(2毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120篩號，石油醚/乙酸乙酯，5/5)，獲得I-118(35毫克，38%)呈白色固體。1H NMR(CD3OD)δ ppm：1.27(s,6H),3.67(s,2H),5.76(dd,J=2.4 & 9.6Hz,1H),6.34(dd,J=2 & 16.8Hz,1H),6.42(dd,J=9.6 & 16.8Hz,1H),6.54(td,J=2 & 7.2Hz,1H),7.07-7.12(m,2H),7.27-7.31(m,2H),7.40(d,J=8Hz,1H),7.45(d,J=8Hz,1H),7.92(d,J=4Hz,1H),8.07(d,J=2Hz,1H)；LCMS：m/e 436.2(M-1).
實例72
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-
Figure TWI613196BD00430
啉-2-酮乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-110之製備
Figure TWI613196BD00431
經由使用4-[(3-胺苯氧)乙醯基]-
Figure TWI613196BD00432
啉置換步驟2 中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.4-3.5(bm,4H),3.5-3.6(bm,4H),4.69(s,2H),5.75(dd,J=2 & 10Hz,1H),6.25(dd,J=2 & 17.2Hz,1H),6.42-6.49(m,2H),7.05(t,J=8Hz,1H),7.29(t,J=8Hz,3H),7.41(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.6Hz,1H),9.15(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 491.0(M-2).
中間產物4-[(3-胺苯氧)乙醯基]-
Figure TWI613196BD00433
啉係藉下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00434
A)LiOH,THF,MeOH,H2O,rt,4h；B)SOCl2,85℃，
Figure TWI613196BD00435
啉，0℃,30min；C)Pd-C,H2，乙酸乙酯，rt,2h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00436
於1(1.0克，4.44毫莫耳)於甲醇/THF/水：5毫升/5毫升/5毫升之已攪拌之溶液內添加氫氧化鋰一水合物(0.75克，17.76毫莫耳)，反應混合物於室溫攪拌4小時。於減壓下濃縮，殘質以水(10毫升)稀釋，以1.0N鹽酸(pH約 5-6)及以醚(2x20毫升)萃取。組合醚萃取物以水(20毫升)、鹽水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得2(0.8克，91.43%)呈灰白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00437
亞磺醯氯(2.0毫升，27.56毫莫耳)於氮氣氣氛下添加至2(0.2克，1.014毫莫耳)。一滴N,N-二甲基甲醯胺添加至混合物，內容物於85℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，於減壓下濃縮去除亞磺醯氯。殘質冷卻至0℃，
Figure TWI613196BD00438
啉(0.5克，5.74毫莫耳)分成小部分添加至其中及反應混合物於0℃攪拌30分鐘。允許反應混合物達到室溫及於該溫度攪拌30分鐘，冷卻及以水(10毫升)淬熄。內容物以醚(2x10毫升)萃取及組合醚萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得3(0.180克，66.67%)，呈黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00439
於3(0.180克，0.676毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內添加Pd/C(0.036克，20% w/w)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.0Kg氫壓)下於室溫攪拌2小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得A(0.14克，87.67%)呈灰白色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
實例73
N-(3-(5-氟-2-(3-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-91之製備
Figure TWI613196BD00440
經由使用3-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.16(s,6H),3.32-3.35(m,2H),4.81(t,J=5.74Hz,1H),5.74(dd,J=1.84 & 10.04Hz,1H),6.24(dd,J=1.88 & 16.96Hz,1H),6.44(dd,J=10.12 & 16.96Hz,1H),6.50(dd,J=2.12 & 7.96Hz,1H),7.02(t,J=8.12Hz,1H),7.26-7.30(m,2H),7.41(d,J=8.16Hz,1H),7.48(d,J=8.24Hz,1H),7.57(d,J=8.12Hz,1H),7.92(s,1H),8.09(d,J=3.6Hz,1H),9.07(s,1H),9.41(s,1H),10.09(s,1H)；LCMS：m/e 438.0(M+1).
中間產物3-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯胺係藉下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00441
A)K2CO3,DMF,16h,rt；B)Pd/C，乙醇，5h,rt；C)LAH(1M於THF溶液)，0℃至rt,2h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00442
於1(0.5克，3.59毫莫耳)及2(0.84克，4.316毫莫耳)於DMF之溶液內添加碳酸鉀(0.99克，7.194毫莫耳)。於室溫攪拌16小時後，反應混合物於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯(10毫升)稀釋及以10%氫氧化鈉溶液(5毫升)、水(5毫升)及鹽水溶液(5毫升)洗滌。以硫酸鈉脫水，接著於減壓下濃縮獲得3，呈紅褐色液體(0.5克，52%)。
步驟-2
Figure TWI613196BD00443
於3(0.45克，1.77毫莫耳)於乙醇(5毫升)之已攪拌之溶液內添加Pd/C(45毫克)，反應混合物氫化(氣囊壓力，約1.5Kg)5小時。反應混合物通過矽藻土床及於減壓下濃縮獲得4(0.35克，88%)呈無色液體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00444
於4(0.25克，1.15毫莫耳)於THF(5毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃於氮下添加LAH(3.45毫升，3.35毫莫耳，1M THF之溶液)。允許反應混合物達到室溫及於該溫攪拌2小時。以飽和硫酸鈉溶液(2毫升)小心淬熄，過濾及濃縮。殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯，6/4)，獲得5呈淺褐色液體(0.15克，71%)。
實例74
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-164之製備
Figure TWI613196BD00445
經由使用3-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.89(quin,J=7.6Hz,2H),2.21(t,J=8Hz,2H),3.40(t,J=6.8Hz,2H),3.50(t,J=5.6Hz,2H),3.93(t,J=5.2Hz,2H),5.75(dd,J=2 & 10Hz,1H),6.25(dd,J=2 & 16.84Hz,1H),6.42-6.49 (m,2H),7.05(t,J=8.4Hz,1H),7.28(t,J=8Hz,2H),7.33(s,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),7.57(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H),8.12(d,J=3.6Hz,1H),9.15(s,1H),9.45(s,1H),10.13(s,1H)；LCMS：m/e 475(M-2).
實例75
N-(3-(5-氟-2-(6-(3-(甲基磺醯基)丙氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-80之製備
Figure TWI613196BD00446
經由使用3-胺-6-(3-(甲基磺醯基)丙氧)吡啶置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.05-2.20(m,2H),3.00(s,3H),3.24(t,J=7.46Hz,2H),4.27(t,J=6.32Hz,2H),5.75(dd,J=1.76 & 10Hz,1H),6.25(dd,J=1.8 & 16.96Hz,1H),6.45(dd,J=10.04 & 16.92Hz,1H),6.65(d,J=8.88Hz,1H),7.27(t,J=8.08Hz,1H),7.39(d,J=8.08Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.92(s,1H),7.99(dd,J=2.6 & 8.76Hz,1H),8.07(d,J=3.64Hz,1H),8.31(d,J=2.28Hz,1H),9.10(s,1H),10.11(s,1H)；LCMS：m/e 486.9(M+1).
實例76
N-(3-(2-(6-環丁氧吡啶-3-基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-79之製備
Figure TWI613196BD00447
經由使用3-胺-6-環丁氧吡啶置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.57-1.66(m,1H),1.71-1.78(m,1H),1.94-2.04(m,2H),2.32-2.38(m,2H),4.95-5.05(m,1H),5.73-5.76(m,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.58(d,J=8.84Hz,1H),7.25(t,J=8.04Hz,1H),7.39(d,J=7.84Hz,1H),7.45-7.55(m,1H),7.90(s,1H),7.94(dd,J=2.72 & 8.88Hz,1H),8.06(d,J=3.68Hz,1H),8.27(d,J=2.6Hz,1H),9.04(s,1H),9.41(s,1H),10.1(s,1H)；LCMS：m/e 421.2(M+1).
實例77
N-(3-(5-氟-2-(6-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-78之製備
Figure TWI613196BD00448
經由使用3-胺-6-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧吡啶置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.23-1.27(m,3H),1.65-1.69(m,2H),1.83(t,J=11.72Hz,2H),2.14(s,3H),2.75(d,J=11.24Hz,2H),4.0(d,J=6.2Hz,2H),5.74(dd,J=2 & 10.04Hz,1H),6.24(dd,J=1.96 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.62(d,J=8.88Hz,1H),7.27(t,J=8.08Hz,1H),7.40(d,J=8.88Hz,1H),7.47(d,J=7.6Hz,1H),7.92(s,1H),7.97(dd,J=2.76 & 8.92Hz,1H),8.07(d,J=3.72Hz,1H),8.28(d,J=2.64Hz,1H),9.07(s,1H),9.41(s,1H),10.11(s,1H)；LCMS：m/e 478.0(M+1).
實例77
N-(3-(5-氟-2-(4-氯-3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-164之製備
Figure TWI613196BD00449
經由使用4-氯-3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.64(s,3H),5.74(dd,J=2.12 & 9.96Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 17Hz,1H),6.44(dd,J=10 & 16.84Hz,1H),7.13(s,1H),7.28(t,J=8.08Hz,1H),7.36(dd,J=2.12 & 8.68Hz,1H),7.40(d,J=7.64Hz,1H),7.45(d,J=2.04Hz,1H),7.50(d,J=8.12Hz,1H),7.91(s,1H),8.13(d,J=3.52Hz,1H),9.28(s,1H),9.48(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 414.0(M+1).
實例78
N-(3-(5-氟-2-(4-(2-羥-2-甲基丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-73之製備
Figure TWI613196BD00450
經由使用4-(2-羥-2-甲基丙氧)苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(MeOD)δ ppm：1.33(s,6H),3.75(s,2H),5.80(dd,J=3.28 & 10.64Hz,1H),6.39(dd,J=2.24 & 16.96Hz,1H),6.47(dd,J=9.6 & 16.96Hz,1H),6.84(td,J=3.48 & 9.0Hz,2H),7.30(t,J=7.72Hz,1H),7.41-7.50(m,4H),7.89(d,J=3.88Hz,1H),8.09(s,1H)；LCMS：m/e 438 (M+1).
實例79
N-(3-(5-氟-2-(6-(1,1-二氧化物硫
Figure TWI613196BD00451
啉-4-基)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-72之製備
Figure TWI613196BD00452
經由使用3-胺-6-(1,1-二氧化物硫
Figure TWI613196BD00453
啉-4-基)吡啶置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.00-3.15(bm,4H),3.90-4.10(bm,4H),5.76(dd,J=1.64 & 10.04Hz,1H),6.26(dd,J=1.72 & 16.92Hz,1H),6.46(dd,J=10.04 & 16.88Hz,1H),6.87(d,J=9.04Hz,1H),7.20(t,J=8.04Hz,1H),7.39(d,J=8.24Hz,1H),7.50(d,J=7.68Hz,1H),7.90-7.93(m,2H),8.06(d,J=3.6Hz,1H),8.35(d,J=2.4Hz,1H),9.0(s,1H),9.40(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 484(M+1).
實例80
N-(3-(5-氟-2-(6-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-70之製備
Figure TWI613196BD00454
經由使用3-胺-6-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)吡啶置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.90(五峰，J=7.6Hz,2H),2.19(t,J=8.04Hz,2H),3.41(t,J=6.88Hz,2H),3.50(t,J=5.36Hz,2H),4.27(t,J=5.48Hz,2H),5.75(d,J=10.92Hz,1H),6.25(d,J=17.04Hz,1H),6.45(dd,J=10.12 & 16.84Hz,1H),6.63(d,J=8.96Hz,1H),7.27(t,J=8.04Hz,1H),7.39(d,J=7.56Hz,1H),7.47(d,J=7.32Hz,1H),7.92(s,1H),7.98(dd,J=2.36 & 8.84Hz,1H),8.08(d,J=3.3Hz,1H),8.31(d,J=2.24Hz,1H),9.10(s,1H),9.44(s,1H),10.11(s,1H)；LCMS：m/e 478.0(M+1).
實例81
(R)-N-(3-(5-氟-2-(6-(四氫呋喃-3-基氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-69之製備
Figure TWI613196BD00455
經由使用(R)-3-胺-6-(四氫呋喃-3-基氧)吡啶置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.91-1.99(m,1H),2.14-2.23(m,1H),3.70-3.77(m,2H),3.81(dd,J=7.90 & 15.48Hz,1H),3.88(dd,J=4.76 & 10.16Hz,1H),5.38(t,J=4.68Hz,1H),5.75(dd,J=1.72 & 10.08Hz,1H),6.24(d,J=16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.16 & 16.88Hz,1H),6.63(d,J=8.84Hz,1H),7.26(d,J=7.64Hz,1H),7.39(d,J-=7.92Hz,1H),7.46(d,J=7.64Hz,1H),7.92(s,1H),7.97(dd,J=2.6 & 8.83Hz,1H),8.07(d,J=3.6Hz,1H),8.32(d,J=2.48Hz,1H),9.08(s,1H),9.42(s,1H),10.10(s,1H)；LCMS：m/e 437.2(M+1).
實例82
N-(3-(2-(4-氯-3-(3-甲基磺醯基)丙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-55之製備
Figure TWI613196BD00456
經由使用4-氯-3-(3-甲基磺醯基)丙氧)苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.07-2.14(m,2H),3.0(s,3H),3.22(t,J=7.72Hz,2H),3.90(t,J=6.08Hz,2H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 16.92Hz,1H),6.44(dd,J=10.12 & 16.96Hz,1H),7.15(d,J=8.72Hz,1H),7.30(t,J=8.08Hz,1H),7.35(dd,J=2.2 & 8.8Hz,1H),7.43(d,J=8Hz,1H),7.45-7.55(m,2H),7.91(s,1H),8.14(d,J=3.56Hz,1H),9.31(s,1H),9.49(s,1H),10.14(s,1H)；LCMS：m/e 520.0(M+1).
實例83
N-(3-(2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-96之製備
Figure TWI613196BD00457
經由使用3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO,400MHz)δ 10.13(s,1H),9.43(s,1H),9.18(s,1H),8.09(d,1H,J=3.68Hz),7.92(s,1H),7.65(dd,1H,J=2.3,14.2Hz),7.47(d,1H,J=8.24Hz), 7.41(d,1H,J=8.28Hz),7.27(t,2H,J=8.0Hz),6.94(t,1H,J=9.4Hz),6.44(dd,1H,J=16.96,10.1Hz),6.23(dd,1H,J=1.84,16.96Hz),5.73(dd,1H,J=1.4,10.1Hz),4.04(m,2H),3.61(m,2H),3.29(s,3H).MS m/z：442.0(M+H+).
實例84
N-(3-(2-(4-第三丁氧羰基-2,3-二氫苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00458
-6-基)胺-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-175之製備
Figure TWI613196BD00459
經由使用6-胺-4-第三丁氧羰基-2,3-二氫苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00460
置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。MS m/z：507.1(M+H+).
實例85
N-(3-(2-(4-第三丁氧羰基-2,3-二氫苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00461
-6-基)胺-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-174之製備
Figure TWI613196BD00462
經由於室溫以4N鹽酸於二
Figure TWI613196BD00463
處理實例84產物，接著於減壓下去除溶劑製備標題化合物。MS m/z：407.1(M+H+).
實例86
N-(3-(2-(4-三氟乙醯基-2,3-二氫苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00464
-6-基)胺-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-143之製備
Figure TWI613196BD00465
經由於室溫以三氟乙酐處理實例85產物，接著於減壓下去除溶劑製備標題化合物。MS m/z：503.1(M+H+).
實例87
N-(3-(2-(4-甲基磺醯基-2,3-二氫苯并 [1,4]
Figure TWI613196BD00466
-6-基)胺-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-140之製備
Figure TWI613196BD00467
於0℃以甲磺醯氯及三乙基胺於二氯甲烷處理實例85產物歷30分鐘，接著以水性碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下去除溶劑製備標題化合物。MS m/z：485.1(M+H+).
實例88
N-(3-(2-(4-甲基-2,3-二氫苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00468
-6-基)胺-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-126之製備
Figure TWI613196BD00469
經由使用6-胺-4-甲基-2,3-二氫苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00470
置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。MS m/z：421.1(M+H+).
實例89
N-(3-(2-(4-乙醯基-2,3-二氫苯并[1,4]
Figure TWI613196BD00471
-6-基)胺-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-112之製備
Figure TWI613196BD00472
於室溫以乙酐及吡啶於二氯甲烷處理實例85之產物歷1小時，接著以1N鹽酸洗滌，然後於水性碳酸氫鈉洗滌，以硫酸鈉下脫水及於減壓下去除溶劑製備標題化合物。MS m/z：449.1(M+H+).
實例90
N-(3-(2-(1-第三丁氧羰基-1H-吲唑-5-基)胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-151之製備
Figure TWI613196BD00473
經由使用5-胺-N-(第三丁氧羰基-1H-吲唑置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及 中間產物製備。MS m/z：490.2(M+H+).
實例91
N-(3-(2-(1H-吲唑-5-基)胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-156之製備
Figure TWI613196BD00474
經由於室溫以4N鹽酸於二
Figure TWI613196BD00475
處理實例90產物，接著於減壓下去除溶劑製備標題化合物。MS m/z：390.1(M+H+)。
實例92
N-(3-(2-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-155之製備
Figure TWI613196BD00476
經由使用5-胺-1-甲基-1H-吲唑置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產 物製備。MS m/z：404.2(M+H+)。
實例93
N-(3-(5-氟-2-(3-胺磺醯基苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-160之製備
Figure TWI613196BD00477
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00478
A)DIPEA，正丁醇，120℃,2h，加壓管；B)AcOH，乙醇，90 ℃,16h；C)Pd-C,H2，乙醇，rt,3h；D)丙烯醯氯，K2CO3,NMP,0℃,60min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00479
加壓管內進給2(10.0克，0.072莫耳)，1(24.1克，0.145莫耳)，正丁醇(100毫升)及DIPEA(13.9克，0.108莫耳)，及內容物於120℃攪拌2小時。反應混合物經冷卻，沉澱的固體通過布克納漏斗過濾分離，以冷己烷洗滌及乾燥獲得3(12.5克，64%)呈黃色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-2
Figure TWI613196BD00480
於3(0.25克，0.93毫莫耳)及4(0.16克，0.93毫莫耳)於乙醇(2.5毫升)之溶液內添加冰醋酸(0.083克，1.39毫莫耳)，及反應混合物於90℃於密封管內攪拌16小時。反應混合物經冷卻，沉澱的固體通過布克納漏斗過濾分離，以冷醚洗滌及乾燥獲得5(0.245克，65%)呈褐色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-3
Figure TWI613196BD00481
於5(0.1克，0.24毫莫耳於甲醇(4毫升))之溶液內添加10% Pd/C(0.2克，20% w/w)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下於室溫攪拌3小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得6(0.076克，82%)呈褐色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00482
於6(0.07克，0.18毫莫耳)及碳酸鉀(0.051克，0.37毫莫耳)於NMP(0.7毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.021克，0.23毫莫耳)，及反應混合物於0℃攪拌60分鐘。反應混合物逐滴添加至冷的攪拌中之10%碳酸氫鈉溶液及於該溫(0℃)維持30分鐘。沉澱出之固體藉通過布克納漏斗過濾分離。固體以冷水及己烷洗滌且溶解於甲醇：二氯甲烷混合物(50：50，5毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(10毫升)，三乙基胺添加至其中及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(5毫 升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。粗產物殘基進一步藉管柱層析術純化(中性Al2O3，MeOH/氯仿：3/97)，獲得I-160(0.028克，35%)，呈淺褐色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：5.75(dd,J=1.68 & 10.24Hz,1H),6.25(dd,J=1.8 & 17Hz,1H),6.43(dd,J=10 & 16.92Hz,1H),7.27-7.35(m,5H),7.40(d,J=8Hz,1H),7.60(d,J=8.16Hz,1H),7.92(s,1H),7.95-8.05(m,1H),8.07(s,1H),8.14(d,J=3.52Hz,1H),9.50(s,2H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 428.9(M+1).
實例94
N-(3-(5-氰-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-109之製備
Figure TWI613196BD00483
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00484
A)DMA,K2CO3,rt,10h，加壓管；B)PTSA，二
Figure TWI613196BD00485
，100℃,2h；C)Zn(CN)2,Ph3P,DMF,120℃,12h；D)4N HCl，二
Figure TWI613196BD00486
，rt,1hr；然後丙烯醯氯，Et3N,DCM,-10℃,10min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00487
於5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.45克，2.0毫莫耳)及3-胺苯基胺甲酸第三丁酯(0.44克，2.1毫莫耳)於DMA(3毫升)之溶液內添加碳酸鉀(0.55克，4.0毫莫耳)。懸浮液攪拌10小時。加水(10毫升)，藉過濾收集沉澱。固體以醚洗滌及乾燥獲得0.8克化合物3。MS m/e=399.1,401.2(M+1)。
步驟-2
Figure TWI613196BD00488
於化合物3(400毫克，1.0毫莫耳)及4-(2-甲氧乙氧)苯胺(0.2克，1.2毫莫耳)於8毫升二
Figure TWI613196BD00489
之溶液內添加4-甲基苯磺酸一水合物(0.15克，0.8毫莫耳)。混合物於100℃攪拌2小時。蒸發去除溶劑。殘質溶解於30毫升乙酸乙酯及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經分離及以硫酸鈉脫水。於去除溶劑後，粗產物於二氧化矽凝膠接受層析術(己烷：乙酸乙酯=1：1)。獲得0.40克標題化合物5：MS m/z：530.1，532.1(M+H+)。
步驟-3
Figure TWI613196BD00490
於Zn(CN)2(0.24克，2.0毫莫耳)，Pd(PPh3)4(60毫克，0.05毫莫耳)於3毫升DMF之懸浮液內添加5(0.25克，0.5毫莫耳)。混合物經除氣及於氬下密封且於120℃加熱12小時。加水(10毫升)，藉過濾收集沉澱。固體以醚洗滌及乾燥獲得0.2克化合物6。MS：m/e=477.1(M+1)。
步驟-4
Figure TWI613196BD00491
化合物6(0.10克，0.21毫莫耳)溶解於4N鹽酸(2毫升)於二
Figure TWI613196BD00492
。混合物於室溫攪拌1小時。去除溶劑後，傾倒入一份5毫升DCM接著蒸發至乾。此項添加DCM接著蒸發之處理重複三次，獲得殘質固體，其係直接用於次一步驟：MS m/z：377.0(M+H+)。
於如上所得中間產物，三乙基胺(0.1毫升，0.8毫莫耳)於2毫升二氯甲烷之溶液內，於-10℃添加丙烯醯氯(19毫克，0.21毫莫耳)。反應於-10℃攪拌10分鐘及藉碳酸氫鈉水溶液淬熄。添加乙酸乙酯(10毫升)及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經分離及以硫酸鈉脫水。去除溶劑後，粗產物於二氧化矽凝膠接受層析(己烷：乙酸乙酯=1：2)獲得30毫克標題化合物。MS m/z：431.1(M+H+)。
實例95
N-(3-(5-氰-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-173之製備
Figure TWI613196BD00493
經由使用3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟2中之4，標題化合物係根據實例94所述反應圖、步驟及中間產物製備。MS m/z：388.2(M+H+)。
實例96
N-(3-(5-環丙基-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-139之製備
Figure TWI613196BD00494
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00495
A)環丙基三氟硼酸鉀，Pd(OAc)2，贊佛斯，Cs2(CO3)，甲苯，100℃,12h；B)PTSA，二
Figure TWI613196BD00496
，100℃,2h；C)Zn(CN)2,Ph3P,DMF,120℃,12h；D)4N HCl，二
Figure TWI613196BD00497
，rt,1hr；然後丙烯醯氯，Et3N,DCM,-10℃,10min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00498
環丙基三氟硼酸鉀(0.4克，3.0毫莫耳)，化合物1(1.0克，2.5毫莫耳)，乙酸鈀(34毫克，0.15毫莫耳)，贊佛斯(0.17克，0.3毫莫耳)及碳酸銫(2.4克，7.5毫莫耳)懸浮於25毫升甲苯及5毫升水。混合物經除氣，於氬下密封， 及於100℃加熱12小時。添加50毫升乙酸乙酯及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經分離及以硫酸鈉脫水。去除溶劑後，粗產物於二氧化矽凝膠接受層析(己烷：乙酸乙酯=3：2)獲得0.54克標題化合物2。MS m/z：361.2(M+H+)。
步驟-2
Figure TWI613196BD00499
遵照實例94步驟-2所述程序，由化合物2及3製備化合物4。MS m/z：492.2(M+H+)。
步驟-3
Figure TWI613196BD00500
遵照實例94步驟-4所述程序，由化合物4製備標題化合物I-139。MS m/z：446.1(M+H+)。
實例97
N-(3-(5-環丙基-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基 胺)苯基)丙烯醯胺I-167之製備
Figure TWI613196BD00501
經由使用3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟-2中之3，標題化合物係根據實例96所述反應圖、步驟及中間產物製備。MS m/z：403.2(M+H+)。
實例98
N-(3-(5-氟-2-(3-(3-(2-酮吡咯啶-1-基)丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-162之製備
Figure TWI613196BD00502
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00503
A)DIPEA,n-BuOH,110℃,16h；B)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，100℃,16h；C)TFA,CH2Cl2,rt.2h；D)K2CO3,NMP,rt,45min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00504
加壓管內進給2(2.0克，9.61毫莫耳)，1(3.21克，19.23毫莫耳)，正丁醇(30毫升)及DIPEA(1.86克，14.42毫莫耳)，內容物於110℃攪拌16小時。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮，以水(30毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x30毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(20毫升)、鹽 水(20毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質。殘質以己烷濕磨，獲得3(2.5克，96%)呈黃色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00505
於3(0.36克，1.1毫莫耳)於甲苯(15毫升)之溶液內，添加3-(3-(2-酮吡咯啶-1-基)丙氧苯胺4(0.25克，1.1毫莫耳)接著添加BINAP(0.031克，0.05毫莫耳)，乙酸鈀(0.0022克，0.01毫莫耳)及碳酸銫(0.82克，2.5毫莫耳)。反應混合物經攪拌及通氮氣入其中歷15分鐘。於100℃於氮氣氣氛下加熱8小時。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，以水(15毫升)、鹽水(15毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得殘質，殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，產物於3%甲醇/氯仿：3/97中洗提)獲得5(0.3克，60%)呈黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00506
於5(0.25克，0.46毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之已攪拌之溶液內於0℃於氮氣氣氛下添加TFA(1.0毫 升)。允許反應混合物達到室溫及於此溫度攪拌2小時。粗產物反應混合物傾倒入冰冷水(10毫升)，以碳酸氫鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯(3x15毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(15毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得6(0.130克，65%)呈黃色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00507
於6(0.08克，0.18毫莫耳)及碳酸鉀(0.124克，0.9毫莫耳)於NMP(1.2毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.020克，0.22毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌45分鐘。反應混合物逐滴添加至冷的攪拌中之10%碳酸氫鈉溶液及於同溫(0℃)攪拌30分鐘。沉澱出之固體藉通過布克納漏斗過濾分離。固體以冷水及己烷洗滌且溶解於甲醇：二氯甲烷混合物(50：50，5毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(10毫升)，三乙基胺添加至其中及以乙酸乙酯(2x10毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得I-162(0.050毫克，56%)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.81-1.91(m,4H),2.19(t,J=7.84Hz,2H),3.26-3.35(m,4H),3.73(t,J=6.04Hz,2H),5.76(dd,J=1.92 & 10.04Hz, 1H),6.25(dd,J=1.88 & 16.9Hz,1H),6.38-6.45(m,2H),6.93(t,J=8.12Hz,1H),7.02-7.04(m,2H),7.11(s,1H),7.43(t,J=8.16Hz,1H),7.55(d,J=8.24Hz,1H),7.68(d,J=1.8Hz,1H),8.56(d,J=2.88Hz,1H),9.56(s,1H),10.34(s,1H)；LCMS：m/e 490.0(M-2).
