CN102558149A - 嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类新的嘧啶衍生物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的嘧啶衍生物，其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
Description
技术领域
本发明涉及通式I所示的嘧啶衍生物，其可药用盐，其水合物和溶剂化物，其多晶和共晶，其同样生物功能的前体或衍生物，及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与葡萄糖激酶有关的疾病如糖尿病、肥胖症等方面的用途。
背景技术
糖是有机体重要的能源和碳源。糖分解产生能量，可以供给有机体生命活动的需要，糖代谢的中间产物又可以转变成其它的含碳化合物，如氨基酸、脂肪酸、核苷等。糖代谢可分为糖的分解与糖的合成两方面。糖的分解代谢包括糖酵解，即糖的共同分解途径；和三羧酸循环，即糖的最后氧化途径。酵解是酶将葡萄糖降解成丙酮酸并伴随着生成ATP的过程。它是动物、植物、微生物细胞中葡萄糖分解产生能量的共同代谢途径。在耗氧有机体中，酵解生成的丙酮酸进入线粒体，经三羧酸循环被彻底氧化成CO2和水；酵解生成的NADH经呼吸链氧化而产生ATP和水。所以，酵解是氧化磷酸化和三羧酸循环的前奏。葡萄糖激酶(GK)是在哺乳动物身上发现的四种己糖激酶之一[Cofowick，S.P.The Enzymes，Vol.9(P.Boyer’ed.)Academic Press，New York，N丫.1-48页，1973]，是糖酵解途径中的第一个关键酶，它可以在ATP存在的条件下，将葡萄糖磷酸化而成为6-磷酸葡萄糖，进入下游的代谢过程。因此，此步是整个糖代谢过程的第一个限速步骤，GK为糖代谢过程中的第一个限速酶，起到重要的生物学作用。
GK的细胞分布有限，主要见于胰β-细胞和肝组织细胞。另外，GK在控制血糖平衡和代谢中扮演着重要角色，一方面调节肝糖代谢，当空腹或血糖低时，GK活性低下，肝糖输出增加，以保证重要器官的能量供应；餐后或血糖高时，GK活性增强，从而促进肝糖原合成，抑制肝脏糖异生，以维持血糖稳态。另一方面作为葡萄糖的感受器调控胰岛素的分泌。当体内血糖浓度高于正常值时，血液中的葡萄糖由葡萄糖运载体2(GLUT2)转运进入胰岛β细胞，在GK作用下磷酸化生成6-磷酸葡萄糖。葡萄糖的酵解、氧化代谢使ATP/ADP比值增大，K+离子通道关闭，膜去极化，电压感受性Ca2+通道开放，Ca2+内流，胰岛素存储囊泡与质膜融合，使胰岛素释放进入血液，并随血液循环进入肝脏、脂肪和肌肉细胞参与血糖的调节。肝脏中的葡萄糖在GK的作用下磷酸化为-6磷酸葡萄糖，然后在胰岛素作用下合成肝糖原。在脂肪和肌肉细胞，胰岛素触发葡萄糖运载体4(GLUT4)从细胞内存储囊泡迁移至质膜促进葡萄糖的摄取和代谢。GK通过调节胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，在维持血糖稳态过程中发挥重要作用[Al-Hasani H；Tschopl M H.Mol Interv，2003，3(7)，367-370]。[Chipkin，S.R.，Kelly，K.L.和Ruderrnam，N.B.见于Joslin’Diabetes(C.R.Khan和G.C.Wier编)，Lea和Febiger，Philadelphia，PA，第97-115页，1994]。
青年型早发糖尿病(MODY)是由GK基因突变后功能丧失而引起，表明GK在人体中也起葡萄糖传感器的作用Liang，Y，Kesavan，P.，Wang，L.等人，Biochem.J.309，167-173，1995)。除MODY外，一股糖尿病个体中也普遍存在GK活性下降。对2型糖尿病的发病机制进一步研究发现，肝脏GK活性降低可能参与胰岛素抵抗机制，导致血糖升高，胰岛功能受损和胰岛素抵抗加重。所以寻找能够增加GK活性的药物以阻止或延缓疾病的发展，有可能为早期预防和治疗糖尿病开辟一条新途径。
近年来了解到：胰脏β型葡糖激酶局限在大鼠的脑、其中特别是摄食中枢(下丘脑腹内侧核、VMH)中表达。VMH中的约两成的神经细胞被称作葡萄糖反应性神经元(glucose-responsive neutrons)，以往被认为在控制体重方面发挥重要作用。向大鼠的脑内给予葡萄糖，则摄食量降低，而如果脑内给予葡萄糖的类似物一葡糖胺来抑制葡萄糖代谢，则发生多食。电生理学实验表明：葡萄糖反应性神经元与生理性葡萄糖浓度变化(5-20mM)相对应地被活化，但通过葡糖胺等抑制葡萄糖代谢，则其活性受到抑制。可以推定VHM的葡萄糖浓度感知系统与胰脏β细胞的胰岛素分泌同样是经由葡糖激酶的机理。因此，除肝脏、胰脏β细胞之外，激活VHM的葡糖激酶活性的物质不仅具有调节血糖的效果，还可能调节很多2型糖尿病患者苦恼的肥胖。由上述记载可知，具有葡糖激酶活化作用的化合物可用作糖尿病的治疗药和/或预防药，或者视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病、动脉硬化等糖尿病的慢性并发症的治疗和/或预防药，进一步可用作肥胖的治疗和/或预防药。
人们已经发现许多GK小分子活化剂，具有不同的结构特征：如取代的苯乙酰胺类(WO0058293 WO0185706 WO0208209 WO0185707 WO0183465 WO0246173WO2004072066 WO0246173)，取代的乙内酰脲类(WO0183478)，取代吡咯类(WO2006112549)，取代吲哚类(US0067939 WO031179)，异吲哚啉取代的丙酰胺类(WO0248106)，取代的邻氨基苯甲酰胺类(WO03080585)，取代的α苯基丙烯酰胺类(WO0214312)等，其中苯乙酰胺类是研究做多的一类。虽然上述GK活化剂研究对本领域作出了很大贡献，但为改进化合物结构及GK活化剂活性，本领域仍在继续研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种新的作为葡萄糖激酶活化剂，包括其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物。
本发明要解决的又一个技术问题是提供一种制备新的嘧啶衍生物的方法。
本发明要解决的再一个技术问题是提供一种含有一个或多个这种化合物的药物组合物。
本发明要解决的另一个技术问题是提供一种该类化合物在糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症及与GK有关疾病的药物中的用途。
为了完成本发明之目的，可采用如下技术方案：
R1或R2选自氢、卤素、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳氧基、杂芳氧基、芳胺基、杂芳胺基、芳硫基、杂芳硫基、烷酰胺基、芳酰胺基。R1与R2可相同，也可不同，包括手性和非手性基团。
其中，烷基为取代或不取代C1-12的直链或支链烷基，包括C3-6碳环或含有1-3个氧、氮、硫杂原子的C3-6杂脂环，
烷基上的取代基选自卤素、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氧基、C1-8烷氨基、C1-8烷硫基、C1-8酰氨基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、芳基或杂芳基，
其中芳基为取代或不取代的苯基、萘基，杂芳基为取代或不取代的杂环芳基，如呋喃、噻酚、吡啶、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、吡烙、喹啉、异喹啉、吲哚、吡嗪、噻唑、苯并噻唑、苯并咪唑等，
芳基、杂芳基上的取代基选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、C1-8酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的杂环或芳杂环基、取代或不取代的杂环或芳杂环烷基；
R1或R2较优选为氯、溴、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳氧基、杂芳氧基、芳胺基、杂芳胺基、芳硫基、杂芳硫基、烷酰氨基、芳酰氨基，其中烷基、杂芳基和芳基包括取代的或不取代的，取代基的范围如权利要求1。R1与R2可相同，也可不同，包括手性和非手性基团。
R1或R2更优选自氯，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羟基)乙氧基、(α-甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、苄氧基、邻氯苄氧基、邻氰基苄氧基、邻氯苄胺基、间氯苄氧基、2-氟苄氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、(1，2，4-三唑-3)硫基、苯氧基、3，5-二氟苯氧基、对氯苯氧基、对二甲胺甲酰苯氧基、对乙亚磺酰邻氯苯氧基、对哌啶甲酰邻氟苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、异丙胺基、苄胺基、邻氟苄胺基、氯苯胺基、邻甲基苯甲酰胺基、甲硫基、对甲苯硫基、羟乙基硫基、邻甲基苯甲酰胺基、(5-甲基异噁唑-3)-甲基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、对甲磺酰苯氧基、对氟苯硫基、2，2-二氟-2-苯基乙氧基、苯并[D][1，3]二氧环戊烯-5-氧基、苯并噻唑-2-氧基、2-甲磺酰吡啶-5-氧基、2-二甲胺甲酰吡啶-5-氧基，1，3，4-三唑-2-硫基、2-二甲胺甲酰吡嗪-5-氧基、吡啶-2-硫基；。