中間產物3-(3-2-酮吡咯啶-1-基)丙氧苯胺4係根據下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00508
A)NaH,DMF,rt,16h；B)SnCl2,Conc.HCl,50℃,2h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00509
於氫化鈉(1.0克，20.94毫莫耳)於DMF(10毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加1(2.0克，13.96毫莫耳)。允許反應混合物達到室溫及於該溫攪拌30分鐘。於反應混合物徐緩添加2(1.96克，13.96毫莫耳)及允許反應混合物於室溫攪拌16小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘質以乙酸 乙酯(20毫升)稀釋。以水(2x5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮獲得粗產物3(2克，55.5%)，其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-2
Figure TWI613196BD00510
於3(2克，7.57毫莫耳)於濃鹽酸(20毫升)之已攪拌之溶液內分成小份添加氯化錫(7.5克，34.06毫莫耳)。反應混合物於50℃攪拌2小時，冷卻及以碳酸氫鈉鹼化。以乙酸乙酯(3x100毫升)萃取，以水(5毫升)、鹽水溶液(5毫升)洗滌及以無水硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮獲得4(1.65克，93%)，呈深褐色固體，其係就此用於次一步驟。
實例99
N-(4-(5-氟-2-(3-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-146之製備
Figure TWI613196BD00511
經由使用(4-羥苄基)(甲基)胺甲酸第三丁酯置換步驟-1中之2及使用3-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)苯胺置換 步驟-2中之4，標題化合物係根據實例98所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(CDCl3)δ ppm：2.03(quin,J=7.4Hz,2H),2.39(t,J=8Hz,2H),3.07 & 3.06(s，共同3H),3.57(t,J=6.96Hz,2H),3.66(t,J=5.08Hz,2H),4.03-4.04(bd,J=4.96Hz,2H),4.67 & 4.72(s，共同2H),5.70-5.85(m,1H),6.43(d,J=16.72Hz,1H),6.50(d,J=5.72Hz,1H),6.60-6.75(m,1H),6.89-6.96(m,2H),7.06-7.08(m,2H),7.18-7.30(m,2H),7.37(d,J=8.44Hz,1H),8.21(d,J=2.36Hz,1H)；LCMS：m/e 506.2(M+1).
實例100
N-(4-(5-氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-136之製備
Figure TWI613196BD00512
經由使用(4-羥苄基)(甲基)胺甲酸第三丁酯置換步驟-1中之2及使用3-(3-(甲基磺醯基)丙氧苯胺置換步驟-2中之4，標題化合物係根據實例98所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(CDCl3)δ ppm：2.25-2.40(m,2H),2.97(s,3H),3.07(s,3H),3.20-3.30(m,2H),3.98-4.05(m,2H),4.67(s,1H),4.72(s,1H),5.7-5.82(m,1H),6.43(dd,J=1.96 & 16.96Hz,1H),6.49-6.53(m,1H),6.6-6.75(m,1H), 6.85-7.00(m,2H),7.05-7.15(m,2H),7.18-7.25(m,2H),7.36(d,J=8.36Hz,1H),8.21(bd,J=2.52Hz,1H)；LCMS：m/e 515.0(M+1).
實例101
N-(4-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-117之製備
Figure TWI613196BD00513
經由使用(4-羥苄基)(甲基)胺甲酸第三丁酯置換步驟-1中之2及使用6-甲氧-3-胺吡啶置換步驟-2中之4，標題化合物係根據實例98所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.92 & 3.07(s，共同3H),3.76(s,3H),4.62 & 4.74(s，共同2H),5.69 & 5.75(dd,J=1.6 & 10.4Hz，共同1H),6.20(dd,J=1.2 & 16.4Hz,1H),6.56(d,J=8.8Hz,1H),6.82-6.90(m,1H),7.28-7.35(m,4H),7.71(bd,J=7.6Hz,1H),8.14(s,1H),8.44(bd,J=2.8Hz,1H),9.48(s,1H)；LCMS：m/e 410(M+1).
實例102
N-(4-(5-氟-2-(3-(3-(2-酮吡咯啶-1-基)丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-111之製備
Figure TWI613196BD00514
經由使用(4-羥苄基)(甲基)胺甲酸第三丁酯置換步驟-1中之2及使用3-(3-(2-酮吡咯啶-1-基)丙氧)苯胺置換步驟-2中之4，標題化合物係根據實例98所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.80-2.6(m,4H),2.20(t,J=7.6Hz,2H),2.92 & 3.06(s，共同3H),3.20-3.40(m,4H),3.75-3.90(m,2H),4.62 & 4.73(s，共同2H),5.65-5.77(m,1H),6.20(dd,J=2.4 & 16.8Hz,1H),6.24(bd,J=8Hz,1H),6.86(dd,J=10.4 & 16.8Hz,1H),6.93(t,J=8Hz,1H),7.08(t,J=8Hz,2H),7.28-7.36(m,4H),8.48(d,J=2.8Hz,1H),9.51(s,1H)；LCMS：m/e 520.2(M+1).
實例103
N-(3-(5-氟-2-(3-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-184之製備
Figure TWI613196BD00515
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產 物製備。
Figure TWI613196BD00516
A)K2CO3,DMF,rt,16h；B)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，100℃,8h；C)Pd-C,H2，甲醇，rt,16h.D)丙烯醯氯，K2CO3,NMP,0℃,30min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00517
於1(24克，143.7毫莫耳)及碳酸鉀(20克，143.6毫莫耳)於無水DMF(300毫升)之已攪拌之溶液內添加2(10克，71.8毫莫耳)，反應混合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌16小時。經冷卻以水(600毫升)淬熄。白色固體沉澱出，通過 布克納漏斗過濾分離及減壓乾燥，獲得3(13克，68%)呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00518
於3(0.9克，3.3毫莫耳)於甲苯(30毫升)之溶液內，添加4(950毫克，4.3毫莫耳)接著添加BINAP(0.12克，0.19毫莫耳)，乙酸鈀(0.02克，0.09毫莫耳)及碳酸銫(2.7克，8.2毫莫耳)。反應混合物經攪拌及通氮氣入其中歷15分鐘。於100℃於氮氣氣氛下加熱8小時。反應混合物冷卻至室溫，以乙酸乙酯(60毫升)稀釋，以水(35毫升)、鹽水(35毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。於減壓下濃縮獲得殘質，殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，產物於3%甲醇/氯仿：8/92中洗提)獲得5(0.50克，33%)呈白色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00519
於5(0.5克，1.1毫莫耳)於甲醇(50毫升)之溶液內添加10% Pd/C(0.05克，10% w/w)及允許反應混合物於 氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得6(0.3克，65%)呈無色黏稠油。
步驟-4
Figure TWI613196BD00520
於6(0.21克，0.5毫莫耳)及碳酸鉀(0.27克，2.0毫莫耳)於NMP(2.5毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(0.053克，0.6毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌30分鐘。反應混合物逐滴添加至冷的攪拌中之10%碳酸氫鈉溶液及於同溫(0℃)攪拌30分鐘。沉澱出之固體藉通過布克納漏斗過濾分離。固體以冷水及己烷洗滌且溶解於甲醇：二氯甲烷混合物(50：50，10毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(25毫升)，三乙基胺添加至其中及以乙酸乙酯(2x50毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得I-184(0.150克，65%)呈白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.89(quin,J=7.2Hz,2H),2.21(t,J=7.6Hz,2H),3.39(t,J=7.2Hz,2H),3.49(t,J=5.2Hz,2H),3.87(t,J=5.6Hz,2H),5.77(dd,J=1.6 & 10.4Hz,1H),6.26(dd,J=1.6 & 17.2Hz,1H),6.39-6.46(m,2H),6.95(t,J=8.4Hz,1H),7.03-7.12(m,3H),7.44(t,J=8.4Hz,1H),7.56(d,J= 8.4Hz,1H),7.70(s,1H),8.51(d,J=2.8Hz,1H),9.56(s,1H),10.35(s,1H)；LCMS：m/e 478(M+1).
中間產物3-(2-(2-酮吡咯啶-1-基)乙氧苯胺4係根據下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00521
A)NaH,THF,rt,16h；B)Pd-C,H2，甲醇，rt,16h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00522
於氫化鈉(3.4克，141.6毫莫耳，60%於石蠟油之分散液)於無水THF(50毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加1(6克，46.0毫莫耳)，及反應混合物於室溫於氮氣氣氛下攪拌15分鐘。於其中添加2(5.0克，35.4毫莫耳)於THF(10毫升)之溶液，反應混合物於室溫攪拌16小時。以冷水(40毫升)淬熄及以乙酸乙酯(35毫升)萃取。乙酸乙酯萃取物以水(2x25毫升)、鹽水(25毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得殘質，殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，於甲醇/氯仿：10/90洗提產物)，獲得3(2.5克，30%)呈褐色液體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00523
於3(2.2克，8.8毫莫耳)於甲醇(50毫升)之溶液內添加10% Pd/C(0.22克，10% w/w)及允許反應混合物於氫氣氣氛(1.5Kg氫壓)下於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮獲得4(1.7克，89%)呈黃色液體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
實例104
N-(3-(2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)-5-甲基嘧啶-4-基氧)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-186之製備
Figure TWI613196BD00524
經由使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶置換步驟-1中之1及使用6-甲氧-3-胺吡啶置換步驟-2中之4，標題化合物係根據實例103所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.16(s,3H),3.73(s,3H),5.76(dd,J=1.92 & 10.04Hz,1H),6.24(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.39-6.49(m,2H),6.92(dd,J=1.48 & 8Hz,1H),7.40(t,J=8.08Hz,1H),7.49(d,J=8.16Hz,1H),7.64(d,J=1.84Hz,1H),7.77-7.79(m,1H),8.17(bs,1H),8.20(s,1H),9.27(s,1H),10.29(s,1H)；LCMS：m/e 378(M+1).
實例105
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-248之製備
Figure TWI613196BD00525
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00526
A)K2CO3,DMF,rt,24h；A’)(Boc)2O,THF,60℃,2h；B)苯胺，conc.HCl,EtOH,80℃,1h；C)TFA,CH2Cl2,0℃至rt,½h；D)丙烯醯氯，NMP,0℃,10min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00527
於2(100毫克，0.48毫莫耳)及碳酸鉀(99.2毫克，0.717毫莫耳)於無水DMF(5毫升)之已攪拌之溶液內添加1(78毫克，0.478毫莫耳)，反應於氮氣氣氛下於室溫持續進行24小時。反應混合物於減壓下濃縮及殘質以乙酸乙酯(10毫升)稀釋。以水(2x5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮獲得3(120毫克，75%)呈白色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-2
Figure TWI613196BD00528
加壓管內進給3(75毫克，0.224毫莫耳)，濃鹽酸(40毫克，0.4毫莫耳)，苯胺(83毫克，0.89毫莫耳)及乙醇(2.0毫升)。加壓管加蓋栓緊，內容物於80℃攪拌60分鐘。反應混合物經冷卻，於減壓下濃縮，殘質以水(5.0毫升)淬熄。以10%碳酸氫鈉溶液鹼化及以乙酸乙酯(3x10毫升)萃取。組合乙酸乙酯層以水(2x5毫升)、鹽水(5毫升)洗 滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120篩號，乙酸乙酯/己烷：50/50)，獲得4(0.04克，45.9%)呈灰白色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00529
於4(160毫克，0.40毫莫耳)於二氯甲烷(4.0毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加三氟乙酸(0.8毫升)。於同溫持續攪拌30分鐘，隨後反應混合物於減壓下濃縮，殘質溶解於水(5.0毫升)，以10%碳酸氫鈉溶液鹼化及以二氯甲烷(2x5毫升)萃取。二氯甲烷萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得5(110毫克，93.2%)呈灰白色固體。其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00530
於5(75毫克，0.256毫莫耳)於NMP(0.8毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加丙烯醯氯(34.8毫克，0.38毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌10分鐘。反應混合物以水(4.0毫升)淬熄，以10%碳酸氫鈉溶液鹼化及以二氯甲烷(2x5毫升)萃取。二氯甲烷萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。所得殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120篩號，CHCl3/MeOH：99/1)獲得I-248(0.035克，39.6%)呈白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.15(s,3H),5.75(dd,J=1.92 & 10.04Hz,1H),6.24(dd,J=1.96 & 16.96Hz,1H),6.41(dd,J=10.6 & 17Hz,1H),6.78-6.8(m,1H),6.94(dd,J=1.44 & 8.04Hz,1H),7.00(t,J=7.52Hz,2H),7.40-7.44(m,3H),7.53(d,J=8.24Hz,1H),7.6(t,J=2Hz,1H),8.23(d,J=1.04Hz,1H),9.36(s,1H),10.30(s,1H)；LCMS：m/e 346.8(M+1).
實例106
1-(4-(5-氟-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-229之製備
Figure TWI613196BD00531
經由使用1-第三丁氧羰基-4-胺哌啶置換步驟-1 中之2及使用苯胺置換步驟-2中之4，標題化合物係根據實例20所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.35-1.50(m,2H),1.90-2.05(m,2H),2.7-2.85(m,1H),3.10-3.20(m,1H),4.11-4.15(m,2H),4.46(bd,J=13.72Hz,1H),5.67(dd,J=2.44 & 10.4Hz,1H),6.10(dd,J=2.44 & 16.6Hz,1H),6.82-6.88(m,2H),7.22(t,J=7.44Hz,2H),7.35(d,J=7.56Hz,1H),7.70(d,J=7.72Hz,2H),7.87(d,i=3.76Hz,1H),9.07(s,1H)；LCMS：m/e 341.383(M+1).
實例107
2-((3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)(羥甲基)丙烯腈I-71之製備
Figure TWI613196BD00532
標題化合物可根據下示反應圖、步驟及中間產物製備。
Figure TWI613196BD00533
A)2,DIPEA,n-BuOH,120℃,12h；B)conc.HCl，乙醇，100℃,5h；C)LiOH,MeOH/THF/H2O,rt,6h；D)Me-NH-OMe.HCl,EDCI.HCl,HOBT,DIPEA,DMF,rt,8h；E)LAH(1.0M soln.於THF),-78℃,30min；F)DABCO,1,4-二
Figure TWI613196BD00534
/水，rt,48h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00535
1(0.50克，2.99毫莫耳)，2(0.45克，2.99毫莫耳)及DIPEA(0.57克，4.48毫莫耳)於正丁醇(5.0毫升)之溶液於加壓管(120℃，16小時)加熱。經冷卻，以水(5毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(2毫升)、鹽水(2毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得3(0.70克，83.3%)呈灰白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00536
3(0.5克，1.77毫莫耳)及4(0.29克，1.77毫莫耳)於乙醇(2.5毫升)之溶液置於加壓管內及於其中添加乙酸(0.1毫升)。加壓管緊閉，內容物於100℃攪拌5小時。反應混合物經冷卻，於減壓下去除乙醇，殘質攝取於乙酸乙酯(50毫升)。以碳酸氫鈉溶液(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。沉澱之固體藉過濾分離。固體於減壓下乾燥，獲得5(0.6克，80%)。
步驟-3
Figure TWI613196BD00537
於5(0.6克，1.4毫莫耳)於甲醇/THF/水：6毫升/6毫升/3毫升之已攪拌之溶液內添加氫氧化鋰(0.298克，7毫莫耳)及反應混合物於室溫攪拌2小時。於減壓下濃縮；殘質以水(2毫升)稀釋及以乙醚(5毫升)萃取。水層經分離及以1.5N鹽酸酸化(pH約4-5)，濃縮及於減壓下乾燥獲得6(0.4克，70%)，呈白色固體，其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00538
於6(0.4克，1毫莫耳)於DMF(3毫升)之已攪拌之溶液內添加MeNH-Ome.HCl(0.102克，0.1毫莫耳)，EDCI.HCl(0.003克，1.5毫莫耳)，HOBT(71毫克，0.5毫莫耳)及DIPEA(0.204克，1.5毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌8小時及以水淬熄及以乙酸乙酯(2x5毫升)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮獲得7(0.4克，90.9%)呈白色固體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00539
於7(0.4克，0.9毫莫耳)於THF(10毫升)之已攪拌之溶液內於-78℃添加LAH(1.8毫升，1.8毫莫耳)。允許反應混合物於同溫攪拌30分鐘，隨後以硫酸鈉溶液(2毫升)淬熄及以乙酸乙酯(10毫升)萃取。乙酸乙酯層經分離及以水(2毫升)、鹽水溶液(2毫升)洗滌，以無水硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯7/3)，獲得8(200毫克，58%)呈黃色固體。
步驟-6
Figure TWI613196BD00540
於8(200毫克，0.523毫莫耳)及9(69毫克，1.3毫莫耳)於1,4-二
Figure TWI613196BD00541
/水(1.4毫升/0.6毫升)之已攪拌之溶液內，於室溫添加DABCO(50毫克，0.2523毫莫耳)。於室溫持續攪拌48小時，隨後反應混合物於減壓下濃縮。所得殘 質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，石油醚/乙酸乙酯6/4)，獲得I-71呈綠色樹膠狀材料(0.05克，22.7%)。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.48(s,3H),3.77(t,J=4.4Hz,2H),4.11-4.16(m,2H),5.11(s,1H),5.99(s,1H),6.06(s,1H),6.85(s,1H),6.91(d,J=8.84Hz,2H),7.15(d,J=7.44Hz,1H),7.30-7.40(m,；LCMS：m/e(M+1).
實例108
2-((4-(5-氟-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)(羥)甲基)丙烯腈I-161之製備
Figure TWI613196BD00542
經由使用苯胺置換步驟-2中之4及，標題化合物係根據實例107所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(CDCl3)δ ppm：5.32(s,1H),6.07(d,J=0.8Hz,1H),6.15(d,J=1.6Hz,1H),6.84(d,J=2.8Hz,1H),7.03-7.06(m,2H),7.29(t,J=1.6Hz,2H),7.38(d,J=8.44Hz,2H),7.52(d,J=8.8Hz,2H),7.67(dd,J=1.6 & 6.4Hz,2H),7.96(d,J=3.2Hz,1H)；LCMS：m/e 361.8(M+1).
實例109
2-((4-(5-氟-2-(3-三氟甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)(羥)甲基)丙烯腈I-163之製備
Figure TWI613196BD00543
經由使用3-三氟甲氧苯胺置換步驟-2中之4及，標題化合物係根據實例107所述反應圖、步驟及中間產物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：5.29(d,J=3.8Hz,1H),6.13(s,1H),6.19(s,1H),6.31(dd,J=3.8Hz,1H),6.83(d,J=7.76Hz,1H),7.11(d,J=7.8Hz,1H),7.30-7.37(m,2H),7.61-7.63(m,2H),7.81(s,1H),7.90(d,J=7.4Hz,1H),8.16(dd,J=1.44 & 3.56Hz,1H),9.45(s,1H),9.53(s,1H)；LCMS：m/e 446(M+1).
實例110
N-(3-(5-氟-2-(3-(3-(甲基磺醯基)丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-116之製備
Figure TWI613196BD00544
標題化合物係經由使用3-(3-甲基磺醯基)丙氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例98所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.02-2.15(m,2H),3.01(s,3H),3.22(t,J=7.56Hz,2H),3.88(t,J=6.12Hz, 2H),5.77(dd,J=1.84 & 10.12Hz,1H),6.25(dd,J=1.72 & 16.88Hz,1H),6.43(d,J=9.96 & 16.76Hz,2H),6.95(t,J=8.12Hz,1H),7.06(t,J=7.48Hz,2H),7.13(s,1H),7.44(t,J=8.12Hz,1H),7.56(d,J=8.44Hz,1H),7.68(s,1H),8.50(d,J=2.84Hz,1H),9.57(s,1H),10.34(s,1H)；LCMS：m/e 487.0(M+2).
實例111
N-(3-(5-環丙基-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-131之製備
Figure TWI613196BD00545
標題化合物係根據如下說明之步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00546
A)K2CO3，DMA，rt，5h；B)PTSA，二
Figure TWI613196BD00547
，100℃，2h；C)環丙基三氟硼酸鉀，Pd(OAc)2，贊佛斯，Cs2CO3，甲苯，100℃，12h；D)4N HCl，二
Figure TWI613196BD00548
，rt，1hr；然後丙烯醯氯，Et3N，DCM，-10℃，10min
步驟-1
Figure TWI613196BD00549
於5-溴-2,4-二氯嘧啶(0.68克，3.0毫莫耳)及3-羥苯基胺甲酸第三丁酯(0.65克，3.1毫莫耳)於DMA(4毫升)之溶液內添加碳酸鉀(0.83克，6.0毫莫耳)。懸浮液攪拌5小時。加水(15毫升)，藉過濾收集沉澱。固體以醚洗滌及乾燥，獲得產率為1.2克之化合物3。MS：m/e=400.2，402.2(M+1)。
步驟-2
Figure TWI613196BD00550
於化合物3(200毫克，0.5毫莫耳)及4-(2-甲氧乙氧)苯胺(0.1克，0.6毫莫耳)於5毫升二
Figure TWI613196BD00551
之溶液內添加4- 甲基苯磺酸一水合物(0.08克，0.4毫莫耳)。混合物於100℃攪拌2小時。蒸發去除溶劑。殘質溶解於20毫升乙酸乙酯及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經分離及以硫酸鈉脫水。於去除溶劑後，粗產物於二氧化矽凝膠接受層析術(己烷：乙酸乙酯=1：1)。獲得0.10克化合物5：MS m/z：531.1，531.0(M+H+)。
步驟-3
Figure TWI613196BD00552
環丙基三氟硼酸鉀(36毫克，0.25毫莫耳)，化合物5(0.10克，0.19毫莫耳)，乙酸鈀(3.4毫克，0.015毫莫耳)，贊佛斯(17.5毫克，0.03毫莫耳)及碳酸銫(186毫克，0.57毫莫耳)懸浮於5毫升甲苯及1毫升水。混合物經除氣，於氬氣下密封及於100℃加熱12小時。添加20毫升乙酸乙酯，及以碳酸氫鈉水溶液、水及鹽水洗滌。有機層經分離及以硫酸鈉脫水。於去除溶劑後，粗產物於二氧化矽凝膠接受層析術(己烷：乙酸乙酯=1：1)。獲得50毫克化合物6：MS m/z：493.2(M+H+)。
步驟-4
Figure TWI613196BD00553
標題化合物係遵照實例96所述程序由化合物6製備。MS m/z：447.1(M+H+)。
實例112
1-(4-(5-氟-2-(3-(2-二甲基胺乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-207之製備
Figure TWI613196BD00554
標題化合物係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00555
A)2,DIPEA,n-BuOH,90℃,12h；B)4,Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，110℃ 16h；C)LiOH,MeOH/THF/H2O,rt,6h；D)MeNHOMe.HCl,EDCI.HCl,HOBT,DIPEA,DMF,rt,3h；E)8,THF,0℃至rt,2h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00556
溶液1(4克，23.9毫莫耳)，2(3.6克，23.7毫莫耳)及DIPEA(4.6克，35.58毫莫耳)於正丁醇(40毫升)之溶液於加壓管(90℃，12小時)加熱。經冷卻，以水(5毫升)淬熄及以乙酸乙酯(2 x 5毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(60毫升)、鹽水(40毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓 下濃縮，獲得3(5.5克，82%)呈灰白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00557
4(0.319克，1.76毫莫耳)，3(0.5克，1.76毫莫耳)，Pd(OAc)2(0.039克，0.17毫莫耳)，BINAP(0.055克，0.08毫莫耳)及碳酸銫(1.44克，4.42毫莫耳)於已除氣甲苯(甲苯以氮氣掃除30分鐘)之溶液於110℃於氮氣氣氛下加熱16小時。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯(25毫升)稀釋，及以水(5毫升)、鹽水(2毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，，氯仿/甲醇，9/1)，獲得4(0.63克，84%)呈黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00558
於5(0.3克，0.70毫莫耳)於甲醇/THF/水：1毫毫升/1毫升/0.5毫升之已攪拌之溶液內添加LiOH(0.147克，3.52毫莫耳)，及反應混合物於室溫攪拌6小時。於減壓下濃縮；殘質以水(2毫升)稀釋及以乙醚(5毫升)萃取。水層 經分離及以1.5N HCl(pH~4-5)酸化，就此濃縮及於減壓下乾燥獲得6(0.31克，粗產物)呈黃色樹膠狀固體，其未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00559
於6(0.29克，0.70毫莫耳)於DMF(3毫升)之已攪拌之溶液內添加MeNH-Ome.HCl(0.068克，0.70毫莫耳)，EDCI.HCl(0.202克，1.05毫莫耳)，HOBT(0.047克，0.35毫莫耳)及DIPEA(0.136克，1.05毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌3小時，以水淬熄及以乙酸乙酯(2 x 5毫升)萃取。組合有機層以鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，甲醇/氯仿：20/80)，獲得7(0.061克，19%)呈樹膠狀黃色固體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00560
於7(100毫克，0.22毫莫耳)於THF(1毫升)之已 攪拌之溶液內於0℃添加8(17.6毫升，8.80毫莫耳)。允許反應混合物於室溫攪拌2小時。以飽和氯化銨溶液(0.5毫升)淬熄，及以乙酸乙酯(2x3毫升)萃取。組合有機層以食鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮獲得白色固體。固體進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，產物於20%甲醇/氯仿洗提)，獲得I-207(9毫克，9%)呈樹膠狀黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.90(s,3H),2.01(s,3H),2.19(s,6H),2.57(t,J=5.64Hz,2H),3.87(t,J=5.84Hz,2H),6.45(dd,J=1.64 & 8.08Hz,1H),6.82(s,1H),7.04(t,J=8.16Hz,1H),7.18(d,J=8.16Hz,1H),7.33(s,1H),7.47(t,J=7.88Hz,1H),7.62(d,J=7.72Hz,1H),8.13-8.16(m,3H),9.24(s,1H),9.56(s,1H)；LCMS：m/e 450.1(M+1).
實例113
1-(4-(5-氟-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-206之製備
Figure TWI613196BD00561
標題化合物係經由使用4-胺苯甲酸甲酯置換步驟-1中之2，及苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.98(s,3H),2.12(s,3H),6.90-7.00(m,2H),7.20-7.30(m, 2H),7.65(d,J=8.16Hz,2H),7.90(d,J=8.56Hz,2H),7.98(d,J=8.68Hz,2H),8.18(bs,1H),9.31(s,1H),9.68(s,1H)；LCMS：m/e 363.0(M+1).
實例114
1-(3-(5-氟-2-(3-丙-2-炔基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-211之製備
Figure TWI613196BD00562
標題化合物係經由使用3-丙-2-炔基氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(CD3OD)δ ppm：2.0(d,J=1Hz,3H),2.21(d,J=1.04Hz,3H),2.94-2.96(d,J=2.44Hz,1H),4.59(d,J=2.36Hz,2H),6.79-6.81(m,2H),7.03(dd,J=3.12 & 8.04Hz,1H),7.14(t,J=2.2Hz,1H),7.23(t,J=8.12Hz,1H),7.54(t,J=7.92Hz,1H),7.83(d,J=7.96Hz,1H),7.86(dd,J=2.08 & 8.08Hz,1H),8.03(d,J=4.96Hz,1H),8.21(t,J=1.88Hz,1H)；LCMS：m/e 417.0(M+1).
實例115
1-(3-(5-氟-2-(3-(三氟甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-223之製備
Figure TWI613196BD00563
標題化合物係經由使用3-三氟甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(CDCl3)δ ppm：2.0(d,J=1.08Hz,3H),2.24(d,J=1.04Hz,3H),6.74(t,J=1.24Hz,1H),6.85(dd,J=1.08 & 7.0Hz,1H),6.90(s,1H),7.08(s,1H),7.24-7.28(m,1H),7.35(td,J=1.2 & 7.44Hz,1H),7.49(t,J=7.88Hz,1H),7.63(s,1H),7.72(td,J=1.04 & 7.76Hz,1H),7.90-7.92(m,1H),8.00-8.05(m,2H)；LCMS：m/e 447(M+1).
實例116
1-(3-(5-氟-2-(3-(三氟甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-199之製備
Figure TWI613196BD00564
標題化合物係經由使用3-三氟甲氧苯胺置換步驟2中之4及異丙烯基溴化鎂置換步驟-5中之8，根據實例112所述反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6) δ ppm：1.97(s,3H),5.6(s,1H),6.0(d,J=0.96Hz,1H),6.82(d,J=8.08Hz,1H),7.27(t,J=8.2Hz,1H),7.41(dd,J=1.12 & 7.56Hz,1H),7.48(t,J=7.76Hz,1H),7.60(dd,J=1.28 & 7.88Hz,1H),7.78(s,1H),7.90(d,J=1.64Hz,1H),8.15(d,J=8Hz,1H),8.19(d,J=3.64Hz,1H),9.55(s,1H),9.65(s,1H)；LCMS：m/e 433(M+1).
實例117
1-(4-(5-氟-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-185之製備
Figure TWI613196BD00565
標題化合物係經由使用4-胺苯甲酸甲酯置換步驟-1中之2，苯胺置換步驟2中之4，及異丙烯基溴化鎂置換步驟-5中之8，根據實例112所述反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.99(s,3H),5.54(s,1H),1.01(s,1H),6.93(t,J=7.36Hz,1H),7.24(t,J=7.52Hz,2H),7.66-7.72(m,4H),8.01(d,J=8.72Hz,2H),8.19(d,J=3.6Hz,1H),9.32(s,1H),9.72(s,1H)；LCMS：m/e 348.8(M+1).
實例118
N-(3-(2-(3-(2-(二甲基胺)乙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶 -4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-233之製備
Figure TWI613196BD00566
標題化合物係經由使用3-(2-二甲基胺乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H NMR(CD3OD)δ ppm：2.31(s,6H),2.76(t,J=5.6Hz,2H),3.97(t,J=5.2Hz,2H),5.78(dd,J=2 & 9.2Hz,1H),6.38-6.42(m,2H),6.52-6.55(m,1H),7.1-7.11(m 2H),7.30(t,J=8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.42-7.48(m,2H),7.94(d,J=3.6Hz,1H),8.05(s,1H)；LCMS：m/e 437(M+1).
實例119
N-(3-(5-氟-4-(4-苯氧苯氧)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-130之製備
Figure TWI613196BD00567
標題化合物係經由使用5-氟-2,4-二氯嘧啶置換步驟-1中之1，根據實例11所述步驟、反應圖及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：5.71(dd,J=1.6 & 10Hz,1H),6.22(dd,J=1.6 & 16.8Hz,1H),6.44(dd,J=10.4 & 17.2Hz,1H),6.98-7.05(m,3H),7.1-7.12(m,2H),7.17(t,J=7.2Hz,1H),7.24(t,J=7.6Hz,2H),7.35-7.37(m,2H),7.42(t,J=8.4Hz,2H),7.71(s,1H),8.5(s,1H),9.6(s,1H),10.05(s,1H)；LCMS：m/e 443.0(M+1).
實例120
(S)-N-(3-(5-氟-2-(4-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-43之製備
Figure TWI613196BD00568
標題化合物係經由使用(S)-4-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H NMR(DMSO-d 6,500MHz)：δ 10.10(s,1H),9.35(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J=4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),6.45(dd,J=1.5,17.0Hz,1H),6.25(dd,J=1.1,16.5Hz,1H),5.75(dd,J=1.1,10.0Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),3.88-3.72(m,4H),2.20-2.10(m,1H),1.97-1.90(m,1H).MS m/e=436[M++1]
實例121
(R)-N-(3-(5-氟-2-(4-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-46之製備
Figure TWI613196BD00569
標題化合物係經由使用(R)-4-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H NMR(DMSO-d 6,500MHz)：δ 10.10(s,1H),9.35(s,1H),8.95(s,1H),8.05(d,J=4.0Hz,1H),7.92(s,1H),7.52(d,J=9.0Hz,2H),7.47(d,J=7.5Hz,1H),7.41(d,J=8.5Hz,1H),7.27(t,J=8.0Hz,1H),6.72(d,J=9.0Hz,2H),6.45(dd,J=1.5,17.0Hz,1H),6.25(dd,J=1.1,16.5Hz,1H),5.75(dd,J=1.1,10.0Hz,1H),4.93-4.84(m,1H),3.88-3.72(m,4H),2.22-2.14(m,1H),1.97-1.90(m,1H).MS：m/e=436[M++1]
實例122
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-丙烯醯胺I-76之製備
Figure TWI613196BD00570
標題化合物係經由使用3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧 苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H NMR(DMSO-d 6,500MHz)：δ 10.08(s,1H),9.41(s,1H),9.09(s,1H),8.11(d,J=3.5Hz,1H),7.90(s,1H),7.57(d,J=8.0Hz,1H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.32(s,1H),7.30-7.20(m,2H),7.03(t,J=8.0Hz,1H),6.50-6.40(m,2H),6.24(dd,J=1.5,17.0Hz,1H),5.74(dd,J=2.0,10.5Hz,1H),3.75-3.65(m,2H),2.73(d,J=10Hz,1H),2.60(d,J=10.5Hz,1H),2.13(s,3H),1.98-1.83(m,2H),1.75-1.58(m,3H),1.55-1.45(m,1H),1.05-0.95(m,1H).MS：m/e=477(M++1).
實例123
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-丙烯醯胺I-82之製備
Figure TWI613196BD00571
標題化合物係經由使用3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H-NMR(CDCl3+DMSO-D6,500MHz)：δ 9.04(bs,1H),8.30(s,1H),7.96(s,1H),7.75(s,1H),7.63(s,1H),7.59(d,J=7.0Hz,1H),7.38-7.33(m,2H),7.27(t,J=8.5Hz,1H),7.16(t,J=8Hz,1H),7.09(d,J=8.5Hz,1H), 6.52(d,J=7.0Hz,1H),6.51-6.38(m,2H),5.73(dd,J=2.0,9.0Hz,1H),3.77(d,J=6.0Hz,2H),2.90-2.84(m,2H),2.28(s,3H),1.95(t,J=10.0Hz,1H),1.85-1.74(m,2H),1.45-1.32(m,2H),1.28-1.25(m,2H).MS：m/e=477(M++1).
實例124
N-(3-(2-(3-(4-(2-羥乙基)哌
Figure TWI613196BD00572
-1-基)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-83之製備
Figure TWI613196BD00573
標題化合物係經由使用3-(4-(2-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基)哌
Figure TWI613196BD00574
-1-基苯胺置換步驟2中之4，及如同步驟-5，以TFA於DCM將TBS醚脫保護，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H NMR(DMSO-d 6,500MHz)：δ 8.99(s,1H),8.85(s,1H),8.04(d,J=4.0Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.08-7.00(m,2H),6.94(t,J=3.5Hz,2H),6.48(dd,J=2.0,8.0Hz,1H),6.35-6.31(m,1H),4.94(s,2H),3.71(t,J=6.0Hz,2H),3.02(t,J=4.5Hz,4H),2.57-2.50(m,4H),2.46(t,J=6.0Hz,2H),0.87(s,9H),0.05(s,6H).MS：m/e=538(M++1).
實例125
N-(4-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-113之製備
Figure TWI613196BD00575
標題化合物係經由使用4-(N-甲基-N-第三丁基氧羰基胺)甲基苯胺置換步驟-1中之2，及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H-NMR(DMSO-d6,200MHz)：δ 9.36(bs,1H),9.16(bs,1H),8.10(d,J=3.4Hz,1H),7.83-7.70(m,2H),7.34(bs,1H),7.26-7.01(m,4H),6.86-6.73(m,1H),6.48(d,J=8.0Hz,1H),6.21(dd,J=16.4,2.2Hz,1H),5.76-5.64(m,1H),4.64-4.53(two s,2H),3.65(s,3H),3.00-2.88(two s,3H).MS：m/e=408.2[M++1].
實例126
N-(4-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-114之製備
Figure TWI613196BD00576
標題化合物係經由使用4-(N-甲基-N-第三丁基氧羰基胺)甲基苯胺置換步驟-1中之2，及6-甲氧-3-胺吡啶 置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H-NMR(DMSO-D6,200MHz)：δ 9.36(bs,1H),9.09(bs,1H),8.32(bs,1H),8.06(dd,J=3.8Hz,1H),7.97-7.92(m,1H),7.76-7.68(m,2H),7.20-7.08(m,2H),6.87-6.75(m,1H),6.72(d,J=8.4Hz,1H),6.22(dd,J=19.4,2.6Hz,1H),5.74-5.65(m,1H),4.64-4.53(二s,2H),3.78(s,3H),3.00-2.88(二s,3H).MS：m/e=409(M++1).
實例127
N-(3-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苄基)-N-甲基丙烯醯胺I-115之製備
Figure TWI613196BD00577
標題化合物係經由使用3-(N-甲基-N-第三丁基氧羰基胺)甲基苯胺置換步驟-1中之2，及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述步驟、反應圖及中間物製備。1H-NMR(DMSO-d 6,200MHz)：δ 9.50-9.30(m,1H),9.15-8.96(m,1H),8.15(bs,1H),7.82-7.59(m,2H),7.45-7.00(m,4H),6.97-6.65(m,2H),6.55-6.45(m,1H),6.26-6.12(m,1H),5.78-5.60(m,1H),4.68(s,1H),4.55 & 3.75(二s,3H),2.90 & 3.00(二s,3H).MS：m/e=408.2[M++1].
實例128
N-(3-(5-氟-2-(3-(4-(2-羥乙基)哌
Figure TWI613196BD00578
-1-基)苯基胺) 嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-84之製備
Figure TWI613196BD00579
標題化合物係經由使用3-(4-(2-第三丁基二甲基矽烷基氧乙基)哌
Figure TWI613196BD00580
-1-基苯胺置換步驟2中之4，及如同步驟-5，以TFA於DCM將TBS醚脫保護，根據實例98所述步驟、反應圖及中間物製備。1H-NMR(DMSO-D6,500MHz)：δ 8.19(s,1H),7.75-7.70(m,2H),7.42-7.35(m,2H),7.12-7.05(m,2H),6.97(dd,J=2.0,10.5Hz,1H),6.93(s,1H),6.72(d,J=6.5Hz,1H),6.57-6.54(m,1H),6.44(d,J=17.0Hz,1H),6.29-6.20(m,1H),5.78(d,J=10.0Hz,1H),3.68(t,J=5.5Hz,2H),3.00-2.94(m,4H),2.63-2.56(m,6H).MS：m/e=479(M++1).
實例129
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-3-基)甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-81之製備
Figure TWI613196BD00581
標題化合物係經由使用3-(1-甲基哌啶-3-基)甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例98所述步驟、反應圖及中間物製備。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 8.19(d,J=2.5Hz,1H),7.82-7.75(m,2H),7.42-7.36(m,2H),7.08-7.02(m,3H),6.99(d,J=7.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.79(d,J=7.5Hz,1H),6.48-6.44(m,1H),6.42(s,1H),6.29-6.23(m,1H),5.77(d,J=10Hz,1H),3.67-3.62(m,2H),2.95-2.91(m,1H),2.82-2.76(m,1H),2.28(s,3H),2.11-2.05(m,1H),1.98-1.92(m,1H),1.79-1.70(m,3H),1.11-1.04(m,1H).MS：m/e=478(M++1).
實例130
N-(3-(5-氟-2-(3-((1-甲基哌啶-4-基)甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-75之製備
Figure TWI613196BD00582
標題化合物係經由使用3-(1-甲基哌啶-4-基)甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例98所述步驟、反應圖及中間物製備。1H-NMR(DMSO-D6,500MHz)：δ 10.31(s,1H),9.50(s,1H),8.50(s,1H),7.67(s,1H),7.55(d,J=8.0Hz,1H),7.42(t,J=8.0Hz,1H),7.10(s,1H),7.04(d,J=7.0Hz,2H),6.94(t,J=8.0Hz,1H),6.45-6.39(m,2H),6.27(d,J =15.0Hz,1H),5.78(dd,J=2.0,10.5Hz,1H),3.64(d,J=6.0Hz,2H),2.75(d,J=6.5Hz,2H),2.14(s,3H),1.83(t,J=10.5Hz,2H),1.66-1.64(m,3H),1.25-1.23(m,2H).MS：m/e=478(M++1).
實例131
N-(3-(5-氰基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-157之製備
Figure TWI613196BD00583
標題化合物係經由使用2,4-二氯-5-氰基嘧啶置換步驟2中之4，根據實例94所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 379.1(M+Na)。
實例132
N-(3-(5-氟-2-(3-三氟甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-244之製備
Figure TWI613196BD00584
標題化合物係經由使用3-(三氟甲氧)苯基胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製 備。MS 434.1(M+1)。
實例133
N-(3-(5-氟-2-(3-吡啶-3-基胺基)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-234之製備
Figure TWI613196BD00585
標題化合物係經由使用3-胺基吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 351.1(M+1)。
實例134
N-(3-(5-氟-2-(4-氟苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-247之製備
Figure TWI613196BD00586
標題化合物係經由使用4-氟苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 368.1(M+1)。
實例135
N-(3-(5-氟-2-(3-(3-
Figure TWI613196BD00587
啉丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-208之製備
Figure TWI613196BD00588
標題化合物係經由使用3-(3-
Figure TWI613196BD00589
啉丙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 515.3(M+Na)。
實例136
N-(3-(2-(3-(3-(1H-咪唑-1-基)丙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-204之製備
Figure TWI613196BD00590
標題化合物係經由使用3-(3-1H-咪唑-1-基)丙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 474.3(M+Na)。
實例137
N-(3-(2-(1-乙醯哌啶-3-基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-238之製備
Figure TWI613196BD00591
標題化合物係經由使用1-(3-胺哌啶-1-基)乙酮置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 421.1(M+Na)。
實例138
N-(3-(5-氟-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-228之製備
Figure TWI613196BD00592
標題化合物係經由使用苯胺置換步驟2中之4，根據實例98所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 351.3(M+1)。
實例139
N-(3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-243之製備
Figure TWI613196BD00593
標題化合物係經由使用6-甲氧吡啶-3-胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 381.1(M+1)。
實例140
N-(3-(5-甲氧-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-158之製備
Figure TWI613196BD00594
標題化合物係經由使用5-甲氧-2,4-二氯嘧啶置換步驟1中之1，及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例1所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 392.3(M+1)。
實例141
N-(3-(5-甲氧-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-192之製備
Figure TWI613196BD00595
標題化合物係經由使用5-甲氧-2,4-二氯嘧啶置換步驟1中之1，及5-胺-2-甲氧嘧啶置換步驟2中之4，根據實例1所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 393.3(M+1)。
實例142
N-(3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-222之製備
Figure TWI613196BD00596
標題化合物係經由使用3-胺基-6-甲氧吡啶置換步驟2中之4，根據實例98所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 382.3(M+1)。
實例143
4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-N-第三丁基-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-5-羧醯胺I-216之製備
Figure TWI613196BD00597
標題化合物係經由使用第三丁基胺置換步驟-1中之2及刪除步驟6，根據實例37所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 484.3(M+Na)。
實例144
(R)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-202之製備
Figure TWI613196BD00598
標題化合物係經由使用(R)-3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2，及3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 395.3(M+Na)。
實例145
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-195之製備
Figure TWI613196BD00599
標題化合物係經由使用(R)-3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2，及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 394.3(M+Na)。
實例146
(S)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-197之製備
Figure TWI613196BD00600
標題化合物係經由使用(S)-3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 373.3(M+1)。
實例147
(S)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-196之製備
Figure TWI613196BD00601
標題化合物係經由使用(S)-3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 372.3(M+1)。
實例148
(R)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-180之製備
Figure TWI613196BD00602
標題化合物係經由使用(R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟2中之4，根據實例98所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 374.3(M+1)。
實例149
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-190之製備
Figure TWI613196BD00603
標題化合物係經由使用(R)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例98所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 395.3(M+Na)。
實例150
(S)-1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-193之製備
Figure TWI613196BD00604
標題化合物係經由使用(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟2中之4，根據實例98所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 396.3(M+Na)。
實例151
(S)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基氧)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-179之製備
Figure TWI613196BD00605
標題化合物係經由使用(S)-3-羥基哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例98所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 395.3(M+Na)。
實例152
1-(3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-203之製備
Figure TWI613196BD00606
標題化合物係經由使用3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 381.3(M+Na)。
實例153
1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-201之製備
Figure TWI613196BD00607
標題化合物係經由使用3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 358.3(M+1)。
實例154
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基硫)哌 啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-137之製備
Figure TWI613196BD00608
標題化合物係經由使用(S)-3-巰哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 411.1(M+Na)。
實例155
(R)-1-(3-(2-(3-氯苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-147之製備
Figure TWI613196BD00609
標題化合物係經由使用(S)-3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-氯苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 376.1(M+1)。
實例156
(R)-1-(3-(5-氟-2-(3-(2-
Figure TWI613196BD00610
啉乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-135之製備
Figure TWI613196BD00611
標題化合物係經由使用(S)-3-胺哌啶-1-羧酸第三丁酯置換步驟1中之2及3-(2-
Figure TWI613196BD00612
啉乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 471.3(M+1)。
實例157
(E)-4-(二甲基胺)-N-3-(5-氟-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丁-2-烯醯胺I-125之製備
Figure TWI613196BD00613
標題化合物係經由使用(E)-4-(二甲基胺)丁-2-烯醯氯置換步驟4中之7，根據實例139所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 460.1(M+Na)。
實例158
2-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-98之製備
Figure TWI613196BD00614
標題化合物係經由使用2-(1H-吡唑-1-基)甲基)丙烯醯氯置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 466.1(M+Na)。
實例159
(E)-4-(吖呾-1-基)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丁-2-烯醯胺I-123之製備
Figure TWI613196BD00615
標題化合物係經由使用(E)-4-(吖呾-1-基)丁-2-烯醯氯置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 455.1(M+Na)。
實例160
(E)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)-4-
Figure TWI613196BD00616
啉丁-2-烯醯胺I-102之製備
Figure TWI613196BD00617
標題化合物係經由使用(E)-4-(
Figure TWI613196BD00618
啉-4-基)丁-2-烯醯氯置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 485.3(M+Na)。
實例161
(E)-4-((1S,4S)-2,5-二吖二環[2.2.1]庚-2-基)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丁-2-烯醯胺I-101之製備
Figure TWI613196BD00619
標題化合物係經由使用(E)-4-((1S,4S)-2,5-二吖二環[2.2.1]庚-2-基)丁-2-烯醯氯置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 496.1(M+Na)。
實例162
(E)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺)丁-2-烯醯胺I-120之製備
Figure TWI613196BD00620
標題化合物係經由使用(E)-4-((2-甲氧乙基)(甲基)胺)丁-2-烯醯胺置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 487.3(M+Na)。
實例163
(S,E)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-99之製備
Figure TWI613196BD00621
標題化合物係經由使用(S,E)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 485.3(M+Na)。
實例164
(R,E)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-104之製備
Figure TWI613196BD00622
標題化合物係經由使用(R,E)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 485.3(M+Na)。
實例165
(E)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)-4-(1H-吡唑-1-基)丁-2-烯醯胺I-100之製備
Figure TWI613196BD00623
標題化合物係經由使用(E)-4-(1H-咪唑-1-基) 丁-2-烯醯氯置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 466.1(M+Na)。
實例166
(R,E)-N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-89之製備
Figure TWI613196BD00624
標題化合物係經由使用(R,E)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺置換步驟4中之7，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 545.3(M+Na)。
實例167
(S,E)-N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺I-88之製備
Figure TWI613196BD00625
標題化合物係經由使用(S,E)-4-(3-羥吡咯啶-1-基)丁-2-烯醯胺置換步驟4中之7，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 545.3(M+Na)。
實例168
2-((1H-吡唑-1-基)甲基)-N-(3-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-85之製備
Figure TWI613196BD00626
標題化合物係經由使用2-((1H-吡唑-1-基)甲基)丙烯醯氯置換步驟4中之7，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 526.1(M+Na)。
實例169
N-(3-(5-氟-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-28之製備
Figure TWI613196BD00627
標題化合物係經由使用苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 372.1(M+Na)。
實例170
(E)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌
Figure TWI613196BD00628
-1-基)-N-(3-(5-氟-4-(間-甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丁-2-烯醯胺I-119之製備
Figure TWI613196BD00629
標題化合物係經由使用(E)-4-((3R,5S)-3,5-二甲基哌
Figure TWI613196BD00630
-1-基)丁-2-烯醯氯置換步驟3中之6，根據實例4所述反應圖、步驟及中間物製備。MS 512.3(M+Na)。
實例171
1-(3-(5-甲基-2-(3-胺磺醯基苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-224之製備
Figure TWI613196BD00631
標題化合物係經由使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶置換步驟-1中之1及3-胺苯磺醯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.97(s,3H),2.14(s,6H),6.88(s,1H),7.25-7.30(m,4H),7.47(t,J=7.92Hz,1H),7.62(d,J=7.72Hz.1H),7.96(s,1H),8.0-8.07(m,3H),8.20(t,J=7.36Hz,1H),8.55(s,1H),9.37(s,1H)；LCMS：m/e 438(M+1).
實例172
N-(3-丙烯醯胺苯基)-N-(5-氰基-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基)丙烯醯胺I-171之製備
Figure TWI613196BD00632
標題化合物係經由使用過量丙烯醯氯於步驟-4，根據實例95所述反應圖、步驟及中間物製備。MS m/z：442.1(M+H+)。
實例173
N-3-(N-甲基-N-(5-氟-2-(4-甲基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure TWI613196BD00633
-6-基胺)嘧啶-4-基)胺苯基丙烯醯胺 I-127之製備
Figure TWI613196BD00634
以過量甲醛及NaBH3CN(2當量)於乙腈及乙酸(4：1)處理實例88產物，製備標題化合物。MS m/z：435.1(M+H+)。
實例174
N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苄基)丙烯醯胺I-205之製備
Figure TWI613196BD00635
標題化合物係經由使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶置換步驟1中之1及3-(第三丁氧羰基胺)甲基苯胺置換步驟-1中之2，及苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述反應圖、步驟及中間物製備。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 7.91(s,1H),7.77(s,1H),7.57(d,J=9.0Hz,2H),7.41(d,J=8.0Hz,1H),7.36-7.26(m,2H),7.13-6.96(m,4H),6.36-6.25(m,2H),5.97(dd,J=10.5,17.0Hz,1H),5.78(bs,1H), 5.63(d,J=10.5Hz,1H),4.51(d,J=6.0Hz,2H),2.12(s,3H).MS：m/e=360(M++1).
實例175
(E)-3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)丁-2-烯酸苄酯I-246之製備
Figure TWI613196BD00636
標題化合物係經根據如下所述反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00637
A)2，贊索佛斯斯，Pd2(dba)3,Cs2CO3,CH3CN,90℃,12hr；B)4,t-BuOH,90℃,4hr；C)6,TEA,DCM,-30℃,5min
步驟-1
Figure TWI613196BD00638
於1(0.34克，2.08毫莫耳)於乙腈(5毫升)之已攪拌之溶液內，於室溫於氮氣氣氛下添加碳酸銫(1.09克，3.35毫莫耳)，贊索佛斯(0.024克，0.041毫莫耳)，Pd2(dba)3(38毫克，0.04毫莫耳)及2(0.5克，2.1毫莫耳)。氬氣掃除至反應混合物1小時，及於90℃攪拌12小時。藉TLC監視反應之進行。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾，及濾液於減壓下濃縮。粗產物化合物藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，獲得3(0.56克，29.16%)呈淺黃色液體。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 8.0(s,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J=8.0Hz,1H),(t,J=7.5Hz,1H),(d,J=7.5Hz,1H),6.48(s,1H),4.76(s,2H),2.18(s,3H),0.95(s,9H),0.10(s,6H).MS：m/e=364[M++1].
步驟-2
Figure TWI613196BD00639
於3(0.07克，0.19毫莫耳)於第三丁醇(1.5毫升)之已攪拌之溶液內於室溫添加苯胺(4)(0.018克，0.19毫莫耳)。反應混合物加熱至90℃，及於同溫攪拌4小時。藉TLC監視反應之進行。於起始物料完全反應後，於減壓下 去除揮發物，獲得5(0.033克，55.9%)呈淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)：δ 10.45(s,1H),9.82(s,1H),7.91(s,1H),7.58-7.01(m,9H),4.50(s,2H),2.16(s,3H).MS：m/e=307[M++1].