R1或R2特优选自氯，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羟基)乙氧基、(α-甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、苄氧基、邻氯苄氧基、邻氰基苄氧基、邻氯苄胺基、间氯苄氧基、2-氟苄氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、(1，2，4-三唑-3)硫基、苯氧基、3，5-二氟苯氧基、对氯苯氧基、对二甲胺甲酰苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、异丙胺基、苄胺基、邻氟苄胺基、氯苯胺基、邻甲基苯甲酰胺基、甲硫基、对甲苯硫基、羟乙基硫基、邻甲基苯甲酰胺基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、对甲磺酰苯氧基、对氟苯硫基、2，2-二氟-2-苯基乙氧基、吡啶-2-硫基；。
R1或R2最优选自氯，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羟基)乙氧基、(α-甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、苄氧基、邻氯苄氧基、邻氯苄胺基、间氯苄氧基、2-氟苄氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、苯氧基、3，5-二氟苯氧基、对氯苯氧基、对二甲胺甲酰苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、异丙胺基、苄胺基、邻氟苄胺基、氯苯胺基、甲硫基、对甲苯硫基、羟乙基硫基、邻甲基苯甲酰胺基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、对甲磺酰苯氧基、对氟苯硫基；
A环可选自为经环碳原子连接的杂芳环，其环中有1-6个杂原子选自氮、氧和硫。所述杂芳环为无取代、单取代或多取代。
取代基选自卤素、烷基、部分或全氟C1-8烷基、烷氧基、烷基硫基、氨基、烷胺基、烷硫基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、取代或不取代的芳基或杂芳基、取代或不取代的杂环烷基或芳杂环烷基；其中烷基和芳基及杂芳基的定义如上所述。
A环较优选为经环碳原子连接的5-10个环原子的杂芳环，其环中有1-5个杂原子选自氮、氧和硫，并且其中至少环上一个氮原子与连接的环碳原子相邻。所述杂芳环为无取代、单取代或多取代。
A环更优选为噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲酰基噻唑-2-基，4-羟甲基噻唑-2-基，4-羧基亚甲基噻唑-2-基，4-酯基亚甲基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-甲硫基吡嗪-2-基，5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-甲氧甲酰基吡啶-2-基、5-胺基甲酰基吡啶-2-基，吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，吡啶并噻唑-2-基、6-甲胺基吡啶并噻唑-2-基，吡啶并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，嘧啶-4-基，甲胺甲酰基、对氟苄胺甲酰基、间氯苄胺甲酰基、羧乙胺甲酰基，哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，异喹啉-1-基；
A环特优选为噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲酰基噻唑-2-基，4-羟甲基噻唑-2-基，4-羧基亚甲基噻唑-2-基，4-酯基亚甲基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-甲硫基吡嗪-2-基，5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-烷氧甲酰基吡啶-2-基、5-胺基甲酰基吡啶-2-基，吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，嘧啶-4-基，5-甲基异噁唑-3-基；
A环最优选为噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲酰基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-烷氧甲酰基吡啶-2-基、5-胺基甲酰基吡啶-2-基，吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，5-甲基异噁唑-3-基；
C1-8的烷基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、新戊基、己基、辛基等。
C1-8烷氧基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、戊氧基、新戊氧基、己氧基、辛氧基等。
C1-8烷硫基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、叔丁硫基、仲丁硫基、戊硫基、新戊硫基、己硫基、辛硫基等。
C1-8烷氨基是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氨基，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、丁氨基、异丁氨基、叔丁氨基、仲丁氨基、戊氨基、新戊氨基、己氨基、辛氨基等。
卤素是指氟、氯、溴或碘原子，优选氟、氯、溴原子。
芳基：包括含有6或10个环碳原子的芳基，例如苯基、萘基；优选的芳基是苯基；
芳氧基：包括取代或不取代的含有6或10个环碳原子的芳氧基，例如：苯氧基、萘氧基。
芳胺基：指被芳基取代的氨基，包括取代或不取代的含有6或10个环碳原子的芳胺基，例如：苯胺基、萘胺基等。
芳硫基：包括取代或不取代的含有6或10个环碳原子的芳硫基，例如：苯硫基、萘硫基。
杂芳基：包括芳环中含有杂原子的芳基，优选的含有1-3个选自N、O或S的杂原子的杂芳基，例如喹啉基、异喹啉基、吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基；更优选含有1-3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基，例如吡咯基、吡啶基、嘧啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、异噁唑基、噻唑基；最优选的杂芳基选自异噁唑基、噻唑基或吡啶基。
本发明还提供了制备本发明通式I所述的化合物的方法：
(i)以乳清酸为原料，通过与PCl3或PCl5或POCl3或SOCl2等氯化剂反应，得到2，6二氯嘧啶-4-甲酰氯。然后与杂芳胺(R3NH2)反应，得到2，6二氯嘧啶-4-甲酰胺。再与亲核取代试剂HR1或HR2反应得到2-R1-6-氯嘧啶-4-甲酰胺或2-氯-6-R2嘧啶-4-甲酰胺，然后进一步与亲核取代试剂HR1或HR2反应得到2-R1-6-R2嘧啶-4-甲酰胺。
(ii)以乳清酸为原料，可先转化为2，6二羟基嘧啶-4-甲酰氯，再与杂芳胺(R3NH2)反应，或直接与杂芳胺(R3NH2)反应，得到2，6二羟基嘧啶-4-甲酰胺。然后再与带有可离去基团的可取代试剂XR3或XR5(X为可离去基团，如卤离子，磺酰氧离子等)反应得到2-R4O-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺或2-羟基-6-R5O嘧啶-4-甲酰胺。然后进一步与试剂XR5或XR3反应得到2-R4O-6-R5O嘧啶-4-甲酰胺，其中R4O在R1范围之内，R5O在R2范围之内。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述嘧啶衍生物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐
(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2-羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的3-取代水杨酰胺衍生物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明还提供了以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一股来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明化合物是GK活化剂或其前体，通过促进胰岛素释放和肝糖代谢双重作用机制降低血糖，可用于预防和治疗1型或2型尤其是2型糖尿病及相关的并发症，或与葡萄糖激酶有关的其它疾病。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1.6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯
2，6-二氯嘧啶-4-羧酸：