步驟-3
Figure TWI613196BD00640
於5(0.5克，1.63毫莫耳)於DCM(5毫升)之已攪拌之溶液內，於-30℃於氮氣氣氛下添加6(0.18克，1.72毫莫耳)，接著添加TEA(0.66毫升，4.78毫莫耳)。反應混合物於-30℃攪拌5分鐘，藉TLC監視反應之進行。於反應完成後，以水淬熄及以DCM(2 x 50毫升)萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物材料藉二氧化矽凝膠管柱層析術純化，獲得50毫克標題化合物之異構混合物。此混合物於DCM(2毫升)於室溫以DBU(0.02克，0.127毫莫耳)處理。反應混合物於室溫攪拌2小時，以水淬熄及以DCM(2 x 10毫升)萃取。有機層經分離，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得I-246(0.05克，10%)呈淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 7.87(s,1H),7.65(s,1H),7.58-7.51(m,3H),7.34(t,J=7.5Hz,1H),7.30-7.23(m,3H),7.13(d,J=7.5Hz,1H),7.08-6.96(m,2H),6.40(s,1H),5.87(dd,J=1.5,15.5Hz, 1H),5.16(s,2H),2.13(s,3H),1.87(dd,J=2.0,7.0Hz,3H).13C-NMR(CDCl3,125MHz)：δ 166.3,159.1,158.4,155.4,145.3,139.9,138.9,137.0,128.9,128.7,123.2,122.4,121.9,121.2,121.0,119.3,105.2,65.7,17.9,13.2.MS：m/e=375[M++1].
實例176
(E)-4-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)丁-2-烯酸苄酯I-60之製備
Figure TWI613196BD00641
標題化合物係經由使用4-((第三丁基二甲基矽烷基氧)甲基)苯胺置換步驟-1中之2，根據實例175所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 8.19(bs,1H),7.81(s,1H),7.56(d,J=8.5Hz,2H),7.53(d,J=7.5Hz,2H),7.42-7.36(m,3H),7.28-7.22(m,1H),7.08-6.98(m,2H),6.54(s,1H),5.89(dd,J=12.5,14.0Hz,1H),5.17(s,2H),2.15(s,3H),1.89(dd,J=1.5,7.0Hz,3H).MS：m/e=375[M++1].
實例177
N-甲基-N-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苄基)丙烯醯胺I-220之製備
Figure TWI613196BD00642
標題化合物係經根據如下所述反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00643
A)2，贊索佛斯，Pd2(dba)3,Cs2CO3,CH3CN,100℃,12hr；B)4,t-BuOH,90℃,4hr；C)10N HCl,DCM,rt,30min：D)7,TEA,DCM,-10℃,10min.
步驟1
Figure TWI613196BD00644
於1(2.6克，15.7毫莫耳)於乙腈(26.7毫升)之已攪拌之溶液內添加2(2.67克，11.3毫莫耳)，Pd2(dba)3(0.31克，0.33毫莫耳)，贊索佛斯(0.52克，0.89毫莫耳)及碳酸銫(6.6克，20.0毫莫耳)。然後反應混合物藉氬氣掃除1小時除氣，及進一步加熱至100℃歷12小時。於反應完成後(藉TLC監視)，反應混合物通過矽藻土床過濾，及濾液於減壓下濃縮。所得粗產物藉管柱層析術純化(60-120篩號/二氧化矽凝膠；20%乙酸乙酯/己烷)，獲得3(2.32克，56.71%)呈淺褐色固體。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 8.01(s,1H),7.56(d,J=7.5Hz,1H),7.43(s,1H),7.35(t,J=7.0Hz,1H),7.05(s,1H),6.80(bs,1H),4.45(s,2H),2.87(s,3H),2.30(s,3H),1.48(s,9H).
步驟2
Figure TWI613196BD00645
於3(2.32克，6.0毫莫耳)於第三丁醇(11.6毫升)之已攪拌之溶液內於室溫添加4(0.65克，6.9毫莫耳)，反應混合物進一步回流加熱48小時。藉TLC監視反應之進行。於反應完成後，第三丁醇於減壓下濃縮至乾，獲得5(2.3克，85.82%)呈淺黃色固體。1H-NMR(DMSO-d 6,500 MHz)：δ 10.32(s,1H),9.78(s,1H),7.91(s,1H),7.50(d,J=8.0Hz,1H),7.45-7.30(m,4H),7.24(t,J=7.0Hz,2H),7.15-7.06(m,2H),4.36(s,2H),2.72(s,3H),2.17(s,3H),1.41,1.34(二s,9H).MS：m/e=420(M++1).
步驟-3
Figure TWI613196BD00646
於5(0.05毫克，0.11毫莫耳)於DCM(5毫升)之已攪拌之溶液內添加37% HCl(1.0毫升)及於室溫攪拌30分鐘。於反應完成後(藉TLC監視)，於減壓下去除揮發物。水層冷卻至0℃，以10%氫氧化鈉溶液鹼化至pH約為8-9，及以DCM(50毫升)萃取。有機部分經分離，以水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下蒸發，獲得6(0.015克，48.36%)呈淺黃色固體。1H-NMR(CDCl3,500MHz)：δ 7.95-7.85(m,2H),7.68-7.60(m,3H),7.42(d,J=8.0Hz,1H),7.32-7.20(m,4H),7.05(d,J=7.5Hz,1H),7.00-6.95(m,1H),6.40(s,1H),3.84(s,2H),2.48(s,3H),2.06(s,3H).MS：m/e=320(M++1).
步驟-4
Figure TWI613196BD00647
於6(0.3克，0.94毫莫耳)於DCM(12毫升)之已攪拌之溶液內於-10℃於惰性氣氛下以5分鐘時間逐滴添加TEA(0.10克，0.99毫莫耳)及7(0.08克，0.88毫莫耳)。然後反應混合物於-10℃攪拌5-10分鐘。於反應完成後(藉TLC監視)，反應混合物以冷水(5毫升)淬熄及以DCM(2 x 50毫升)萃取。DCM層以水、鹽水洗滌，以無水硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物藉管柱矽層析術純化(60-120篩號二氧化矽凝膠；30%乙酸乙酯/己烷)，獲得I-220(0.15克，42.85%)呈灰白色固體。1H-NMR(DMSO-d 6,500MHz於80℃)：δ 8.48(bs,1H),8.07(s,1H),7.88(s,1H),7.69-7.58(m,4H),7.28(t,J=8.0Hz,1H),7.16(t,J=8.0Hz,2H),6.91-6.85(m,2H),6.75(dd,J=2.5,15.3Hz,1H),6.13(d,J=15.0Hz,1H),5.66(d,J=7.5Hz,1H),4.60(s,2H),2.95(s,3H),2.12(s,3H).MS：m/e=374(M++1).
實例178
N-甲基-N-(4-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苄基)丙烯醯胺I-219之製備
Figure TWI613196BD00648
標題化合物係經由使用4-胺苄基(甲基)-胺甲酸第三丁酯置換步驟-1中之2，根據實例177所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d 6,500MHz於80℃)：δ 8.55(s,1H),8.03(s,1H),7.86(s,1H),7.65(d,J=8.0Hz,2H),7.62(d,J=8.0Hz,2H),7.20-7.13(m,4H),6.86-6.75(m,2H),6.14(dd,J=2.5,17.0Hz,1H),5.67(d,J=15.0Hz,1H),4.58(s,2H),2.96(s,3H),2.10(s,3H).MS：m/e=374(M++1).
實例179
N-(5-(5-乙醯基-4-(4-丙烯醯基-3,4-二氫-2H-苯并[b][1,4]
Figure TWI613196BD00649
-6-基胺)嘧啶-2-基胺)吡啶-2-基)-2,2,2-三氟-N-甲基乙醯胺I-142之製備
Figure TWI613196BD00650
標題化合物係經由使用5-胺-2-(2,2,2-三氟乙醯胺)吡啶置換步驟-5中之9，根據實例42所述之反應圖、步驟及中間物製備。
LC-MS：m/z 542.2(ES+),540.2.2(ES-)。
實例180
1-(6-(5-氟-2-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)吲哚啉-1-基)丙-2-烯-1-酮I-94之製備
Figure TWI613196BD00651
標題化合物係經由使用N-Boc-6-胺吲哚啉置換步驟2中之1，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC-MS：m/z 450.1(ES+),448.1(ES-)。
實例181
N-(3-(5-氟-2-(6-(2-甲氧乙氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-103之製備
Figure TWI613196BD00652
標題化合物係經由使用3-胺-6-(2-甲氧乙氧)吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(CDCl3+微量DMSO-d6)δ ppm：3.44(s,3H),3.75(t,J=4.4Hz,2H),4.43(t,J=4.4Hz,2H),5.81(dd,J=1.8 & 9.6Hz,1H),6.45(m,1H),6.80(m,3H), 7.17(m,1H),7.29(m,1H),7.43(m,1H),7.49(m,1H),7.60(m,1H),7.80(dd,J=2.8 & 9.2Hz,1H),7.94(d,J=3.1Hz,1H),8.14(s,1H),8.32(d,J=2.9Hz,1H)；LCMS：m/e 425.1(M+1).
實例182
N-(3-(5-氟-2-(4-(3-甲基磺醯基丙氧)苯基)胺嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-97之製備
Figure TWI613196BD00653
標題化合物係經由使用4-(3-甲基磺醯基丙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備呈TFA鹽。1H NMR(CDCl3+微量DMSO-d6)δ ppm：1.95(m,2H),2.67(s,3H),2.98(m,5H),3.74(t,J=6.0Hz,2H),5.45(dd,J=4.1 & 7.3Hz,1H),6.07(m,2H),6.48(d,J=8.2Hz,1H),6.77(m,4H),7.09(d,J=7.4Hz,1H),7.51(d,J=4.1Hz,1H),7.70(br,1H)；LCMS：m/e 486.1(M+1).
實例183
N-(3-(5-氟-2-(6-(三氘甲氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-95之製備
Figure TWI613196BD00654
標題化合物係經由使用6-(三氘甲氧)吡啶-3-胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備呈TFA鹽。1H NMR(CDCl3+微量DMSO-d6)δ ppm：5.78(dd,J=3.7 & 7.8Hz,1H),6.40(m,2H),6.71(d,J=8.7Hz,1H),7.3(m,3H),7.75(dd,J=2.7 & 8.7Hz,1H),7.82(d,J=4.6Hz,1H),7.95(s,1H),8.33(d,J=2.3Hz,1H)；LCMS：m/e 384.1(M+1).
中間物6-(三氘甲氧)吡啶-3-胺藉如下示反應圖製備。
Figure TWI613196BD00655
步驟1
Figure TWI613196BD00656
於NaH(60%，0.30克)於5毫升CD3OD於0℃添加2-氯-5-硝基吡啶(1.0克)。混合物於室溫攪拌隔夜。於此混合物內添加BH3 ．NMe3(550毫克)及Pd(OH)2(100毫克)。所得混合物回流2小時。冷卻後，混合物經濃縮及使用二氧化矽凝層析術純化，獲得期望之6-(三氘甲氧)吡啶-3-胺(130毫克)。1H NMR(CDCl3)δ ppm：3.30(br,2H), 6.60(d,J=8.7Hz,1H),7.03(dd,J=3.2 & 8.7Hz,1H),7.66(d,J=3.2Hz,1H).
實例184
N-(3-(5-氟-2-(3,4,5-三甲氧苯基胺)嘧啶-4-基氧)苯基)丙烯醯胺I-148之製備
Figure TWI613196BD00657
標題化合物係經由使用3,4,5-三甲氧苯胺置換步驟2中之4，根據實例98所述之反應圖、步驟及中間物製備。MS：m/e 441[M+1]。
實例185
3-甲基-1-(3-(5-甲基-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丁-2-烯-1-酮I-232之製備
Figure TWI613196BD00658
標題化合物係經由使用2,4-二氯-5-甲基嘧啶置換步驟-1中之1及苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(CDCl3)δ ppm：1.97(s,3H),2.15(s,3H),2.22(s,3H),6.47(s,1H),6.71(s, 1H),6.97(t,J=9.8Hz,1H),7.17(s,1H),7.24(t,J=10.36Hz,1H),7.27(s,1H),7.44(t,J=10.64Hz,1H),7.53(d,J=10.48Hz,2H),7.68(d,J=10.28Hz,1H),7.94(d,J=10Hz,1H),7.98(s,1H)；LCMS：m/e 359(M+1).
實例186
1-(3-(5-甲基-2-苯基胺)嘧啶-4-基胺(哌啶-1-基)丙-2-烯-酮I-27之製備
Figure TWI613196BD00659
標題化合物係經由使用1-第三丁氧羰基-3-胺哌啶置換步驟-1中之1，根據實例1所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.30-1.50(m,1H),1.55-1.75(m,1H),1.75-1.90(m,1H),1.92(s,3H),1.95-2.05(m,1H),2.75-3.31(m,2H),3.99-4.09(m,2H),4.10-4.15 & 4.40-4.47(m,1H),5.49 & 5.70(d,J=10.8Hz & d,J=9.2Hz分別，共同1H),6.02 & 6.13(d,J=17.6Hz & d,J=16.8Hz分別，共同1H),6.25-6.40(m,1H),6.63 & 6.80-6.90(dd,J=10.8,16.8Hz & m分別，共同1H),6.75-6.85(m,1H),7.15(t,J=8Hz,2H),7.69(bs,3H),8.81(s,1H)；LCMS：m/e 337.8(M+1).
實例187
3-(4-(2-丙烯醯基-1,2,3,4-四氫異吲哚-6-基胺)-5-甲基嘧啶-2-基胺)苯磺醯胺I-40之製備
Figure TWI613196BD00660
標題化合物係經由使用3-胺-2-第三丁氧羰基-1,2,3,4-四氫異吲哚置換步驟-1中之1，根據實例1所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.10(s,3H),2.80-2.83(m,2H),3.75-3.90(m,2H),4.66(s,1H),4.76(s,1H),5.71-5.74(m,1H),6.16(dd,J=2.32 & 16.76Hz,1H),6.87-6.91(m,1H),7.13-7.18(m,1H),7.25-7.31(m,4H),7.53-7.57(m,2H),7.90(s,1H),8.05(s,2H),8.28(s,1H),9.31(s,1H)；LCMS：m/e 464.8(M+1).
實例188
(S)-N-(3-(5-氟-2-(四氫呋喃-3-基氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-54之製備
Figure TWI613196BD00661
標題化合物係經由使用(S)-3-胺-6-(四氫呋喃-3-氧)吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。MS：m/e=437[M+1]。
實例189
N-(3-(5-三氟甲基)-2-(苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-245之製備
Figure TWI613196BD00662
標題化合物係如下述之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00663
步驟-1
Figure TWI613196BD00664
於1(2克，9.2毫莫耳)於80毫升tBuOH/DCE 之1：1混合物之冷(0℃)溶液內添加氯化鋅(11毫升1M於醚之溶液，1.2當量)。經1小時後，添加2(0.858克，9.2毫莫耳)，接著逐滴添加三乙基胺(1.03克；1.1當量)於10毫升DCE/t-BuOH。攪拌30分鐘後，於減壓下去除溶劑，殘質溶解於乙酸乙酯(50毫升)及以鹽水(10毫升)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。由乙酸乙酯/己烷(1：9)再結晶後，獲得期望產物3(2克，80%)呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00665
於3(0.5克，1.82毫莫耳)及4(0.38克，1.83毫莫耳)於DMF(10毫升)之溶液添加DIPEA(0.283克，2.192毫莫耳)，及混合物於氬氣氣氛下加熱至60℃歷16小時。蒸餾去除溶劑，殘質溶解於乙酸乙酯(50毫升)及以鹽水(10毫升)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮。粗產物混合物藉急速管柱層析術純化(洗提劑：乙酸乙酯/己烷1：1)，獲得5呈白色固體(0.48克，60%)。
步驟-3
Figure TWI613196BD00666
於6(0.25克，0.63毫莫耳)於二氯甲烷(10毫升)之溶液內添加三氟乙酸(2毫升)，及混合物於室溫攪拌1小時。於減壓下去除溶劑，殘質溶解於二氯甲烷，以10%水性碳酸氫鈉溶液洗滌，脫水(硫酸鈉)，過濾及於減壓下蒸發，獲得自由態胺呈白色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00667
於6(0.2克)於DCM(20毫升)之已攪拌之溶液內，於氬氣氣氛下冷卻至-40℃，添加三乙基胺接著逐滴添加7(0.069克，0.686毫莫耳)。所得混合物於-40℃攪拌10分鐘。反應混合物於DCM(50毫升)稀釋及以鹽水(10毫升)洗滌。有機層以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下蒸發。殘質於二氧化矽凝膠使用(MeOH-EtOAc 5：95)作為洗提劑，藉急速層析術純化，獲得目標化合物I-245。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.25(s,1H),7.80(s,1H),7.60-7.05(m,7H),6.90(m,1H),6.35(m,2H),5.75(dd,J=8.0,2.0Hz,1H).
實例190
N-(3-(5-三氟甲基)-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-242之製備
Figure TWI613196BD00668
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟-1中之2，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.84(s,1H),7.59(m,1H),7.37-7.09(m,5H)6.53(m,1H),6.41(m,2H),5.79(dd,J=8.0,2.0,Hz,1H),3.66(s,3H).
實例191
N-(4-(5-三氟甲基)-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-236之製備
Figure TWI613196BD00669
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟-1中之2及4-胺-N-第三丁氧羰基苯胺置換步驟2中之4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.27(s,1H),7.70(d,J=6.0Hz)1H),7.46(d,J=6.0Hz,1H),7.09(brs,1H),7.07(m,2H)6.51(m,1H),6.44(m,2H),5.80(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.56(s,3H).
實例192
N-(4-(5-三氟甲基)-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)甲基丙烯醯胺I-235之製備
Figure TWI613196BD00670
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟-1中之2及4-胺苯基甲基-N-第三丁氧羰基胺置換步驟2中之4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.30(s,1H),7.49(d,J=8.0Hz,1H),7.37(d,J=8.0Hz,1H),7.10(m,3H),6.60(m,1H)6.34(m,2H),5.75(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.51(s,2H),3.68(s,3H).
實例193
N-(4-氯-3-(5-三氟甲基)-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-227之製備
Figure TWI613196BD00671
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟-1中之2及N-第三丁氧羰基-3-胺-6-氯苯胺置換步驟2中之 4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.33(s,1H),δ 8.08(s,1H),7.45(m,2H),7.21-7.07(m,3H),6.60-6.36(m,3H),5.84(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.71(s,3H).
實例194
N-(3-(5-三氟甲基)-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)甲基丙烯醯胺I-226之製備
Figure TWI613196BD00672
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟-1中之2及3-胺苯基甲基-N-第三丁氧羰基胺置換步驟2中之4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.31(s,1H),7.71-7.33(m,3H),7.21-7.08(m,4H),6.57(m,1H),6.26(d,J=4Hz,2H),5.69(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),4.47(s,2H),3.67(s,3H).
實例195
N-(4-(5-三氟甲基)-2-(6-甲氧吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-218之製備
Figure TWI613196BD00673
標題化合物係經由使用3-胺-6-甲氧吡啶置換步驟-1中之2，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(200MHz,CD3OD)δ 8.21(s,1H),7.90-7.78(m,3H),7.48(m,2H),7.30(m,2H),6.40(m,2H),5.75(dd,J=8.0,2.0Hz,1H),3.81(s,3H).
實例196
N-(4-(5-三氟甲基)-2-(5-甲氧基吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-214之製備
Figure TWI613196BD00674
標題化合物係經由使用3-胺-5-甲氧吡啶置換步驟-1中之2及4-胺-N-第三丁氧羰基苯胺置換步驟2中之4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。MS：m/e=431[M+1]。
實例197
1-(3-(5-三氟甲基)-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮I-225之製備
Figure TWI613196BD00675
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟 -1中之2及1-(3-胺苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮置換步驟2中之4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(200MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),δ 8.38(s,1H),7.99-7.77(m,4H),7.50(m,2H),7.20-7.01(m,4H),6.68-6.60(m,2H),3.68(s,3H),2.25(s,3H),1.99(s,3H).
1-(3-胺苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00676
A)Boc2O,NEt3,DMAP,DCM；B)NHMe(OMe)-HCl,TBTU,DCM,0℃至rt；C)4,THF,0℃至rt；D)TFA,DCM.
步驟-1
Figure TWI613196BD00677
二碳酸二第三丁酯(6.54克，30毫莫耳，1.5當量)添加至1(2.70克，20毫莫耳)於含三乙基胺(3.4毫升，24毫莫耳，1.2當量)及DMAP(122毫克，1.0毫莫耳，5mol%)之二氯甲烷(100毫升)之溶液。混合物於氯化鈣乾燥管內攪拌隔夜。蒸發去除溶劑，殘質分溶於醚(50毫升)及水(50毫升)。水相以醚萃取，然後以1N HCl酸化至pH 3及以乙酸乙酯(2 x 50毫升)萃取。組合有機層以水及鹽水洗 滌，及以硫酸鈉脫水。濃縮獲得粗產物，粗產物由乙酸乙酯/己烷類再結晶獲得2(2.92克，62%)。
步驟-2
Figure TWI613196BD00678
於2(1.5克，6.33毫莫耳)，N-甲氧-N-甲基胺鹽酸鹽(614毫克，6.33毫莫耳)及TBTU(2.05克，6.33毫莫耳)於DCM(30毫升)之混合物內於0℃添加三乙基胺(2.7毫升，19毫莫耳，3當量)。混合物於0℃攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌2小時，其時HPLC分析指示反應完成。反應混合物傾倒入150毫升冷水，產物呈白色固體沉澱，沉澱經收集及以冷水洗滌。產物於真空烤爐內乾燥隔夜，獲得3(1.34克，75%)呈白色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00679
於3(546毫克，1.95毫莫耳)於THF(3毫升)之溶液內，於0℃於氬氣氣氛下逐滴添加4(0.5M於THF，9.75毫升，4.9毫莫耳，2.5當量)。反應混合物於0℃攪拌30分鐘，然後移開冷卻浴，反應於室溫攪拌2小時。反應混合物冷卻至0℃，以5%檸檬酸溶液淬熄。以水(10毫升)稀釋後，水相以醚(2 x 15毫升)萃取，組合有機層以水及鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水。濃縮獲得5(82%)呈黃色固體，其 夠純而可直接用於次一步驟。
步驟-4
Figure TWI613196BD00680
400毫克5試樣以5毫升1：3二氯甲烷：三氟乙酸處理，及所得溶液於室溫攪拌15分鐘。於減壓下去除溶劑，殘質再溶解於二氯甲烷及再蒸發3次。殘質再度攝取於二氯甲烷，及溶液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷層以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發，獲得6呈白色固體，其係直接用於次一反應。
實例198
1-(3-(2-(3-甲氧苯基胺)-5-三氟甲基-嘧啶-4-基胺)-環己基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮I-213之製備
Figure TWI613196BD00681
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟-1中之2及(d,l)-順-1-(3-胺-環己基)-3-甲基-丁-2-烯-1-酮置換步驟2中之4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。
(d,l)-順-1-(3-胺-環己基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00682
A)Boc2O,Na2CO3,acetone,H2O；B)NHMe(OMe)-HCl,TBTU,DCM,0℃至rt；C)4,THF,0℃至rt；D)TFA,DCM.
步驟-1
Figure TWI613196BD00683
於(±)-1(4.05克，28.2毫莫耳)於含碳酸鈉(3.0克，28.2毫莫耳)及丙酮(100毫升)之水(150毫升)之已攪拌之溶液內添加BOC2O(7.4克，33.8毫莫耳，1.2當量)及混合物於25℃攪拌隔夜。丙酮經汽提去除，及水層以醚萃取(2次)。水層酸化至pH 3，沉澱之產物經收集及以水洗滌。產物於真空烤爐乾燥隔夜，獲得2(5.90克，85%)呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00684
於2(2.45克，10.1毫莫耳)、TBTU(3.44克，10.6毫莫耳，1.05當量)及N-甲基-N-甲氧鹽酸鹽(1.03克， 10.6毫莫耳，1.05當量)於二氯甲烷(40毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加三乙基胺(4.25毫升，30.3毫莫耳，3當量)。混合物於0℃攪拌20分鐘，移開浴槽及於25℃持續攪拌3小時。以水淬熄後，汽提去除二氯甲烷及殘質分溶於醚及水。水相以醚萃取，組合有機層以水及鹽水洗滌，及以硫酸鎂脫水。蒸發去除溶劑獲得3(2.37克，82%)呈白色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00685
於3(1.23克，4.32毫莫耳)於THF(20毫升)之溶液內於0℃於氬下逐滴添加4(27毫升，0.5M於THF，10.8毫莫耳，2.5當量)。添加完成後，混合物於0℃攪拌30分鐘，然後於室溫攪拌1小時。反應混合物冷卻至0℃，然後以5%檸檬酸溶液(5毫升)淬熄。以水稀釋後，混合物以醚萃取(2次)，組合有機層以水及鹽水洗滌，及以硫酸鈉脫水。蒸發留下橙色殘質，殘質於二氯甲烷凝膠層析，以20%乙酸乙酯於己烷類洗提，獲得5(600毫克，56%)呈淺黃色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00686
500毫克5試樣以6毫升1：3二氯甲烷：三氟乙酸處理，所得溶液於室溫攪拌15分鐘。於減壓下去除溶劑，殘質再溶解於二氯甲烷及再蒸發3次。殘質再度攝取於二氯甲烷，溶液以飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。二氯甲烷層以硫酸鈉脫水，過濾及蒸發，獲得6呈白色固體，其未經純化即直接使用。
實例199
1-(5-(5-三氟甲基-2-(3-甲氧苯基胺)嘧啶-4-基)胺-1,3-二氫異吲哚-2-基)-2-丙烯-1-酮I-132之製備
Figure TWI613196BD00687
標題化合物係經由使用3-甲氧苯胺置換步驟-1中之2及2-(N-第三丁氧羰基)-5-胺異吲哚啉置換步驟2中之4，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。MS m/e=456[M+1]。
實例200
3-(2-(2-丙烯醯基異吲哚-5-基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苄腈I-106之製備
Figure TWI613196BD00688
標題化合物係經由使用5-氟-2,4-二氯嘧啶置換步驟1中之1，及3-胺苄腈置換步驟-1中之2，及2-(第三丁氧羰基)-5-胺基異吲哚啉置換步驟2中之4，根據實例2所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(RT=2.82/(M+H))401.1。
實例201
N-(3-(5-氟-4-((6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-53之製備
Figure TWI613196BD00689
標題化合物係經由使用5-氟-2,4-二氯嘧啶置換步驟1中之1，及3-胺甲基-6-三氟甲基吡啶置換步驟-1中之2，根據實例2所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(RT=2.805/(M+H))433.0。
實例202
N-(3-(4-((2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)苯基)丙烯醯胺I-6之製備
Figure TWI613196BD00690
標題化合物係經由使用5-氟-2,4-二氯嘧啶置換步驟1中之1，及3-胺甲基-2,3-二氫苯并呋喃置換步驟-1中之2，根據實例2所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(RT=2.815/(M+H))406.2。
實例203
N-(3-(5-(氟-2-(4-甲氧苄基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-241之製備
Figure TWI613196BD00691
標題化合物係經由使用4-甲氧苄基胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(RT=2.801/(M+H))394.2。
實例204
N1-(3-(3-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-甲基嘧啶-2-基胺)苯氧)丙基)-N5-(15-酮基-19-((3aR,4R,6aS)-2-酮基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
Figure TWI613196BD00692
-14-吖十九烷) 戊二醯胺I-125之製備
Figure TWI613196BD00693
標題化合物係經根據如下所述反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00694
步驟-1
Figure TWI613196BD00695
I-45(97毫克，0.19毫莫耳；I-45之合成提供於實例62)溶解於DCM(10毫升)。添加三氟乙酸(200微升)及允許其於室溫攪拌24小時。透過旋轉蒸發去除溶劑獲得黃褐色泡沫體(130毫克)，其未經純化即用於次一反應。LC/MS(RT=2.36/(MH+)419.2)
步驟-2
Figure TWI613196BD00696
1(80毫克，0.15毫莫耳)溶解於DMF(2毫升)。於該混合物內添加N-生物素基-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA(114毫克，0.16毫莫耳)及HOBt(25毫克，0.16毫莫耳(89%))，混合物於冰水浴中冷卻。添加EDC(32毫克，0.16毫莫耳)，接著添加N-甲基
Figure TWI613196BD00697
啉(50微升，0.45毫莫耳)。允許混合物溫熱至室溫，及持續攪拌30分鐘。使用10% MeOH於DCM之梯度，藉急速層析術直接純化，獲得40毫克I-215呈黃色薄膜。LC/MS(RT=2.654/(MH+)961.3)。
實例205
N-(3-(3-(4-(3丙烯醯胺苯基胺)-5-甲基嘧啶-2-基胺)苯氧)丙基)-5-((3aS,4S,6aR)-2-酮基六氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)戊醯胺I-237之製備
Figure TWI613196BD00698
標題化合物係經由使用D-(+)-生物素置換步驟2中之N-生物素基-NH-(PEG)2-COOH-DIPEA，根據實例204所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(RT=2.686/(M+H))645.2。
實例206
(R)-N-(3-(5-(氟-2-(3-氟-4-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-316之製備
Figure TWI613196BD00699
標題化合物係經由使用(R)-3-氟-4-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應 圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.85-2.00(m,1H),2.20(m,1H),3.70-3.90(m,4H),4.90(s,1H),5.73(dd,J=1.56 & 10.04Hz,1H),6.23(dd,J=1.76 & 17.00Hz,1H),6.44(dd,J=10.08 & 16.88Hz,1H),7.28(t,J=8.04Hz,1H),7.40-7.47(m,2H),7.67-7.71(m,2H),7.68(dd,J=1.96 & 14.08Hz,1H),7.92(s,1H),8.1(d,J=3.64Hz,1H),9.21(s,1H),9.44(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 452.0(M-1).