将乳清酸(40g，0.256mol；1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代嘧啶-4-羧酸)与N，N-二甲基苯胺(40ml)置于240ml POCl3中，回流7小时。减压除掉过量的POCl3，将得到的紫色浆状物倒入500ml冰水中，搅拌2小时，用乙醚(350ml×5)萃取，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得32g黄色固体。收率：64％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ8.16(s，1H，ArH)。
6-氨基烟酸异丙酯：
将6-氨基烟酸(810mg，6mmol；6-氨基吡啶-3-羧酸)悬浮于异丙醇(20ml)中，搅拌下滴入1.5ml浓硫酸，加热回流10小时。冷却浓缩至5ml，倾入水中。KOH调pH至10，乙酸乙酯(50ml×3)萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后得660mg白色固体。收率：63％。
1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.28-1.31(d，6H，-CH3)，5.10-5.14(m，1H，-CH)，6.13(s，1H，-NH2)，6.53-6.56(dd，1H，ArH)，7.86-7.90(dd，1H，ArH)，8.57-8.58(d，1H，ArH)；m/z 181(M+H)+。
6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯：
将2，6-二氯嘧啶-4-羧酸(1.93g，0.01mol)悬浮于20ml甲苯中，加入PCl5(2.19g，0.0105mol)，室温搅拌5小时，成为金黄色透明液，减压除溶剂，在残余物中加入20ml干燥THF，搅拌，得悬浊液，将此悬浊液加到6-氨基烟酸异丙酯(1.80克，0.01mol)，DMAP(80mg)，三乙胺(3ml)，30ml干燥THF的溶液中。回流12小时，抽滤，将滤液倒入水中，搅拌1小时，抽滤，得到白色固体850mg，收率：24％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.36-1.38(d，6H，-CH3)，5.21-5.23(m，1H，-CH)，8.28(s，1H，ArH)，8.43(s，2H，ArH)，8.95(s，1H，ArH)，10.28(s，1H，-CONH-)；m/z 355(M+H)+。
实施例2.6-(2-氯-6-(4-氯苯氧基)嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯
将无水K2CO3(290mg，2.1mmol)加入到6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(355mg，1.0mmol)的DMSO(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入对氯苯酚(129mg，1.0mmol)。TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，搅拌2小时后抽滤，丙酮重结晶，得到白色晶体236mg，收率：53％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.36-1.38(d，6H，-CH3)，5.21-5.25(m，1H，-CH)，7.37-7.40(d，2H，ArH)，7.55-7.58(d，2H，ArH)，7.74(s，1H，ArH)，8.43-8.44(d，2H，ArH)，8.94(s，1H，ArH)，10.22(s，1H，-CONH-)；m/z 447(M+H)+。
实施例3.6-(2，6-二异丙氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯
将6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(132mg，0.4mmol)悬浮于DMF(5ml)中加入异丙醇1ml，搅拌下分批加入NaH(86mg，2mmol)，搅拌2小时倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。柱层析得白色固体60mg，收率：38％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.36-1.43(m，18H，-CH3)，5.18-5.26(m，1H，-CH)，5.34-5.48(m，2H，-CH)，7.05-7.09(d，1H，ArH)，8.38-8.45(m，2H，ArH)，8.92(s，1H，ArH)，10.31(s，1H，-CONH-)；m/z 403(M+H)+。
实施例4.6-(2氯-6-异丙氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸
将6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(100mg，0.28mmol)溶于THF(10ml)中，加入异丙醇(2ml)，NaH(12mg，0.3mmol)搅拌至原料消失，蒸干溶剂，加水10ml搅拌下2N盐酸调pH至3，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂得固体45mg，收率：48％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ1.31-1.33(d，6H，-CH3)，5.14-5.23(m，1H，-CH)，6.45(s，1H，ArH)，8.29-8.40(m，2H，ArH)，8.86(s，1H，ArH)，10.23(s，1H，-COOH)；m/z 337(M+H)+。
实施例5.6-(2-氯-6-(3-氯苯胺基)嘧啶-4-羧酰胺基)吡啶-3-羧酸异丙酯
将6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(360mg，1.01mmol)溶于乙醇(20ml)中，加入间氯苯胺(130mg，1.02mmol)，滴入DIPEA20滴，室温搅拌过夜。减压浓缩，倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得固体175mg，收率：39％。m/z 446(M+H)+。
实施例6.2，6-二氯-N-(噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将PCl5(2.19g，0.0105mol)加至20ml 2，6-二氯嘧啶-4-羧酸(1.93g，0.01mol)的甲苯(Na干燥)悬浊液中，室温搅拌5小时，成为金黄色透明液，减压除溶剂，在残余物中加入20ml干燥THF，搅拌，得悬浊液，将此悬浊液加到2-氨基噻唑(1g，0.01mol)，DMAP(80mg)，三乙胺(3ml)，30ml干燥THF的溶液中。回流12小时，抽滤，将滤液倒入水中，搅拌1小时，抽滤，得到黄色固体550mg，收率：20％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ6.54-6.55(dd，1H，ArH)，6.87(s，1H，ArH)，6.92-6.93(dd，1H，ArH)；m/z 275(M+H)+。
实施例7.2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将PCl5(2.19g，0.0105mol)加至20ml 2，6-二氯嘧啶-4-羧酸(1.93g，0.01mol)的甲苯(Na干燥)悬浊液中，室温搅拌5小时，成为金黄色透明液，减压除溶剂，在残余物中加入20ml干燥THF，搅拌，得悬浊液，将此悬浊液加到4-甲基-2-氨基噻唑(1.1g，0.01mol)，DMAP(80mg)，3ml三乙胺，30ml干燥THF的溶液中。回流12小时，抽滤，将滤液倒入水中，搅拌1小时，抽滤，得到黄色固体790mg，收率：27％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.31(s，1H，-CH3)，6.93(s，1H，ArH)，8.27(s，1H，ArH)；m/z 289(M+H)+。
实施例8.2，6-二(4-氯苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(95mg，0.33mmol)与无水K2CO3(1g，7.2mmol)加至DMSO(10ml)中搅拌，加入对氯苯酚(80mg，0.62mmol)，加热至50℃过夜。抽滤，将滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后柱层析，得到42mg白色固体，收率：27％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.30(s，3H，-CH3)，6.93(S，1H，ArH)，7.27-7.32(m，4H，ArH)，7.40(S，1H，ArH)，7.45-7.52(m，4H，ArH)，12.00(s，1H，-CONH-)；m/z 473(M+H)+。
实施例9.2-氯-6-(4-氯苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(550mg，1.9mmol)与无水K2CO3(552g，4.0mmol)加至DMF(10ml)中搅拌30分钟，加入对氯苯酚(260mg，2.0mmol)，室温搅拌过夜后，抽滤，将滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后柱层析，得到292mg白色固体，收率：40％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.32(s，3H，-CH3)，6.86(S，1H，ArH)，7.36-7.58(dd，4H，ArH)，7.69(s，1H，ArH)，11.26(s，1H，-CONH-)；m/z 381(M+H)+。