實例207
1-(4-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-325之製備
Figure TWI613196BD00700
標題化合物係經由使用4-胺苯甲酸甲酯置換步驟1中之2，及3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.01(s,3H),2.15(d,J=0.72Hz,3H),3.31(s,3H),3.66(dd,J=3.64 & 4.56Hz,2H),4.11(dd,J=4.44 & 6.12Hz,2H),6.93(s,1H),7.08(t,J=9.44Hz,1H),7.27(d,J=8.88Hz,1H),7.74(dd,J=2.44 & 14.24Hz,1H),7.93(d,J=8.96Hz,2H),7.98(d,J=8.92Hz,2H),8.20(d,J=3.64Hz,1H),9.35(s,1H),9.73(s,1H)；LCMS： m/e 455(M+1).
實例208
1-(3-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-2-烯-1-酮I-323之製備
Figure TWI613196BD00701
標題化合物係經由使用2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.95(s,3H),2.14(s,3H),3.31(s,3H),3.63(t,J=4.64Hz,2H),4.06(t,J=4.36Hz,2H),6.85(bs,1H),6.97(t,J=9.52Hz,1H),7.26(bd,J=8.32Hz,1H),7.48(t,J=7.92Hz,1H),7.62-7.67(m,2H),8.08(bd,J=7.04Hz,1H),8.15-8.16(m,2H),9.29(s,1H),9.58(s,1H)；LCMS：m/e 455(M+1).
實例209
1-(4-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-324之製備
Figure TWI613196BD00702
標題化合物係經由使用4-胺苯甲酸甲酯置換步驟1中之2，3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，及異丙烯基溴化鎂置換步驟5中之8，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.0(s,3H),3.32(s,3H),3.66(t,J=4.36Hz,2H),4.11(t,J=4.44Hz,2H),5.55(s,1H),5.94(s,1H),7.07(t,J=9.32Hz,1H),7.26(t,J=9.4Hz,1H),7.72-7.76(m,3H),7.99(d,J=8.44Hz,2H),8.21(d,J=3.56Hz,1H),9.38(s,1H),9.75(s,1H)；LCMS：m/e 441.2(M+1).
實例210
1-(4-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-酮I-329之製備
Figure TWI613196BD00703
標題化合物係經由使用4-胺苯基乙酸乙酯置換步驟1中之2，3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，及異丙烯基溴化鎂置換步驟5中之8，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.79(s,3H),3.30(s,3H),3.62-3.65(m,2H),4.06(s,2H),4.08-4.10(m,2H),5.95(d,J=1Hz,1H),6.27(s,1H),7.01(t,J=9.44Hz,1H),7.15(d,J=8.52Hz,2H),7.28(d,J=8.88Hz,1H),7.64-7.70(m,3H),8.08(d,J=3.72Hz,1H), 9.19(s,1H),9.33(s,1H)；LCMS：m/e 455.3(M+1).
實例211
1-(4-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮I-331之製備
Figure TWI613196BD00704
標題化合物係經由使用4-胺苯基乙酸乙酯置換步驟1中之2，3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.84(d,J=1Hz,3H),2.05(d,J=0.92Hz,3H),3.30(s,3H),3.62-3.64(m,2H),3.68(s,2H),4.07-4.09(m,2H),6.21(t,J=1.2Hz,1H),7.01(t,J=8.68Hz,1H),7.16(d,J=8.48Hz,2H),7.26(d,J=8.96Hz,1H),7.65-7.72(m,3H),8.08(d,J=3.72Hz,1H),9.20(s,1H),9.34(s,1H)；LCMS：m/e 469.3(M+1).
實例212
1-(3-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-2-甲基丙-2-烯-1-酮I-322之製備
Figure TWI613196BD00705
標題化合物係經由使用1,3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，及異丙烯基溴化鎂置換步驟5中之8，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.96(s,3H),3.30(s,3H),3.63(t,J=4.6Hz,2H),4.07(t,J=4.36Hz,2H),5.62(s,1H),6.00(s,1H),6.99(t,J=9.24Hz,1H),7.26(d,J=8.92Hz,1H),7.39(d,J=7.56Hz,1H),7.46(t,J=7.72Hz,1H),7.62(bd,J=14.4Hz,1H),7.93(s,1H),8.12-8.14(m,2H),9.25(s,1H),9.58(s,1H)；LCMS：m/e 441.2(M+1).
實例213
1-(3-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-3-甲基丁-3-烯-2-酮I-328之製備
Figure TWI613196BD00706
標題化合物係經由使用3-胺苯基乙酸乙酯置換步驟1中之2，3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之 4，及異丙烯基溴化鎂置換步驟5中之8，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.8(s,3H),3.31(s,3H),3.64(t,J=4.56Hz,2H),4.06(s,2H),4.09(t,J=4.37Hz,2H),5.95(s,1H),6.23(s,1H),6.92(d,J=7.52Hz,1H),7.02(t,J=9.4Hz,1H),7.27(t,J=7.8Hz,2H),7.50(s,1H),7.66-7.72(m,2H),8.10(d,J=3.56Hz,1H),9.21(s,1H),9.36(s,1H)；LCMS：m/e 455.1(M+1).
實例214
2-((3-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)(羥)甲基丙烯腈I-326之製備
Figure TWI613196BD00707
標題化合物係經由使用3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例107所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.30(s,3H),3.62-3.65(m,2H),4.09(t,J=4.6Hz,2H),5.29(d,J=3.84Hz,1H),6.13(s,1H),6.19(s,1H),6.31(d,J=4.04Hz,1H),7.03(t,J=9.24Hz,1H),7.10(d,J=7.44Hz,1H),7.28(d,J=8.72Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.62(s,1H),7.66(dd,J=2.32 & 14.44Hz,1H),7.89(d,J=8.2Hz,1H),8.10(d,J=3.68Hz,1H),9.14(s,1H),9.45(s,1H)；LCMS：m/e 454(M+1).
實例215
2-((4-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)(羥)甲基)丙烯腈I-327之製備
Figure TWI613196BD00708
標題化合物係經由使用4-胺苯甲酸甲酯置換步驟1中之2，及3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例107所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.30(s,3H),3.64(dd,J=2.96 & 4.56Hz,2H),4.08(t,J=4.48Hz,2H),5.29(d,J=3.8Hz,1H),6.11(s,1H),6.21(s,1H),6.24(d,J=4.12Hz,1H),7.01(t,J=9.4Hz,1H),7.29-7.34(m,3H),7.68(dd,J=2.2 & 14.16Hz,1H),7.77(d,J=8.52Hz,2H),8.11(d,J=3.68Hz,1H),9.23(s,1H),9.42(s,1H)；LCMS：m/e 454.0(M+1).
實例216
N-(3-(2-(4-氯-3-(2-羥-2-甲基丙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-249之製備
Figure TWI613196BD00709
標題化合物係經由使用4-氯-3-(2-羥-2-甲基丙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.20(s,6H),3.61(s,2H),4.61(s,1H),5.75(d,J=11.4Hz,1H),6.24(d,J=18.36Hz,1H),6.44(dd,J=10.32 & 17.08Hz,1H),7.13(d,J=8.64Hz,1H),7.28(t,J=8Hz,1H),7.37-7.44(m,3H),7.55(d,J=7.08Hz,1H),7.93(s,1H),8.12(d,J=3.44Hz,1H),9.23(s,1H),9.47(s,1H),10.11(s,1H)；LCMS：m/e 472.0(M+1).
實例217
N-(3-(5-(氟-2-(3-氟-4-(2-羥-2-甲基丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-315之製備
Figure TWI613196BD00710
標題化合物係經由使用3-氟-4-(2-羥-2-甲基丙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.19(s,6H),3.67(s,2H),4.62(s,1H),5.75(d,J=10.4Hz,1H),6.25(d,J=17.2Hz,1H),6.45(dd,J=10 & 16.8Hz,1H),6.94(t,J=9.2Hz,1H),7.29(t,J=8Hz,2H),7.43(d,J=8.4Hz,1H),7.49(d,J=7.6Hz,1H),7.67(d,J=13.6Hz,1H),7.94(s,1H),8.11(d,J=3.6Hz,1H),9.19(s,1H),9.45 (s,1H),10.14(s,1H)；LCMS：m/e 456(M-1).
實例218
N-(3-(5-(氟-2-(3-氟-4-(1-羥丙-2-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-333之製備
Figure TWI613196BD00711
標題化合物係經由使用3-氟-4-(2-羥-1-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.16(d,J=6.12Hz,3H),3.40-3.46(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.22(六峰，J=5.6Hz,1H),4.84(t,J=5.68Hz,1H),5.75(dd,J=1.96 & 10.08Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.46(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.98(t,J=9.32Hz,1H),7.26-7.31(m,2H),7.43(d,J=8.76Hz,1H),7.49(d,J=8Hz,1H),7.68(dd,J=2.44 & 14.28Hz,1H),7.95(s,1H),8.11(d,J=3.68Hz,1H),9.23(s,1H),9.46(s,1H),10.17(s,1H)；LCMS：m/e 442.2(M+1).
實例219
N-(3-(2-(4-(2,3-二羥丙氧)-3-氟苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-334之製備
Figure TWI613196BD00712
標題化合物係經由使用4-(2,3-二羥丙氧)-3-氟苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.42(t,J=5.6Hz,2H),3.7-3.8(m,1H),3.8-3.9(m,1H),3.94(dd,J=4.36 & 9.92Hz,1H),4.65(t,J=5.64Hz,1H),4.93(d,J=5.08Hz,1H),5.7-5.8(m,1H),6.24(dd,J=1.64 & 16.84Hz,1H),6.44(dd,J=10 & 16.96Hz,1H),6.94(t,J=9.32Hz,1H),7.28(t,J=7.96Hz,2H),7.40(d,J=8.28Hz,1H),7.49(d,J=7.44Hz,1H),7.66(d,J=14.24Hz,1H),7.92(s,1H),8.09(d,J=3.6Hz,1H),9.17(s,1H),9.45(s,1H),10.15(s,1H)；LCMS：m/e 456(M-1).
實例220
N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-336之製備
Figure TWI613196BD00713
標題化合物係經由使用4-氯-3-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應 圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.22(s,6H),3.47(d,J=5.88Hz,2H),4.88(t,J=5.84Hz,1H),5.75(dd,J=3.24 & 10Hz,1H),6.25(dd,J=2 & 16.92Hz,1H),6.46(dd,J=10.12 & 17.08Hz,1H),7.15(d,J=8.8Hz,1H),7.31(t,J=8.2Hz,1H),7.40-7.45(m,1H),7.51-7.60(m,3H),7.93(s,1H),8.13(d,J=3.56Hz,1H),9.24(s,1H),9.47(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 472.2(M+1).
實例221
N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-337之製備
Figure TWI613196BD00714
標題化合物係經由使用4-氯-3-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.18(d,J=6.12Hz,3H),3.40-3.47(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.82(t,J=5.6Hz,1H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),7.12(d,J=8.76Hz,1H),7.29(t,J=8.08Hz,1H),7.40-7.44(m,3H),7.52(d,J=8.44Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.64Hz,1H),9.21(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 458.0(M+1).
實例222
N-(3-(2-(4-(2,3-二羥丙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-335之製備
Figure TWI613196BD00715
標題化合物係經由使用4-(1-羥丙-2-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.43(dd,J=0.64 & 6.84Hz,2H),3.70-3.80(m,2H),3.85-3.95(m,1H),4.62(t,J=5.6Hz,1H),4.88(d,J=4.76Hz,1H),5.75(dd,J=1.76 & 10.08Hz,1H),6.25(dd,J=1.72 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.88Hz,1H),6.74(d,J=9Hz,2H),7.27(t,J=8.08Hz,1H),7.39(d,J=8.04Hz,1H),7.38-7.53(m,3H),7.93(s,1H),8.05(d,J=3.68Hz,1H),8.93(s,1H),9.35(s,1H),10.11(s,1H)；LCMS：m/e 440.3(M+1).
實例223
(R)-N-(3-(2-(4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-341之製備
Figure TWI613196BD00716
標題化合物係經由使用(R)-4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.85-1.95(m,1H),2.0-2.15(m,1H),3.60-3.70(m,1H),3.73-3.83(m,3H),4.68(s,1H),5.74(dt,J=1.92 & 10.0Hz,1H),6.23(dd,J=1.88 & 16.92Hz,1H),6.43(dd,J=10.12 & 16.96Hz,1H),7.14(d,J=8.72Hz,1H),7.29(t,J=8.08Hz,1H),7.33(dd,J=4.16 & 8.76Hz,1H),7.41-7.47(m,3H),7.90(s,1H),8.13(d,J=3.56Hz,1H),9.28(s,1H),9.47(s,1H),10.13(s,1H)；LCMS：m/e 469.8(M+1).
實例224
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-332之製備
Figure TWI613196BD00717
標題化合物係經由使用3-氟-4-(1-羥-2-甲基丙-2-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.13(s,6H),3.36(d,J=5.84Hz,2H),4.86(t,J=5.84Hz,1H),5.73(dd,J=1.96 & 10.04Hz,1H),6.24(dd,J=1.96 & 16.96Hz,1H),6.44(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),6.95(t,J=9.16Hz,1H),7.23(dd,J=1.64 & 8.96Hz,1H),7.28(t,J =8.12Hz,1H),7.43(d,J=8.8Hz,1H),7.48(d,J=7.92Hz,1H),7.70(dd,J=2.48 & 13.84Hz,1H),7.92(s,1H),8.11(d,J=3.68Hz,1H),9.25(s,1H),9.45(s,1H),10.10(s,1H)；LCMS：m/e 456.2(M+1).
實例225
N-(3-(2-(3-(2,3-二羥丙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-339之製備
Figure TWI613196BD00718
標題化合物係經由使用3-(2,3-二羥丙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(MeOD)δ ppm：3.59-3.69(m,2H),3.88-3.98(m,3H),5.78(dd,J=2.16 & 9.6Hz,1H),6.36(dd,J=2.24 & 17.04Hz,1H),6.44(dd,J=9.56 & 16.96Hz,1H),6.54-6.57(m,1H),7.08-7.12(m,2H),7.32(t,J=7.92Hz,2H),7.44(dd,J=7.88 & 13.4Hz,2H),7.94(d,J=3.8Hz,1H),8.09(s,1H)；LCMS：m/e 440.1(M+1).
實例226
N-(4-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-351之製備
Figure TWI613196BD00719
標題化合物係經由使用第三丁氧羰基胺-4-胺苯胺置換步驟1中之2，及3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.30(s,3H),3.63(t,J=4.6Hz,2H),4.08(t,J=4.48Hz,2H),5.74(dd,J=2 & 10.08Hz,1H),6.25(dd,J=1.96 & 16.92Hz,1H),6.44(dd,J=10.04 & 16.96Hz,1H),7.02(t,J=9.48Hz,1H),7.23(bd,J=7.44Hz,1H),7.64(d,J=9Hz,2H),7.70-7.74(m,3H),8.07(d,J=3.72Hz,1H),9.19(s,1H),9.34(s,1H),10.13(s,1H)；LCMS：m/e 442.0(M+1).
實例227
2-((3-(5-(氟-2-(6-(2-羥甲基丙氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)(羥)甲基)丙烯腈I-312之製備
Figure TWI613196BD00720
標題化合物係經由使用3-胺-6-(2-羥-2-甲基丙氧)吡啶置換步驟2中之4，根據實例107所述之反應圖、 步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.18(s,6H),3.98(s,2H),4.61(s,1H),5.31(d,J=3.88Hz,1H),6.13(s,1H),6.19(s,1H),6.32(d,J=4Hz,1H),6.75(d,J=8.88Hz,1H),7.10(d,J=7.72Hz,1H),7.33(t,J=7.84Hz,1H),7.68(s,1H),7.84(d,J=7.52Hz,1H),7.96(dd,J=2.72 & 8.88Hz,1H),8.08(d,J=3.64Hz,1H),8.33(d,J=1.76Hz,1H),9.06(s,1H),9.44(s,1H)；LCMS：m/e 451(M+1).
實例228
4-(4-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)苯氧)-N-甲基吡啶甲醯胺I-342之製備
Figure TWI613196BD00721
標題化合物係經由使用4-(4-胺苯氧)-N-甲基吡啶甲醯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)500.2
實例229
(R)-1-(3-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-344之製備
Figure TWI613196BD00722
標題化合物係經由使用(R)-1-第三丁氧羰基-3-胺哌啶置換步驟1中之2，及3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)434.1。
實例230
(R)-1-(3-(4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-345之製備
Figure TWI613196BD00723
標題化合物係經由使用(R)-1-第三丁氧羰基-3-胺哌啶置換步驟1中之2，及4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)416.2。
實例231
4-(4-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)苯氧)吡啶I-346之製備
Figure TWI613196BD00724
標題化合物係經由使用4-(4-胺苯氧)吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(RT=2.802/(M+H))500.2
實例232
1-((R)-3-(5-氟-2-(4-((S)-四氫呋喃-3-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-347之製備
Figure TWI613196BD00725
標題化合物係經由使用(R)-1-第三丁氧羰基-3-胺哌啶置換步驟1中之2，及4-(S)-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)428.3。
實例233
1-((R)-3-(5-氟-2-(4-((R)-四氫呋喃-3-基氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)哌啶-1-基)丙-2-烯-1-酮I-348之製備
Figure TWI613196BD00726
標題化合物係經由使用(R)-1-第三丁氧羰基-3-胺哌啶置換步驟1中之2，及4-(R)-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)428.3。
實例234
N-(3-(2-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure TWI613196BD00727
-6-基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-349之製備
Figure TWI613196BD00728
標題化合物係經由使用6-胺-2,3-二氫苯并[b][1,4]二
Figure TWI613196BD00729
置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)408。
實例235
1-(6-(4-(3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)-2H-苯并[b][1,4]
Figure TWI613196BD00730
-4(3H)-基)丙-2-烯-1-酮I-343之製備
Figure TWI613196BD00731
標題化合物係經由使用3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧)苯胺置換步驟1中之2，根據實例35所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)533.1。
實例236
N-(3-(5-氰基-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)丙烯醯胺I-350之製備
Figure TWI613196BD00732
標題化合物係經由使用3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例94所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)449.1。
實例237
N-(3-(5-三氟甲基-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)丙烯醯胺I-352之製備
Figure TWI613196BD00733
標題化合物係經由使用3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟1中之2，根據實例189所述之反應圖、步驟及中間物製備。LC/MS(M+H)492.1。
實例238
N-(3-(2-(4-氯-3-(2-甲氧乙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)丙烯醯胺I-321之製備
Figure TWI613196BD00734
標題化合物係經由使用4-氯-3-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.30(s,3H),3.60(t,J=4.56Hz,2H),3.88(t,J=3.48Hz,2H),5.74(dd,J=4.36 & 10.0Hz,1H),6.24(dd,J=1.8 & 16.88Hz,1H),6.44(dd,J=4.36 & 10.0Hz,1H),7.13(d,J=8.72Hz,1H),7.28(t,J=8.04Hz,1H),7.33(dd,J=2.16 & 8.8Hz,1H),7.41(d,J=7.96Hz,1H),7.47-7.49(m,2H),7.84(s,1H),8.13(d,J=3.6Hz,1H),9.27(s,1H),9.47(s,1H),10.12(s,1H)； LCMS：m/e 458.0(M+1).
實例239
N-(3-(5-氟-2-(6-(2-羥-2-甲基丙氧)吡啶-3-基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-313之製備
Figure TWI613196BD00735
標題化合物係經由使用3-胺-6-(2-羥-2-甲基丙氧)吡啶置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.16(s,6H),3.93(s,2H),4.57(s,1H),5.74(dd,J=1.68 & 10.04Hz,1H),6.24(dd,J=1.84 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.04 & 16.88Hz,1H),6.65(d,J=8.88Hz,1H),7.26(t,J=8.04Hz,1H),7.39(d,J=8Hz,1H),7.48(d,J=7.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.99(dd,J=2.72 & 8.92Hz,1H),8.07(d,J=3.68Hz,1H),8.27(d,J=2.52Hz,1H),9.06(s,1H),9.41(s,1H),10.1(s,1H)；LCMS：m/e 439.0(M+1).
實例240
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(3-甲基磺醯基)丙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-318之製備
Figure TWI613196BD00736
標題化合物係經由使用3-氟-4-(3-(甲基磺醯基)丙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：2.05-2.15(m,2H),3.01(s,3H),3.24(t,J=7.56Hz,2H),4.05(t,J=6.12Hz,2H),5.74(dd,J=1.84 & 9.72Hz,1H),6.24(dd,J=1.72 & 16.96Hz,1H),6.44(dd,J=10 & 16.84Hz,1H),6.96(t,J=9.36Hz,1H),7.28(t,J=8.04Hz,2H),7.40(d,J=7.8Hz,1H),7.48(d,J=8.32Hz,1H),7.69(dd,J=2.2 & 14.4Hz,1H),7.91(s,1H),8.10(d,J=3.64Hz,1H),9.20(s,1H),9.44(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 504.2(M+1).
實例241
1-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)-4-甲基戊-3-烯-2-酮I-330之製備
Figure TWI613196BD00737
標題化合物係經由使用4-胺甲基苯甲酸乙酯置換步驟1中之2，及3-氟-4-(2-甲氧乙氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例112所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.83(s,3H),2.05(s,3H),3.31(s,3H),3.64(t,J=4.56Hz,2H),3.69(s,2H),4.08(t,J=4.4Hz,2H),6.18(s,1H),6.92(d,J=7.44Hz,1H),7.01(t,J=9.36Hz,1H),7.27(t,J=7.84Hz,2H),7.51(s,1H),7.64-7.71(m,2H),8.09(d,J=3.64Hz,1H),9.19(s,1H),9.34(s,1H)；LCMS：m/e 469.1(M+1).
實例242
N-(3-(2-(4-氯-3-(2,3-二羥丙氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-353之製備
Figure TWI613196BD00738
標題化合物係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00739
A)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，110℃ 16h；B)TFA,CH2Cl2,rt,2h；C)丙烯醯氯，K2CO3,NMP,rt,45min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00740
2(200毫克，0.77毫莫耳)，1(262毫克，0.77毫莫耳)，Pd(OAc)2(17.3毫克，0.07毫莫耳)，BINAP(24毫克，0.038毫莫耳)及Cs2CO3(630毫克，1.9毫莫耳)於除氣甲苯(甲苯經以氮氣掃除30分鐘)之溶液於100℃於氮氣氣氛下加熱16小時。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯(15毫升)稀釋，及通過矽藻土過濾。濾液以水(5毫升)及鹽水(3毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮獲得3(0.3克，69%)呈黃色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00741
於3(300毫克，0.5毫莫耳)於無水二氯甲烷(6毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加CF3COOH(3毫升)，及反應混合物於此溫度維持30分鐘。允許反應回到室溫，及於此溫度攪拌3小時。反應混合物於減壓下濃縮，殘質以水(5毫升)淬熄，以碳酸鈉溶液鹼化，及以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取。組合萃取物以水(5毫升)及鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水，及於減壓下濃縮，獲得4(200毫克，88%)呈黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00742
於4(240毫克，0.5毫莫耳)於NMP(1.5毫升)之已攪拌之溶液內，於0℃添加碳酸鉀(780毫克，5.7毫莫耳)及丙烯醯氯(57毫克，0.5毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌3小時。反應混合物進一步於室溫攪拌30分鐘，藉逐滴添加至10%碳酸氫鈉攪拌中之冷溶液淬熄，及於0℃攪拌30分鐘。固體沉澱出，通過布克納漏斗過濾分離。固體以冷水洗滌，溶解於乙酸乙酯(20毫升)，使用三乙基胺鹼化 及以水(2毫升)、鹽水(1毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘質藉製備性HPLC純化，獲得標題化合物(45毫克，15.5%)呈白色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.43-3.50(m,2H),3.78-3.85(m,2H),3.89-3.92(m,1H),4.65(t,J=5.6Hz,1H),4.93(d,J=4.8Hz,1H),5.76(dd,J=1.92 & 10.04Hz,1H),6.26(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.46(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),7.14(d,J=8.72Hz,1H),7.30(t,J=8.08Hz,1H),7.39-7.43(m,2H),7.46(dd,J=2.2 & 8.72Hz,1H),7.56(d,J=8.04Hz,1H),7.94(s,1H),8.14(d,J=3.6Hz,1H),9.24(s,1H),9.48(s,1H),10.13(s,1H)；LCMS：m/e 473.8(M+).