实施例10.2-氯-6-(1-甲氧基丙基-2-氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将NaH(8mg，0.2mmol)悬浮在1-甲氧基丙-2-醇(3ml)中搅拌至无气体溢出，另将2-氯-6-(4-氯苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(39mg，0.1mmol)溶于THF(5ml)中，滴到醇钠溶液中，搅拌过夜，减压浓缩，倾入水中，等量二氯甲烷萃取三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。柱层析，得5mg白色固体，收率：15％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.36-1.38(d，6H，-CH3)，2.31(s，3H，-CH3)，3.33(s，3H，-CH3)，3.54-3.65(m，2H，-CH2)，5.52-5.57(m，1H，-CH)，6.84(s，1H，ArH)，7.44(s，1H，ArH)，10.94(s，1H，-CONH-)；m/z 343(M+H)+。
实施例11.2-氯-6-苯甲氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(95mg，0.3mmol)溶于THF(10ml)中，滴10滴苯甲醇，搅拌下分批加入NaH(40mg，1mmol)搅拌48小时。倾入等量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后柱层析，得到42mg白色固体，总收率：39％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.32(s，3H，-CH3)，5.68(s，2H，-CH2)，6.83(s，1H，ArH)，7.21-7.46(m，4H，ArH)，7.55-7.57(d，1H，ArH)，7.83(s，1H，ArH)，11.23(s，1H，-CONH-)；m/z 361(M+H)+。
实施例12.2，6-二苯甲氧基-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(95mg，0.3mmol)溶于THF(10ml)中，滴10滴苯甲醇，搅拌下分批加入NaH(40mg，1mmol)搅拌48小时。倾入等量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后柱层析，得到39mg白色固体，总收率：30％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.32(s，3H，-CH3)，5.45(s，2H，-CH2)，5.65(s，2H，-CH2)，6.93(s，1H，ArH)，7.18(s，1H，ArH)，7.33-7.52(m，10H，ArH)，12.34(s，1H，-CONH-)；m/z 433(M+H)+。
实施例13.2-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)-6-苯乙氧基嘧啶-4-羧酰胺
将2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(95mg，0.3mmol)溶于THF(10ml)中，滴10滴苯甲醇，搅拌下分批加入NaH(40mg，1mmol)搅拌48小时。倾入等量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后柱层析，得到52mg白色固体，收率：42％。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δ2.30(s，3H，-CH3)，3.05-3.10(t，2H，-CH2)，4.60-4.65(t，2H，-CH2)，6.91(S，1H，ArH)，7.22-7.25(m，1H，ArH)，7.31-7.32(d，4H，ArH)，7.45(s，1H，ArH)，12.33(s，1H，-CONH-)；m/z 375(M+H)+。
实施例14.2，6-二(2-氯苯甲氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将邻氯苯甲醇(110mg，0.8mmol)溶于THF(10ml)中，搅拌下分批加入NaH(40mg，1mmol)搅拌10分钟。加入2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(95mg，0.3mmol)，搅拌48小时。倾入等量水，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后柱层析，得到33mg白色固体，收率：22％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.32(s，3H，-CH3)，5.63(s，2H，-CH2)，5.75(s，2H，-CH2)，6.82(s，1H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.38-7.41(m，4H，ArH)，7.48-7.50(m，2H，ArH)，7.63-7.66(m，2H，ArH)，11.17(s，1H，-CONH-)；m/z 501(M+H)+。
实施例15.2，6-二(呋喃-2-甲氧基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将2-呋喃甲醇(107mg，1.1mmol)醇溶于THF(5ml)中加入NaH(41mg，1mmol)搅拌10分钟溶液变黑，加入2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(280mg，1mmol)搅拌过夜，补加2-呋喃甲醇(50mg，0.5mmol)NaH(20mg，0.5mmol)室温搅拌10小时，减压除去溶剂，加水(30ml)，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂后柱层析，得到41mg白色固体，收率：9％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.32(s，3H，-CH3)，5.50(s，2H，-CH2)，5.63(s，2H，-CH2)，6.82(s，1H，ArH)，7.29(s，1H，ArH)，7.38-7.41(m，4H，ArH)，7.48-7.50(m，2H，ArH)，7.63-7.66(m，2H，ArH)，11.17(s，1H，-CONH-)；m/z 413(M+H)+。
实施例16.2-氯-6-(3-氯苯胺基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将2，6-二氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(289mg，1mmol)溶于乙醇(20ml)中加入间氯苯胺(130mg，1mmol)DIPEA20滴，室温搅拌过夜。减压浓缩，倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得固体260g，收率：68％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ2.32(s，3H，-CH3)，6.83(S，1H，ArH)，7.19-7.64(dd，1H，ArH)，7.41-7.52(m，2H，ArH)，7.75-7.78(d，1H，ArH)，7.95(s，1H，ArH)，9.76(s，2H，-CONH-)；m/z 381(M+H)+。
实施例17.2-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)噻唑-5-羧酸乙酯
将PCl5(2.19g，0.0105mol)加至20ml 2，6-二氯嘧啶-4-羧酸(1.93g，0.01mol)的甲苯(Na干燥)悬浊液中，室温搅拌5小时，成为金黄色透明液，减压蒸除溶剂，在残余物中加入20ml干燥THF，搅拌，得悬浊液，将此悬浊液加到2-氨基噻唑-5-羧酸乙酯(1.7g，0.01mol)，DMAP(80mg)，三乙胺(3ml)，干燥THF(30ml)的溶液中。回流12小时，抽滤，将滤液倒入水中，搅拌1小时，抽滤，得到黄色固体562g，收率：15.4％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.33-1.37(T，3H，-CH3)，4.29-4.35(q，2H，-CH2)，8.16(s，1H，ArH)，8.29(s，1H，ArH)；m/z 347(M+H)+。
实施例18.2，6-二氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将乳清酸(2.35g，0.015mmol；1，2，3，6-四氢-2，6-二氧代嘧啶-4-羧酸)与N，N-二甲基苯胺(2ml)置于POCl3(20ml)中，回流3-4小时，减压除掉过量的POCl3，将得到的紫色浆状物倒入50ml冰水中，抽滤，滤液用乙醚(50ml×3)萃取，水洗，饱和氯化钠洗，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后，乙酸乙酯重结晶，0.581g黄色固体。收率：20％。熔点：70-71℃(文献[48]：115-117℃)。1H-NMR(DMSO-d6，300M)δppm8.14(s，1H，ArH).
将PCl5(2.186g，0.0105mol)加至2，6-二氯嘧啶-4-羧酸(1.930g，0.01mol)的甲苯(20ml)悬浊液中，室温搅拌30分钟，减压蒸除溶剂，得酰氯粗品，加入干燥THF(30ml)，将所得悬浊液加至2-氨基吡啶(0.941g，0.01mol)，DMAP(80mg)，三乙胺(6ml)的THF(50ml)溶液中。室温搅拌2小时，抽滤，将滤液倒入水中，抽滤，丙酮重结晶，得到黄色固体808mg，收率30％。熔点：183-184℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 7.22-7.27(m，1H，ArH)，7.89-7.94(m，1H，ArH)，8.25(s，1H，pyrimidine H)，8.32(d，1H，ArH)，8.40-8.42(m，1H，ArH)，10.02(br，1H，CONH).
实施例19.6-对甲苯硫基-2-氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将无水K2CO3(290mg，2.1mmol)加入到2，6-二氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入对甲基苯硫酚(124mg，1mmol)。2-3小时，TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，抽滤，丙酮重结晶，得到白色固体215mg，收率60％。熔点：165-166℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 2.46(s，3H，-CH3)，7.18-7.22(m，1H，ArH)，7.46(d，2H，ArH)，7.52(s，1H，pyrimidine H)，7.62(d，2H，ArH)，7.82-7.88(m，1H，ArH)，8.23(d，1H，ArH)，8.36-8.39(m，1H，ArH)，9.95(br，1H，CONH).
实施例20.2，6-二对甲苯硫基-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将无水K2CO3(152mg，1.1mmol)加入到6-对甲苯硫基-2-氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(357mg，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入对甲基苯硫酚(124mg，1.0mmol)。2-3小时后，TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，抽滤，粗品柱层析，得到白色晶体355mg，收率80％。熔点：218-219℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 2.44(s，3H，-CH3)，2.45(s，3H，-CH3)，7.13-7.17(m，1H，ArH)，7.22(s，1H，pyrimidine H)，7.33-7.40(m，4H，ArH)，7.51-7.55(m，4H，ArH)，7.77-7.83(m，1H，ArH)，8.17(d，1H，ArH)，8.3-8.37(m，1H，ArH)，9.63(br，1H，CONH).MS：445(M+1)(100)，911(2M+Na).HRMS：cal.for C24H21N4OS2：445.1151，found：445.1151。
实施例21.2，6-二对甲苯硫基-N-(噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将2，6-二氯-N-(噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺550mg与无水K2CO3(552mg，4.0mmol)加至DMF(10ml)中搅拌30分钟，加入对甲基苯硫酚(249mg，2.0mmol)，室温搅拌2小时，抽滤，将滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干溶剂后柱层析，得到292mg白色固体，总收率6.5％。熔点：160-161℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 2.44(s，6H，2-CH3)，7.20(d，1H，pyrimidine H)，7.25(dd，1H，ArH)，7.32-7.39(m，4H，ArH)，7.50-7.54(m，5H，ArH)，7.77-7.83(m，1H，ArH).MS 451(M+1).
实施例22.6-(6-对甲苯硫基-2-氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸乙酯
将无水K2CO3(290mg，2.1mmol)加入到6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸乙酯(341mg，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入对甲基苯硫酚(124mg，1mmol)。2-3小时，TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，抽滤，丙酮重结晶，得到白色晶体236mg，收率55％。熔点：160-161℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 1.34(t，3H，-CH3)，4.37(q，2H，-CH2)，7.45-7.48(m，2H，ArH)，7.53(s，1H，pyrimidine H)，7.60-7.63(m，2H，ArH)，8.32-8.41(m，2H，ArH)，8.92-8.93(m，1H，ArH)，10.20(br，1H，CONH).
实施例23.6-[2-(2-羟基乙硫基)-6-对甲苯硫基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸乙酯
将无水NaOAc(90mg，1.1mmol)加入到6-(6-对甲苯硫基-2-氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸乙酯(429mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入2-巯基乙醇(78mg，1mmol)。2-3小时后，TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，抽滤，粗品柱层析，得到白色晶体355mg，收率80％。熔点：115-117℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 1.38(t，3H，-CH3)，2.46(s，3H，-CH3)，3.16(t，2H，S-CH2)，3.61(q，2H，O-CH2)，3.94(t，1H，-OH)，4.37(q，2H，-CH2)，7.39(d，2H，ArH)，7.58(d，2H，ArH)，7.63(s，1H，pyrimidine H)，8.33-8.40(m，2H，ArH)，8.91(s，1H，ArH)，9.98(br，1H，CONH).MS：471(M+1)(100)，963(2M+Na).HRMS：cal.for C22H23N40482：471.1155，found：471.1153.