中間物2之合成
Figure TWI613196BD00743
A)DIAD,PPh3,Et3N，無水THF,rt,1h；B)H2,Ra Ni，甲醇，2h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00744
於2’(0.640克，3.7毫莫耳)於THF(20毫升) 之已攪拌之溶液內於氮氣氣氛下添加1’(0.5克，3.7毫莫耳)、PPh3(1.09克，4.1毫莫耳)及Et3N(0.73克，5.6毫莫耳)。反應混合物冷卻至0℃及添加DIAD(0.84克，4.1毫莫耳)。允許反應混合物來到室溫及攪拌1小時。反應以水淬熄，以乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，組合萃取物以水及鹽水溶液(各5毫升)洗滌。於減壓下濃縮後，所得殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯，9/1)，獲得3’(0.6克，60%)呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00745
於3’(0.3克，1.04毫莫耳)於甲醇之溶液內，於氮下添加阮尼鎳(60毫克，20% w/w)，及反應混合物維持於氫氣氣氛(氣囊壓力)下16小時。反應混合物通過矽藻土床過濾，濾液於減壓下濃縮。殘質以1.5N鹽酸(2毫升)稀釋及以乙酸乙酯(5毫升)洗滌去除有機雜質。水層以碳酸氫鈉溶液(5毫升)鹼化，以乙酸乙酯萃取，以水(2毫升)及鹽水(2毫升)洗滌，及以無水硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得2(0.2克，76.9%)呈褐色液體。
實例243
(S)-N-(3-(2-(4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-354之製備
Figure TWI613196BD00746
標題化合物係經由使用(S)-4-氯-3-(四氫呋喃-3-基氧)苯胺置換步驟2中之4，根據實例20所述之反應圖、步驟及中間物製備。LCMS：m/z 469.8(M+1)。
實例244
(N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(((2S,4R)-4-羥吡咯啶-2-基)甲氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-355之製備
Figure TWI613196BD00747
標題化合物係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00748
A)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，110℃,6h；B)TFA,CH2Cl2,rt,1h；C)(Boc)2O,30min然後丙烯醯氯，K2CO3,NMP,0℃,90min；D)HF(49% aq.水溶液)，CH3CN,rt,2h；E)TFA,DCM,rt,2h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00749
2(0.50克，1.13毫莫耳)、1(0.30克，1.13毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.0025克，0.1毫莫耳)、BINAP(0.0035克，0.05毫莫耳)及Cs2CO3於除氣甲苯(甲苯以氮氣掃除30 分鐘)之溶液於110℃於氮氣氣氛下加熱16小時。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質進一步以己烷洗滌獲得3(0.3克，42.8%)呈黃色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00750
於3(0.3克，0.44毫莫耳)於甲醇(5毫升)之溶液內，添加Pd/C(0.030克，10% w/w)，允許反應混合物於室溫於氫氣氣氛(汽球)下攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾，於減壓下濃縮，獲得4(0.19克，67.6%)呈黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00751
於4(0.1克，0.15毫莫耳)於NMP(1.0毫升)之已攪拌之溶液內，於室溫添加Boc酸酐(0.046克，0.212毫莫耳)，及反應混合物於室溫攪拌60分鐘。然後冷卻至0℃，於其中添加碳酸鉀(0.107克，0.77毫莫耳)，丙烯醯氯(0.016克，0.18毫莫耳)，及反應混合物於0℃攪拌90分鐘。然後反應混合物逐滴添加至10%碳酸氫鈉之攪拌中的冷溶 液。添加完成後，溶液又於0℃攪拌30分鐘，通過布克納漏斗過濾，分離固體。固體以冷水、己烷洗滌及溶解於甲醇：二氯甲烷(50：50，10毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(5毫升)，三乙基胺添加至其中，及以乙酸乙酯(2 x 10毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，甲醇/氯仿：4/96)，獲得5(0.075克，71.4%)呈黃色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00752
於5(15毫克，0.02毫莫耳)於乙腈之溶液內於0℃添加HF(49%水溶液，0.0048毫升，0.024毫莫耳)。反應混合物於室溫攪拌2小時，以乙酸乙酯(2毫升)萃取，以水(1毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及過濾。濾液於減壓下濃縮。殘質藉LCMS顯示60%純度，未經進一步純化即用於次一步驟。
步驟-5
Figure TWI613196BD00753
於6(0.008克，0.013毫莫耳)於二氯甲烷 (0.024毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加TFA(0.016毫升)。允許反應混合物回復室溫，又攪拌2小時。然後濃縮及與冷10%碳酸氫鈉(1.0毫升)一起攪拌。以乙酸乙酯(2 x 2毫升)萃取，組合乙酸乙酯萃取物以鹽水(1毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮。粗產物殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，甲醇/氯仿：2/98)，然後藉製備性TLC純化獲得標題化合物(2毫克，藉HPLC測得81%純度，及藉LCMS測得79%純度)呈白色固體。LCMS：m/e 483(M+)。
化合物2係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00754
A)MeOH,SOCl2，回流，5h；B)(Boc)2O,Et3N,CH2Cl2,rt,5h；C)TBDMS-Cl，咪唑，DMF,rt,16h；D)LAH溶液(1M於THF),-20℃,20min；E)DIAD,PPh3,Et3N,THF,16h；F)H2, Pd/C，甲醇，rt,16h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00755
於1’(2克，15.26毫莫耳)之已攪拌之溶液內添加經由將亞磺醯氯(2毫升)添加至甲醇(20毫升)製備之溶液。反應混合物經回流加熱5小時。反應完成後，於減壓下去除甲醇，獲得2’呈無色鹽(3.0克)，其就此用於次一反應。
步驟-2
Figure TWI613196BD00756
於2’(3.0克，12.24毫莫耳)於DCM(30毫升)之已攪拌之溶液內添加三乙基胺(1.85克，18.31毫莫耳)及Boc酸酐(2.92克，13.46毫莫耳)。於室溫持續攪拌5小時，隨後反應以水淬熄。有機層經分離，乾燥及於減壓下濃縮。殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，100%乙酸乙酯)，獲得3’(3.2克，64%)，呈白色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00757
於3’(3克，12.24毫莫耳)於DMF(30毫升)之已攪拌溶液內添加咪唑(1.2克，18.36毫莫耳)，接著添加TBDMS氯(1.84克，12.24毫莫耳)。持續攪拌16小時。反應混合物以乙酸乙酯(50毫升)稀釋，乙酸乙酯層經分離。以水(5毫升)、鹽水溶液(5毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯：6/4)獲得4’(3.2克，80%)呈無色液體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00758
於4’(0.5克，1.39毫莫耳)於THF(5毫升)之已攪拌之溶液內於-20℃添加LAH(1.39毫升，1M溶液，1.39毫莫耳)。反應於同溫持續15分鐘，隨後以硫酸鈉溶液淬熄。反應質塊通過矽藻土過濾，濾液於減壓下濃縮。殘質以乙酸乙酯(10毫升)稀釋，以無水硫酸鈉脫水，過濾及於減壓下濃縮，獲得5’(0.3克，65%)呈無色液體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00759
於5’(0.1克，0.3毫莫耳)於THF(6毫升)之已攪拌之溶液內，於氮氣氣氛下添加6’(0.047克，0.3毫莫 耳)、PPh3(0.16克，0.64毫莫耳)及Et3N(0.048克，0.48毫莫耳)。反應混合物冷卻至0℃，及於其中添加DIAD(0.094克，0.48毫莫耳)。允許反應混合物回復室溫，及於該溫度攪拌1小時。以水淬熄，以乙酸乙酯(2 x 5毫升)萃取，組合乙酸乙酯萃取物以水及以鹽水溶液(各5毫升)洗滌。於減壓下濃縮後，所得殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯：9/1)，獲得7’(0.120克，85%)呈黃色固體。
步驟-6
Figure TWI613196BD00760
於7’(0.1克，0.21毫莫耳)於甲醇(5毫升)之溶液內添加Pd/C(0.010克，10% w/w)，允許反應混合物於氫氣氣氛下(氣囊)於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮，獲得2(0.085克，91%)呈褐色黏稠油。其未經進一步純化即用於次一步驟。
實例245
2-(2-(4-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)-2-氟苯氧)乙氧)乙基胺甲酸第三丁酯I-356之製備
Figure TWI613196BD00761
標題化合物係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00762
A)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，110℃,6h；B)TFA,CH2Cl2,RT 1h；C)(Boc)2O,30min然後丙烯醯氯，K2CO3,NMP,0℃,90min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00763
2(0.050克，0.159毫莫耳)、1(0.053克，0.159毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.0035克，0.01590毫莫耳)、BINAP(0.0049克，0.0079毫莫耳)及Cs2CO3(0.129克，0.3975毫莫耳)於除氣甲苯(甲苯以氮氣掃除30分鐘)之溶液於110℃於氮氣氣氛下加熱16小時。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質進一步以己烷洗滌獲得3(0.049克，50%)呈褐色 固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00764
於3(0.047克，0.0762毫莫耳)於無水二氯甲烷(3毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加CF3COOH(1.0毫升)，及反應混合物於0℃攪拌30分鐘。允許反應達到室溫及於該溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮，殘質以碳酸氫鈉溶液(3毫升)淬熄。內容物以乙酸乙酯(3 x 10毫升)萃取，組合乙酸乙酯萃取物以水(10毫升)接著以10%檸檬酸溶液(3 x 10毫升)洗滌。組合檸檬酸萃取物以10%氫氧化鈉溶液鹼化，及以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。乙酸乙酯萃取物以水(20毫升)、鹽水(10毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水，獲得4(0.028克，88%)呈淺黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00765
於4(0.028克，0.06731毫莫耳)於NMP(1.0毫升)之已攪拌之溶液內於室溫添加(Boc)2O(0.016克，0.07404毫莫耳)，及反應混合物於室溫攪拌30分鐘。冷卻至0℃，於其中添加碳酸鉀(0.051克0.372，毫莫耳)及丙烯醯氯(0.0067克，0.07404毫莫耳)，反應混合物於0℃攪拌30 分鐘。反應混合物逐滴添加至10%碳酸氫鈉之攪拌中之冷溶液。於添加完成後，溶液於0℃又攪拌30分鐘，通過布克納漏斗過濾分離固體。固體以冷水、己烷洗滌，及溶解於甲醇：二氯甲烷(50：50，5毫升)，及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(3毫升)，三乙基胺添加至其中，以乙酸乙酯(2 x 5毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得標題化合物(0.016克，42%)呈灰色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.37(s,9H),3.09(d,J=5.5Hz,2H),3.43(d,J=5.84Hz,2H),3.69(s,2H),4.05(s,2H),5.75(d,J=11.12Hz,1H),6.25(d,J=16.76Hz,1H),6.46(dd,J=10.12 & 16.84Hz,1H),6.81(s,1H),6.96(t,J=9.12Hz,1H),7.24-7.31(m,2H),7.43(d,J=7.96Hz,1H),7.49(d,J=7.56Hz,1H),7.68(d,J=14Hz,1H),7.94(s,1H),8.11(d,J=3.24Hz,1H),9.21(s,1H),9.46(s,1H),10.15(s,1H)；LCMS：m/e 571.1(M+1).
中間物2係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00766
A)(Boc)2O,aq.NaOH,rt,16h；B)DIAD,PPh3,Et3N，無水THF,rt,1h；C)H2,Pd/C，乙醇，rt,16h.
步驟-1
Figure TWI613196BD00767
於氫氧化鈉(0.76克，0.019毫莫耳)於水(9.6毫升)之溶液內，於室溫添加1’(2.0克，19.022毫莫耳)，及反應攪拌30分鐘。以5分鐘時間逐滴添加Boc酸酐(4.561克，20.92毫莫耳)於THF(12.0毫升)之溶液至其中。反應混合物於室溫攪拌16小時。於減壓下濃縮，以水(20毫升)稀釋及以乙酸乙酯(4 x 50毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(50毫升)、鹽水(50毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水獲得2’(3.2克，82%)呈黏稠油。
步驟-2
Figure TWI613196BD00768
於2’(0.38克，1.851毫莫耳)於THF(6毫升)之已攪拌之溶液內，於氮氣氣氛下添加3’(0.29克，1.851毫莫耳)、PPh3(0.534克，2.0361毫莫耳)及Et3N(0.280克，2.776毫莫耳)。反應混合物冷卻至0℃，及於其中添加DIAD(0.411克，2.0361毫莫耳)。允許反應混合物回復室溫，及於該溫度攪拌1小時。以水淬熄，以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取，組合乙酸乙酯萃取物以水及以鹽水溶液(各5毫升)洗滌。於減壓下濃縮後，所得殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯：9/1)獲得4’(0.360克，粗產物)呈黃色固體。
步驟-3
Figure TWI613196BD00769
於4’(0.360克，1.0456毫莫耳)於乙醇(10毫升)之溶液內添加Pd/C(0.072克，20% w/w)，允許反應混合物於氫氣氣氛下(1.5Kg氫壓)於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮，獲得2(0.28克，85%)呈褐色黏稠油。其未經進一步純化即用於次一步驟。
實例246
N1-(2-(2-(4-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)-2-氟苯氧)乙氧)乙基)-N5-(15-酮基-18-((3aR,4R,6aS)-2-酮基八氫-1H-噻吩并[3,4-d]咪唑-4-基)-4,7,10-三
Figure TWI613196BD00770
-14-吖十八烷基)戊二醯胺I-362之製備
Figure TWI613196BD00771
經由使用2-(2-(4-(4-(3-丙烯醯胺苯基胺)-5-氟嘧啶-2-基胺)-2-氟苯氧乙氧)乙基)胺甲酸第三丁酯(I-356，述於實例245)置換步驟1中之I-45，根據實例204說明之反應圖、步驟及中間物製備標題化合物。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：10.1(s,1H),9.87(s,1H),9.52(s,1H),8.09(d,J=4.1Hz,1H),7.86(s,1H),7.78(t,J=5.5Hz,1H),7.66(m,3H),7.48(dd,J=2.3 & 13.8Hz,1H),7.33(m,2H),7.21(t,J=7.8Hz,1H),7.11(d,J=9.2Hz,1H),6.90(t,J=9.2Hz,1H),6.34(m,2H),6.14(dd,J=2.3 & 17.0Hz,1H),5.66(dd,J=2.3 & 17.0Hz,1H),4.20(dd,J=5.0 & 7.3Hz,1H),3.99(m,3H),3.61(m,2H),3.12(q,J=6.0Hz,2H),2.97(m,9H),2.72(m,2H),2.46(m,2H),1.95(m,9H),1.1-1.6(m,18H)；LCMS：m/e 1013.(M+1).
實例247
N-(3-(5-氟-2-(3-氟-4-(2-(2-甲氧乙氧)乙氧)苯基胺)嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-359
Figure TWI613196BD00772
標題化合物係根據如下說明之反應圖、步驟 及中間物製備。
Figure TWI613196BD00773
A)DIAD,PPh3,Et3N，無水THF,rt,1h；B)H2,Pd/C，甲醇，rt,16h；C)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯，110℃,6h；D)TFA,CH2Cl2,rt,1h；E)(BOC)2O,30min，然後K2CO3,NMP,0℃,15min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00774
於1(0.5克，3.18毫莫耳)於THF(10毫升)之已攪拌之溶液內，於氮氣氣氛下添加2(0.38克，3.18毫莫耳)、PPh3(0.91克，3.498毫莫耳)及Et3N(0.48克，4.776毫莫耳)。反應混合物冷卻至0℃，及於其中添加DIAD(0.707克，3.5毫莫耳)。允許反應混合物回復室溫，及於該溫度攪拌1小時。以水淬熄，以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取，組合 乙酸乙酯萃取物以水及以鹽水溶液(各5毫升)洗滌。於減壓下濃縮後，所得殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯：7/3)獲得3(0.61克，65%)呈白色固體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00775
於3(0.6克，2.31毫莫耳)於乙醇(20毫升)之溶液內添加Pd/C(0.060，10% w/w)，允許反應混合物於氫氣氣氛下(氣囊壓力)於室溫攪拌16小時。反應混合物通過矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮，獲得4(0.375克，70.7%)呈褐色黏稠油。
步驟-3
Figure TWI613196BD00776
4(0.275克，1.19毫莫耳)、5(0.403克，1.19毫莫耳)，根據實例20步驟-1製備，Pd(OAc)2(0.0026克，0.11毫莫耳)、BINAP(0.0037克，0.059毫莫耳)及Cs2CO3(0.969克，2.95毫莫耳)於除氣甲苯(甲苯以氮氣掃除30分鐘)之溶液於110℃於氮氣氣氛下加熱16小時。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽， 60-120，石油醚/乙酸乙酯5/5)獲得6(0.350克，55%)呈黃色固體。
步驟-4
Figure TWI613196BD00777
於6(0.3克，0.56毫莫耳)於無水二氯甲烷(3毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加CF3COOH(1.0毫升)，及反應混合物於0℃攪拌30分鐘。允許反應達到室溫及於該溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮，殘質以碳酸氫鈉溶液(3毫升)淬熄，及以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(20毫升)、鹽水(10毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水獲得7(0.15克，62.5%)，呈淺褐色黏稠液體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00778
於7(0.1克，0.23毫莫耳)於NMP(1.0毫升)之已攪拌之溶液內，於約0℃添加碳酸鉀(0.15克，1.1毫莫耳)、丙烯醯氯(0.0022克，0.25毫莫耳)及反應混合物於0℃攪拌30分鐘。反應混合物逐滴添加至10%碳酸氫鈉之攪拌中之冷溶液。添加完成後，溶液於0℃又攪拌30分鐘，通 過布克納漏斗過濾分離固體。固體以冷水、己烷洗滌，及溶解於甲醇：二氯甲烷(50：50，25毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(3毫升)，三乙基胺添加至其中及以乙酸乙酯(2 x 5毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得標題化合物(0.055克，50%)呈黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：3.24(s,3H),3.44(t,J=4.88Hz,2H),3.57(t,J=4.04Hz,2H),3.69(t,J=4.24Hz,2H),4.04(t,J=4.04Hz,2H),5.73(d,J=10.12Hz,1H),6.23(d,J=16.8Hz,1H),6.45(dd,J=10.12 & 16.92Hz,1H),6.95(t,J=9.4Hz,1H),7.28-7.30(m,2H),7.42(d,J=8.04Hz,1H),7.48(d,J=7.48Hz,1H),7.67(d,J=14.36Hz,1H),7.93(s,1H),8.10(d,J=3.44Hz,1H),9.20(s,1H),9.44(s,1H),10.14(s,1H)；LCMS：m/e 486.1(M+1).
實例248
(S)-N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥丙-2-基氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-357之製備
Figure TWI613196BD00779
標題化合物係根據如下說明之反應圖、步驟及中間物製備。
Figure TWI613196BD00780
A)TBDMSCl，咪唑CH2Cl2,0℃ 2h；B)DIAD,PPh3,Et3N，無水THF,rt,1h；C)H2，阮尼鎳，MeOH,2h；D)Pd(OAc)2,BINAP,Cs2CO3，甲苯110℃,6h；E)TFA,CH2Cl2,rt,1h；F)(BOC)2O,30min，然後2CO3,NMP,0℃,15min.
步驟-1
Figure TWI613196BD00781
於1(1克，13.1毫莫耳)於DCM之已攪拌之溶液於0℃添加咪唑(0.875克，13.1毫莫耳)及第三丁基二甲基矽烷基氯(1.98克，13.1毫莫耳)。維持同溫歷2小時，然後反應混合物經過濾及濃縮。殘質藉管柱層析術純化(中性礬土，石油醚/乙酸乙酯7/3)，獲得2(1.4克，56%)呈無色液體。
步驟-2
Figure TWI613196BD00782
於2(1.5克，7.89毫莫耳)於THF(15毫升)之已攪拌之溶液內，於氮氣氣氛下添加3(1.36克，7.89毫莫耳)、PPh3(2.27克，8.6毫莫耳)及Et3N(1.19克，11.1毫莫耳)。反應混合物冷卻至0℃，及於其中添加DIAD(1.75克，8.6毫莫耳)。允許反應混合物回復室溫，及於該溫度攪拌1小時。以水淬熄，以乙酸乙酯(3 x 5毫升)萃取，組合乙酸乙酯萃取物以水及以鹽水溶液(各5毫升)洗滌。於減壓下濃縮後，所得殘質藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯：7/3)獲得4(2.1克，76.9%)呈黃色油。
步驟-3
Figure TWI613196BD00783
於4(2克，5.7毫莫耳)於甲醇(20毫升)之溶液內添加阮尼鎳(3克)。允許反應混合物於氫氣氣氛(氣囊壓力)下於室溫攪拌2小時。反應混合物經矽藻土襯墊過濾及於減壓下濃縮，殘質藉管柱層析術純化(中性礬土，石油醚/乙酸乙酯，8/2)，獲得5(1.4克，77%)呈褐色黏稠油。
步驟-4
Figure TWI613196BD00784
6(0.2克，0.63毫莫耳)根據實例20步驟-1製備，1(0.213克，0.63毫莫耳)、Pd(OAc)2(0.014克，0.063毫莫耳)、BINAP(0.0019克，0.031毫莫耳)及Cs2CO3(0.511克，1.5毫莫耳)於除氣甲苯(甲苯以氮氣掃除30分鐘)之溶液於110℃於氮氣氣氛下加熱16小時。反應混合物經冷卻，以乙酸乙酯(20毫升)稀釋，以水(10毫升)、鹽水(10毫升)洗滌，及以硫酸鈉脫水。過濾接著於減壓下濃縮，獲得殘質，殘質進一步藉管柱層析術純化(二氧化矽，60-120，石油醚/乙酸乙酯7/3)獲得7(0.15克，38.4%)呈黃色固體。
步驟-5
Figure TWI613196BD00785
於7(0.15克，0.24毫莫耳)於無水二氯甲烷(5毫升)之已攪拌之溶液內於0℃添加CF3COOH(1.5毫升)，及反應混合物於0℃攪拌30分鐘。允許反應達到室溫及於該溫度攪拌1小時。於減壓下濃縮，殘質以碳酸氫鈉溶液(3毫升)淬熄，及以乙酸乙酯(3 x 25毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(20毫升)、鹽水(10毫升)洗滌及以硫酸鈉脫水獲得8(0.085克，86.7%)，呈白色固體。
步驟-6
Figure TWI613196BD00786
於8(0.085克，0.21毫莫耳)於NMP(2.0毫升)之已攪拌之溶液內，於約0℃添加碳酸鉀(0.29克，2.1毫莫耳)及丙烯醯氯(1M於THF之溶液，0.21毫升，0.21毫莫耳)及反應混合物於0℃攪拌30分鐘。反應混合物逐滴添加至10%碳酸氫鈉之攪拌中之冷溶液。添加完成後，溶液於0℃又攪拌30分鐘，通過布克納漏斗過濾分離固體。固體以冷水、己烷洗滌，及溶解於甲醇：二氯甲烷(50：50，25毫升)及於減壓下濃縮。所得殘質懸浮於冷水(3毫升)，三乙基胺添加至其中及以乙酸乙酯(2 x 5毫升)萃取。組合乙酸乙酯萃取物以水(5毫升)、鹽水(5毫升)洗滌，以硫酸鈉脫水及於減壓下濃縮，獲得標題化合物(65毫克，67%)呈黃色固體。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.18(d,J=6.12Hz,3H),3.40-3.47(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.82(t,J=5.6Hz,1H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),7.12(d,J=8.76Hz,1H),7.29(t,J=8.08Hz,1H),7.40-7.44(m,3H),7.52(d,J=8.44Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.64Hz,1H),9.21(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 458.0(M+1).
實例249
(R)-N-(3-(2-(4-氯-3-(1-羥丙-2-基氧)苯基胺)-5-氟嘧啶-4-基胺)苯基)丙烯醯胺I-358之製備
Figure TWI613196BD00787
標題化合物係經由使用(R)-丙-1,2-二醇置換步驟-1中之1，根據實例248所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：1.18(d,J=6.12Hz,3H),3.40-3.47(m,1H),3.50-3.56(m,1H),4.20-4.30(m,1H),4.82(t,J=5.6Hz,1H),5.75(dd,J=1.88 & 10.08Hz,1H),6.25(dd,J=1.92 & 16.92Hz,1H),6.45(dd,J=10.08 & 16.92Hz,1H),7.12(d,J=8.76Hz,1H),7.29(t,J=8.08Hz,1H),7.40-7.44(m,3H),7.52(d,J=8.44Hz,1H),7.91(s,1H),8.12(d,J=3.64Hz,1H),9.21(s,1H),9.45(s,1H),10.12(s,1H)；LCMS：m/e 458.0(M+1).
實例250
(E)-4-(二甲基胺)-N-(3-(5-甲基-4-(間甲苯基胺)嘧啶-2-基胺)苯基)丁-2-烯醯胺I-360之製備
Figure TWI613196BD00788
標題化合物係經由使用(E)-4-(二甲基胺)丁 -2-烯醯胺置換步驟-3之丙烯醯氯，根據實例3所述之反應圖、步驟及中間物製備。1H NMR(DMSO-d6)δ ppm：7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.52(d,J=6.4Hz,1H),7.45(d,J=7.8Hz,1H),7.34(s,1H),7.31-7.26(m,1H),7.21(dd,J=8.2,8.0Hz,1H),7.01-6.92(m,4H)；6.27(s,1H),6.06(d,J=15.1Hz,1H),3.14(d,J=5.5Hz,2H),2.37(s,3H),2.31(s,6H),2.13(s,3H)；LCMS m/z 417(M+1).
生物學實例
後文說明用於測定本化合物用作為BTK、TEC、ITK、BMX、ErbB1(EGFR)、ErbB2、ErbB4、及JAK3之抑制劑之生物活性的檢定分析。
實例251 用於抗BTK之強度評估之歐尼爾(Omnia)檢定分析方案
以下說明使用EGFR-WT及EGFR-T790M/L858R之方案及所遵照之方案BTK最佳化試劑條件。
檢定分析平台之機制由販售商(因維左金公司(Invitrogen)，加州卡斯貝)最明白說明於其網站於下列URL：www.invitrogen.com/content.cfm？pageid=11338或www.invitrogen.com/site/us/en/home/Products-and-Services/Applications/Drug-Discovery/Target-and-Lead-Identification-and-Validation/KinaseBiology/KB-Misc/Biochemical-Assays/Omnia-Kinase-Assays.html.