实施例24.2-(2-羟基乙硫基)-6-对甲苯硫基-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将无水NaOAc(90mg，1.1mmol)加入到2-氯-6-对甲苯硫基-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(357mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入2-巯基乙醇(78mg，1mmol)。2-3小时后，TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，抽滤，粗品柱层析，得到白色晶体229mg，收率57％。熔点：138-139℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 2.44(s，3H，-CH3)，3.15(t，2H，S-CH2)，3.60(q，2H，O-CH2)，3.92(t，1H，-OH)，7.16-7.20(m，1H，ArH)，7.38(d，2H，ArH)，7.57(d，2H，ArH)，7.63(s，1H，pyrimidine H)，7.82-7.87(m，1H，ArH)，8.27(d，1H，ArH)，8.37-8.39(m，1H，ArH)，9.80(br，1H，CONH).MS：399(M+1).HRMS：cal.for C19H19N4O2S2：399.0943，found：399.0948.
实施例25.6-(2-羟基乙硫基)-2-对甲苯硫基-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺
将无水NaOAc(172mg，2.1mmol)加入到2，6-二氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(269mg，1mmol)的DMF(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入2-巯基乙醇(78mg，1mmol)。2-3小时，TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，抽滤，丙酮重结晶，得到白色固体170mg，收率55％。
将无水NaOAc(90mg，1.1mmol)加入到6-(2-羟基乙硫基)-2-氯-N-(吡啶-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(310mg，1.0mmol)的DMF(5ml)溶液中，搅拌30分钟后，加入对甲基苯硫酚(125mg，1.0mmol)。2-3小时后，TLC检测反应结束，抽滤，将滤液倒入冰水中，抽滤，粗品柱层析，得到白色晶体238mg，收率60％。熔点：134-135℃。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δppm 2.45(s，3H，-CH3)，3.15(t，2H，S-CH2)，3.60(q，2H，O-CH2)，3.92(t，1H，-OH)，7.16-7.20(m，1H，ArH)，7.38(d，2H，ArH)，7.555-7.59(m，2H，ArH)，7.63(s，1H，pyrimidine H)，7.82-7.88(m，1H，ArH)，8.26-8.28(m，1H，ArH)，8.37-8.39(m，1H，ArH)，9.80(br，1H，CONH).MS：399(M+1).HRMS：cal.for C19H19N4O2S2：399.0943，found：399.0952.
实施例26.6-(4-氯苯氧基)-2-氯-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
将2，6-二氯-N-(噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(275mg，1mmol)与无水K2CO3(552mg，4.0mmol)加至DMSO(10ml)中搅拌30分钟，加入对氯苯酚(130mg，1mmol)，室温搅拌过夜后，抽滤，将滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到215mg白色固体，1H-NMR(Acetone-d6，300M)，7.25-7.53(m，7H，ArH).MS m/z 368(M+H)+。
实施例27.2，6-二甲氧基-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
将2-氯-6-(4-氯苯氧基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(100mg，0.27mmol)加至无水甲醇(10ml)中搅拌溶解，加入Cs2C03(878mg，2.7mmol)，室温搅拌24小时，抽滤，将滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析得到25mg白色固体，收率：34％。1H-NMR(Acetone-d6，300M)，δ4.04(s，3H，-CH3)，4.12(s，3H，-CH3)，7.16(s，1H，ArH)，7.28-7.29(d，1H，ArH)，7.54-7.55(d，1H，ArH)；MS m/z 267(M+H)+。
实施例28.2，6-乙氧基-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
将2-氯-6-(4-氯苯氧基)-N-(噻唑-2-基)嘧啶-4-羧酰胺(100mg，0.27mmol)加至无水乙醇(10ml)中搅拌溶解，加入Cs2CO3(878mg，2.7mmol)，室温搅拌24小时，抽滤，将滤液倒入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，柱层析得到19mg白色固体，收率：24％。
1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.38-1.44(m，6H，-CH3)，4.48-4.57(m，4H，-CH2)，7.11(s，1H，ArH)，7.28-7.29(d，1H，ArH)，7.54-7.55(d，1H，ArH)，10.78(s，1H，-CONH-)；MS m/z 295(M+H)+。
实施例29.6-(2，6-二苄氧基嘧啶-4-甲酰氨基)烟酸异丙酯
将苯甲醇(324mg，3mmol)溶于THF(10ml)中，搅拌下分批加入NaH(120mg，3mmol)，搅拌8小时制成醇钠。6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(355mg，1mmol)悬浮于THF(10ml)滴加到醇钠中，搅拌过夜。减压浓缩，倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。柱层析得白色固体138mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.36-1.38(d，6H，-CH3)，5.21-5.25(m，1H，-CH)，5.45(s，2H，-CH2)，5.60(s，2H，-CH2)，7.23(s，1H，ArH)，7.35-7.60(m，10H，ArH)，8.41(m，2H，ArH)，8.94(s，1H，ArH)，10.33(s，1H，-CONH-)；m/z 499(M+H)+。
实施例30.6-(2，6-二(2-氯苄氧基)嘧啶-4-甲酰氨基)烟酸异丙酯
将邻氯苯甲醇(426mg，3mmol)溶于THF(10ml)中，搅拌下分批加入NaH(120mg，3mmol)，搅拌8小时制成醇钠。6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(355mg，1mmol)悬浮于THF(10ml)滴加到醇钠中，搅拌过夜。减压浓缩，倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。柱层析得白色固体219mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.36-1.38(d，6H，-CH3)，5.18-5.27(m，1H，-CH)，5.56-5.61(d，2H，-CH2)，5.71-5.73(d，2H，-CH2)，7.31(s，1H，ArH)，7.38-7.44(m，4H，ArH)，7.49-7.51(m，2H，ArH)，7.63-7.71(m，2H，ArH)，8.38(m，2H，ArH)，8.94(s，1H，ArH)，10.34(s，1H，-CONH-)；m/z 567(M+H)+。
实施例31.6-(6-氯-2-(2-氟苄氧)嘧啶-4-甲酰氨基)烟酸异丙酯
将邻氟苯甲醇(378mg，3mmol)溶于THF(10ml)中，搅拌下分批加入NaH(120mg，3mmol)，搅拌8小时制成醇钠。6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(355mg，1mmol)悬浮于THF(10ml)滴加到醇钠中，搅拌过夜。减压浓缩，倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。柱层析得白色固体67mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.36-1.38(d，6H，-CH3)，5.18-5.27(m，1H，-CH)，5.61-5.64(d，2H，-CH2)，7.19-7.29(m，1H，ArH)，7.46-7.49(m，1H，ArH)，7.59(s，1H，ArH)，7.63-7.68(m，1H，ArH)，8.28(s，1H，ArH)，8.43(s，2H，ArH)，8.94(s，1H，ArH)，10.22(s，1H，-CONH-)；m/z 445(M+H)+。
实施例32.6-(2，6-二异丁基氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯
将异丁醇(1ml)溶于THF(10ml)中，搅拌下分批加入NaH(120mg，3mmol)，搅拌8小时制成醇钠。6-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯(355mg，1mmol)悬浮于THF(10ml)滴加到醇钠中，搅拌过夜。减压浓缩，倾入水中，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂。柱层析得白色固体103mg。1H-NMR(Acetone-d6，300M)δ1.03-1.09(m，12H，-CH3)，1.37-1.39(d，6H，-CH3)，2.08-2.21(m，2H，-CH)，4.13-4.34(m，4H，-CH2)，5.20-5.28(m，1H，-CH)，7.16(s，1H，ArH)，8.39-8.45(m，2H，ArH)，8.93-8.96(m，1H，ArH)，10.32(s，1H，-CONH-)；m/z 431(M+H)+。
药理实验
1.反应原理：
2.反应体系组成：
反应体系中包括5mmol/l ATP，0.2U/ml G6PDH，0.2mmol/l NADP，5mmol/lMgCl2，1mmol/l DTT，25mmol/l KCl，100mmol/l Tris-HCl，不同浓度葡萄糖，1％DMS0，不同浓度受试化合物和重组人源肝脏GK蛋白液。
3.操作过程：
配制反应混合液(ATP，G6PDH，NADP，MgCl2，DTT，KCl，glucose，Tris-HCl)→加入受试化合物→加入重组GK蛋白液→室温测定340nm吸光度值，并记为初始值(0min)→37℃温育，每隔10分钟340nm读数一次至60min为止→计算结果。
4.计算方法：
激活倍数＝(ODt-OD0)样品管/(ODt-OD0)反应管
注：样品管为体系中加入受试化合物，反应管为不加受试化合物的反应对照。
激活倍数＞1.5视为阳性。
部分实施例化合物活性结果：
Claims (14)
1.如通式I所示的嘧啶衍生物，包括其可药用盐，其同样生物功能的前体或衍生物
式中
R1或R2选自氢、卤素、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳氧基、杂芳氧基、芳胺基、杂芳胺基、芳硫基、杂芳硫基、烷酰胺基、芳酰胺基。R1与R2可相同，也可不同，包括手性和非手性基团。
其中，烷基为取代或不取代C1-12的直链或支链烷基，包括C3-6碳环或含有1-3个氧、氮、硫杂原子的C3-6杂脂环，
烷基上的取代基选自卤素、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-6烷氧基、C1-6烷氨基、C1-6烷硫基、C1-6酰氨基、羧基、酯基、C1-6烷酰氧基、芳基或杂芳基，
其中芳基为取代或不取代的苯基、萘基，杂芳基为取代或不取代的杂环芳基，如呋喃、噻酚、吡啶、嘧啶、噁唑、异噁唑、吡唑、咪唑、吡烙、喹啉、异喹啉、吲哚、吡嗪、噻唑、苯并噻唑、苯并咪唑等，
芳基、杂芳基上的取代基选自C1-8的烷基、C1-8的烷氧基、卤素、三氟甲基、羟基、硝基、硝酸酯基、氰基、氨基、C1-8烷氨基、C1-8酰氨基、取代的氨基偶氮基、羧基、酯基、C1-8烷酰氧基、咪唑、C1-8烷基取代的咪唑、取代或不取代的杂环或芳杂环基、取代或不取代的杂环或芳杂环烷基；
A环可选自为经环碳原子连接的杂芳环，其环中有1-6个杂原子选自氮、氧和硫。所述杂芳环为无取代、单取代或多取代。
取代基选自卤素、烷基、部分或全氟C1-6烷基、烷氧基、烷基硫基、氨基、烷胺基、烷硫基、亚磺酰氨基、羧基、酯基、硝基、氰基、全氟烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、取代或不取代的芳基或杂芳基、取代或不取代的杂环烷基或芳杂环烷基；其中烷基和芳基及杂芳基的定义如上所述。
2.根据权利要求1的化合物，其特征在于，
R1或R2选自卤素、烷氧基、烷胺基、烷硫基、芳氧基、杂芳氧基、芳胺基、杂芳胺基、芳硫基、杂芳硫基、烷酰胺基、芳酰胺基，其中烷基、杂芳基和芳基包括取代的或不取代的，取代基的范围如权利要求1。R1与R2可相同，也可不同，包括手性和非手性基团。
A环选自经环碳原子连接的5-10个环原子的杂芳环，其环中有1-5个杂原子选自氮、氧和硫，并且其中至少环上一个氮原子与连接的环碳原子相邻。所述杂芳环为无取代、单取代或多取代。
3.根据权利要求2的化合物，R1或R2可选自氯，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羟基)乙氧基、(α-甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、苄氧基、邻氯苄氧基、邻氰基苄氧基、邻氯苄胺基、间氯苄氧基、2-氟苄氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、(1，2，4-三唑-3)硫基、苯氧基、3，5-二氟苯氧基、对氯苯氧基、对二甲胺甲酰苯氧基、对乙亚磺酰邻氯苯氧基、对哌啶甲酰邻氟苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、异丙胺基、苄胺基、邻氟苄胺基、氯苯胺基、邻甲基苯甲酰胺基、甲硫基、对甲苯硫基、羟乙基硫基、邻甲基苯甲酰胺基、(5-甲基异噁唑-3)-甲基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、对甲磺酰苯氧基、对氟苯硫基、2，2-二氟-2-苯基乙氧基、苯并[D][1，3]二氧环戊烯-5-氧基、苯并噻唑-2-氧基、2-甲磺酰吡啶-5-氧基、2-二甲胺甲酰吡啶-5-氧基，1，3，4-三唑-2-硫基、2-二甲胺甲酰吡嗪-5-氧基、吡啶-2-硫基；
A环可选自噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲酰基噻唑-2-基，4-羟甲基噻唑-2-基，4-羧基亚甲基噻唑-2-基，4-酯基亚甲基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-甲硫基吡嗪-2-基，5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-甲氧甲酰基吡啶-2-基、5-胺基甲酰基吡啶-2-基，吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，吡啶并噻唑-2-基、6-甲胺基吡啶并噻唑-2-基，吡啶并咪唑-2-基，苯并噻唑-2-基，嘧啶-4-基，甲胺甲酰基、对氟苄胺甲酰基、间氯苄胺甲酰基、羧乙胺甲酰基，哒嗪-3-基、6-甲基哒嗪-3-基、6-氯哒嗪-3-基，5-甲基异噁唑-3-基，异喹啉-1-基；
4.根据权利要求3的化合物，R1或R2可选自氯，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羟基)乙氧基、(α-甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、苄氧基、邻氯苄氧基、邻氰基苄氧基、邻氯苄胺基、间氯苄氧基、2-氟苄氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、(1，2，4-三唑-3)硫基、苯氧基、3，5-二氟苯氧基、对氯苯氧基、对二甲胺甲酰苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、异丙胺基、苄胺基、邻氟苄胺基、氯苯胺基、邻甲基苯甲酰胺基、甲硫基、对甲苯硫基、羟乙基硫基、邻甲基苯甲酰胺基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、对甲磺酰苯氧基、对氟苯硫基、2，2-二氟-2-苯基乙氧基、吡啶-2-硫基；