簡言之，得自因維左金公司之 EGFR-WT(PV3872)及得自BPS生科公司，加州聖地牙哥之EGFR-T790M/L858R(40350)、1.13X ATP(AS001A)及適當Tyr-Sox軛合胜肽酶基質(KCZ1001)之10份備料係於1X激酶反應緩衝液中製備，該緩衝液之組成為20mM Tris,pH 7.5,5mM MgCl2,1mM EGTA,5mM β-甘油磷酸，5%甘油(10X備料，KB002A)及0.2mM DTT(DS001A)。各5微升酶於康寧公司(Corning)(#3574)384-孔白色非結合表面微力價孔板(康寧公司，紐約州)與0.5微升體積50% DMSO及一連串稀釋之於50% DMSO製備之化合物一起於27℃前培養30分鐘。激酶反應始於添加45微升ATP/Tyr-Sox胜肽酶基質混合物，於得自生物科技公司(BioTek)(佛蒙特州，溫努斯基)之希奈基4(Synergy4)孔板讀取器於λex360/λem485每30-90秒監視一次歷經60分鐘時間。各次檢定分析結束時，檢驗得自各孔之進行曲線有關線性反應動力學及匹配統計學(R2，95%信度間隔，絕對平方和)。得自各次反應之初始速度(0分鐘至約30分鐘)係由相對螢光單位相對於時間(分鐘)作圖的斜率測定，然後對抑制劑濃度作圖，來於得自圖墊(GraphPad)軟體公司(加州聖地牙哥)之圖墊稜柱(GraphPad Prism)之可變斜率模型，由log[抑制劑]相對於反應估計IC50。
用於前述方案之已修改的BTK最適化試劑條件為： [BTK]=5nM,[ATP]=40mM,[Y5-Sox]=10mM(ATP KMapp~36mM).
實例252
表6顯示於BTK抑制檢定分析中本發明選定化合物之活性。化合物號碼係與表5中之化合物號碼相對應。作為標示為「A」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00789
10nM；作為標示為「B」之活性之化合物提供IC50為10-100nM；作為標示為「C」之活性之化合物提供IC50為100-1000nM；作為標示為「D」之活性之化合物提供IC50為1000-10,000nM；及作為標示為「E」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00790
10,000nM。
Figure TWI613196BD00791
Figure TWI613196BD00792
Figure TWI613196BD00793
Figure TWI613196BD00794
Figure TWI613196BD00795
Figure TWI613196BD00796
Figure TWI613196BD00797
Figure TWI613196BD00798
Figure TWI613196BD00799
Figure TWI613196BD00800
Figure TWI613196BD00801
Figure TWI613196BD00802
實例253 BTK枝狀細胞檢定分析
化合物I-2、I-4、及I-7係於枝狀細胞人布吉特氏淋巴瘤細胞檢定分析。枝狀細胞於T225燒瓶之懸浮液內生長，離心，再懸浮於50毫升不含血清之培養基及培養1小時。化合物添加至枝狀細胞於不含血清之培養基至終濃度為1、0.1、0.01、或0.001μM。枝狀細胞於化合物共同培養1小時，再度洗滌及再懸浮於100微升不含血清之培養基。然後細胞以1微克山羊F(ab’)2抗-人IgM刺激，於冰上培養10分鐘來活化B細胞受體傳訊徑路。10分鐘後，細胞以PBS洗一次，然後於冰上使用因維左金細胞萃取緩衝液溶解。得自溶解產物之共16微克蛋白質載荷至凝膠上，打墨點用於探測BTK酶基質PLCγ2的磷酸化。於枝狀細胞之BTK傳訊之劑量反應抑制作用顯示於第1、2、3、4及5圖。
表7顯示於BTK枝狀細胞抑制檢定分析中本發明之選定化合物之活性。化合物號碼係與表5中之化合 物號碼相對應。作為標示為「A」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00803
10nM；作為標示為「B」之活性之化合物提供IC50為10-100nM；作為標示為「C」之活性之化合物提供IC50為100-1000nM；作為標示為「D」之活性之化合物提供IC50為1000-10,000nM；及作為標示為「E」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00804
10,000nM。
Figure TWI613196BD00805
Figure TWI613196BD00806
Figure TWI613196BD00807
Figure TWI613196BD00808
Figure TWI613196BD00809
實例254 使用枝狀細胞之停藥期實驗
枝狀細胞於37℃於RPMI培養基+1%麩胺中空乏1小時。於空乏後，枝狀細胞使用100nM化合物稀釋於不含血清之RPMI培養基處理1小時。於化合物處理後，移出培養基，細胞以不含化合物之培養基洗滌。隨後，每2小時洗枝狀細胞1次及再懸浮於新鮮不含化合物之培養基。於指定時間點收集細胞，於冰上以1微克抗-人IgM(南方生科公司(Southern Biotech)，型錄號碼2022-01)處理10分鐘來誘導BCR傳訊然後於PBS中洗滌。然後於補充羅氏(Roche)完全蛋白酶抑制劑錠劑(羅氏04 906 837 001)及磷酸酶抑制劑(羅氏11697498001)之細胞萃取緩衝液(因維左金公司FNN0011)中溶解枝狀細胞，18微克總蛋白質溶解產物載荷至各線道。藉西方墨點分析使用得自細胞傳訊技術公司(Cell Signaling Technologies)，型錄號碼3871之磷酸專一性抗體，藉測量其酶基質(PLCγ2)磷酸化作用檢定分析BTK激酶活性之抑制。使用化合物I-2、I-4及I-7進行本實驗結果顯示於第1、2及3圖。
表8提供於枝狀細胞停藥檢定分析中選定化合物之資料。
Figure TWI613196BD00810
實例255 BTK之質譜術
完好的BTK以10倍過量I-7相對於蛋白質培養1小時。整份(2微升)試樣以10微升0.1%TFA稀釋，隨後使用希那皮尼克酸(Sinapinic acid)作為解吸附基質(10毫克/毫升於0.1% TFA：乙腈20/80)於MALDI標靶上直接進行微C4鋸齒傾瀉(ZipTipping)。上圖顯示完好的BTK蛋白質(m/z 81,032Da)之質譜軌跡。下圖顯示當BTK與I-7(mw=345.4)共同培養時之質譜軌跡。偏心質量(m/z 81,403Da)顯示約371.1Da之正位移，指示BTK被I-7完全改性。其它可完全改性BTK之化合物包括I-96、I-71、I-149、I-161、I-163、I-182、I-195、I-207、I-219、及I-244。
實例256 人一次B細胞增生檢定分析
人天然B細胞係使用指定用於藉陰性選擇來 分離CD19+、IgD+細胞的MACS純化套件組而純化自100毫升全血。純化後之天然B細胞再懸浮於RPMI完全培養基，使用5微克/毫升α-IgM刺激72小時。最終16小時3H-胸苷含括於培養基，收穫細胞，測量3H之結合狀況。B細胞增殖抑制作用係與α-IgM刺激後BTK酶基質磷酸化的抑制作用有交互關聯。要緊地，具有與I-7相同骨架但對BTK不具生化活性之分子IR-7於天然B細胞增殖檢定分析中不具有活性。
Figure TWI613196BD00811
實例257 B細胞淋巴瘤增殖檢定分析
如表10所示，本化合物抑制多種B細胞淋巴瘤細胞系之增殖。合物號碼係與表5中之化合物號碼相對應。作為標示為「A」之活性之化合物提供IC50<0.1μM；作為標示為「B」之活性之化合物提供IC50為0.1-1μM；作為標示為「C」之活性之化合物提供IC50為1-10μM；及作為標示為「D」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00812
10μM。
Figure TWI613196BD00813
Figure TWI613196BD00814
Figure TWI613196BD00815
Figure TWI613196BD00816
Figure TWI613196BD00817
實例258 活體內胸腺非相依性(TI-2)B細胞活化
於第0日至第5日C57/B6小鼠每日給予100毫克/千克適當化合物。小鼠於第1日使用25微克TNP-Ficoll免疫接種一次，第6日收集血清，藉ELISA分析循環中的α-TNP IgM(1：1600血清稀釋倍數)及IgG3(1：200血清稀釋倍數)抗體產量。結果表示每個處理組10頭小鼠平均值，以TI-2非相依性B細胞活化之抑制百分比顯示於表11。
Figure TWI613196BD00818
實例259 膠原蛋白抗體誘發的關節炎研究模型
於第0日進行基準線腳掌測量，動物分配至各個實驗組，於各組間未產生顯著差異。然後各頭動物靜脈接種2毫克關節妥馬(Arthritomab)單株抗體混合液。此時再度使用試驗藥劑處理。於第6日，各頭動物腹內注射50微克LPS於200微升無菌PBS。於第6、7、8、9、10、11、12、14、18、及21日進行腳掌測量及臨床評分。表12顯示其結果。
Figure TWI613196BD00819
實例260 PG-PS關節炎研究模型
於第0日，路易士(Lewis)雌大鼠以15微克/克大鼠體重之劑量接受腹內(IP)大劑量注射胜肽聚糖-多醣(PG-PS)。基準線對照組大鼠接受IP大劑量注射PBS。載媒劑組及處理組恰於投予PG-PS前經口灌食給藥。每日持續使用載媒劑及化合物處理至第22日。整個研究期間使用測微器測量二後肢的最大外踝寬度測量值。於第23日結束研究，計算腳踝腫脹的最終變化且與載媒劑對照組作比較。表13顯示兩種化合物的結果(n=實驗號碼)。
Figure TWI613196BD00820
實例261 用於TEC激酶(化合物I-2)之質譜術
TEC激酶(45皮莫耳；因維左金公司)與(I-2)(450皮莫耳)以10倍過量共同培養3小時隨後進行胰蛋白酶消化。化合物培養後使用碘乙醯胺作為烷化劑。也製備未添加(I-2)之對照試樣(45皮莫耳)。對胰蛋白酶消化物，一份5微升(7.5皮莫耳)以15微升0.1%TFA稀釋，隨後使用α氰-4-羥桂皮酸作為基質(5毫克/毫升於0.1% TFA：乙腈50：50)直接進行微C18鋸齒傾瀉至MALDI標靶上。
如第6圖所示，欲改性之期望的胜肽(GCLLNFLR)恰於與I-2(MI質量為359.17Da)反應後即刻於MH+ 1294.72變顯著。於藉碘乙醯胺改性之對照試樣中，該胜肽於MH+ 992.56也相當顯著。令人感興趣地，經碘乙醯胺改性之胜肽於與化合物I-2反應的消化物中不顯著，指示該反應為完全反應。並無其它改性胜肽的證據。
於質譜之低質量範圍，於MH+ 360.17觀察得化合物I-2的證據。360.17峰之分段光譜確實顯示診斷片段，該片段於改性胜肽之PSD光譜中於1294.72為顯著(參考第6圖)。
為了進一步證實改性胜肽的存在，碘乙醯胺加標記(992.56)及I-2加標記(1294.72)接受PSD(MS/MS)分析。於使用Mascot MS/MS Ion Search程序搜查NCBI nr智人(Homo sapien)資料庫作資料庫搜查後，最高匹配者為兩種情況之期望的胜肽。
儀器：
用於胰蛋白酶消化物，儀器係設定於反射子(Reflectron)模式具有脈衝化提取設定值為2200。使用雷射生物實驗室(Laser Biolabs)Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校準。用於CID/PSD分析，使用游標選定胜肽來設定離子閘控時間且於雷射功率約20%以上時發生分段，使用氦氣作為CID的碰撞氣體。使用P14R分段校準用於曲場反射子進行片段校準。
實例262 用於TEC激酶(化合物I-4)之質譜術
TEC激酶(45皮莫耳；因維左金公司)與(I-4)(450皮莫耳)以10倍過量共同培養3小時隨後進行胰蛋白酶消化。化合物培養後使用碘乙醯胺作為烷化劑。也製備未添加(I-4)之對照試樣(45皮莫耳)。對胰蛋白酶消化物，一份5微升(7.5皮莫耳)以15微升0.1%TFA稀釋，隨後使用α氰-4-羥桂皮酸作為基質(5毫克/毫升於0.1% TFA：乙腈50：50)直接進行微C18鋸齒傾瀉至MALDI標靶上。
如第7圖所示，欲改性之期望的胜肽 (GCLLNFLR)於MH+ 1355.72即刻變顯著。此乃當具有加合物質量420.21的化合物I-4添加至胜肽質量935.51時預期的質量。於藉碘乙醯胺改性之對照試樣中，該胜肽於MH+ 992.56也相當顯著。令人感興趣地，經碘乙醯胺改性之胜肽於與化合物I-4反應的消化物中不顯著，指示該反應為完全反應。並無其它改性胜肽的證據。
於質譜之低質量範圍，於MH+ 421.35觀察得化合物I-4的證據。421.35峰之分段光譜確實顯示診斷片段，該片段於改性胜肽之PSD光譜中於1355.72為顯著(參考第7圖)。
為了證實以化合物I-4改性之胜肽的存在，於MH+ 1355.72之胜肽接受PSD(MS/MS)分析。由於片段強度低，不可能找出資料庫的交互關聯。但得自I-4分子本身的診斷片段提供識別證據。於MH+為376.38及421.83之診斷片段係得自I-4。
儀器：
用於胰蛋白酶消化物，儀器係設定於反射子模式具有脈衝化提取設定值為1800。使用雷射生物實驗室Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校準。用於CID/PSD分析，使用游標選定胜肽來設定離子閘控時間且於雷射功率約20%以上時發生分段，使用氦氣作為CID的碰撞氣體。使用P14R分段校準用於曲場反射子進行片段校準。
實例263 用於TEC激酶(化合物I-7)之質譜術
TEC激酶(45皮莫耳；因維左金公司)與(I-7)(450皮莫耳)以10倍過量共同培養3小時隨後進行胰蛋白酶消化。化合物培養後使用碘乙醯胺作為烷化劑。也製備未添加(I-7)之對照試樣(45皮莫耳)。對胰蛋白酶消化物，一份5微升(7.5皮莫耳)以15微升0.1%TFA稀釋，隨後使用α氰-4-羥桂皮酸作為基質(5毫克/毫升於0.1% TFA：乙腈50：50)直接進行微C18鋸齒傾瀉至MALDI標靶上。
如第8圖所示，欲改性之期望的胜肽(GCLLNFLR)於MH+ 1280.73即刻變顯著。此乃當具有加合物質量345.16的化合物I-7添加至胜肽質量935.51時預期的質量。於藉碘乙醯胺改性之對照試樣中，該胜肽於MH+ 992.56也相當顯著。令人感興趣地，經碘乙醯胺改性之胜肽於與化合物I-7反應的消化物中不顯著，指示該反應為完全反應。並無任何其它於MH+ 1985.93之改性胜肽的證據(TIDELVECEETFGR)。
於質譜之低質量範圍，於MH+ 346.32觀察得化合物I-7的證據。346.32尖峰之分段光譜確實顯示多個診斷片段其於該二種經改性胜肽之PSD光譜中為顯著(參考第8圖)。
為了進一步使用化合物I-7證實改性胜肽的存在，於MH+為1280.73及1985.93之胜肽接受PSD(MS/MS)分析。使用智人資料庫進行交互關係分析識別出藉I-7改性的正確胜肽。
儀器：
用於胰蛋白酶消化物，儀器係設定於反射子模式具有脈衝化提取設定值為2200。使用雷射生物實驗室Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校準。用於CID/PSD分析，使用游標選定胜肽來設定離子閘控時間且於雷射功率約20%以上時發生分段，使用氦氣作為CID的碰撞氣體。使用P14R分段校準用於曲場反射子進行片段校準。
實例264 用於對ITK激酶活性形式之強度評估之歐尼爾檢定分析方案
本實例說明如上實例251所述之測量化合物對抗ITK酶活性形式之特性強度之連續讀取激酶檢定分析，但改性ITK最適化試劑條件如下：[ITK]=10nM,[ATP]=25μM,[Y6-Sox]=10μM(ATP KMapp=33μM).
實例265
表14顯示於ITK抑制檢定分析中本發明選定化合物之活性。化合物號碼係與表5中之化合物號碼相對應。作為標示為「A」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00821
10nM；作為標示為「B」之活性之化合物提供IC50為10-100nM；作為標示為「C」之活性之化合物提供IC50為100-1000nM；作為標示為「D」之活性之化合物提供IC50為1000-10,000nM；及作為標示為「E」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00822
10,000 nM。
Figure TWI613196BD00823
Figure TWI613196BD00824
Figure TWI613196BD00825
Figure TWI613196BD00826
Figure TWI613196BD00827
Figure TWI613196BD00828
Figure TWI613196BD00829
實例266 用於對BMX激酶活性形式之強度評估之歐尼爾檢定分析方案
本實例說明如上實例251所述之測量化合物對抗BMX酶活性形式之特性強度之連續讀取激酶檢定分析，但改性BMX最適化試劑條件如下：[BMX]=2.5nM,[ATP]=100μM,[Y5-Sox]=7.5μM (ATP KMapp=107μM).
實例267
表15顯示於ITK抑制檢定分析中本發明選定化合物之活性。化合物號碼係與表5中之化合物號碼相對應。作為標示為「A」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00830
10nM；作為標示為「B」之活性之化合物提供IC50為10-100nM；作為標示為「C」之活性之化合物提供IC50為100-1000nM；作為標示為「D」之活性之化合物提供IC50為1000-10,000nM；及作為標示為「E」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00831
10,000 nM。
Figure TWI613196BD00832
實例268 使用棒狀病毒及昆蟲細胞選殖、表現及純化EGFR-WT及EGFR C797S突變株 (i)EGFR-WT及突變株激酶功能部位之次選殖
EGFR-WT激酶功能部位之胺基酸696至1022(NM_005228,NP_005219.2)次選殖入pFastHTa載體(因維左金公司，加州卡斯貝)之NcoI及HindIII位置。欲製造EGFR突變株蛋白質，根據製造商指示，使用史塔特基因(Stratagene)奎克改變(QuikChange)套件組(史塔特基因公司，德州西達奎客)將位置797的半胱胺酸改成絲胺酸。
(ii)表現
透過藍天生技公司(Blue Sky Biotech)懸浮液轉移感染方案(麻省烏斯特)於SF9細胞產生P1棒狀病毒備料。使用每100毫升細胞懸浮液0.1毫升病毒的病毒載荷量，於125毫升SF21昆蟲細胞培養[生長於補充10毫克/升健它黴素(gentamicin)(因維左金公司，加州卡斯貝，型錄號碼15710-064)之SF900I SFM(因維左金公司，型錄號碼10902-088)]進行表現分析。使用藍天生科公司感染動力學監視系統(麻省烏斯特)將表現最適化。
(iii)純化
感染的昆蟲細胞製造成丸粒。以10毫升/克濕細胞糊的比例，細胞丸粒懸浮於藍天生科公司溶解緩衝液(麻省烏斯特，1X WX；溶解緩衝液，含有白肽素(leupeptin)、肽抑制素(pepstatin)、PMSF、阿朴丁素 (aprotinin)及EDTA之蛋白酶抑制劑混合液)。藉超音波振盪溶解細胞，溶解產物於9,000RPM於GSA轉子內離心30分鐘澄清。添加500微升床體積NiNTA樹脂(奎金公司(Qiagen)，加州泛倫西雅)添加至上清液，伴以恆定攪拌讓批料結合2小時。材料藉重力而移轉至空白2毫升管柱。管柱以2毫升洗滌緩衝液(藍天生科公司，麻省烏斯特，1X WX，25mM咪唑)洗滌。蛋白質以1X WX+咪唑於不等濃度洗提：洗提1：75mM咪唑(2洗提分，1管柱體積)；洗提2：150mM咪唑(2洗提分，1管柱體積)；洗提3：300mM咪唑(2洗提分，1管柱體積)。全部洗提分藉SDS page分析，接著藉庫馬希(Coomassie)染色及使用抗-penta-his抗體(奎金公司，加州泛倫西雅)進行西方墨點分析。遵照製造商指示，使用AcTEV蛋白酶套件組(因維左金公司，加州卡斯貝，型錄號碼12575-015)，由部分已純化的蛋白質去除羧基端六-組胺酸「標籤」。全部試樣(Tev切割前及切割後)係如前文說明藉SDS page接著藉庫馬希染色及西方墨點進行分析。
實例269 EGFR之質譜術
EGFR野生型及EGFR(突變株C797S)與10倍過量之試驗化合物共同培養1小時及3小時。1整份1微升試樣(總體積5-8微升)以10微升0.1% TFA稀釋，隨後使用希那皮尼克酸作為解吸附基質(10毫克/毫升於0.1% TFA：乙腈50：50)，直接進行微C4鋸齒傾瀉至MALDI標靶上。完好 質量測量值顯示野生型具有約37557之標稱質量，而突變株略低，質量為37500。只對具有新尖峰出現於符合以具有410Da質量之試驗化合物改性的單一位置共價改性之質量的野生型EGFR才觀察得反應性。
實例270 用於對EGFR(WT)及EGFR(T790M/L858R)活性酶之強度評估之歐尼爾檢定分析方案
用於對EGFR強度評估之歐尼爾檢定分析方案係以實質上類似前文實例251所述方式進行，但經EGFR-WT-及經EGFR T790M/L858R-改性之最適化反應劑條件為：[EGFR-WT]=5nM,[ATP]=15mM,[Y12-Sox]=5mM(ATP KMapp~12mM)；及[EGFR-T790M/L858R]=3nM,[ATP]=50mM,[Y12-Sox]=5mM(ATP KMapp~45mM).
實例271
表16及17顯示於EGFR抑制檢定分析中本發明選定化合物之活性。表16顯示野生型EGFR資料；表17顯示二株EGFR突變株之資料。化合物號碼係與表5中之化合物號碼相對應。作為標示為「A」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00833
10nM；作為標示為「B」之活性之化合物提供IC50為10-100nM；作為標示為「C」之活性之化合物提供IC50為100-1000nM；作為標示為「D」之活性之化合物提供IC50為1000-10,000nM；及作為標示為「E」之活性之化合物提 供IC50
Figure TWI613196BD00834
10,000nM。
Figure TWI613196BD00835
Figure TWI613196BD00836
Figure TWI613196BD00837
Figure TWI613196BD00838
Figure TWI613196BD00839
Figure TWI613196BD00840
Figure TWI613196BD00841
Figure TWI613196BD00842
Figure TWI613196BD00843
Figure TWI613196BD00844
Figure TWI613196BD00845
Figure TWI613196BD00846
實例272 EGFR活性之細胞檢定分析
使用實質上類似Fry等人，Proc.Natl.Acad.Sci.USA Vol 95,pp 12022-12027,1998所述方法，於A431人上皮癌細胞檢定分析化合物。特定言之，A431人上皮癌細胞於6孔孔板生長至90%融合以及然後於不含血清之培養基內培養18小時。重複試驗之細胞集合使用1μM指定的化合物處理2、5、10、30、或60分鐘。細胞以溫熱的不含血清的培養基洗滌去除化合物，培養2小時，再洗滌，再培養2小時，再洗滌及然後又培養2小時，再洗滌；及又培養2小時然後以100奈克/毫升EGF刺激5分鐘。如Fry等人所述製造萃取物。
使用實質上類似Fry等人所述方法，細胞於A431人上皮癌細胞中進行檢定分析。特定言之，A431人上皮癌細胞於6孔孔板內生長至90%融合，及然後於不含血清之培養基培養18小時。然後細胞以10、1、0.1、0.01、或0.001μM試驗化合物處理1小時。細胞以100奈克/毫升EGF處理5分鐘，如Fry等人所述製造萃取物。20微克得自溶解產物之總蛋白質載荷於凝膠上，墨點探測EGFR磷酸化或p42/p44 Erk磷酸化情況。
實例273 EGFR活性之停藥實驗
A431人上皮癌細胞於6孔孔板上生長至90%融合然後於不含血清之培養基內培養18小時。重複試驗之 各組細胞以1μM指定化合物處理1小時。然後一組細胞以100奈克/毫升EGF刺激5分鐘，及如所述進行萃取。另一組細胞以溫熱的不含化合物之培養基洗滌去除化合物I-7，培養2小時，再洗滌，又培養2小時再洗滌，然後又培養2小時，再洗滌；及又培養2小時然後以EGF刺激。使用化合物I-7之本實驗結果示於第10圖。
實例274 於含EGFR刪失突變株HCC827之HCC827細胞中之停藥實驗
於6孔培養孔板中，以每孔2.5x105細胞密度，將細胞(ATCC，維吉尼亞州曼納薩司)接種於補充10% FBS，10uM HEPES，2mM 1-麩胺，1mM丙酮酸鈉及pen/strep(因維左金公司，加州卡斯貝)之生長培養基(RPMI 1640)。24小時後，細胞以PBS洗兩次，然後細胞於基本培養基(不含FBS之生長培養基)空乏隔夜。
翌晨取出培養基，添加含1uM化合物於0.1% DMSO之新鮮基本培養基2毫升至重複實驗的各孔。1小時後，一孔細胞以100奈克/毫升EGF處理5分鐘，以PBS清洗，然後藉刮取入75微升細胞萃取緩衝液(因維左金公司，加州卡斯貝)加PhosSTOP磷酸酶抑制劑及完全蛋白酶抑制劑(羅氏公司，印地安那州印地安那波麗士)內溶解作為0小時時間點。由第2組孔去除化合物，以基本培養基洗2次。然後每2小時細胞以基本培養基洗滌至8小時，此時如同0小時時間點以EGF處理及溶解。
溶解產物之蛋白質濃度係藉BCA檢定分析(皮爾斯公司(Pierce)，伊利諾州洛克福)測定，各10微克溶解產物藉4-12%梯度SDS-PAGE(因維左金公司)分離，轉移至伊莫比隆(Immobilon)-FL膜(米利普公司(Millipore))且使用兔抗-磷-EGFR(Tyr1068)(贊美諾(Zymed-now)(因維左金公司)及小鼠抗-EGFR(細胞傳訊技術公司(Cell Signaling Technologies)，麻省丹福)抗體進行探測。使用奧迪賽(Odyssey)紅外線造影(李可生科公司(Li-Cor Biosciences)那布拉斯卡州林肯)定量磷-蛋白質訊號。本實驗結果顯示於第9圖，顯示於相同「洗除」實驗中化合物I-2與化合物I-4及化合物I-7之結果的比較。
實例275 ERBB4之質譜術
ErbB4激酶功能部位(優普司(Upstate))以10倍過量化合物I-4及I-11對蛋白質之比例與化合物共同培養60分鐘。一整份1微升試樣(總體積4.24微升)以10微升0.1% TFA稀釋，隨後使用希那皮尼克酸作為解吸附基質(10毫克/毫升於0.1% TFA：乙腈50/50)直接進行微C4鋸齒傾瀉至MALDI標靶。用於完好蛋白質質量測量，該儀器設定為線性模式，對用來校準儀器(島津製作所(Shimadzu)艾希馬(Axima)TOF2)的肌球蛋白標準品使用16,952之脈衝式萃取設定值。
完好的ErbB4蛋白質出現於MH+為35850，有相對應之希那皮尼克(基質加合物)出現於約200Da以 上。試驗化合物(I-4及I-11)(Mw為410Da)之化學計算學結合，產生新的質量尖峰，更高約410Da(MH+為36260)。如此符合ErbB4以化合物I-4及I-11之共價改性。
實例276 ErbB1、ErbB2及/或ErbB4激酶抑制
使用Z’-LYTE生物化學檢定分析程序或類似的生物化學檢定分析，以實質上類似因維左金公司(因維左金公司，加州CA，卡斯貝1600法拉利大道；http：//www.invitrogen.com/downloads/Z-LYTE_Brochure_1205.pdf)所述方法之方式，檢定分析本發明化合物作為ErbB1、ErbB2及/或ErbB4中之一者或多者的抑制劑。Z’-LYTE生物化學檢定分析採用基於螢光之偶合酶格式，且係基於經磷酸化之胜肽及未經磷酸化之胜肽對蛋白質分解裂解的差異敏感度。使用本檢定分析，發現化合物I-56可抑制ERBB4，具有IC50為2,233nM。使用本檢定分析，發現化合物I-56可抑制ERBB4(HER4)，具有IC50為2,165nM。
實例277 用於Janus-3激酶(JAK3)之質譜術
JAK3激酶(33皮莫耳；因維左金公司)與(I-7)(327皮莫耳)以10倍過量共同培養3小時隨後進行胰蛋白酶消化。化合物培養後使用碘乙醯胺作為烷化劑。對胰蛋白酶消化物，一份5微升(5.5皮莫耳)以15微升0.1%TFA稀釋，隨後使用α氰-4-羥桂皮酸作為基質(5毫克/毫升於0.1% TFA：乙腈50：50)直接進行微C18鋸齒傾瀉至MALDI標靶 上。
如第11圖所示，欲改性之期望的胜肽(LVMEYLPSGCLR)即刻顯示為於MH+ 1725.88的最大尖峰。此乃具有加合物質量345.16之化合物I-7添加至胜肽質量1380.70時預期的質量。令人感興趣地，於與化合物I-7反應之消化產物中，經碘乙醯胺改性之胜肽於MH+ 1437.73不顯著，指示反應不完全。也有證據顯示多種其它經改性之胜肽，但其訊號低。
於質譜之低質量範圍，於MH+ 346.12觀察得化合物I-7的證據。346.12尖峰之分段光譜確實顯示診斷片段其於該經改性胜肽之PSD光譜中為顯著(參考第11圖)。
為了進一步使用化合物I-7證實改性胜肽的存在，於MH+為1725.88及1118.55之胜肽接受PSD(MS/MS)分析。使用智人資料庫進行交互關係分析識別出藉I-7改性的正確胜肽。
儀器：
用於胰蛋白酶消化物，儀器係設定於反射子模式具有脈衝化提取設定值為2200。使用雷射生物實驗室Pep Mix標準品(1046.54、1296.69、1672.92、2093.09、2465.20)進行校準。用於CID/PSD分析，使用游標選定胜肽來設定離子閘控時間且於雷射功率約20%以上時發生分段，使用氦氣作為CID的碰撞氣體。使用P14R分段校準用於曲場反射子進行片段校準。
實例278 用於對JAK3活性形式之強度評估之歐尼爾檢定分析方案
用於對JAK3之強度評估之歐尼爾檢定分析方案係以實質上類似前述實例251所述方式進行，但經改性之JAK-3最適化的反應劑條件為：[JAK3]=5nM,[ATP]=5μM,[Y12-Sox]=5μM(ATP KMapp~5μM).
實例279
表18顯示於JAK3抑制檢定分析中本發明選定化合物之活性。化合物號碼係與表5中之化合物號碼相對應。作為標示為「A」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00847
10nM；作為標示為「B」之活性之化合物提供IC50為10-100nM；作為標示為「C」之活性之化合物提供IC50為100-1000nM；作為標示為「D」之活性之化合物提供IC50為1000-10,000nM；及作為標示為「E」之活性之化合物提供IC50
Figure TWI613196BD00848
10,000nM。
Figure TWI613196BD00849
Figure TWI613196BD00850
Figure TWI613196BD00851
實例280 於CTLL2細胞之JAK3細胞檢定分析方案
化合物I-2、I-4及I-7係於下述方案中試驗。CTLL2：鼠淋巴瘤細胞系ATCC：TIB-214。5x106細胞/試樣於RPMI-1640培養基內空乏IL-2 2小時。然後指定試樣以化合物處理90分鐘。DMSO對照組除外，隨後試樣以100nM IL-2刺激10分鐘。試樣經溶解及接受西方分析。結果示於第12圖、第13圖及第14圖。
實例281 使用鏈絲菌抗生物素珠粒於枝狀細胞以I-7及I-215占據BTK
枝狀細胞與0.1、0.05、0.01、或0.001μM I-7於不含血清之培養基內於37℃培養1小時。細胞藉離心製造成丸粒，於細胞萃取緩衝液(因維左金公司)於冰上溶解10分鐘，離心(於14,000rpm離心10分鐘)，及收集上清液。細胞溶解產物與1μM I-215於室溫共同培養1小時，然 後與鏈絲菌抗生物素偶合的瓊脂珠粒(熱費雪(ThermoFisher))於4℃培養隔夜。珠粒以溶解緩衝液洗3次，結合的蛋白質於4X LDS試樣緩衝液內於95℃沸騰5分鐘而由珠粒去除。與探針I-215結合的BTK數量藉BTK西方墨點檢定分析。全部數值皆規度化至經DMSO處理之試樣，該試樣設定為100%。第16圖顯示西方墨點分析。第17圖顯示第16圖之量化，驗證當細胞暴露於低濃度(10nM、1nM)I-7時，未被佔有的BTK蛋白質可與探針I-215起反應；但於較高濃度I-7時，BTK蛋白質完全被佔有而無法與I-215起反應。
實例282 使用I-7及探針化合物I-215之洗出實驗
枝狀細胞於0.1μM I-7或可逆性BTK抑制劑對照化合物於不含血清之培養基內於37℃培養1小時。然後細胞於不含化合物之培養基內洗滌，於去除化合物後0、4、6、或8小時溶解。細胞溶解產物與1μM I-215於室溫共同培養1小時，然後於4℃與鏈絲菌抗生物素偶合的瓊脂珠粒共同培養隔夜。由珠粒沸騰去除蛋白質，藉西方墨點分析評估BTK結合情況。第18圖顯示西方墨點分析；第19圖顯示第18圖之量化且驗證超過8小時全部BTK蛋白質仍然被I-7所占據。如此提示於枝狀細胞再合成可檢測的BTK蛋白質之時框係大於8小時。相反地，使用可逆性抑制劑對照化合物，於0小時，45% BTK蛋白質未被結合而可與探針起反應；及至4小時時，100% BTK蛋白質未被結 合而可用於與探針結合。全部試樣皆對0小時時收穫的經DMSO處理的細胞進行規度化。
實例283 藉ELISA測定得自試管試驗試樣之BTK佔有情況
為了測定細胞溶解產物或組織溶解產物中之自由態BTK數量，採用ELISA方案，其利用只結合至自由態未被佔據的BTK之生物素化探針化合物。軛合的生物素捕捉於經鏈絲菌抗生物素塗覆的ELISA孔板上，以小鼠抗-BTK抗體(貝克曼迪金森公司(Becton Dickinson)，美國紐澤西州富蘭克林湖)及二次山羊抗小鼠HRP抗體(贊美公司(Zymed)，美國加州南舊金山)檢測。
全部試樣皆使用等濃度拜雷(Biorad)溶解緩衝液(美國加州赫克力士)，0.5%胎牛血清白蛋白於PBS含0.05%吞恩(Tween)-20製備獲得終濃度1μM I-215。試樣於室溫於混合孔板上培養1小時同時振搖，來允許探針化合物I-215結合至自由態BTK。於I-215培養後，試樣添加至經洗滌且經鏈絲菌抗生物素塗覆之ELISA孔板(皮爾斯公司，美國伊利諾州洛克福)及於室溫培養1小時伴以振搖。然後使用自動孔板洗滌機使用含0.05%吞恩-20之PBS洗滌孔板。抗-BTK抗體於0.5% BSA於PBS(0.05%吞恩-20)製備成1：1000稀釋液及添加至ELISA孔板。孔板於室溫培養1小時同時振搖。孔板如前述洗滌，二次HRP抗體於0.5% BSA於PBS(0.05%吞恩-20)製備成1：5000倍稀釋。孔板如前文說明培養及洗滌。TMB添加至孔板，監測OD650至達 到1 OD單位。然後添加硫酸中止反應。使用Gen 5軟體分析孔板，採用4參數邏輯曲線來定量試樣。重組BTK(因維左金公司，美國加州卡斯貝)用於標準曲線。
表19顯示枝狀細胞的結果，係以大於50%或大於90% BTK被占有的濃度報告。標示為「A」之濃度係大於1nM；標示為「B」之濃度係大於10nM；及標示為「C」之濃度係大於50nM。
Figure TWI613196BD00852
實例284 試管試驗中人一次B細胞共價探針占有率
人一次B細胞係如實例256所述單離，然後再懸浮於RPMI培養基(10%血清)。欲分析之化合物以1：1000倍稀釋添加至培養基。細胞與化合物於組織培養培育器內於37℃培養1小時。培養後，細胞製成丸粒，以1X PBS洗滌，於冰上溶解45分鐘伴以偶爾攪動。試樣於經冷激的微離心機於14,000rpm離心30分鐘，分離上清液。使用I-215如實例283所述分析上清液。I-96及I-182於大於10nM濃度占有至少50% BTK。
實例285 試管試驗中犬一次B細胞共價探針占有率
犬全血(30毫升)以1X PBS稀釋至總量50毫升及於希斯妥派克(Histopaque)-1077(西革瑪亞利敘公司(Sigma Aldrich))頂上鋪成層。全血-希斯妥派克於貝克曼(Beckman)離心機內未加煞車於400 x g離心30分鐘。周邊血單核球(PBMC)經收集且於400 x g歷經15分鐘製造成丸粒。紅血球(RBC)以2.5毫升RBC溶解緩衝液(波士頓生物產品公司(Boston Bioproducts))溶解，而剩餘PBMC於1X PBS於250 x g洗滌三次。PBMC於37℃以化合物於1：1000稀釋1小時處理，以PBS洗滌及於冰上溶解45分鐘。溶解產物於14,000 x g離心30分鐘及收集上清液。如實例283所述，使用I-215分析上清液。I-96於大於10% nM濃度占有至少50% BTK。
實例286 藉ELISA測量得自活體內試樣之BTK占有率
大鼠經口給予30毫克/千克化合物劑量，化合物處理後2小時或24小時收穫脾臟。大鼠脾臟於兩片塗覆有毛玻璃的顯微鏡玻片間破壞而回收單細胞懸浮液。經由於室溫與RBC溶解緩衝液(波士頓生物產品公司)培養2分鐘，溶解紅血球，然後細胞再懸浮於RPMI完全培養基且藉離心製造成丸粒。經由使用B220+抗體-磁珠二合物作陽性選擇而分離大鼠B細胞，藉MACS管柱純化，於1千萬細胞/100微升濃度於拜雷溶解緩衝液內溶解。如實例278所述細節方案，採用生物素化探針化合物I-215於ELISA分析 溶解產物。表20顯示結果。
Figure TWI613196BD00853
實例286’ 蛋白體分析
於細胞溶解產物中I-215共價結合之蛋白質係使用質譜術識別。細胞溶解產物於室溫與1μM I-215共同培養1小時，接著添加與鏈絲菌抗生物素偶合之瓊脂珠。使用質譜術來識別BTK以外之蛋白質。此等為可能的「偏離標靶」交互作用。
雖然此處已經說明多個本發明之實施例，但顯然基本實例可經變更來提供利用本發明之化合物及方法之其它實施例。因此須瞭解本發明之範圍係由隨附之申請專利範圍界定，而非由已經藉實例表示之特定實施例界定。

Claims (42)

  1. 一種式I-b化合物用於在體外(in vitro)抑制BTK或其突變株之活性的用途，其中該式I-b化合物具有下列結構：
    Figure TWI613196BC00001
     或其藥學上可接受之鹽，其中：環A為苯基；環B為苯基；R1為-L-Y，其中R1在一位置被接附至環A，該位置並非位在接附至W1的原子之鄰近原子的位置；-L-Y係選自於
    Figure TWI613196BC00002
    、
    Figure TWI613196BC00003
    、
    Figure TWI613196BC00004
    、
    Figure TWI613196BC00005
    或
    Figure TWI613196BC00006
    ；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個或二個額外伸甲基單元任擇地且獨立地由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、 -S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；以及Y為任擇地經以酮基(oxo)、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之3-10員單環系或雙環系飽和、部分不飽和、或芳基環，及其中該環係經以1-4個Re基取代；或者L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-置換，以及L之一個額外伸甲基單元任擇地且獨立地由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個烷叉基雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元任擇地且獨立地由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；或L為-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-或-NRSO2CH=CHCH2-；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個參鍵及L之一或二個額外伸甲基單元係任擇地且獨立地 由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；及Y為氫或任擇地經以酮基、鹵素、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之3-10員單環系或雙環系飽和、部分不飽和、或芳基環，及其中該環係經以1-4個Re基取代；或者L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L之一個伸甲基單元係由伸環丙基置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元獨立地由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換；及Y為任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或者L為共價鍵且Y係選自於下列：(ii)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或L為-C(O)-且Y係選自下列：(i)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或者L為-N(R)C(O)-且Y係選自下列：(i)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或 (iii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或者L為二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈；且Y係選自於下列：(i)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或者L為-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2CH2-或-SO2NH-；且Y係選自下列：(ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；各個Re獨立地選自於-Q-Z、酮基、NO2、鹵素、CN、經酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基、或選自於烷氧基、磺醯基氧基、烷基磺醯基氧基、烯基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基或重氮鎓之適當離去基，其中：Q為二價C2-6不飽和直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或兩個伸甲基單元任擇地且獨立地由-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、或-SO2N(R)置換；及各個Z獨立地為氫或經以酮基、鹵素、NO2或CN取 代之C1-6脂肪族基；Ry為鹵素；各個R基獨立地為氫或選自於下列之任擇地經取代之基團：C1-6脂肪族基、苯基、具有獨立地選自於氮、氧或硫之1-2個雜原子之4-7員雜環系環、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環，其中：一任擇地經取代之R基的一任擇地經取代碳原子上之取代基係選自於酮基、鹵素-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo、-(CH2)0-4OC(O)Ro、-(CH2)0-4S(O)2Ro、-(CH2)0-4N(Ro)2、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4C(O)Ro及-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；其中各個Ro係選自於氫、C1-6脂肪族基、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環；或者兩個獨立出現之Ro連同其介入原子共同形成具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之3-12員飽和、部分不飽和、或芳基單環系或雙環系環；其中各個Ro係任擇地經選自鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(CH2)0-2NH2及-(CH2)0-2OH之單價取代基取代；或者各個Ro係任擇地於一飽和碳原子上經=O所取代；其中各個R˙獨立地為C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有獨立地選自於氮、 氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環；一任擇地經取代之R基的一任擇地經取代氮原子上的取代基係-R†或-C(O)R†；其中各個R†係選自任擇地經-OH取代之C1-6脂肪族基；W1為-NR2-；W2為-NR2-；R2為氫、C1-6脂肪族基、或-C(O)R；m為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3；各個情況下的Rx係獨立地選自-R、-OR、-O(CH2)qOR或鹵素，其中q為1、2、3或4；以及各個情況下的Rv係獨立地選自R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2，其中q為1、2、3或4。
  2. 如請求項1之用途，其中：L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換。
  3. 如請求項1之用途，其中L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈， 其中L具有至少一個雙鍵及L之一個伸甲基單元係由-C(O)-置換，以及L之一個額外伸甲基單元任擇地由伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
  4. 如請求項2之用途，其中L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個伸甲基單元係由-OC(O)置換。
  5. 如請求項1之用途，其中L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-或-NRC(O)C(=CH2)CH2-；其中L之R基為H或C1-6脂肪族基；及Y為氫或任擇地經以酮基、鹵素、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基。
  6. 如請求項5之用途，其中L為-NHC(O)CH=CH-、-NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-或-NHC(O)C(=CH2)CH2。
  7. 如請求項1之用途，其中-L-Y為-NHC(O)CH=CH2。
  8. 如請求項1之用途，其中環A係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00007
  9. 如請求項8之用途，其中環A係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00008
  10. 如請求項1之用途，其中環B係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00009
    Figure TWI613196BC00010
    Figure TWI613196BC00011
  11. 如請求項10之用途，其中環B係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00012
    Figure TWI613196BC00013
  12. 如請求項7之用途，其中各個R2為氫。
  13. 如請求項12之用途，其中m為1。
  14. 如請求項13之用途，其中Rx為C1-6烷基、-OC1-6烷基、-O(CH2)qOC1-6烷基或鹵素。
  15. 如請求項14之用途，其中Rx為甲基、甲氧基、甲氧基乙氧基或氟。
  16. 如請求項15之用途，其中Rx為甲氧基乙氧基。
  17. 如請求項16之用途，其中Ry為氟。
  18. 如請求項1之用途，其中該化合物係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00014
    Figure TWI613196BC00015
    Figure TWI613196BC00016
    Figure TWI613196BC00017
    Figure TWI613196BC00018
    Figure TWI613196BC00019
    Figure TWI613196BC00020
    Figure TWI613196BC00021
    Figure TWI613196BC00022
    Figure TWI613196BC00023
    Figure TWI613196BC00024
    Figure TWI613196BC00025
    Figure TWI613196BC00026
    Figure TWI613196BC00027
    Figure TWI613196BC00028
     ，或其藥學上可接受之鹽。
  19. 如請求項1之用途，其中該化合物是選自於下列：
    Figure TWI613196BC00029
     或其藥學上可接受之鹽。
  20. 如請求項1至19中任一項之用途，其中該BTK或其突變株之活性係被不可逆地抑制。
  21. 如請求項20之用途，其中該BTK或其突變株之活性係藉由將BTK之Cys481共價改性而被不可逆地抑制。
  22. 一種使用式I-b化合物於製造一藥物之用途，該藥物係用於治療BTK媒介之病症，其中該式I-b化合物具有下列結構：
    Figure TWI613196BC00030
     或其藥學上可接受之鹽，其中：環A為苯基；環B為苯基； R1為-L-Y，其中R1在一位置被接附至環A，該位置並非位在接附至W1的原子之鄰近原子的位置；-L-Y係選自於
    Figure TWI613196BC00031
    、
    Figure TWI613196BC00032
    、
    Figure TWI613196BC00033
    、
    Figure TWI613196BC00034
    或
    Figure TWI613196BC00035
    ；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個或二個額外伸甲基單元任擇地且獨立地由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、-C(O)O-、伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；以及Y為任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之3-10員單環系或雙環系飽和、部分不飽和、或芳基環，及其中該環係經以1-4個Re基取代；或者L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個伸甲基單元係由-C(O)-置換，以及L之一個額外伸甲基單元任擇地由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或 -C(O)-置換；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個烷叉基雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元任擇地且獨立地由伸環丙基、-O-、-N(R)-、或-C(O)-置換；或L為-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-或-NRSO2CH=CHCH2-；或L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個參鍵及L之一個或二個額外伸甲基單元係任擇地且獨立地由-C(O)-、-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換；及Y為氫或任擇地經以酮基、鹵素、NO2、或CN取代之C1-6脂肪族基、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-3個雜原子之3-10員單環系或雙環系飽和、部分不飽和、或芳基環，及其中該環係經以1-4個Re基取代；或者L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L之一個伸甲基單元係由伸環丙基置換，以及L之一個或二個額外伸甲基單元獨立地由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-N(R)SO2-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-、或-C(O)O-置換；及Y為任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；或者L為共價鍵且Y係選自於下列： (ii)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或L為-C(O)-且Y係選自下列：(i)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或者L為-N(R)C(O)-且Y係選自下列：(i)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或者L為二價C1-8飽和或不飽和、直鏈或分支烴鏈；且Y係選自於下列：(i)經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6烷基；或(ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；或(iii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6炔基；或者L為-CH2-、-NH-、-C(O)-、-CH2NH-、-NHCH2-、-NHC(O)-、-NHC(O)CH2OC(O)-、-CH2NHC(O)-、-NHSO2CH2-或-SO2NH-；且Y係選自下列： (ii)任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C2-6烯基；各個Re獨立地選自於-Q-Z、酮基、NO2、鹵素、CN、經酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基、或選自於烷氧基、磺醯基氧基、烷基磺醯基氧基、烯基磺醯基氧基、芳基磺醯基氧基或重氮鎓之適當離去基，其中：Q為二價C2-6不飽和直鏈或分支烴鏈，其中Q之一個或兩個伸甲基單元任擇地且獨立地由-N(R)-、-S-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-SO-、-SO2-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)SO2-、或-SO2N(R)置換；及各個Z獨立地為氫或經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基；Ry為鹵素；各個R基獨立地為氫或選自於下列之任擇地經取代之基團：C1-6脂肪族基、苯基、具有獨立地選自於氮、氧或硫之1-2個雜原子之4-7員雜環系環、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之1-4個雜原子之5-6員單環系雜芳基環，其中：一任擇地經取代之R基的一任擇地經取代碳原子上之取代基係選自於酮基、鹵素-CN、-(CH2)0-4Ro、-(CH2)0-4N(Ro)C(O)ORo、-(CH2)0-4OC(O)Ro、-(CH2)0-4S(O)2Ro、-(CH2)0-4N(Ro)2、-(CH2)0-4ORo、-(CH2)0-4C(O)Ro及-(CH2)0-4N(Ro)C(O)Ro；其中各個Ro係選自於氫、C1-6脂肪族基、或具有獨 立地選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環；或者兩個獨立出現之Ro連同其介入原子共同形成具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之3-12員飽和、部分不飽和、或芳基單環系或雙環系環；其中各個Ro係任擇地經選自鹵素、-(CH2)0-2R˙、-(CH2)0-2NH2及-(CH2)0-2OH之單價取代基取代；或者各個Ro係任擇地於一飽和碳原子上經=O取代；其中各個R˙獨立地為C1-4脂肪族基、-CH2Ph、-O(CH2)0-1Ph、或具有獨立地選自於氮、氧或硫之0-4個雜原子之5-6員飽和、部分不飽和、或芳基環；一任擇地經取代之R基的一任擇地經取代氮原子上的取代基係-R†或-C(O)R†；其中各個R†係選自任擇地經-OH取代之C1-6脂肪族基；W1為-NR2-；W2為-NR2-；R2為氫、C1-6脂肪族基、或-C(O)R；m為0、1、2、3或4；p為0、1、2或3；各個情況下的Rx係獨立地選自-R、-OR、-O(CH2)qOR或鹵素，其中q為1、2、3或4；以及 各個情況下的Rv係獨立地選自R、鹵素、-OR、-O(CH2)qOR、-CN、-NO2、-SO2R、-SO2N(R)2、-SOR、-C(O)R、-CO2R、-C(O)N(R)2、-NRC(O)R、-NRC(O)N(R)2、-NRSO2R、或-N(R)2，其中q為1、2、3或4。
  23. 如請求項22之用途，其中：L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之至少一個伸甲基單元係由-NRC(O)-、-C(O)NR-、-SO2N(R)-、-S-、-S(O)-、-SO2-、-OC(O)-或-C(O)O-置換。
  24. 如請求項22之用途，其中L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個伸甲基單元係由-C(O)-置換，以及L之一個額外伸甲基單元任擇地由伸環丙基、-O-、-N(R)-或-C(O)-置換。
  25. 如請求項23之用途，其中L為二價C2-8直鏈或分支烴鏈，其中L具有至少一個雙鍵及L之一個伸甲基單元係由-OC(O)-置換。
  26. 如請求項22之用途，其中L為-NRC(O)CH=CH-、-NRC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NRC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NRC(O)CH=CH-、-NRSO2CH=CHCH2-或-NRC(O)C(=CH2)CH2-；其中L之R基為H或C1-6脂肪族基；以及Y為氫或任擇地經以酮基、鹵素、NO2或CN取代之C1-6脂肪族基。
  27. 如請求項26之用途，其中L為-NHC(O)CH=CH-、 -NHC(O)CH=CHCH2N(CH3)-、-NHC(O)CH=CHCH2O-、-CH2NHC(O)CH=CH-、-NHSO2CH=CHCH2-或-NHC(O)C(=CH2)CH2-。
  28. 如請求項22之用途，其中-L-Y為-NHC(O)CH=CH2。
  29. 如請求項22之用途，其中環A係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00036
  30. 如請求項29之用途，其中環A係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00037
  31. 如請求項22之用途，其中環B係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00038
    Figure TWI613196BC00039
    Figure TWI613196BC00040
    Figure TWI613196BC00041
  32. 如請求項31之化合物，其中環B係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00042
    Figure TWI613196BC00043
  33. 如請求項28之用途，其中各個R2為氫。
  34. 如請求項33之用途，其中m為1。
  35. 如請求項34之用途，其中Rx為C1-6烷基、-OC1-6烷基、-O(CH2)qOC1-6烷基，或鹵素。
  36. 如請求項35之用途，其中Rx為甲基、甲氧基、甲氧基乙基或氟。
  37. 如請求項36之用途，其中Rx為甲氧基乙基。
  38. 如請求項37之用途，其中Ry為氟。
  39. 如請求項22之用途，其中該化合物係選自於下列：
    Figure TWI613196BC00044
    Figure TWI613196BC00045
    Figure TWI613196BC00046
    Figure TWI613196BC00047
    Figure TWI613196BC00048
    Figure TWI613196BC00049
    Figure TWI613196BC00050
    Figure TWI613196BC00051
    Figure TWI613196BC00052
    Figure TWI613196BC00053
    Figure TWI613196BC00054
    Figure TWI613196BC00055
    Figure TWI613196BC00056
    Figure TWI613196BC00057
    Figure TWI613196BC00058
    Figure TWI613196BC00059
    Figure TWI613196BC00060
     或其藥學上可接受之鹽。
  40. 如請求項22之用途，其中該化合物係選自於：
    Figure TWI613196BC00061
     或其藥學上可接受之鹽。
  41. 如請求項22-40中任一項之用途，其中該病症為自體免 疫病、異體免疫病、發炎病、癌症、骨頭及關節病或血栓栓塞病症。
  42. 如請求項41之用途，其中該病症係選自類風濕性關節炎、多發性硬化、B細胞慢性淋巴細胞性白血病、急性淋巴細胞性白血病、髮狀細胞白血病、非何杰金氏淋巴瘤、何杰金氏淋巴瘤、多發性骨髓瘤、骨癌、骨轉移、骨質疏鬆症、腸躁症、克隆氏病、狼瘡或與腎臟移植相關之疾病。
TW105119969A 2008-06-27 2009-06-26 雜芳基化合物及其用途 TWI613196B (zh)

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