A环可选自噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲酰基噻唑-2-基，4-羟甲基噻唑-2-基，4-羧基亚甲基噻唑-2-基，4-酯基亚甲基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-甲硫基吡嗪-2-基，5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-烷氧甲酰基吡啶-2-基、5-胺基甲酰基吡啶-2-基，吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，3-甲基-1，2，4-噻二唑-5-基、3-甲氧基-1，2，4-噻二唑-5-基、5-甲基-1，3，4-噻二唑-2-基，嘧啶-4-基，5-甲基异噁唑-3-基；
5.根据权利要求4的化合物，R1或R2可选自氯，甲氧基、乙氧基、异丙氧基、异丁氧基、(α-甲基)甲氧乙氧基、(α-甲基)二氟甲氧乙氧基、(α-甲基)(2-羟基)乙氧基、(α-甲基)苯乙氧基、(呋喃-2)甲氧基、苄氧基、邻氯苄氧基、邻氯苄胺基、间氯苄氧基、2-氟苄氧基、2-(噻吩-2)乙氧基、苯氧基、3，5-二氟苯氧基、对氯苯氧基、对二甲胺甲酰苯氧基、甲胺基、二甲胺基、乙胺基、异丙胺基、苄胺基、邻氟苄胺基、氯苯胺基、甲硫基、对甲苯硫基、羟乙基硫基、邻甲基苯甲酰胺基、2-(4-甲基噻唑)乙氧基、对甲磺酰苯氧基、对氟苯硫基；
A环可选自噻唑-2-基、4-甲基噻唑-2-基，5-氯噻唑-2-基、5-氟噻唑-2-基、5-羧基噻唑-2-基、4-甲氧甲酰基噻唑-2-基，吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、5-羧基吡啶-2-基、5-氟吡啶-2-基、5-烷氧甲酰基吡啶-2-基、5-胺基甲酰基吡啶-2-基，吡唑-3-基、N-甲基吡唑-3-基，5-甲基异噁唑-3-基；
6.根据权利要求1-的化合物，所述的化合物选自：
6-(2，6-二异丙氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯
6-(2-氯-6-异丙氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸
6-(2-氯-6-对氯苯氧基嘧啶-4-羧酰胺基)吡啶-3-羧酸异丙酯
2，6-二氯-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2，6-二甲氧基-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2，6-二苄氧基-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2-氯-6-苯乙氧基-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(3-氯苄氧基)-2-氯-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2，6-二(2-氯苄氧基)-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2，6-二(4-氯苯氧基)-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(4-氯苯氧基)-2-氯--N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2，6-二((呋喃-2)甲氧基)-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-苄氧基-2-氯--N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(4-氯苯氧基)-2-氯-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(1-甲氧基丙基-2-氧基)-2-氯-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2，6-二乙氧基-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(4-氯苯氧基)-2-氯-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(3-氯苯胺基)-2-氯-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2-氯-6-异丙胺基-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-苄氧胺基-2-氯-N-(4-甲基噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(2，6-二异丙氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸
6-(6-(3-氯苯胺基)-2-氯嘧啶-4-羧酰胺基)吡啶-3-羧酸异丙酯
2，6-二对甲苯硫基-N-(吡啶-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2，6-二对甲苯硫基-N-(噻唑-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(2-(2-羟乙基硫基)-6-对甲苯硫基嘧啶-4-羧酸酰胺基)吡啶-3-羧酸乙酯
2-(2-羟乙基硫基)-6-对甲苯硫基-N-(吡啶-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
6-(2-羟乙基硫基)-2-对甲苯硫基-N-(吡啶-2)嘧啶-4-羧酸酰胺
2-(2，6-二氯嘧啶-4-羧酰胺)噻唑-5-羧酸乙酯
6-(2，6-二苄氧基嘧啶-4-甲酰氨基)烟酸异丙酯
6-(2，6-二(2-氯苄氧基)嘧啶-4-甲酰氨基)烟酸异丙酯
6-(6-氯-2-(2-氟苄氧)嘧啶-4-甲酰氨基)烟酸异丙酯
6-(2，6-二异丁基氧基嘧啶-4-羧酰胺)吡啶-3-羧酸异丙酯
7.根据权利要求1-6的化合物，其特征在于，所述的药用的盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
8.根据权利要求1-6的化合物，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子包括钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2-羟乙基)胺。
9.制备权利要求1-7所述化合物的方法，包括如下方法：
(i)以乳清酸为原料，通过与PCl3或PCl5或POCl3或SOCl2等氯化剂反应，得到2，6二氯嘧啶-4-甲酰氯。然后与杂芳胺(R3NH2)反应，得到2，6二氯嘧啶-4-甲酰胺。再与亲核取代试剂HR1或HR2反应得到2-R1-6-氯嘧啶-4-甲酰胺或2-氯-6-R2嘧啶-4-甲酰胺，然后进一步与亲核取代试剂HR1或HR2反应得到2-R1-6-R2嘧啶-4-甲酰胺。
(ii)以乳清酸为原料，可先转化为2，6二羟基嘧啶-4-甲酰氯，再与杂芳胺(R3NH2)反应，或直接与杂芳胺(R3NH2)反应，得到2，6二羟基嘧啶-4-甲酰胺。然后再与带有可离去基团的可取代试剂XR3或XR5(X为可离去基团，如卤离子，磺酰氧离子等)反应得到2-R4O-6-羟基嘧啶-4-甲酰胺或2-羟基-6-R5O嘧啶-4-甲酰胺。然后进一步与试剂XR5或XR3反应得到2-R4O-6-R5O嘧啶-4-甲酰胺，其中R4O在R1范围之内，R5O在R2范围之内。
10.根据权利要求9的制备方法，其特征在于，所述的将羧基和R3NH2反应制备酰胺包括先将羧基变为酰氯再与R3NH2反应，或将羧基直接与R3NH2反应得到酰胺。
11.一种药物组合物，包括作为有效成分的权利要求1-8所述的化合物或其可药用的盐和制药学上常用的载体。
12.权利要求1-8所述的化合物或其可药用酸或碱的盐在制备预防和\或治疗与葡萄糖激酶有关的疾病的药物中的应用。
13.根据权利要求12的应用，其特征在于，所述的和葡萄糖激酶有关疾病选自糖尿病、糖尿病的慢性并发症以及肥胖。
14.根据权利要求13的应用，其特征在于，所述的糖尿病选自1型糖尿病或2型糖尿病；所述的糖尿病的慢性并发症选自视网膜病、肾病、神经官能症、局部缺血性心脏病或动脉硬化。
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